Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kortykoidów o cennych wlasciwos¬ ciach farmakologicznych.Znane kortykoidy o silnym dzialaniu miejsco¬ wym i o nieznacznych ubocznych dzialaniach u- kladowych, takie jak srodek o nazwie handlowej Betamethason, Difluocortolon lub Fluocinid, sa podstawione w polozeniu-6 i/lub -16 pierscienio¬ wego ukladu steroidowego. W nastepnie tego ich synteza jest bardzo kosztowna, co wobec rosna¬ cych trudnosci w uzyskiwaniu wystarczajacych ilosci odpowiednich substratowo do syntezy kor¬ tykoidów i. ze wzgledu na wysokie koszta sub¬ stancji czynnych, którymi to kosztami sa obcia¬ zane specyfiki lekarskie, zawierajace kortykoidy. nie jest bez znaczenia.Sfposród dajacych sie dosc latwo na drodze syn¬ tezy wytwarzac niepodstawionych w polozeniu-6 i -16 kortykoidów nie mozna bylo, pomimo usil¬ nych staran, znalezc zadnej substancji czynnej, która wykazywalaby równie silny zakres dziala¬ nia, co wyzej omówione zwiazki.Stwierdzono, ze dotychczas nieznane, w polo¬ zeniu-6 i -16 nieipodstawione kortykoidy w przy¬ padku stosowania miejscowego nieoczekiwanie wykazuja silne dzialanie przeciwzapalne, czesto przewyzszajace dzialanie najskuteczniejszych kor¬ tykoidów dostepnych w handlu, i ze te nowe kor- 10 15 20 25 10 tykoidy wywoluja tylko nieznaczne uboczne dzia¬ lania ukladowe.Nowe kortykoidy sa objete ogólnym wzorem 1, w którym X oznacza grupe ^-hydroksymetyleno- wa, /?-fluoriometyilehowa lulb karbonylowa, Y oz¬ nacza atom fluoru, chloru, grupe hydroksylowa lub acyloksylowa o 1—10 atomach wegla, a Rj oznacza grupe acyloksylowa o 1—10 atomach we¬ gla.Do odpowiednich grup acyloksylowych Ri i Y zaliczka sie np. grupa formyloksylowa, acetoksy- lowa, propionyloksylowa, bultyryloksylowa, izobu- tyryloksylowa, waleryloksylowa, dwumetyloaceto- ksylowa, trójmetyloacetokisylowa, pantanokarbony- loiksylowa, cyiklotpentanokarbonyloksylowa, heksa- nokarbonyloksylowa, benzoiloksylowa, cykloheksa- nokarbonyloksylowa, fenylopropionyliOksylowa, cy- namoiloksylowa, heptanokarbonyloksylowa, sukcy- nyloksylowa, 2-benzoiloksypropionylolksyflowa lub adaimantoilokarbony1óksylowa.Szczególnie korzystnymi grudami acyloksylowy- mi Rj i Y grupy alkanokarbonyloksylowe o 1—6 atomach wegla i grupa- benzoiloksylowa.Sposób wytwarzania nowych kortykoidów o o- gólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wy¬ nalazku na tym, ze z kortykoidu o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym X, Y i Rj maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chloru lub bromu, 110 367110 367 ^Postepowanie-- na 'przeprowadzic odszczepia sie chlorowcowodór, i ewentualnie u- tlenia sie obecna grupe /?-hydroksymetylenowa X do grupy karbonylowej. |bem wedlug wynalazku moz- warunkach omówionych w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3845085.•Ewentyajnie utleniknie grupy hydroksylowej w pilp^nijUT-j.