FI58644C - Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska kortikoider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska kortikoider Download PDFInfo
- Publication number
- FI58644C FI58644C FI772921A FI772921A FI58644C FI 58644 C FI58644 C FI 58644C FI 772921 A FI772921 A FI 772921A FI 772921 A FI772921 A FI 772921A FI 58644 C FI58644 C FI 58644C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dione
- pregnatriene
- hydroxy
- group
- acetone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
föSäl M <"> S?S.u.TiÄSSKiin 58644 c p*"®?!*y1o”?ly ‘J 03 ran (4S) Patent meJrfelat ^ T ^ (51) Kv.lk?/lnt.a.3 C 07 J 7/00 SUOMI —FINLAND (21) 772921 (22) HihsmhpilvtAmSfcnlngrttg 0H.10.77 (23) AlkttpIM—OlMghttad·! 0H.10.77 (41) Tullut tulkMuI — BllvK offwcHg 0 5. OH. 78 to«irtti.ja rekisteri hallitus (44) NlMytblproo j. kuuMulluKun pvm.-
Patent· och refisterstyralaan ' ' AmMcm uttafd oeh utUkrMtm puMtemd 28.ll.80 (32)(33)(31) Pyr<*««y «tuolle*»—β·*·"* priortut OH. 10.76
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(EE) P 26Π510Π.7 (71) Schering Aktiengesellschaft, Berlin/Bergkamen, DE; Mullerstrasse 170-178, D-l Berlin 65, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Klaus Annen, Berlin, Henry Laurent, Berlin, Helmut Hofmeister, Berlin, Rudolf Wiechert, Berlin, Hans Wendt, Berlin, Joachim-Friedrich Kapp,
Berlin, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(BE) (7H) Oy Kolster Ab (5Π) Menetelmä tulehdusta ehkäisevien kortikoidien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antiinflammatoriska kortikoider
Keksintö koskee menetelmää uusien tulehdusta ehkäisevien kortikoidien valmistamiseksi.
Tunnetuissa, paikallisesti erittäin tehokkaasti vaikuttavissa kortikoi-deissa, joiden systeemiset sivuvaikutukset ovat vähäiset, kuten esimerkiksi betä-metasonissa, difluokortolonissa tai fluosinilissä steroidirungon 6- ja/tai 16-ase-massa on substituentti. Niiden synteettinen valmistus on tästä johtuen hyvin kallista, mikä ottaen huomioon kasvavat vaikeudet saada hankituksi riittäviä määriä kortikoidien syntetisoimiseen tarvittavia sopivia lähtöaineita ja huomioimalla korkeat vaikutusaineiden hinnat, jotka rasittavat kortikoidipitoisia erikoislääke-aineita, ei ole merkityksetön seikka.
Synteettisesti oleellisesti yksinkertaisemmin valmistettavissa olevien kortikoidien, joiden 6- ja 16 asema ovat substituoimattomat, joukosta ei intensiivisestä vaivannäöstä huolimatta ole voitu löytää, yhtään vaikutusainetta, jolla on yhtä hyvä vaikutusspektri kuin edellä mainituilla yhdisteillä.
2 58644
Nyt on keksitty, että tähän saakka tuntemattomilla kortikoi-deilla, joiden 6- ja 16-asema on substituoimaton, on paikallisesti käytettynä yllättäen voimakas tulehduksia ehkäisevä vaikutus, joka ylittää usein tehokkaimpien kaupan olevien kortikoidien vaikutuksen ja että nämä kortikoidit aiheuttavat vain vähäisiä systeemisiä sivuvaikutuksia* Nämä uudet kortikoidit ovat tunnettuja siitä, että niiden yleiskaava 1 on
CH,Y
c=o l * * * * R.
L J-1 ti>.
XXX
jossa Y on klooriatomi, hydroksiryhmä tai asyylioksiryhmä, jossa on 1-10 hiiliatomia ja 1-10 hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksiryhmä tai bentsoyyli-oksiryhmä.
Erityisen edullisia ryhmiä Y ja R^ ovat alkanoyylioksiryh-mät, joissa on 1-6 hiiliatomia ja bentsoyylioksiryhmä.
Uusia kortikoideja voidaan valmistaa menetelmällä, joka on tunnettu siitä, että a) kortikoidista, jonka yleiskaava II on 3 58644
f2Y
c=o -l ^ J J__1 (II), fr^y jossa Y:llä ja R^rllä on edellä mainittu merkitys ja Z vastaa kloori- tai bromiatomia, lohkaistaan tunnetulla tavalla halo-geenivetyä, tai b) kortikoidien valmistamiseksi, jotka ovat yleiskaavan I mukaisia, jossa Y merkitsee hydroksiryhmää, pilkotaan hydro-lyyttisesti ortoesteri, jonka yleiskaava III on CHo0 ^ 0Ho i.o ' . L______^-u, ΗΟγ^ (HI), jossa Z:11a on edellä mainittu merkitys, Rj.on 1-4 -hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja R^ on asyylioksiryhmää vastaava hii1ivetytäh-de', tai c) kortikoidien valmistamiseksi, jotka ovat yleiskaavan I mukaisia, jossa Y merkitsee klooriatomia tai asyylioksi-ryhmää, kortikoidin, jonka yleiskaava Ia on 4 58644 ch2oh c=o __1 (la), jossa R^llä on edellä mainittu merkitys, 21 -hydroksiryhmä esteröidään tai vaihdetaan klooriin.
Menetelmämuunnelman a) mukainen keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa olosuhteissa, joita on selostettu US-patentissa 3 845 085.
Menetelmämuunnelman b) suorittamiseen soveltuvat esimerkiksi reaktio-olosuhteet, joita on selostettu US-patenttijulkaisussa 3 152 154 ja saksalaisissa hakemusjulkaisuissa 2 340 591 ja 20 55 221.
Menetelmämuunnelman c) mukainen 21-hydroksiryhmän vaihtaminen klooriatomiin voidaan suorittaa olosuhteissa, jotka ovat tunnettuja US-patenttijulkaisun 3 721 686 perusteella.
21-hydroksiryhmän esteröinti tapahtuu myöskin tunnetuin menetelmin, joita on selostettu esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 3 828 083.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kortikoideilla on, kuten jo on mainittu, paikallisesti aplikoituna voimakas tulehduksia ehkäisevä vaikutus, mutta systeemisesti aplikoituna niiden vaikutus on vain hyvin heikko.
Kortikoidien paikallinen tulehduksia ehkäisevä vaikutus voidaan määrittää tunnetun verisuonisupistuskokeen avulla.
Vapaaehtoisten koehenkilöiden selän ihoon tehdyistä 20:stä päällekkäisestä repäisykohdasta poistetaan marraskesi 2 cm:n levyisellä Tesakalvolla ja näin saadaan aikaan selväpiirteinen verentungos. Riisutun alueen sisäpuolella oleville merkityille 4 cm2:n suuruisille alueille sivellään 50 mg voidevalmisteitä. Vaikutus-ainetta sisältämätön voidealusta toimii nollakokeena.
