CS199510B2 - Process for preparing corticoids - Google Patents

Process for preparing corticoids Download PDF

Info

Publication number
CS199510B2
CS199510B2 CS776415A CS641577A CS199510B2 CS 199510 B2 CS199510 B2 CS 199510B2 CS 776415 A CS776415 A CS 776415A CS 641577 A CS641577 A CS 641577A CS 199510 B2 CS199510 B2 CS 199510B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
dione
chloro
hydroxy
benzoyloxy
corticoids
Prior art date
Application number
CS776415A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Annen
Henry Laurent
Helmut Hofmeister
Rudolf Wiechert
Hans Wendt
Joachim F Kapp
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Priority to CS787275A priority Critical patent/CS199511B2/cs
Priority to CS787276A priority patent/CS199512B2/cs
Publication of CS199510B2 publication Critical patent/CS199510B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se -týká způsobu výroby nových kortikoidů.
Známé topicky -vysoce účinné kortikoidy s malými systemickými vedlejšími účinky, například betameťhazon, difluorkor-tolcm nebo- fluocinid, jsou substituovány v poloze - 6a/nebo 16-steroi-dní struktury. Jejich syntéza je tím- velmi nákladná, což vzhledem k rostoucím těžkostem v získávání vhodných výchozích produktů pro syntézu kortikoidů v dostatečném množství a vzhledem -k vysokým nákladům na účinné látky, kterými jsou léčebné speciality obsahující kortikoidy zatěžovány, není bez významu.
Mezi synteticky podstatně - jednodušeji připravitelnými kortikoidy, které jsou v poloze 6- a 16-nesu'-b'sti,tuovány, nebylo dosud možno přes intenzívní -snažení nalézt účinnou látku, která by- vykazovala stejně dobré, spektrum - účinnosti jako shora jmenované sloučeniny.
Nyní bylo shledáno, že doposud, neznámé v poloze 6- a 16-nesubstituované kortikoidy mají při místním -použití překvapivě silnou protizánětlivou účinnost, která často- předčí nejúčinnější obchodně obvyklé kortikoidy, a že tyto kortikoidy způsobují pouze -malé systemické vedlejší účinky.
Tyto nové kortikoidy mají obecný vzorec - I,
ve kterém značí
X /-hydroxymethylenovou -skupinu, β-fluormethylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu,
Y atom- fluoru, -atom chloru, hydroxylovou skupinu -nebo acyloxylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy a
Ri acyloxylovou skupinu s 1 až - 10 atomy uhlíku.
Vhodnými acyloxylovými skupinami Ri a Y jsou například skupiny formyloxylová, acetoxylová, propionyloxylová, bu-tyryloxylová, isobutyryioxylová, valeryloxylová, dimethylacetoxylová, trime-thylacetoxylová, hexanoyloxylová, - - cyklopentylk-arbonyloxylová, cyklohexanoyloxylová, fenylpropionylioxylová, cinamoyloxylová, oktanoyloxylová, suk189510 cinyloxylová, 2-benzoyloxypropionyloxylová nebo adamantoylkarboxylová.
Zvláště výhodné - acyloxylové skupiny Rj. a Y alkanoyloxylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy a benzoyloxylová skupina.
Nové kortikoidy se podle vynálezu - vyrábějí tak, že se známým způsobem z kortikoidu obecného vzorce II,
ve kterém
X, Y a Ri mají shora uvedený význam a
Z -představuje chlorový nebo bromový atom, odštěpuje halogenvodík a popřípadě se oxiduje přítomná /З-hydroxyskupina - na skupinu karbonylovou.
Způsob podle vynálezu -se může provádět za podmínek, které jsou uvedeny v USA patentu č. '3 845 085. ,
Kortikoidy vyráběné podle vynálezu mají, jak již bylo uvedeno, při místním použití silnou protizánětlivou účinnost, při - systemické aplikaci jsou však jen velmi - slabě účinné.