^.. moze^.nistepowac równiez analogicz¬ ni tltr"Tniairiycli, 'liietftd, omówionych np. w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3828083.Kortykoidy wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja, co juz wspomniano, silne dzia¬ lanie przeciwzapalne w przypadku stosowania miejscowego, lecz w przypadku stosowania ukla¬ dowego sa tylko badzo slabo skuteczne.Miejscowe oddzialywanie przeciwzapalne tych kortykoidów mozna okreslic za pomoca znanego testu zwezenia naczyn.Z pleców ochotniczych osobników doswiadczal¬ nych przez 20-krotne jedno za drugim nastepujace odrywanie samoprzylepnej blony Tesa o szeroko¬ sci 2 cm zdziera sie warstwe zrogowaciala a tym samym osiaga sie wyrazne przekrwienie.Na wyznaczona ¦ powierzchnie 4 cm2 wewnatrz obszaru ze zdarta warstwa nanosi sie 50 mg spo¬ rzadzonej masci. Podstawowa masa do masci, nie zawierajaca substancji czynnej, sluzy jako spraw¬ dzian.Wartosci, zabarwienia nitraktowanej skóry przyjmuje sie za 100, a naruszonej skóry za O.Zabarwienie skóry znajdujacej sie w próbie zwe¬ zenia naczyn ocenia sie odpowiednio jako war¬ tosc 0—100.W podanej nizej tablicy 1 przytoczono srednie wartosci, pochodzace z badan róznych probandów i róznych miejsc pleców. W badaniach tych jako substancje porównawcza stosowano silnie dziala¬ jacy 6a,9a-dwufluoro-ll/?-hydroksy-16«^metylo-21- -waleryloksypregnadieno-l,4-dion-3,20 (walerianian- -21 Difluoooirtolonu).Tablica wskazuje, ze zwiazki wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku nawet w ekstremalnych rozcienczeniach wykazuja swietne dzialanie prze¬ ciwzapalne.Dzialanie ukladowe zwiazków wytwarzonych sposobem wedlug wynalazku okreslano za pomo¬ ca znanego testu tymolizy, w sposób omówiony nizej.Szczurom SPF o ciezarze 70—110 g pod nar¬ koza eterowa wycina sie nadnercza. 6 zwierzat doswiadczalnych tworzy grupe testowana, codzien¬ nie w ciagu 3 dni otrzymuje zdefiniowana ilosc substancji badanej, aplikowanej doustnie. W czwartym dniu' zwierzeta usmierca sie i okresla ciezar ich grasicy. Zwierzeta sprawdzianowe trak¬ tuje sie tak samo, lecz otrzymuja one mieszani¬ ne benzoesan benzylowy olej rycynowy bez sub¬ stancji badanej. Z otrzymanych ciezarów grasic okresla sie w znany sposób ilosc substancji ba¬ danej, przy której zaobserwuje sie 50% tymolize.Nadto dzialanie ukladowe okresla sie za pomoca testu adjuwant-obrzek, w sposób omówiony ni¬ zej.Szczurom SPF o ciezarze 130—150 g kazdy dla Tablica 1.Wyniki testu zwezenia naczyn. 10 15 20 25 30 35 40 45 55 Nlr I II III IV V Nazwa zwiazku 6a,9a-dwufT.ioro-ll- -jff-hydroksy-16a- -metylo-21-walery- loksypregnadieno- -lf4-dion-3,20 • 17«-benzoiloksy- -ll/?-hydroksy-21- -trójmetyloaceto- ksypregnatriano- -l,4,8/9/-dion-3,20 17«-acetoksy-21- -chloro-ll/?-hydro- ksypregriatrieno- -l,4,8/9,/-dion-3,20 21-chloro-ll^-hy- droksy-17«-propio- nyloksypregnatrie- no-l,4.8/9/-dion-3,20 17a-benzoiloksy-21- -chloro-1 l/?