KR20080111532A

KR20080111532A - 심장혈관계 장애를 위한 약물로서 안드로스탄 및 안드로스텐의 아미노 유도체

Info

Publication number: KR20080111532A
Application number: KR1020087027712A
Authority: KR
Inventors: 알베르토 체리; 마르코 토리; 실비아 아르마롤리; 레오나르도 반피; 기우세페 비안치; 기우리오 카르자나; 패트리지아 페라리; 로사마리아 미켈레티; 시모나 스푸토레; 마리아 피아 자파비그나
Original assignee: 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이.
Priority date: 2006-04-13
Filing date: 2007-04-11
Publication date: 2008-12-23
Also published as: AU2007239518A1; BRPI0709943A2; EA015257B1; CN101466725B; CA2649175A1; AR060427A1; EA200870434A1; CN101466725A; US8609644B2; KR101424046B1; AU2007239518A2; AU2007239518B2; TWI392682B; JP2009533392A; WO2007118832A3; EP2004668A2; WO2007118832A2; ES2405625T3; CA2649175C; JP5438503B2

Abstract

기들이 명세서 내에 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물은 심장혈관계 장애, 특히 심장 기능상실 및 고혈압의 치료를 위한 약물의 제조에 유용하다. 이 화합물은 Na⁺,K⁺-ATPase의 효소적 활성의 억제제이다. 상기 화합물은 보통염색체 우성 다낭 신장 질환 (ADPKD), 자가전 고혈압 및 단백뇨에서의 신장 기능상실 진행 및 아부친 다형성을 갖는 환자에서 신장 기능상실 진행과 같은, 내인성 우아바인의 고혈압 효과에 의해 야기된 질환의 치료를 위한 약물의 제조에 유용하다.

Description

심장혈관계 장애를 위한 약물로서 안드로스탄 및 안드로스텐의 아미노 유도체{Amino derivatives of androstanes and androstenes as medicaments for cardiovascular disorders}

본 발명은 5- 및/또는 6- 및/또는 7-치환된 안드로스탄 및 안드로스텐의 위치 3에서의 신규한 아미노 유도체, 이들의 제조를 위한 방법, 및 심장 기능상실 및 고혈압과 같은, 심장혈관계 장애의 치료를 위해 이들을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

심장혈관계 질환은 여전히 서양 세계에서 질병률 및 사망률의 첫 번째 원인으로; 이들 중에서, 고혈압 및 심장 기능상실은 빈번한 두 질환이다. 고혈압은 가장 중요한 심장혈관계 위험 요인의 하나이고 60세 이상 집단의 1/3 이상이 이 질환으로 고통 받는다. 울혈성 심장 기능상실은 이 집단의 1-2% 및 10% 이상의 노년층에 영향을 미치는데; 이 비율은 증가될 것으로 예상된다 (Sharpe, N. 등, The Lancet, 1998, 352 (suppl. 1), 3-17). 이 외에도, 고혈압은 노년층에서 심장 기능상실의 보다 중요한 원인들 중의 하나일 수 있다 (Eur. Heart J., 2001, 22, 1527-1560). 고혈압 및 심장 기능상실 모두의 치료에 수많은 효과적인 약물들이 이용가능하다고 하더라도, 보다 효과적이고 안전한 화합물을 찾아 내기 위한 추가적인 연구가 진행 중이다. 여러 약물들이 심장 기능상실의 치료를 위해 병용하여 사용되는데, 촉진 수축제들 중에서, 딕옥신 (digoxin)은 심근 활동을 향상시킬 수 있는 가장 중요한 처방 디지탈리스 (digitalis) 심장 글리코시드이다. 디지탈리스 약물의 매우 잘 알려진 결함은 이들의 부정맥성 (arrhythmogenic) 부작용이다. 디지탈리스 독성에 대한 증거는, 디지탈리스 독성의 특징인 전도 장애 및 심장성 부정맥과 같은, 치료학적 투여화학량 적량보다 2배 내지 3배 높은 혈청 농도에서 나타난다 (Hoffman, B. F.; Bigger, J. T. digitalis 및 Allied Cardiac Glycosides. In The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed.; Goodman Gilman, A.; Nies, A. S.; Rail, T. W.; Taylor, P., Eds.; Pergamon Press, New York, 1990, pp 814-839).

심근 수축력을 증가시키기 위한 천연 디지탈리스 화합물의 효능은 14-하이드록시-5β,14β-안드로스탄 골격 상에 17β-락톤을 갖는 이들의 카드레놀라이드 구조와 완벽하게 관련되어 있다.

스테로이드성 유도체의 분야에서, 몇몇 그룹의 화합물은 심장혈관계 시스템과 관련된 양성 수축 특성 또는 다른 활성을 갖는 것으로 보고된다.

특히, 프레그난 (pregnane) 유도체 내에서 하기 문헌들은 흥미롭다.

독일 특허 제868,303호는 황체기 및 항세동성 작용을 갖는 프레그난-20-원 유도체를 기술한다.

3β-하이드록시프레그넨-5-20-원 유도체의 다른 아미노알킬에스테르로서 식욕억제, 항부정맥 및 항죽종형성 활성을 갖는 것들이 독일 특허 제966,060호에 기술되고, 항경련, 및 항고혈압 활성을 갖는 것들이 미국 특허 제3,013,009호에 기술되어 있다.

미국 특허 제5,144,017호는 안드로스탄 및 프레그난 유도체를 포함하는 "디지탈리스 수용체에 결합하는 화합물"을 기술한다. 발명자에 따르면, 디지탈리스 수용체에의 결합은 특징적인 세포 반응을 촉발하는 능력에 필적한다. 발명자들은 다른 조직 뿐만 아니라 심장에 전형적인 딕옥신-유사 작용을 갖는 글리코시드 유도체를 생산하는 다른 종류의 스테로이드의 능력에 촛점을 맞추었는데, 이는 이러한 화합물들의 독성을 향상시키는데 중요한 것으로 보인다. 일부 안드로스탄 유도체가 보고된다고 하더라도, 보다 흥미로운 화합물은 프레그난 유도체의 3-글리코시드이다.

양성 수축 심장 효과를 갖는 프레그난 구아니하이드로존 (guanyhydrazones)이 문헌 (S. Schutz, 등, Arzne1 Mitte1-Forschung, 1969, 19, 69-75)에 보고된다. "다른 관련된 잔기들로의 구아닐 하이드로존 기의 치환이 활성의 손실을 가져오기" 때문에, 구아닐-하이드라존 치환기가 이들 화합물의 활성과 특히 관련이 있다.

클로르마디온 아세테이트 및 마제스트롤 아세테이트와 같은, 다른 프레그넨-20-원 유도체가 Na⁺,K⁺-ATPase의 활성을 억제하는 것으로 보고되지만, 이들은 "이들 스스로 수축 작용을 유도해 낼 수" 없었다 (K. Temma, 등, Research. Comm. Chem. in Pathology and Pharmacology, 1983, 41, 51-63).

5α,14α-안드로스탄 분야에서 하기 문헌들이 흥미롭다.

독일 특허 제1,175,219호 및 미국 특허 제3,580,905호는 독성 증상을 야기하는 투여화학량 적량 (심장성 부정맥의 발병)과 표준 심장 글리코시드에 대해 측정된 바와 같은 비율에 상응하는 유효화학량 적량 사이의 비율을 갖는 디지탈리스 유사 활성을 갖는, 3-(아미노알콕시카보닐알킬렌)스테로이드 유도체를 개시한다. 그 외에, 디지탈리스 글리코시드를 능가하는 명백한 이점이 없이, 가장 높은 비율을 갖는 화합물은 수축력에서 가장 낮은 증가를 나타낸다.

6-하이드록시 및 6-옥소안드로스탄 유도체가 마우스에서 급성 독성을 기준으로 평가된 바와 같이, 딕옥신과 비교할 때 보다 낮은 독성을 갖는, 리간드 및 Na⁺,K⁺-ATPase의 억제제, 및 양성 수축제로서 유럽 특허 제0 825 197호에 기술된다. 동일한 화합물이 또한 문헌 (S. De Munari, 등, J. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654)에 보고된다.

우아바인의 밀접하게 관련된 이성질체인, 고 수준의 내인성 우아바인 (EO)이 인간 고혈압 및 심장 비대 및 기능상실에 관련되어 있다는 증거가 우아바인 길항제로서 활성인 신규한 항-고혈압 제제를 개발하는 약학적 연구를 고무시켰다. 증가된 EO 수준이 심장혈관계에 미치는 영향에 의한 병인론적 기작은 신장 세뇨관 나트륨 재흡수 및 성장-관련 유전자 전사에 관여하는 신호 전달 경로의 활성화를 담당 하는 중요 효소인, Na-K ATPase의 조절을 포함한다. 고혈압의 유전적 및 실험적 생쥐 모델 모두의 연구 및 이들과 인간과의 비교에 의해, 순환하는 EO의 증가된 수준 및 세포골격 단백질 아두친의 유전적 다형성이 고혈압 및 높은 신장 Na-K 펌프 활성과 관련되어 있음이 입증되었다. 우아바인 자체는 생쥐 내로 저 용화학량 적량에서 만성적으로 주입될 때 (OS) 고혈압을 유발하고 신장 Na-K 펌프를 상향-조절한다. 또한, EO 및 아두친 다형성 모두 고혈압과 관련된 심장 합병증에 영향을 미치는데, 전자는 신호 전달 경로의 활성화를 통해 영향을 미친다. 그 결과, EO 또는 돌연변이된 아두친에 의해 지속된, 세포 및 분자 변형과 상호작용할 수 있는 화합물이 이러한 기작들이 작동하는 그런 환자들을 위한 적당한 치료를 나타낼 수 있을 것이다 (Ferrandi M., 등, Curr Pharm Des. 2005;11(25):3301-5).

상기에 보고된 바와 같이, 양성 수축제의 결정적인 요지는 심근 수축력의 증가를 유도하는 효능과 심장성 부정맥의 발병을 구분하는 능력이다.

환자의 순응도를 위해 이들 모두 중요한 인자인, 보다 나은 치료율 및/또는 보다 긴 작용 기간을 나타내는 이용가능한 약물을 제조하기 위한 지속적인 요구가 여전히 있다. 바람직하게는, 이 약물은 경구 경로에 의해 투여될 수 있다.

완전히 다른 약학적 활성을 갖는 다른 치환된 스테로이드가 보고되었다.

위치 7에서 케토 또는 선택적으로 치환된 알콕시로 치환된 데하이드로에피안드로스테론 3β-아미노에테르 또는 아미노에스테르가 각화성 고통과 관련한 피부 장애의 미용적 또는 치료학적 처치를 위하여 미국 특허 제2003/0054021호 및 국제 특허 제03/035023호 A1에 기술된다.

3β-하이드록시-6α-메틸안드로스탄 또는 3β-하이드록시-6-메틸-5-안드로스텐의 3-다이알킬아미노에테르 및 3-다이알킬아미노티오에테르가 저콜레스테롤혈증 및 항기생충 제제로서 미국 특허 제3,210,386호에 기술된다.

5- 및/또는 6-및/또는 7-치환된 안드로스탄 및 안드로스텐의 3-아미노 유도체가 보다 나은 치료율 및/또는 보다 긴 작용 기간을 제공하기 위한 요구를 충족하는 것으로 발견되었다. 이들 화합물들 중의 일부는, 예기치 않은 약학적 특성을 야기하는, 유럽 특허 제0 825 197호에 기술된 화합물의 변형으로부터 유래한다.

본 발명의 화합물은 일반 화학식 (I)을 갖는다:

상기에서:

A가 CH

X, C=N

O, CR⁷

CH=CH

, CR⁷

CH², CR⁸

XC=O, CR⁸

XC(=O)X'이고, 여기서 이러한 기들 중의 어느 하나에서 좌측 말단 탄소 원자가 안드로스탄 골 격의 위치 3에 존재하고;

동일하거나 다를 수 있는, X 및 X'가 O, S(O)^x 또는 NR⁹이고;

R⁷이 수소 또는 하이드록시이고;

R⁸ 및 R⁹이, 독립적으로, H, C₁-C₃ 알킬기이고;

x가 0과 2 사이의 정수를 포함하고;

B가 선택적으로 페닐 고리를 포함하는 C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬렌 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬렌이고;

동일하거나 다를 수 있는, R¹ 및 R²가 H, C₁-C₃ 알킬, 페닐 -C₁-C₄ 알킬이거나 R¹이 수소일 때, R²가 또한 C(=NR¹⁰)NHR_n일 수 있거나 R¹ 및 R²가 산소, 황 또는 질소로 구성된 군으로부터 선택되는 다른 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 비치환되거나 치환된 포화 또는 불포화 모노 헤테로사이클 4-, 5-또는 6-원 고리를 형성하기 위하여 질소와 함께 취해질 수 있고, R¹ 및 R²가 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시 기들로 선택적으로 치환될 수 있고;

동일하거나 다를 수 있는, R¹⁰ 및 R¹¹이 H, C₁-C₃ 알킬이거나, R¹⁰ 및 R¹¹이 산소, 황 또는 질소로 구성된 군으로부터 선택되는 다른 헤테로원자를 선택적으로 포 함하는 비치환되거나 치환된 포화 또는 불포화 모노 헤테로사이클 5-또는 6-원 고리를 형성하기 위하여 질소와 함께 취해질 수 있고;

R³이 H, C₁-C₆ 알킬, ONO₂, OR¹²이고;

R¹²가 H, 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시로 선택적으로 치환된, C₁-C₃ 알킬이고; 또는 R¹²가 알릴 또는 프로파르길이고;

R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 이중 결합일 때, R⁴가 N

OR¹³ 또는 CR¹⁴R¹⁵이고;

R⁵를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 이중 결합일 때, R⁵가 케토기의 의미를 갖는, O, 또는 N

OR¹³ 또는 CR¹⁴R¹⁵이고;

R¹³이 H, 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시로 선택적으로 치환된, C₁-C₃ 알킬이고; 또는 R¹³이 알릴 또는 프로파르길이고;

동일하거나 다를 수 있는, R¹⁴ 및 R¹⁵가 H, 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시로 선택적으로 치환된, C₁-C₃ 알킬기이고; 또는 동일하거나 다를 수 있는, R¹⁴ 및 R¹⁵가 알릴, 프로파르길, F, COOR¹⁶, CN, CONR¹⁷R¹⁸이거나, R¹⁴ 및 R¹⁵가 사이클로알킬렌 치환기를 형성하기 위해 함께 취해지고;

R¹⁶이 H, 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시로 선택적으로 치환된, C₁-C₃ 알킬기이고;

동일하거나 다를 수 있는, R¹⁷ 및 R¹⁸이 H, C₁-C₃ 알킬기이거나 R¹⁷ 및 R¹⁸이 헤테로사이클 기를 형성하기 위해 질소 원자와 함께 선택적으로 취해질 수 있고,

가 단일 결합일 때, R⁴가 H, C₁-C₃ 알킬기, 비닐, 에티닐, COOR¹⁶, CN, CONR¹⁷R¹⁸, ONO², NHCHO, NHCOCH₃, CH=N

OH, 스피로사이클로프로판, 스피로옥시란이고, 여기서 알킬기가 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시로 선택적으로 치환될 수 있고;

가 단일 결합일 때, R⁵가 H, C₁-C₃ 알킬기, 비닐, 에티닐, COOR¹⁶, CN, CONR¹⁷R¹⁸, OR¹⁹, ONO₂, NHCHO, NHCOCH₃, CH=N

R¹⁶, R¹⁷, 및 R¹⁸이 상기에 정의된 바와 같고;

R¹⁹가 H, 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시로 선택적으로 치환된 C₁-C₃ 알킬기이고;

안드로스탄 골격의 위치 17에서 결합

가 단일 결합이고, 그 결과로, 위치 17에서 나머지 치환기가 H일 때, R⁶이 H, C₁-C₃ 알킬기 또는 C₂-C₆ 아실기이고, 위치 17에서 결합

가 케토기의 의미를 갖는 이중 결합일 때 R⁶이 존재하지 않고;

동일한 화합물 내 다른 위치에 존재할 때, R¹⁶, R¹⁷, 및 R¹⁸이 동일하거나 다를 수 있고;

기호

가 α 또는 β 단일 결합 또는 이것이 이중 결합에 연결될 때 E 또는 Z 부분입체이성질체를 나타내고;

위치 4, 5, 6, 7, 및 17에서 기호

가, 독립적으로, 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 이것이 위치 6, 7, 또는 17에서 단일 엑소사이클 결합일 때, 이는 α 또는 β 단일 결합일 수 있고;

하기 조건부로:

위치 5-6에서만 기호

가 이중 결합일 때 위치 4-5 및 6-7에서 다른 기 호들은 단일 결합이고 R⁴가 CH

X 의미를 갖는 메틸이고 여기서 X가 산소 또는 황이고, R²R¹N이 다이메틸아미노 또는 다이에틸아미노 또는 몰포리노가 아니고,

A가 CR⁸

XC=O 또는 CR⁸

XC=OX'일 때, 여기서 R⁸이 수소이고, X가 산소이고 X'이 O 또는 NH이고, A가 CH

X일 때, 여기서 X가 산소이고, 위치 5-6에서 기호

가 이중 결합일 때 이중 결합을 의미하는, R⁵를 연결하는, 위치 7에서 결합

를 갖는, R⁵가 산소가 아니고, 또는 단일 결합을 의미하는, R⁵를 연결하는, 위치 7에서 기호

를 갖는, R⁵가 OR¹⁹가 아니고,

하나 이상의 R³, R⁴ 및 R⁵가 동시에 수소가 아님.

화학식 (I)의 화합물이 상호변이성을 나타낼 수 있는 경우, 화학식은 모든 호변이성질체를 포함하는 것으로 의도되고; 본 발명은 모든 가능한 화학식 (I)의 모든 가능한 입체이성질체, Z 및 E 이성질체, 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 대사산물 및 대사 전구체를 그의 범위 내에 포함한다.

또한 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염은 염기의 생물학적 활성을 보유하는 염으로, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 푸마르산, 석신산, 옥살산, 말산, 주석산, 말레산, 시트르산, 메탄설폰산 또는 벤조산 및 당해 분야에 통상적으로 사용되는 것들과 같은 그러한 공지된 약학적으로 허용가능한 산으로부터 유도된다.

C₁-C₃ 알킬기는 분지되거나 직쇄 또는 환형 기, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다.

C₁-C₄ 알킬렌은 바람직하게는 에틸렌, 트라이메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 다이메틸에틸렌, 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌이다.

C₂-C₆ 아실기는 분지된 또는 직쇄 또는 환형 쇄 기일 수 있고 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 피발로일, 사이클로펜탄-카보닐이다.

본 발명의 관계 내에서, 대사산물 및 대사 전구체는 활성 대사산물 및 대사 전구체, 즉 대사 반응에 의해 전환되지만, 실질적으로 약학적 활성을 유지하거나 증가시키는 화학식 (I)의 화합물을 의미한다.

대사산물 및 대사 전구체의 예시에는 화학식 (I)의 화합물의 하이드록시화된, 카르복실화된, 설폰화된, 글리코실화된, 글루쿠론산화된, 메틸화된 또는 탈메틸화된, 산화된 또는 환원된 유도체가 있다.

화학식 (I)의 일부 화합물은 또한 활성 형태의 전구약물일 수 있다.

본 발명의 다른 목적은 약물로서 일반 화학식 (I)의 상기 화합물의 용도, 특히 심장 기능상실 및 고혈압과 같은 심장혈관계 질환의 치료에 유용한 약물의 제조에의 용도이다.

본 발명의 바람직한 제1 실시형태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은

기호들 R³ 및 R⁵가 H를 나타내고, 기호 R⁴가 메틸렌, 다이플루오로메틸렌, 하이드록시이미노, 메톡시이미노를 나타내고, R⁴를 연결하는 위치 6 및 위치 7에서 기호들

가 이중 결합을 나타낼 때 반면 다른 기호들은 단일 결합을 나타내고, R¹R²N 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, 기호 A가 C=N

O, 특히 특히 2-아미노-에톡시이미노, 3-아미노프로폭시이미노, 2-(N-메틸아미노)에톡시이미노, 3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노, (R)-2-아미노프로폭시이미노, (S)-2-아미노프로폭시이미노, 3-아미노-2-메틸-2-프로폭시이미노이거나, 기호 A가 CR⁸

XC=O이고, 여기서 R⁸ 및 X는 상기에 정의된 바와 같은, 특히 3β-(3-아미노프로피오닐옥시), 3β-(3-아미노부티로일옥시), 3β-(3-아미노-2-메틸프로피오닐옥시)이거나, 기호 A가 CR⁷

CH=CH

이고, 여기서 R⁷이 상기에 정의된 바와 같은, 특히 3α-(5-아미노펜테닐-1Z), 3α-(4-아미부테닐-1Z)이거나, A가 CH

X이고 여기서 X는 S인, 특히 3α-(3-아미노프로필티오), 3α-(3-아미노프로필설필닐)을 나타내는 그러한 화합물이다.

본 발명의 바람직한 제2 실시형태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 기호들 R³ 및 R⁵가 H를 나타내고, 기호 R⁴가 α-메틸, α-카르바모일, α-메톡시카르보닐, α-하이드록시메틸, α-(2-하이드록시에틸), α-메톡시메틸, α-나이트록시, α-포밀아미노, α-에티닐을 나타내고, 위치 17에서 가호

가 이중 결합일 때 반면 다른 기호들

이 단일 결합을 나타내고, R¹R²N 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, 기호 A가 C=N

O이고, 특히 2-아미노-에톡시이미노, 3-아미노프로폭시이미노, 2-(N-메틸아미노)에톡시이미노, 3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노, (R)-2-아미노프로폭시이미노, (S)-2-아미노프로폭시이미노, 3-아미노-2-메틸-2-프로폭시이미노이거나, 기호 A가 CR⁸

XC=O이고, 여기서 R⁸ 및 X가 상기에 정의된 바와 같은, 특히 3β-(3-아미노프로피오닐옥시), 3β-(3-아미노부티로일옥시), 3β-(3-아미노-2-메틸프로피오닐옥시)이거나, 기호 A가 CR⁷

CH=CH

X이고 여기서 X가 S이고, 특히 3α-(3-아미노프로필티오), 3α-(3-아미노프로필설피닐)을 나타내는 그러한 화합물이다.

본 발명의 바람직한 제3 실시형태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 기호 R³이 하이드록시를 나타내고, 기호 R⁵가 H를 나타내고, 기호 R⁴가 메틸렌, 다이플루오로메틸렌, 하이드록시이미노, 메톡시이미노를 나타내고, R⁴를 연결하는 위치 6 및 위치 17에서 기호들

가 이중 결합을 나타낼 때, 반면 다른 기호들

가 단일 결합을 나타내고, R¹R²N 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, 기호 A가 C=N

O이고, 특히 2-아미노-에톡시이미노, 3-아미노프로폭시이미노, 2-(N-메틸아미노)에톡시이미노, 3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노, (R)-2-아미노프로폭시이미노, (S)-2-아미 노프로폭시이미노, 3-아미노-2 -메틸-2-프로폭시이미노이거나, 기호 A가 CR⁸

CH=CH

이고, 여기서 R⁷이 상기에 정의된 바와 같고, 특히 3α-(5-아미노펜테닐-1Z), 3α-(4-아미부테닐-1Z)이거나, A가 CH

X이고 여기서 X가 S인, 특히 3α-(3-아미노프로필티오), 3α-(3-아미노프로필설피닐)을 나타내는 그러한 화합물이다.

본 발명의 바람직한 제4 실시형태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 기호 R³이 하이드록시를 나타내고, 기호 R⁵가 H를 나타내고, 기호 R⁴가 α-메틸, α-카르바모일, α-메톡시카르보닐, α-하이드록시메틸, α-메톡시메틸, α-나이트록시, α-포밀아미노, α-에티닐을 나타내고, 위치 17에서 기호

가 이중 결합을 나타낼 때, 반면 다른 기호들

XC=O이고, 여기서 R⁸ 및 X이 상기에 정의된 바와 같은, 특히 3β-(3-아미노프로피오닐옥시), 3β-(3-아미노부티로일옥시), 3β-(3-아미노- 2-메틸프로피오닐옥시)이거나, 기호 A가 CR⁷

CH=CH

본 발명의 바람직한 제5 실시형태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 기호들 R³ 및 R⁴가 H를 나타내고, 기호 R⁵가 메틸렌, 다이플루오로메틸렌, 하이드록시이미노, 메톡시이미노를 나타내고, R⁴를 연결하는 위치 7 및 위치 17에서 기호들

가 이중 결합을 나타낼 때, 반면 다른 기호들

CH=CH

본 발명의 바람직한 제6 실시형태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 기호들 R³ 및 R⁴가 H를 나타내고, 기호 R⁵가 α-하이드록시, α-메틸, α-카르바모일, α-메톡시카르보닐, α-하이드록시메틸, α-메톡시 메틸, α-나이트록시, α-포밀아미노, α-에티닐, β-하이드록시, β-메틸, β-카르바모일, β-메톡시카르보닐, β-하이드록시메틸, β-메톡시 메틸, β-나이트록시, β-포밀아미노, β-에티닐을 나타내고, 위치 17에서 기호

가 이중 결합을 나타낼 때 반면 다른 기호들

O이고, 특히 2-아미노-에톡시이미노, 3-아미노프로폭시이미노, 2-(N-메틸아미노)에톡시이미노, 3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노, (R)-2-아미노프로폭시이미노, (S)-2-아미노프로폭시이미노, 3-아미노-2 -메틸-2-프로폭시이미노이거나, 기호 A가 CR⁸

CH=CH

이고, 여기서 R⁷이 상기에 정의된 바와 같은, 특히 3α-(5-아미노펜테닐-1Z), 3α-(4-아미부테닐-1Z)이거나 A가 CH

본 발명의 바람직한 제7 실시형태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 기호 R3이 하이드록시를 나타내고, 기호 R⁴가 H를 나타내고, 기호 R⁵가 메틸렌, 하이드록시 이미노, 메톡시이미노를 나타내고, R⁵를 연결하는 위치 7 및 위치 17에서 기호들

가 이중 결합을 나타낼 때, 반면 다른 기호들

XC=O이고, 여기서 R⁸ 및 X가 상기에 정의된 바와 같고, 특은 3β-(3-아미노프로피오닐옥시), 3β-(3-아미노부티로일옥시), 3β-(3-아미노-2-메틸프로피오닐옥시)이거나, 기호 A가 CR⁷

CH=CH

본 발명의 바람직한 제8 실시형태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 기호 R³이 하이드록시를 나타내고, 기호 R⁴가 H를 나타내고, 기호 R⁵가 α-메틸, α-카르바모일, α-메톡시카르보닐, α-하이드록시메틸, α-메톡시메틸, α-나이트록시, α-포밀아미노, α-에티닐, β-메틸, β-카르바모일, β-메톡시카르보닐, β-하이드록시메틸, β-메톡시메틸, β-나이트록시, β-포밀아미노, β-에티닐을 나타내고, 위치 17에서 기호

가 이중 결합을 나타낼 때 반면 다른 기호들

가 단일 결합 을 나타내고, R¹R²N 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, 기호 A가 C=N

CH=CH

본 발명의 바람직한 제9 실시형태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 기호 R³이 하이드록시를 나타내고, 기호들 R⁴ 및 R⁵가 H를 나타내고, 위치 17에서 기호

가 이중 결합을 나타낼 때 반면 다른 기호들

O이고, 특히 2-아미노-에톡시이미노, 3-아미노프로폭시이미노, 2-(N-메틸아미노)에톡시이미노, 3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노, (R)-2-아미노프로폭시이미노, (S)-2-아미노프로폭시이미노, 3- 아미노-2-메틸-2-프로폭시이미노이거나, 기호 A가 CR⁸

CH=CH

본 발명의 바람직한 제10 실시형태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 기호 R³이 H를 나타내고, 기호들 R⁴가 α-하이드록시메틸을 나타내고, R⁵가 α-하이드록시, 케토를 나타내고, 위치 17에서 기호

가 이중 결합을 나타낼 때 반면 다른 기호들

CH=CH

본 발명의 특정 화합물 (I)의 바람직한 예시는 다음과 같다:

EZ 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아미노프로폭시이미노)-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-(N-메틸아미노) 에톡시이미노)-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노)-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-아미노사이클로펜톡시이미노)-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노프로피오닐옥시)-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노부티로일옥시)-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노-2-메틸프로피오닐옥시)-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-(5-아미노펜테닐-1Z)-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-(4-아미부테닐-1Z)-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

및 대응하는 6-하이드록시이미노 및 6-메톡시이미노 유도체;

EZ 3-(2-아미노에톡시이미노)-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아미노프로폭시이미노)-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-(N-메틸아미노) 에톡시이미노)-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노)-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-아미노사이클로펜톡시이미노)-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노프로피오닐옥시)-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노부티로일옥시)-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노-2 -메틸프로피오닐옥시)-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-(5-아미노펜테닐-1Z)-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-(4-아미부테닐-1Z)-6α-메틸안드로스탄-17-원,

및 대응하는 6α-카르바모일, 6α-메톡시카르보닐, 6α-하이드록시메틸, 6α-메톡시 메틸, 6α-나이트록시, 6α-포밀아미노, α-에티닐 유도체;

EZ 3-(2-아미노에톡시이미노)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아미노프로폭시이미노)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-(N-메틸아미노) 에톡시이미노)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-아미노사이클로펜톡시이미노)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노프로피오닐옥시)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노부티로일옥시)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노-2 -메틸프로피오닐옥시)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-(5-아미노펜테닐-1Z)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-(4-아미부테닐-1Z)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-아미노에톡시이미노)-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아미노프로폭시이미노)-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-(N-메틸아미노) 에톡시이미노)-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노)-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-아미노사이클로펜톡시이미노)-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노프로피오닐옥시)-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노부티로일옥시)-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노-2-메틸프로피오닐옥시)-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-(5-아미노펜테닐-1Z)-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-(4-아미부테닐-1Z)-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

및 대응하는 7-하이드록시이미노 및 7-메톡시이미노 유도체;

EZ 3-(2-아미노에톡시이미노)-7α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아미노프로폭시이미노)-7α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-(N-메틸아미노) 에톡시이미노)-7α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노)-7α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-아미노사이클로펜톡시이미노)-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노프로피오닐옥시)-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노부티로일옥시)-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노-2 -메틸프로피오닐옥시)-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-(5-아미노펜테닐-1Z)-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-(4-아미부테닐-1Z)-7α-메틸안드로스탄-17-원,

및 대응하는 7α-카르바모일, 7α-메톡시카르보닐, 7α-하이드록시-메틸, 7α-메톡시 메틸, 7α-나이트록시, 7α-포밀아미노, α-에티닐 유도체 및 대응하는 7β-메틸, 7β-카르바모일, 7β-메톡시카르보닐, 7β-하이드록시메틸, 7β-메톡시메틸, 7β-나이트록시, 7β-포밀아미노, β-에티닐 유도체;

EZ 3-(2-아미노에톡시이미노)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아미노프로폭시이미노)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-(N-메틸아미노) 에톡시이미노)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-아미노사이클로펜톡시이미노)-5a-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노프로피오닐옥시)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노부티로일옥시)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노-2-메틸프로피오닐옥시)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-(5-아미노펜테닐-1Z)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-(4-아미노부테닐-1Z)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

및 대응하는 6-하이드록시이미노 및 6-메톡시이미노 유도체;

EZ 3-(2-아미노에톡시이미노)-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아미노프로폭시이미노)-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-(N-메틸아미노) 에톡시이미노)-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노)-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-아미노사이클로펜톡시이미노)-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노프로피오닐옥시)-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노부티로일옥시)-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노-2-메틸프로피오닐옥시)-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-(5-아미노펜테닐-1Z)-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-(4-아미부테닐-1Z)-5α-하이드록시-7메틸렌안드로스탄-17-원,

및 대응하는 7-하이드록시이미노 및 7-메톡시이미노 유도체;

EZ 3-(2-(N-메틸아미노) 에톡시이미노)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄- 17-원,

3β-(3-아미노-2-메틸프로피오닐옥시)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-아미노에톡시이미노)-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아미노프로폭시이미노)-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-(N-메틸아미노) 에톡시이미노)-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노)-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-아미노사이클로펜톡시이미노)-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄- 17-원,

3β-(3-아미노프로피오닐옥시)-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노부티로일옥시)-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-(5-아미노펜테닐-1Z)-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-(4-아미부테닐-1Z)-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

및 대응하는 7α-카르바모일, 7α-메톡시카르보닐, Ia-하이드록시메틸, 7α-메톡시 메틸, 7α-나이트록시, 7α-포밀아미노, 7α-에티닐 유도체 및 대응하는 7β-메틸, 7β-카르바모일, 7β-메톡시카르보닐, 7β-하이드록시메틸, 7β-메톡시메틸, 7β-나이트록시, 7β-포밀아미노, 7α-에티닐 유도체;

EZ 3-(2-아미노에톡시이미노)-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아미노프로폭시이미노)-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-(N-메틸아미노)에톡시이미노)-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노)-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-아미노사이클로펜톡시이미노)-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노프로피오닐옥시)-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노부티로일옥시)-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노-2-메틸프로피오닐옥시)-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

3α-(5-아미노펜테닐-1Z)-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

3α-(4-아미부테닐-1Z)-5α-하이드록시안드로스탄-17-원.

본 발명은 또한 일반 화학식 (II)의 화합물로부터 출발하는 일반 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 방법을 제공한다:

상기에서 기호들 R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 탄소 원자를 연결하는 결합

가 이중 결합일 때는 R⁴가 또한 O기이고 R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 탄소 원자를 연결하는 결합

가 단일 결합일 때는 OR¹⁹이고, Y 및 Z가 함께 케토기 (=0) 또는 =N

OBNR¹R²를 나타내고, 여기서 기호들

가 이중 결합의 의미를 갖고 함께 취해지거나 기호들

가 단일 결합이고, Z가 수소일 때 Y가 하이드록시, 머캅토, NHR⁹, CHO, XBNR¹R² 또는 이탈기이거나, Z가 C₁-C₃ 알킬기일 때 Y가 하이드록시, 머캅토, NHR⁹이거나 Z가 R⁷일 때 Y가 CH=CH

BNR¹R², CH2BNR¹R²이거나 Z가 R⁸일 때 Y가 XC(=O)BNR¹R², XC(=O)X'BNR¹R²이고 R⁷ 및 R⁸이 상기에 정의된 바와 같다.

