JP2019517571A - デオキシコール酸の調製方法、およびデオキシコール酸の調製に有用な中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
I)一般式SM:
II)一般式SMの化合物を還元して一般式INT 1:
III)一般式INT 1の中間体を一般式INT 2:
IVa)一般式INT 2の中間体を還元して一般式INT 3:
または
IVb)一般式INT 2の中間体を一般式INT B:
V)一般式INT Bの中間体をデオキシコール酸(DCA):
VI)任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
R1は、COOR2、CH2OH、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OPまたはCH2−CH2XまたはCH2−CH2−CHOであり;
R2はHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pはアルコール保護基であり;
R3はPまたはR2であり;かつ
Xはハロゲン原子である。
I)一般式INT 3:
II)一般式INT 3の中間体を一般式INT B:
III)一般式INT Bの中間体をデオキシコール酸(DCA):
IV)任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
R1は、COOR2、CH2OH、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OPまたはCH2−CH2XまたはCH2−CH2−CHOであり;
R2はHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pはアルコール保護基であり;
R3はPまたはR2であり;かつ
Xはハロゲン原子である。
式中、
R1は、COOR2、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OPまたはCH2−CH2Xであり;
R2はHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pは、AcでもPvでもないアルコール保護基であり;
Xはハロゲン原子であり;
は、C−C結合またはC=C結合であり;
は、=Oまたは
であり、R3はPまたはR2であり;
OR4がOHであるか、またはR4がA環のC3炭素であり;かつ
式Iは、
式中、
R1は、COOR2、CH2OH、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OP、CH2−CH2XまたはCH2−CH2−CHOであり;
R2はHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pはアルコール保護基であり;
Xはハロゲン原子であり;
は、C−C結合またはC=C結合であり;
は、=Oまたは
であり、R3はPまたはR2であり;かつ
OR4がOHであるか、またはR4がA環のC3炭素であり;
該使用は、一般式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の調製のための使用である。
R1は、OH、NHCH2CH2SO3HまたはNHCH2COOHであり;
R2およびR3は、HまたはOHである。
本明細書において、一般式Iの化合物は、以下に示す式IaまたはIbの化合物のいずれかであると理解される。
本発明者らは、DCAの新たな合成経路を示したが、これは以下の全体的な反応スキームで説明することもできる。
本発明の好ましい一実施形態において、デオキシコール酸(DCA)またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
i)一般式SM−a:
ii)一般式SM−aの化合物を還元して一般式Int A1:
iii)一般式Int A1の中間体を一般式Int A2:
iv)一般式Int A2の中間体を還元して一般式Int A3:
v)一般式Int A3の中間体を酸化させて一般式Int A5:
vi)一般式Int A5の中間体を還元して一般式Int A6:
vii)一般式Int A6の中間体を還元して一般式Int A7:
viii)一般式Int A7の化合物を還元して一般式Int A8:
ix)一般式Int A8の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸(DCA):
x)任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
R2はHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
R3はH、R2またはアルコール保護基である。
出発化合物である中間体SM−aは、適切な炭素源の存在下でマイコバクテリウム・フォーチュイタム(Mycobacterium fortuitum)の発酵産物から得る(または該発酵産物から得た化合物から容易に調製する)ことができる。
工程ii)は、一般式SM−aの化合物を還元して一般式Int A1の中間体を得ることを含む。
R3がC1−C6アルキル基である場合、この反応は相応するアルコール中で行われる。すなわち、溶媒はC1−C6アルカノールである。本発明の好ましい一実施形態において、R3はメチルであり、溶媒はメタノールである。
工程iii)は、一般式Int A1の中間体を変換して一般式Int A2の中間体を得ることを含む。
工程iv)は、一般式Int A2の中間体を還元して一般式Int A3の中間体を得ることを含む。
工程v)は、一般式Int A3の中間体を酸化させて一般式Int A5の中間体を得ることを含む。
工程vi)は、一般式Int A5の中間体を還元して一般式Int A6の中間体を得ることを含む。
工程viii)は、一般式Int A7の中間体を還元して一般式Int A8の中間体を得ることを含む。
工程ix)は、一般式Int A8の化合物の炭素鎖を伸長させてDCAを得ることを含む。
任意で、Int A9をジカルボン酸またはジカルボン酸誘導体でアシル化することによってInt A9aを得てもよい。
ix−c)一般式Int B1:
ix−d)一般式Int B2:
ix−e)一般式Int B2の化合物のDCAへの変換
任意の工程x)は、DCAをDCAの薬学的に許容される塩に変換することを含む。
本発明の好ましい別の一実施形態において、デオキシコール酸(DCA)またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