-hydro- ksypregnatrieno- -l,4-8/9/-dion-3,20 Stezenie w %¦ 0,00001 0,00001 0,00001 0,00001 0,00001 Zwezenie naczyn po 4 go¬ dzi¬ nach 33% 301% 42% 47% 52% 8 go¬ dzi¬ nach 36% | 33% | 42% 45% | 64% 65 uzyskania ogniska zapalnego wstrzykuje sie w prawa tylna lape 0,1 m 0,5 ml zawiesiny Myco- bacterium butyrieum (otrzymanej od amerykan¬ skiej firmy Difco). Przed wstrzyknieciem mierzy sie objetosc lap szczurów. Po uplywie 24 godzin od wstrzykniecia mierzy ¦ sie jeszcze raz objetosc lap szczurów w celu okreslenia stopnia obrzeku.Nastepnie aplikuje sie szczurom doustnie rózne ilosci substancji badanej, rozprowadzonej w mie¬ szaninie 29% benzoesanu benzylowego i 71% ole¬ ju rycynowego. Po uplywie dalszych 24 godzin ponownie mierzy sie objetosc lap^ szczurów.Zwierzeta sprawdzianowe traktuje sie w taki sam sposób, z ta róznica, ze wstrzykuje sie im mieszanine benzoesan benzylowy-olej rycynowy, nie zawierajaca substancji badanej. ' " ¦ Z otrzymanych objetosci lap okresla sie w zna¬ ny sposób ilosc badanej substancji, która jest nie¬ odzownie potrzebna do uzyskania 50% zaleczenia obrzeku lap.Jako substancje porównawcza w tych próbach stosuje sie znów walerianian-21 Difluocortolonu.Wyniki otrzymane w tej próbie zestawiono w podanej nizej tablicy 2. Wyniki te wskazuja, ze zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja tylko nieznaczne uboczne dzialania u- kladowe.* 114 3*7 6 Tablica * Wyniki testu tymolizy i testu adjuwant-obrzek.Nr I II III IV iV Nazwa zwiazku 6a,9a-dwufluoro-1l/?-hydro- ksy-16«-metylo-21-walerylo- ksypregnadieno-l,4-dion-3,20 17a-benzoiloksy-llyff-hydro- ksy-21-trójmetyloacetoksy- pregnatrieno-l,4,8/9/-dion-3,20 17a^acetoksy-21-chloro-l1/?- -hydroksypregnatrieno-1,4,8/9 -dion-3,20 21^chloro-ll^-hydroiksy-17ia- -propionylofcsypregnatorieno- -l,4,8/9/^dion-3,20 17«-benzoiloksy-21-chloiro- -1l/?-hydroksypregnatrieno- -l,4,8/9/Hdion-3,20 Ty¬ lno- toa , ED50 w mg/kg 0,03 P,5 3,6 2,0 1,0 Test adjoi- waoit- -ob- rzek ED59 w mg/kg . 0,3 10 3,6 2,0; 1,0 Nowe zwiazki w polaczeniu z nosnikami prak¬ tykowanymi w farmaceutyce galenowej nadaja, sie do miejscowego leczenia kontaktowych za¬ palen skóry, róznych rodzajów egzem, neuroder- matos, erytrodermii, oparzen, Pruritis vilvae et ani, tradzika rózowatego, Erythematodes cutaneus, luszczycy, liszaju czerwonego i podobnych scho¬ rzen skóry.Sporzadzanie leków nastepuje w znany sposób, w którym substancje czynne razem z odpowied¬ nimi dodatkami przeprowadza sie w zadana po¬ stac uzytkowa, taka jaik roztwór, plukanka, masc, krem lufo plaster. W tak sporzadzonych lekach stezenie substancja czynnej zalezy od postaci u- zytkowej. W przypadku pluikamek i masci sto¬ suje sie korzystnie 0,001—4*/o stezenia substancji czynnej.Nadto nowe zwiazki ewentualnie lacznie ze zna¬ nymi nosnikami i substancjami pomocniczymi sa równiez odpowiednie do sporzadzania srodków do inhalacji, które mozna stosowac do leczenia aler¬ gicznych schorzen dróg oddechowych, takich jak dychawica oskrzelowa i niezyt