5 58644 Käsittelemättömän ihon väriarvo vastaa lukua 100, riisutun ihon lukua 0. Vastaavasti verisuonikonstriktiokohdalla olevan ihon väriarvo arvioidaan luvuilla 0-100.
Seuraavassa taulukossa I esitetään keskiarvot, jotka ovat peräisin tutkimuksista, joita on suoritettu eri koehenkilöillä ja selän eri alueista.
Näissä tutkimuksissa oli vertailuaineena erittäin tehokkaasti vaikuttava 6^, 9o<i-difluori-lV3-hydroksi-16oC-metyyli-21-valeryy lioksi- 1,4-pregnadieeni-3,20-dioni (- "Difluocortolon-21-valerianat").
Taulukko osoittaa, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on jopa äärimmäisinä laimennuksina erinomainen tulehduksia ehkäisevä vaikutus.
Taulukko I Verisuonikonstriktiokokeen tuloksia
No. Konsentr. Verisuonikonstriktio %:eina 4 tunnin 8 tunnin kuluttua kuluttua I 6^, 9^difluori-ll/^ -hydroksi- 16°<-metyyli-21-valeryylioksi- 0,00001 33 % 36 % pregnadieeni-3,20-dioni II ^«K-bentsoyylioksi-ll/f-hyd- roksi-21-trimetyyliasetoksi- 0,00001 30 % 33 % 1,4,8(9)-pregnatrieeni-3,2 0-dioni III 174<-asetoksi“21-kloori-ll/?- hydroksi-1,4,8(9)-pregna- 0,00001 42 % 42 % trieeni-3,20-dioni IV 21-kloori-ll/tf-hydroksi-lK- propionyylioksi-1,4,8(9)- 0,00001 47 % 45 % pregnatrieeni-3,20-dioni V 17o(-bentsoyylioksi-21-kloori- ll/J-hydroksi-1,4,8(9)- 0,00001 52 % 64 % pregnatrieeni-3,20-dioni
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden systeeminen vaikutus määritettiin tunnetun tymolyysikokeen avulla seuraavasti: SPF-rotilta, joiden paino on 70-110 g, poistetaan eetteri-narkoosia käyttäen lisämunuaiset. 6 eläintä muodostaa koeryhmän, joka saa suun kautta aplikoituna kolmena päivänä määrätyn määrän kokeiltavaa ainetta. Eläimet tapetaan neljäntenä päivänä ja määrätään niiden kateenkorvan paino. Kontrollieläimiä käsitellään sa- 58644 maila tavalla, niiden saadessa kuitenkin kokeiltavaa ainetta sisältämätöntä bentsyylibentsoaatti-risiiniöljy-seosta. Saaduista kateenkor-vien painoista määritetään tavalliseen tapaan kokeiltavan aineen määrä, jota käytettäessä tymolyysi todetaan 50 %:seksi.
Systeeminen vaikutus määritettiin edelleen apuaine-turvotusko-keen avulla seuraavasti: SPF-rottien, joiden paino on 130-150 g, oikeaan takakäpälään injektoidaan tulehduspesäkkeen aikaansaamiseksi 0,1 ml 0,5 %:sta Mycobacterium butyricum-suspensiota (saatavana amerikkalaiselta Difcoyhtiöltä). Ennen injektointia mitataan rottien käpälien tilavuudet. Turvotuksen määrän määrittämiseksi käpälien tilavuudet mitataan uudelleen 2*4 tunnin kuluttua injektoimisesta. Tämän jälkeen rotille annetaan suun kautta eri määriä kokeiltavaa ainetta liuotettuna seokseen, jossa on 29 % bentsyylibentsoaattia ja 71 % risiiniöljyä. 24 tuntia tämän jälkeen käpälien tilavuudet mitataan uudelleen.
Kontrollieläimiä käsitellään samalla tavalla sillä poikkeuksella, että niihin injektoidaan bentsyylibentsoaatti-risiiniöljyseos-ta, jossa ei ole kokeiltavaa ainetta.
Saaduista käpälien tilavuuksista määritetään tavalliseen tapaan kokeiltavan aineen määrä, joka tarvitaan käpälien turvotuksen parantamiseksi 50 %:sesti.
Tässäkin kokeessa käytetään vertailuaineena "Difluocortolon-21-valerianat"-valmistetta.
Näissä kokeissa saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 2.
Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on vain vähäisiä systeemisiä sivuvaikutuksia.
7 58644
Taulukko 2
Tymolyysikokeen ja apuaine-turvotus-kokeen tuloksia
No. Yhdiste Tymolyysi Apuaine-turvo- ED50 tus-koe ED50 mg/kg mg/kg I 6<<, 9o(-difluori-ll/5-hydroksi-16c<- metyyli-21-valeryylioksi-l,4-pregna- 0,3 0,3 dieeni-3,20-dioni II lT^-bentsoyylioksi-ll/^ -hydroksi-21- trimetyyliasetoksi-l,4,8(9)-pregna- 5,5 10 trieeni-3,20-dioni III 17°<-asetoksi-21-kloori-ll/^-hydroksi- 1,4,8(9)-pregnatrieeni-3,20-dioni 3,6 3,6 IV 21-kloori -11 β -hy droksi -17o(-propio- nyylioksi-l,4,8(9)-pregnatrieeni- 2,0 2,0 3.20- dioni V 17°<-bentsoyylioksi“21-kloori-ll/^ - hydroksi-l,4,8(9)-pregnatrieeni- 1,0 1,0 3.20- dioni
Uudet yhdisteet soveltuvat galeenisen lääkkeenvaImistustaidon puitteissa tavanomaisten kantaja-aineiden yhteydessä kosketusihotu-lehdusten, mitä erilaisimpien rohtumien, hermostollisten ihotautien, ihon punakkuuden, palovammojen, häpy- ja peräkutkan, punanäppyIäisyyden, ihonpunerruksen, hilsettymän, punajäkälä- ja käsnätaudin ja vastaavien ihosairauksien paikalliseen hoitamiseen.
s 58644
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on selventää keksintöä.
Esimerkki 1 a) Seokseen, jossa on 500 mg bentseenin kanssa kahdesti vakuumissa kuiviin haihdutettua pyridiinitosylaattia 500 mlrssa bentseeniä ja 200 ml:ssa dioksaania lisätään 5 g 9«-tklooripredni-solonia. 130°C:n haudelämpötilassa tislataan pois 50 ml liuotinta ja lisätään 6 ml ortomuurahaishappotrietyyliesteriä. Loput bent-seenistä tislataan pois 2,5 tunnin kuluessa ja 2,4 mltn pyridiini-erän lisäämisen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa. 17(^,21-(1-etoksietylideenidioksi )-9o£-kloori- i1/9 -hydroksi-1,4-pregnadieeni- 3,20-dioni eristetään keltaisena öljymäisenä epimeeriseoksena.
b) Näin saadun öljyn liuosta 150 ml:ssa metanolia kiehutetaan 90°C:ssa seoksen kanssa, jossa on 54 ml 0,1-norm. etikkahap-poa ja 6 ml 0,1-moolia natriumasetaatin vesiliuosta. Haihdutetaan kuiviin, lisätään vettä ja uutetaan metyleenikloridin kanssa. Orgaaniset uutteet pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Raakasaalis: 9,5 g 17o6-asetoksi-9o^-kloori-ll/^ ,21-di-hydroksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia.