기호들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 C=N

O인 일반 화학식 (I)의 화합물은 기호들

가 이중 결합의 의미를 갖고 함께 취해질 때, Y 및 Z가 함께 케토기 (=0)를 나타내는 화학식 (II)의 화합물로부터, R², R¹, 및 B가 상기에 정의된 의미를 갖는 일반 화학식 (III)의 화합물과의 반응에 의해, 유리 염기 또는 염, 예컨대, 예를 들면, 이염산염의 형태로, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, N,N-다이메틸포름아마이드, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 수득될 수 있다.

R²R¹N-B-ONH₂ (III)

상기 반응은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨과 같은 염기, 또는 염산, 브롬화수소산, 아세트산과 같은 산, 또는 초산나트륨 또는 초산칼륨, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 수소인산이나트륨 또는 수소인산이칼륨, 이수소인산나트륨 또는 이수소인산칼륨과 같은 염의 존재 하에서 수행될 수 있다.

기호들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CR⁷

CH=CH

, CR⁷

CH₂이고, 여기서 R⁷이 하이드록시인 일반 화학식 (I)의 화합물은, 직접적으로 또는 기들 R¹PGN, PG₂N, N₃의 변환 후에 일반 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여, 기호들

가 이중 결합의 의미를 갖고 함께 취해질 때, Y 및 Z가 함께 케토기 (=0)를 나타내는 화학식 (II)의 화합물로부터, B가 상기에 정의된 의미를 갖고, Met가 금속 원자이고 T가 아무 의미도 아니거나, Met 금속 원자, 예컨대, 예를 들면, Li, MgCl, MgBr, MgI, 및 CuLi의 산화 상태에 따라 할로겐 또는 다른 금속 원자이고 W가 R²R¹N, R¹PGN, PG₂N, N₃이고, 여기서 R¹ 및 R²가 알킬 또는 페닐알킬이고, PG가 보호기, 예컨대, 예를 들면, 벤질, Boc, Cbz, 아세틸인 일반 화학식 (IV) 및 (V)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

W-B-CH=CHMetT

W-B-CH₂MetT (V)

상기 유기금속 반응 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 다이에틸 에테르, 헥산, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, -70℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서, 수행될 수 있다. 상기 반응은 전이금속 염, 예컨대, 예를 들면, Li₂CuCl₄, CeCl₃의 존재 하에서 수행될 수 있다.

W가 R¹PGN 또는 PG₂N일 때, 상기 보호기는 일반 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여, 유기 화학에 기술된 잘 정립된 방법에 따라 유기금속 반응 후에 제거될 수 있다.

W가 N₃일 때, 상기 아지도 기는 일반 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여, 유기 화학에 기술된 잘 정립된 방법, 예컨대, 예를 들면, 촉매 수소화반응, 수소화붕소나트륨 및 전이금속 염과의 환원반응, 트라이페닐-포스핀으로의 처리에 이은 수성 가수분해에 따라 유기금속 반응 후에 변환될 수 있다.

기호들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CH

X이고, 여기서 X가 NR⁹인 일반 화학식 (I)의 화합물은, 기호들

가 이중 결합의 의미를 갖고 함께 취해질 때, Y 및 Z가 함께 케토기 (=0)를 나타내는 화학식 (II)의 화합물로부터, W, R⁹, 및 B가 상기에 정의된 의미를 갖는 일반 화학식 (VI)의 화합물과의 반응에 의해, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, N,N-다이메틸포름아마이드, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서, 환원제, 예컨대, 예를 들면, 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소시아노나트륨의 존재 하에서, 수행될 수 있다.

W-B-NHR⁹ (VI)

상기 반응은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨과 같은 염기, 또는 브롬화수소산, 아세트산과 같은 산, 또는 초산나트륨 또는 초산칼, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 수소인산이나트륨 또는 수소인산이칼륨, 이수소인산나트륨 또는 이수소인산칼륨과 같은 염의 존재 하에서, 목적하는 pH에 도달할 때까지, 수행될 수 있다.

기호들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CH

X이고, 여기서 X가 O, S 또는 NR⁹인 일반 화학식 (I)의 화합물은, Z가 수소일 때 Y가 하이드록시, 머캅토, NHR⁹인 화학식 (II)의 화합물로부터, W가 R²R¹N, R¹PGN, PG₂N, N₃이고, 여기서 R¹, R², 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, 직접적으로 또는 기들 R¹PGN, PG₂N, N₃의 변환 후에 일반 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여, PG가 보호기, 예컨대, 예를 들면, 벤질, Boc, Cbz, 아세틸이고, LG가 이탈기, 예컨대, 예를 들면, 클로로, 브로모, 아이오도, 메실옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 트라이플루오로메탄설포닐옥시인 일반 화학식 (VII)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

W-B-LG (VII)

상기 반응은 다이에틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 염기, 예컨대, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 메톡사이드나트륨 또는 메톡사이드칼륨, 터트-부톡사이드나트륨 또는 터트-부톡사이드칼륨, 및, 선택적으로, 예컨대, 예를 들면, 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 또한 유기용매, 예컨대, 예를 들면, 다이클로로메탄, 클로로벤젠, 톨루엔, 헥산, 및 물의 혼합물 중에서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 및 사차 암모늄염, 예컨대, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 아이오다이드 또는 황화수소의 존재 하에서, 상기 혼합물의 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다.

기호들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CH

X이고, 여기서 X가 O, S 또는 NR₉인 일반 화학식 (I)의 화합물은, Y가 이탈기, 예컨대, 예를 들면, 클로로, 브로모, 아이오도, 메실옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 트라이플루오로메탄설포닐옥시이고, Z가 수소인 화학식 (II)의 화합물로부터, 직접적으로 또는 기들 R¹PGN, PG₂N, N₃의 변환 후에 일반 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여, W가 R²R¹N, R¹PGN, PG₂N, N₃이고, 여기서 R¹, R², 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, PG가 보호기, 예컨대, 예를 들면, 벤질, Boc, Cbz, 아세틸이고, X가 O, S 또는 NR⁹이고, 여기서 R⁹ 상기에 정의된 바와 같은 일반 화학식 (VIII)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

W-B-X-H (VIII)

상기 반응은 일반 화학식 (II)의 화합물과 일반 화학식 (VII)의 화합물의 반응을 위해 상기에 보고된 바와 동일한 조건으로 수행될 수 있다.

기호들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CR⁷

CH=CH

이고, 여기서 R⁷이 수소인 일반 화학식 (I)의 화합물은, Y가 CHO이고 Z가 수소인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, W가 R²R¹N, R¹PGN, PG₂N, N₃이고, 여기서 R¹, R², 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, PG가 보호기, 예컨대, 예를 들면, 벤질, Boc, Cbz, 아세틸이고, R²⁰이 C₁-C₃ 알킬 또는 아릴, 예컨대, 예를 들면, 메틸, n-부틸, 페닐, o-톨일이고, Hal이 할로겐, 예컨대, 예를 들면, 클로로, 브로모, 아이오도인 일반 화학식 (IX)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

W-B-P⁺R²⁰ Hal^- (IX)

상기 반응은 다이에틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡 시에탄, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, -78℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 염기, 예컨대, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 메톡사이드나트륨 또는 메톡사이드칼륨, 터트-부톡사이드나트륨 또는 터트-부톡사이드칼륨의 준조 하에서 수행된다. 상기 반응은 또한 유기용매, 예컨대, 예를 들면, 다이클로로메탄, 클로로벤젠, 톨루엔, 헥산, 및 물의 혼합물에서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 및 사차 암모늄염, 예컨대, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 아이오다이드 또는 황화수소의 존재 하에서, 상기 혼합물의 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다.

기호들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CR⁸

XC=O이고, 여기서 R⁸이 수소 또는 C₁-C₃ 알킬기이고, X가 O, S, 도는 NR⁹인 일반 화학식 (I)의 화합물은, 직접적으로 또는 기들 R¹PGN, PG₂N, N₃의 변환 후에 일반 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여, Y가 하이드록시, 머캅토, NHR9이고 Z가 수소 또는 C₁-C₃ 알킬기인 화학식 (II)의 화합물로부터, W가 R²R¹N, R¹PGN, PG₂N, N₃이고, 여기서 R¹, R², 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, PG가 보호기, 예컨대, 예를 들면, 벤질, Boc, Cbz, 아세틸인 일반 화학식 (X)과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

W-B-COOH (X)

상기 반응은 다이에틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 톨루엔, 아세톤, 에틸 아세테이트, 다이클로로메탄, 클로로포름, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸-설폭사이드, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, -30℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서, 축합제, 예컨대, N,N'-다이사이클로헥실카르보다이이미드, N-에틸-N'-(3-다이메틸아미노-프로필)카르보다이이미드 염산염, SOCl₂ POCl₃, 또는 PCl₅의 존재 하에서 수행될 수 있고, 또는 화학식 (X)의 화합물은 선택적으로 염기, 예컨대, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 트라이에틸아민, 피리딘, 또는 4-다이메틸 -아미노피리딘의 존재 하에서 SOCl₂ POCl₃, 또는 PCl₅로 사전에 처리될 수 있다, .

기호들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CR⁸

X(C=O)X'이고, 여기서 R⁸이 수소 또는 C₁-C₆ 알킬기이고, X가 O, S, 또는 NR⁹이고, X'이 NH인 일반 화학식 (I)의 화합물은, 직접적으로 또는 기들 R¹PGN, PG₂N, N₃의 변환 후에 일반 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여, Y가 하이드록시, 머캅토, NHR⁹이고 Z가 수소 또는 C₁-C₃ 알킬기인 화학식 (II)의 화합물로부터, W가 R²R¹N, R¹PGN, PG₂N, N₃이고, 여기서 R¹, R², 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, PG가 보호기, 예컨대, 예를 들면, 벤질, Boc, Cbz, 아세틸인 일반 화학식 (XI)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

W-B-NCO (XI)

상기 반응은 다이에틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 톨루엔, 아세톤, 에틸 아세테이트, 다이클로로메탄, 클로로포름, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸-설폭사이드, 에탄올, 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, -30℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다.

기호들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CR⁸

X(C=O)X'이고, 여기서 R⁸이 수소 또는 C₁-C₆ 알킬기이고, X가 O, S, 또는 NR⁹가고, X'이 O, S, NR⁹인 일반 화학식 (I)의 화합물은, 직접적으로 또는 기들 R¹PGN, PG₂N, N₃의 변환 후에 일반 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여, Y가 하이드록시, 머캅토, NHR⁹이고 Z가 수소 또는 C₁-C₃ 알킬기인 화학식 (II)의 화합물로부터, W가 R²R¹N, R¹PGN, PG₂N, N₃이고, 여기서 R1, R2, B 및 X'이 상기에 정의된 바와 같고, PG가 보호기, 예컨대, 예를 들면, 벤질, Boc, Cbz, 아세틸인 일반 화학식 (XII)과의 반응에 의해 수행될 수 있다.

W-B-X'-H (XII)

상기 반응은 다이에틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 톨루엔, 아세톤, 에틸 아세테이트, 다이클로로메탄, 클로로포름, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸-설폭사이드, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, -60℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서 카르보닐 공여기, 예컨대, 예를 들면, 카르보닐다이이미다졸, 포스파젠, 트라이포스파젠을 이용하여, 염기, 예컨대, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산사트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 트라이에틸아민, 피리딘, 또는 4-다이메틸아미노피리딘의 존재 하에서 수행될 수 있다.

기호들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CH

X, CR⁸

XC=O, CR⁸

XC(=O)X'이고, 여기서 X 및 X'이 NR⁹이고, R⁹가 C₁-C₆ 알킬기인 일반 화학식 (I)의 화합물은, A가 CH

X, CR⁸

XC=O, CR⁸

XC(=O)X'이고, 여기서 X 및 X'이 NH인 화학식 (I)의 화합물로부터, LG가 이탈기, 예컨대, 예를 들면, 클로로, 브로모, 아이오도, 메실옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 트라이플루오로메탄설포닐옥시인 C₁-C₃ 알킬-LG와의 알킬화반응에 의해 수득될 수 있다. 상기 반응은 다이에틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, N,N-다 이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, O℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서, 선택적으로 염기, 예컨대, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 메톡사이드나트륨 또는 메톡사이드칼륨, 터트-부톡사이드나트륨 또는 터트-부톡사이드칼륨, 및, 선택적으로, 염, 예컨대, 예를 들면, 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 또한 유기용매, 예컨대, 예를 들면, 다이클로로메탄, 클로로벤젠, 톨루엔, 헥산, 및 물의 혼합물 중에서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 및 사차 암모늄염, 예컨대, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 아이오다이드 또는 황화수소의 존재 하에서, 상기 혼합물의 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다.

기호들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및 B가 상기에 정의된 의미를 갖고,

가 단일 결합이고 A가 CH

X이고, 여기서 X가 NR⁹이고, R⁹가 C₁-C₃ 알킬기인 일반 화학식 (I)의 화합물은, A가 CH

X이고, X가 NH인 화학식 (I)의 화합물로부터, CH₂O, 또는 C₁-C₅ 알킬-CHO와의 반응에 의해 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, N,N-다이메틸포름아마이드, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 유기용매 중에서, 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서, 환원제, 예컨대, 예를 들면, 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소시아노나트륨의 존재 하에서 수득될 수 있 다. 상기 반응은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨과 같은 염기, 또는 염산, 브롬화수소산, 아세트산과 같은 산, 또는 초산나트륨 또는 초산칼, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 수소인산이나트륨 또는 수소인산이칼륨, 이수소인산나트륨 또는 이수소인산칼륨과 같은 염의 존재 하에서, 목적하는 pH에 도달할 때까지, 수행될 수 있다.

기호들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CH

X이고, 여기서 X가 S(O)_x이고 x가 1 또는 2인 일반 화학식 (I)의 화합물은, A가 CH

X이고, 여기서 X가 S(O)_x이고 x가 0인 화학식 (I)의 화합물로부터, 이러한 종류의 산화반응을 위해 문헌에 보고된 시약들 중의 어느 하나, 예컨대, 예를 들면, 과산화수소, 소듐 메타과옥소산, 터트-부틸 치아염소산염, 아염소산나트륨, 치아염소산나트륨, 과붕산나트륨, N-메틸몰포린-N-옥사이드 및 테트라프로필암모늄 과옥소산, 수소과황산칼륨, 및 과산에 의해 수득될 수 있고; 산화제의 온도 및 당화학량 적량인, 반응 조건에 따라, 산화반응은 X가 1 또는 2인 상기에 기술된 일반 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.

기호들 A, B, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖는 일반 화학식 (I)의 화합물은, 수소 가스와의 또는 수소 전달 조건 하에서, 금속 촉매, 예컨대, Pd/C, PtU₂, Pt, Pt/C, 레이니 니켈(Raney Nickel)의 존재 하에서 촉매 수소화반응에 의해 기호

가 이중 결합인 대응하는 일반 화학식 (I)의 화합물 의 환원반응에 의해 수득될 수 있다. 수소 전달 시약으로서, 포름산암모늄, 치아인산나트륨 또는 사이클로헥사디엔이 사용될 수 있다. 상기 반응은 용매, 예컨대, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 아세트산, N,N-다이메틸-포름아마이드, 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서, 대기압 내지 10 atm 범위의 압력 하에서 수행될 수 있다. 사용된 기질 및 조건에 따라서, 상기 수소화반응은 하나 이상의 이중 결합에 선택적으로 영향을 미칠 수 있다.

기호들 B, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고, A가 CR⁷

CH=CH

, CR⁷

CH₂이고, 여기서 R⁷이 수소인 일반 화학식 (I)의 화합물은, R⁷이 하이드록시인 대응하는 일반 화학식 (I)의 화합물로부터 이러한 종류의 반응, 예컨대, 예를 들면, 티오카보닐다이이미다졸 및 트라이-n-부틸스타난, 염기의 존재 하에서 탄소 이황화물에 이은 메틸 아이오다이드와의 반응 및 트라이-n-부틸스타난, NaBH₃CN 및 ZnI₂, 아세트산 중의 NaBH₄로의 처리를 위해 문헌에 보고된 방법들 중의 어느 하나를 이용한 탈산소화반응에 의해 수득될 수 있다.

기호들 A, B, R³, R⁴, R⁵, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고, R1이 수소이고 R²가 C(=NR¹⁰)NHR_n이고, 여기서 R¹⁰ 및 R¹¹이 상기에 보고된 의미를 갖는 일반 화학식 (I)의 화합물은, R¹ 및 R²가 수소인 일반 화학식 (I)의 대응하는 화합물로부 터, R¹⁰ 및 R¹¹이 상기에 보고된 의미를 갖고 T가 이탈기, 예컨대, 예를 들면, 메틸티오, 1-피라졸일인 일반 화학식 (XIII)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

TC=(NR^1O)NHR¹¹ (XIII)

상기 반응은 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, N,N-다이메틸-포름아마이드, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서, 선택적으로 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 트라이에틸아민, 다이에틸아이소-프로필아민과 같은 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다.

기호들 B, R¹, R², R³, R⁶, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고, R4를 갖는 위치 5에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 단일 결합이거나 이중 결합일 수 있고 R⁵를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 7에서 탄소 원자가 이중 결합일 때 R⁴가 N

OR¹³이 아니고 R⁵가 N

OR¹³인 일반 화학식 (I)의 화합물은, R⁴가 N

OR¹³이 아니고 R⁵가 케토기의 의미를 갖는, O인 일반 화학식 (I)의 대응하는 화합물로부터, 이러한 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, R¹³이 상기에 정의된 의미를 갖는 일반 화학식 H₂NOR¹³의 화합물과의 반응에 의 해, 유리 염기 또는 염, 예컨대, 예를 들면, 염산염의 형태로, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, N,N-다이메틸포름아마이드, 피리딘, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서, 수득될 수 있다. 상기 반응은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨과 같은 염기, 또는 염산, 브롬화수소산, 아세트산과 같은 산, 또는 초산나트륨 또는 초산칼, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 수소인산이나트륨 또는 수소인산이칼륨, 이수소인산나트륨 또는 이수소인산칼륨과 같은 염의 존재 하에서 수행될 수도 있다.

기호들 A, B, R¹, R², R³, R⁶, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고, R⁴를 갖는 위치 6에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 이중이고 R⁵를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 7에서 탄소 원자가 단일 또는 이중 결합일 수 있을 때 R⁴가 N

OR¹³이고 R⁵가 N

OR¹³이 아닌 일반 화학식 (I)의 화합물은, R⁴가 케토기의 의미를 갖는, O이고 R⁵가 N

OR¹³이 아닌 일반 화학식 (II)의 대응하는 화합물로부터, 이러한 반응을 위해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 일반 화학식 H₂NOR¹³의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

기호들 A, B, R¹, R², R³, R⁶, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고, 각각 R⁴ 및 R⁵를 갖는 위치 6 및 7에서 탄소 원자들을 연결하는 결합

가 이중일 때 R⁴ 및 R⁵가 N

OR¹³인 일반 화학식 (I)의 화합물은, R⁴ 및 R⁵가 케토기의 의미를 갖는, O인 일반 화학식 (II)의 대응하는 화합물로부터, 이러한 반응을 위해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 일반 화학식 H₂NOR¹³의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

기호들 A, B, R¹, R², R³, R⁶, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고, R⁴를 갖는 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁵를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 이중 결합일 때 R⁴가 CR¹⁴R¹⁵가 아니고 R⁵가 CR¹⁴R¹⁵인 일반 화학식 (I)의 화합물은, R⁴가 CR¹⁴R¹⁵가 아니고 R⁵가 케토기의 의미를 갖는, O인 일반 화학식 (I)의 대응하는 화합물로부터, 이러한 반응을 위해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, R¹⁴, R¹⁵, 및 R²⁰이 상기에 정의된 바와 같고 Hal이 할로겐, 예컨대, 예를 들면, 클로로, 브로모, 아이오도인 일반 화학식 (XIV) 또는 (XV)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

R¹⁴R¹⁵CH-P⁺R₃ ²⁰ Hal^- (XIV)

R¹⁴R¹⁵CH-P(=O)(OR²⁰)₂ (XV)

일반 화학식 (XIV) 또는 (XV)의 화합물과의 상기 반응은 다이에틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, n-펜탄 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, -78℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 염기, 예컨대, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 메톡사이드나트륨 또는 메톡사이드칼륨, 터트-부톡사이드나트륨 또는 터트-부톡사이드칼륨의 존재 하에서 수행된다. 상기 반응은 또한 유기 용매, 예컨대, 예를 들면, 다이클로로메탄, 클로로벤젠, 톨루엔, 헥산, 및 물의 혼합물 중에서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 및 사차 암모늄염, 예컨대, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 아이오다이드 또는 황화수소의 존재 하에서, 0℃ 내지 상기 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 일반 화학식 (XV)의 화합물과의 상기 반응은 또한 물 또는 물과 상기에 언급된 용매의 혼합물 중에서, 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 이들 반응은 염기, 예컨대, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 선택적으로 염, 예컨대 리튬 클로라이드의 존재 하에서 수행될 수 있다.

기호들 A, B, R¹, R², R³, R⁶, 및

가 이중이고 R⁵를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 7에서 탄소 원자가 단일 또는 이중 결합일 때 R⁴가 CR¹⁴R¹⁵이고 R⁵가 CR¹⁴R¹⁵가 아닌 일반 화학식 (I)의 화합물은, R⁴가 케토기의 의미를 갖는, O이고, R⁵가 CR¹⁴R¹⁵가 아닌 일반 화학식 (II)의 대응하는 화합물로부터, 이러한 반응을 위한 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, R¹⁴, R¹⁵, 및 R²⁰이 상기에 정의된 바와 같고 Hal이 할로겐인 일반 화학식 (XIV) 또는 (XV)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

R¹⁴R¹⁵CH-P⁺R₃ ²⁰ Hal^- (XIV)

R¹⁴R¹⁵CH-P(=O)(OR²⁰)₂ (XV)

기호들 A, B, R¹, R², R³, R⁶, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고, 각각 R⁴ 및 R⁵를 갖는 위치 6에서 탄소 원자 및 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 이중 결합일 때 R⁴ 및 R⁵가 CR¹⁴R¹⁵인 일반 화학식 (I)의 화합물은, R⁴ 및 R⁵가 케토기의 의미를 갖는, O인 일반 화학식 (II)의 대응하는 화합물로부터, 이러한 반응을 위한 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, R¹⁴, R¹⁵, 및 R²⁰이 상기에 정의된 바와 같고 Hal이 할로겐인 일반 화학식 (XIV) 또는 (XV)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

R¹⁴R¹⁵CH-P⁺R₃ ²⁰ Hal^- (XIV)

R¹⁴R¹⁵CH-P(=O)(OR²⁰)₂ (XV)

기호들 A, B, R¹, R², R³, R⁶, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고, R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁵를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합들

가 단일 결합일 때 R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, 하이드록시 기, 특히 하이드록시메틸로 치환된, C₁-C₃ 알킬기인 일반 화학식 (I)의 화합물은, R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 다른, R⁴ 및 R⁵가 CR¹⁴R¹⁵이고, 여기서 R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁵를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합들

가 이중 결합일 때 R¹⁴ 및 R¹⁵가 수소인 일반 화학식 (I)의 대응하는 화합물로부터, 이러한 반응을 위한 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 에테르성 용매, 예컨대, 예를 들면, 다이에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 1,2-다이메톡시-에탄 중에서, 보란, 예컨대, 예를 들면, 보란, 또는 그의 다이메틸아민 또는 다이메틸설파이드와의 복합체, 9-보라바이사이클로노난, 다이아이소피노칸페닐보란, 다이아이소아밀보란과의 반응에 이어서, 알칼 라인 수성 과산화수소 용액 또는 과붕산나트륨으로의 처리에 의해 수득될 수 있다.

동일한 방법을 이용하여, 기호들 A, B, R¹, R², R³, R⁶, 및

가 단일 결합일 때 R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, 하이드록시 기, 특히 하이드록시에틸로 치환된, C₁-C₃ 알킬기인 일반 화학식 (I)의 화합물은 또한, R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁵를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 단일 결합일 때 R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 다른, R⁴ 및 R⁵가 비닐인 일반 화학식 (I)의 대응하는 화합물로부터 수득될 수 있다. R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자와 R⁵를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 단일 결합일 때 치환기 R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, 비닐인 일반 화학식 (I)의 화합물은, R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, CHO인 일반 화학식 (I)의 화합물과, 메틸트라이페닐-포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 아이오다이드와의 반응에 의해 일반 화학식 (XIV) 또는 (XV)의 화합물을 포함하는 상기에 기술된 동일한 반응 조건을 이용하여 수득될 수 있다.

기호들 A, B, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고, R⁵를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 이중 결합일 때 R⁵가 케토기의 의미를 갖는, O인 일반 화학식 (I)의 화합물은, R⁵를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 단일 결합일 때 R⁵가 하이드록시인 일반 화학식 (I)의 대응하는 화합물로부터, 이러한 산화반응을 위해 문헌에 보고된 시약들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 아이오독시벤조산, 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난, 옥살일 클로라이드 및 트라이에틸아민, 피리딘 또는 황산 중의 CrO₃ 및 아세톤, 피리디늄 클로로크롬산염, 피리디늄 다이크롬산염을 이용하여 수득될 수 있다.

상기에 정의된 바와 같이, 일반 화학식 (II)의 화합물은 문헌에 이미 보고된, 다른 위치에서 적당한 기능성을 갖는 공지된 화합물 또는 상업적으로 이용가능한 화합물, 예컨대, 예를 들면, 3β-하이드록시안드로스텐-5-17-원, 3β-하이드록시안드로스텐-5e-7,17-디온을 출발물질로 하여, 하기에 열거된 일반적인 과정에 따라 제조될 수 있다. 하기에 열거된 화합물들은, 발명의 범위를 제한하지 않으면서, 화합물 (II)의 제조를 위해 보고된 방법들의 예시이다: 문헌[S. De Munari 등, J. Med. Chem., 2003, 3644]에 보고된 안드로스탄-3,6,17-트리온, 안드로스탄-3α,6β,17β-트리올, 6α-하이드록시안드로스탄-3,17-디온, 3β,17β-다이하이드록시안드로스텐-4-6-원, 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-안드로스탄-6α-올, 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6β-올, 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥 시)안드로스탄-6-원 및 6α,17β-다이하이드록시안드로스탄-3-원; 문헌[E. S. Arsenou 등, Steroids 68 (2003) 407-4143]에 보고된 3β-아세톡시안드로스텐-5e-7,17-디온; 문헌[Pui-Kai Li 및 R. W. Brueggemeier, J. Med. Chem. 1990, 33, 101-105]에 보고된 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스텐-5-7-원.

기호들 R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 기호들

가 이중 결합의 의미를 갖고 함께 취해질 때 Y 및 Z가

N

OBNR¹R²를 나타내고, 여기서 기호들 R¹, R², B 및

가 상기에 정의된 의미를 갖는 일반 화학식 (II)의 화합물은, 기호들

가 이중 결합의 의미를 갖고 함께 취해질 때 Y 및 Z가 함께 케토기 (=O)를 나타내는 화학식 (II)의 화합물로부터, R², R¹, 및 B가 상기에 정의된 의미를 갖는 일반 화학식 (III)의 화합물과의 반응에 의해, 유리 염기 또는 염의 형태로, 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여 화합물 (III)과 일반 화학식 (II)의 화합물의 반응을 위해 상기에 기술된 동일 한 조건을 이용하여 수득될 수 있다.

R²R¹N-B-ONH₂ (III)

기호들 R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 Z가 R⁷일 때 Y가 CH=CH

BNR¹R², CH₂BNR¹R²이고, 여기서 R⁷이 하이드록시 또는 수소이고 기호들 R¹, R², B 및

가 상기에 정의된 의미를 갖는 일반 화학식 (II)의 화합물은, 기호 들

가 이중 결합의 의미를 갖고 함께 취해질 때 Y 및 Z가 함께 케토기 (=O)를 나타내는 화학식 (II)의 화합물로부터, B가 상기에 정의된 의미를 갖고, Met이 금속 원자이고 T가 아무 의미도 아니거나, Met 금속 원자, 예컨대, 예를 들면, Li, MgCl, MgBr, MgI, 및 CuLi의 산화 상태에 따라 할로겐 또는 다른 금속 원자이고 W가 R¹R²N, R¹PGN, PG₂N, N₃이고, 여기서 R¹ 및 R²가 알킬 또는 페닐알킬이고, 직접적으로 또는 기들 R¹PGN, PG₂N, N₃의 변환 후에 일반 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여, PG가 보호기, 예컨대, 예를 들면, 벤질, Boc, Cbz, 아세틸인 일반 화학식 (IV) 및 (V)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

W-B-CH=CHMetT (IV)

W-B-CH₂MetT (V)

상기 유기금속 반응 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여 화합물 (IV) 및 (V)과 일반 화학식 (II)의 화합물의 반응을 위해 상기에 기술된 동일한 조건으로 수행될 수 있고 아지도의 보호기들의 변환은 상기에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.

기호들 R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 Z가 수소일 때 Y가 XBN₁R²인 일반 화학식 (II)의 화합물은, Z가 수소일 때 Y가 하이드록시, 머 캅토, NHR⁹인 화학식 (II)의 화합물로부터, W가 R²R¹N, R¹PGN, PG₂N, N₃이고, 여기서 R¹, R², 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, 직접적으로 또는 기들 R¹PGN, PG₂N, N₃의 변환 후에 일반 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여, PG가 보호기, 예컨대, 예를 들면, 벤질, Boc, Cbz, 아세틸이고, LG가 이탈기, 예컨대, 예를 들면, 클로로, 브로모, 아이오도, 메실옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 트라이플루오로메탄설포닐옥시인 일반 화학식 (VII)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

W-B-LG (VII)

상기 반응은 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여 화합물 (VII)과 일반 화학식 (II)의 화합물의 반응을 위해 상기에 기재된 동일한 조건으로 수행될 수 있는 반응일 수 있고 아지도의 보호기들의 변환은 상기에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.

기호들 R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 R⁷이 수소일 때 Y가 CR⁷

CH=CH

인 일반 화학식 (II)의 화합물은, Y가 CHO이고 Z가 수소인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, W가 R²R¹N, R¹PGN, PG₂N, N₃이고, 여기서 R¹, R², 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, PG가 보호기, 예컨대, 예를 들면, 벤질, Boc, Cbz, 아세틸이고, R²⁰이 C₁-C₃ 알킬 또는 아릴, 예컨대, 예를 들면, 메틸, n-부틸, 페닐, o-톨일이고, Hal이 할로겐, 예컨대, 예를 들면, 클로로, 브로모, 아이오도인 일반 화학식 (IX)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

W-B-P⁺R²⁰ Hal^- (IX)

상기 반응은 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여 화합물 (IX)과 일반 화학식 (II)의 화합물의 반응에 대해 상기에 기재된 동일한 반응으로 수행될 수 있고 아지도의 보호기들의 변환은 상기에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.

기호들 R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 Z가 수소 또는 C₁-C₃ 알킬기일 때 Y가 X(C=O)BNR¹R²이고, X가 O, S, 또는 NR⁹이고, R¹, R², 및 B가 상기에 정의된 바와 같은 일반 화학식 (II)의 화합물은, Y가 하이드록시, 머캅토, NHR⁹이고 Z가 수소 또는 C₁-C₃ 알킬기인 화학식 (II)의 화합물로부터, W가 R²R¹N, R¹PGN, PG₂N, N₃이고, 여기서 R¹, R², 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, 직접적으로 또는 기들 R¹PGN, PG₂N, N₃의 변환 후에 일반 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여, PG가 보호기, 예컨대, 예를 들면, 벤질, Boc, Cbz, 아세틸인 일반 화학식 (X)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

W-B-COOH (X)

상기 반응은 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여 화합물 (X)과 일반 화 학식 (II)의 화합물의 반응에 대해 상기에 기재된 동일한 반응으로 수행될 수 있고 아지도의 보호기들의 변환은 상기에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.

기호들 R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 Y가

X(C=O)X' BNR¹R²이고, 여기서 Z가 수소 또는 C₁-C₃ 알킬기이고, X가 O, S, 또는 NR⁹이고, R¹, R², 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, X'이 NH인 일반 화학식 (I)의 화합물은, Y가 하이드록시, 머캅토, NHR⁹이고 Z가 수소 또는 C₁-C₃ 알킬기인 화학식 (II)의 화합물로부터, W가 R²R¹N, R¹PGN, PG₂N, N₃이고, 여기서 R¹, R², 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, 직접적으로 또는 기들 R¹PGN, PG₂N, N₃의 변환 후에 일반 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여, PG가 보호기, 예컨대, 예를 들면, 벤질, Boc, Cbz, 아세틸인 일반 화학식 (XI)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

W-B-NCO (XI)

상기 반응은 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여 화합물 (XI)과 일반 화학식 (II)의 화합물의 반응에 대해 상기에 기재된 동일한 반응으로 수행될 수 있고 아지도의 보호기들의 변환은 상기에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.

기호들 R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 Z가 수소 또는 C1-C3 알킬기일 때 Y가 X(C=O)

BNR¹R²이고, X가 O, S, 또는 NR⁹이고, X'이 O, S, NR⁹이고 R¹, R², 및 B가 상기에 정의된 바와 같은 일반 화학식 (II)의 화합물은, Y가 하이드록시, 머캅토, NHR⁹이고 Z가 수소 또는 C₁-C₃ 알킬기인 화학식 (II)의 화합물로부터, W가 R²R¹N, R¹PGN, PG₂N, N₃이고, 여기서 R¹, R², 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, 직접적으로 또는 기들 R¹PGN, PG₂N, N₃의 변환 후에 일반 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여, PG가 보호기, 예컨대, 예를 들면, 벤질, Boc, Cbz, 아세틸인 일반 화학식 (XII)의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

W-B-X'-H (XII)

상기 반응은 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여 화합물 (XII)과 일반 화학식 (II)의 화합물의 반응에 대해 상기에 기재된 동일한 반응으로 수행될 수 있고 아지도의 보호기들의 변환은 상기에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.