nosa.Przyklad I. a) 500 mg p-toluenosulfonianu pirydyny, zatejzonego dwukrotnie z benzenem do sucha pod próznia, zadaje sie w 5O0 mk ben¬ zenu i 200 ml dioksanu porcja 5 g 9a-chlorp|re- dnósolonu. Na lazni o temperaturze 130°C odde- stylowuje sie 50 ml rozpuszczalnika i dodaje sie 6 ml ortomErówczanu tróóetylowego. W ciagu 2,5 godzin oddestyiowuje sie pozostalosc benzenu i po dodaniu 2,4 ml pirydyny zateza sie pod próznia.Wyodrebnia sie 17,2Wl-etoksyetylidenodwuaksy/- -9«t-chloro-1l/?-hyd'roksypregnadieno-1,4-dion-320 o postaci zólto zabarwionej, oleistej mieszaniny epi- rnerów. b) Roztwór tak otrzymanego oleju w 150 ml me¬ tanolu ogrzewa sie z mieszanina 54 ml 0,1 n kwa¬ su octowego i 6 ml 0,1 m wodnego roztwooru octa¬ nu sodowego w temperaturze 90°C pod chlodnica zwrotna. Calosc zateza sie do sucha, wprowadza do wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Eks¬ trakty organiczne przemywa sie woda, suszy i od¬ parowuje pod próznia. Otrzymuje sie 9,5 g suro¬ wego 17a-acietoksy-9«-chloT'o-l 1^,21-dwuhydroksy- pregnadieno-l,4-dionai-3,20. 1B c) 5 g powyzszego surowego produktu w 100 ml pirydyny zadaje sie w temperaturze 0°C kropla¬ mi 10 ml chlorku kwasu metanosulfonowego i miesza sie nadal w ciagu 1 godziny. Po straceniu woda z lodem i ekstrahowaniu chlorkiem mety- ^ lenu przemywa sie organiczna warstwe woda, su¬ szy nad Na2S04 i zateza pod próznia. Otrzymuje sie 5,89 g surowej substancji, która chromatogra¬ fuje sie na 570 g zelu krzemionkowego za pomo¬ ca mieszaniny chlorek metylenu-aceton (o stop¬ uj niowo wzrastajacej zawartosci 0—10% acetonu).Uzyskuje sie 2,8 g 17«-acetoksy-9ia-chloTO-ll^-hy- droksy-21-metanóisulfonyloksypregnadieno-1,4-dio- nu-3,20 b temperaturze topnienia 213°C. d) 2 g 17«-acetoksy-9ia-'chloro-ll^-ihydroksy-21- 30 -metanosulfonyioksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 w 80 ml szeisciometylotirójamidu kwasu fosforowego miesza sie z 12 g chlorku litowego, w ciagu 4,5 godzin na lazni o temperaturze 85°C.Po straceniu ukladem woda z lodem/sól" kuchen- 35 na odsacza sie, pozostalosc przemywa sie woda, rozpuszcza w chlorku metylenu i ponownie prze¬ mywa. Calosc suiszy sie nad siarczanem sodowym i odlparowuje pod próznia. 1,5 g otrzymanej su¬ rowej substancji chromatografuje sie na 150 g ¦* zelu krzemionkowego za pomoca mieszaniny hek^ san-octan etylowy (o stopniowo wzrastajacej za¬ wartosci 0—50*/o octanu etylowego). Otrzymuje sie 400 mg 17«-acetiokisy-21-ichloro-ll^-hydiroksypro- gnatrieno-l,4,8-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 45 207°C.Przyklad II. a) 5 g surowego, analogicznie jak w przykladzie I wytworzonego 9a-chloro-11/?, 21-dwuhydrokisy^l7«-propionylloksy|pregnadieno-l,4 -dionu-3,20 w 50 ml pirydyny miesza sie z 6 g chlorku p-toluenosulfonylu w ciagu nocy w tem¬ peraturze pokojowej.Po stracaniu woda z lodem ekstrahuje sie chlor¬ kiem metylenu, ekstrakty przemywa sie woda a K po suszeniu nad siarczanem sodowym zateza pod próznia. 