c) Seokseen, jossa on 5 g edellä saatua raakatuotetta 100 ml:ssa pyridiiniä, lisätään tiputtamalla 0°C:ssa 10 ml metaa-nisulfonihappokloridia ja sekoitetaan edelleen tunnin ajan. Jääve-dellä suoritetun saostamisen ja metyleenikloridilla uuttamisen jälkeen orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Raakasaanto 5,89 g, joka kroma-tografoidaa n 580 g:lla silikageeliä metyleenikloridi~asetoni-seoksi1 -la (0-10 % asetonia). Saanto: 2,8 g 17o<rasetoksi-9o^kloori-ll//5-hydroksi-21-mesyylioksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionia. Sulamispiste 213°C.· d) 2 g 17o4-asetoksi-9oickloori-llo4-hydroksi-21-mesyylioksi- 1,4-pregnadieeni-3,20-dionia sekoitetaan 80 ml:ssa heksametyyli-fosforihappotriamidia 12 g:n kanssa litiumkloridia 4,5 tuntia 85°C:n lämpöisessä hauteessa. Jäävesi/keittosuola-seoksella saostamisen jälkeen suodatetaan, jäännös pestään vedellä, liuotetaan metylee-nikloridiin ja pestään vielä kerran. Kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Raakasaanto 1,5 g, joka kroma-grafioidaan 150 g:lla silikageeliä heksaanietikkaesteri-sen kai 1la (0-50 % etikkaesteriä). Saanto 400 mg 17o£-asetoksi-21-kloori-l Vs -hydroksi-1,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia. Sulamispiste 207°C.
9 58644
Esimerkki 2 a) 5 g raakaa, esimerkin 1 mukaisesti valmistettua 9o£kloori-W/2* ,21-dihydroksi-17ö£propionyylioksi-l ,4-pregnadieeni-3,20-dionia sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa 50 ml:ssa pyridiiniä 6 g:n kanssa tosyylikloridia. Jäävedellä saostamisen jälkeen uutetaan metyleenikloridilla, uutteet pestään vedellä ja haihdutetaan, nat-riumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen, kuiviin vakuumissa. Raakasaa-lis 6,4 g, joka puhdistetaan 640 g:lla silikageeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksilla (0-15 % asetonia). Saanto: 4,2 g 9o4-kloori-ll/£ -hydroksi-17&^-propionyylioksi-21-tosyylioksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionia. Sulamispiste 165-167°C.
b) 2 g 9©^-kloori-l!y9-hydroksi-17o^-propionyylioksi-21-tosyy-lioksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia sekoitetaan 40 mlrssa heksame-tyylifosforihappotriamidia 8 g:n kanssa litiumkloridia 6 tuntia 85°C:n hauhdelämpötilassa. Jäävedellä saostamisen jälkeen suodatetaan, jäännös pestään vedellä ja liuotetaan metyleenikloridiin. Orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Raakasaanto: 1,4 g, joka puhdistetaan 140 grammalla piigeeliä heksaanietikkaesteri-seoksilla (0-50 % etikkaes-teriä). Saanto 500 mg 2l-kloori-11/3 -hydroksi-17ot-propionyylioksi- 1,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia.
.Esimerkki 3 a) 10 g ll/£ ,17<s^,21-trihydroksi-l,4,8-pregnatrieeni-3 ,20-dionia sekoitetaan 100 ml:ssa pyridiiniä 50 ml:n kanssa voihappoan-hydridiä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisätään jäävettä, suodatetaan ja pesty jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. Orgaanisen liuoksen pesun ja kuivauksen jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Raaka-saanto: 12,1 g, joka kiteytetään uudelleen asetoni/heksaani-seokses-ta ja saadaan 8,9 g 21-butyryylioksi-ll/# ,17c£dihydroksi-l,4,8-pregna-trieeni-3,20-dionia.
b) Suspensioon, jossa on 3 g kupari(I)-jodidia 60 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, tiputetaan 0°C:ssa argonin suojaamana 12,5 ml 5 %;sta metyylilitiumin eetteriliuosta. Keltainen seos jäähdytetään -30°C:seen ja siihen lisätään liuos, jossa on 2,8 g 21-bu-tyryylioksi-11/^ ,17o^dihydroksi-l,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Tässä lämpötilassa sekoitetaan 3-4 tunnin ajan ja ylimääräinen reagenssi hävitetään ammoniumkloridin 58644 10 vesiliuoksella. Metyleenikloridilla suoritetun uuttamisen jälkeen orgaaninen liuos pestään, kuivataan Na2S0^:lla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Raakasaanto: 2,5 g ^©^-butyryylioksi-iy^1 ,21-di-hydroksi-1,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia.
c) 2,5 g raakaa 17^-butyryylioksi-ll/# ,21-dihydroksi-l,4,8(9)-pregnatrieeni-3,20-dionia sekoitetaan 25 mlrssa pyridiiniä 3 g:n kanssa tosyylikloridia yön ajan huoneen lämpötilassa. Jäävedellä saostamisen jälkeen uutetaan metyleenikloridilla, uutteet pestään vedellä ja natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Raakasaanto: 2,3 g, joka puhdistetaan 2 50 g: liasi-lxkagealie metyleenikloridi-asetoni-seoksilla (0-15 % asetonia).
Saanto: 1,5 g 17o^-butyryylioksi-ll/£ -hydroksi-21-tosyylioksi-l ,4 ,8-pregnatrieeni-3,20-dionia.
d) 1,5 g 17e^-butyryylioksi-ll/3-hydroksi-21-tosyylioksi- 1.4.8- pregnatrieeni-3,20-dionia sekoitetaan 30 ml:ssa heksametyyli-fosforihappotriamidia 5 g:n kanssa litiumkloridia 4 tuntia 70°C:n hauhdelämpötilassa. Lisätään jääveteen, suodatetaan erilleen ja pesty jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. Orgaaninen liuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Raakasaanto: 1,3 g, joka puhdistetaan 140 g:llä si 1ikageeliä heksaani-etikkaesteri-seoksilla (0-50 % etikkaesteriä). Saanto: 720 mg 17o£-butyryylioksi-21-kloori-ll/i* -hydroksi-1,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia .
Esimerkki 4 a) 10 g 1\β> ,17^, 21-trihydroksi-l,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 3 mukaisesti n-valeriaanahappo-anhydridin kanssa 11β> ,l'fe^-dihydroksi-21-valeryylioksi-l,4,8-pregna-trieeni-3,20-dioniksi. Raakasaalis: 11,5 g, joka kiteytetään uudelleen asetoni/heksaani-seoksesta. Saanto: 8,2 g.
b) 5 g ll/3,17o(-dihydroksi-21-valeryylioksi-l ,4,8-pregna-trieeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 3b) mukaisesti litium-dimetyylikupraatin kanssa 11^3 ,21-dihydroksi-17o£valeryylioksi- 1.4.8- pregnatrieeni-3,20-dioniksi. Raakasaanto: 3,5 g.
c) 3,5 g edellä saatua raakatuotetta annetaan reagoida esimerkin 3c) mukaisesti 11^3>-hydroksi-17o^-valeryylioksi-21-tosyy-lioksi-1,4,8-pregnatrieeni-3,20-dioniksi. Raakasaalis: 3,2 g, joka kromatografioidaan 360 g:lla silikageeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksilla (0-15 % asetonia). Saanto: 1,9 g ll/^-hydroksi-21-tosyyli-oksi-17o^r valeryy lioks i-1,4 ,8-pregnatrieeni- 3,20-dionia.