i)一般式
ii)一般式Int A3の中間体を酸化させて一般式Int A5:
iii)一般式Int A5の中間体を還元して一般式Int A6:
iv)一般式Int A6の中間体を還元して一般式Int A7:
v)一般式Int A7の化合物を還元して一般式Int A8:
vi)一般式Int A8の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸(DCA):
vii)任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
R2はHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
R3はH、R2またはアルコール保護基である。
本発明の別の興味深い一実施形態において、デオキシコール酸(DCA)またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
i)一般式SM−a:
ii)一般式SM−aの化合物を還元して一般式Int A1:
iii)一般式Int A1の中間体を一般式Int A2:
iv)一般式Int 2Aの中間体を酸化させて一般式Int C1:
v)一般式Int C1の中間体を還元して一般式Int C4:
vi)一般式Int C4の化合物を還元して一般式Int A8:
vii) 一般式Int A8の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸(DCA):
viii)任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
R2はHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
R3はH、R2またはアルコール保護基である。
x)任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程、
を含み、式中、
R2はHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基である。
本発明のさらにまた別の興味深い一実施形態において、デオキシコール酸(DCA)またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
i)一般式SM−a:
ii)一般式SM−aの化合物を還元して一般式Int A1:
iii)一般式Int A1の中間体を一般式Int D1:
iv)一般式Int D1の中間体を酸化させて一般式D2:
v)一般式Int D2の中間体を還元して一般式D3:
vi)一般式Int D3の中間体を酸化させて一般式Int D5:
vii)一般式Int D5の中間体を還元して一般式Int D6:
viii)一般式Int D6の中間体を還元して一般式Int D7:
ix)一般式Int D7の化合物を加水分解して一般式Int D9:
x)一般式Int D9の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸(DCA):
xi)任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
R2はHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
R3はH、R2またはアルコール保護基であり、かつ
Xはハロゲン原子である。
本発明の別の興味深い一実施形態において、デオキシコール酸(DCA)またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
I)一般式Int D3:
ii)一般式Int D3の中間体を酸化させて一般式Int D5:
の中間体とする工程、
iii)一般式Int D5の中間体を還元して一般式Int D6:
iv)一般式Int D6の中間体を還元して一般式Int D7:
v)一般式Int D7の化合物を加水分解して一般式Int D9:
vi)一般式Int D9の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸(DCA):
vii)任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
R2はHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
R3はH、R2またはアルコール保護基であり、かつ
Xはハロゲン原子である。
本発明のさらにまた別の興味深い一実施形態において、デオキシコール酸(DCA)またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
i)一般式SM−a:
ii)一般式SM−aの化合物を還元して一般式SM−b:
iii)22位のアルコール基を保護して一般式Int E1:
iv)一般式Int E1の化合物を変換して一般式INT E2:
v)一般式Int E2の中間体の脱水により一般式Int E3:
vi)一般式Int E3の中間体を還元して一般式Int E5:
vii)一般式Int E5の中間体を酸化させて一般式Int E6:
viii)一般式Int E6の中間体を還元して一般式Int E7:
ix)一般式Int E7の中間体を還元して一般式Int E9:
x)一般式Int E9の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸(DCA):
x)任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
R2はHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
R3はH、R2またはアルコール保護基であり、かつ
Pはアルコール保護基である。
本発明の別の興味深い一実施形態において、デオキシコール酸(DCA)またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
i)一般式int E3:
ii)一般式Int E3の中間体を還元して一般式Int E5:
iii)一般式Int E5の中間体を酸化させて一般式Int E6:
iv)一般式Int E6の中間体を還元して一般式Int E7:
v)一般式Int E7の中間体を還元して一般式Int E9:
vi) 一般式Int E9の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸(DCA):