6,4 g otrzymanej surowej substancji o- czyszcza sie na 640 g zelu krzemionkowego za pomoca mieszaniny chlorek metylenu-aceton (o stopniowo wzrastajacej zawartosci 0—15% aceto- 41 nu). Otrzymuje sie 4,2 g 9a-cMoro-ll^-hydroksy- -lV«-propLonyloksy-2ll-,p-toluenoBulifonyloiksypreg- nadieno-l,4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 165—167°C. fo) 2g 9c^ahloro-H^-hydroksy-17«-piropionyloksy- 65 -21-|p-toluenc«ulfonyloksypreignadieno-l,4-dionu-3. )110 3*7 8 20 w 40ml szesciometylotrójamidu kwasu fosfo¬ rowego miesza sie z 8 g chlorku litowego w cia¬ gu 6 godzin na lazni o temperaturze 85°C Po straceniu woda z lodem odsacza sie, pozostalosc przemywa sie woda i rozpuszcza w chlorku me¬ tylenu.. Roztwór organiczny suszy sie nad siarczanem sodowym i zaiteza pod próznia. 1,4 g otrzymanej surowej substancji oczyszcza sie na 140 g zelu krzemionkowego za pomoca mieszaniny heksan- -octan etylowy (o stopniowo wzrastajacej zawar¬ tosci 0^50"% octanu etylowego). Otrzymuje sie 500 g ai-oMoro-ll^-hydroksy-ilTa-propionyloiksy- pregiriatrieno-l,4,8-dionu-3,20. i Przyklad III. a) Stosujac ortobenzoesan trój- etylowy wytwarza sie, analogicznie jak w przy¬ kladzie I a-b), 17a-benzottoksy-^-chloro-11/?,21- -dwuhydroksypregnadieno-1,4-dion- 3,20. b) 7 g surowego 17a-benzoiloksy-9aHchloro-ll/?,21 -dwuhydroksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 w 70 ml pirydyny poddaje sie reakcji z 8 g chlorku p-tolu- enosulfonylu, analogicznie jak w przykladzie II a). d,9 g otrzymanej surowej substancji oczyszcza sie „a 900 g zelu krzemionkowego za pomoca mie¬ szaniny chlorek metylenu-aceton (o stopniowo ^zrastajacej zawartosci 0—15% acetonu).Otrzymuje sie 5,1 g 17a-benzoiloksy-9a-chloro- -li^-hydroksy-21-p-toluenosulfonyloksypregnadie- no-l,4-dionu-3,20. c) 4 g powyzszego p-toluenosulfonianu poddajie sie reakcji z chlorkiem litowym analogicznie jak w przykladzie II b). 3,1 g otrzymanej surowej substancji oczyszcza sie na 350 g zelu krzemion¬ kowego za pomoca mieszaniny heksan-octan ety¬ lowy (o stopniowo wzrastajacej zawartosci 0—50Vo octanu etylowego).Otrzymuje sie 2,4 g 17a-benzoiloksy-21-clxkro- -ll/?-hydroksypiregnatTieno-l,4,8-dionu-3^0 o tem¬ peraturze topnienia 196°C (z rozkladem).Przyklad IV. Do ochlodzonej do 0°C miesza¬ niny 6,11 ml pirydyny i 67,5 ml chlorku metyle¬ nu dodaje sie porcjami 3,34 g trójtlenku chromu.Calosc miesza sie w ciagu 15 minut w tempera¬ turze pokojowej i ponownie chlodzi do tempera¬ tury 0°C. Do tego roztworu wkrapla sie 2,6 g surowego 17a-benzoiloksy-21-chloro-lil/?-hydroksy- pregnatrieno-l,4,8^dionu-3,20 w 56 ml chlorku mety¬ lenu i nadal miesza sie w ciagu 3,5 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie odsacza sie, pozostalosc kilkakrotnie zadaje sie dhlorkiem me¬ tylenu a polaczone warstwy organiczne przemy¬ wa sie woda.Po suszeniu nad siarczanem sodowym, calosc zateza sie pod próznia. 