Místní protizánětlivá účinnost kortikoidů se může stanovovat známým -vazokonstrikčním testem. ,
Na zádech pokusných osob (dobrovolníků) -se - rozloží stratům corneum 20krát přes sebe přiloženými útržky s 2 - cm širokým tesafilmem a tím se vyvolá význačná hyperemie.
Na vyznačená políčka o velikosti 4 cm2 uvnitř strženého obvodu, se nanese - 50 mg masťových přípravků. M-asťový základ bezúčinné látky -slouží jako- nulová hodnota (slepý pokus).
Barevná hodnota neošetřené kůže - se označí jako 100, stržené kůže jako - 0. Barevná hodnota -kůže, u -které je vazokonstrikce, se příslušně- tomu vyhodnotí v rozmezí 0 až 100. ·
V následující tabulce I jsou uvedeny střední hodnoty, které pocházejí z vyšetřování různých pokusných osob a - různých - krajin zad.
Jako- referenční látky bylo použito při těchto -vyšetřováních 6a,9a-difluor-ll3-hydroxy-lSa-methyl^l-valeryloxy-l^-pregnadien-3,20-dionu (dif luorkortolon^-valerianátu).
Tabulka ukazuje, že sloučeniny podle vynálezu - vykazují i v extrémních zředěních vynikající protizánětlivou účinnost.
TABULKA I
Výsledky -vazokonstrikčního testu
C. Konc. v % Vazokonstrikce - po
4 h. 8 h.
I 6a,9^:-difluor-11^3^^b^yd^r^c^x^y^-16a-'methyl-21-valeryloxypregnadien-3,20-dion 0,00001 . 33 % 36 %
II 17α-benzoyioxy-113-'hydr·oxy^l-trimethylacetoxy-l,^(9) -pregnatrie'n-3,20-dion 0,00001 30 % 33 o/o
III 17a-acetoxy-21-chlor-ll3-hydroxy-1,4,8 (9) -pregnatrien-3,20-dion 0,00001 42.% 42 o/o
IV 21-ohlor-113-hydroxy-17a-pr opianyloxy-1,4,8 (9) -pregnatrien-320-dion 0,00001 47 Oo 45 o/o
v 17/1-beeizooloxy-22-chlor-113·-hydr oxy-1,4,8 (9) -pregna1:^11-3,20^1^ 0,00001 ' 52 % 64 '%
Systemícká účinnost sloučenin podle vynálezu 'byla stanovena thymolyzovým testem tímto, postupem:
SPF-krysám o hmotnosti 70 až 110 g se v etherové narkóze provede adrenalektomie; 6· zvířat tvoří vždy 'zkušební skupinu, které se vždy po' tři dny aplikuje perorálně definované množství testované látky. - Čtvrtého dne se zvířata usmrtí a stanoví se hmotnost jejich thymů. Kontrolní zvířata se ošetřují stejným způsobem, ale dostávají směs benzylbenzoátu s ricinovým olejem bez zkoušené látky. Z takto získaných hmotností thymů 'se obvyklým způsobem stanoví množství testované látky, při které se pozoruje 50'% thymolýza.
Dále byla zkoušena systemická účinnost pomocí testu modelu adjuvantního- otoku takto:
SPF-krysám o hmotnosti 130 až 150 g se injikuje do' pravé zadní končetiny k vyvolání zánětlivého ložiska 0,1 ml 0,5% -suspenze mycobacterium butyricum. Před injekcí se změří - -objem končetin -krys; 24 hodiny po injekci se změří znovu- objem končetiny ke stanovení rozsahu otoku. Potom se - aplikuje krysám· orálně- rozličné množství zkoušené látky rozpuštěné ve směsi 29 % benzylbenzoátu a 71 - % ricinového oleje. Po dalších 24 - hodinách se znovu stanoví- objem končetiny.
Kontrolní zvířata se ošetřují stejným způsobem, - - s tím - rozdílem, že se jim Injikuje směs benzylbenzoátu a ricinového oleje bez zkoušené látky.