vii)任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
R2はHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
R3はH、R2またはアルコール保護基であり、かつ
Pはアルコール保護基である。
本発明のさらにまた別の興味深い一実施形態において、デオキシコール酸(DCA)またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
i)一般式SM−a:
ii)一般式SM−aの化合物を還元して一般式SM−b:
iii)22位のアルコール基を保護して一般式Int E1:
iv)一般式Int E1の化合物を変換して一般式INT F2:
v)一般式Int F2の中間体を還元して一般式Int E3:
vi)一般式Int E3の中間体を還元して一般式Int E5:
vii)一般式Int E5の中間体を酸化させて一般式Int E6:
viii)一般式Int E6の中間体を還元して一般式Int E7:
ix)一般式Int E7の中間体を還元して一般式Int E9:
x)一般式Int E9の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸(DCA):
x)任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
R2はHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
R3はH、R2またはアルコール保護基であり、かつ
Pはアルコール保護基である。
出発化合物:一般式SMの中間体
さらなる一態様において、本発明は、一般式SM:
R1は、COOR2、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OP、CH2−CH2XまたはCH2−CH2−CHOであり;
R2は、CH3ではない直鎖または分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pは、Acではないアルコール保護基であり;かつ
Xはハロゲン原子である。
さらにまた別の一態様において、本発明は、一般式INT 1:
R1は、COOR2、CH2OH、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OPまたはCH2−CH2XまたはCH2−CH2−CHOであり;
R2はHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pはアルコール保護基であり;
R3はPまたはR2であり;かつ
Xはハロゲン原子である。
さらにまた別の一態様において、本発明は、一般式INT 2:
R1は、COOR2、CH2OH、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OP、CH2−CH2XまたはCH2−CH2−CHOであり;
R2はHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pはアルコール保護基であり;かつ
Xはハロゲン原子である。
さらにまた別の一態様において、本発明は、一般式INT 3:
R1は、COOR2、CH2OH、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OP、CH2−CH2XまたはCH2−CH2−CHOであり;
R2はHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pはアルコール保護基であり;
R3はPまたはR2であり;かつ
Xはハロゲン原子であり;
R3がHである場合、R1はCH2−CH2−OHではなく;R3がAcである場合、R1はCH2−CH2OAcではなく;R3がAcである場合、R1はCOOCH3ではない。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.56 (s, 3H); 2.30 (m, 1H); 1.10 (d, 3H); 0.87 (s, 3H); 0.62 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.50 (s, 1H); 3.57 (s, 3H); 1.15 (d, 3H); 1.09 (s, 3H); 0.59 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.59 (s, 3H); 1.05 (s, 3H); 1.18 (d, 3H); 2.43 (m, 2H); 3.65 (s, 3H); 3.65 (m, 1H); 5.32 (dd, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.29 (s, 1H); 3.57 (s, 3H); 3.39 (m, 1H); 1.11 (d, 3H); 1.01 (s, 3H); 0.55 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.58 (s, 3H); 1.04 (s, 3H); 1.16 (d, 3H); 1.99 (s, 3H); 2.41 (m, 2H); 3.63 (s, 3H); 4.71 (m, 1H); 5.31 (dd, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.31 (s, 1H); 3.60 (s, 3H); 2.00 (m, 3H); 1.17 (d, 3H); 0.59 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (s, 3H); 1.17 (s, 3H); 1.30 (d, 3H); 1.98 (s, 3H); 3.63 (s, 3H); 4.72 (m, 1H); 5.72 (s, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.97 (s, 3H); 1.00 (s, 3H); 1.15 (d, 3H); 2.00 (s, 3H); 2.46 (m, 2H); 3.63 (s, 3H); 4.68 (m, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.66 (s, 3H); 0.89 (s, 3H); 1.20 (d, 3H); 2.00 (s, 3H); 3.62 (s, 3H); 3.92 (m, 1H); 4.72 (m, 1H).