11 58644 d) 1,9 g edellä saatua tosylaattia muutetaan esimerkin 3d) mukaisesti litiumkloridin kanssa vastaavaksi 21-klooriyhdisteeksi. Raakasaalis: 1,8 g, joka puhdistetaan 200 g:lla silikageeliä heksaani-etikkaesteriseoksilla (0-50 % etikkaesteriä). Saanto: 1,1 g 21-kloori-11/0 -hydroksi-17o£valeryylioksi-l, 4,8-pregnatrieeni- 3,20 — dionia.
Esimerkki 5 a) 12 g 11/0 ,17^,21-trihydroksi-l,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 3 mukaisesti kapronihappoanhydridin kanssa. Saadaan eristetyksi 14,1 g 21-heksanoyylioksi -1 yb ,17o(-dihydroksi-1,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia, joka kiteytetään uudelleen asetoni/heksaani-seoksesta. Saanto: 11 g.
b) 8 g 21-heksanoyylioksi-ll/3,17o£dihydroksi-l ,4,8-pregna-trieeni-3,20-dionia muutetaan esimerkin 3b) mukaisesti litiumdi-metyylikupraatin kanssa 17ö^-heksanoyylioksi-ll/^ ,21-dihydroksi- 1.4.8- pregnatrieeni-3,20-dioniksi. Raakasaalis: 6,5 g.
c) 6,5 g edellä saatua raakatuotetta annetaan reagoida esimerkin 3c) mukaisesti 17<a/-heksanoyylioksi-ll/2>-hydroksi-21-to-syylioksi-1,4,8-pregnatrieeni-3,20-dioniksi. Raakasaalis: 5,9 g, joka kromatografioidaan 600 g:lla silikageeliä metyleenikloridi-aseto-ni-seoksilla (0-15 % asetonia). Saanto: 3,9 g 17«4-heksanoyylioksi-ii/2> -hydroksi-21-tosyylioksi-l,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia.
d) 3,9 g edellä saatua tosylaattia annetaan reagoida esimerkin 3d) mukaisesti litiumkloridin kanssa. Raakasaalis: 3,2 g, joka puhdistetaan 250 g:lla silikageeliä heksaani-etikkaesteri-seoksilla (0-50 % etikkaesteriä)'. Saanto: '2 ,3" g 21-kloori-17o£heksanoyyli-oksi-11/0 -hydroksi-1,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia.
Esimerkki 6 a) 12,9 g 11^0 ,17o/,21-trihydroksi-l,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia sekoitetaan 240 ml:ssa pyridiiniä 18,5 g:n kanssa syklohek-saanikarboksyylihappoa ja 12,3 g:n kanssa N,M’-disykloheksyy1ikarbodi-imidiä 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Jäävedellä saostamisen ja tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen tuote puhdistetaan 1,8 kg:11a piigeeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksilla (0-10 % asetonia).
Saadaan 8,2 g 21-sykloheksyylikarbonyylioksi-iy3 ,17o^dihydroksi- 1.4.8- pregnatrieeni-3,20-dionia.
b) 7 g 21-sykloheksyylikarbonyylioksi~ll/2>,l7o<^dihydroksi- 1.4.8- pregnatrieeni-3,20-dionia muutetaan esimerkin 3b) mukaisesti litiumdimetyylikupraatin kanssa 17o£sykloheksyylikarbonyylioksi-iy0 ,21- 12 58644 dihydroksi-1,4,8-pregnatrieeni-3, 2 0-dioniksi. Raakasaalis: 5,5 g.
c) 5,5 gramman edellä saatua raakatuotetta annetaan reagoida esimerkin 3c) mukaisesti 17*£-sykloheksyylikarbonyylioksi-iy3-hydrok-si-21-tosyylioksi-l,4,8-pregnatrieeni-3,20-dioniksi. Raakasaalis 4,8 g, joka kromatografioidaan 500 grammalla silikageeliä metyleenikloridi-asetoniseoksilla (0-15 % asetonia). Saanto: 2,8 g 17^-sykloheksyy-likarbonyylioksi-11/9 -hydroksi-21-tosyylioksi-l,4,8-pregnatrieeni- 3.20- dionia.
d) 2,8 g edellä saatua tosulaattia annetaan reagoida esimerkin 3d) mukaisesti litiumkloridin kanssa. Raakasaalis: 2,3 g, joka puhdistetaan 250 g:lla piigeeliä heksaani-etikkaesteri-seok-silla (0-50 % etikkaesteriä). Saanto: 1,2 g 21-kloori-17©(-syklohek-syylikarbonyylioksi-11/^ -hydroksi-1,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia.
Esimerkki 7 a) 17ö£- bentsoyy 1 ioksi-9*- kloori -1 *\/3, 21 -d ihydroksi - 1 ,4-pregna-dieeni-3,20-dionin valmistus tapahtuu käyttämällä ortobentsoehap-potrietyyliesteriä esimerkin la-b) mukaisesti.
b) 7 g raakaa 17o4-bentsoyylioksi-9o£-kloori- iy9 ,21-dihydrok-si-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia annetaan reagoida 70 ml:ssa pyri-diiniä 8 g:n kanssa tosyylikloridia esimerkin 2a) mukaisesti. Raaka-saalis: 8,9 g, joka puhdistetaan 900 g:lla silikageeliä metyleeniklo-ridi-asetoni-seoksilla (0-15 % asetonia). Saanto: 5,1 g i7a^-bentso-yylioksi-9o4-kloori-lv3 -hydroksi-21-tosyylioksi-l,4-pregnadieeni- 3.20- dionia.
c) 4 g edellä saatua tosylaattia annetaan reagoida esimerkin 2b) mukaisesti litiumkloridin kanssa. Raakasaanto 3,1 g, joka kromatografioidaan 350 g:lla silikageeliä heksaani-etikkaesteri-seok-sella (0-50 % etikkaesteriä). Saanto: 2,4 g 17^-bentsoyylioksi-21-kloori-11/2 -hydroksi-1,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia. Sulamispiste 196°C (hajoten).
Esimerkki 8 0°C:seen jäähdytettyyn seokseen, jossa on 6,11 ml pyridii-niä ja 67,5 ml metyleenikloridia, lisätään annoksittain 3,34 g kromitrioksidia. Sekoitetaan 15 minuuttia huoneen lämpötilassa ja jäähdytetään uudelleen 0°C:seen. Tähän liuokseen tiputetaan 2,6 g raakaa 17o£-bentsoyylioksi-21-kloori-ll/£ -hydroksi-1,4,8-pregna-trieeni-3,20-dionia liuotettuna 56 ml:aan metyleenikloridia ja 13 5864 4 sekoitetaan edelleen 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen suodatetaan, jäännöstä käsitellään useaan kertaan metyleenikloridil-la ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä. Natriumsulfaa-tilla kuivaamisen jälkeen liuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Raakasaanto: 3,9 g, joka kromatografoidaan 300 g:lla si 1ikageelis metyleenikloridi-asetoni-seoksilla (0-10 % asetonia). Saanto: 1,13 g 17^-bentsoyylioks i-21-kloori-l,4,8-pregnatrieeni-3,11,2 0-trionia. Sulamispiste 213°C.