Ze získaných -objemů končetiny se stanoví obvyklým způsobem množství zkoušené látky, které je potřebné k dosažení 50% - - zhojení -otoku tlapky.
Jako srovnávací látka byl v těchto- testech použit -znovu difluorkortolon-21-valerianát.
V tomto testu získané výsledky jsou uvedeny -dále v tabulce 2.
Výsledky ukazují, že sloučeniny vyráběné podle vynálezu mají jenom malé systemické vedlejší účinky. x
TABULKA II
Výsledky thymolyzového testu a testu na modelu adjuvantního otoku
Číslo Thymolýza EDso mg/kg Test na modelu adjuv. otoku EDso - ,mg/kg
I 6a,9a-difluor-llS-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion 0,03 0,3
II 17a-benzoyloxy-113-hydroxy21-trimethylacetoxy1,4,8(9) -pregnatrien-3,20-dion 5,5 10
III 17a-acetoxy-21-chlor-lli3--hydroxy-1,4,8(9 )-pregnatrien-3,20-dion . 3,6 3,6
IV 21-chlor-lli3-hydroxy-17a- -propionyloxy-1,4,8 (9)-pregnatrien-3,20-dion 2,0 2,0
V 17a-benzoyloxy-21-chlor-ll3-hydroxy-1,4,8 (9) -pregnatrien-3,20-dion 1,0 1,0
Nové sloučeniny jsou vhodné v kombinaci s nosiči -obvyklými v galenické- farmacii, k místnímu ošetřování - kontaktní dermatitis, ekzémů rozličných druhů, neurodermatóz, erythrodermie, - popálenin, -pruritis - vulvae et ani, jakož i dalších chorob: rosacea, erythematodes cutaneus, psoriasis, lichen ruber planus at varrucosus a podobných kožních onemocnění.
Výroba lékových specialit se provádí obvyklým -způsobem, kterým, se - účinné látky převedoii -s vhodnými- přísadami do žádaných aplikačních forem, například roztoků, lotionů, mastí, krémů nebo - náplastí. V - takto formulovaných léčivech - je koncentrace účinné látky závislá na aplikační formě. U lotionů a - mastí se používá -s výhodou - koncentrace účinné látky 0,001 až 1 - %.
Nadto jsou - -nové- sloučeniny,- popřípadě v kombinaci s obvyklými nosiči a -pomocnými látkami, také dobré k výrobě- inhalačních prostředků, které mohou být použity k léčení alergických onemocnění dýchacích cest, například bronchiálního astma nebo - rýmy.
Následující příklady slouží k -osvětlení vynálezu.
Příklad 1
a) 500 mg pyridintosylátu, který byl dvakrát odpařen s benzenem ve vakuu, se smísí s 5 g 9a-chlorprednisolonu v 500 ml benzenu a 200 ml dioxanu. Při teplotě v lázni 130 °C se oddestiluje 50 ml rozpouštědla a přidá se 6 ml .triethylesteru kyseliny orthomravenčí. Během 2,5 hodiny se oddestiluje zbývající benzen a po přidání 2,4 ml pyridinu se ve vakuu zahustí. Izoluje se 17a-21-(l-ethoxyethylidendioxy)-9a-chlor-ll(3-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion jako žlutá olejovitá směs epímerů.
b) Roztok takto získaného oleje v 15 ml methanolu se zahřívá pod zpětným chladičem se směsí 54 ml 0,1 N kyseliny octové a 6 ml 0,1 M vodného roztoku octanu sodného při 90 °C. Zahustí se do sucha, přidá se voda a extrahuje se methylenchloridem. Organické extrakty se promyjí vodou, suší a ve vakuu se odpaří. Výtěžek surového produktu: 9,5 g 17a-acetoxy-9a-chlor-lli/J,21-dihydroxy-l,4jpregnadlen-3,20-dionu.
