PL111825B1 - Process for preparing novel corticoids - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kortykoidów o cennych wlasciwosciach, farmakologicznych.Znane kortykoidy o silnym dzialaniu miejsco¬ wym i o nieznacznych ubocznych dzialaniach ukla¬ dowych, takie jak srodek o nazwie handlowej Botamethason, Difluocortolon lub Fluocinid, sa podstawione w polozeniu-6 i/lub -16 pierscienio¬ wego ukladu steroidowego. W nastepstwie tego ich synteza jest bardzo kosztowna, co wobec rosna¬ cych trudnosci w uzyskiwaniu wystarczajacych ilosci odpowiednich substratów do syntezy korty¬ koidów i ze wzgledu na wysokie koszta substancji czynnych, którymi to kosztami sa obciazane spe¬ cyfiki lekarskie, zawierajace kortykoidy, 'nie jest bez znaczenia.Sposród dajacych sie dosc latwo na drodze syn¬ tezy wytwarzac niepodstawionych w polozeniu-6 i -16 kortykoidów nie mozna bylo, pomimo usilnych staran, znalezc zadnej substancji czynnej, która wykazywalaby róznie silny zakres dzialania, co wyzej omówione zwiazki.Stwierdzono, ze dotychczas nieznane, w poloze¬ niu-6 i -16 niepodstawione kortykoidy w przypadku stosowania miejscowego nieoczekiwanie wykazuja silne dzialanie przeciwzapalne, czesto przewyzsza¬ jace dzialanie najskuteczniejszych kortykoidów do¬ stepnych w handlu, i ze te nowe kortykoidy wy¬ woluja tylko nieznaczne uboczne dzialanie ukla¬ dowe. 10 15 20 25 30 Nowe korytkoidy sa objete ogólnym wzorem 1, w którym X oznacza grupe /?-hydroksymetylenow^, /?-fluorometylenowa lub karbonylowa, Y oznacza grupe hydroksylowa, a Ri oznacza grupe acyloksy- lowa o 1—10 atomach wegla.Do odpowiednich grup acyloksylowych Ri zalicza sie np. grupa formyloksylowa, acetoksylowa, pro- pionyloksylowa, butyryloksylowa, izobutyryloksy- lowa, waleryloksylowa, dwumetyloacetoksylowa, trójmetyloacetoksylowa, pentanokarbonyloksylowa, cyklopentanokarbonyloksylowa, heksanokarbonylo- ksylowa, benzoiloksylowa, cykloheksanokarbonylo- ksylowa, fenylopropionyloksylowa, cynamoiloksy- lowa, heptanokarbonyloksylowa, sukcynyloksylowa, 2-benzoiloksypropionyloksylowa lub adamantoilo- karbonyloksylowa.Szczególnie korzystnymi grupami acyloksylowymi Ri sa grupy alkanokarbonyloksylowe o 1—6 ato¬ mach wegla i grupa benzoiloksylowa. ; Sposób wytwarzania nowych kortykoidów o ogól-t nym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze rozszczepia sie hydrolitycznie ortoester o ogólnym wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, a R3 stanowi rodnik weglowodorowy grupy acyloksylowej Ri.Do przeprowadzenia sposobu wedlug wynalazku nadaja sie np. warunki reakcji, omówione w opisie patentowym S. Zjedn. Am. nr 3152154 i w oglosze- 111825111 825 niowych opisach patentowych Republiki Federalnej Niemiec DG3 nr nr 2340591 i 2055221.Kortykoidy wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja, co juz wspomniano, silne dzialanie przeciwzapalne w przypadku stosowania miejsco¬ wego, lecz w przypadku stosowania ukladowego