3,9 g otrzymanej surowej substancji chromatografuje sie na 300 g zelu krzemionkowego za pomoca mieszaniny chlorek metylenu-aceton (o stopniowo wzrastajacej zawar¬ tosci 0—10°/o acetonu). Otrzymuje sie 1,13 g 17- -benzodIoksy-21-Cihloropregnatrieno-l,4,8-trionu-3, 11,20 o temperaturze topnienia 2130C.Przyklad V. Analogicznie jak w .przykladzie IV utlenia sie 1,4 g 21-chloro-lil^-hydroldsy-i7a- -propionyloksypregnatrieno-1;4,8-dionu-3i20. Po zwyklej obróbce i chromatografii wyodrebnia" sie 10 29 1,26 g 21^Moro-17a-propionyloksypregnatrieno-l,4, 8-trionu-3,ll,20.Przyklad VI. 1,1 g 17«-.butyryloksy-21-chlo¬ ro-1,1^-hydroksypregnatrieno-1,4,8-dionu-3,20 utle¬ nia sie analogicznie jak w przykladzie IV. Otrzy¬ muje sie 8,5 g 17tt-ibutyryloksy-21-chloropregmatrie- no-l^^dionu-S^.Przyklad VII. a) Analogicznie jak w przy¬ kladzie I, 6 g 9cHchloro-l'l/?-fIuoro-17a,21-dwuny- droksypregnadieno-l,4-dlonu-3,20 za pomoca orto- benzoesanu trójetylowego przeprowadza sie w 11,1 g 17«-benzoiioksy-9ia-(Chloro-il/?-fluoro-2»l-jiydxo- ksypregnadieno-1,4-dion-3,20. b) Roztwór 13 ml chlorku tionylu w 100 ml szesciometylotrójarnidu .kwasu fostorowego mie¬ sza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0UC.Nastepnie dodaje sie 8 g T7a-benzoiloksy-aa-cniio- ro-1l//-fluoro-2'l-hydroksypregnadieno-1,4-dionu - -3,20 i miesza nadal w ciagu 5,5 godziny w tem¬ peraturze 0°C.Po stracaniu woda z lodem i zwyKlej obróD- ce wyodrebnia sie 9,6 g surowego produLktu, któ¬ ry oczyszcza sie na 900 g zelu krzemionkowego za pomoca mieszaniny chlorek metylenu-aceton 25 ... stopniowo wzrastajacej zawartosci.Przyklad VIII. 4 g 17«-ibenzoiloksy-9a-chlo- r o-1lfi£L-dwuihydroksypregnadieno-1,4-dionu- 3,20 w 80 ml szesciometylotrojamidu ltwasu iosiorowego miesza sie z 4 g chlorku litowego w ciagu 3,5 godziny w temperaturze 80°iC.Po straceniu woda z lodem i zwyklej obróbce otrzymuje sie 3,2 g surowego produktu, z Któ¬ rego 2,2 g chromatografuje sie na 250 mi zeiu krzemionkowego za pomoca mieszaniny cnlorek metylenu-aceton (o stopniowo wzrastajacej zawar¬ tosci 0—20% acetonu). Otrzymuje sie 630 mg 1/a- -benzoiloksy-11^,21-dwuhydroksyipregnatrieno-1,4, 8-dionu-3,2Ó o temperaturze topnienia 198°C (z M rozkladem).Przyklad IX. a) 5 g 17«-benzoiloksy-9a-chloro- -1l^-(fluoro-21-hydiroksypreignadieno-l,4-diionu-3,20 poddaje sie reakcji z bezwodnikiem octowym. Su¬ rowy produkt oczyszcza sie na 500 g zelu krze- 45 mionkowego za pomoca mieszaniny heksan-octan etylowy (o stopniowo wzrastajacej zawartosci 0-^lOfY* octanu etylowego).Wyodrebnia sie 4,9 g 21-acetoksy-17a-benzoilo- ksy-9a-chioTO-ll^-fluoropregnadieno-l,4-dionu-3,20. 