c) К 5 g shora uvedeného surového produktu ve 100 ml pyridinu se po kapkách přidá 10 ml chloridu kyseliny methansulfonové a po dobu jedné hodiny se dále míchá. Po vysrážení ledovou vodou a extrakci methylenchloridem se promyje organická fáze vodou a suší se síranem sodným a zahustí se ve vfflkuu. Výtěžek surového produktu 5,89 g, který se chromatografuje na 580 g silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 10 % acetonu). Výtěžek: 2,8 g 17a-acetoxy-9a-ohlor-ll/S-hydroxy-21-methansulfonyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu. Teplota tání 213 °C.
d) 2 g 17a-acetoxy-9a-chlor-ll/3-hydroxy-21-methansulfonyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se v 80 ml triamidu kyseliny hexamethylfosforečné míchá s 12 g chloridu lithného 4,5 hodiny při teplotě lázně 85 ° Celsia. Po srážení směsí ledové vody a chloridu sodného se odfiltruje, zbytek se promyje vodou, vyjme se do methylenchloridu a ještě jednou se promyje. Suší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Výtěžek surového produktu 1,5 g, který se chromatografuje na 150 g silikagelu gradientem hexanu a octanu ethylnatého (0 až 50 % octanu ethylnatého). Výtěžek 400 mg 17a-acetoxy-21-chlor-li/S-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu. Teplota tání 207 °C.
Příklad 2
a) 5 g surového, obdobně příkladu 1 vyrobeného 9a-chlor-ll(S,21-dlhydroxy-17a-propionyloxy-l,4-preginadien-3,20-dionu v 50 ml pyridinu se míchá se 6 g chloridu kyseliny p-toluensulfonové přes noc při teplotě místnosti. Po vysrážení ledovou vodou se extrahuje methylenchloridem, extrakty se promyjí vodou a zahustí se po vysušení síranem sodným ve vakuu. Výtěžek surového produktu 6,4 g, který se vyčistí na 640 g silikagelu pomocí methylenchloridu a acetonu {0 až 15 % acetonu). Výtěžek: 4,2 g 9a-chlor-ll/3-hydroxy-17a-proplonyloxy-21-p-toluensulfonyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dlonu. Teplota tání 165 až 167 °C.
b) 2 g 9a-chlor-ll/J-hydroxy-17«-propionyloxy-21-p-toluensulfonyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se míchá ve 40 ml triamidu kyseliny hexamethylfosforečné se 6 g chloridu lithného 6 hodin při teplotě lázně 85 0 Celsia. Po vysrážení ledovou vodou se odfiltruje, zbytek se promyje vodou a vyjme se do methylenchloridu. Organický roztok se suší síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Výtěžek surového produktu 1,4 g, který se čistí na 140 g silikagelu gradientem hexanu a octanu ethylnatého (0 až 50 % octanu ethylnatého). Výtěžek: 500 mg 21-chlor-ll/J-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu.
P ř í к 1 a d 3
a) Výroba 17a-butyryloxy-9a-chlor-ll|S,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dlonu probíhá za použití triethylesteru kyseliny orthobenzoové obdobně příkladu la—b).
b) 7 g surového 17«-benzoyloxy-9a-chlor-ll/3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dlonu v 70 ml pyridinu se nechá reagovat s 8 g chloridu kyseliny /Moluensulfonové obdobně příkladu 2a). Výtěžek surového produktu: 8,9 g, který se čistí na 900 g silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 15 % acetonu). Výtěžek: 5,1 g 17a-benzoyloxy-9a-chlor-ll/3-hydroxy-21-p-toluensulfonyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
c) 4 g shora uvedeného p-toluensulfonátu se nechá reagovat s chloridem liťhným obdobně příkladu 2b). Výtěžek surového produktu 3,1 g, který se chromatografuje na 350 g silikagelu gradientem hexanu a octanu ethylnatého (0 až 50 % octanu ethylnatého). Výtěžek: 2,4 g 17a-benzoyloxy-21-chlor-ll/Ž-hydroxy-l,4,8-pregnatrlen-3,20-dlonu. Teplota tání 196°C (za rozkladu).