R³ 및 R⁵가, 독립적으로, C₁-C₃ 알킬인 일반 화학식 (II)의 화합물은, 안드로스탄 골격에 R⁴를 연결하는 기호

가 이중 결합이고, 안드로스탄 골격에 R⁵를 연결하는 기호

가 단일 결합이고 위치 4-5, 5-6, 및 6-7에서 기호들

가 단일 결합일 때 R³ 및 R⁵가 수소이고 R⁴가 산소인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 다이에틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 톨루엔, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 또는 이들의 혼합물과 같은 용 매 중에서, -78℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서, 염기, 예컨대, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 메톡사이드나트륨 또는 메톡사이드칼륨, 터트-부톡사이드나트륨 또는 터트-부톡사이드칼륨, 리튬 다이아이소프로필아마이드와의 처리에 이어서, -78℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서 LG가 이탈기, 예컨대, 예를 들면, 클로로, 브로모, 아이오도, 메실옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 트라이플루오로메탄설포닐옥시인 C₁-C₃ 알킬-LG와의 급냉각에 의해 수득될 수 있다. 상기 반응은 또한 유기 용매, 예컨대, 예를 들면, 다이클로로메탄, 클로로벤젠, 톨루엔, 헥산, 및 물의 혼합물 중에서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 및 사차 암모늄염, 예컨대, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 아이오다이드 또는 황화수소의 존재 하에서, 0℃ 내지 상기 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다.

상기에 보고된 동일한 반응을 이용하여, R⁴가 C₁-C₃ 알킬인 일반 화학식 (II)의 화합물은 안드로스탄 골격에 R⁴를 연결하는 기호

가 이중 결합이고 위치 4-5, 5-6, 및 6-7에서 기호들

가 단일 결합일 때 R⁴가 수소이고 R⁵가 산소인 일반 화학식 (II)의 대응하는 화합물의 처리에 의해 제조될 수 있다.

R³이 OR¹²인 일반 화학식 (II)의 화합물은 위치 4-5 및 5-6에서 기호들

가 단일 결합일 때 R³이 하이드록시인 일반 화학식 (II)의 화합물을 LG가 이 탈기, 예컨대, 예를 들면, 클로로, 브로모, 아이오도, 메실옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 트라이플루오로메탄설포닐옥시인 일반 화학식 R¹²-LG의 화합물과의 처리에 의해 수득될 수 있다. 상기 반응은 다이에틸 에테르, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은 유기용매 중에서, 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서, 선택적으로 염기, 예컨대, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산사트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 메톡사이드나트륨 또는 메톡사이드칼륨, 터트-부톡사이드나트륨 또는 터트-부톡사이드칼륨, 및, 선택적으로, 염, 예컨대, 예를 들면, 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 또한 유기용매, 예컨대, 예를 들면, 다이클로로메탄, 클로로벤젠, 톨루엔, 헥산, 및 물의 혼합물 중에서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 및 사차 암모늄염, 예컨대, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 아이오다이드 또는 황화수소의 존재 하에서, 상기 혼합물의 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다.

상기에 보고된 동일한 반응을 이용하여, R⁵가 OR¹⁹인 일반 화학식 (II)의 화합물은 위치 4-5, 5-6, 및 6-7에서 기호들

가 단일 결합일 때 R⁵가 하이드록시인 일반 화학식 (II)의 화합물을 일반 화학식 R¹⁹-LG의 화합물로의 처리에 의해 수득될 수 있다.

상기에 보고된 동일한 반응을 이용하여, R⁶이 C₁-C₃ 알킬기인 일반 화학식 (II)의 화합물은 위치 17에서 기호

가 단일 결합일 때 R⁶이 H인 일반 화학식 (II)의 화합물을 일반 화학식 C₁-C₃ 알킬-LG의 화합물로의 처리에 의해 수득될 수 있다.

R³, R⁴, 및 R⁵가, 독립적으로, ONO₂인 일반 화학식 (II)의 화합물은 위치 4-5, 5-6, 및 6-7에서 기호들

가 단일 결합일 때 R³, R⁴, 및 R⁵가, 독립적으로, 하이드록시인 일반 화학식 (II)의 화합물을 무수 아세트산 또는 아세트산 중의 질산, 다이클로로메탄 중의 질산 및 황산, 아세토나이트릴 중의 나이트로실 플루오라이드 또는 테트라플루오보레이트로의 처리에 의해 수득될 수 있다.

R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁵를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합들

가 이중 결합이고, 위치 4-5, 5-6, 및 6-7에서 기호들

가 단일 결합일 때 치환기 R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, N

OR¹³인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 다른, R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, 케토기의 의미를 갖는, 산소인 일반 화학식 (II)의 화합물로의 처리에 의해, R¹³이 상기에 정의된 의미를 갖는 일반 화학식 H₂NOR¹³의 화합물과의 반응에 의해, 염기 또 는 염, 예컨대, 예를 들면, 염산염의 형태로, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, N,N-다이메틸포름아마이드, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 또는 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 아세트산, 또는 염, 예컨대 초산나트륨 또는 초산칼, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 수소인산이나트륨 또는 수소인산이칼륨, 이수소인산나트륨 또는 이수소인산칼륨의 존재 하에서 수행될 수도 있다.

가 이중 결합이고, 위치 4-5, 5-6, 및 6-7에서 기호들

가 단일 결합일 때 치환기 R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, CR¹⁴R¹⁵인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 다른, R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, 케토기의 의미를 갖는, 산소인 일반 화학식 (II)의 화합물과, R¹⁴, R¹⁵, 및 R²⁰이 상기에 정의된 바와 같고 Hal이 할로겐, 예컨대, 예를 들면, 클로로, 브로모, 아이오도인 일반 화학식 (XIV) 또는 (XV)의 화합물과의 반응에 의해, 일반 화학식 (XIV) 또는 (XV)의 화합물을 포함하는 상기에 기재된 동일한 반응 조건으로 수행될 수 있다.

R¹⁴R¹⁵CH-P⁺R₃ ²⁰ Hal^- (XIV)

R¹⁴R¹⁵CH-P(=O)(OR²⁰)₂ (XV)

가 단일 결합일 때 치환기 R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, 하이드록시 기, 특히 하이드록시메틸로 치환된, C₁-C₃ 알킬기인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 다른, R⁴ 및 R⁵가 CR¹⁴R¹⁵이고, R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁵를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합들

가 이중 결합일 때 여기서 R¹⁴ 및 R¹⁵가 수소인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 반응을 위한 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예를 들면, 보란, 예컨대, 예를 들면, 보란, 또는 다이메틸-아민 또는 다이메틸설파이드와의 복합체, 9-보라바이사이클로노난, 다이아이소피노칸페닐보란, 다이아이소아밀보란을 이용하여, 에테르성 용매, 예컨대, 예를 들면, 다이에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄 중에서의 반응에 이어서, 알칼리성 수성 과산화수소 용액 또는 과붕산나트륨과의 처리에 의해 수득될 수 있다.

동일한 방법으로, R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁵ 를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합들

가 단일 결합일 때 치환기 R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, 하이드록시 기, 특히 하이드록시에틸로 치환된, C₁-C₃ 알킬기인 일반 화학식 (II)의 화합물이 또한 R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁵를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합들

가 단일 결합일 때 R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 다른, R⁴ 및 R⁵가 비닐인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터 수득될 수 있다.

가 단일 결합일 때 치환기 R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, 비닐인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, CHO인 일반 화학식 (II)의 화합물과 메틸트라이페닐포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 아이오다이드의 반응에 의해 일반 화학식 (XIV) 또는 (XV)의 화합물을 포함하는 상기에 기술된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여 수득될 수 있다.

가 단일 결합일 때 치환기 R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, 에티닐인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, CHO인 일 반 화학식 (II)의 화합물과 클로로메틸트라이페닐포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드 또는 아이오다이드 및 n-부틸리튬과 -78℃ 내지 실온에서의 반응에 이어 추가로 n-부틸리튬과의 처리에 의해 수득될 수 있다.

가 단일 결합일 때 치환기 R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, C₁-C₃ 알킬기인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁵를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합들

가 이중 결합일 때 R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 다른, R⁴ 및 R⁵가 CR¹⁴R¹⁵이고, 여기서 R¹⁴ 및 R¹⁵가 수소 또는 C₁-C₅ 알킬기인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 반응을 위한 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대 촉매 수소화반응에 의해, 일반 화학식 (I)의 화합물의 유사한 변환을 위해 상기에 기재된 반응 조건에서 수득될 수 있다.

가 단일 결합일 때 치환기 R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, C₁-C₃ 알킬기, 특히 메틸 및 에틸인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R⁴ 및 R⁵ 가 동일하거나 다른, R⁴ 및 R⁵가 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터 이러한 반응을 위한 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대 염기의 존재 하에서, 메실 또는 토실-클로라이드과의 처리에 의해, 이어서 수화물, 예컨대, 예를 들면, 수소화붕소나트륨 또는 수소화알루미늄리튬, 또는 하이드록시와의 환원반응 또는 이러한 종류의 반응을 위해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용한 탈산소화반응에 의해, 예컨대, 예를 들면, 염기의 존재 하에서 티오카보닐다이이미다졸 및 트라이-n-부틸스타난, 탄소 다이설파이드에 이은 메틸 아이오다이드와의 반응 및 트라이-n-부틸스타난, NaBHsCN 및 ZnI₂, 아세트산 중의 NaBH₄와의 처리에 의해 수득될 수 있다.

가 단일 결합일 때 치환기 R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, COOR¹⁶이고, 여기서 R¹⁶이 수소인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 다른, R⁴ 및 R⁵가 하이드록시메틸인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 산화반응에 대해 문헌에 보고된 시약들 중의 하나, 예컨대, 예를 들면, 아이오독시벤조산, 데스-마틴 페리오디난, 옥살일 클로라이드 및 트라이에틸아민 및 메틸렌 클로라이드 중의 다이메틸설폭사이드, 피리딘 또는 황산 중의 CrO₃, 아세톤, 피리디늄 염화크롬산, 피리디늄 중크롬산을 이용하여, 중간체 알데하이드를 제공하 고, R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, CHO인 경우에는, 이어서 이러한 산화반응에 대해 문헌에 보고된 시약들 중의 하나, 예컨대, 예를 들면, 과망간산칼륨, 황산/아세톤 중의 무수 크롬, N,N-다이메틸포름아마이드 중의 피리디늄 중크롬산을 이용하여 카르복실산으로의 산화반응에 의해 수득될 수 있다.

R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁵를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 단일 결합일 때 R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, COOR¹⁶ 또는 CONR¹⁷R¹⁸이고, 여기서 R¹⁶이 C₁-C₆ 알킬기이고 R¹⁷ 및 R¹⁸이 상기에 정의된 바와 같은 일반 화학식 (II)의 화합물은, R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 다른, R⁴ 및 R⁵가 COOH인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 일반 화학식 R¹⁶OH 또는 HNR¹⁷R¹⁸의 화합물과 처리에 의해, 이러한 변환을 위해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 축합제, 예컨대, N,N'-다이사이클로헥실카르보다이이미드, N-에틸-N'-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드 염산염, SOCl₂, POCl₃, 또는 PCl₅의 존재 하에서 축합반응을 이용하여 수득될 수 있고, 또는 화학식 (II)의 화합물은 선택적으로 염기, 예컨대, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 트라이에틸아민, 피리딘, 또는 4-다이메틸아미노피리딘의 존재 하에서 SOCl₂, POCl₃, PCl₅로 미리 처리될 수 있다.

가 단일 결합일 때, R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, CONR¹⁷R¹⁸이고, 여기서 R¹⁷ 및 R¹⁸이 상기에 정의된 바와 같은 일반 화학식 (II)의 화합물은, R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 다른, R⁴ 및 R⁵가 COOR¹⁶이고, 여기서 R¹⁶가 C₁-C₃ 알킬기인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 일반 화학식 HNR¹⁷R¹⁸의 화합물과의 처리에 의해, 이러한 변환을 위해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 물, 메탄올 또는 에탄올 중에서, 마지막으로는 촉매화학량 적량의 메톡사이드 나트륨의 존재 하에서, 또한 밀봉된 폭탄 내에서 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서 수득될 수 있다.

가 단일 결합일 때, R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, CH=N

OH인 일반 화학식 (II)의 화합물은, 수득 가능한 R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 다른, R³ 및 R⁴가 CHO인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 유리 염기로서 하이드록실아민과 또는 염, 예컨대, 염산염, 황산염, 인산염의 형태로, 용매, 예컨대 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, N,N-다이메틸포름 아마이드, 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 및 환류 온도 범위의 온도에서의 처리에 의해 수득될 수 있다. 상기 반응은 염기, 예컨대, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 또는 산, 예컨대, 염화수소산, 염화브롬산, 아세트산, 또는 염, 예컨대, 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 수소인산나트륨 또는 수소인산칼륨, 이수소인산나트륨 또는 이수소인산칼륨의 존재 하에서 수행될 수 있다.

가 단일 결합일 때 R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, CN인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁵를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 이중 결합이고 위치 4-5, 5-6, 및 6-7에서 기호들

가 단일 결합일 때 R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 다른, R⁴ 및 R⁵가 케토기의 의미를 갖는 산소인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 변환을 위해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 염기의 존재 하에서 토실메틸 아이소시안화물로의 처리에 의해 수득될 수 있다.

R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁵를 갖는 위치 7에 서 탄소 원자를 연결하는 결합

가 단일 결합일 때 R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, NHCHO 및 NHCOCH₃인 일반 화학식 (II)의 화합물은, 수득 가능한 R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁵를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합들 가 이중 결합이고, 기호들

가 위치 4-5, 5-6, 및 6-7에서 단일 결합일 때, R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 다른, R⁴ 및 R⁵가 N

OR¹³이고, 여기서 R¹³이 수소인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 환원반응을 위해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 수소화알루미늄리튬으로의 처리, 촉매 수소화반응, 또는 알코올 중의 나트륨 또는 리튬 또는 마그네슘, 이어서 선택적으로 염기, 예컨대, 예를 들면, 트라이에틸아민, 피리딘, 또는 4-다이메틸아미노피리딘이나, 아세트산의 존재 하에서, 축합제, 예컨대, 예를 들면, N,N'-다이사이클로헥실카르보다이이미드, N-에틸-N'-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드 염산염의 존재 하에서, 포름산을 이용함 프로밀화반응 또는 무수아세트산을 이용한 아세틸화반응에 의해 수득될 수 있다.

R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁵를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결

가 단일 결합일 때 R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, 스피록시란인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁵를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합들

가 이중 결합이고, 위치 4-5, 5-6, 및 6-7에서 기호들

가 단일 결합일 때 R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 다른, R⁴ 및 R⁵가 CR¹⁴R¹⁵이고, 여기서 R¹⁴ 및 R¹⁵가 수소인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 환원반응에 대해 문헌에 보고된 시약들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면 과벤조산, m-클로로과벤조산, 마그네슘 퍼프탈레이트, 과프탈산, 과아세트산 또는 과산화수소 및 아세토나이트릴 중의 과산화나트륨을 이용하여 수득될 수 있다.

가 단일 결합일 때 R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, 스피로옥시란인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, 케토기의 의미를 갖는 O이고, 여기서 R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁵를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합들

가 이중 결합이고, R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 다르고, 위치 4-5, 5-6, 및 6-7에서 기호들

가 단일 결합인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 반응에 대해 문헌에 보고된 시약들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면 염기, 예컨대, 수소화나트륨, 메톡사이드 나트륨, 터트부톡사이드 칼륨의 존재 하에서, 트라이메틸설포늄 아이오다이드 또는 트라이메틸설폭소늄 아이오다이드를 이용하여 수득될 수 있다.

가 단일 결합일 때 R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, 스피로사이클로프판인 일반 화학식 (II)의 화합물은, 수득 가능한 R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 다른, R⁴ 및 R⁵가 CR¹⁴R¹⁵이고, 여기서 R¹⁴ 및 R¹⁵가 수소이고, 여기서 R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자 및 R⁵를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합들

가 이중 결합이고, 위치 4-5, 5-6, 및 6-7에서 기호들

가 단일 결합인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 반응에 대해 문헌에 보고된 시약들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 다이아이오도메탄 및 다이에틸주석 또는 주석-구리 합금을 이용하여 수득될 수 있다.

안드로스탄 골격의 위치 17에서 결합

가 단일 결합일 때 R⁶이 C₂-C₆ 아실기인 일반 화학식 (II)의 화합물은, R⁶이 수소인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 반응을 위한 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 축합제, 예컨대, N,N'-다이사이클로헥실카르보다이이미드, N-에틸-N'-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드 염산염, SOCl₂, POCl₃, 또는 PCl₅의 존재 하에서 일반 화학식 C₁-C₅ 알킬-COOH의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있고, 또 는 화학식 C₁-C₅ 알킬-COOH의 화합물은 선택적으로 염기, 예컨대, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 트라이에틸아민, 피리딘, 또는 4-다이메틸아미노-피리딘의 존재 하에서 SOCl₂, POCl₃, PCl₅로 미리 처리될 수 있다.

Y가 머캅토이고, 기호 R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 Z가 수소 또는 C₁-C₃ 알킬기인 일반 화학식 (II)의 화합물은, Y가 하이드록시인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 반응을 위한 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 다이에틸 또는 다이아이소프로필 아조다이카르복시산염 및 트라이부틸-포스핀 또는 트라이페닐포스핀의 존재 하에서, 티오카르복실산, 예컨대 티오아세트산과의 반응에 의해, 이어서 암모니아, 메탄티올레이트 나트륨 또는 프로판티올레이트를 갖는 티오에스테르 기의 절단에 의해 수득될 수 있다.

Y가 NHR⁹이고, 기호 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 Z가 수소인 일반 화학식 (II)의 화합물은, 기호들

가 이중 결합의 의미를 갖고 함께 취해질 때, Y 및 Z가 함께 케토기 (=O)를 나타내는 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 반응을 위한 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 환원제, 예컨대, 예를 들면, 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕 소시아노나트륨의 존재 하, 적합한 pH에서 일반 화학식 NH₂R⁹의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

Y가 NHR⁹이고, 기호 R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 R⁹가 수소이고 Z가 수소인 일반 화학식 (II)의 화합물은, 기호들

가 이중 결합의 의미를 갖고 함께 취해질 때, Q 및 Z가 함께 케토기 (=O)를 나타내는 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 반응을 위한 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 옥심을 제공하기 위하여 일반 화학식 HONH₂의 화합물과의 반응에 이어, 환원제, 예컨대, 예를 들면, 알코올 중의 나트륨, 수소화알루미늄리튬과의 반응에 의해, 또는 금속 촉매, 예컨대, 예를 들면, Pt, Pd 또는 레이니 니켈 상에서 수소화반응에 의해 수득될 수 있다.

Y가 CHO이고, 기호 R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 Z가 수소인 일반 화학식 (II)의 화합물은, 수득 가능한 기호들

가 이중 결합의 의미를 갖고 함께 취해질 때, Y 및 Z가 함께 케토기 (=O)를 나타내는 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 반응을 위한 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 강염기, 예컨대, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 터트부톡사이드 칼륨의 존재 하에서 메톡시메틸 트라이페닐포스포늄 클로라이드와의 반응에 이어서, 매개체 메틸 에놀에테르의 산성 가수분해에 의해 수득될 수 있고; 염기, 에컨데 수소화나트륨, 메톡사이드 나트륨, 터트부톡사이드 칼륨의 존재 하에 트라이메틸설포늄 아이오다이드 또는 트라이메틸설폭소늄 아이오다이드와의 반응에 이어서 보론 트라이플루오라이드 에테레이트로의 처리에 의해 수득될 수 있고; 염기, 예컨대 수소화나트륨, 메톡사이드 나트륨, 터트부톡사이드 칼륨의 존재 하에서 메틸-트라이페닐포스포늄 아이오다이드와의 반응에 의해 메틸렌 유도체를 생성하고, 이는 보란 및 과붕산나트륨 또는 알칼라인 과산화수소로의 처리 시 하이드록시메틸 유도체를 생성하고, 이는 이러한 산환반응에 대해 문헌에 보고된 시약들 중의 하나를 이용하여 예컨대, 예를 들면, 아이오독시벤조산, 데스-마틴 페리오디난, 옥살일 클로라이드 및 트라이에틸아민, 피리딘 또는 황산 중의 CrO₃ 및 아세톤, 피리디늄 염화크롬산, 피리디늄 중크롬산을 이용하여 목적하는 카르복스알데하이드로 산화될 수 있다.

Y가 하이드록시이고, 기호 R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 Z가 C₁-C₃ 알킬기인 일반 화학식 (II)의 화합물은, 수득 가능한 기호들

가 이중 결합의 의미를 갖고 함께 취해질 때, Q 및 Z가 함께 케토기 (=O)를 나타내는 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 반응에 대해 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, Met이 금속 원자이고 T가 아무 의미도 아니거나, Met 금속 원자, 예컨대, 예를 들면, Li, MgCl, MgBr, MgI, 및 CuLi의 산화 상태에 따라 할로겐 또는 다른 금속 원자인 일반 화학식 C₁-C₃ 알킬MetT의 화합물의 화합물과의 반응에 의해 수득될 수 있다.

Y가 NHR⁹이고, 기호 R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및

가 상기에 정의된 의미를 갖고 R⁹가 수소이고 Z가 C₁-C₃ 알킬기인 일반 화학식 (II)의 화합물은, Y가 하이드록시인 일반 화학식 (II)의 화합물로부터, 이러한 반응을 위한 문헌에 보고된 방법들 중의 하나를 이용하여, 예컨대, 예를 들면, 강산, 예컨대, 예를 들면, 황산의 존재 하에서 시안화수소과의 반응에 이어, 매개체 포름아마이드의 가수분해에 의해 수득될 수 있다.

일반 화학식 (III)-(XV)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 표준 방법에 의해 상업적으로 이용가능한 화합물로부터 제조될 수 있다.

상기의 모든 변환에서, 임의의 간섭 반응기는 유기 화학에 기술된 잘 정립되고 (예를 들면, 문헌 [T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, Inc., 3rd Ed., 1999] 참고) 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 따라 보호된 후 탈보호될 수 있다.

상기 모든 변환은 유기 화학에 기술되고 (예를 들면, 문헌 [J. March "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, Inc., 4th Ed., 1992] 참고) 당해 분야의 숙련자에게 공지된 잘 정립된 방법의 예시일 뿐이다.

본 발명자들은, 본 발명에 따라 제조된, 유도체 (I) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 심장혈관계 장애, 예컨대 심장 기능상실 및 고혈압의 치료에 유용한 제제임을 발견하였다. 또한 상기 화합물은 친화력을 나타내고 Na⁺,K⁺-ATPase의 효소적 활성을 억제한다.

본 발명의 화합물은 Na-KATPase에 나노몰의 우아바인 농도에 의해 유도된 분자 효과를 중화시킬 수 있는 것으로 나타나기 때문에, 이들은 내인성 우아바인의 고혈압 효과에 의해 야기되는 질환의 치료에 효과적일 것이다.

본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면 내인성 우아바인의 고혈압 효과에 의해 야기되는 질환은: 보통염색체 우성 다낭 신장 질환 (ADPKD)에서 신장 기능상실 진행, 자가전 고혈압 및 단백뇨 및 아두친 다형성을 갖는 환자에서 신장 기능상실 진행을 포함한다.

보통염색체 우성 다낭 신장 질환 (ADPKD)에서, 낭종 형성 및 확장은 진행성 장애 신장 기능 및 신장 기능상실을 야기하는, 세포 증식 및 체액의 상피통과 분비에 기인한다. 1000명 환자 중의 1명이 신장 기능상실의 첫 번째 유전적 원인을 나타내는 ADPKD에 의해 침범된다. 신장 Na-K ATPase는 ADPKD 세포에서 이온 및 체액 수송에 필수적이고 이의 잘못된 위치선정 및 기능 변경이 이러한 병리에서 기술되었다 (Wilson PD 등, Am. J. Pathol. 2000; 156:253-268). Na-KATPase의 억제제인 우아바인은 마이크로몰 농도에서, 반대로, 나노몰 농도에서 ADPKD 낭종 내 체액 분비를 억제하는데 (Grantham JJ 등, I Clin. Invest. 1995; 95:195-202), 이는 순환 내인성 우아바인과 유사한 것으로, 우아바인은 ADPKD 세포 증식을 촉진하지만 정상 인간 신장 세포 성장에는 영향을 미치지 않는다 (Nguyen AN 등, 2007; 18:46-57). 우아바인이 높은 친화력으로 Na-KATPase에 결합하고 MEK-ERK 경로의 활성화를 유발함으로써 ADPKD 증식을 촉진하는 것이 입증되었다 (Nguyen AN 등, 2007; 18:46- 57).

자간전증은 효과적인 치료가 여전히 부족한 임신 중에 고혈압의 잠재적으로 치명적인 장애이다. 카르데놀라이드 및 부포디에놀라이드의 증가된 혈중 농도가 자가전증 환자 및 이 질환의 생쥐 모델에서 보고되었다 (Lo-patin DA 등, J. Hypertens. 1999;17:1179-1187; Graves SV 등, Am. J. Hypertens. 1995; 8:5-11; Adair CD 등, Am. J. Nephrol. 1996; 16:529-531). 상기 유용한 결과는 자가전증에서 Na-K ATPase 억제제의 증가된 혈장 농도가 혈관수축 및 악성 고혈압을 야기함을 제시한다 (Vu HV 등, Am. J. Nephrol. 2005; 25:520-528). 최근에, 딕옥신-특이적 Fab (digibind)은 자가전증 환자에서 혈압을 감소시키고 나트륨 배설항진을 증가시키는 것으로 보고되었다 (Pullen MA 등, JPET 2004; 310:319-325).

사구체경화증-관련 단백뇨는 사구체에서 발세포발 진행에 의해 형성되는 여과 틈새 구조의 장애에 기인한다. 특히, 이들의 구조적 기능에 더하여, 네프린, ZO1, 포도신, 시넵토포딘 등과 같은 틈새 횡격막 단백질은 Src 패밀리 키나제의 티로신 키나제인 Fyn에 의해 조절되는 통상적인 신호전달 경로에 참여한다 (벤즈ing T. J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15:1382-1391). 최근에, 여과 틈새의 구조에 있어 중요 역할은 Fyn의 조절 하에 세포골격 단백질인, 베타 아두친에 의한 것이었다 (Gotoh H, BBRC 2006; 346:600-605; Sh1 Ma T 등, JBC 2001; 276: 42233-42240). 아두친 다형성은 유럽 및 중국 집단에서 손상된 신장 기능에 관련된 것으로 발견된 ACE의 다형성과 합쳐진다 (Wang JG 등, J. Mol. Med. 2004; 82:715-722; Wang JG 등, Am. J. Kidney Dies. 2001; 38: 1158-1168). 내인성 우아바인 길항제로서 로- 스타푸록신 및 유사체는 티로신 키나제 신호전달 상에 아두친 다형성의 분자 효과를 중화시킬 수 있는 것으로 보고되었다 (Ferrandi M. 등, JBC 2004; 279:33306-14; Ferrari 등, Am. J. Physiol. Regul. 2006; 290:R529-535; Ferrari P. 등, Med. Hypothes. 2007; 68:1307-1314).

약학적 조성물은 활성 성분으로 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 현저한 치료 효과를 나타낼 수 있는 그러한 양으로 포함할 것이다. 본 발명에 포함되는 조성물은 전적으로 통상적이고 약학 산업에서 일반적인 실행인 방법들, 예컨대, 예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. N.Y. - 최신판]에 기술된 방법들을 이용하여 수득된다. 선택된 투여 경로에 따라, 조성물은 경구, 비경구 또는 정맥내 투여에 적합한, 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 활성 성분과 함께, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 이들은 특히 유용한 제형 공보조제, 예컨대, 용해제, 분산제, 및 유화제일 수 있다.

또한 본 발명의 화합물은 세리 (Cerri A. 등, J. Med. Chem. 2000, 43, 2332)에 따라 마취된 기니아 피그에서 느린 정맥내 주입에 의해 나타난 바와 같이, 촉진 수축 특성을 보유하고 표준 강심제 스테로이드, 예컨대, 딕옥신과 비교할 때 보다 낮은 독성을 갖는다.

하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다.

실시예 1

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-17-옥소안드로스탄-6α-일 질산 푸마르산염 (I-aa)

THF (30 mL) 중의 3,17-다이옥소안드로스탄-6α-일 질산염 (II-aa, 제조예 1, 1.14 g)의 교반된 용액에, H₂O (11.6 mL) 중의 2-아미노에톡시아민 이염산염 (223 mg), Na₂HPO₄·12H₂O (2.30 g) 용액을 한 방울씩 신속하게 첨가하였다. 1.5시간 경과 후, NaCl (1.8 g)을 첨가하고 이 혼합물을 10분간 교반하였다. 이 상들을 분리하고 수성상을 THF (2×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂/Me0H/26% NH₄OH 90/10/1)로 정제하였다. 농축된 분획에 화학량 적량의 MeOH 중의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물의 첨가 후에, 침전물을 여과하여 백색 고형물로서 표제 화합물 I-aa (0.57 g, 33%)를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.76 (bb, 4H), 6.41 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.16 (m, 0.5H), 3.06 (m, 0.5H), 2.98 (m, 2H), 2.45-0.75 (m, 19H), 0.98 (s, 1.5H), 0.97 (s, 1.5H), 0.80 (s, 3H).

실시예 2

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-17-옥소안드로스탄-6β-일 질산 푸마르산염 (I-ab)

3,17-다이옥소안드로스탄-6β-일 질산염 (II-ab, 제조예 2) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 60% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.41 (bb, 4H), 6.40 (s, 2H), 5.23 (m, 0.5H), 5.19 (m, 0.5H), 4.03 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.45-0.70 (m, 19H), 1.00 (s, 1.5H), 0.99 (s, 1.5H), 0.80 (s, 3H).

실시예 3

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6α-사이아노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-ac)

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 60% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.07 (bb, 4H), 6.40 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.24 (m, 0.5H), 3.06 (m, 0.5H), 2.99 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.45-0.70 (m, 19H), 0.88 (s, 1.5H), 0.87 (s, 1.5H), 0.77 (s, 3H).

실시예 4

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-5α-하이드록시안드로스탄-17-원 푸마르산 염 (I-ad)

THF (10 mL) 중의 5α-하이드록시안드로스탄-3,17-디온 (II-ad, 제조예 4, 447 mg)의 교반된 용액에, H₂O (5 mL) 중의 2-아미노에톡시아민 이염산염 (223 mg) 용액을 한 방울씩 신속하게 첨가하였다. 1.5시간 후에, NaCl (556 mg)을 첨가하고 이 혼합물을 10분간 교반하였다. 이 상들을 분리하고 수성상을 THF (2×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일성 잔사를 수득하였다. 조 생성물을 CH2Cl₂ (10 mL)에 용해시키고 NaCl (3×)의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/26% NH4OH 90/10/1)로 정제하였다. 농축된 분획에 화학량 적량의 MeOH 중의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물의 첨가 후에, 침전물을 여과하여 표제 화합물 I-ad (420 mg, 60%)를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.10 (bb, 4H), 6.40 (s, 2H), 4.32 (bb, 1H), 4.03 (m, 2H), 2.96 (m, 3H), 2.45-1.00 (m, 2OH, 0.97 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

실시예 5

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-5α-하이드록시-6β-사이아노안드로스탄- 17-원 푸마르산염 (I-ae)

5α-하이드록시-6β-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ae, 제조예 5) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 50% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.50 (bb, 5H), 6.35 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.30-0.95 (m, 22H), 1.22 (s, 3H), 0.81 (s, 3H).

실시예 6

(E,Z)-3-(2-아미노에톡시이미노)-7α-메틸안드로스탄-6-(E)-하이드록시-이미노-17-원 염산염 (I-af)

6-(E)-하이드록시이미노-7α-메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-af, 제조예 6) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 64% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et₂O로 저작하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.30 (s, 1H), 7.62 (bb, 3H), 4.07 (m, 2H), 3.08 (m, 0.5H), 2.99 (m, 2H), 2.95 (m, 0.5H), 2.73 (m, 0.5H), 2.68 (m, 0.5H), 2.45-1.00 (m, 17H), 1.08 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

실시예 7

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-(2-스피로-1,3-다이옥소란)안드로스탄- 17-원 푸마르산염 (I-ag)

6,6-에틸렌다이옥시안드로스탄-3,17-디온 (II-ag, 제조예 7) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 53% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH4OH 90/10/1)로 정제하였다. 농축된 분획에 화학량 적량의 MeOH 중의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물의 첨가 후에, 침전물을 여과하여 표제 화합물 I-ag를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.00 (bb, 4H), 6.40 (s, 2H), 4.05-3.65 (m, 6H), 3.12 (m, 0.5H) 3.04 (m, 0.5H) 2.97 (m, 2H) 2.45-0.70 (m, 19H), 0.97 (s, 1.5H), 0.95 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H).