3.00gのA7(7.13mmol)を、室温の不活性雰囲気下、攪拌しながらTHF(30ml)とMeOH(30ml)との混合物に溶解した。LiOH(4M,30ml)を加えた。この溶液を60℃に加熱した。混合物を、反応が完了するまで(6時間)撹拌した。この混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、pHが酸性となるまで2NのHCl水溶液を加えてクエンチした。淡黄色の固体である沈殿をろ取して水およびEtOAcで洗浄した後、減圧乾燥し、2.53gの化合物A7Aを得た。
不活性雰囲気下、0.3gのA7(0.71mmol)を、攪拌しながら乾燥THF(7ml)に溶解した。この溶液を0〜5℃に冷却した。LiAlH4(0.06g,1.49mmol)を滴下して加えた(発熱反応)。混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物を0〜5℃に冷却し、Na2SO4・10H2Oを加えてクエンチした。沈殿をろ取し、THFで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体をEtOAcで洗浄し、0.198gのA8を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.95 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.5, 3.4 Hz, 1H), 3.50 (td, J = 11.1, 5.5 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 10.5, 7.7 Hz, 1H), 1.95 - 1.70 (m, 6H), 1.66 - 1.22 (m, 16H), 1.19 - 1.10 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.02 - 0.94 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.93 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.48 (dt, J = 5.9, 2.9 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 9.7, 6.5 Hz, 1H), 1.90 - 1.15 (m, 23H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (ddd, J = 12.6, 9.9, 2.5 Hz, 1H), 0.87 (s, 3H), 0.67 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.94 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 2.41 - 2.11 (m, 2H), 1.99 - 1.71 (m, 7H), 1.67 - 1.04 (m, 19H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz ,3H), 0.92 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ=0,57 (s, 3H); 0,81 (s, 3H); 1,09 (d, J= 6 Hz, 3H); 3,71 (m, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.7 (d, 1H); 9,5 (d, 1H); 3.6 (m, 1H); 3.4 (bs, 1H); 2.3 (qd, J= 9 Hz, 1H).
9.0gの酸化合物中間体(25mmol)、DCC(6.2g,30mmol)、DMAP(3.7g,30mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.9g,50mmol)を、不活性雰囲気下でDCM(250ml)に溶解した。Et3N(10ml)を加え、この懸濁液を、反応が完了するまで室温で撹拌した。次いで、有機相を塩水で洗浄した。有機相を、固体が得られるまで濃縮した。固体をカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン)によって精製し、5.9gのA8.2を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.9 (bs, 1H); 3.66 (s, 3H); 3.61 (m, 1H); 3.15 (s, 3H); 2.4 (q, J= 9 Hz, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.35 (dt, J= 9 Hz, J= 3 Hz, 1H); 4.55 (q, J= 7.5 Hz, 2H); 3.35 (m, 1H); 2.7 (dd, J= 17 Hz, J= 9 Hz, 1H); 2.75 (dd, J= 17 Hz, J= 3 Hz, 1H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.95-3.93 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.04 (m, 25H), 1.00 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
A.デオキシコール酸(DCA)またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
I)一般式SM:
II)一般式SMの化合物を還元して一般式INT 1:
III)一般式INT 1の中間体を一般式INT 2:
IVa)一般式INT 2の中間体を還元して一般式INT 3:
または
IVb)一般式INT 2の中間体を一般式INT B:
V)一般式INT Bの中間体をデオキシコール酸(DCA):
VI)任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
R1が、COOR2、CH2OH、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OPまたはCH2−CH2XまたはCH2−CH2−CHOであり;
R2がHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pがアルコール保護基であり;
R3がPまたはR2であり;かつ
Xがハロゲン原子である
方法。
ii)一般式SM−aの化合物を還元して一般式Int A1:
iii)一般式Int A1の中間体を一般式Int A2:
iv)一般式Int A2の中間体を還元して一般式Int A3:
v)一般式Int A3の中間体を酸化させて一般式Int A5:
vi)一般式Int A5の中間体を還元して一般式Int A6:
vii)一般式Int A6の中間体を還元して一般式Int A7:
viii)一般式Int A7の化合物を還元して一般式Int A8:
ix)一般式Int A8の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸(DCA):
x)任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
R2がHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
R3がH、R2またはアルコール保護基である、
実施形態Aの方法。
I)一般式INT 3:
II)一般式INT 3の中間体を一般式INT B:
III)一般式INT Bの中間体をデオキシコール酸(DCA):
IV)任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
R1が、COOR2、CH2OH、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OPまたはCH2−CH2XまたはCH2−CH2−CHOであり;
R2がHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pがアルコール保護基であり;
R3がPまたはR2であり;かつ
Xがハロゲン原子である
方法。
ii)一般式Int A3の中間体を酸化させて一般式Int A5:
iii)一般式Int A5の中間体を還元して一般式Int A6:
iv)一般式Int A6の中間体を還元して一般式Int A7:
v)一般式Int A7の化合物を還元して一般式Int A8:
vi)一般式Int A8の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸(DCA):
vii)任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
R2がHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
R3がH、R2またはアルコール保護基である、
実施形態Kの方法。
R1が、COOR2、CH2OH、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OP、CH2−CH2XまたはCH2−CH2−CHOであり;
R2がHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pがアルコール保護基であり;
Xがハロゲン原子であり;
が、C−C結合またはC=C結合であり;
が、=Oまたは
であり、R3がPまたはR2であり;
OR4がOHであるか、またはR4がA環のC3炭素であり;かつ
式Iが、
化合物。
Pが、AcでもPvでもないアルコール保護基であり;
式Iが、
実施形態Tの化合物。
R1が、COOR2、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OPまたはCH2−CH2Xであり;
R2が、CH3ではない、直鎖または分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pが、Acではないアルコール保護基であり;かつ
Xがハロゲン原子である、
実施形態TまたはT1の化合物。
R1が、COOR2、CH2OH、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OP、CH2−CH2XまたはCH2−CH2−CHOであり;
R2がHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pがアルコール保護基であり;
R3がPまたはR2であり;かつ
Xがハロゲン原子である、
実施形態TまたはT1の化合物。
R1が、COOR2、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OPまたはCH2−CH2Xであり;
R2がHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pがアルコール保護基であり;かつ
Xがハロゲン原子である、
実施形態TまたはT1の化合物。
R1が、COOR2、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OPまたはCH2−CH2Xであり;
R2がHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pがアルコール保護基であり;
R3がPまたはR2であり;
かつ Xがハロゲン原子である、
実施形態TまたはT1の化合物。
R2がHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pがアルコール保護基であり;
R3がPまたはR2であり;かつ
Xがハロゲン原子である、
実施形態U〜Xのいずれかの化合物。