Příkladů
Ke směsi ochlazené na teplotu 0°C z 6,11 ml pyridinu a 67,5 ml methylenchloridu se přidá po částech 3,34 g kysličníku chromového. Míchá se po dobu 15 minut při teplotě místnosti a pak se znovu ochladí na teplotu 0°C. К tomuto roztoku se přikape 2,6 g surového lZia-benzoyloxy-Zl-chlor-ll/J-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu v 56 ml methylenchloridu a míchá se po dobu 3,5 hodiny dále při teplotě místnosti. Potom se zfiltruje, zbytek se mnohokrát promyje methylenchloridem a spojené organické fáze se promyjí ivodou. Po sušení síranem sodným se odpaří ve vakuu. Výtěžek surového produktu: 3,9 g, který se chromatografuje na 300 g silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 10 % acetonu).
Výtěžek: 1,13 g 1Ta-benzoyloxy-21-chlor-l,4,8-pregna'trien-3,ll,20-trlonu.·
Teplota tání 213 °C.
Příklad 5
Obdobně příkladu 4 se oxiduje 1,4' g 21-chlor-llS--hydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu. Po obvyklém zpracování a chromatografií se izoluje 1,26 g 21-chlor-17<a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,ll,20-trionu.
Příklad 6 1,1 g 17a-Ьutyryloxy--l-chlór--l/--hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu se oxiduje obdobně příkladu 4. Získá se 8,5 g 17«-butyryloxy-21-chlor'-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu.
Příklad 7
a) Obdobně příkladu 1 se převede ' 6 g 9a-chlor-HS-fluor-17a,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu trlethylesterem kyseliny orthobenzoové na 11,1 g 17a:-benzoyloxy-9a-chlor-113-fluor-21-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
b) Roztok 13 ml ' thionylchloridu ve 100 ml trlamidu kyseliny hexamethylfosforečné se míchá 30 ' minut při teplotě 0 °C. Potom se přidá k tomuto roztoku 8 g 17a-benzoyloxy-9a-c hlor-ll/?-í:luor-21~h yd roxy-l,4-pregnadien-3,20-dlonu a míchá se po dobu 5,5 hodin při teplotě .. 0 °C dále. Po vysrážení ledovou vodou a obvyklém zpracování se izoluje 9,6 g surového produktu, který se čistí na 900 g siiikagelu s gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 15 °/o acetonu). Výtěžek 4,5 g 17a-benzoyloxy-9a,21-dichlor-ll?-fluor-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
c) Roztok 3,5 g 17a-benzoyloxy-9a,21-dichlor-113-fluor-l,4-pregnadien-3,20-dionu v. 70 ' ml trlamidu kyseliny hexamethylfosforečné se míchá se 3,5 g chloridu lithného při teplotě lázně 40 až 50 °C po dobu 17 hodin. Po vysrážení ledovou vodou ' a obvyklém zpracování se izoluje 7,5 g surového produktu, který se čistí na 1,2 kg siiikagelu gradientem' hexanu a octanu ethylnatého (0 až 40 % ' octanu ethylnatého). Výtěžek: 1,5 g 17 a-benzoyloxy-21-chlor-ll£i'-f luor-1,4,8-pregnatrien-3,20-dionu. Teplota tání 163 °C (rozklad).
Příklade
V 80 ml trlamidu kyseliny hex-amethylfosforečné se míchá 5 g 17a-benzoyloxy-9a-chlor-llj3,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dio.nu se 4 g chloridu' lithného při teplotě 80 °C po' dobu 2,5 hodin. Po vysrážení ' ledovou vodou a obvyklém zpracování se' získá 3,2 g surového' produktu, z kterého se 2,2 g chromatografují na 250 g silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 20 % acetonu). Výtěžek 630 mg 17a-benzoyloxy-113,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu. Teplota tání 198 °C (za rozkladu ).