sa tylko bardzo slabo skuteczne.Miejscowe oddzialywanie przeciwzapalne tych kortykoidów mozna okreslic za pomoca znanego testu zwezenia naczyn.Z pleców ochotniczych osobników doswiadczal¬ nych przez 20-krotne jedna za drugim nastepujace odrywanie samoprzylepnej blony Tesa o szero¬ kosci 2 cm zdziera sie warstwe zrogowaciala a tym samym osiaga sie wyrazne przekrwienie.Na wyznaczona powierzchnie 4 cm2 wewnatrz obszaru ze zdarta warstwa nanosi sie 50 mg spo¬ rzadzonej masci. Podstawowa masa do masci, nie zawierajaca substancji czynnej, sluzy jako spraw¬ dzian.Wartosc zabarwienia nietraktowanej skóry przyj¬ muje sie za 100, a naruszonej skóry za 0. Zabar¬ wienie skóry znajdujacej sie w próbie zwezenia naczyn ocenia sie odpowiednio jako wartosc 0—100.W podanej nizej tablicy 1 przytoczono srednie wartosci, pochodzace z badan róznych probandów i róznych miejsc pleców. W badaniach tych jako substancje porównawcza stosowano silnie dziala¬ jacy 6a,9a-dwufluoro-ll/?-hydroksy-16cx-metylo-21- -waleryloksypregnadieno - 1,4 - dion - 3,20 (waleria- nian-21 Difluocortolonu).Tablica wskazuje, ze zwiazki wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku nawet w ekstremalnych rozcienczeniach wykazuja swietne dzialanie prze¬ ciwzapalne. czalnych tworzy grupe testowana, codziennie w ciagu 3 dni otrzymuje zdefiniowana ilosc substancji badanej, aplikowanej doustnie. W czwartym dniu zwierzeta usmierca sie i okresla ciezar ich grasicy.Zwierzeta sprawdzianowe traktuje sie tak samo, lecz otrzymuja one mieszanine benzoesan benzylo¬ wy olej rycynowy bez substancji badanej. Z otrzy¬ manych ciezarów grasic okresla sie w znany sposób ilosc substancji badanej, przy której zaobserwuje sie 50% tymolizej.Nadto dzialanie ukladowe okresla sie za pomoca testu adjuwant-obrzek, w sposób omówiony nizej.Szczurom SPF o ciezarze 130—150 g kazdy dla uzyskania ogniska zapalnego wstrzykuje sie w pra¬ wa tylna lape 0,1 ml 0,5 ml zawiesiny Mycobac- terium butyricum (otrzymanej od amerykanskiej firmy Difco). Przed wstrzyknieciem mierzy sie objetosc lap szczurów. Po uplywie 24 godzin od wstrzykniecia mierzy sie jeszcze raz objetosc lap szczurów w celu okreslenia stopnia obrzeku.Nastepnie aplikuje sie szczurom doustnie rózne ilosci substancji badanej, rozprowadzonej w mie¬ szaninie 29% benzoesanu benzylowego i 71% oleju rycynowego. Po uplywie dalszych 24 godzin po¬ nownie mierzy sie objetosc lap szczurów.Zwierzeta sprawdzianowe traktuje sie w taki sam sposób, z ta róznica, ze wstrzykuje sie im mieszanine benzoesan benzylowy-olej rycynowy, nie zawierajaca substancji badanej.Z otrzymanych objetosci lap okresla sie w znany sposób ilosc badanej substancji, która jest nieod¬ zownie potrzebna do uzyskania 50% zaleczenia obrzeku lap.Jako substancje porównawcza w tych próbach 35 stosuje sie znów walerianian-21 Difluocortolonu. 15 20 25 30 Tablica 1 Wyniki testu zwezenia naczyn Nr I 1 H III IV V Nazwa zwiazku 6a, 9a-dwufluoro-ll fi - hydroksy-16 a-metylo- -21-waleryloksypregnadieno-l,4-dion-3,20 17 a-benzoiloksy-11 /?