Esimerkki 9 1,4 g 21-kloori-ll/®-hydroksi-17o^-propionyylioksi-l ,4,8-preg-natrieeni-3,20-dionia hapetetaan esimerkin 8 mukaisesti. Tavanomaisen jatkokäsittelyn ja kromatografioinnin jälkeen saadaan eristetyksi 1,26 g 21-kloori-17o£propionyylioksi-l,4,8-pregnatrieeni-3 ,11,20-trionia.
Esimerkki 10 1,1 g 17o^-butyryylioksi-21-kloori-ll/9 -hydroksi-1,4,8-pregna-trieeni-3,20-dionia hapetetaan esimerkin 8 mukaisesti. Saadaan 8,5 g 17cs^-butyryylioksi-21-kloori-l ,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia.
Esimerkki 11 a) 2,5 g 17a^-bentsoyylioksi-9^-kloori-l]/6 ,21-dihydroksi- 1,4-pregnadieeni-3,20-dionia sekoitetaan 50 ml:ssa HMPT:tä 2,5 g:n kanssa litiumkloridia 3 tuntia hauteen lämpötilan ollessa 80°C. Tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan eristetyksi raakatuot-teena 2 ,2 g 17^-bentsoyylioksi-ll^ , 21-dihydroksi-l,4,8-pregna-trieeni-3,20-dionia.
b) Seokseen, jossa on 2,2 g edellä saatua raakatuotet- ta 44 ml:ssa pyridiiniä, lisätään annoksittain 0°C:ssa 4,4 ml me-taanisulfonihappokloridia ja sekoittamista jatketaan sen jälkeen 10 minuuttia tässä lämpötilassa. Seostamalla jäävedellä ja suorittamalla tavanomainen jatkokäsittely saadaan 2,2 g raakatuotetta, joka puhdistetaan 250 g:lla silikageeliä metyleenikloridi-asetoni-seok-silla (0-15 % asetonia). Saanto 1,3 g lTa^-bentsoyylioksi-l]^ -hydroksi-21-mesyylioksi-l,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia vaahtomai-sena tuotteena.
c) Seosta, jossa on 1,2 g edellä saatua mesylaattia 40 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitetaan 3,8 g:n kanssa kaliumvetyfluoridia 14 58644 72 tuntia typen suojaamana hauteen lämpötilan ollessa 110°C. Saostamalla jäävedellä ja suorittamalla tavanomainen jatkokäsittely saadaan 1,8 g öljyä, joka puhdistetaan 135 grammalla silikageeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksilla (0-8 % asetonia). Saanto: 214 g 1 7^-bentsoyylioksi-21 -fluori-1 l/5-hydroksi-1 ,4,8-pregnatrieeni-3 ,20-dionia.
Esimerkki 12 a) 10 g 1 Λβ, 1 7<k.-2 1 -trihydroksi-1 ,4,8-pregnatrieeni-3 ,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 1 mukaisesti ortoetikkahappo-trietyyliesterin kanssa ja sen jälkeen hydrolysoidaan 18,5 grammaksi 1 7o/-asetoksi-11yö,21-dihydroksi-1 ,4,8-pregnatrieeni-3 ,20-dionia.
b) Seosta, jossa on 1 g raakaa 1 7(y-asetoksi-11/3,21-dihydrok-si-1,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia 6 ml:ssa pyridiiniä , sekoitetaan 3 ml:n kanssa asetanhydridiä tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan eristetyksi 0,9 g raa-katuotetta, joka puhdistetaan 100 g :11a silikageeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksilla (0-12 % asetonia). Saanto: 420 mg 17^,21-diasetok-si-11/J-hydroksi-1,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia. Sulamispiste 220°C.
Esimerkki 13
Seosta, jossa on 2,5 g raakaa 1 7(/-asetoks i-11/3,2 1-dihydroks i- 1,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia 25 ml:ssa pyridiiniä ja 12 ml n-valeriaanahappoanhydridiä, sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen raakatuote puhdistetaan 500 g:lla silikageeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksilla (0-12 % asetonia). Saanto: 1 ,1 g 1 7<y-asetoksi-11/3-hydroksi-21 - valeryy lioks i-1 ,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia.
15 58644
Esimerkki m 2.1 g raakaa 170^-asetoksi-ll^ ,21-dihydroksi-l ,4,8-pregna-trieeni-3,2O-dionia annetaan reagoida esimerkin 16 mukaisesti 25 mlrssa pyridiiniä 12 ml:n kanssa trimetyyliasetanhydridiä. Raakatuote puhdistetaan 400 g:lla silikageeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksi1-la (0-12 % asetonia). Saadaan eristetyksi 850 mg 17o^-asetoksi-lI/2> -hydroksi-21-trimetyyliasetoksi-l,4,8-pregnatrieeni-3,2 0-dionia.
Esimerkki 15 20 g 11^0,17^,21-trihydroksi-l,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 15 mukaisesti ortopropionihappotri-etyyliesterin kanssa ja sen jälkeen hydrolysoidaan. 5 g raaka-tuotetta puhdistetaan 600 g:lla silikageeliä heksaani-etikkaesteri-seoksilla (0-100 % etikkaesteriä). Saanto: 2,1 g 11,3,21-dihydrok-si-17o4”propionyylioksi-l,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia. Sulamispiste 216°C.
Esimerkki 16 1.2 g puhdistettua ll/£ ,21-dihydroksi-17c^-propionyylioksi- 1,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia sekoitetaan 10 ml:n kanssa muurahaishappoa 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Jäävedellä saosta-misen jälkeen suodatetaan, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja liuos pestään natriumvetykarbonaatilla ja vedellä neutraaliksi. Kuivauksen jälkeen haihdutetaan kuiviin ja saadaan eristetyksi 415 mg 21-formyylioksi-ll/^ -hydroksi-17o(-propionyylioksi-l ,4,8-pregna-trieeni-3,20-dionia.
Esimerkki '1 7 700 mg raakaa 11/3 ,21-dihydroksi-17*(-propionyylioksi-l ,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 15 mukaisesti asetanhydridin kanssa. Saadaan eristetyksi 700 mg raakatuotet-ta, joka puhdistetaan 800 g:lla silikageeliä mety1 senikloridi-asetoni-seoksilla (0-12 % asetonia). Saanto: 385 mg 21-asetoksi-lly3-hydrok-si-17<<-propionyylioksi-l ,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia. Sulamispiste 213°C.
jEsimerkki 1 8 1,5 g raakaa lift ,21-dihjfdroksi-17o£propionyylioksi-l ,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia annetaan reagoida 9 ml:ssa pyridiiniä 5 ml:n kanssa propionihappoanhydridiä tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan raakasaantoa ie 58644 1,4 g, joka kromatografoidaan 160 g:lla silikageeliä metyleeni- kloridi-asetoni-seoksilla (0-12 % asetonia). Saadaan eristetyksi 62 0 mg iV* -hydroksi-17©(,21-dipropionyylioksi-l ,4,8-pregnatri-eeni-3,20-dionia. Sulamispiste 191°C.