실시예 8

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-메틸렌안드로스탄-17-원 염산염 (I-ah)

6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ah, 제조예 8) 및 2-아미노에톡시-아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 90% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et₂O로 저작하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.08 (bb, 3H), 4.83 (bs, 0.5H), 4.80 (bs, 0.5H), 4.53 (bs, 0.5H), 4.49 (bs, 0.5H), 4.09 (m, 2H), 3.15-2.95 (m, 3H), 2.45-0.90 (m, 19H), 0.77 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

실시예 9

(E) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-메틸렌안드로스탄-17-원 염산염 (I-ai)

6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ah, 제조예 8) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 40% 수율로 제조하였다. 조 생성물 (1.65 g)을 EtOAc로 2회 결정화하여 표제 화합물 I-ai를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.97 (bb, 3H), 4.81 (bs, 1H), 4.49 (bs, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.45-0.85 (m, 19H), 0.77 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

실시예 10

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6β-하이드록시메틸안드로스탄-17-원 염산염 (I-ai)

6β-하이드록시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-ai, 제조예 9) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 85% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.14 (bb, 3H), 4.42 (t, 0.5H), 4.40 (t, 0.5H), 4.08 (m, 2H), 3.50-3.25 (m, 2H), 3.05 (m, 0.5H), 3.00(m, 2H), 2.91(m, 0.5H), 2.50-0.60 (m, 20H), 0.84 (s, 1.5H), 0.82 (s, 1.5H), 0.80(s, 3H).

실시예 11

(E, Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6 β-메톡시 메틸안드로스탄-17-원 염산염 (I-ak)

6β-메톡시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-aj, 제조예 10) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 60% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.06 (bb, 3H), 4.07 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.32 (s, 3H),), 3.07 (m, 0.5H), 3.02 (m, 2H), 2.92 (m, 0.5H), 2.45-0.62 (m, 20H), 0.86 (s, 1.5H), 0.85 (s, 1.5H), 0.81 (s, 3H).

실시예 12

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6α-비닐안드로스탄-17-원 염산염 (I-al)

6α-비닐안드로스탄-3,17-디온 (II-ak, 제조예 11) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 90% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.95 (bb, 3H), 5.51 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.06 (m, 0.5H), 3.01 (m, 2H), 2.97 (m, 0.5H), 2.44-0.67 (m, 20H), 0.91 (s, 1.5H), 0.90 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H).

실시예 13

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6α-(2-하이드록시에틸)안드로스탄-17-원 염산염 (I-am)

6α-(2-하이드록시에틸)안드로스탄-3,17-디온 (II-al, 제조예 12) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 85% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.95 (bb, 3H), 4.37 (br, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.22 (m, 0.5H), 3.06 (m, 0.5H), 3.02 (m, 2H), 2.44-0.90 (m, 22H), 0.88 (s, 1.5H), 0.87 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H).

실시예 14

3-(E,Z)-(2-아미노에톡시이미노)-17-옥소안드로스탄-6α-카르브알데하이드 (E,Z)-옥심 푸마르산염 (I-an)

3,17-다이옥소안드로스탄-6α-카르브알데하이드 (E,Z)-옥심 (II-am, 제조예 13) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 52% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.72 (bb, 0.5H), 10.46 (bb, 0.5H), 8.00 (bb, 4H), 7.10 (d, 0.25H), 7.07 (d, 0.25H) 6.42 (d, 0.25H), 6.40 (s, 2H), 6.38 (d, 0.25H), 4.05 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.88 (m, 0.5H), 2.45-0.67 (m, 19.5H), 0.91 (s, 1.5H), 0.90 (s, 1.5H), 0.77 (s, 3H).

실시예 15

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6α-하이드록시메틸안드로스탄-17-원 염산염 (I-ao)

6α-하이드록시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-an, 제조예 14) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 60% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.73 (bb, 3H), 4.37 (t, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.16 (m, 0.5H), 3.06 (m, 0.5H), 3.02 (m, 2H), 2.45-0.60 (m, 20H), 0.89 (s, 1.5H), 0.87 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H).

실시예 16

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6α-아세톡시메틸안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-ap)

6α-아세톡시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-ao, 제조예 15) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 30% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH4OH 95/5/0.5)로 정제하였다. 농축된 분획에 화학량 적량의 MeOH 중의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물의 첨가 후에, 침전물을 여과하여 표제 화합물 I-ap을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.00 (bb, 4H), 6.40 (s, 2H), 4.05-3.80 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.45-0.58 (m, 20H), 2.00 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

실시예 17

(E) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6α-메톡시메틸안드로스탄-17-원 염산염 (I-aq)

6α-메톡시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-ap, 제조예 16) 및 2-아미노-에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 33% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et₂O/EtOAc로 결정화시켰다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.82 (bb, 3H), 4.06 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.45-0.60 (m, 20H), 0.89 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

실시예 18

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6α-카르브옥시안드로스탄-17-원 염산염 (I-ar)

다이옥산 (1 mL) 중의 6α-카르브옥시안드로스탄-3,17-디온 (II-aq, 제조예 17, 50 mg)의 교반된 용액에 H₂O (0.5 mL) 중의 2-아미노에톡시-아민 이염산염 (22 mg) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 2시간 후 이 혼합물을 동결-건조시키고 그 잔사를 Et₂O로 저작하여 표제 화합물 I-ar (52 mg, 80%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.24 (bb, 4H), 4.07 (m, 2H), 3.01 (m, 3H), 2.45-0.70 (m, 20H), 0.90 (s, 1.5H), 0.89 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H).

실시예 19

(Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6α-카르바모일안드로스탄-17-원 염산염 (I-as)

6α-카르바모일안드로스탄-6,17-디온 (II-ar, 제조예 18, 90 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라, 표제 화합물 I-as를 THF로부터 침전된 백색 고형물 (46 mg, 40%)로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): 7.78 (3H, bb), 7.37 (1H, s), 6.79 (1H, s), 4.05 (2H, m), 2.99 (2H, m), 2.91 (1H, m), 2.45-0.65 (2OH, m), 0.89 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 20

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6α-카르바모일안드로스탄-17-원 푸마르산 염 (I-at)

실시예 19 반응의 모액의 잔사를 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CHCl₃: MeOH:NH3 9:1:0.1)로 정제하였다. 순수한 분획의 잔사를 메탄올에 용해시키고 푸마르산으로 처리하여 백색 고형물로서, 표제 화합물 I-at (61 mg, 40%)를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): 8.00 (4H, bb), 7.38 (0.5H, s), 7.32 (0.5H, s), 6.80 (0.5H, s), 6.78 (0.5H, s), 6.40 (2H, s), 4.05 (2H, m), 3.06 (0.5H, m), 2.99 (2H, m), 2.91 (0.5H, m), 2.45-0.65 (2OH, m), 0.89 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 21

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6α-메톡시카르보닐안드로스탄-17-원 염산염 (I-au)

조 생성물의 Et₂O/EtOAc로의 세척 및 원심분뢰 후에, 6α-메톡시카르보닐안드로스탄-3,17-디온 (II-as, 제조예 19, 100 mg) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염 (43 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 62% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): 7.75 (3H, bb), 4.06 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.07 (0.5H, m, E isomer), 3.01 (2H, m), 2.79 (0.5H, m, Z isomer), 2.55-0.92 (2OH, m), 0.91 (1.5H, s, E isomer), 0.90 (1.5H, s, Z isomer), 0.78 (3H, s).

실시예 22

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 염산염 (I-av)

6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-at, 제조예 20, 400 mg) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염 (188 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 생성물을 MeOH/EtOAc로 결정화하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (367 mg, 70%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.58 (s, 0.5H), 10.51 (s, 0.5H), 7.98 (m, 3H), 4.08 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.13 (m, 0.5H), 3.10 (m, 0.5H), 3.02 (m, 2H), 2.45-0.95 (m, 18H), 0.79 (s, 6H).

실시예 23

(E, Z)-3-(2-아미노에톡시이미노)-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-17-원 염산염 (I-aw)

6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-au, 제조예 21) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 60% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.03 (bb, 3H), 4.09 (m, 2H), 3.75 (s, 1.5H), 3.73 (s, 1.5H), 3.24-3.05 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.45-0.95 (m, 18H), 0.78 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

실시예 24

(E,Z)-3-(2-아미노에톡시이미노)-6-(E)-에톡시이미노안드로스탄-17-원 염산염 (I-ax)

6-(E)-에톡시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-av, 제조예 22, 80 mg) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염 (34 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라, 표제 화합물 I-ax (81 mg, 80%)를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CHCl₃:Me0H:NH₃ 9:1:0.1) 후에 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm from TMS): δ 7.85 (3H, bb), 4.07 (2H, m), 4.00 (1H, q), 3.98 (1H, q), 3.20 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.03 (2H, m), 2.46-0.98 (18H, m), 1.17 (1.5H, t), 1.16 (1.5H, t), 0.78 (6H, s).

실시예 25

(E,Z)-3-(2-아미노에톡시이미노)-6-(E)-알릴옥시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-ay)

6-(E)-알릴옥시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-aw, 제조예 23, 121 mg) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염 (50 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 방법 에 따라, 표제 화합물 I-ay (134 mg, 75%)를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CHCl₃:MeOH:NH3 9:1:0.1) 후에 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm from TMS): δ 9.01 (4H, bb), 6.40 (2H, s), 5.93 (1H, m), 5.18 (2H, m), 4.49 (2H, m), 4.05 (2H, m), 3.22 (1H, m), 3.09 (1H, m), 2.98 (2H, m), 2.44-0.98 (18H, m), 0.78 (6H, s).

실시예 26

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6β-메틸안드로스탄-17-원 염산염 (I-az)

6β-메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-ax, 제조예 24) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 64% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 EtOAc로 저작하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.89 (bb, 3H), 4.06(m, 2H), 3.07 (m, 0.5H), 3.02 (m, 2H), 2.81 (m, 0.5H), 2.45-0.60 (m, 20H), 0.96 (s, 1.5H), 0.95 (s, 1.5H), 0.91 (d, 1.5H), 0.90 (d, 1.5H), 0.81 (s, 3H).

실시예 27

(E, Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6oc-메틸안드로스탄-17-원 염산염 (I-ba)

6α-메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-ay, 제조예 25) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 83% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 MeOH/EtOAc로 결정화시키ㅕ 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.83 (bb, 3H), 4.07 (m, 2H), 3.16 (m, 0.5H), 3.06 (m, 0.5H), 3.03 (m, 2H), 2.45-0.55 (m, 20H), 0.89 (s, 1.5H), 0.87 (s, 1.5H), 0.84 (s, 1.5H), 0.81 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H).

실시예 28

(E,Z)-3-(2-아미노에톡시이미노)안드로스탄-6(S)-(스피로-2'-옥시란)-17-원 염산염 (I-bb)

6(S)-(스피로-2'-옥시란)안드로스탄-3,17-디온 (II-az, 제조예 26) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 40% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.80 (bb, 3H), 4.06 (m, 2H), 3.07 (m, 0.5H), 3.01 (m, 2H), 2.90 (m, 0.5H), 2.76 (d, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.45-0.75 (m, 19H), 0.92 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

실시예 29

(E,Z)-3-(2-아미노에톡시이미노)안드로스탄-6(R)-(스피로-2'-옥시란)-17-원 염산염 (I-bc)

6(R)-(스피로-2'-옥시란)안드로스탄-3,17-디온 (II-ba, 제조예 26) 및 2-아 미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 50% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 H₂O에 용해시키고 동결-건조시켜 표제 화합물 II-bc를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.75 (bb, 3H), 4.06 (m, 2H), 3.05 (m, 0.5H), 2.99 (m, 2H), 2.83 (m, 0.5H), 2.75 (d, 0.5H), 2.72 (d, 0.5H), 2.30 (d, 0.5H), 2.27 (d, 0.5H), 2.45-0.90 (m, 19H), 0.96 (s, 1.5H), 0.94 (s, 1.5H), 0.80 (s, 3H).

실시예 30

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6α-에티닐안드로스탄-17-원 염산염 (I-bd)

6α-에티닐안드로스탄-3,17-디온 (II-bb, 제조예 27) 및 2-아미노에톡시-아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 76% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.90 (bb, 3H), 4.06 (m, 2H), 3.05 (m, 3H), 2.98 (d, 0.5H), 2.97 (d, 0.5H), 2.61-0.66 (m, 20H), 0.88 (s, 1.5H), 0.87 (s, 1.5H), 0.77 (s, 3H).

실시예 31

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6α-포름아미도안드로스탄-17-원 푸마르산 염 (I-be)

6α-포름아미도안드로스탄-3,17-디온 (II-bc, 제조예 28) 및 2-아미노-에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 59% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH4OH 90/10/1)로 정제하였다. 농축된 분획에 화학량 적량의 MeOH 중의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et2O의 1/1 혼합물의 첨가 후에, 침전물을 여과하여 표제 화합물 I-be를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.20 (m, 4H), 8.10 (bd, 0.5H), 8.03 (bd, 0.5H), 8.01 (bd, 0.5H), 7.90 (bd, 0.5H), 6.44 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.16 (m, 0.5H) 3.06 (m, 0.5H) 3.00 (m, 2H), 2.45-0.65 (m, 19H), 0.93 (s, 1.5H), 0.92 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H).

실시예 32

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6α-아세트아미도안드로스탄-17-원 염산염 (I-bf)

6α-아세트아미도아미노안드로스탄-3,17-디온 (II-bd, 제조예 29) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 84% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 EtOAc로 저작하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.87 (bb, 3H), 7.83 (d, 0.5H), 7.67 (d, 0.5H), 4.07 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.15 (m, 0.5H), 3.07 (m, 0.5H), 3.03 (m, 2H), 2.45-0.65 (m, 19H), 1.81 (s, 1.5H), 1.79 (s, 1.5H), 0.93 (s, 1.5H), 0.91 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H).

실시예 33

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-(E)-에틸리덴안드로스탄-17-원 염산염 (I-bg)

6(E)-에틸리덴안드로스탄-3,17-디온 (II-be, 제조예 30) 및 2-아미노-에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 71% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.01 (bb, 3H), 5.01 (q, 0.5H), 4.97 (q, 0.5H), 4.08 (m, 2H), 3.03 (m, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.45-0.85 (m, 21H), 0.77 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).

실시예 34

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-다이플루오로메틸렌안드로스탄-17-원 염산염 (I-bh)

6-다이플루오로메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-bf, 제조예 31) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 61% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 H2O에 용해시키고 동결-건조시켰다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.62 (bb, 3H), 4.07 (m, 2H), 3.27 (m, 0.5H), 3.07 (m, 0.5H), 3.01 (m, 2H), 2.45-0.80 (m, 19H), 0.89 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

실시예 35

(E) 3-(2-아미노에톡시이미노)-17-옥소안드로스탄-6-(E)-일리덴아세토나이트릴 염산염 (I-bi)

3,17-다이옥소안드로스탄-6-(E)-일리덴아세토나이트릴 (II-bg, 제조예 32) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 61% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 H2O에 용해시키고 동결-건조시켰다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.95 (bb, 3H), 5.26 (bs, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.04 (m, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.45-1.00 (m, 18H), 0.79 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

실시예 36

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-(E)[2-하이드록시에틸리덴]안드로스탄-17-원 염산염 (I-bj)

6(E)-[2-하이드록시에틸리덴]안드로스탄-3,17-디온 (II-bh, 제조예 33) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 70% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.75 (bb, 3H), 5.08 (bt, 0.5H), 5.05 (bt, 0.5H), 4.56 (t, 0.5H), 4.53 (t, 0.5H), 4.12-3.92 (m, 4H), 3.05 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.45-0.85 (m, 18H), 0.77 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

실시예 37

메틸 [3-(E,Z)-(2-아미노에톡시이미노)-17-옥소안드로스탄-6-(E)-일리덴]-아세테이트 염산염 (I-bk)

(E)-(3,17-다이옥소안드로스탄-6-일리덴)아세트산 메틸 에스테르 (II-bi, 제조예 34) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 87% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 EtOAc로 저작하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.09 (bb, 3H), 5.45 (s, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 4.10 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.50-1.00 (m, 18H), 0.77 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

실시예 38

E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-(스피로사이클로프로판)안드로스탄-17-원 염산염 (I-bl)

6-(스피로사이클로프로판)안드로스탄-3,17-디온 (II-bj, 제조예 35) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 92% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.88 (bb, 3H) 4.06 (m, 2H), 3.06 (m, 0.5H), 3.00 (m, 2H), 2.70 (m, 0.5H), 2.43-0.89 (m, 19H), 0.95 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.57-0.16 (m, 4H).

실시예 39

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6α-아세트아미도메틸안드로스탄-17-원 염산염 (I-bm)

6α-아세트아미도메틸안드로스탄-6,17-디온 (II-bk, 제조예 36, 155 mg) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염 (49 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 동일한 반응 조건을 이용하여 제조하였고, 2시간 후 반응 혼합물을 식염수로 급냉각시키고 THF로 추출하였다. 병합된 유기층들을 식염수로 세척한 후 Na₂SO₄로 건조시키고 용매를 건조 상태로 증발시켰다. 수득된 고형물을 EtOAc 및 Et₂O로 세척하였다. 진공 하에서 밤새 건조시킨 후 표제 화합물 I-bm (120 mg, 61%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.92 (0.5H, t), 7.82 (3H, bb), 7.71 (0.5H, t), 4.07 (2H, m), 3.40 (0.5H, m), 3.25-2.69 (4.5H, m), 2.46-0.57 (2OH, m), 1.84 (1.5H, s), 1.80 (1.5H, s), 0.87 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 40

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6α-포름아미도메틸안드로스탄-17-원 염산염 (I-bn)

6α-포름아미도메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-bl, 제조예 37, 65 mg) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염 (21 mg)을 출발물질로 하여 실시예 4에서 기재된 반응 조건을 따라, 표제 화합물 (50 mg, 60%)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CHCl₃:MeOH:NH₃ 9:1:0.1)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.17-7.95 (2H, m), 7.85 (3H, bb), 4.07 (2H, m), 3.20-2.80 (5H, m), 2.45-0.59 (2OH, m), 0.88 (1.5H, s), 0.87 (1.5H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 41

(E,Z)-3-(2-아미노에톡시이미노)-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-bo)

5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-bm, 제조예 38) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 77% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CHCl₃/Me0H/26% NH₄0H 90/10/1)로 정제하였다. 농축된 분획에 화학량 적량의 MeOH 중의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et2O의 1/1 혼합물의 첨가 후에, 침전물을 여과하여 표제 화합물 I-bo를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.68 (bb, 1H), 9.01 (bb, 4H), 6.41 (s, 2H), 5.11 (bb, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.26 (d, 0.5H), 3.11 (m, 1H), 3.01 (m, 0.5H), 2.98 (m, 2H), 2.63-1.13 (m, 17H), 0.82 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

실시예 42

(E,Z)-3-(2-아미노에톡시이미노)-5α-하이드록시-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-bp)

5α-하이드록시-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-bn, 제조예 39) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 41에 기재된 바와 같이 50% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.00 (bb, 4H), 6.40 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.25 (d, 0.5H), 3.10-2.90 (m, 3.5H), 2.62-1.04 (m, 17H), 0.83 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

실시예 43

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원 염산염 (I-bq)

5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-bo, 제조예 40, 500 mg) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염 (236 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 반응 조건에 따라 제조하였다. 병합된 유기층을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 용매를 건조 상태로 증발시켰다. 수득된 고형물을 EtOAc/Et₂O로 세척하였다. 진공 하에서 밤새 건조시킨 후, 표제 화합물 I-bq (483 mg, 74%)를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.88 (bb, 3H), 4.87 (m, 0.5H), 4.83 (m, 0.5H), 4.71 (m, 0.5H), 4.66 (m, 0.5H), 4.64 (s, 0.5H), 4.55 (s, 0.5H), 4.08 (m, 2H), 3.20 (d, 0.5H), 3.07 (m, 0.5H), 3.03 (m, 2H) 2.61-1.11 (m, 18H), 0.84 (s, 1.5H), 0.83 (s, 1.5H), 0.76 (s, 3H).

실시예 44

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)안드로스탄-7,17-디온 푸마르산염 (I-br)

안드로스탄-3,7,17-트리온 (II-bp, 제조예 41) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 50% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.86 (bb, 4H), 6.40 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.09 (m, 0.5H), 2.97 (m, 2H), 2.93 (m, 0.5H) 2.66 (m, 1H), 2.55-0.95 (m, 18H), 1.13 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

실시예 45

(E, Z)-3-(2-아미노에톡시이미노)-7-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염-(I-bs)

7-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 (II-bq, 제조예 42) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 50% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.37 (bb, 1H), 8.85 (bb, 4H), 6.40 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.02 (m, 4H), 2.97-0.84 (m, 18H), 1.01 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).

실시예 46

(E, Z)-3-(2-아미노에톡시이미노)-7-(E)-메톡시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-bt)

7-(E)-메톡시이미노안드로스탄-17-원 (II-br, 제조예 43) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 55% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.00 (bb, 3H), 6.40 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.97 (m, 4H), 2.60-0.87 (m, 18H) 1.01 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).

실시예 47

(E,Z)-3-(2-아미노에톡시이미노)-7-(E)-알릴옥시이미노안드로스탄-17-원 푸 마르산염 (I-bu)

7-(E)-알릴옥시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-bs, 제조예 44) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 75% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.70 (m, 4H), 6.39 (s, 2H), 5.93 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.46 (m, 2H) 4.02 (m, 2H), 3.10-2.85 (m, 4H), 2.60-0.89 (m, 18H), 1.01 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).

실시예 48

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-7α-하이드록시안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-bv)

Ia-하이드록시안드로스탄-3,17-디온 (II-bt, 제조예 45) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 55% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 8.70 (m, 4H), 6.40 (s, 2H), 4.30 (bb, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.07 (m, 0.5H), 2.98 (m, 2H) 2.77 (m, 0.5H), 2.44-0.91 (m, 19H), 0.85 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

실시예 49

(E,Z)-3-(2-아미노에톡시이미노)-7α-포름아미도안드로스탄-3,17-디온 염산 염 (I-bw)

Ia-포름아미도안드로스탄-3,17-디온 (II-bu, 제조예 46) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 70% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et₂O로 저작하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.30-7.70 (m, 5H), 4.07 (m, 3H), 3.09 (m, 0.5H), 3.03 (m, 2H), 2.80 (m, 0.5H), 2.43-0.95 (m, 19H), 0.89 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

실시예 50

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-7-메틸렌안드로스탄-17-원 염산염 (I-bx)

7-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-bv, 제조예 47) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 50% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 EtOAc로 저작하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.85 (bb, 3H), 4.73 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.07 (m, 0.5H), 3.04 (m, 2H), 2.93 (m, 0.5H), 2.45-0.73 (m, 19H), 1.00 (s, 3H), 0.81 (s, 3H).

실시예 51

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-7β-메틸안드로스탄-17-디온 염산염 (I-by)

7-메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-bw, 제조예 48) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 78% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et₂O로 저작한 후 H₂O에 용해시키고 동결-건조시켜 표제 화합물 I-by를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.87 (bb, 3H), 4.06 (m, 2H), 3.07 (m, 0.5H), 3.02 (m, 2H), 2.86 (m, 0.5H), 2.44-0.66 (m, 20H), 0.98 (d, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).

실시예 52

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-7α-하이드록시메틸안드로스탄-17-원 염산염 (I-bz)

Ia-하이드록시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-bx, 제조예 49) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 85% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 EtOAc로 결정화시켜 표제 화합물 I-bz를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.90 (bb, 3H), 4.33 (t, 0.5H), 4.32 (t, 0.5H), 4.07 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.07 (m, 0.5H), 3.03 (m, 2H), 2.82 (m, 0.5H), 2.43-0.91 (m, 20H), 0.89 (s, 1.5H), 0.88 (s, 1.5H), 0.76 (s, 3H).

실시예 53

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-7β-하이드록시메틸안드로스탄-17-원 염산염 (I-ca)

7β-하이드록시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-by, 제조예 49) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 55% 수유롤 제조하였다. 조 생성물을 EtOAc로 결정화시켜 표제 화합물 I-ca를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.91 (bb, 3H), 4.38 (bb, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.08 (m, 0.5H), 3.12 (m, 2H), 2.41-0.67 (m, 20H), 0.83 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

실시예 54

(E, Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-7-(스피로c vclo프로판) 안드로스탄-17-원 염산염 (I-cb)

7-(스피로사이클로프로판)-안드로스탄-3,17-디온 (II-bz, 제조예 50) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기제된 바와 같이 85% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 Et₂O로 저작한 후 H₂O에 용해시키고 동결-건조시켜 표제 화합물 I-cb를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.67 (bb, 3H) 4.04 (m, 2H), 3.08 (m, 0.5H), 3.01 (m, 2H), 2.79 (m, 0.5H), 2.38-0.10 (m, 23H), 0.93 (s, 1.5H), 0.92 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H).

실시예 55

3-(E,Z)-(2-아미노에톡시이미노)-6-(Z)-하이드록시이미노-7α-하이드록시안드로스탄-17-원 염산염 (I-cc)

6-(Z)-하이드록시이미노-7α-하이드록시안드로스탄-3,17-디온 (II-ca, 제조예 51) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 65% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 Et₂O로 저작하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.72 (s, 0.5H), 10.64 (s, 0.5H), 7.84 (bb, 3H), 5.15 (d, 0.5H), 5.13 (d, 0.5H), 5.02 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.09 (m, 0.5H), 3.04 (m, 2H), 2.99 (m, 0.5H), 2.65-1.02 (m, 17H), 0.77 (s, 3H), 0.75 (s, 1.5H), 0.74 (s, 1.5H).

실시예 56

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7,17-디온 염산염 (I-cd)

6α-하이드록시메틸안드로스탄-3,7,17-트리온 (II-cb, 제조예 52) 및 2-아미 노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 65% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 Et₂O로 저작하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.81 (bb, 3H), 4.22 (t, 0.5H), 4.20 (t, 0.5H), 4.07 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.23-2.97 (m, 3H), 2.75-0.97 (m, 18H), 1.18 (s, 1.5H), 1.17 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H).

실시예 57

(E1Z) 3-(2-N-메틸아미노에톡시이미노)-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-17-원 염산염 (I-ce)

6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-au, 제조예 21) 및 2-N-메틸아미노에톡시아민 이염산염 (III-a, 제조예 53)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 60% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.77 (bb, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.75 (s, 1.5H), 3.73 (s, 1.5H), 3.25-3.05 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.45-1.00 (m, 18H), 0.78 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

실시예 58

(E1Z) 3-(2-N-메틸아미노에톡시이미노)-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이 미노-안드로스탄-17-원 염산염 (I-cf)

5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-bm, 제조예 38) 및 2-N-메틸아미노에톡시아민 이염산염 (III-a, 제조예 53)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 75% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.68 (s, 0.5H), 10.65 (s, 0.5H), 8.53 (bb, 2H), 5.09 (s, 0.5H), 4.97 (s, 0.5H), 4.14 (m, 2H), 3.24 (d, 0.5H), 3.14 (m, 3H), 3.05 (m, 0.5H), 2.55 (s, 3H), 2.44-1.13 (m, 17H), 0.82 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

실시예 59

(E1Z) 3-(2-N-메틸아미노에톡시이미노)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원 염산염 (I-cg)

5 α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-bo, 제조예 40) 및 2-N-메틸아미노에톡시아민 이염산염 (III-a, 제조예 53)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 70% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et₂O로 저작하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.63 (bb, 2H), 4.86 (m, 0.5H), 4.84 (m, 0.5H), 4.70 (m, 0.5H), 4.66 (m, 0.5H), 4.65 (s, 0.5H), 4.59 (s, 0.5H), 4.14 (m, 2H), 3.19 (d, 0.5H), 3.14 (m, 2H), 3.04 (m, 0.5H), 2.61-1.09 (m, 18H), 2.96 (s, 3H), 0.84 (s, 1.5H), 0.83 (s, 1.5H) 0.76 (s, 3H).

실시예 60

(E1Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 염산염 (I-ch)

6-(E)-하이드록시-이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-at, 제조예 20, 400 mg) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 이염산염 (III-b, 제조예 54, 225 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 생성물을 MeOH/EtOAc로 결정화시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 (388 mg, 70%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.57 (s, 0.5H), 10.53 (s, 0.5H), 8.70 (bb, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.35-2.85 (m, 4H), 2.51 (s, 1.5H), 2.50 (s, 1.5H), 2.45-0.97 (m, 20H), 0.77 (s, 6H).

실시예 61

(E1Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-17-원 염산염 (I-ci)

6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-au, 제조예 21) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 이염산염 (III-b, 제조예 54)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 60% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.60 (bb, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.75 (s, 1.5H), 3.73 (s, 1.5H), 3.19 (dd, 1H), 3.05 (m, 0.5H), 2.99 (m, 0.5H), 2.90 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.45-0.99 (m, 20H), 0.78 (s, 1.5H), 0.78 (s, 1.5H), 0.77 (s, 3H).

실시예 62

(E) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-6-메틸렌안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-ci)

6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ah, 제조예 8, 345 mg) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 이염산염 (III-b, 제조예 54, 245 mg)을 출발물질로 하여 실시예 4에 기재된 방법에 따라, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CHCl₃:MeOH:NH₃ 9:1:0.1), 분획의 농축, 푸마르산의 첨가 및 여과 후에 표제 화합물 I-cj를 백색 고형물 (310 mg, 70 %)로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.41 (2H, s), 4.80 (1H, m), 4.49 (1H, m), 3.96 (2H, t), 3.01 (1H, m), 2.80 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.45-0.90 (21H, m), 0.77 (3H, s), 0.75 (3H, s).

실시예 63

(E1Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-6-메틸렌안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-ck)

실시예 62에 기재된 방법에 따라 표제 화합물 I-ck를 모액의 증발 및 여과 후에 백색 고형물 (90 mg, 20%)로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.41 (2H, s), 4.82 (0.5H, m), 4.80 (0.5H, m), 4.52 (0.5H, m), 4.49 (0.5H, m), 3.96 (2H, t), 3.01 (0.5H, m), 2.96 (0.5H, m), 2.80 (2H, m), 2.46 (1.5H, s), 2.45 (1.5H, s), 2.45-0.90 (21H, m), 0.77 (3H, s), 0.75 (3H, s).

실시예 64

(E1Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-6α-하이드록시메틸안드로스탄-17-원 염산염 (I-cl)

6α-하이드록시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-an, 제조예 14) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 이염산염 (III-b, 제조예 54)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 67% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.64 (bb, 2H), 4.36 (t, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.16 (m, 0.5H), 2.97 (m, 0.5H), 2.89 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.45-0.60 (m, 22H), 0.88 (s, 1.5H), 0.87 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H).

실시예 65

(Z1E) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-6a-메톡시카르보닐안드로스탄-17-원 염산염 (I-cm)

6α-메톡시카르보닐안드로스탄-3,17-디온 (II-as, 제조예 19, 325 mg) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 이염산염 (III-b, 제조예 54, 171 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 동일한 반응 조건에 따라 제조하였다. 1.5시간 후 반은 혼합물을 THF로 추출하고, 유기층을 식염수로 세척하고 용매를 Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 그 결과 고형물을 Et₂O로 세척하고 원심분리하고, 건조 후에, 백색 분말로서 표제 화합물 I-cm (290 mg, 65%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.36 (2H, bb), 3.95 (2H, m), 3.61 (1.5H, s), 3.60 (1.5H, s), 2.98 (0.5H, m), 2.87 (2H, m), 2.77 (0.5H, m), 2.53 (1.5H, s), 2.52 (1.5H, s), 2.44-0.72 (22H, m), 0.91 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 66

(Z1E) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-6α-카르바모일안드로스탄-17-원 염산염 (I-cn)

6α-카르바모일안드로스탄-6,17-디온 (II-ar, 제조예 18, 500 mg) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 이염산염 (III-b, 제조예 54, 265 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 동일한 반응 조건에 따라 제조하였다. 2시간 후 반응 혼합물을 THF로 세척하고, 유기층을 식염수로 세척하고, 용매를 Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 그 결과 고형물을 Et₂O로 세척하고 원심분리하고, 건조 후에, 백색 분말로서, 표제 화합물 I-cn (570 mg, 84%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): 8.53 (2H, bb), 7.36 (0.5H, bb), 7.32 (0.5H, bb), 6.79 (1H, bb), 3.95 (2H, m), 2.89 (3H, m), 2.54 (1.5H, s), 2.51 (1.5H, s), 2.45-0.65 (22H, m), 0.89 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 67

(E1Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-6α-포름아미도안드로스탄-17-원 염산염 (I-co)

6α-포름아미도안드로스탄-3,17-디온 (II-bc, 제조예 28) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 이염산염 (III-b, 제조예 54)을 출발물질로 하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 76% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 H2O에 용해시키고 동결-건조시켜 표제 화합물 I-co를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.57 (bb, 2H), 8.06-7.57 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.07 (m, 0.5H), 2.97 (m, 0.5H), 2.88 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.46-0.65 (m, 21H), 0.93 (s, 1.5H), 0.92 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H).

실시예 68

(E1Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-6-(스피로사이클로프로판)안드로스탄-17-원 염산염 (I-cp)

6-(스피로사이클로프로판)안드로스탄-3,17-디온 (II-bj, 제조예 35) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 이염산염 (III-b, 제조예 54)을 출발물질로 하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 93% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 건조 상태로 증발시켜 표제 화합물 I-cp를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.55 (bb, 2H), 3.95 (m, 2H), 2.96 (m, 0.5H), 2.88 (m, 2H), 2.62 (m, 0.5H), 2.52 (s, 3H), 2.43-0.70 (m, 21H), 0.96 (s, 1.5H), 0.95 (s, 1.5H), 0.79 (s, 3H), 0.52 (m, 1H), 0.40 (m, 1H), 0.25 (m, 1H), 0.10 (m, 1H).

실시예 69

(E1Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-6α-에티닐안드로스탄-17-원 염산염 (I-cq)

6α-에티닐안드로스탄-3,17-디온 (II-bb, 제조예 27) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 이염산염 (III-b, 제조예 54)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 70% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 8.90 (bb, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.44 (m, 0.5H), 3.00 (m, 0.5H), 3.01 (d, 0.5H), 2.97 (d, 0.5H), 2.86 (m, 2H), 2.75-0.70 (m, 22H), 2.49 (s, 1.5H), 2.48 (s, 1.5H), 0.87 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

실시예 70

(E1Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 염산염 (I-cr)

5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-bm, 제조예 38) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 이염산염 (III-b, 제조예 54)을 출발물질로 하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 57% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 건조 상태로 증발시켜 표제 화합물 I-cr을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.68 (s, 0.5H), 10.66 (s, 0.5H), 8.63 (bb, 2H), 5.07 (s, 0.5H), 5.04 (s, 0.5H), 3.98 (m, 2H), 3.15 (d, 0.5H), 3.11 (m, 1H), 2.97 (m,0.5H), 2.88 (m, 2H), 2.60-1.10 (m, 19H), 2.49 (s, 3H), 0.82 (s, 1.5H), 0.81 (s, 1.5H), 0.76 (s, 3H).