-hydroksy-21-trójmety- loacetoksypregnatrieno-l,4,8(9)-dion-3,20 17x?-acetoksy-21-chloro-ll /?-hydroksypregna- trieno-l,4,8(9)-dion-3,20 21-chloro-ll /?-hydroksy-17 a-propionyloksy- pregnatrieno- l,4,8(9)-dion-3,20 17 a-benzoiloksy-21-chloro-ll /7-hydroksypre- gnatrieno-l,4,8(9)-dion-3,20 Stezenie w % 0,00001 0,00001 0,00001 0,00001 0,00001 1 Zwezenie naczyn 1 po 4 godzinach 33% 30% 42% 47% 52% 1 po 8 godzinach 36% 33% 42% 45% 64% Dzialanie ukladowe zwiazków wytworzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku okreslano za pomoca znanego testu tymolizy, w sposób omówiony nizej.Szczurom SPF o ciezarze 70—110 g pod narkoza eterowa wycina sie nadnercza. 6 zwierzat doswiad- Wyniki otrzymane w tej próbie zestawiono w po¬ danej nizej tablicy 2. Wyniki te wskazuja, ze zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja tylko nieznaczne uboczne dzialanie ukla¬ dowe.111825 Tablica2 •..-.; ..ivi.Wyniki testu tymolizy i testu adjuwant obrzek Nr I II III IV V . .-.. Nazwa zwiazku 6a, 9a-dwufluoro-ll /?-hydroksy -16 a- metylo - 21- -waleryloksy-pregnadieno-l,4-dion-3,20 17 a-benzoiloksy - 11 /?-hydroksy-21-trójmetyloace- toksypregnatrieno-l,4,8(9)-dion-3,20 17 a - acetoksy-21-chloro-ll /?- hydroksypregnatrie- no-l,4,8(9)-dion-3,20 21-chloro-ll /? - hydroksy-17 a- propionyloksypreg- natrieno-l,4,8(9)-dion-3,20 17 a-benzoiloksy-21 ^chloro-11 /? - hydroksypregna- trieno-l,4,8(9)-dion-3,20 Tymoliza ED5o w mg/kg 0,03 1 5,5 3,6 2,0 1,0 Test adjuwant- ; -obrzek* ED5o w mg/kg 0,3 10 3,6 2,0 1,0 Nowe zwiazki w polaczeniu z nosnikami prakty¬ kowanymi w farmaceutyce galenowej nadaja sie do miejscowego leczenia kontaktowych zapalen skóry, róznych rodzajów egzem, neurodermatos, erytrodermii, oparzen, Pruritis vilbae et ani, tra- dzika rózowatego, Erythematodes cutaneus, luszczy¬ cy, liszaju czerwonego i podobnych schorzen skóry.Sporzadzanie leków nastepuje w znany sposób, w którym substancje czynne razem z odpowied¬ nimi dodatkami przeprowadza sie w zadana postac uzytkowa, taka jak roztwór, plukanka, masc, krem lub plaster. W tak sporzadzonych lekach stezenie substancji czynnej zalezy od postaci uzytkowej.W przypadku plukanek i masci stosuje sie ko¬ rzystnie 0,001—1% stezenia substancji czynnej.Nadto nowe zwiazki ewentualnie lacznie ze zna¬ nymi nosnikami i substancjami pomocniczymi sa równiez odpowiednie do sporzadzania srodków do inhalacji, które mozna stosowac do leczenia aler¬ gicznych schorzen dróg oddechowych, takich jak dychawica oskrzelowa i niezyt nosa.P r z y k l ad I. a) 500 mg p-toluenosulfonianu pirydyny, zatezo- nego dwukrotnie z benzenem do sucha pod próznia, zadaje sie w 500 ml benzenu i 200 nil dioksanu porcja 5 g 9 a-chloroprednisolonu. Na lazni o tem¬ peraturze 130°C oddestylowuje sie 50 ml rozpusz¬ czalnika i dodaje sie 6 ml ortooctanu trójetylowego.W ciagu 2,5 godzin oddestylowuje sie pozostalosc benzenu i po dodaniu 2,4 ml pirydyny zateza sie pod próznia. Wyodrebnia sie 17 a,21-(l-etoksyetyli- denodwuoksy)-9 a-chloro-11 /?