Příklad 9
a) Na 5 ' g ' 17a-benzoyloxy-9a-chlor-113-
-fluor-21-hydroxy-l,4-pregnadie.n-3,20-
-dionu se působí anhydridem kyseliny octové. Surový produkt se čistí na 500 g silikagelu gradientem hexanu ' a octanu ethylnatého (0 až 40 % octanu ethylnatého). Iziluje se 4,9' ' g ' 21-acetoxy-17a-benzoyloxy-9a-chlor-ll3-f luor-1,4-pregnadien-3,20-dionu.
b) 700 mg shora uvedeného acetátu se míchá ve 14 ' ml triamidu kyseliny hexamethylfosforečné se 700 mg chloridu lithného 17 hodin při teplotě lázně 40 až 50 °C. Po vysrážení ledovou vodou a obvyklém zpracování se izoluje 750 mg surového produktu, který se čistí na 120 g 'siiikagelu ' gradientem hexanu a octanu ethylnatého· , (0 až 40 % ' octanu ethylnatého). Výtěžek: 370mg 21-acetoxy-17a-benzoyloxy-113-fluor-l,4,8-pregn-atrien-3,20-dio'nu. Teplota tání 236 °C (za rozkladu).
Příklad 10 '
a) Obdobně příkladu 9 se působí ' na 2 g 17a-benzoyloxy-9a--hlor-ll/J-fluor-l,4-pregnadien-3;20-dion anhydridem kyseliny trimethyloctové. Čištění surového produktu se docílí na ' 250 g siiikagelu gradientem hexanu a octanu ethylnatého· (0 až 40 % octanu ethylnatého). Izoluje se 1,72'g 17a-benzoyloxy-9a-chlor-ll3-fluor-21-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
b) 1,5 g trimethylacetátu se obdobně příkladu 9 nechá reagovat s chloridem llthným a surový produkt se čistí na 160 g siiikagelu gradientem hexanu a octanu ethylnatého (0 až 40 % octanu ethylnatého). Výtěžek: 780 mg 17α-benzoo-ooχ--l/8fluor-21-trlmethylacetoxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu.
Příklad 11
a) Ve 150 ml pyridinu se míchá 10 g 17a-benzoyloxy-9a-chlor-113,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dio'nu se 14,2 g /3-henzoylpropionové kyseliny a 6,85 g dicyklohexylkarbodiimidu po dobu 144 hodin při teplotě místnosti. Po' obvyklém zpracování se surový získaný produkt čistí na 2,3 kg silikagelu gradientem methylenchloridu a acetonu (0 až 20 % acetonu). Výtěžek 3,7 g 17a-benzoyloxy-21- (2-benzoylpropionyloxy) -9a-chlor-ll3-hydr oxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu. Teplota tání 199 ' °C.
b) V 74 ' ml triamidu kyseliny hexamethylfosforečné se míchá 3,7 g shora uvedené sloučeniny se 3,7 g chloridu lithného po dobu 6,5 hodin při ' teplotě 80 °C. Po obvyklém zpracování se izoluje 3,2 g surového produktu, který se chromatografuje na 300 g šili199510
И 11 kagelu gradientem methylenchlóridu а асе- oxy]-llj8-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20tonu (0 až 12 % acetonu). Výtěžek 831 mg -dlonu. Teplota tání 203,5 °C. 17a’benzoyloxy-21-(2-benzoylpropionyl·
PŘEDMĚT VYNALEZU

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    Způsob výroby kortikoidů obecného vzorce I, atomy, vyznačující se tím, že se z kortikoidu obecného vzorce II, ve kterém znamená
    X β-hydroxymethylenovou skupinu, /S-fluormethylenovou skupinu nébo karbonylovou skupinu,
    Y atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu nebo acyloxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy a
    Ri acyloxyskupinu s 1 až 10 uhlíkovými ve kterém
    X, Y a Ri mají shora uvedený význam, a
    Z představuje atom chloru nebo bromu, odštěpuje halogenvodík a popřípadě se oxiduje přítomná /З-hydroxyskupina X na skupinu karbonylovou.