실시예 71

(E1Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-5α-하이드록시-6-(E)-메톡시-이미노-안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-cs)

5α-하이드록시-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-bn, 제조예 39) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 이염산염 (III-b, 제조예 54)을 출발물질로 하 여 실시예 1에 기재된 바와 같이 57% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.00 (bb, 3H), 6.40 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.77 (s, 1.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.12 (d, 0.5H), 3.02 (m, 1H), 2.95 (m, 0.5H) 2.80 (m, 2H), 2.44 (s, 1.5H), 2.43 (s, 1.5H), 2.60-1.09 (m, 19H), 0.82 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

실시예 72

(E1Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-5α-하이드록시-6-메틸렌-안드로스탄-17-원 염산염 (I-ct)

5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-bo, 제조예 40) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 이염산염 (III-b, 제조예 54)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 70% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 저작하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.70 (bb, 2H), 4.85 (m, 0.5H), 4.83 (m, 0.5H), 4.70 (m, 0.5H), 4.65 (m, 0.5H), 4.63 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.09 (d, 0.5H), 2.97 (m, 0.5H), 2.91 (m, 2H), 2.60-1.08 (m, 20H), 2.91 (s, 1.5H), 2.90 (s, 1.5H), 0.82 (s, 1.5H) 0.75 (s, 3H).

실시예 73

(E1Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)안드로스탄-7,17-디온 푸마르산염 (I-cu)

안드로스탄-3,7,17-트리온 (II-bp, 제조예 41) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 이염산염 (III-b, 제조예 54)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 50% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.00 (bb, 3H), 6.40 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.01 (m, 0.5H), 2.84 (m, 0.5H), 2.80 (m, 2H) 2.46 (m, 3H), 2.74-0.98 (m, 21H), 1.13 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

실시예 74

(E1Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-7-(스피로사이클로프로판)안드로스탄-17-원 염산염 (I-cv)

7-(스피로사이클로프로판)안드로스탄-3,17-디온 (II-bz, 제조예 50) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 이염산염 (III-b, 제조예 54)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 65% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 Et₂O로 저작한 후 H₂O에 용해시키고 동결-건조시켜 표제 화합물 I-cv를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.44 (bb, 2H), 3.95 (m, 2H), 2.98 (m, 0.5H), 2.89 (m, 2H), 2.68 (m, 0.5H), 2.53 (s, 3H), 2.37-0.10 (m, 25H), 0.93 (s, 1.5H), 0.92 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H).

실시예 75

(E1Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-7β-하이드록시메틸안드로스탄-17-원 염산염 (I-cw)

7β-하이드록시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-by, 제조예 49) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 이염산염 (III-b, 제조예 54)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 80% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 EtOAc로 결정화시켜 표제 화합물 I-cw를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.43 (bb, 2H), 4.37 (t, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.99 (m, 0.5H), 2.90 (m, 2H), 2.55 (s, 3H) 2.41-0.67 (m, 22H), 0.83 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

실시예 76

(E1Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-7-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-cx)

7(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 (II-bq, 제조예 42) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 이염산염 (III-b, 제조예 54)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 55% 수율로 제조하였다.

11-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.38 (bb, 1H), 8.80 (bb, 3H), 6.40 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.50-0.70 (m, 20H), 2.49 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).

실시예 77

(E1Z) 3-(시스-4-아미노사이클로헥실옥시이미노)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 염산염 (I-cy)

6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-at, 제조예 20, 615 mg) 및 시스-4-아미노사이클로헥실옥시아민 이염산염 (III-c, 제조예 55, 406 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CHCl₃:MeOH:NH₃ 9:1:0.1)로 정제하였다. 농축된 분획에 EtOAc 중의 5M HCl을 첨가하였다. Et₂O로 희석 후, 고형물을 여과로 회수하여 표제 화합물 I-cy (540 mg, 60%)를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.50 (bb, 1H), 7.84 (3H, bb), 4.10 (1H, m), 3.15 (0.5H, m, E isomer), 3.03 (0.5H, m, Z isomer), 3.01 (1H, m), 2.55-1.20 (14H, m), 0.79 (4.5H, s), 0.78 (1.5H, s, Z isomer).

실시예 78

(E1Z) 3-(시스-2-아미노사이클로펜틸옥시이미노)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 염산염 (I-cz)

실시예 1에 기재된 방법에 의해 시스-2-아미노사이클로펜틸옥시아민 이염산염 (III-d, 제조예 56, 250 mg) 및 6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-at, 제조예 20, 515 mg)으로부터 백색 고형물 (470 mg, 71%)을 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.40 (bb, 1H), 9.10 (3H, bb), 4.49 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.60-1.20 (25H, m), 0.79 (6H, s).

실시예 79

(E, Z) 3-(트랜스-2 -아미노사이클로펜틸옥시이미노)-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 염산염 (I-da)

6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-at, 제조예 20, 280 mg) 및 트랜스-2-아미노사이클로펜틸옥시아민 이염산염 (III-e, 제조예 57, 137 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라, 표제 화합물 I-da를 THF로부터 침전 후에 백색 고형물 (220 mg, 56%)로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm from TMS): δ 7.98 (3H, bb), 4.42 (1H, m), 3.42 (1H, m), 2.99 (0.5H, m, E isomer), 2.94 (0.5H, m, Z isomer), 2.60-1.20 (25H, m), 0.78 (6H, s).

실시예 80

3β-(5-아미노펜틸)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-db)

3β-(5-아미노펜틸)안드로스탄-6,17-디온 (제조예 58, 0.39 g) 및 NH2OH· HCl을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CHCl₃:MeOH 9:1 이어서 CH₂Cl₂:MeOH:NH₃ 90:10:1)로 정제하였다. 농축된 분획에 화학량 적량의 MeOH 중의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc의 첨가 후, 침전물을 여과하여 0.18 g (47%)의 표제 화합물 I-db를 백색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.40 (1H, s), 7.98 (3H, bb), 6.35 (2H, s), 3.28 (1H, m), 2.73 (2H, m), 2.50-0.85 (29H, m), 0.77 (3H, s), 0.63 (3H, s).

실시예 81

3β-(5-아미노펜테닐-1-(Z))-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염-(I-dc)

(Z) 3β-(5-아미노펜테닐-1)안드로스탄-6,17-디온 (제조예 59, 385 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 백색 고형물로서 40% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.36 (1H, s), 7.80 (3H, bb), 6.35 (2H, s), 5.25 (2H, m), 3.28 (1H, m), 2.73 (2H, m), 2.55-1.05 (25H, m), 0.78 (3H, s), 0.67 (3H, s).

실시예 82

3β-(4-아미노부틸)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-dd)

3β-(4-아미노부틸)안드로스탄-6,17-디온 (제조예 60, 290 mg)을 출발물질로 하여 실시에 1에 기재된 바와 같 백색 고형물로서 44% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.30 (1H, s), 7.80 (3H, bb), 6.35 (2H, s), 3.28 (1H, m), 2.74 (2H, m), 2.50-0.85 (27H, m), 0.77 (3H, s), 0.63 (3H, s).

실시예 83

3β-(4-아미노부테닐-1-(Z))-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-de)

(Z) 3β-(4-아미노부테닐-1)안드로스탄-6,17-디온 (제조예 61, 415 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 백색 고형물로 44% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): 10.25 (1H, s), 7.80 (3H, bb), 6.35 (2H, s), 5.38 (1H, m), 5.23 (1H, m), 3.29 (1H, m), 2.75 (2H, m), 2.55-1.10 (23H, m), 0.78 (3H, s), 0.67 (3H, s).

실시예 84

3α-(5-아미노펜틸)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-df)

3α-(5-아미노펜틸)안드로스탄-6,17-디온 (제조예 62, 60 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 백색 고형물로 59% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.20 (1H, s), 7.70 (3H, bb), 6.35 (2H, s), 3.29 (1H, m), 2.73 (2H, m), 2.50-1.10 (29H, m), 0.77 (3H, s), 0.67 (3H, s).

실시예 85

3α-(5-아미노펜테닐-1-(Z))-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-dg)

(Z) 3α-(5-아미노펜테닐-1)안드로스탄-6,17-디온 (제조예 63, 250 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 백색 고형물로서 34% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.36 (1H, s), 8.00 (3H, bb), 6.35 (2H, s), 5.77 (1H, m), 5.27 (1H, m), 3.29 (1H, m), 2.74 (3H, m), 2.54-1.09 (24H, m), 0.77 (3H, s), 0.69 (3H, s).

실시예 86

3α-(4-아미노부틸)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-dh)

3α-(4-아미노부틸)안드로스탄-6,17-디온 (제조예 64, 55 mg)을 출발물질로 하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 백색 고형물로서 60% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 10.35 (1H, s), 7.79 (3H, bb), 6.35 (1H, s), 3.28 (1H, m), 2.74 (2H, m), 2.50-1.15 (27H, m), 0.77 (3H, s), 0.67 (3H, s).

실시예 87

3α-(4-아미노부테닐-1-(Z))-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-다이)

(Z) 3α-(4-아미노부테닐-1)안드로스탄-6,17-디온 (제조예 65, 60 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 백색 고형물로서 53% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 10.30 (1H, s), 7.80 (3H, bb), 6.35 (2H, s), 5.84 (1H, m), 5.28 (1H, m), 3.29 (1H, m), 2.74 (3H, m), 2.55-1.10 (22H, m), 0.78 (3H, s), 0.70 (3H, s).

실시예 88

3α-(6-아미노헥세닐-1-(Z))-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-dj)

(Z) 3α-(6-아미노헥세닐-1)안드로스탄-6,17-디온 (제조예 66, 133 mg)을 출발물질로 하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 백색 고형물로서 40% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 10.25 (1H, s), 7.73 (3H, bb), 6.35 (1H, s), 5.71 (1H, m), 5.26 (1H, m), 3.29 (1H, m), 2.74 (3H, m), 2.56-1.12 (26H, m), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s).

실시예 89

3α-(5-아미노펜테닐-1-(Z))-5α-하이드록시안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-dk)

표제 화합물 I-dk를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-아미노안드로스탄 (제조예 46)의 제조를 위해 기재된 방법에 의해 5-(5α-하이드록시-17-케토-안드로스탄-3α-일)펜테닐-4-(Z)-1 카르밤산 9H-플루오레닐-9 메틸 에스테르 (제조예 67)로부터 95% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 90/10/NH₃)로 정제하였다. 농축된 분획에 화학량 적량의 MeOH 중의 푸마르산을 첨가하였다. EtOAc/Et₂O의 1/1 혼합물의 첨가 후에, 침전물을 여과하고 표제 화합물 I-dk를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.00 (m, 4H), 6.40 (s, 2H), 6.10 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.42- 0.99 (m, 25H), 0.90 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

실시예 90

3β-(2-아미노아세톡시)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 염산염 (I-dl)

3β-(2-아미노아세톡시)안드로스탄-6,17-디온 푸마르산염 (제조예 68, 290 mg)을 출발물질로 하여 실시예 4에 기재된 방법에 따라 표제 화합물 I-dl을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; CH₂Cl₂:MeOH 9:1)에 의한 정제 및 염산염의 형성 후에 75% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.40 (1H, s), 8.00 (3H, bb), 4.67 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.27 (1H, m), 2.55-1.15 (19H, m), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s).

실시예 91

3β-(3-아미노프로피오닐옥시)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 염산염 (I-dm)

3β-(3-아미노프로피오닐옥시)안드로스탄-6,17-디온 푸마르산염 (제조예 69, 260 mg) 및 하이드록실아민 염산염 (41 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; CH₂Cl₂:MeOH 9:1)에 의한 정제 후, 표 제 화합물 I-dm (168 mg, 75%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.42 (1H, s), 8.13 (3H, bb), 4.63 (1H, m), 3.27 (1H, m), 2.98 (2H, t), 2.64 (2H, t), 2.45-0.95 (19H, m), 0.77 (3H, s), 0.69 (3H, s).

실시예 92

3β-(4-아미노부티릴옥시)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 염산염 (I-dn)

3β-(4-아미노부티릴옥시)안드로스탄-6,17-디온 푸마르산염 (제조예 70, 290 mg)을 출발물질로 하여 실시예 4에 기재된 방법에 따라, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; CH₂Cl₂:MeOH 9:1)에 의한 정제 및 염산염의 형성 후에 표제 화합물 I-dn을 75% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.35 (1H, s), 7.93 (3H, bb), 4.89 (1H, m), 3.28 (1H, m), 2.78 (2H, t), 2.50-1.15 (23H, m), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s).

실시예 93

3β-[3(R,S)-아미노부티릴옥시]-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 염산염 (I-do)

3β-(3R,S-아미노부티릴옥시)안드로스탄-6,17-디온 푸마르산염 (제조예 71, 200 mg)을 출발물질로 하여 실시예 4로 기재된 방법에 따라, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; CH₂Cl₂:MeOH 9:1)에 의한 정제 및 염산염의 형성 후에 표제 화합물 I-do를 75% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 10.30 (1H, s), 8.00 (bb, 3H) 4.63 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.28 (1H, m), 2.78-1.12 (m, 21H), 1.21 (d, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

실시예 94

3β-[2(R,S)-메틸-3-아미노프로피오닐옥시]-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 염산염 (I-dp)

3β-(3R,S-아미노부티릴옥시)안드로스탄-6,17-디온 푸마르산염 (제조예 72, 240 mg)을 출발물질로 하여 실시예 4에서 기재된 방법에 따라, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; CH₂Cl₂:MeOH 9:1)에 의한 정제 및 염산염의 형성 후에 표제 화합물 I-dp를 55% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 10.30 (1H, s), 7.98 (bb, 3H) 4.61 (m, 1H), 3.26-1.03 (m, 23H), 1.15 (d, 1.5H), 1.14 (d, 1.5H), 0.78 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

실시예 95

3β-[N-(2-아미노에틸)카르바모일옥시]-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 염산염 (I-dq)

3β-[N-(2-아미노에틸)카르바모일옥시]안드로스탄-6,17-디온 푸마르산염 (제조예 73, 190 mg)을 출발물질로 하여 실시예 4에서 기재된 방법에 따라, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; CH₂Cl₂:MeOH 9:1)에 의한 정제 및 염산염의 형성 후에 표제 화합물 I-dq를 45% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 10.30 (1H, s), 7.57 (3H, bb), 7.20 (1H, t), 4.42 (1H, m), 3.27 (1H, m), 3.17 (2H, m), 2.78 (2H, t), 2.50-1.15 (19H, m), 0.78 (3H, s), 0.68 (3H, s).

실시예 96

3β-(4-아미노부티르아미도)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 염산염 (I-dr)

3β-(4-아미노부티르아미도)안드로스탄-6,17-디온 푸마르산염 (제조예 74, 220 mg)을 출발물질로 하여 실시예 4에 기재된 방법에 따라, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; CH₂Cl₂:MeOH 9:1)에 의한 정제 및 염산염의 형성 후에 표제 화합물 I-dr을 57% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 10.25 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.76 (3H, bb), 3.45 (1H, m), 3.26 (1H, m), 2.76 (2H, m), 2.45-1.15 (23H, m), 0.78 (3H, s), 0.66 (3H, s).

실시예 97

3β-(3-아미노프로피온아미도)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 염산염 (I-ds)

3β-(3-아미노프로피온아미도)안드로스탄-6,17-디온 푸마르산염 (제조예 75, 190 mg)을 출발물질로 하여 실시예 4에 기재된 방법에 따라, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; CH₂Cl₂:MeOH 9:1)에 의한 정제 및 염산염의 형성 후에 표제 화합물 I-ds를 62% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 10.30 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.76 (3H, bb), 3.48 (1H, m), 3.28 (1H, m), 2.96 (2H, m), 2.45-1.15 (21H, m), 0.78 (3H, s), 0.67 (3H, s).

실시예 98

3β-(3-N-메틸아미노프로폭시]-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-dt)

THF (5 mL) 중의 3β-[3-(N-터트-부톡시카르보닐-N-메틸)아미노프로폭시]-6-하이드록시이미노안드로스탄-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란) (제조예 76, 105 mg)의 용액을 EtOAc (0.2 mL) 중의 5M HCl 용액으로 처리하고 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 증발, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; CH₂Cl₂:MeOH 9:1)에 의한 정제, 및 농축된 분획에 푸마르산의 첨가 후, 표제 화합물 I-dt (61 mg, 62%)를 백색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.43 (1H, bb), 9.00 (3H, bb), 6.45 (2H, s), 3.55-2.80 (6H, m), 2.49 (3H, s), 2.45-0.89 (21H, m), 0.76 (3H, s), 0.65 (3H, s).

실시예 99

3β-(3-N-메틸아미노프로폭시)-6α-하이드록시메틸안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-du)

THF (5 mL) 중의 3β-[3-(N-터트-부톡시카르보닐-N-메틸)아미노프로폭시]-6α-하이드록시메틸안드로스탄-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란) (제조예 77, 100 mg)의 용액을 EtOAc (0.15 mL) 중의 5M HCl을 처리하고 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; CH₂Cl₂:MeOH:NH₃ 9:1:0.1)로 정제하였다. 농축된 분획에 푸마르산의 첨가 후, 표제 화합물 I-du (100 mg, 85%)를 백색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.00 (3H, bb), 6.41 (2H, s), 4.33 (1H, bb), 3.50-2.80 (7H, m), 2.49 (3H, s), 2.45-0.55 (23H, m), 0.77 (6H, s).

실시예 100

3α-(2-아미노에틸티오)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-dv)

MeOH/H₂O 95/5 (7 mL) 중의 3α-(2-트라이플루오로아세트아미도에틸티오)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 (제조예 78, 115 mg)의 교반된 용액에, K₂CO₃ (159 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨 후 농축하고, 물로 세척하고, CH₂Cl₂로 추출하고 Na₂SO₄로 건조시켰다. 푸마르산 (27 mg)을 첨가하고 그 결과 용액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ 9/1/0.1)로 정제하였다. 농축된 분획에 화학량 적량의 MeOH 중의 푸마르산을 첨가하였다. 이 용액을 농축하고 그 결과 혼합물을 원심분리하였다. 고형물을 Et₂O/EtOH 9/1 (0.8 mL)로 세척하고, 원심분리 후, 표제 화합물 I-dv (53 mg, 50%)를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.45 (1H, s), 8.10 (3H, m), 6.35 (2H, s), 3.29 (1H, dd), 3.22 (1H, m), 2.86 (2H, t), 2.67 (1H, m), 2.60 (2H, t), 2.50-0.80 (2OH, m), 0.76 (3H, s), 0.67 (3H, s).

실시예 101

3α-(3-아미노프로필티오)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 헤미-푸마르산염 (I-dw)

표제 화합물을 3α-(3-트라이플루오로아세트아미도프로필티오)-6-(E)-하이드록시-이미노안드로스탄-17-원 (제조예 79, 53 mg)을 출발물질로 하여 실시예 100에 기재된 바와 같이 50% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.39 (1H, s), 8.00 (4H, bb), 6.35 (2H, s), 3.29 (1H, dd), 3.21 (1H, m), 2.70 (2H, m), 2.50-0.90 (23H, m), 0.76 (3H, s), 0.68 (3H, s).

실시예 102

3α-(4-아미노부틸티오)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-dx)

표제 화합물을 3α-(4-트라이플루오로아세트아미도부틸티오)-6-(E)-하이드록시-이미노안드로스탄-17-원 (제조예 80, 120 mg)을 출발물질로 하여 실시예 100에 기재된 바와 같이 53% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.43 (1H, s), 8.00 (3H, m), 6.35 (2H, s), 3.28 (1H, dd), 2.73 (2H, m), 2.64 (1H, m), 2.50-1.15 (25H, m), 0.78 (3H, s), 0.68 (3H, s).

실시예 103

3α-(3-N-메틸아미노프로필티오)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 헤미푸마르산염 (I-dy)

표제 화합물을 3α-(3-N-메틸트라이플루오로아세트아미도프로필티오)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 (제조예 81, 115 mg)을 출발물질로 하여 실시예 100에 기재된 바와 같이 50% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.43 (1H, s), 8.00 (3H, m), 6.35 (1H, s), 3.28 (1H, dd), 3.22 (1H, m), 2.67 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.50-0.80 (23H, m), 0.76 (3H, s), 0.67 (3H, s).

실시예 104

3α-(3-아미노프로필티오)-6-메틸렌안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-dz)

MeOH/H₂O 8/2 (5 mL) 중의 3α-(3-N-트라이플루오로아세트아미도프로필티오)-6-메틸렌-안드로스탄-17-원 (제조예 82, 85 mg)의 용액에, 앰버셉 (Ambersep) 900 OH (1.4 g)을 첨가하고 그 결과 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔사를 여과하고 용매를 소화학량 적량의 부피로 증발시켰다. 푸마르산 (20 mg)을 첨가하고 이 용액을 건조 상태로 증발시켰다. 그 결과 고형물을 Et2O로 세척하고, 여과하고 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물 I-dz (80 mg, 90% 수율)를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.50 (4H, bb), 6.38 (2H, s), 4.73 (1H, m), 4.41 (1H, m), 3.24 (1H, m), 2.81 (2H, m), 2.56-0.84 (24H, m), 0.75 (3H, s), 0.65 (3H, s).

실시예 105

3α-(3-N-메틸아미노프로필티오)-6-메틸렌안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-ea)

표제 화합물을 3α-(3-N-메틸트라이플루오로아세트아미도프로필티오)-6-메틸렌안드로스탄-17-원 (제조예 83, 75 mg)을 출발물질로 하여 실시예 80에 기재된 바와 같이 60% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.00 (3H, bb), 6.40 (2H, s), 4.73 (1H, m), 4.41 (1H, m), 3.25 (1H, m), 2.80 (2H, m), 2.50-0.89 (24H, m), 2.45 (3H, s), 0.75 (3H, s), 0.65 (3H, s).

실시예 106

3α-[(S)-3-아미노프로필설피닐]-6-메틸렌안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-eb)

표제 화합물을 3α-[(S)-3-트라이플루오로아세트아미도프로필설포닐]-6-메틸렌안드로스탄-17-원 (제조예 84, 100 mg)을 출발물질로 하여 실시예 104에 기재된 바와 같이 90% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.98 (3H, bb), 6.42 (2H, s), 4.72 (1H, m), 4.41 (1H, m), 3.24 (3H, m), 2.50-0.86 (24H, m), 0.75 (3H, s), 0.65 (3H, s).

실시예 107

3α-[(R)-3-아미노프로필설피닐]-6-메틸렌안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-ec)

표제 화합물을 3α-[(R)-3-트라이플루오로아세트아미도프로필설포닐]-6-메틸렌안드로스탄-17-원 (제조예 85, 70 mg)을 출발물질로 하여 실시예 104에 기재된 바와 같이 90% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.98 (3H, bb), 6.42 (2H, s), 4.70 (1H, m), 4.41 (1H, m), 3.24 (3H, m), 2.50-0.86 (24H, m), 0.75 (3H, s), 0.65 (3H, s).

실시예 108

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-7α-메톡시메틸안드로스탄-17-원 염산염 (I-ed)

7α-메톡시메틸안드로스탄-3,17-디온 (제조예 86) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 백색 분말로 80% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.95 (3H, bb), 3.35 (3H, s), 3.15 (2H, m), 2.53-0.75 (25H, m), 0.85 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 109

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-7α-메톡시안드로스탄-17-원 헤미푸마르산염 (I-ee)

7α-메톡시안드로스탄-3,17-디온 (제조예 87) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH:NH₃ 9:iO.l), 분획의 농축, 푸마르산의 첨가 및 여과 후, 표제 화합물을 백색 분말로 75% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 7.98 (3H, bb), 6.42 (1H, s), 3.35 (3H, s), 2.58-1.00 (25H, m), 0.86 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 110

3β-(2-아미노에틸티오)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-ef)

MeOH/H₂O 95/5 (7 mL) 중의 3β-(2-트라이플루오로아세트아미도에틸티오)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 (제조예 88, 120 mg)의 교반된 용액에, K₂CO₃ (170 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨 후 농축하고, 물로 세척하고, CH₂Cl₂로 추출하고 Na₂SO₄로 건조시켰다. 푸마르산 (30 mg)을 첨가 하고 그 결과 용액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ 9/1/0.1)로 정제하였다. 농축된 분획에 화학량 적량의 MeOH 중의 푸마르산을 첨가하였다. 이 용액을 농축하고 그 결과 혼합물을 원심분리하였다. 고형물을 Et₂O/EtOH 9/1 (1 mL)로 세척하고, 원심분리 후, 표제 화합물 (55 mg, 50%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.45 (1H, s), 8.10 (3H, m), 6.35 (2H, s), 3.30 (1H, dd), 3.22 (1H, m), 2.86 (2H, t), 2.67 (1H, m), 2.60 (2H, t), 2.50-0.80 (2OH, m), 0.76 (3H, s), 0.67 (3H, s).

실시예 111

3β-(3-아미노프로필티오)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-eg)

표제 화합물을 3β-(3-트라이플루오로아세트아미도프로필티오)-6-(E)-하이드록시-이미노안드로스탄-17-원 (제조예 89, 53 mg)을 출발물질로 하여 실시예 110에 기재된 바와 같이 50% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.39 (1H, s), 8.00 (4H, bb), 6.35 (2H, s), 3.31 (1H, dd), 3.22 (1H, m), 2.70 (2H, m), 2.50-0.90 (23H, m), 0.76 (3H, s), 0.68 (3H, s).

실시예 112

3β-(4-아미노부틸티오)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-eh)

표제 화합물을 3β-(4-트라이플루오로아세트아미도부틸티오)-6-(E)-하이드록시-이미노안드로스탄-17-원 (제조예 90, 120 mg)을 출발물질로 하여 실시예 110에 기재된 바와 같이 53% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.43 (1H, s), 8.00 (3H, m), 6.35 (2H, s), 3.31 (1H, dd), 2.73 (2H, m), 2.66 (1H, m), 2.50-1.15 (25H, m), 0.78 (3H, s), 0.68 (3H, s).

실시예 113

(E1Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7,17-디온 푸마르산염 (I-ei)

6α-하이드록시메틸안드로스탄-3,7,17-트리온 (II-cb, 제조예 52) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 이염산염 (III-b, 제조예 54)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 80% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/26% NH4OH 90/10/1)로 정제하였다. 농축된 분획에 화학량 적량의 MeOH 중의 푸마르산을 첨가하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.44 (2H, bb), 6.40 (2H, s), 4.37 (1H, t), 3.96 (2H, m), 3.41 (2H, m), 2.80 (2H m), 2.50 (3H, s), 2.40-1.10 (21H, m), 0.98 (3H, s), 0.82 (3H, s).

실시예 114

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-6α-하이드록시메틸-7α-하이드록시-안드로스탄-17-원 염산염 (I-ei)

6α-하이드록시메틸-7α-하이드록시안드로스탄-3,17-디온 (제조예 91) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 85% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 Et₂O로 저작한 후 H₂O에 용해시키고 동결-건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 8.02 (3H, bb), 4.35 (1H, t), 4.26 (1H, d), 3.96 (2H, m), 3.86 (1H, m), 3.40 (2H, t), 2.97 (2H, m), 2.40-1.10 (19H, m), 0.99 (3H, s), 0.82 (3H, s).

실시예 115

(E1Z) 3-(3-N-메틸아미노프로폭시이미노)-6α-하이드록시메틸-7α-하이드록시-안드로스탄-17-원 염산염 (I-ek)

6α-하이드록시메틸-7α-하이드록시안드로스탄-3,17-디온 (제조예 91) 및 3-N-메틸아미노프로폭시아민 이염산염 (III-b, 제조예 54)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 80% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 Et₂O로 저작한 후 H₂O에 용해시키고 동결-건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.44 (2H, bb), 4.35 (1H, t), 4.26 (1H, d), 3.96 (2H, m), 3.86 (1H, m), 3.40 (2H, m), 2.80 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.40-1.10 (21H, m), 0.99 (3H, s), 0.85 (3H, s).

실시예 116

(E,Z)-3-[(S)-2-아미노프로폭시이미노]안드로스탄-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 염산염 (I-el)

6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-at, 제조예 20, 500 mg) 및 (S)-2-아미노프로폭시아민 이염산염 (제조예 92, 257 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 생성물을 MeOH/EtOAc로 결정화시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 (503 mg, 75%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 10.50 (1H, s), 7.98 (3H, m), 3.97 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.11 (0.5H, m), 3.05 (0.5H, m), 2.54-1.15 (22H, m), 0.79 (3H, s), 0.78 (3H, s)

실시예 117

(E,Z)-3-[(R)-2-아미노프로폭시이미노]안드로스탄-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 염산염 (I-em)

6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-at, 제조예 20, 500 mg) 및 (R)-2-아미노프로폭시아민 이염산염 (제조예 93, 257 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 수제조하였다. 조 생성물을 MeOH/EtOAc로 결정화시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 (503 mg, 75%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 10.50 (1H, s), 7.98 (3H, m), 3.97 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.11 (0.5H, m), 3.05 (0.5H, m), 2.54-1.15 (22H, m), 0.79 (3H, s), 0.78 (3H, s).

실시예 118

(E1Z) 3-(2-아미노-2-메틸프로폭시이미노)-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 염산염 (I-en)

6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-at, 제조예 20, 500 mg) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로폭시아민 이염산염 (제조예 94, 279 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 생성물을 MeOH/EtOAc로 결정화시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 (485 mg, 70%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 10.50 (1H, s), 7.84 (3H, m), 3.16 (0.5H, m), 3.08 (0.5H, m), 2.54-1.21 (21H, m), 1.20 (6H, s), 0.79 (3H, s), 0.77 (3H, s).

실시예 119

(E1Z) 3-(3-아미노-2-메틸-2-프로폭시이미노)-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 염산염 (I-eo)

6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-at, 제조예 20, 500 mg) 및 3-아미노-2-메틸-2-프로폭시아민 이염산염 (제조예 95, 279 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 생성물을 MeOH/EtOAc로 결정화시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 (519 mg, 75%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO d6, ppm from TMS): δ 10.35 (1H, bb), 7.50 (3H, bb), 4.08 (m, 2H), 3.30-2.80 (5H, m), 1.22 (6H, s), 0.79 (6H, s).

실시예 120

(E1Z) 3-(2-아미노에톡시이미노)-7-다이플루오로메틸렌안드로스탄-17-원 염산염 (I-ep)

7-다이플루오로메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (제조예 96, 150 mg) 및 2-아미노에톡시아민 이염산염 (66 mg)을 출발물질로 하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 잔사를 THF/Et₂O 9/1로 저작하였다. 여과 및 진공 하에서의 건조 후 표제 화합물 (88 mg, 50%)을 황색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 7.45 (3H, bs), 4.05 (2H, m), 3.10-0.95 (22H, m), 0.98 (3H, s), 0.80 (3H, s).

실시예 121

3β-[3-(N-메틸아미노)프로피오닐옥시i -6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-eq)

3β-[3-(N-카르보벤질옥시-N-메틸아미노)프로피오닐옥시]-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 (제조예 97, 160 mg) 및 EtOH (7 mL) 중의 10% Pd/C (10 mg)의 혼합물을 H₂ 하에서 실압으로 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 이 여과물을 이론적 적량의 푸마르산으로 처리하고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 EtOAc/Et2O 9/1로 저작하고 여과하여 3β-[3-(N-메틸아미노)프로피오닐옥시]-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 푸마르산염 (129 mg, 84%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.30 (s, 1H), 7.83 (m, 3H), 6.40 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.00-1.10(m, 24H), 2.42 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).

실시예 122

3β-[(2,2-다이메틸)-3-아미노프로피오닐옥시1-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 푸마르산염 (I-er)

3β-[(2,2-다이메틸)-3-(N-카르보벤질옥시)아미노프로피오닐옥시]-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 (제조예 98, 500 mg)을 출발물질로 하여 실시예 121에 기재된 바와 같이 백색 고형물 (397 mg, 80%)로서 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.20 (1H,s), 7.98 (4H, bb), 6.40 (2H,s), 4.58 (1H, m), 3.00-1.10 (2OH, m), 0.78 (3H,s), 0.72 (3H, s).

제조예 1

3,17-다이옥소안드로스탄-6α-일 질산염 (II-aa)

0℃로 냉각된 무수 아세트산 (2.53 mL) 및 65% HNO₃ (0.592 mL)의 용액에, 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6α-올 (2.5 g)을 첨가하였다. 2시간 후 혼합물을 얼음 및 5% 수성 NaHCO₃ 용액을 조심스럽게 첨가하여 냉각시키고 CH₂Cl₂ (3×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 백색 고형물로서 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-안드로스탄-6α-일 질산염 (2.50 g, 89%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 4.94 (m, 1H), 3.94-3.75 (m, 8H), 2.24-0.74 (m, 20H), 0.98 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).

아세톤 (150 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6α-일 질 산염 (2.50 g) 및 pTSA·H₂O (6.05 g)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 5% 수성 NaHCO₃를 첨가하여 중화시키고, 아세톤을 증발시켰다. 수성상을 CH₂Cl₂ (3×50 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 사이클로헥산/아세톤/CH₂Cl₂ 70/15/15)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 II-aa (1.66 g, 75%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 5.09 (ddd, 1H), 2.60-0.95 (m, 17H), 1.25 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).

제조예 2

3,17-다이옥소안드로스탄-6β-일 질산염 (II-ab)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6α-일 질산염 (제조예 1)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 따라 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6β-일 질산염을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6β-올로부터 50% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 5.16 (m, 1H), 3.93-3.76 (m, 8H), 2.20-0.77 (m, 20H), 1.00 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).