Esimerkki 19 1,1 grammaa 11/ , 21-dihydroksi-17o£-propionyy 1 ioks i - 1 ,4,0-pregnatrieeni-3,20-dionia sekoitetaan 12 ml:ssa pyridiiniä 6 ml:n kanssa voihappoanhydridiä yön ajan huoneen lämpötilassa. Tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen saatu raakatuote puhdistetaan 120 g:11a piigeeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksilla (0-12 % asetonia). Saanto: 510 mg 21-butyryylioksi-l]/ -hydroksi-17o{-propionyylioksi-l ,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia. Sulamispiste 163°C.
Esimerkki 20 1,3 g 11/ ,21 -dihydroksi-17o^-propionyylioksi-l ,4,8-pregna-trieeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 16 mukaisesti 15 ml:ssa pyridiiniä 8 ml:n kanssa n-valeriaanahappoanhydridiä. Raakatuote, 2,5 g, puhdistetaan 200 g:lla silikageeliä metyleeniklori-di-asetoni-seoksilla (0-12 % asetonia). Saadaan eristetyksi 535 mg 11/ -hydroksi-17o^-propionyylioksi-21-valeryylioksi-l ,4,8-pregna-trieeni-3,20-dionia. Sulamispiste 147°C.
Esimerkki 21 1,6 g 11/ ,21-dihydroksi-17of propionyylioksi-1,4,8-pregna-trieeni-3,20-dionia sekoitetaan 30 ml:ssa pyridiiniä 15 ml:n kanssa kapronihappoanhydridiä 1,5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Jääve-dellä saostamisen ja tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan eristetyksi 3,1 g raakatuotetta, joka kromatografioidaan 300 g:11a piigeeliä metyleenikloridi/asetoni-seoksilla (0-12 % asetonia).
Saanto: 1,23 g 21-heksanoyylioksi- 1^ -hydroksi-17ö^-propionyyli-oksi-1,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia. Sulamispiste 162°C.
Esimerkki 2? 1,5 g raakaa 11/,21-dihydroksi-17o4propionyylioksi-l,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia sekoitetaan 15 ml:ssa pyridiiniä ja 10 ml.ssa heptaanihappoanhydridiä yön ajan huoneen lämpötilassa. Tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen ylimääräinen heptaanihappo poistetaan vesihöyrytislausta käyttäen. Raakatuote kromatografioidaan 300 g:11a piigeeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksilla (0-12 % asetonia).
Saadaan eristetyksi 680 mg 21-heptanoyylioksi-ll/ -hydroksi-17o^-propionyylioksi-1,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia.
17 58644
Esimerkki 23 1,9 g raakaa 11/5 ,21-dihydroksi-17o^-propionyylioks i-1,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 17 mukaisesti trimetyyliasetanhydridin kanssa. Raakatuote kromatoerafioi-daan 400 g:lla silikageeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksi1 la (0-12 % asetonia). Saanto: 620 mg ll/£-hydroksi-17c£-propionyyli-oksi-21-trimetyyliasetoksi-l,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia.
Esimerkki 2.4 1,4 g raakaa lW-butyryylioksi-ll/3 ,21-dihydroksi-l ,4,8-preg-natrieeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 15 mukaisesti asetanhydridin kanssa. Raakatuote kromatografioidaan 250 g:11a silikageeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksilla (Π-12 % asetonia) ja saadaan 785 mg 21-asetoksi-17o4-butyryylioksi-ll/2> -hydroksi-1,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia.
Esimerkki 25 1,2 g 17c^-butyryylioksi-ll^ ,21-dihydroksi-l ,4,8-pregnatri-eeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 26 mukaisesti trimetyyliasetanhydridin kanssa. Puhdistus suoritetaan 200 g:11a silikageeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksilla (0-12 % asetonia). Saanto: 345 mg 17o(-butyryylioksi-ll/^>-hydroksi-21-trimetyyliasetoksi- 1.4.8- pregnatrieeni-3,20-dionia.
Esimerkki 26 900 mg 17o(rbutyryylioksi-ll/2 ,21-dihydroksi-l,4,8-pregna-trieeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 24 mukaisesti kapro-nihappoanhydridin kanssa. Raakatuote kromatografioidaan 150 g:11a silikageeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksilla (0-12 % asetonia) ja saadaan eristetyksi 410 mg 17o^-butyryylioksi-21-heksanoyylioksi-llfi -hydroksi-1,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia.
Esimerkki 27 1,1 g raakaa ll/$ ,21-dihydroksi-17*£valeryylioksi-l,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 21 mukaisesti propionihappoanhydridin kanssa ja raakatuote puhdistetaan 160 g:11a silikageeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksi11 a (0-12 % asetonia). Saanto: 562 mg 11/5-hydroksi-21-propionyylioksi-17o(-valeryylioksi- 1.4.8- pregnatrieeni-3,20-dionia.
18 5 8 64 4
Esimerkki 28 1 g raakaa 11/3,21-dihydroksi-17c£-valeryylioksi-l,4 ,8-pregna-trieeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 23 mukaisesti n-valeriaanahappoanhydridin kanssa. Raakatuote -puhdistetaan 160 e:11a silikageeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksi1la (0,12 % asetonia). Saadaan 490 mg 11/0 -hydroksi-17o^,21-divaleryylioksi-l ,4,8-pregnatri-eeni-3,20-dionia.
Esimerkki 29 4 g lTo^-bentsoyylioksi-Soirkloori-ll^, 21-dihydroksi-l ,4-pregnadieeni-3,20-dionia sekoitetaan 80 ml:ssa heksametyylifosfo-rihappotriamidia 3,5 tuntia 80°C:ssa 4 gramman kanssa litiumklori-dia. Jäävedellä saostamisen ja tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 3,2 g raakatuotetta, josta kromatografioidaan 2,2 g 250 g:lla silikageeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksilla (0-20 % asetonia). Saanto: 630 mg 17s£bentsoyyiioksi-ll/£, 21-dihydroksi- 1,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia. Sulamispiste 198°C (hajoten).
Esimerkki 30 1 g raakaa l'fc^-bentsoyylioksi-lly0,21-dihydroksi-l,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia asetyloidaan esimerkin 15 mukaisesti ja raakatuote puhdistetaan 120 g:lla silikageeliä metyleenikloridi-ase-toni-seoksilla (0-12 % asetonia). Saanto: 672 mg 21-asetoksi-17«»4-bent-soyylioksi-ll/3-hydroksi-l,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia. Sulamispiste 215°C (hajoten).