    aevarografi·, a, p., Uved У, Mott
CS776415A 1976-10-04 1977-10-04 Process for preparing corticoids CS199510B2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS787275A CS199511B2 (cs) 1976-10-04 1978-11-08 Způsob výroby kortikoidů
CS787276A CS199512B2 (cs) 1976-10-04 1978-11-08 Způsob výroby kortikoidfi

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2645104A DE2645104C2 (de) 1976-10-04 1976-10-04 11&beta;-Hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS199510B2 true CS199510B2 (en) 1980-07-31

Family

ID=5989828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS776415A CS199510B2 (en) 1976-10-04 1977-10-04 Process for preparing corticoids

Country Status (31)

Country Link
US (2) US4176126A (cs)
JP (1) JPS5359655A (cs)
AT (1) AT358201B (cs)
AU (1) AU519212B2 (cs)
BE (1) BE859350A (cs)
BG (3) BG28264A3 (cs)
CA (1) CA1099255A (cs)
CH (4) CH634082A5 (cs)
CS (1) CS199510B2 (cs)
DD (1) DD132438A5 (cs)
DE (1) DE2645104C2 (cs)
DK (1) DK438377A (cs)
ES (1) ES462888A1 (cs)
FI (1) FI58644C (cs)
FR (1) FR2366312A1 (cs)
GB (1) GB1594371A (cs)
GR (1) GR65016B (cs)
HU (1) HU177757B (cs)
IE (1) IE45781B1 (cs)
IL (1) IL53031A (cs)
IT (1) IT1087057B (cs)
LU (1) LU78210A1 (cs)
NL (1) NL7710868A (cs)
NO (1) NO773361L (cs)
NZ (1) NZ185296A (cs)
PL (2) PL111825B1 (cs)
PT (1) PT67110B (cs)
RO (1) RO73519A (cs)
SE (1) SE431757B (cs)
SU (1) SU730311A3 (cs)
ZA (1) ZA775915B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2510582B1 (fr) 1981-07-30 1986-05-30 Sipsy Steroides esterifies en la position 17 et thio-esterifies en la position 21, leur procede de preparation et leur application comme medicament
IL66432A0 (en) * 1981-08-04 1982-12-31 Plurichemie Anstalt Process for the preparation of steroidal esters
DE3243482A1 (de) * 1982-11-22 1984-05-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 6(alpha)-methylkortikoide, ihre herstellung und verwendung
DE3248435A1 (de) * 1982-12-23 1984-06-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 6(alpha)-methylprednisolon-derivate ihre herstellung und verwendung
US4512986A (en) * 1983-07-26 1985-04-23 Research Triangle Institute Progrestationally active steroids
JPH07116222B2 (ja) * 1989-10-26 1995-12-13 エスエス製薬株式会社 ２１―デスオキシプレドニゾロン―１７―エステルの製造法
DE4333920A1 (de) 1993-10-05 1995-04-13 Hoechst Ag Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4433374A1 (de) * 1994-09-20 1996-03-21 Hoechst Ag 17-Desoxi-corticosteroid-21-/O/-Carbonsäure- ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2813882A (en) * 1955-01-25 1957-11-19 Merck & Co Inc delta-3, 20-diketo-17-hydroxy-11, 21-bis oxygenated-pregnadiene compounds and processes of preparing the same
US2808415A (en) * 1955-01-25 1957-10-01 Merck & Co Inc Delta4, 8(9)-3, 20-diketo-11, 17-dihydroxy-21-oxygenated-pregnadienes and processes of preparing the same
GB1043347A (en) * 1963-05-10 1966-09-21 Glaxo Lab Ltd 17,21-orthoesters of steroids
GB1047518A (en) * 1963-06-11 1966-11-02 Glaxo Lab Ltd 17ª‡-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds
GB1026160A (en) * 1964-04-29 1966-04-14 American Cyanamid Co Pregnatrienes