50 b) 700 mg wyzej omówionego octanu miesza sie w 14 ml szesciometylotrojamidu kwasu fosfo¬ rowego z 700 mg chlorku litowego w ciagu 17 godzin na lazni o temperaturze 40o^50°C Po stracaniu woda z lodem i zwyklej obróbce wy- 55 odrebnia sie 750 mg surowego produktu, który oczyszcza^ sie na 120 g zelu krzemionkowego za pomoca mieszaniny heksan-octan etylowy {o stop¬ niowo wzrastajacej zawartosci 0—WPh octanu ety¬ lowego). «o Otrzymuje sie 370 mg 21-acetoksy-17«-benzoiló- ksy-1Ifi-fluoropregnatrieno-1,4^8-dionu-3,20 o tem¬ peraturze topriienia 236°C (z rozkladem). ¦'¦- ¦- P r z y k l a d X. a) 2 g 17a-benzoilokisy-9«-iehld- ro-ll^^uoropregnadieno-l,4-dionu-3,20'poddaje sie *5 reakcji z bezwodnikiem trójmetylooctowym. Ó- 359 noser 10 czyszczanie produktu surowego prowadzi sie na 250 g zelu krzemionkowego za po/moca mieszani¬ ny heksan-octan etylowy (o stopniowo wzrasta¬ jacej zawartosci 0—40% octanu etylowego). Wyo¬ drebnia sie 1,72 g 17a-berjzoilaksy-»a^hioro-ll/?- -fluoro-^l-trójimetyloacetoksypregnadieno-l^-dio- nu-3,20. b) 1,5 g tego trójmetyloootanu zadaje sie ana¬ logicznie jak w przykladzie IX chlorkiem lito¬ wym a surowy produkt oczyszcza sie na 100 g zelu krzemionkowego za pomoca mieszaniny hek¬ san-octan etylowy (o stopniowo wzrastajacej war¬ tosci 0—40°/o octanu etylowego). Otrzymuje sie 780 mg 17a-benzoiloksy-l l^-fluoro-21-trójmetyloacetok- sypreg!natoenQ-l,4,8-dio1nu-3,20.Przyklad XI. a) 10 g 17«rbenzoiioksy-9«- -chloro-lil^,21-dwuhydroiksypregnadieno-1,4-dionu- -3,20 w 150 ml pirydyny miesza sie z 14,2 g kwa¬ su /?-benzoilopropionowego i 6,85 g dwucyklohe- ksyloikarbcdwuimidu w ciagu 144 godzin w tem¬ peraturze pokojowej.Po zwyklej obróbce otrzymana surowa substan¬ cje oczyszcza siie na 2,3 kg zelu krzemionkowego za pomoca mieszaniny chlorek metylenu-aceton (o stopniowo wzrastajacej zawartosci 0—20°/o ace¬ tonu). Otrzymuje sie 3,7 g 17a-benzoiloiksy-21-/2- -benzoilopropionylo:ksy/-9ia-chloro-1 l/?-hydroksy- pregnatrieno-l,4,8-dionu-3,20 o temperaturze top¬ nienia 199°C. b) 3,7 g wyzej omówionego zwiazku w 74 ml szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego miesza sie z 3,7 g chlorku litowego w ciagu 6,5 godziny w temperaturze 80°C. Po zwyklej obróbce wyo- 5 drebnia sie 3,2 g surowego produktu, który chro¬ matografuje sie na 300 g zelu krzemionkowego za pomoca mieszaniny chlorek metylenu-aceton (o stopniowo wzrastajacej zawartosci 0—12°/©. aceto¬ nu). Otrzymuje sie 831 mg 17a-benzoikxksy-21-/2- io -benzoiloksypTopionyloiksy/-l!li^-hydroksypiregna- trieno-l,4,8-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 203,5°C. 16 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych kortykoidów o o- gólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe /?-.hydroksymetylenowa, fi-fluorometylenowa lub 20 karbonylowa, Y oznacza atom fluoru, atom chlo¬ ru, grupe hydroksylowa lub grupe acyloksylowa o 1—10 atomach wegla, a Ri oznacza grupe acy¬ loksylowa o 1—10 atomach wegla, znamienny tym, ze z kortykoidu o ogólnym wzorze 2, w którym 25 X, Y i Rj maja wyzej podane znaczenie a Z oz¬ nacza atom chloru lub bromu, odiszczeipia sie chlo¬ rowcowodór i ewentualnie utlenia sie obecna gru¬ pe jff-hydro'ksymetylenowa X do grufpy karbony- lowej.Nzór2 PL