R1は、COOR2、CH2OH、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OP、CH2−CH2XまたはCH2−CH2−CHOであり;
R2はHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pはアルコール保護基であり;
Xはハロゲン原子であり;
は、C−C結合またはC=C結合であり;
は、=Oまたは
であり、R3はPまたはR2であり;かつ
OR4がOHであるか、またはR4がA環のC3炭素である)
の化合物の、デオキシコール酸(DCA)、コール酸、グリココール酸、タウロコール酸またはこれらの薬学的に許容される塩を調製するための使用。
Claims (16)
- デオキシコール酸(DCA)またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
I)一般式SM:
II)一般式SMの化合物を還元して一般式INT 1:
III)一般式INT 1の中間体を一般式INT 2:
IVa)一般式INT 2の中間体を還元して一般式INT 3:
または
IVb)一般式INT 2の中間体を一般式INT B:
V)一般式INT Bの中間体をデオキシコール酸(DCA):
VI)任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
R1が、COOR2、CH2OH、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OPまたはCH2−CH2XまたはCH2−CH2−CHOであり;
R2がHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pがアルコール保護基であり;
R3がPまたはR2であり;かつ
Xがハロゲン原子である、
方法。 - i)一般式SM−a:
ii)一般式SM−aの化合物を還元して一般式Int A1:
iii)一般式Int A1の中間体を一般式Int A2:
iv)一般式Int A2の中間体を還元して一般式Int A3:
v)一般式Int A3の中間体を酸化させて一般式Int A5:
vi)一般式Int A5の中間体を還元して一般式Int A6:
vii)一般式Int A6の中間体を還元して一般式Int A7:
viii)一般式Int A7の化合物を還元して一般式Int A8:
ix)一般式Int A8の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸(DCA):
x)任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
R2がHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
R3がH、R2またはアルコール保護基である、
請求項1に記載の方法。 - R2が、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択される、請求項1または2に記載の方法。
- R3が、トリメチルシリルエーテル(TMS)、トリエチルシリルエーテル(TES)、トリイソプロピルシリルエーテル(TIPS)、tert−ブチルジメチルシリルエーテル(TBS、TBDMS)、tert−ブチルジフェニルシリルエーテル(TBDPS)、アセチル(Ac、COCH3)、ベンゾイル(Bz)、ベンジルエーテル(Bn)、4−メトキシベンジルエーテル(PMB)、2−ナフチルメチルエーテル(Nap)、メトキシメチルアセタール(MOM)、2−メトキシエトキシ−メチルエーテル(MEM)、エトキシエチルアセタール(EE)、メトキシプロピルアセタール(MOP)、ベンジルオキシメチルアセタール(BOM)、テトラヒドロピラニルアセタール(THP)、炭酸2,2,2−トリクロロ−エチル(Troc)、メチルエーテル、ジメトキシトリチル(DMT)、メトキシトリチル(MMT)、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル(Piv)、テトラヒドロピラニル(THP)、トリフェニルメチル(trityl、Tr)およびトシル(Ts)からなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- デオキシコール酸(DCA)またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
I)一般式INT 3:
II)一般式INT 3の中間体を一般式INT B:
III)一般式INT Bの中間体をデオキシコール酸(DCA):
IV)任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
R1が、COOR2、CH2OH、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OPまたはCH2−CH2XまたはCH2−CH2−CHOであり;
R2がHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pがアルコール保護基であり;
R3がPまたはR2であり;かつ
Xがハロゲン原子である
方法。 - i)一般式Int A3:
ii)一般式Int A3の中間体を酸化させて一般式Int A5:
iii)一般式Int A5の中間体を還元して一般式Int A6:
iv)一般式Int A6の中間体を還元して一般式Int A7:
v)一般式Int A7の化合物を還元して一般式Int A8:
vi)一般式Int A8の化合物の炭素鎖を伸長させてデオキシコール酸(DCA):
vii)任意で、デオキシコール酸を、その薬学的に許容される塩に変換する工程
を含み、式中、
R2がHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
R3がH、R2またはアルコール保護基である、
請求項5に記載の方法。 - R2およびR3が、請求項2または3で定義された通りである、請求項5または6に記載の方法。