Esimerkki 31 1,2 g raakaa 17o£-bentsoyy lioksi-11/3,21-dihydroks i-1,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 17 mukaisesti trimetyyliasetanhydridin kanssa. Raakatuote puhdistetaan 160 g:11a silikageeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksi1la (0-12 % asetonia). Saanto: 743 mg 17^£bentsoyylioksi-ll/0>-hydroksi-21-trimetyyliasetok-si-1,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia. Sulamispiste 135°C.
Esimerkki 32 1j3 g 170^-bentsoyylioksi-ll^ ,21-dihydroksi-l,4,8-pregnatri-eeni-3,20-dionia annetaan reagoida esimerkin 24 mukaisesti kaproni-haDDoanhvdridin kanssa. Raakatuote kromatoerafoidaan 120 g:11a silikageeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksilla (0-12 % asetonia).
Saadaan eristetyksi 790 mg 17o^-bentsoyylioksi-21-heksanoyylioksi-11/0 -hydroksi-1,4,8-pregnatrieeni-3,20-dionia.
19 58644
Esimerkki 33 1) 10 g 1 Tö^-bentsoyylioksi-Oof-kloori-l 1/5,21-dihydroksi-1 ,4-pregnadieeni-3,20-dionia sekoitetaan 150 ml:ssa pyridiinlu 144 tuntia huoneen lämpötilassa 14,2 g:n kanss a /^-bentsoyy 1 i propi on ihap-poa ja 6,85 g:n kanssa disykloheksyylikarbodi-imidiä. Tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen raakatuote puhdistetaan 2,3 kg:11a piigee-liä metyleenikloridi-asetoni-seoksilla (0-20 % asetonia). Saanto: 3 ,7 g 17ö>/-bentsoyylioksi-21-(2-bentsoyylipropioyylioksi)-9r«:- kloori-1 1/o-hydroksi-1 ,4,8-pregnatrieeni-3,2 0-dionia. Sulamispiste 19 9 °C.
b) 3,7 g edellä mainittua yhdistettä sekoitetaan 74 ml:ssa heksametyylifosforihappotriamidia 6,5 tuntia 80°C:ssa 3,7 g:n kanssa litiumkloridia. Tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan eristetyksi 3,2 g raakatuotetta, joka kromatografoidaan 300 g:11a silikageeliä metyleenikloridi-asetoni-seoksilla (0-12 % asetonia). Saanto: 831 mg 17o(-bentsoyylioksi-21-(2-bentsoyylipropionyylioksi)-11/5-hydroksi-1 ,4,8-pregnatrieeni-3 ,2 0-dionia. Sulamispiste 203,5°C.
Claims (1)
- 20 5 8 6 4 4 Patenttivaatimus: Menetelmä tulehdusta ehkäisevien kaavan fH2Y C*0 ‘ R1 mukaisten kortikoidien valmistamiseksi, jossa kaavassa Y on klooriatomi, hydroksyyliryhmä tai asyyli- - oksiryhmä, jossa on 1-10 hiiliatomia ja on 1-10 hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksiryhmä tai bentsoyylioksiryhmä, tunnettu siitä, että a) kortikoidista, jonka yleiskaava II on CH?Y i 2 C=0 <in jossa Y:llä ja R-j : UM on edellä mainittu merkitys ja Z on kloori- tai bromiatomi, lohkaistaan halogeenivetyä, tai b) kortikoidien valmistamiseksi, jotka ovat yleiskaavan 1 mukaisia, jossa Y merkitsee hydroksiryhmää, pilkotaan hydrolyytti-sesti ortoesteri, jonka yleiskaava III on CH«0 0R I \ / 2 C=0 c . Jl . ..d^ ^ Ro 1^1-L (III) 21 5 8 6 44 jossa Z:lla on edellä mainittu merkitys, Rj on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja Rg on alkanoyylioksiryhmää R^ vastaava hiilivety-tähde, tai c) kortikoidien valmistamiseksi, jotka ovat yleiskaavan 1 mukaisia, jossa Y merkitsee klooriatomia tai asyylioksiryhmää, korti-koidin, jonka yleiskaava la on CH-OH C=0 *' ,0R1 (Ia)» jossa Reillä on edellä mainittu merkitys, 21-hydroksiryhmä esteröidään tai vaihdetaan klooriin. 22 58644 Förfarande för framställning av antiinf lammator i sl a kortikoider med formeln CE,Y I 2 c=o väri Y är en kloratom, hydroxylgrupp eller en acyloxigrupp med 1-10 kolatomer och är en alkanoyloxi-grupp med 1-10 kolatomer eller en bensoyloxigrupp, känneteck-n a t därav, att man a) ur en kortikoid med den allmänna formeln II CH,Y I 2 c=o hov/AM/n'Ri I [ | di), väri Y och har ovannämnda betydelse och Z är en klor- eller brom atom, avspjälker halogenväte, eller b) för framställning av kortikoider med den allmänna formeln I med Y i betydelsen en hydroxigrupp hydrolytiskt spjälker en orto-ester med den allmänna formeln III
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2645104A DE2645104C2 (de) | 1976-10-04 | 1976-10-04 | 11β-Hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2645104 | 1976-10-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772921A FI772921A (fi) | 1978-04-05 |
| FI58644B FI58644B (fi) | 1980-11-28 |
| FI58644C true FI58644C (fi) | 1981-03-10 |
Family
ID=5989828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772921A FI58644C (fi) | 1976-10-04 | 1977-10-04 | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska kortikoider |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4176126A (fi) |
| JP (1) | JPS5359655A (fi) |
| AT (1) | AT358201B (fi) |
| AU (1) | AU519212B2 (fi) |
| BE (1) | BE859350A (fi) |
| BG (3) | BG28264A3 (fi) |
| CA (1) | CA1099255A (fi) |
| CH (4) | CH634082A5 (fi) |
| CS (1) | CS199510B2 (fi) |
| DD (1) | DD132438A5 (fi) |
| DE (1) | DE2645104C2 (fi) |
| DK (1) | DK438377A (fi) |
| ES (1) | ES462888A1 (fi) |
| FI (1) | FI58644C (fi) |
| FR (1) | FR2366312A1 (fi) |
| GB (1) | GB1594371A (fi) |
| GR (1) | GR65016B (fi) |
| HU (1) | HU177757B (fi) |
| IE (1) | IE45781B1 (fi) |
| IL (1) | IL53031A (fi) |
| IT (1) | IT1087057B (fi) |
| LU (1) | LU78210A1 (fi) |
| NL (1) | NL7710868A (fi) |
| NO (1) | NO773361L (fi) |
| NZ (1) | NZ185296A (fi) |
| PL (2) | PL111825B1 (fi) |
| PT (1) | PT67110B (fi) |
| RO (1) | RO73519A (fi) |
| SE (1) | SE431757B (fi) |
| SU (1) | SU730311A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA775915B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2510582B1 (fr) | 1981-07-30 | 1986-05-30 | Sipsy | Steroides esterifies en la position 17 et thio-esterifies en la position 21, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| IL66432A0 (en) * | 1981-08-04 | 1982-12-31 | Plurichemie Anstalt | Process for the preparation of steroidal esters |
| DE3243482A1 (de) * | 1982-11-22 | 1984-05-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6(alpha)-methylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| DE3248435A1 (de) * | 1982-12-23 | 1984-06-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6(alpha)-methylprednisolon-derivate ihre herstellung und verwendung |
| US4512986A (en) * | 1983-07-26 | 1985-04-23 | Research Triangle Institute | Progrestationally active steroids |
| JPH07116222B2 (ja) * | 1989-10-26 | 1995-12-13 | エスエス製薬株式会社 | ２１―デスオキシプレドニゾロン―１７―エステルの製造法 |