US3813420A (en) * 1969-02-05 1974-05-28 American Home Prod 13-polycarbonalkyl-3,11,17,20,21-pentaoxygenated-18-norpregnenes
GB1440064A (en) * 1972-08-11 1976-06-23 Glaxo Lab Ltd Delta8-9- steroids of the pregnane series

Also Published As

Publication number Publication date
US4176126A (en) 1979-11-27
PL201162A1 (pl) 1979-01-29
GB1594371A (en) 1981-07-30
IL53031A (en) 1981-06-29
IT1087057B (it) 1985-05-31
FI58644C (fi) 1981-03-10
CH634084A5 (de) 1983-01-14
DD132438A5 (de) 1978-09-27
GR65016B (en) 1980-06-13
IE45781L (en) 1978-04-04
JPS5359655A (en) 1978-05-29
US4243664A (en) 1981-01-06
FR2366312B1 (cs) 1980-02-01
PL111825B1 (en) 1980-09-30
BG28718A4 (en) 1980-06-16
FI58644B (fi) 1980-11-28
DK438377A (da) 1978-04-05
ATA703477A (de) 1980-01-15
FI772921A (fi) 1978-04-05
CH634082A5 (de) 1983-01-14
PT67110A (de) 1977-11-01
AT358201B (de) 1980-08-25
HU177757B (en) 1981-12-28
NZ185296A (en) 1980-04-28
RO73519A (ro) 1981-06-22
AU519212B2 (en) 1981-11-19
FR2366312A1 (fr) 1978-04-28
JPS6126554B2 (cs) 1986-06-20
PT67110B (de) 1979-03-14
SE431757B (sv) 1984-02-27
IE45781B1 (en) 1982-12-01
SE7711038L (sv) 1978-04-05
PL110367B1 (en) 1980-07-31
NO773361L (no) 1978-04-05
CA1099255A (en) 1981-04-14
ZA775915B (en) 1978-05-30
BE859350A (fr) 1978-04-04
CH634083A5 (de) 1983-01-14
BG28264A3 (en) 1980-03-25
AU2915477A (en) 1979-04-05
DE2645104C2 (de) 1986-04-24
BG28717A4 (en) 1980-06-16
SU730311A3 (ru) 1980-04-25
CH634085A5 (de) 1983-01-14
IL53031A0 (en) 1977-11-30
NL7710868A (nl) 1978-04-06
ES462888A1 (es) 1978-06-01
DE2645104A1 (de) 1978-04-06
LU78210A1 (cs) 1978-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3333210B2 (ja) 新規プレドニソロン誘導体および該化合物を含有する薬剤
JPH02273693A (ja) １７位置にアミノ置換鎖を含有する新規な１９―ノル―３―ケトステロイド、それらの製造法及び製造中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物
JPS6261599B2 (cs)
CS199510B2 (en) Process for preparing corticoids
HU191539B (en) Process for producing new 6,16-dimethyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them
GB2130587A (en) Novel 6a-methylcorticoids and their manufacture and use
US4777165A (en) 6α, 16β-dimethyl corticoids and their anti-inflammatory use
JPS6129960B2 (cs)
DK160560B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af acetyleniske derivater af androstenforbindelser samt mellemprodukt til brug derved
CS231197B2 (en) Processing method of derivative of 6alpha-methylhydrokortisone
EP0149222A2 (de) Neue 6alpha, 16alpha-Dimethylkortikoide
CS199511B2 (cs) Způsob výroby kortikoidů
SU902668A3 (ru) Способ получени производных 9-хлорпреднизолона
IE45305B1 (en) New corticoids
JPS6131116B2 (cs)
JPH0873491A (ja) トリアムシノロン誘導体
DK156401B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenderivater af 16 alpha-methyl-pregnanraekken
GB1589585A (en) 12a-halocorticoids
CS244663B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu
HU181970B (en) Process for preparing new derivatives of 9alpha-fluoro-prednisolone
CS202593B2 (cs) Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu
CS207757B2 (cs) Způsob výroby v poloze 17 substituovaných llβ-hydroxysteroidů pregnanové řady
CS244662B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu
CS248728B2 (cs) Způsob výroby derivátů βα-methylkortikoidu