KR20030015498A - 메틸 3,7-디프로폭시 콜레이트의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 케노데옥시콜산의 중간체인 메틸 3,7-디프로폭시 콜레이트의 제조방법에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 메틸 콜레이트로부터 염기의 존재하에 촉매로서 디메틸아미노피리딘을 사용하여 고수율 고순도로 목적화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

메틸 3,7-디프로폭시 콜레이트의 제조방법{A process for preparing methyl 3,7-dipropoxy cholate}

본 발명은 케노데옥시콜산(3α, 7α-디히드록시콜란산)의 중간체인 다음 화학식 1로 표시되는 메틸 3,7-디프로폭시 콜레이트의 제조방법에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 다음 화학식 2로 표시되는 메틸 콜레이트로부터 염기의 존재하에 디메틸아미노피리딘 촉매를 사용하여 고수율 고순도로 메틸 3,7-디프로폭시 콜레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.

케노데옥시콜산을 제조하기 위한 가장 일반적인 방법은 콜산(3α, 7α, 12α-트리히드록시콜산)을 메틸 에스테르화하는 공정, 무수초산을 이용하여 3α 및 7α 위치에 수산기를 아세틸화 함으로써 보호하는 공정, 12α 위치의 수산기를 크롬산으로 산화하여 카르보닐로하는 공정, 가수분해 및 탈보호화를 하여 케노데옥시콜산을 얻는 공정으로 이루어지며, 여기서 3α, 7α-히드록시기를 선택적으로 보호하는 두번째 공정이 케노데옥시콜산 제조의 핵심공정이라 할 수 있으며, 이 공정을 고순도 고수율로 합성함으로써 경제성을 확보할 필요가 있다.

일본특허 특공소 56-14120호에는 메틸콜레이트의 3α 및 7α 히드록시기를 무수초산을 사용하여 아세틸화하는 공정이 기재되어 있으나 수율이 69.4%로 저조하다. 또한 상기 특허에는 무수 프로피온산을 사용하여 3α 및 7α 히드록시기를 보호하는 방법이 기재되어 있으나 반응시간이 24시간으로 느리고 수율도 80%로 저조한 단점이 있다.

본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 연구한 결과, 촉매로 서 디메틸아미노피리딘을 사용함으로써 고수율, 고순도로 메틸 3,7-디프로폭시 콜레이트를 제조할 수 있음을 알게 되어 본 발명에 이르게 되었다.

본 발명은 케노데옥시콜산의 중간체인 다음 화학식 1로 표시되는 메틸 3,7-디프로폭시 콜레이트의 제조방법에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 다음 화학식 2로표시되는 메틸 콜레이트로부터 염기의 존재하에 디메틸아미노피리딘 촉매를 사용하여 고수율 고순도로 목적화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

화학식 1

화학식 2

메틸콜레이트의 3개의 히드록시기중(3α, 7α, 12α위치), 반응성은 3α위치가 가장 좋고, 7α, 12α순으로 반응성이 좋다.

본 발명의 목적은 무수 프로피온산을 사용하여 3α와 7α의 히드록시기를 선택적으로 보호하는 방법에 있어서, 목적물질인 메틸 3,7-디프로폭시 콜레이트를 고수율, 고순도로 얻는 것이며, 이러한 목적은 촉매로서 디메틸아미노피리딘을 사용함으로써 달성될 수 있으며, 이하 본 발명을 상세히 설명하기로 한다.

본 발명에서는 디메틸아미노피리딘을 촉매로 사용함으로써 기존 24시간의 반응을 1.5시간으로 줄이고 수율도 70% 내지 80%에서 95% 이상으로 향상시킴으로써 목적물질을 고수율 고순도로 합성할 수 있었다.

반응용매로는 아세토니트릴, 이소프로필에테르, 톨루엔, 벤젠 등을 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 톨루엔과 벤젠이며, 더욱 바람직하기로는 톨루엔을 사용하는 것이다.

반응온도는 -10℃에서 40℃가 바람직하며, 온도가 -10℃보다 낮으면 반응완결이 안되고, 온도가 높을수록 12α-히드록시기가 보호되는 양이 증가한다. 가장 바람직한 반응온도는 -5℃ 내지 5℃이다.