- 一般式I:
R1が、COOR2、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OPまたはCH2−CH2Xであり;
R2がHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pが、AcでもPvでもないアルコール保護基であり;
Xがハロゲン原子であり;
が、C−C結合またはC=C結合であり;
が、=Oまたは
であり、R3がPまたはR2であり;
OR4がOHであるか、またはR4がA環のC3炭素であり;かつ
式Iが、
化合物。 - 一般式SM:
R1が、COOR2、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OPまたはCH2−CH2Xであり;
R2が、CH3ではない、直鎖または分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pがアルコール保護基であり;かつ
Xがハロゲン原子である、
請求項8に記載の化合物。 - 一般式INT 1:
R1が、COOR2、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OPまたはCH2−CH2Xであり;
R2がHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pがアルコール保護基であり;
R3がPまたはR2であり;かつ
Xがハロゲン原子である、
請求項8に記載の化合物。 - 一般式INT 2:
R1が、COOR2、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OPまたはCH2−CH2Xであり;
R2がHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pがアルコール保護基であり;かつ
Xがハロゲン原子である、
請求項8に記載の化合物。 - 一般式INT 3:
R1が、COOR2、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OPまたはCH2−CH2Xであり;
R2がHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pがアルコール保護基であり;
R3がPまたはR2であり;かつ
Xがハロゲン原子である、
請求項8に記載の化合物。 - Pが、トリメチルシリルエーテル(TMS)、トリエチルシリルエーテル(TES)、トリイソプロピルシリルエーテル(TIPS)、tert−ブチルジメチルシリルエーテル(TBS、TBDMS)、tert−ブチルジフェニルシリルエーテル(TBDPS)、ベンゾイル(Bz)、ベンジルエーテル(Bn)、4−メトキシベンジルエーテル(PMB)、2−ナフチルメチルエーテル(Nap)、メトキシメチルアセタール(MOM)、2−メトキシエトキシ−メチルエーテル(MEM)、エトキシエチルアセタール(EE)、メトキシプロピルアセタール(MOP)、ベンジルオキシメチルアセタール(BOM)、テトラヒドロピラニルアセタール(THP)、炭酸2,2,2−トリクロロ−エチル(Troc)、メチルエーテル、ジメトキシトリチル(DMT)、メトキシトリチル(MMT)、メチルチオメチルエーテル、テトラヒドロピラニル(THP)、トリフェニルメチル(trityl、Tr)およびトシル(Ts)からなる群から選択される、請求項9〜12のいずれかに記載の化合物。
- 一般式I:
R1は、COOR2、CH2OH、CH2OP、CH2X、CH2CHO、CH2−CH2−OH、CH2−CH2OP、CH2−CH2XまたはCH2−CH2−CHOであり;
R2はHまたは直鎖もしくは分岐鎖のC1−C6アルキル基であり;
Pはアルコール保護基であり;
Xはハロゲン原子であり;
は、C−C結合またはC=C結合であり;
は、=Oまたは
であり、R3はPまたはR2であり;かつ
OR4がOHであるか、またはR4がA環のC3炭素である)
の化合物の、一般式II:
(式中、
R1は、OH、NHCH2CH2SO3HまたはNHCH2COOHであり;
R2およびR3は、HまたはOHである)の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するための使用。 - 一般式IIの化合物が、デオキシコール酸(DCA)、コール酸、グリココール酸、タウロコール酸またはこれらの薬学的に許容される塩である、請求項14に記載の使用。
- 一般式Iの化合物が、請求項9〜13のいずれかで定義された通りである、請求項14または15に記載の使用。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004307390A (ja) * | 2003-04-07 | 2004-11-04 | Mitsubishi Chemicals Corp | ステロイド化合物の製造方法 |
JP2010530876A (ja) * | 2007-06-19 | 2010-09-16 | カイセラ バイオファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 合成胆汁酸組成物、その方法およびその調製 |
JP2013515006A (ja) * | 2009-12-18 | 2013-05-02 | カイセラ バイオファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | デオキシコール酸の調製のための方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US2752369A (en) | 1954-02-25 | 1956-06-26 | Upjohn Co | Oxidation of steroid-enamines |
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