3,17-다이옥소안드로스탄-6α-일 질산염 (II-aa, 제조예 1)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 따라 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6α-일 질산염으로부터 75% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 사이클로-헥산/아세톤/CH₂Cl₂ 70/15/15)로 정제하여 II-ab를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 5.24 (ddd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.57-0.96 (m, 19H), 1.25 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).

제조예 3

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac)

무수 DMSO (13 mL) 중의 톨루엔-4-설포닐메틸 아이소시아나이드 (2.23 g)의 용액에, N2 하에서 교반하면서, 터트-부톡사이트 칼륨 (3.55g)을 첨가하였다. 5분간 교반 후, 무수 MeOH (0.40 mL)를 한 방울씩 첨가하고, 이어서 10분 후에 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6-원 (3.27 g)을 첨가하였다. 실온에서 72시간 후, 반응물에 H₂O를 첨가하여 급냉각시키고 이 혼합물을 1N HCl을 첨가하여 중화시키고 EtOAc (3×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O, 5% NaHCO₃ 용액으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 70/30)로 정제하여 6α-사이아노-3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄 (1.05 g, 31%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.95-3.70 (m, 8H), 2.60 (m, 1H), 2.14-0.74 (m, 20H), 0.89 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).

아세톤 (105 mL) 중의 6α-사이아노-3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄 (1.05 g) 및 pTSA·H2O (2.46 g)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액에 5% 수성 NaHCO₃을 첨가하여 중화시키고 아세톤을 증발시켰다. 수성 부유액을 CH2Cl₂ (3×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, N-헥산/EtOAc 70/30)로 정제하여 표제 화합물 II-ac (0.62 mg, 75%)을 백색 고형물로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 2.82 (ddd, 1H), 2.87-0.80 (m, 20H), 1.16 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).

제조예 4

5α-하이드록시안드로스탄-3,17-디온 (II-ad)

0℃로 냉각된 CH₂Cl₂ (7.4 mL) 중의 3β-하이드록시안드로스텐-5-17-원 (0.81 g)의 교반된 용액에, CH₂Cl₂ (13.6 mL) 중의 mCPBA (0.77 mg) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 0℃에서 0.5시간 및 실온에서 0.5시간 후, Na₂SO₃의 10% 수성 용액을 첨가하였다. 혼합물에 5% NaHCO₃ 용액을 첨가하여 중화시키고 CH₂Cl₂ (3×100 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건 조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, N-헥산/CH₂Cl₂/아세톤 60/20/20)로 정제하여 3β-하이드록시-5α,6α-에폭시안드로스탄-17-원 (0.64 g, 75%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.62 (d, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.44-0.56 (m, 19H), 1.00 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).

N₂ (10.5 mL) 하에서 THF 중의 LiAlH₄ (0.247 mg)의 교반된 부유액에, THF (20 mL) 중의 3β-하이드록시-5α,6α-에폭시안드로스탄-17-원 (0.64 g)의 용액을 한 방울씩 첨가하고 이 혼합물을 환류 하에서 8시간 동안 교반하였다. 부유액을 얼음 수조에서 냉각시킨 후 H₂O (1 mL) 및 4N NaOH (0.20 mL)을 조심스럽게 첨가하여 급냉각시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 여과 케이크를 THF (3×10 mL)로 세척하였다. 이 여과물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시키고 그 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/CH₂Cl₂/아세톤 40/30/30)로 정제하여 안드로스탄-3β,5α,17β-트리올 (0.48 g, 74%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.37 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.39 (m, 1H), 1.87-0.80 (m, 21H), 0.86 (s, 3H), 0.59 (s, 3H).

DMSO (8 mL) 중의 안드로스탄-3β,5α,17β-트리올 (0.48 g) 및 IBX (0.72 g)의 용액을 -15℃에서 밤새 교반한 후 실온에서 H₂O (40 mL)를 첨가하여 급냉각시 켰다. 15분간 교반 후, 이 혼합물을 여과하고 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 이 층들을 분리하고, 수성상을 EtOAc (3×40 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/CH₂Cl₂/아세톤 60/20/20)로 정제하여 표제 화합물 II-ad (0.36 g, 75%)을 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.48 (s, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.60-1.18 (m, 20H), 1.23 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).

제조예 5

5α-하이드록시-6β-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ae)

THF (260 mL) 중의 3β-하이드록시안드로스텐-5-17-원 (13.0 g) 및 IBX (25.3 g)의 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 환류 하에 가열하고, 이 혼합물을 여과하고 고형물을 EtOAc (3×50 mL)로 세척하였다. 이 여과물을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂로 취하고 부유액을 여과하였다. 여과물을 건조 상태로 증발시키고 그 잔사를 Et₂O/MeOH 9/1 (65 mL)로 저작하였다. 여과 및 진공 하에서의 건조 후, 5-안드로스텐-3,17-디온 (8.68 g, 67%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 5.40 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.76-1.06 (m, 18H), 1.29 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).

톨루엔 (530 mL) 중의 5-안드로스텐-3,17-디온 (4.72 g), 에틸렌 글리콜 (37 mL) 및 pTSA (0.219 g)의 용액을 딘-스탁 (Dean-Stark) 트랩을 이용하여 12시간 동 안 환류 하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 5% 수성 NaHCO₃ 용액으로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, H2O (2×350 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5-안드로스텐 (6.11 g, 99%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 5.25 (m, 1H), 3.93-3.76 (m, 8H), 2.72 (d, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.12-0.80 (m, 18H), 1.04 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).

3β-하이드록시-5α,6α-에폭시안드로스탄-17-원 (제조예 4)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α,6α-에폭시안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5-안드로스텐으로부터 45% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 80/20)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 3.92-3.75 (m, 8H), 2.68 (m, 1H), 2.56 (d, 1H), 1.99-1.06 (m, 18H), 1.09 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

N₂ 하에서 건조 톨루엔 (20 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α,6α-에폭시안드로스탄 (2.26 g)의 교반된 용액에, 톨루엔 (10.4 mL) 중의 1M Et₂AlCN을 한 방울씩 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, EtOAc (20 mL), KF (23.5 g) 및 H₂O (1.4 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 여과하고 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 유 기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, N-헥산/CH₂Cl₂/아세톤 80/10/10)로 정제하여 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시-6β-사이아노안드로스탄 (1.39 g, 57%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 4.45 (s, 1H) 4.07-3.75 (m, 8H), 2.73 (dd, 1H), 2.31 (d, 1H), 2.00-2.21 (m, 18H), 1.24 (s, 3H), 0.98 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-ai를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시-6β-사이아노안드로스탄으로부터 82% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/CH₂Cl₂/아세톤 60/20/20)로 정제하여 표제 화합물 II-ae를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 4.27 (s, 1H), 3.21 (d, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.62-1.24 (m, 18H), 1.50 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).

제조예 6

6-(E)-하이드록시이미노-7α-메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-af)

-78℃로 냉각된 건조 THF (3 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6-원 (0.20 g)의 교반된 용액에, THF (0.41 mL) 중의 1.5 M LDA 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 15분 후 CH₃I (0.13 mL)를 한 방울씩 첨가하였다. 이 혼합물 을 -20℃에서 3시간 동안 교반한 후 39% 수성 NH4Cl 용액을 조심스럽게 첨가하여 급냉각시킨 후 CH₂Cl₂ (2×50 mL)로 추출했다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, N-헥산/CH₂Cl₂/아세톤 90/5/5)로 정제하여 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-메틸안드로스탄-6-원 (0.91g, 44%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 3.95-3.78 (m, 8H), 2.76 (dd, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.08-1.17 (m, 17H), 1.09 (s, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

THF (22 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-메틸-안드로스탄-6-원 (1.10 g)의 교반된 용액에 H2O (7.2 mL) 중의 NH₂OH·HCl (0.332 g), Na₂HPO₄·12H₂O (1.71 g)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, NaCl을 첨가하고 그 혼합물을 EtOAc (2×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6(E)-하이드록시이미노-7α-메틸안드로스탄 (1.08 g, 93%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.34 (s, 1H), 3.88-3.71 (m, 8H), 3.16 (dd, 1H), 2.22-0.86 (m, 21H), 0.74 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-af를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-(E)- 하이드록시이미노-7α-메틸안드로스탄-6-원으로부터 85% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.05 (dd, 1H), 2.64-1.09 (m, 21H), 1.01 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).

제조예 7

6, 6-에틸렌다이옥시안드로스탄-3, 17-디온 (II-ag)

CH₂Cl₂/아세톤/-H₂O (300/150/6 mL) 중의 안드로스탄-3β,6α,17β-트리올 (3.00 g)의 용액에, 활성화된 MnO₂ (30.0 g, 345 mmol)를 8시간 동안 3등분으로 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과물을 증발시키고 그 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂/n-n-헥산/i-PrOH 10/5/1)로 정제하여 3β,17β-다이하이드록시안드로스탄-6-원 (0.89 g, 30%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.54 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.27 (dd, 1H), 2.08-0.90 (m, 19H), 0.62 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5-안드로스텐 (제조예 5)의 제조를 위해 상기에 기재된 바와 같이 6,6-에틸렌다이옥시안드로스탄-3β,17β-디올을 3β,17β-다이하이드록시안드로스탄-6-원으로부터 70% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추 출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 6,6-에틸렌다이옥시안드로스탄-3β,17β-디올을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.45 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.90-3.57 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 1.87-0.53 (m, 20H), 0.84 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).

N₂ 하에서 CH₂Cl₂ (8.7 mL) 중의 6,6-에틸렌다이옥시안드로스탄-3β,17β-디올 (0.216 g)의 용액에, NMNO (0.217 g), TPAP (10.8mg) 및 AK 분자 체 (0.30 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 SiO2를 첨가하였다. 이 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/ EtOAc 50/50)로 정제하여 표제 화합물 II-ag (0.154 g, 72%)를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 4.04-3.70 (m, 4H), 2.52-0.82 (m, 20H), 1.18 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

제조예 8

6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ah)

N₂ 하에서 0℃로 냉각된 건조 THF (77 mL) 중의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드 (9.50 g)의 교반된 부유액에, 포타슘 터트-부톡사이드 (2.91 g)을 첨가하였다. 10분간 교반 후, 건조 THF (77 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6-원 (2.60 g)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 실온에서 한 방울씩 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 후, 이 혼합물에 5% NaH₂PO₄ 수성 용액을 첨가하여 급냉각시키고 Et₂O (2×6O mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 5% NaH₂PO₄ 수성 용액, 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 사이클로헥산/EtOAc 85/15)로 정제하여 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-메틸렌안드로스탄 (2.66 g, 97 %)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 4.68 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.88-3.71 (m, 8H), 2.27-0.78 (m, 20H), 0.74 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-ah를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-메틸렌안드로스탄으로부터 87% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 4.85 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 2.63-1.02 (m, 20H), 0.92 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).

제조예 9

6β-하이드록시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-ai)

N₂ 하에서 0℃로 냉각된 THF (29 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-메틸렌-안드로스탄 (제조예 8, 2.89 g)의 교반된 용액에, THF (5.21 mL) 중의 1M BH₃-THF 복합체를 첨가하였다. 첨가가 종결된 후, 이 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. H₂O (2.3 mL)를 조심스럽게 한 방울씩 첨가한 후 이어서 3N NaOH (3 mL) 및 9.8 M H₂O₂ (0.91 mL)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, H₂O (20 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc (2×20 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 45/55)로 정제하여 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6β-하이드록시메틸안드로스탄 (2.86 g, 95%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.94-3.75 (m, 8H), 3.52 (m, 2H), 3.36 (t, 1H), 2.05-0.65 (m, 21H), 0.84 (s, 3H), 0.81 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 (II-ai)을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6β-하이드록시메틸안드로스탄으로부터 85% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 3.71-3.47 (m, 3H), 2.82-0.79 (m, 21H), 1.08 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).

제조예 10

6β-메톡시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-ai)

N₂ 하에서 0℃로 냉각된 건조 THF (11 mL) 중의 3,3:17, 17-비스(에틸렌다이옥시)-6β-하이드록시-메틸안드로스탄 (제조예 9, 0.80 g)의 교반된 용액에, NaH (60% 부유액, 96 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, CH₃I (144 μL)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, H₂O (10 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc (2×20 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/아세톤 90/10)로 정제하여 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6β-메톡시메틸안드로스탄 (0.70 g, 84%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.94-3.73 (m, 8H), 3.32 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.98-0.65 (m, 21H), 0.84 (s, 3H), 0.83 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-aj를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6β-메톡시메틸안드로스탄으로부터 90% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/CH2Cl2/아세톤 70/10/20)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.45 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.80-0.80 (m, 21H), 1.10 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).

제조예 11

6α-비닐안드로스탄-3,17-디온 (II-ak)

DMSO (6 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6β-하이드록시메틸-안드로스탄 (제조예 9, 0.63 g)의 용액에, IBX (0.87 g)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 H₂O (30 mL) 및 Et₂O (30 mL)를 첨가하여 급냉각시켰다. 15분간 교반 후, 상기 혼합물을 여과하고 케이크를 Et₂O로 세척하였다. 이 층들을 분리하고 수성상을 Et₂O (3×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 75/35)로 정제하여 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6β-포밀안드로스탄 (0.52 g, 83 %)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 9.92 (d, 1H), 3.96-3.75 (m, 8H), 2.32-0.68 (m, 21H), 0.81 (s, 3H), 0.77 (s, 3H),

MeOH (57 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6β-포밀안드로스탄 (0.61 g), K₂CO₃ (0.90 g)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 증발 후, 잔사를 H₂O (20 mL)로 처리하고 EtOAc (3×30 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수 (3×20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 3,3: 17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-포밀안드로스탄 (0.57 g, 94%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 9.41 (d, 1H), 3.95-3.72 (m, 8H), 2.24-0.73 (m, 21H), 0.90 (s, 3H), 0.84 (s, 3H),

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-메틸렌안드로스탄 (제조예 8)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-비닐안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-포밀안드로스탄으로부터 70% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/ EtOAc 88/12)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 5.47 (m, 1H), 4.91 (m, 2H), 3.94-3.73 (m, 8H), 2.00-0.67 (m, 21H), 0.88 (s, 3H), 0.83 (s, 3H),

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-ak를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-비닐안드로스탄으로부터 92% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-dβ, ppm from TMS): δ 5.51 (m, 1H), 4.97 (m, 2H), 2.53-0.82 (m, 21H), 1.14 (s, 3H), 0.98 (s, 3H),

제조예 12

6α-(2-하이드록시에틸) 안드로스탄-3,17-디온 (II-al)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6β-하이드록시메틸-안드로스탄 (제조예 9)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α- (2-하이드록시에틸)안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-비닐안드로스탄 (제조예 11)으로부터 96% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/아세톤 80/20)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.25 (t, 1H), 3.86-3.70 (m, 8H), 3.35 (m, 2H), 1.91-0.42 (m, 23H), 0.75 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-al을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-(2-하이드록시에틸)안드로스탄으로부터 100% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.32 (t, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.46-0.54 (m, 23H), 0.98 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).

제조예 13

3,17-다이옥소안드로스탄-6oc-카르브알데하이드 (EZ)-옥심 (II-am)

피리딘 (10 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-포밀-안드로스탄 (제조예 11, 0.50 g)의 교반된 용액에, NH₂OH·HCl (0.16 g)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 상기 용액을 증발시켰다. 잔사를 H₂O로 처리한 후 CH₂Cl₂ (2×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태로 증발시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6α-카르브알데하이드-(EZ)-옥심을 87% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.58 (s, 0.15H), 10.35 (s, 0.85H), 6.98 (d, 0.85H), 6.28 (d, 0.15H), 3.90-3.68 (m, 8H), 2.89 (m, 0.15H), 2.04 (m, 0.85H), 1.93-0.55 (m, 20H), 0.79 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-am을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6α-카르브알데하이드-(E,Z)-옥심으로부터 80% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, N-헥산/CH₂Cl₂/아세톤 40/20/20)로 정제하여 표제 화합물 II-am을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.72 (s, 0.1H), 10.44 (s, 0.9H), 7.05 (d, 0.9H), 6.35 (d, 0.1H), 2.50-0.72 (m, 21H), 1.03 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).

제조예 14

6α-하이드록시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-an)

다이옥산/H₂O 9/1 (25 mL) 중의 3,3: 17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-포밀-안드로스탄 (제조예 11, 0.52 g)의 교반된 부유액에, NaBH₄ (0.049 g)를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용액에 NaCl을 첨가하고 이 층들을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (3×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-하이드록시메틸안드로스탄 (0.45 g, 86%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.94-3.75 (m, 8H), 3.57-3.25 (m, 3H), 1.98-0.60 (m, 21H), 0.86 (s, 3H), 0.83 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-an을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-하이드록시메틸안드로스탄을 85% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 3.50 (m, 3H), 2.52-0.74 (m, 21H), 1.11 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

제조예 15

6α-아세톡시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-ao)

0℃에서 피리딘 (1.5 mL) 중의 6α-하이드록시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-an, 제조예 14, 42 mg)의 교반된 용액에, DMAP (1 mg) 및 AC2O을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 이 용액을 증발시켰다. 잔사를 1N HCl로 처리하고 EtOAc (2×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키 고, 여과하고, 건조 상태로 증발시켜 표제 화합물 II-ao (91%)를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.97 (m, 2H), 2.53-0.80 (m, 21H), 1.99 (m, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

제조예 16

6α-메톡시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-ap)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6β-메톡시메틸안드로스탄 (제조예 10)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-메톡시메틸안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-하이드록시메틸안드로스탄 (제조예 14)으로부터 84% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 사이클로헥산/EtO₂ 80/20)로 정제하여 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-메톡시메틸안드로스탄을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 3.92-3.70 (m, 8H), 3.25 (dd, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H), 1.97-0.59 (m, 21H), 0.85 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-ap를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-메톡시메틸안드로스탄으로부터 88% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 3.25 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.53-0.75 (m, 21H), 1.11 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).

제조예 17

6α-카르브옥시안드로스탄-3,17-디온 (II-aq)

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 6α-포밀안드로스탄-3,17-디온을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-포밀안드로스탄 (제조예 11)으로부터 85% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 6α-포밀안드로스탄-3,17-디온을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-dβ, ppm from TMS): δ 9.50 (d, 1H), 2.56-0.82 (m, 21H), 1.16 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

t-ButOH (35 mL) 중의 6α-포밀안드로스탄-3,17-디온 (1.77 g)의 교반된 부유액 및 5% 수성 Na₂HPO₄ 용액 (21.5 mL)에, 1N 수성 KMnO₄ (35 mL)를 첨가하였다. 실온에서 5분 후, 이 혼합물에 40% 수성 NaHSO₃ 용액을 첨가하여 급냉각시켰다. 이 부유액을 여과하고, H₂O로 세척하고 그 여과물을 동결-건조시켰다. 이 잔사를 H₂O (50 mL)에 용해시키고 EtOAc (4×70 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 표제 화합물 II-aq (1.80 g, 96%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 11.99 (bb, 1H), 2.46-0.73 (m, 21H), 1.01 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).

제조예 18

6α-카르바모일안드로스탄-3,17-디온 (II-ar)

건조 톨루엔 (12 mL) 중의 6α-카르브옥시안드로스탄-3,17-디온 (II-aq, 제조예 17, 600 mg)의 교반된 부유액에, SOCl₂ (623 μL)를 첨가하였다. 85℃에서 5.5시간 동안 교반 후, 이 용액을 0℃로 냉각하고 MeOH (2.97 mL) 중의 2M NH₃ 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 이 혼합물을 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 CH₂Cl₂ 및 H₂O로 처리하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 10% K₂CO₃ 용액, 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/아세톤 50/50)로 정제하여 표제 화합물 II-ar (90 mg, 15%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.27 (bs, 1H), 6.78 (bs, 1H), 2.50-0.72 (m, 21H), 1.00 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).

제조예 19

6α-메톡시카르보닐안드로스탄-3,17-디온 (II-as)

0℃에서 CH₂Cl₂ (1.5 mL) 중의 6α-카르브옥시안드로스탄-3,17-디온 (II-aq, 제조예 17, 34 mg)의 교반된 용액에, MeOH (8 μL), DMAP (1 mg) 및 EDAC (39.4 mg)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, H2O를 첨가하고 이 혼합물을 CH₂Cl₂ (2×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O, 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 60/40)로 정제하여 표제 화합물 II-as (25 mg, 70 %)를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 3.59 (s, 3H), 2.53-0.75 (m, 21H), 1.02 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).

제조예 20

6(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-at)

THF (22 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6-원 (1.10 g)의 교반된 용액에, H₂O (7.2 mL) 중의 NH₂OH·HCl (0.33 g), Na₂HPO₄·12H₂O (1.71 g) 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, NaCl을 첨가하고 이 혼합물을 EtOAc (2×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건 조시키고, 여과하고, 건조 상태로 증발시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6(E)-하이드록시이미노-안드로스탄 (1.08 g, 93%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.34 (s, 1H), 3.88-3.71 (m, 8H), 3.16 (dd, 1H), 2.22-0.86 (m, 19H), 0.74 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-at를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6(E)-하이드록시이미노안드로스탄으로부터 70% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/아세톤 70/30)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.61 (s, 1H), 3.29 (dd, 1H), 2.61-1.03 (m, 19H), 0.88 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).

제조예 21

6(E)-메톡시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-au)

피리딘 (20 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6-원 (1.00 g)의 교반된 용액에 NH₂OCH₃·HCl (0.39 g)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 용액을 증발시키고 잔사를 H₂O로 처리하고 CH₂Cl₂ (2×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6(E)-메톡시이미노안드로스탄 (1.04 g, 97%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 3.94-3.76 (m, 8H), 3.73 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H), 2.29-0.95 (m, 19H), 0.82 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-au를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6(E)-메톡시이미노안드로스탄으로부터 70% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 3.78 (s, 3H), 3.37 (dd, 1H), 2.68-1.14 (m, 19H), 1.01 (s, 3H), 0.98 (s, 3H).

제조예 22

6(E)-에톡시이미노안드로스탄-3, 17-디온 (II-av)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6(E)-에톡시이미노안드로스탄을 제조예 21에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6-원 및 NH₂OCH₂CH₃·HCl을 출발물질로 하여 90% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.99 (2H, q), 3.92-3.75 (8H, m), 3.25 (1H, dd), 2.25 (1H, m), 1.99-0.94 (18H, m), 1.17 (3H, t), 0.82 (3H, s), 0.75 (3H, s).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-av를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6(E)-에톡시이미노안드로스탄으로부터 100% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 4.03 (2H, q), 3.40 (1H, dd), 2.70-1.12 (19H, m), 1.20 (3H, t), 1.01 (3H, s), 0.87 (3H, s).

제조예 23

6(E)-알릴옥시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-aw)

제조예 21에 기재된 바와 동일한 반응 조건을 이용하고 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6-원 (250 mg) 및 O-알릴하이드록실아민 염산염 (140 mg)을 출발물질로 하여, 3,3:17,17-비스(에틸렌-다이옥시)-6-(E)-알릴옥시이미노안드로스탄 (260 mg, 91%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 5.97 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.47 (m, 2H,), 3.94-3.76 (m, 8H), 3.28 (dd,1H), 2.26 (m,1H), 2.03-0.95 (m, 18H), 0.82 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-aw를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6(E)-알릴옥시이미노안드로스탄으로부터 70% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 5.99 (1H, m), 5.25 (1H, m), 5.14 (1H, m), 4.52 (2H, m), 4.42 (1H, dd), 2.68-1.15 (19H, m), 1.01 (3H, s), 0.88 (3H, s).

제조예 24

6β-메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-ax)

N₂ 하에서 CH₂Cl₂ (3 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6β-하이드록시메틸-안드로스탄 (제조예 9, 90 mg) 및 DMAP (5 mg)의 교반된 용액에, TC다이 (78 mg)를 첨가하였다. 40℃에서 2시간 교반 후 H₂O를 첨가하고 이 혼합물을 CH₂Cl₂ (2×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 이 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/CH₂Cl₂/아세톤 70/15/15)로 정제하여 O-[3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6β-일메틸] 이미다졸-1-카르보티오에이트 (95 mg, 83%)를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.43 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.82 (dd, 1H), 4.68 (dd, 1H), 3.90-3.70 (m, 8H), 2.17-0.89 (m, 21H), 0.84 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).

Ar 하에서 건조 톨루엔 (2 mL) 중의 Ph₃SnH (193 mg)의 교반된 용액에, AIBN (5 mg)을 첨가하였다. 90℃에서 20분간 교반 후, 건조 톨루엔 (2 mL) 중의 O-[3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6β-일메틸] 이미다졸-1-카르보티오에이트 (95 mg)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 110℃에서 2시간 교반 후, 이 혼합물을 건조 상태로 증발시키고 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 98/2)로 정제하여 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6β-메틸안드로스탄 (30 mg, 42%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.92-3.78 (m, 8H), 2.10-0.62 (m, 21H), 0.92 (s, 3H), 0.88 (d, 3H), 0.85 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-ax를 was prepared in 94% 수율 from 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6β-메틸안드로스탄으로부터 94% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 2.77-0.75 (m, 21H), 1.18 (s, 3H), 0.98 (d, 3H), 0.90 (s, 3H).

제조예 25

α-메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-ay)

0℃, N₂ 하에서 건조 CH₂Cl₂ (20 mL) 중의 DABCO (0.55 g) 및 3,3:17,17-비 스(에틸렌다이옥시)-6α-하이드록시메틸안드로스탄 (제조예 14, 1.00 g)의 교반된 용액에, p-TSCl (0.703 g)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 이 혼합물을 여과하고 케이크를 CH₂Cl₂로 세척하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 n-헥산/EtOAc (60/40)으로 저작하고 여과하였다. 40℃ 진공 하에서 건조시킨 후, 3,3:17,17-비스(에틸렌-다이옥시)-6α-[(4-메틸)벤젠설포닐옥시메틸]안드로스탄 (1.11 g, 80%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 7.82 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 4.00-3.74 (m, 10H), 2.46 (s, 3H), 1.97-0.57 (m, 21H), 0.82 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).

N₂ 하에서 건조 DMSO (90 mL) 중의 NaBH4 (0.15 g)의 교반된 용액에, 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-[(4-메틸)벤젠설포닐옥시-메틸]-안드로스탄 (1.11 g)을 15분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 80℃에서 3시간 교반 후, 이 혼합물에 H₂O (200 mL)를 조심스럽게 첨가하여 실온에서 급냉각시켰다. 이 부유액을 Et₂O로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 이 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 90/10)로 정제하여 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-메틸안드로스탄 (0.70 g, 90%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 3.94-3.72 (m, 8H), 1.98- 0.53 (m, 21H), 0.85 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.79 (d, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-ay를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-메틸안드로스탄으로부터 94% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다.

제조예 26

6-(S)-스피로-(2'-옥시란)안드로스탄-3,17-원 (II-az) 및 6-(R)-스피로-(2'-옥시란)안드로스탄-3,17-원 (II-ba)

0℃에서 교반된 CH₂Cl₂ (44 mL) 중의 6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ah, 제조예 8, 0.76 g)의 용액에, mCPBA (0.933 mg)를 0.5시간에 걸쳐 세 부분으로 나누어 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반 후 이 혼합물을 5% 수성 NaHCO₃ 용액, 40% 수성 NaHSO₃ 용액, 5% 수성 Na₂HPO₄ 용액 및 식염수로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 톨루엔/아세톤 95/5)로 정제하여 표제 화합물 II-az (30%) 및 II-ba (15%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): II-az: δ 2.79 (dd, 1H), 2.59 (d, 1H), 2.53-0.94 (m, 20H), 1.16 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); II-ba: δ 2.70-0.96 (m, 22H), 1.17 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).

제조예 27

6α-에티닐안드로스탄-3, 17-디온 (II-bb)

아르곤 하 -78℃에서 건조 THF (20 mL) 중의 (클로로메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드 (1.20 g)의 교반된 용액에, n-헥산 (1.5 mL) 중의 1.6 M N-부틸리튬을 한 방울씩 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 건조 THF (7 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-포밀안드로스탄 (제조예 11, 0.28 g)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물에 식염수를 첨가하여 급냉각시키고 EtOAc (3×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 건조 THF (20 mL)에 용해시키고 -78℃에서 교반하였다. 그 결과 용액에 아르곤 하에서 n-헥산 (2.24 mL) 중의 1.6 M n-부틸리튬을 한 방울씩 첨가하였다. 실온에서 1시간 후 이 혼합물에 식염수를 첨가하여 급냉각시키고 Et₂O (3×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜, 추가적인 정제 없이도 다음 단계에서 사용되기에 충분히 순수한, 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-에티닐안드로스탄 (160 mg, 46%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.85 (m, 8H), 2.46 (d, 1H), 2.30-0.67 (m, 21H), 0.82 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-bb를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-에티닐안드로스탄으로부터 46% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 사이클로헥산/CH₂Cl₂/아세톤 80/10/10)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 2.69-0.78 (m, 22H), 1.12 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).

제조예 28

6α-포름아미도안드로스탄-3, 17-디온 (II-bc)

n-PrOH (26 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6(E)-하이드록시이미노-안드로스탄 (제조예 20, 0.88 g)의 교반된 용액에, Na (2.0 g)를 20분에 걸쳐 소량으로 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류 하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물에 MeOH를 조심스럽게 첨가하여 급냉각시켰다. 이 용액에 H₂O를 조심스럽게 첨가하고 유기용매를 증발시켰다. 이 혼합물을 CH₂Cl₂ (3×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키 고, 건조 상태로 증발시켰다. 이 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CHCl₃/MeOH/26% NH4OH 90/10/1)로 정제하여 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-아미노안드로스탄 (0.45 g, 53%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 3.87-3.70 (m, 8H), 2.29 (m, 1H), 1.98-0.50 (m, 22H), 0.75 (s,3H), 0.74 (s, 3H)

CHCl₃ (0.67 mL) 중의 2 M 포름산 용액을 0℃에서 CHCl₃ 중의 DCC (106 mg) 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 이 혼합물을 추가로 5분간 교반한 후 30분에 걸쳐 피리딘 (0.70 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-아미노안드로스탄 (100 mg)의 얼음-냉각된 용액에 첨가하였다. 그 후 이 혼합물을 얼음 수조에서 4시간 동안 교반하였다.

용매의 증발 후 이어서 Et₂O를 첨가하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 Et₂O로 세척하였다. 병합된 유기 추출물을 건조 상태로 증발시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-포름아미도안드로스탄 (100 mg, 95%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.98-7.43 (m, 2H), 3.89-3.00 (m, 9H), 1.93-0.50 (m, 20H), 0.81 (s,3H), 0.77 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-bc를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-포름아미도안드로스탄으로부터 96% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.02-7.56 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.54-0.70 (m, 20H), 1.04 (s,3H), 0.80 (s, 3H).

제조예 29

6α-아세트아미도안드로스탄-3,17-디온 (II-bd)

N2 하에서 0℃에서 건조 피리딘 (0.5 mL) 중의 3,3:17, 17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-아미노-안드로스탄 (제조예 28, 100 mg)의 교반된 용액에, (CH₃CO)₂O (48 μL)를 한 방울씩 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하고 이 용액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 H₂O에 용해시키고 EtOAc (2×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-아세트아미도안드로스탄 (103 mg, 94%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.55 (d, 1H), 3.88-3.70 (m, 8H), 3.53 (m, 1H), 1.92-0.81 (m, 20H), 1.75 (s, 3H), 0.80 (s,3H), 0.75 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-bd를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-아 세트아미도안드로스탄ㅇ로부터 96% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.61 (d, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.51-0.68 (m, 20H), 1.78 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).

제조예 30

6(E)-에틸리덴안드로스탄-3, 17-디온 (II-be)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-메틸렌안드로스탄 (제조예 8)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6(E)-에틸리덴안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6-원 및 (에틸)트라이페닐포스포늄 브로마이드로부터 96% 수율로 제조하였다. 이 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 사이클로헥산/EtOAc 85/15)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 4.91 (m, 1H), 3.93-3.78 (m, 8H), 2.69 (m, 1H), 2.10-0.85 (m, 22H), 0.81 (s, 3H), 0.66 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-be를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6(E)-에틸리덴안드로스탄으로부터 96% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 4.99 (m, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.61-1.01 (m, 19H), 1.66 (m, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).

제조예 31

6-다이플루오로메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-bf)

-78℃에서 n-펜탄 (1.1 mL) 중의 DME (5.75 mL) 중의 다이에틸 다이플루오로메틸렌포스포노에이트 (0.67 μL)의 교반된 용액에, 터트-부틸리튬 (2.75 mL)의 1.5 M 펜탄 용액을 아르곤 하에서 한 방울씩 첨가하였다. 동일한 온도에서 15분 후 DME (4.5 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6-원 (500 mg)의 용액 및 N-펜탄 (1.25 mL)을 한 방울씩 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분간 교반하고 실온으로 가온하였다. n-펜탄을 증류하여 제거하고 80℃에서 4시간 동안 가열 후 이 혼합물을 H₂O로 냉각시키고 CH₂Cl₂ (3×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 사이클로헥산/Et₂O 70/30)로 정제하여 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-다이플루오로메틸렌안드로스탄 (470 mg, 85%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 3.85 (m, 8H), 2.52-0.80 (m, 20H), 0.83 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위하여 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-bf를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-다 이플루오로메틸렌안드로스탄으로부터 99% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 2.85-0.95 (m, 20H), 1.12 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

제조예 32

3,17-다이옥소안드로스탄-6-(E)-일리덴아세토나이트릴 (II-bg)

실온에서 THF (6 mL) 중의 NaH (광물유 중의 60% 분산액, 204 mg)에, 다이에틸 사이아노메틸포스포노에이트 (895 μL)를 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반 후 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6-원 (200 mg)을 황색 혼합물을 첨가하였다. 2시간 동안 환류 하에서 교반 후 이 혼합물에 식염수를 첨가하여 급냉각시키고 Et₂O (3×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, N-헥산/CH₂Cl₂/아세톤 70/20/20)로 정제하여 3,3:17,17-비스(에틸렌-다이옥시)안드로스탄-6-(E)-일리덴아세토나이트릴 (150 mg, 71%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 5.03 (t, 1H), 3.95-3.78 (m, 8H), 2.90 (dd, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.10-0.99 (m, 18H), 0.84 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-bg를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6-(E)-일리덴아세토나이트릴로부터 87% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 5.15 (s, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.71-1.17 (m, 19H), 1.01 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).