| DE4333920A1 (de) * | 1993-10-05 | 1995-04-13 | Hoechst Ag | Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4433374A1 (de) * | 1994-09-20 | 1996-03-21 | Hoechst Ag | 17-Desoxi-corticosteroid-21-/O/-Carbonsäure- ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2808415A (en) * | 1955-01-25 | 1957-10-01 | Merck & Co Inc | Delta4, 8(9)-3, 20-diketo-11, 17-dihydroxy-21-oxygenated-pregnadienes and processes of preparing the same |
| US2813882A (en) * | 1955-01-25 | 1957-11-19 | Merck & Co Inc | delta-3, 20-diketo-17-hydroxy-11, 21-bis oxygenated-pregnadiene compounds and processes of preparing the same |
| GB1043347A (en) * | 1963-05-10 | 1966-09-21 | Glaxo Lab Ltd | 17,21-orthoesters of steroids |
| GB1047518A (en) * | 1963-06-11 | 1966-11-02 | Glaxo Lab Ltd | 17ª-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds |
| GB1026160A (en) * | 1964-04-29 | 1966-04-14 | American Cyanamid Co | Pregnatrienes |
| US3813420A (en) * | 1969-02-05 | 1974-05-28 | American Home Prod | 13-polycarbonalkyl-3,11,17,20,21-pentaoxygenated-18-norpregnenes |
| GB1440064A (en) * | 1972-08-11 | 1976-06-23 | Glaxo Lab Ltd | Delta8-9- steroids of the pregnane series |
-
1976
- 1976-10-04 DE DE2645104A patent/DE2645104C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-09-27 AU AU29154/77A patent/AU519212B2/en not_active Expired
- 1977-09-27 CH CH1180577A patent/CH634082A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-29 NZ NZ185296A patent/NZ185296A/xx unknown
- 1977-09-30 DD DD7700201288A patent/DD132438A5/xx unknown
- 1977-09-30 PL PL1977214007A patent/PL111825B1/pl unknown
- 1977-09-30 IL IL53031A patent/IL53031A/xx unknown
- 1977-09-30 PL PL1977201162A patent/PL110367B1/pl unknown
- 1977-09-30 LU LU78210A patent/LU78210A1/xx unknown
- 1977-10-03 BG BG037478A patent/BG28264A3/xx unknown
- 1977-10-03 IE IE2010/77A patent/IE45781B1/en unknown
- 1977-10-03 NO NO773361A patent/NO773361L/no unknown
- 1977-10-03 GR GR54474A patent/GR65016B/el unknown
- 1977-10-03 HU HU77SCHE623A patent/HU177757B/hu unknown
- 1977-10-03 RO RO7791736A patent/RO73519A/ro unknown
- 1977-10-03 AT AT703477A patent/AT358201B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-03 BG BG7740392A patent/BG28717A4/xx unknown
- 1977-10-03 BG BG7840393A patent/BG28718A4/xx unknown
- 1977-10-03 SE SE7711038A patent/SE431757B/xx unknown
- 1977-10-03 PT PT67110A patent/PT67110B/pt unknown
- 1977-10-03 IT IT28200/77A patent/IT1087057B/it active
- 1977-10-04 ZA ZA00775915A patent/ZA775915B/xx unknown
- 1977-10-04 ES ES462888A patent/ES462888A1/es not_active Expired
- 1977-10-04 DK DK438377A patent/DK438377A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-10-04 GB GB41185/77A patent/GB1594371A/en not_active Expired
- 1977-10-04 JP JP11940177A patent/JPS5359655A/ja active Granted
- 1977-10-04 US US05/839,486 patent/US4176126A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-10-04 SU SU772529649A patent/SU730311A3/ru active
- 1977-10-04 FR FR7729739A patent/FR2366312A1/fr active Granted
- 1977-10-04 CA CA288,134A patent/CA1099255A/en not_active Expired
- 1977-10-04 CS CS776415A patent/CS199510B2/cs unknown
- 1977-10-04 NL NL7710868A patent/NL7710868A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-04 FI FI772921A patent/FI58644C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-10-04 BE BE181436A patent/BE859350A/xx not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-03-13 US US06/020,154 patent/US4243664A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-02-25 CH CH116382A patent/CH634085A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-25 CH CH116482A patent/CH634084A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-25 CH CH116282A patent/CH634083A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4242334A (en) | Corticoid 17-(alkyl carbonates) and processes for their preparation | |
| Mancera et al. | Steroids. XLIII. 1 A Ten Step Conversion of Progesterone to Cortisone. The Differential Reduction of Pregnane-3, 20-diones with Sodium Borohydride2 | |
| FI58644C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska kortikoider | |
| JPH0415239B2 (fi) | ||
| EP0143764A1 (en) | Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions | |
| EP0200692B1 (en) | Androstane-17-beta-carboxylic-acid esters, process for their preparation and pharmaceutical compound containing them | |
| NO760607L (fi) | ||
| US5053404A (en) | Novel steroid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| Bernstein et al. | 16-Hydroxylated Steroids. XIV. 1 16α-Hydroxy-6α-methyl-corticoids. Part I | |
| Bernstein et al. | Steroidal Cyclic Ketals. VIII. 1▵ 4, 9 (11)-Pregnadi ene-17α, 21-diol-3, 20-dione | |
| EP0039311B1 (de) | Halogenierte Steroide | |
| DE1643948A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acetylenverbindungen | |
| US4102908A (en) | Process for the preparation of pregnane derivatives | |
| RU2081879C1 (ru) | Сложные эфиры 16 альфа 17 альфа - ацетальзамещенной андростан-17 бета - карбоновой кислоты или их стереоизомеры | |
| FI58645B (fi) | Saett att framstaella terapeutiskt anvaendbara 9-klorprednisolonderivat | |
| EP0023006B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Steroiden | |
| Kapras et al. | Synthesis of deuterium labeled NMDA receptor inhibitor–20-Oxo-5β-[9, 12, 12-2H3] pregnan-3α-yl-l-glutamyl 1-ester | |
| DE2336438C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 17 &beta;- Oxalylsteroiden | |
| Hong et al. | Synthesis of 6-(methoxycarbonyl) prednisolone and its derivatives as new antiinflammatory steroidal antedrugs | |
| AU666504B2 (en) | New preparation process for 20-oxo-17alpha,21-dihydroxylated derivatives of pregnane and new intermediates | |
| US3644440A (en) | 6-substituted-13-polycarbon-alkyl-18 19-dinorpregn-4-en-3-ones | |
| US4031075A (en) | Alkylated pregnanes and process for obtaining same | |
| DE1131213B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Pregnanverbindungen | |
| AP157A (en) | Novel steroid derivatives. | |
| EP0078235A2 (de) | Dihalogenierte Steroide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AG |