-hydroksypregnadieno- -l,4-dion-3,20 o postaci zólto zabarwionej, oleistej mieszaniny epimerów. b) Roztwór tak otrzymanego oleju w 150 ml me¬ tanolu ogrzewa sie z mieszanina 54 ml 0,1 n kwasu octowego i 6 ml 0,1 m wodnego roztworu octanu sodowego w temperaturze 90°C pod chlodnica 30 zwrotna. Calosc zateza sie do sucha, wprowadza do wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ek¬ strakty organiczne przemywa sie woda, suszy i od¬ parowuje pod próznia. Otrzymuje sie 9,5 g suro¬ wego 17 a-acetoksy-9 a-chloro-11 /?,21-dwuhydroksy- 35 pregnadieno-l,4-dionu-3,20.P r z y klad II. a) Analogicznie jak w przykladzie I, 10 g 11 fi, 17 a, 21 - trójhydroksypregnatrieno-1, 4, 8-dionu- -3,20 poddaje sie reakcji z ortooctanem trójetylo- 40 wym otrzymujac 17 a, 21 - (1-etoksyetylidenodwu- oksy)-ll /?-hydroksypregnatrieno-l,4,8-dion-3,20, po którego nastepnej hydrolizie, otrzymuje sie 18,5 g 17 a - acetoksy - 11 /?, 21 - dwuhydroksypregnatrieno- -l,4,8-dionu-3,20. 45 b) Ig surowego 17 a-acetoksy-11/?, 21-hydroksy- pregnatrieno-l,4,8-dionu-3,20 w 6 ml pirydyny mie¬ sza sie z 3 ml bezwodnika octowego w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze pokojowej. Po zwyklej ob¬ róbce wyodrebnia sie 0,9 g surowego produktu, 50 który oczyszcza sie ha 100 g zelu krzemionkowego za pomoca mieszaniny chlorek metylenu-acenton (o stopniowo wzrastajacej zawartosci 0—12% ace¬ tonu). Otrzymuje sie 420 mg 17 a, 21-dwuacetoksy- -11 /?-hydroksypregnatrieno-l,4,8-dionu-3,20 o tem- 55 peraturze topnienia 220°C.Przyklad III. Analogicznie jak w przykla¬ dzie II, 20 g 11 /?, 17a, 21-trójhydroksypregnatrieno- -l,4,8-dionu-3,20 poddaje sie reakcji z ortopropio- nianem trójetylowym otrzymujac 17 a, 21-(l-etoksy- 60 propylidenodwuoksy) - 11 /? - hydroksypregnatrieno - -l,4,8-dion-3,20, który nastepnie hydrolizuje sie. 5 g tego produktu surowego oczyszcza sie na 600 g zelu krzemionkowego za pomoca mieszaniny hek- san-octan etylowy (o stopniowo wzrastajacej za- ffi wartosci 0—100% octanu etylowego). Otrzymuje sie111825 2,1 g 11 fi, 21-dwuhydroksy-17a-propionyloksypreg- natrieno-l,4,8-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 216°C.Zastrzezenie patentowe SpoBÓb wytwarzania nowych kortykoidów o ogól¬ nym wzorze i, w którym X oznacza grupa B-hydro- ksymetylenowa, /?-fluorometylenowa lub karbony- lowa, Y oznacza grupe hydroksylowa a Ri oznacza grupe acyloksylowa o 1—10 atomach wegla, zna¬ mienny tym, ze rozszczepia sie hydrolitycznie orto- ester o ogólnym wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a R$ stanowi rodnik weglowodo¬ rowy grupy acyloksylowej Ri.CH2Y Wzór 1 CH20v ORi 1 xcx c=o / \ R- h/zór 2 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 792 (90+18) 3.82 Cena 45 zl PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.