제조예 33

6-[2-하이드록시-(E)-에틸리덴]안드로스탄-3,17-디온 (II-bh)

N2 하, -78℃에서 건조 CH₂Cl₂ (10 mL) 중의 3,3:17, 17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6-(E)-일리덴아세토나이트릴 (제조예 35, 214 mg)의 교반된 용액에, CH₂Cl₂ (1.56 mL) 중의 1M DIBAH를 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 톨루엔 (0.80 mL) 중의 2M 아이소프로필 알코올 용액을 조심스럽게 첨가하여 급냉각시켰다. 1시간 후, H₂O (70 μL) 및 THF (2.8 mL)를 첨가하고 추가 1시간 후 SiO₂ (0.76 g) 및 Na₂SO₄ (1.52 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드로 여과하고 그 여과 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 이 여과물을 Na₂SO₄로 건조시키고 증발시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6-(E)-일리덴아세트알데하이드 (0.18 g, 55%)를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 9.98 (dd, 1H), 5.46 (d, 1H), 3.91-3.70 (m, 8H), 3.35 (dd, 1H), 2.31-0.91 (m, 19H), 0.75 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).

0℃에서 MeOH (2.5 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6-(E)-일리덴아세트알데하이드 (110 mg)의 교반된 부유액에, NaBH₄ (5 mg)를 첨가하고 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 아세톤 (100 μL)을 첨가하고 이 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 H₂O로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-(E)-(2-하이드록시에틸리덴)안드로스탄 (100 mg, 90%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 5.07 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.95-3.75 (m, 8H), 3.41 (d, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.14-0.84 (m, 18H), 0.80 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-bh를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-(E)-(2-하이드록시에틸리덴)안드로스탄으로부터 60% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/아세톤 70/30)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS: δ 5.14 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.53 (t, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.65-1.01 (m, 20H), 0.97 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).

제조예 34

메틸 (3,17-다이옥소안드로스탄-6(E)-일리덴)아세테이트 (II-bi)

N₂ 하 0℃에서 DME (5.75 mL) 중의 트라이메틸포스포노아세테이트 (5.17 mL)의 교반된 용액에 N-펜탄 (18.5 mL) 중의 1.5 M 터트-부틸리튬 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 동일한 온도에서 15분간 교반 후 DME (15 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6-원 (1.00 g) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 8시간 동안 가열하고, 냉각 후, H₂O를 첨가하여 급냉각시키고 EtOAc (3×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/CH₂Cl₂/아세톤 80/10/10)로 정제하여 [3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6(E)-일리덴] 아세트산 메틸 에스테르 (400 mg, 35%)를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS: δ 5.34 (s, 1H), 4.05-3.75 (m, 9H), 3.62 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.00-0.97 (m, 18H), 0.82 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).

6α-사이아노-안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-bi를 [3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드 로스탄-6(E)-일리덴]아세트산 메틸 에스테르로부터 70% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (N-헥산/CH₂Cl₂/아세톤 75/15/15)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS: δ 5.42 (bs, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.73-1.16 (m, 19H), 0.99 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).

제조예 35

6-(스피로사이클로프로판)안드로스탄-3,17-디온 (II-bj)

N₂ 하에서 건조 톨루엔 (10 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-메틸렌-안드로스탄 (제조예 8, 200 mg)의 교반된 용액에, n-헥산 (2.5 mL) 중의 1 M Et₂Zn을 첨가하였다. 60℃에서 가열 후, CH₂I₂ (0.42 mL)를 15분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 26시간 후 이 혼합물을 냉각시키고 1N HCl을 조심스럽게 첨가하여 급냉각시켰다. 이 부유액을 Et₂O로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 5% 수성 NaHCO₃ 용액, 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 아세톤 (20 mL)에 용해시키고 pTSA·H₂O (39 mg)을 첨가하고 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 5% 수성 NaHCO₃을 첨가하여 중화시키고 증발시켰다. 수성 부유액을 EtOAc로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하 고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, N-헥산/CH₂Cl₂/Et0Ac 90/5/5)로 정제하여 표제 화합물 II-bj (78 mg, 48%)를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS: δ 2.51-0.83 (m, 20H), 1.17 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.60 (m, 1H), 0.41 (m, 1H), 0.34 (m, 1H), -0.08 (m, 1H).

제조예 36

6α-아세트아미도메틸안드로스탄-6,17-디온 (II-bk)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-6α-카르브알데하이드-(E,Z)-옥심 (제조예 13, 1.94 g)을 건조 THF (60 mL)에 용해시키고, 0℃에서, LiA₁H₄ (1.23 g)를 신속히 첨가하였다. 2시간 동안 환류 하에서 교반 후, 이 슬러리를 0℃로 냉각시키고 물 (1.25 mL), NaOH 30% (1.25 mL) 및 물 (3.75 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 THF로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시킨 후 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-아미노메틸-안드로스탄 (1.87 g, 100%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm from TMS): δ 3.90-3.68 (8H, m), 2.67 (1H, dd), 2.54 (1H, dd), 1.92-0.49 (23H, m), 0.76 (3H, s), 0.55 (3H, s).

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-아미노메틸안드로스탄 (250 mg)을 건조 피리딘 (1.25 mL)에 용해시키고 0℃에서 무수 아세트산 (0.12 mL)을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반 후, 용매를 증발시키고 잔사를 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜, 다음 단계에 그 자체로 사용되는 회색이 도는 백색 고형물로서 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-아세트아미도메틸-안드로스탄 (215 mg, 78%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm from TMS): δ 7.59 (1H, t), 3.90-3.67 (8H, m), 3.03-2.79 (2H, m), 1.92-0.48 (21H, m), 1.77 (3H, s), 0.75 (6H, s).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 바와 같이 표제 화합물 II-bk를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-아세트아미도메틸안드로스탄 (210 mg)으로 100% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm from TMS): δ 7.67 (1H, t), 3.10 (1H, m), 2.78 (1H, dd), 2.60-1.00 (21H, m),1.78 (3H, s), 0.97 (3H, s) 0.79 (3H, s)

제조예 37

6α-포름아미도메틸안드로스탄-3, 17-디온 (II-bl)

CHCl₃ (0.7 mL) 중의 DCC (203 mg) 용액에, CHCl₃ (1.3 mL) 중의 2 M HCOOH를 0℃에서 첨가하였다. 이 온도에서 5분 후 피리딘 (1.5 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-아미노메틸안드로스탄 (제조예 36, 200 mg)을 한 방울씩 첨가하였다. 1시간 후 용매를 증발시키고, 침전물을 여과하여 제거하고 여과물을 건조 상태로 증발시켜 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-포름아미도메틸-안드로스탄 (194 mg, 92%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm from TMS): δ 7.97 (1H, d), 7.87 (1H, m), 3.78 (8H, m), 2.97 (2H, m), 1.94-0.51 (21H, m), 0.76 (3H, s), 0.75 (3H, s).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-bl을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-포름아미도메틸안드로스탄으로부터 92% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm from TMS): δ 7.99 (0.9H, s), 7.94 (0.9H, m), 7.88 (0.1H, d), 7.67 (0.1H, m), 3.15 (1H, m), 2.87 (1H, m), 2.40-1.00 (21H, m), 0.98 (3H, s), 0.79 (3H, s).

제조예 38

5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-bm)

0℃로 냉각된 CH₂Cl₂ (7.4 mL) 중의 3β-하이드록시안드로스텐-5-17-원 (0.81 g)의 교반된 용액에, CH₂Cl₂ (14 mL) 중의 mCPBA (0.77 mg) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 0℃에서 0.5시간 및 실온에서 0.5시간 후, 10% Na₂SO₃ 수성 용액을 첨가하였다. 이 혼합물에 5% 수성 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 중화시키고 CH₂Cl₂ (3×lOO mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키 고, 건조 상태로 증발시켜 백색 포말로 5α,6α-에폭시안드로스탄-17-원 및 5β,6β-에폭시안드로스탄-17-원 (1/1 혼합물; 1.24 g, 97%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-dβ, ppm from TMS): 3β-하이드록시-5α,6α-에폭시안드로스탄-17-원 δ 3.26 (d, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.70-1.12 (m, 18H), 1.36 (s, 3H), 0.83 (s, 3H); 3β-하이드록시-5β,6β-에폭시안드로스탄-17-원: δ 2.98 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.71-1.13 (m, 18H), 1.06 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).

아세톤 (38 mL) 중의 3β-하이드록시-5α,6α-에폭시안드로스탄-17-원 및 3β-하이드록시-5β,6β-에폭시안드로스탄-17-원 (2.10 g, 6.90 mmol)의 1/1 혼합물 용액에, 40℃ 이하의 온도를 유지하면서, 존스 시약 (Jones reagent)(8.35 mL)을 한 방울씩 첨가하였다. 반응 종료 5분 후, i-PrOH (10 mL)을 첨가하고, 추가 10분 후, 부유액을 여과하고 여과물을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 H₂O (300 mL)로 처리하고 EtOAc (3×lOO mL)를 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O (100 mL), 5% 수성 NaHCO₃ 용액 (100 mL), H₂O (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 백색 고형물로서 5α-하이드록시안드로스탄-3,6,17-트리온 (1.65 g, 75%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 5.00 (s, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.45-1.25 (m, 17H), 1.06 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

2-메틸-2-에틸-1,3-다이옥소란 (29 mL) 중의 5α-하이드록시안드로스탄-3,6,17-트리온 (2.23 g) 및 pTSA·H₂O (80 mg)의 용액을 40℃에서 6시간 동안 교반 하였다. 이 용액에 5% 수성 Na₂HPO₄를 첨가하여 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 사이클로헥산/아세톤/CH₂Cl₂ 80/10/10)로 정제하여 3,3:17,17-비스(에틸렌-다이옥시)-5α-하이드록시안드로스탄-6-원 (1.56 g, 55%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS: δ 4.36 (s, 1H), 4.07-3.74 (m, 8H), 2.64 (m, 1H), 2.10-1.17 (m, 18H), 0.82 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-at, 제조예 20)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시안드로스탄-6-원으로부터 85% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 사이클로헥산/아세톤/CH₂Cl₂ 70/15/15)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS: δ 10.45 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.96-3.69 (m, 8H), 2.96 (dd, 1H), 2.02-1.08 (m, 18H), 0.74 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-bm을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄으로부터 80% 수율로 제조하였다. 병 합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, N-헥산/아세톤/CH₂Cl₂ 60/20/20)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS: δ 10.72 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.12 (dd, 1H), 2.85-1.09 (m, 18H), 0.94 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

제조예 39

5α-하이드록시-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-bn)

6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-at, 제조예 20)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시안드로스탄-6-원 (제조예 38)으로부터 85% 수율로 제조하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 사이클로헥산/아세톤/CH₂Cl₂ 70/15/15)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS: δ 4.31 (s, 1H), 4.05-3.76 (m, 8H), 3.75 (s, 3H), 3.00 (dd, 1H), 2.15-1.15 (m, 18H), 0.82 (s, 6H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-bn을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시-6-(E)-메톡시이미노안드로스탄으로부터 80% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔 사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, N-헥산/아세톤/CH₂Cl₂ 60/20/20)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS: δ 5.47 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.02 (dd, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.45-1.13 (m, 17H), 0.95 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

제조예 40

5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-bo)

N₂ 하, O℃에서 냉각된 건조 THF (240 mL) 중의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드 (14.1 g)의 교반된 부유액에, 포타슘 터트-부톡사이드 (4.31 g)를 첨가하였다. 10분간 교반 후, 건조 THF (77 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시안드로스탄-6-원 (제조예 38, 4.00 g)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 실온에서 한 방울씩 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 이 혼합물에 5% NaH₂PO₄ 수성 용액을 첨가하여 급냉각시키고 EtOAc (2×100 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 5% NaH₂PO₄ 수성 용액, 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, N-헥산/CH₂Cl₂/아세톤 80/10/10)로 정제하여 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄 (2.40 g, 60 %)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.69 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.83 (m, 8H), 2.18-1.05 (m, 19H), 0.73 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-bo를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄으로부터 78% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.93 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.90-1.10 (m, 18H), 0.95 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

제조예 41

안드로스탄-3,7,17-트리온 (II-bp)

EtOH (0.5 L) 중의 3β-아세톡시안드로스텐-5e-7,17-디온 (7.97 g) 및 10% Pd/C (0.80 g)의 혼합물을 2시간 동안 실압, H₂ 하에서 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 그 여과물을 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 Et₂O로 결정화시켜 3β-아세톡시안드로스탄-7,17-디온 (4.75 g, 60%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 4.57 (m, 1H), 2.66-0.96 (m, 20H), 1.96 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

MeOH (156 mL) 중의 3β-아세톡시안드로스탄-7,17-디온의 용액에, 5N NaOH (54 mL)를 첨가하였다. 10분간 실온에서 교반 후, 이 용액을 증발시키고 잔사를 CH₂Cl₂ (2×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발켜 3β-하이드록시안드로스탄-7,17-디온 (1.70 g, 95%) 을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 4.56 (d, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.66-0.87 (m, 20H), 1.02 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

N₂ 하에서 CH₂Cl₂ (90 mL) 중의 3β-하이드록시안드로스탄-7,17-디온 (1.65 g), TPAP (0.100 g), NMNO (1.40 g)의 교반된 용액에, 분자 체 타입 4A 분말 (2.6 g)을 첨가하였다. 0.5시간 후 이 혼합물을 여과하고 그 여과물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂)로 정제하여 표제 화합물 II-bp (1.32 g, 81%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 2.82-1.12 (m, 20H), 1.39 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

제조예 42

7(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-bq)

EtOH 대신 EtOAc를 사용하여 3β-아세톡시안드로스탄-7,17-디온 (제조예 41)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-7-원을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-5-안드로스텐-7-원으로부터 82% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 6/4)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS: δ 3.96-3.75 (m, 8H), 2.54-1.10 (m, 20H), 1.13 (s, 3H), 0.83 (s, 3H).

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6(E)-하이드록시이미노안드로스탄 (제조예 20)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7(E)-하이드록시이미노안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-7-원으로부터 95% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 9/1)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS: δ 10.17 (s, 1H), 3.88-3.70 (m, 8H), 2.89 (m, 1H), 2.23-0.71 (m, 19H), 0.90 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-bq를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7(E)-하이드록시이미노안드로스탄으로부터 50% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, n-헥산/EtOAc 6/4)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS: δ 10.37 (s, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.58-0.67 (m, 19H), 1.12 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).

제조예 43

7(E)-메톡시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-br)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6(E)-하이드록시이미노안드로스탄 (제조예 20)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)- 7(E)-메톡시이미노안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-7-원으로부터 90% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 9/1)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS: δ 3.88-3.70 (m, 8H), 3.69 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.28-0.72 (m, 19H), 0.89 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-br을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7(E)-메톡시이미노안드로스탄으로부터 55% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 6/4)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS: δ 3.72 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.63-0.93 (m, 19H), 1.12 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).

제조예 44

7(E)-알릴옥시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-bs)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄 (제조예 20)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-(E)-알릴옥시이미노안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-7-원으로부터 86% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, N-헥산/EtOAc 6/4)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS: δ 5.98 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.84 (m, 8H), 2.98 (m, 1H), 2.39-0.89 (m, 19H), 1.00 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-bs를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7(E)-알릴옥시이미노안드로스탄으로부터 76% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 8/2)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS: δ 5.99 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.75-1.04 (m, 19H), 1.26 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).

제조예 45

7α-하이드록시안드로스탄-3,17-디온 (II-bt)

N₂ 하, -78℃에서 건조 THF (21 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-7-원 (제조예 42, 762 mg)의 교반된 용액에, THF (2.34 mL) 중의 1M 리튬 셀렉트라이드를 첨가하였다. 첨가 종료 후, 이 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. -50℃로 가온 후 H₂O (7.8 mL)를 조심스럽게 한 방울씩 첨가하고 이어서 6N NaOH (18.7 mL) 및 9.8M H₂O₂ (3.0 mL)를 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반 후, 식염수 (20 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 CH₂Cl₂ (2×20 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 60/40)로 정제하여 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-하이드록시안드로스탄 (578 mg, 75%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm from TMS): δ 4.17 (d, 1H), 3.79 (m, 8H), 3.59 (m, 1H), 1.95-1.01 (m, 20H), 0.72 (s, 6H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 (II-bt)을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-하이드록시안드로스탄으로부터 89% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.34 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.50-1.00 (m, 20H), 0.96 (s, 3H), 0.78 (s, 6H).

제조예 46

7α-포름아미도안드로스탄-3,17-디온 (II-bu)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-아미노메틸안드로스탄 (제조예 36)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-아미 노안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7(E)-하이드록시이미노안드로스탄 (제조예 42, 1.61 g)으로부터 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 90/10/1)로 정제하여 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-아미노안드로스탄 및 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7β-아미노안드로스탄 (1.19 g, 비율 35/65)의 혼합물을 수득하였다.

N₂ 하, 0℃에서 CH2Cl2 (35 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-아미노안드로스탄 및 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7β-아미노안드로스탄 (1.17 g, 비율 35/65) 및 Et₃N (1.67 mL)의 혼합물의 교반된 용액에, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 클로라이드 (1.39 g)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 물을 첨가하고 이 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기상을 5% NaHCO₃로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; n-헥산/EtOAc 70/30)로 정제하여 [3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-안드로스탄-7α-일]카르밤산 9H-플루오레닐-9메틸 에스테르 (505 mg, 28%)를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.90-6.90 (m, 9H), 4.46-4.10 (m, 3H), 3.90-3.60 (m, 9H), 1.90-1.00 (m, 20H), 0.75 (s,6H).

0℃에서 건조 THF (29 mL) 중의 [3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-7α-일]카르밤산 9H-플루오레닐-9메틸 에스테르 (464 mg)의 교반된 용액에, THF (1.13 mL) 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반 후, 이 용액을 소량의 부피로 농축하고 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/26% NH₄OH 92/8/0.8)로 정제하여 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-아미노안드로스탄 (247 mg, 84%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS: δ 3.77 (m, 8H), 2.84 (m, 1H), 1.90-1.05 (m, 22H), 0.74 (s, 6H).

3,3:17,17-비스(에틸렌-다이옥시)-6α-포름아미도안드로스탄 (II-bc, 제조예 28)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-포름아미도안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-아미노안드로스탄으로부터 92% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS: δ 8.23 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 4.00-3.70 (m, 8H), 1.85-1.05 (m, 20H), 0.76 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-bu를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-포름아미도안드로스탄으로부터 97% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/아세톤 70/30)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS: δ 8.18 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 4.13 (m, 1H), 2.90-0.95 (m, 20H), 1.00 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).

제조예 47

7-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-bv)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-메틸렌안드로스탄 (제조예 8)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-메틸렌안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-7-원 (제조예 42)으로부터 85% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 4.67 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.86 (m, 8H), 2.12-0.75 (m, 20H), 0.97 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-bv를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-메틸렌안드로스탄으로부터 87% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 4.78 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 2.53-0.88 (m, 20H), 1.23 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).

제조예 48

7β-메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-bw)

CH₂Cl₂ (52 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-메틸렌안드로스탄 (II-bw, 제조예 47) (520 mg) 및 (l,5-사이클로옥타디엔)(피리딘)(트라이사이클로-헥실포스핀)이리듐(l)-헥사플루오로포스페이트 (돌능금나무 [Crabtree] 촉매) (75 mg)의 혼합물을 실압 및 H₂ 하에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시켜 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 85/15)로 정제하여 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7β-메틸안드로스탄 (287 mg, 55%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 3.48 (m, 8H), 1.95-0.65 (m, 21H), 0.97 (d, 3H),0.84 (s, 3H), 0.81 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-bw를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7β-메틸안드로스탄으로부터 90% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 2.50-0.82 (m, 21H), 1.07 (d, 3H),1.06 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

제조예 49

7α-하이드록시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-bx) 및 7β-하이드록시메틸-안드로스탄-3,17-디온 (II-by)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6β-하이드록시메틸-안드로스탄 (제조예 9)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7β- 하이드록시메틸안드로스탄 및 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-하이드록시메틸안드로스탄을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-메틸렌안드로스탄 (제조예 48)으로부터 각각 10% 및 70% 수율로 제조하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 60/40)로 정제하였다.

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7β-하이드록시-메틸안드로스탄: 1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.84 (m, 8H), 3.58 (m, 2H), 3.32 (t, 1H), 1.94-0.68 (m, 21H), 0.85 (s, 3H), 0.81 (s, 3H).

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-하이드록시메틸안드로스탄: 1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.83 (m, 8H), 3.67 (m, 2H), 3.34 (t, 1H), 1.97-0.91 (m, 21H), 0.87 (s, 3H), 0.81 (s, 3H).

6α-사이아노-안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 7α-하이드록시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-bx)을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-하이드록시메틸안드로스탄으로부터 85% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.30 (t, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.46-0.95 (m, 21H), 1.00 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)

6α-사이아노-안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 7β-하이드록시메틸안드로스탄-3,17-디온 (II-by)을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7β-하이드록시메틸안드로스탄으로부터 85% 수율로 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 3.66 (m, 2H), 3.64 (t, 1H), 2.51-0.80 (m, 21H), 1.07 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)

제조예 50

7-(스피로사이클로프로판)안드로스탄-3,17-디온 (II-bz)

6-(스피로사이클로프로판)안드로스탄-3,17-디온 (II-bj, 제조예 35)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 7-(스피로사이클로프로판)안드로스탄-3,17-디온 (II-bz)을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-메틸렌안드로스탄 (제조예 47)으로부터 45% 수율로 제조하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/EtOAc/아세톤 10/1/1)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS: δ 2.52-0.03 (m, 24H), 1.15 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).

제조예 51

6-(Z)-하이드록시이미노-7α-하이드록시안드로스탄-3,17-디온 (II-ca)

질소 하, -78℃에서 건조 THF (15 mL) 중의 클로로트라이메틸실란 (3.7 mL) 및 LDA (15.6 mL, THF 중의 1.5M)의 용액을, 30분 이내로, -78℃에서 THF (15 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-안드로스탄-6-원 (1.43 g)의 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 동일한 온도에서 2시간 후, TEA (7.3 mL)를 첨가하고 이어서, 30분 후, NaHCO₃를 첨가하고 마지막으로 EtOAc (3×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수 (3×)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 사이클로헥산/EtOAc 90/10)로 정제하여 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-트라이메틸실릴옥시안드로스텐-6 (1.35 g, 80%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 4.67 (1H, m), 3.94-3.76 (8H, m), 2.31 (1H, m), 2.00-0.90 (17H, m), 0.86 (3H, s), 0.83 (3H, s), 0.17 (9H, s).

-15℃에서 CH₂Cl₂ (50 mL) 중의 3,3:17, 17-비스(에틸렌다이옥시)-6-트라이메틸-실릴옥시안드로스텐-6 (940 mg)의 교반된 용액에, 고형 NaHCO₃ (683 mg)을 첨가하고 이어서 mCPBA (550 mg, 70%)를 첨가하였다. 1시간 후 TBAF (2.56 g)를 첨가하고 이 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후 이 혼합물을 식염수로 급냉각시키고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 60/40)로 정제하여 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-하이드록시안드로 스탄-6-원 (660 mg, 80%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 5.63 (1H, d), 3.90-3.70 (8H, m), 3.53 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.00-1.00 (17H, m), 0.74 (3H, s), 0.62 (3H, s).

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-(E)-하이드록시이미노-안드로스탄 (제조예 20)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-(Z)-하이드록시이미노안드로스탄-7α-올 (628 mg, 92%)을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-하이드록시안드로스탄-6-원 (660 mg)으로부터 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 다음 단계에 정제 없이 사용하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.42 (1H, s), 4.90 (1H, d), 4.80 (1H, m), 3.90-3.75 (8H, m), 2.75 (1H, m), 1.90-1.00 (17H, m), 0.73 (3H, s), 0.61 (3H, s).

6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-3,17-디온 (II-h, 제조예 18)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-ca (500 mg, 60%)를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-(Z)-하이드록시이미노-7α-하이드록시안드로스탄-6-원 (628 mg)으로부터 수득하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/아세톤/CH₂Cl₂ 40/30/30)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.76 (1H, s), 5.14 (1H, d), 5.02 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.70-1.10 (17H, m), 0.85 (3H, s), 0.78 (3H, s).

제조예 52

6α-하이드록시메틸안드로스탄-3,7,17-트리온 (II-cb)

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-트라이메틸실릴옥시안드로스텐-6 (제조예 51)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-트라이메틸실릴옥시안드로스텐-6 (1.82 g, 84%)을 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-7-원 (1.86 g)으로부터 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 92/8)로 정제하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.35 (1H, m), 3.90-3.70 (8H, m), 2.20-2.05 (1H, m), 1.90-0.90 (17H, m), 0.79 (3H, s), 0.69 (3H, s), 0.15 (9H, s).

DCM (50 mL) 중의 2,6-다이페닐페놀 (3.8 g)의 용액에, 트라이메틸알루미늄 (4 mL, 헥산 중 2M)을 첨가하였다. 1시간 후 온도를 0℃로 맞추로 DCM (1 mL) 중의 트라이옥산 (231 mg) 용액을 첨가하였다. 1시간 후 이 혼합물을 -78℃로 냉각하고 DCM (15 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-트라이메틸실릴옥시-안 드로스텐-6 (1.21 g)의 용액을 첨가하였다. -20℃에서 밤새 교반 후, 반응물에 NaHCO₃ 포화 수성 용액을 첨가하여 급냉각시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고 DCM으로 세척하였다. 여과물을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 소량의 부피로 증발시켰다. TBAF (2.8 mL, THF 중 1M)를 첨가하고 이 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 30/70)로 정제하여 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7-원 (783 mg, 72%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.05 (1H, t), 3.90-3.70 (8H, m), 3.50 (2H, m), 2.45-2.28 (2H, m), 2.10-1.95 (1H, m), 1.90-1.10 (16H, m), 1.05 (3H, s), 0.75 (3H, s).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 II-cb (570 mg, 92%)를 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-하이드록시메틸안드로스탄-7-원 (780 mg)으로부터 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-dβ, ppm from TMS): δ 4.25 (1H, t), 3.55 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.90-1.10 (16H, m), 0.95 (3H, s), 0.80 (3H, s).

제조예 53

3-N-메틸아미노에톡시아민 이염산염 (III-a)

DMSO (200 mL) 중의 포타슘 하이드록사이드 (19.7 g)의 부유액에, 강력한 교반 하에서, 벤조페논 옥심 (20.2 g)을 첨가하였다. DMSO (40 mL) 중의 N-메틸-2-클로로에틸아민 염산염 (5.2 g)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 후 반응물을 얼음/물 (400 mL)에 붓고, 37% HCl을 이용하여 pH 2.5로 산성화시키고 Et₂O로 세척하였다. 수성층을 분말화된 KOH로 처리하여 pH 10으로 맞추고 Et₂O로 3회 추출하고; 병합된 유기층을 물, 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 건조 상태로 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CHCl₃:MeOH:AcOH 9:1:0.1 내지 7:3:0.3)에 의한 정제로 벤조페논 O-(2-N-메틸아미노에틸)옥심 (4.65 g, 62%)을 점성의 오일로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.51-7.25 (1OH, m), 4.13 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.26 (3H, s), 1.60 (1H, bb).

벤조페논 O-(2-N-메틸아미노에틸)옥심 (4.65 g)을 6N HCl (24 mL)에 부유시키고 이 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 Et₂O로 추출하였다. 수성층을 건조 상태로 증발시켜 표제 화합물 III-a (1.78 g, 80%)를 흡습성의 백색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.5 (5H, bb), 4.26 (2H, t), 3.22 (2H, t), 2.55 (3H, s).

제조예 54

3-N-메틸아미노프로폭시아민 이염산염 (III-b)

벤조페논 O-(2-N-메틸아미노에틸)옥심 (제조예 53)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 벤조페논 O-(3-N-메틸아미노프로필)옥심을 벤조페논 옥심 및 N-메틸-3-클로로프로필아민 염산염으로부터 62% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.20 (2H, bb), 7.37 (1OH, m), 4.14 (2H, t), 2.70 (2H, t), 2.36 (3H, s), 1.87 (2H, m), 1.83 (3H, s).

2-N-메틸아미노에톡시아민 이염산염 (III-a, 제조예 53)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 의해 표제 화합물 III-b를 벤조페논 O-(3-N-메틸아미노프로필)옥심으로부터 80% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 11.08 (3H, bb), 9.10 (2H, bb), 4.10 (2H, t), 2.91 (2H, m), 2.50 (3H, s), 1.96 (2H, m).

제조예 55

시스-4-아미노사이클로헥실옥시아민 이염산염 (III-c)

0℃로 냉각된, MeOH (20 mL) 중의 트랜스-4-아미노사이클로헥사놀 염산염 (2.00 g) 및 트라이에틸아민 (3.90 mL)의 용액에, 다이-터트-부틸 다이카르보네이트 (3.12 g)을 첨가하였다. 6시간 동안 실온에서 교반 후, 용매를 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂에 용해시키고, 물로 세척하고 유기상을 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물 트랜스-4-(터트-부톡시카르보닐)아미노사이클로헥사놀 (2.51 g, 90%)을 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.64 (1H, d), 4.47 (1H, d), 3.28 (1H, m), 3.12 (1H, m), 1.73 (4H, m), 1.35 (9H, s), 1.13 (4H, m).

0℃로 냉각된 THF (130 mL) 중의 트랜스-4-(터트-부톡시카르보닐)아미노사이클로헥사놀 (2.50 g), 트라이페닐 포스핀 (6.55 g) 및 N-하이드록시프탈이미드 (1.63 g)의 용액에, 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (5.4 mL)를 한 방울씩 첨가하였다. 6시간 동안 교반 후, 용매를 증발시키고 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 헥산:EtOAc 7:3)로 정제하여 터트-부틸 시스-4-[(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-아이소인돌-2-일)옥시]사이클로헥실카르바메이트 (2.00 g, 50%)를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.84 (4H, m), 6.88 (1H, d), 4.25 (1H, m), 3.31 (1H, m), 1.40-2.00 (8H, m), 1.36 (9H, s).

MeOH (23 mL) 중의 터트-부틸 시스-4-[(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-아이소인돌-2-일)옥시]-사이클로헥실카르바메이트 (2.00 g)의 부유액에, 하이드라진 (물 중 26%, 1.1 mL)을 첨가하였다. 30분간 실온에서 교반 후, 이 혼합물을 여 과하였다. 그 여과물을 건조 상태로 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOΗ 9:1)로 정제하여 시스-4-(터트-부톡시카르보닐)아미노사이클로헥실옥시아민 (0.80 g, 63%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.73 (1H, d), 5.75 (2H, bb), 3.45 (1H, m), 3.21 (1H, m), 1.30-1.90 (8H, m), 1.36 (9H, s).

시스-4-(터트-부톡시카르보닐)아미노사이클로헥실옥시아민 (0.80 g)을 EtOAc (20 mL) 중의 5M HCl 용액에 용해시켰다. 1시간 후 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물 III-c (0.64 g, 99%)를 백색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 11.03 (3H, bb), 8.08 (3H, bb), 4.26 (1H, m), 3.02 (1H, m), 1.50-2.10 (8H, m).

제조예 56

시스-2-아미노사이클로펜틸-1-옥시아민 이염산염 (III-d)

제조예 55에 기재된 방법에 따라 트랜스-2-아미노사이클로펜탄-1-올 염산염 (3.00 g)을 출발물질로 하여, 트랜스-2-(터트-부톡시카르보닐)아미노사이클로펜탄-1-올 (9.20 g, 97%)을 수득하였고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.70 (1H, d), 4.59 (1H, d), 3.75 (1H, m), 3.47 (1H, m), 1.36 (9H, s), 1.20-1.90 (6H, m).

제조예 55에 기재된 방법에 따라 트랜스-2-(터트-부톡시카르보닐)아미노사이 클로펜탄-1-올 (2.50 g)을 출발물질로 하여, 시스-4-[(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-아이소인돌-2-일)옥시]사이클로펜틸카르바메이트 (3.50 g, 83%)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂, 이어서 CH₂Cl₂:EtOAc 99:1 내지 98:2) 후에 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.85 (4H, m), 6.66 (1H, d), 4.63 (1H, m), 3.78 (1H, m), 1.31 (9H, s), 1.30-2.00 (6H, m).

제조예 55에 기재된 방법에 따라 터트-부틸 시스-4-[(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-아이소인돌-2-일)옥시]사이클로펜틸-카르바메이트 (2.50 g)를 출발물질로 하여, 시스-2-(터트-부톡시카르보닐)아미노-1-사이클로펜틸-옥시아민 (1.36 g, 63%)을 after 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂:Et0Ac 95:5) 후에 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.49 (1H, d), 5.92 (2H, bb), 3.80 (1H, m), 3.69 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.30-1.80 (6H, m).

제조예 55에 기재된 방법에 따라 시스-2-(터트-부톡시카르보닐)아미노-1-사이클로펜틸옥시아민 (1.36 g)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 III-d (1.10 g, 92%)를 백색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.00-12.00 (6H, bb), 4.59 (1H, m), 3.63 (1H, m), 1.50-2.00 (6H, m).

제조예 57

트랜스-2-아미노사이클로펜틸옥시아민 이염산염 (III-e)

THF (90 mL) 중의 트랜스-2-(터트-부톡시카르보닐)아미노사이클로펜탄-1-올 (제조예 47, 3.00 g) 트라이페닐 포스핀 (5.90 g) 및 4-니트로벤조산 (2.50 g)의 용액에, 0℃에서, 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (4.50 mL)를 첨가하였다. 4시간 동안 교반 후, 용매를 증발시키고 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂:아세톤 99:1)로 정제하여 시스-2-(터트-부톡시카르보닐)아미노-1-(4-니트로벤조일옥시)사이클로펜탄 (3.70 g, 70%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.33 (2H, d), 8.23 (2H, d), 7.08 (1H, d), 5.25 (1H, m), 3.92 (1H, m), 1.40-2.10 (6H, m), 1.28 (9H, s).