촉매로 사용되는 디메틸아미노피리딘의 양은 0.02당량 내지 0.12당량을 사용하는 것이 바람직하다. 0.02 당량보다 적게 사용하면 반응성이 떨어지고 0.12당량을 초과하면 12α-히드록시기가 보호되는 양이 증가하는 단점이 생긴다. 가장 바람직한 사용량은 0.06당량 내지 0.1당량이다.

무수 프로피온산은 반응을 완결시키기 위하여 4.3 당량 내지 10 당량을 사용하며, 바람직하기로는 4.3당량 내지 5당량을 사용한다.

피리딘은 3당량 내지 12당량을 사용한다. 3당량보다 적게 사용하면 반응성이 떨어지고 12당량을 초과하면 12α-히드록시기가 보호되는 양이 증가하는 단점이 생긴다. 가장 바람직한 사용량은 7당량 내지 8당량이다.

상기와 같이 반응조건을 최적화함으로써 메틸 콜레이트로부터 3,7-디프로폭시 콜레이트를 95% 이상의 고수율로 합성할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하고자 하며, 본 발명이 이 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

메틸 3,7-디프로폭시 콜레이트의 제조

250mL 플라스크에 메틸 콜레이트 5g과 톨루엔 50mL를 가하고 온도를 0℃ 내지 5℃로 조절한 다음 교반하면서 피리딘 6.69mL와 무수 프로피온산 6.54mL을 가하였다. 동온도에서 디메틸아미노피리딘 116mg을 가하고 1시간 30분 교반한 다음 반응을 완결하고 여기에 물 50mL을 가하고 5분동안 교반한 후 물층을 분리제거하였다. 유기상을 5% 중탄산나트륨수용액으로 수세하고 수용액층을 제거하였다. 1N-HCl 용액으로 유기상을 수세하여 수용액층을 제거한 다음 유기상에 마그네슘설페이트 10g을 가하여 유기층에 잔류된 수분을 제거하였다. 마그네슘설페이트를 여과하여 제거한 다음 유기층을 감압증류하여 메틸 3,7-디프로폭시콜레이트 6.6g (수율 : 95%)을 수득하였다.

참고예 1

메틸 콜레이트의 제조

250mL 플라스크에 콜산 (화학명 : 3α, 7α, 12α-트리히드록시콜산) 20g과 메탄올 80mL를 가하고 교반하면서 황산 1mL을 가하고 4시간 동안 환류시킨 다음 온도를 0℃ 내지 5℃로 조절한 다음 4시간 방치한 후 여과하였다. 결정을 차가운 메탄올과 물로 세척한 다음 건조하여 메틸콜레이트 18.2g을 수득하였다.

참고예 2

3,7-디프로폭시-12-케토 콜레이트의 제조

메틸 3,7-디프로폭시 콜레이트 11.47g과 아세트산 100mL을 가하고 크로미움 옥사이드 1.9g을 가한다음 4시간 교반하여 반응을 완결하고 물 400mL을 가하여 결정화 한 다음 여과건조하여 다음 화학식 3의 3,7-디프로폭시-12-케토 콜레이트 11.45g을 수득하였다.

본 발명의 방법에 따라, 메틸 콜레이트로부터 3,7-디프로폭시 콜레이트를 종래기술보다 짧은 시간내에 훨씬 높은 수율로 제조할 수 있다.

Claims (5)

1. 다음 화학식 2로 표시되는 메틸 콜레이트로부터 다음 화학식 1로 표시되는 3,7-디프로폭시 콜레이트를 제조하는 방법에 있어서, 촉매로서 디메틸아미노피리딘을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.

   화학식 1

   화학식 2
2. 제 1항에 있어서, 상기 디메틸아미노피리딘을 0.02 내지 0.12당량 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제 1항에 있어서, 염기로서 피리딘을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제 3항에 있어서, 상기 피리딘을 3 내지 12 당량 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
5. 제 1항에 있어서, 반응온도가 -10℃ 내지 40℃인 것을 특징으로 하는 방법.