실온에서 메탄올/물 1:1 (20 mL) 혼합물 중의 시스-2-(터트-부톡시카르보닐)아미노-1-(4-니트로벤조일-옥시)사이클로펜탄 (3.70 g)의 용액에, 포타슘 카르보네이트 (2.37 g)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 이 혼합물을 다이에틸 에테르로 추출하였다. 병합된 유기층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 시스-2-(터트-부톡시카르보닐)아미노-사이클로펜탄-1-올 (1.94 g, 91%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.09 (1H, d), 4.54 (1H, bb), 3.86 (1H, m), 3.53 (1H, m), 1.30-1.80 (6H, m), 1.37 (9H, s).

제조예 55에 기재된 방법에 따라 시스-2-(터트-부톡시카르보닐)아미노사이클 로펜탄-1-올 (0.97 g)을 출발물질로 하여, 터트-부틸 트랜스-4-[(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-아이소인돌-2-일)옥시]사이클로펜틸카르바메이트 (1.30 g, 78%)를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂:아세톤 99:1) 후에 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.84 (4H, m), 6.95 (1H, d), 4.59 (1H, m), 3.93 (1H, m), 1.30-2.10 (6H, m), 1.17 (9H, s).

제조예 55에 기재된 방법에 따라 터트-부틸 트랜스-4-[(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-아이소인돌-2-일)옥시]사이클로펜틸-카르바메이트 (1.30 g)을 출발물질로 하여, 트랜스-2-(터트-부톡시카르보닐)아미노-1-사이클로펜틸-옥시아민 (0.75 mg, 100%)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂:메탄올 99:1) 후에 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.86 (1H, d), 4.25 (1H, m), 3.73 (1H, m), 1.30-1.90 (6H, m), 1.77 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.36 (9H, s).

제조예 55에 기재된 방법에 따라 트랜스-2-(터트-부톡시카르보닐)아미노-1-사이클로펜틸옥시아민 (745 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 III-e (0.51 g, 90%)를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH:NH₃ 9:1:0.1)에 의한 정제 후에 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 11.00 (3H, bb), 8.48 (3H, bb), 4.66 (1H, m), 3.60 (1H, m), 1.50-2.10 (6H, m).

제조예 58

3β-(5-아미노펜틸)안드로스탄-6,17-디온 염산염

유럽특허 제0825197 A2호에 기재된 방법에 따라 안드로스탄-3,6,17-트리온 (3.90 g)을 출발물질로 하여, 3β-포밀안드로스탄-6,17-디온 (2.40 g, 62%) 및 3α-포밀안드로스탄-6,17-디온 (0.78 g, 20%)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; CH₂Cl₂:Et0Ac 9:1)에 의한 분리 후에 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): β-isomer: δ 9.57 (1H, d), 2.45-1.10 (21H, m), 0.78 (3H, s), 0.63 (3H, s); α-isomer: δ 9.56 (1H, bs), 2.60-0.95 (21H, m), 0.76 (3H, s), 0.60 (3H, s).

수소화칼륨 (광물유 중 20%, 245 mg)을 질소 하에서 조심스럽게 Et2O로 세척하였다. -78℃에서 무수 THF (4 mL), 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔 (200 mg) 및 (4-아지도-부틸)트라이페닐포스포늄 브로마이드 (537 mg)를 첨가하였다. 완전히 용해 후, THF (8 mL) 중의 3β-포밀안드로스탄-6,17-디온 (350 mg)을 첨가한 후 반응 혼합물의 온도를 5시간에 걸쳐 -78℃에서 실온으로 상승시켰다. 이 혼합물을 5% 수성 NaHCO₃에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 병합된 유기층을 건조시키고, 건조 상태로 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; 헥산:CH₂Cl₂:아세톤 70:15:15)로 정제하여 (Z) 3β-(5-아지도펜테닐-1)안드로스탄-6,17-디온 (215 mg, 50%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 5.31 (2H, m), 3.34 (2H, t), 2.50-1.15 (25H, m), 0.87 (3H, s), 0.76 (3H, s).

(Z) 무수 EtOH (10 mL) 중의 3β-(5-아지도펜테닐-1)안드로스탄-6,17-디온 (160 mg) 및 5% Pd/C (10 mg)의 부유액과 1N 염산 (0.4 mL)을 수소 1기압 하, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 그 여과물을 건조 상태로 건조시켰다. 조 잔사를 EtOAc 및 Et₂O로 세척하여 정제하여 120 mg (75%)의 3β-(5-아미노펜틸)안드로스탄-6,17-디온 염산염을 백색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.68 (2H, bb), 2.73 (2H, m), 2.50-0.85 (29H, m), 0.77 (3H, s), 0.63 (3H, s).

제조예 59

(Z) 3β-(5-아미노펜테닐-1)안드로스탄-6,17-디온 염산염

THF (7 mL) 중의 (Z) 3β-(5-아지도펜테닐-1)안드로스탄-6,17-디온 (제조예 58, 145 mg)의 용액에, 트라이페닐포스핀 (100 mg) 및 물 (11 μL)을 첨가하고 2일간 실온에서 교반하였다. 증발 후에 수득된 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; CH₂Cl₂:MeOH 9:1, 이어서 CH₂Cl₂:MeOH:NH₃ 7:3:0.3)로 정제하였다. 암모니아를 제거하기 위해 용매를 감소된 부피로 증발시킨 후, 1N 염산을 첨가하고: 침전물을 수득하고 여과하여 (Z) 3β-(5-아미노펜테닐-1)안드로스탄-6,17-디온 염산염 (115 mg, 85%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.78 (3H, bb), 5.25 (2H, m), 2.73 (2H, m), 2.55-1.05 (25H, m), 0.78 (3H, s), 0.67 (3H, s).

제조예 60

3β-(4-아미노부틸)안드로스탄-6,17-디온 염산염

제조예 58에 기재된 방법에 따라 (3-아지도프로필)트라이페닐포스포늄 브로마이드 (520 mg)을 출발물질로 하여, (Z) 3β-(4-아지도부테닐-1)안드로스탄-6,17-디온 (292 mg, 72%)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; n-헥사-ne:CH₂Cl₂:아세톤 70:15:15) 정제 후에 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 5.36 (2H, m), 3.33 (2H, t), 2.50-1.20 (23H, m), 0.87 (3H, s), 0.76 (3H, s).

제조예 58에 기재된 방법에 따라 (Z) 3β-(4-아지도부테닐-1)안드로스탄-6,17-디온 (290 mg)을 출발물질로 하여, 3β-(4-아미노-부틸)안드로스탄-6,17-디온 염산염 (228 mg, 74%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.76 (3H, bb), 2.74 (2H, m), 2.50-0.85 (27H, m), 0.77 (3H, s), 0.63 (3H, s).

제조예 61

(Z) 3β-(4-아미노부테닐-1)안드로스탄-6,17-디온 염산염

(Z) 3β-(4-아지도부테닐-1)안드로스탄-6,17-디온 (제조예 60, 415 mg)을 출발물질로 사용하여 제조예 59에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 용매의 증발 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; CH₂Cl₂:MeOH 9:1, 이어서 CH₂Cl₂:MeOH:NH₃ 6:4:0.4)로 정제하였다. 용매를 감소된 부피로 증발시키고 1N HCl을 첨가하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 (300 mg, 71%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 7.80 (3H, bb), 5.38 (1H, m), 5.23 (1H, m), 2.75 (2H, m), 2.55-1.10 (23H, m), 0.78 (3H, s), 0.67 (3H, s).

제조예 62

3α-(5-아미노펜틸)안드로스탄-6,17-디온 염산염

THF (5 mL) 중의 (4-아지도부틸)트라이페닐포스포늄 브로마이드 (750 mg)의 용액에, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 (THF 중 1M, 1.7 mL)를 -5℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 완전히 용해되도록 교반하였다. 3α-포밀안드로스탄-6,17-디온 (제조예 46, 490 mg)을 첨가하고 반응 혼합물의 온도를 5시간 이내에 -78℃에서 실온으로 상승시켰다. 이 혼합물을 5% 수성 NaHCO₃에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 병합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; 헥산:CH₂Cl₂:아세톤 70:15:15)로 정제하여 (Z) 3α-(5-아지도펜테닐-1)안드로스탄-6,17-디온 (265 mg, 43%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 5.79 (1H, m), 5.34 (1H, m), 3.35 (2H, t), 2.85 (1H, m), 2.60-1.20 (24H, m), 0.87 (3H, s), 0.79 (3H, s).

제조예 58에 기재된 방법에 따라 (Z) 3α-(5-아지도펜테닐-1)안드로스탄-6,17-디온 (60 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 (45 mg, 75%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.70 (3H, bb), 2.73 (2H, m), 2.50-1.10 (29H, m), 0.77 (3H, s), 0.67 (3H, s).

제조예 63

(Z) 3α-(5-아미노펜테닐-1)안드로스탄-6,17-디온

제조예 59에 기재된 방법에 따라 (Z) 3α-(5-아지도펜테닐-1)안드로스탄-6,17-디온 (제조예 62, 250 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 (220 mg, 86%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.87 (3H, bb), 5.74 (1H, m), 5.26 (1H, m), 2.74 (3H, m), 2.55-1.10 (24H, m), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s).

제조예 64

3α-(4-아미노부틸)안드로스탄-6,17-디온 염산염

제조예 58에 기재된 방법에 따라 (3-아지도프로필)트라이페닐포스포늄 브로 마이드 (713 mg)를 출발물질로 하여, (Z) 3α-(4-아지도부테닐-1)안드로스탄-6,17-디온 (350 mg, 60%)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, N-헥산:CH₂Cl₂:아세톤 70:15:15) 정제 후에 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 5.88 (1H, m), 5.38 (1H, m), 3.35 (2H, t), 2.98 (1H, m), 2.60-1.20 (22H, m), 0.87 (3H, s), 0.79 (3H, s).

제조예 58에 기재된 방법에 따라 (Z) 3α-(4-아지도부테닐-1)안드로스탄-6,17-디온 (35 mg)을 출발물질로 하여, 3α-(4-아미노부틸)안드로스탄-6,17-디온 염산염 (32 mg, 89%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.79 (3H, bb), 2.74 (2H, m), 2.50-1.15 (27H, m), 0.77 (3H, s), 0.67 (3H, s).

제조예 65

(Z) 3α-(4-아미노부테닐-1)안드로스탄-6,17-디온 염산염

제조예 59에 기재된 방법에 따라 (Z) 3α-(4-아지도부테닐-1)안드로스탄-6,17-디온 (제조예 64, 60 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 (50 mg, 80%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.77 (3H, bb), 5.84 (1H, m), 5.28 (1H, m), 2.74 (3H, m), 2.55-1.10 (22H, m), 0.78 (3H, s), 0.70 (3H, s).

제조예 66

(Z) 3α-(6-아미노헥세닐-1)안드로스탄-6,17-디온 염산염

제조예 58에 기재된 방법에 따라 (3-아지도펜틸)트라이페닐포스포늄 브로마이드 (600 mg)을 출발물질로 하여, (Z) 3α-(4-아지도헥세닐-1)안드로스탄-6,17-디온 (240 mg, 40%)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 헥사-ne:CH₂Cl₂:아세톤 70:15:15) 정제 후에 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 5.75 (1H, m), 5.34 (1H, m), 3.34 (2H, t), 2.92-1.21 (27H, m), 0.87 (3H, s), 0.79 (3H, s).

표제 화합물을 제조예 58에 기재된 방법에 따라 (Z) 3α-(6-아지도헥세닐-1)안드로스탄-6,17-디온 (133 mg)을 출발물질로 하여 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3 92:8:0.8)로 정제하고; 용출액을 소량의 부피로 농축하고, 1N HCl로 산성화시키고, 용매를 건조 상태로 증발시켰다. (Z) 3α-(6-아미노헥세닐-1)안드로스탄-6,17-디온 염산염 (60 mg, 44%)을 백색 분말로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.73 (3H, bb), 5.71 (1H, m), 5.26 (1H, m), 2.74 (3H, m), 2.56-1.12 (26H, m), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s).

제조예 67

5-(5α-하이드록시-17-케토-안드로스탄-3α-일)펜텐-4-(Z)-1-일 카르밤산 9H-플루오레닐-9 메틸 에스테르

Following the procedures described for the 제조예 of 5α-하이드록시안드로스탄-3,17-디온 (II-ad, 제조예 4)의 제조를 위해 기재된 방법에 따라, 17,17-(에틸렌다이옥시)-5-안드로스텐-3β-올을 출발물질로 하여 mCPBA를 이용한 에폭시화, LAH를 이용한 환원, 및 IBX를 이용한 산화 후, 17,17-(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시안드로스탄-3-원을 55% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ4.29 (s, 1H), 3.78 (m, 4H), 2.69-1.10 (m, 21H), 1.07 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6-메틸렌안드로스탄 (제조예 8)의 제조를 위해 기재된 방법에 따라 17,17-(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시안드로스탄-3-원을 출발물질로 하여, 17,17-(에틸렌다이옥시)-3-메틸렌-안드로스탄-5α-올을 98% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.62 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.42 (s, 1H), 2.36-1.03 (m, 21H), 0.93 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6β-하이드록시메틸안드로스탄 (제조예 9)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법애 따라 17,17-(에틸렌다이옥시)-3-메틸렌안드로스탄-5α-올을 출발물질로 하여, 17,17-(에틸렌-다이옥시)-3α-하이드록시메틸안 드로스탄-5α-올을 98% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 4.44 (t, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 1.91-0.97 (m, 22H), 0.87 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).

DMSO (14.3 mL) 중의 17,17-(에틸렌다이옥시)-3α-하이드록시메틸안드로스탄-5α-올 (1.04 g) 및 IBX (1.20 g)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 H₂O (250 mL)를 첨가하여 실온으로 급냉각시켰다. 15분간 교반 후, 이 혼합물을 여과하고 케이크를 H₂O (3×50 mL) 및 이어서 아세톤/MeOH 1/1으로 세척하였다. 수성상을 Et₂O/EtOAc 70/30 (3×50 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/CH₂Cl₂/아세톤 80/10/10)로 정제하여 17,17-(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시안드로스탄-3α-카르브알데하이드 헤미아세탈 (0.90 g, 88%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 5.87 (d, 1H), 4.96 (d, 1H), 3.77 (m, 4H), 1.98-1.01 (m, 22H), 0.84 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).

6-메틸렌안드로스탄-3,17-디온 (II-ah, 제조예 8)의 제조를 위해 기재된 방법에 따라 17,17-(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시안드로스탄-3α-카르브알데하이드 헤미아세탈 및 트라이페닐 3-사이아노프로필포스포늄 브로마이드를 출발물질로 하여 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, N-헥산/CH₂Cl₂/아세 톤 80/10/10)로 정제하여 17,17-(에틸렌다이옥시)-3α-(4-사이아노부테닐-1-(Z))안드로스탄-5α-올 및 17,17-(에틸렌다이옥시)-3α-(4-사이아노부테닐-1-(E))안드로스탄-5α-올 (85/15 혼합물)을 73% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.21 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.47 (s, 1H), 2.73-1.00 (m, 26H), 0.88 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).

무수 EtOH 중의 17,17-(에틸렌다이옥시)-3α-(4-사이아노부테닐-1-(Z))안드로스탄-5α-올 및 17,17-(에틸렌다이옥시)-3α-(4-사이아노부테닐-1-(E))안드로스탄-5α-올 (85/15 혼합물, 1.00 g)의 교반된 용액에 환류 하 (100 mL)에서, Na (5.56 g)를 2.45시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 더 재환류시켰다. 0℃에서 냉각 후, 이 혼합물에 5% NaH2PO4 수성 용액을 조심스럽게 첨가하여 급냉각시키고, 이어서 1N HCl을 첨가하여 pH를 8로 맞추었다. 이 혼합물을 CH2Cl2 (2×300 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 건조 상태로 증발시켜 17,17-(에틸렌다이옥시)-3α-(5-아미노펜테닐-1-(Z))안드로스탄-5α-올 및 17,17-(에틸렌다이옥시)-3α-(5-아미노펜테닐-1-(E))안드로스탄-5α-올 (85/15 혼합물, 0.93 g, 92%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.05 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 3.77 (m, 4H), 3.44 (s, 1H), 2.73-0.99 (m, 30H), 0.87 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).

[3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-7α-일]카르밤산 9H-플루오레닐-9메틸 에스테르 (제조예 46)의 제조를 위해 상기에 기재된 방법에 따라 17,17-(에틸렌다이옥시)-3α-(5-아미노펜테닐-1-(Z))안드로스탄-5α-올 및 17,17-(에틸렌다 이옥시)-3α-(5-아미노펜테닐-1-(E))안드로스탄-5α-올 (85/15 혼합물)을 출발물질로 하여 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, n-헥산/EtOAc 80/20)로 정제하여 5-[17,17-(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시안드로스탄-3α-일]펜테닐-4-(Z)-1-일 카르밤산 9H-플루오레닐-9메틸 에스테르를 69% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.92-7.22 (m, 9H), 6.05 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.22 (m, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.42(s, 1H), 3.03-0.97 (m, 28H), 0.83 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).

6α-사이아노안드로스탄-3,17-디온 (II-ac, 제조예 3)의 제조를 위해 기재된 방법에 따라 5-[17,17-(에틸렌다이옥시)-5α-하이드록시안드로스탄-3α-일]펜테닐-4-(Z)-1 카르밤산 9H-플루오레닐-9메틸 에스테르를 출발물질로 하여 제조하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 건조 상태로 증발시켜 5-(5α-하이드록실7-케토-안드로스탄-3α-일)펜테닐-4-(Z)-1 카르밤산 9H-플루오레닐-9메틸 에스테르를 87% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.00-7.20 (m, 9H), 6.05 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.23 (m, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.02-1.00 (m, 28H), 0.86 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

제조예 68

3β-(2-아미노아세톡시)안드로스탄-6,17-디온 푸마르산염

DMSO (160 mL) 중의 3β-터트-부틸다이메틸실릴옥시안드로스탄-6α,17β-디올 (EP 0825197 A2, 6.21 g)의 교반된 부유액에 IBX (16.45 g)를 실온에서 첨가하였다. 1.5시간 후 이 혼합물에 H₂O (300 mL)를 첨가하여 실온에서 급냉각시켰다. 15분 후 이 혼합물을 여과하고 케이크를 H₂O로 세척하였다. 이 케이크를 Et₂O (4×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 3β-터트-부틸-다이메틸실릴옥시-안드로스탄-6,17-디온 (0.36 g, 75%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS: δ 3.54 (m, 1H), 2.47-1.08 (m, 20H), 0.84 (s, 9H), 0.77 (s, 3H), 0.66 (s, 1H), 0.01 (s, 6H).

EtOH (20 mL) 중의 3β터트-부틸다이메틸실릴옥시안드로스탄-6,17-디온 (2.00 g)의 교반된 부유액에, 37% HCl (40 μL)을 첨가하였다. 3시간 후 이 용액을 pH 7로 5% 수성 NaHCO₃를 이용하여 급냉각시켰다. 유기용매를 증발시키고 수성상을 CH₂Cl₂ (4×350 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 포화 수성 NH₄Cl, 식염수, H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 사이클로헥산/EtOAc 90/10)로 정제하여 3β-하이드록시-안드로스탄-6,17-디온 (1.25 g, 86%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.56 (d, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.45-1.15 (m, 20H), 0.77 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).

THF (8 mL) 중의 3β-하이드록시안드로스탄-6,17-디온 (0.40 g)의 용액에, N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)글리신 (0.43 g), N,N'-다이사이클로-헥실카르보다이이미드 (0.32 g) 및 4-다이메틸아미노피리딘 (16 mg)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 건조 상태로 증발시킨 후, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; EtOAc:n-헥산 6:4)로 정제하여 3β-{2-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]아미노아세톡시}안드로스탄-6,17-디온 (0.73 mg, 95%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤, ppm from TMS): δ 7.93-7.30 (8H, m), 6.86 (1H, t), 4.71 (1H, m), 4.40-4.20 (3H, m), 3.91 (2H, d), 2.55-1.25 (2OH, m), 0.87 (3H, s), 0.78 (3H, s).

THF (5 mL) 중의 3β-{2-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]아미노-아세톡시}안드로스탄-6,17-디온 (690 mg)의 용액을 THF (2.3 mL) 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액에 첨가하고 45분간 교반하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH:NH₃ 9:1:0.1)로 정제하였다.

회수된 분획들을 증발시키고 잔사를 EtOAc에 용해시키고 푸마르산으로 처리하여, 여과 후, 3β-(2-아미노아세톡시)안드로스탄-6,17-디온 푸마르산염 (366 mg, 65%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm from TMS): δ 8.00 (4H, bb), 6.40 (2H, s), 4.66 (1H, m), 3.49 (2H, s), 2.55-1.15 (2OH, m), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s).

제조예 69

3β-(3-아미노프로피오닐옥시) 안드로스탄-6,17-디온 푸마르산염

제조예 68에 기재된 방법에 따라 N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-β-알라닌 (0.45 g)을 출발물질로 하여, 3β-{3-[N-(9-플루오레닐-메톡시카르보닐)]-아미노프로피오닐옥시}안드로스탄-6,17-디온 (0.77 mg, 98%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤, ppm from TMS): δ 7.90-7.25 (8H, m), 6.56 (1H, t), 4.67 (1H, m), 4.38-4.16 (3H, m), 3.42 (2H, m), 2.55-1.00 (22H, m), 0.87 (3H, s), 0.80 (3H, s).

제조예 68에 기재된 방법에 따라 3β-{3-[N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)]아미노프로피오닐옥시}안드로스탄-6,17-디온 (770 mg)을 출발물질로 하여, 표제 화합물 (420 mg, 67%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm from TMS): δ 8.00 (4H, bb), 6.42 (2H, s), 4.61 (1H, m), 2.95 (2H, t), 2.59 (2H, t), 2.55-1.15 (2OH, m), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s).

제조예 70

3β-(4-아미노부티릴옥시)안드로스탄-6,17-디온 염산염

제조예 68에 기재된 방법에 따라 4-(터트-부톡시카르보닐아미노)부티르산 (147 mg)을 출발물질로 하여, 3β-[4-(N-터트-부톡시카르보닐)아미노부티릴옥시]안 드로스탄-6,17-디온 (230 mg, 73%)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; CH₂Cl₂:MeOH 99:1) 정제 후 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm from TMS): δ 6.82 (1H, t), 4.56 (1H, m), 2.90 (2H, m), 2.50-1.15 (24H, m), 1.35 (9H, s), 0.77 (3H, s), 0.68 (3H, s).

THF (8 mL) 중의 3β-[4-(N-터트-부톡시카르보닐)아미노부티릴옥시]-안드로스탄-6,17-디온 (230 mg)의 용액을 EtOAc (0.3 mL) 중의 5M HCl 용액으로 처리하고 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과로 제거하여 표제 화합물 (200 mg, 94%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm from TMS): δ 7.93 (3H, bb), 4.89 (1H, m), 2.78 (2H, t), 2.50-1.15 (24H, m), 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s).

제조예 71

3β-(3R,S-아미노부티릴옥시)안드로스탄-6,17-디온 염산염

THF (1.9 mL) 및 H2O (100 μL) 중의 3β-하이드록시안드로스탄-6,17-디온 (제조예 68, 60.15 mg), EDAC (75.7 mg), 3R,S-(N-터트-부톡시카르보닐)아미노부티르산 (50.7 mg), DMAP (1.2 mg)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 THF로 희석하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 사이클로헥산/EtOAc 10/90)로 정제하여 3β-(3R,S-(N-터트-부톡시카르보닐)아미노부티릴옥시)안드로스탄-6,17-디온 (49 mg, 55%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.95 (d, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.30-1.12 (m, 23H), 1.35 (s, 9H), 1.21 (d, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).

제조예 70에 기재된 방법에 따라 3β-(3R,S-(N-터트-부톡시카르보닐)아미노부티릴옥시)안드로스탄-6,17-디온을 출발물질로 하여 표제 화합물을 55% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.00 (bb, 3H) 4.63 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.78-1.12 (m, 22H), 1.21 (d, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

제조예 72

3β-(2R,S-메틸-3-아미노프로피오닐옥시)안드로스탄-6,17-디온 염산염 (I-cv)

제조예 68에 기재된 방법에 따라, 3β-(2R,S-메틸-3-(N-터트-부톡시카르보닐)아미노프로피오닐옥시)안드로스탄-6,17-디온을 3β-하이드록시안드로스탄-6,17-디온 (제조예 68) 및 2R,S-메틸-3-(N-터트-부톡시카르보닐)아미노프로피온산을 출발물질로 하여 63% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.86 (t, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.15-1.05 (m, 23H), 1.35 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

제조예 70에 기재된 방법에 따라 3β-(2R,S-메틸-3-(N-터트-부톡시카르보닐)아미노프로피오닐옥시)안드로스탄-6,17-디온을 출발물질로 하여 표제 화합물을 63% 수율로 제조하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.98 (bb, 3H) 4.61 (m, 1H), 3.26-1.03 (m, 23H), 1.15 (d, 1.5H), 1.14 (d, 1.5H), 0.78 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

제조예 73

3β-[N-(2-아미노에틸)카르바모일옥시]안드로스탄-6,17-디온

THF (8 mL) 중의 3β-하이드록시안드로스탄-6,17-디온 (제조예 68, 300 mg)의 용액에 1,1'-카르보닐다이이미다졸 (340 mg)을 첨가하고 그 결과 혼합물을 4시간 동안 환류 하에서 교반하였다. 냉각 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 3β-(1-이미다졸일카르보닐옥시)안드로스탄-6,17-디온 (360 mg, 90%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm from TMS): δ 8.24 (1H, bs), 7.45 (1H, bs), 7.12 (1H, bs), 4.94 (1H, m), 2.60-1.25 (23H, m), 0.90 (3H, s), 0.87 (3H, s).

N-(터트-부톡시카르보닐)에틸렌다이아민 (0.20 mL)을 CH₂Cl₂ (10 mL) 중의 3β-(1-이미다졸일카르보닐옥시)안드로스탄-6,17-디온 (200 mg) 및 2-프로판올 (1 mL)에 첨가하였다. 9시간 환류 하에서 가열 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰 다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; CH₂Cl₂:EtOAc 1:1)로 정제하여 3β-[N-(2-터트-부톡시카르보닐아미노에틸)-카르바모일옥시]안드로스탄-6,17-디온 (184 mg, 76%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm from TMS): δ 5.02 (1H, bb), 4.84 (1H, bb), 4.56 (1H, m), 3.27 (4H, m), 2.50-1.20 (2OH, m), 1.45 (9H, s), 0.87 (3H, s), 0.80 (3H, s).

제조예 70에 기재된 방법에 따라 3β-[N-(2-터트-부톡시카르보닐아미노에틸)카르바모일옥시]안드로스탄-6,17-디온 (260 mg)을 출발물질로 하여, 3β-[N-(2-아미노에틸)카르바모일옥시]안드로스탄-6,17-디온 (158 mg, 70%)을 황색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.57 (3H, bb), 7.20 (1H, t), 4.42 (1H, m), 3.17 (2H, m), 2.78 (2H, t), 2.50-1.15 (2OH, m), 0.78 (3H, s), 0.68 (3H, s).

제조예 74

3β-(4-아미노부티르아미도)안드로스탄-6,17-디온 염산염

실시예 4에 기재된 방법에 따라 6α-하이드록시안드로스탄-3,17-디온 (5.00 g) 및 하이드록실아민 염산염 (5.80 g)을 출발물질로 하여, (E, Z) 3-하이드록시이미노-6α-하이드록시안드로스탄-17-원 (3.93 g, 75%)을 THF로부터 여과 후 수득하 였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.10 (0.5H, s), 10.07 (0.5H, s), 4.47 (0.5H, d), 4.44 (0.5H, d), 3.47 (0.5H, m), 3.24 (1H, m), 3.03 (0.5H, m), 2.60-0.60 (19H, m), 0.85 (3H, s), 0.77 (3H, s).

CHCl3 (23 mL) 중의 (E, Z) 3-하이드록시이미노-6α-하이드록시안드로스탄-17-원 (3.10 g)의 용액 및 MeOH (355 mL)를 실온 및 3.5 atm 하에서 파 세이커(Parr shaker) 내 PtO2 수화물 (2.3 g) 상에서 수소화시켰다. 24시간 후, 이 혼합물을 여과하고, 케이크를 CHCl3 및 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2:MeOH:NH3 8:2:0.2)로 정제하였다. 두 그룹의 분획을 회수하고 건조 상태로 증발시켰다. 제1 그룹의 잔사 (1.00 g)을 MeOH에 용해시킨 후, 이론적 양의 푸마르산의 첨가 및 건조 상태로의 증발 후에 3α-아미노안드로스탄-6α,17β-디올 푸마르산염 (1.39 g, 34% 수율)을 수득하였다. 제2 분획의 잔사 (1.5 g)에 대해 동일한 과정을 반복하여, 3β-아미노안드로스탄-6α,17β-디올 푸마르산염 (2.05 g, 50%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): 3α-isomer: δ 7.97 (4H, bb), 6.40 (2H, s), 4.45 (2H, bb), 3.50-3.10 (3H, m), 2.05-0.55 (2OH, m), 0.72 (3H, s), 0.60 (3H, s); 3β-isomer: δ 7.88 (4H, m), 6.40 (2H, s), 4.43 (2H, bb), 3.50-2.75 (3H, m), 2.20-0.55 (2OH, m), 0.73 (3H, s), 0.40 (3H, s).

IBX (2.00 g)를 다이메틸설폭사이드 (10 mL) 중의 3β-아미노안드로스탄-6 α,17β-디올 푸마르산염 (1.50 g)의 용액 및 트라이플루오로아세트산 (0.54 mL)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 물을 첨가하고 이 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; CHCl₃:MeOH:NH₃ 9:1:0.1)로 정제하고: 분획들을 증발시키고 EtOAc 중의 5M HCl로 처리하여 3β-아미노안드로스탄-6,17-디온 염산염 (780 mg, 65%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.04 (3H, bb), 2.94 (1H, m), 2.50-1.15 (2OH, m), 0.78 (3H, s), 0.66 (3H, s).

CH₂Cl₂ 중의 3β-아미노안드로스탄-6,17-디온 염산염 (150 mg)의 용액을 분말 KOH (25 mg)로 처리하고 15분간 교반하였다. 4-(터트-부톡시카르보닐아미노)부티르산 (98 mg), EDAC (168 mg) 및 4-다이메틸아미노피리딘 (8 mg)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 온도를 실온으로 상승시키고 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물 (2×10 mL) 및 5% NaHCO₃ (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; CH₂Cl₂:MeOH:NH₃ 9:1:0.1)로 정제하여 3β-[4-(터트-부톡시카르보닐-아미노)부티르아미도]-안드로스탄-6,17-디온 (161 mg, 75%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.68 (1H, d), 6.77 (1H, t), 3.46 (1H, m), 2.87 (2H, m), 2.45-1.10 (24H, m), 1.36 (9H, s), 0.78 (3H, s), 0.66 (3H, s).

제조예 70에 기재된 방법에 따라 3β-[4-(터트-부톡시카르보닐아미노)부티르아미도]안드로스탄-6,17-디온 (110 mg)을 출발물질로 하여, 3β-(4-아미노부티르아미도)안드로스탄-6,17-디온 염산염 (62 mg, 65%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.85 (1H, d), 7.76 (3H, bb), 3.45 (1H, m), 2.76 (2H, m), 2.45-1.15 (24H, m), 0.78 (3H, s), 0.66 (3H, s).

제조예 75

3β-(3-아미노프로피온아미도)안드로스탄-6,17-디온 염산염

제조예 74에 기재된 바와 동일한 반응 조건을 이용하고 3β-아미노안드로스탄-6,17-디온 염산염 (180 mg) 및 N-(터트-부톡시카르보닐)-β-알라닌 (제조예 61, 110 mg)을 출발물질로 하여, 3β-[3-(터트-부톡시-카르보닐아미노)-N-프로피온아미도]안드로스탄-6,17-디온 (138 mg, 55%)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; CH₂Cl₂:MeOH 95:5)로 정제 후 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.74 (1H, d), 6.72 (1H, t), 3.46 (1H, m), 3.08 (2H, m), 2.45-1.10 (22H, m), 1.36 (9H, s), 0.78 (3H, s), 0.66 (3H, s).

제조예 70에 기재된 방법에 따라 3β-[3-(터트-부톡시카르보닐아미노)프로피 온아미도]안드로스탄-6,17-디온 (120 mg)을 출발물질로 하여, 3β-(3-아미노프로피온아미도)안드로스탄-6,17-디온 염산염 (67 mg, 65%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.01 (1H, d), 7.76 (3H, bb), 3.48 (1H, m), 2.96 (2H, m), 2.45-1.15 (22H, m), 0.78 (3H, s), 0.67 (3H, s).

제조예 76

3β-[3-(N-터트-부톡시카르보닐-N-메틸)아미노프로폭시]-6-하이드록시이미노안드로스탄-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란)

피리딘 (66 mL) 중의 3β-하이드록시안드로스텐-5-17-원 (10.00 g)의 용액에, 톨루엔-4-설포닐 클로라이드 (13.20 g) 및 DMAP (10 mg)를 교반하면서 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고 15시간 동안 교반하였다. EtOAc (300 mL)로 희석 후 이 혼합물을 냉각된 물 내로 부었다. 유기층을 분리하고, 1N H₂SO₄, 물 및 식염수로 세척하고, 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 3β-(p-톨루엔설포닐옥시)안드로스텐-5-17-원 (14.70 g, 96%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 7.81 (2H, m), 7.48 (2H, m), 5.35 (1H, m), 4.26 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.54-0.93 (19H, m), 1.05 (3H, s), 0.85 (3H, s).

3β-(p-톨루엔설포닐옥시)안드로스텐-5-17-원 (12.00 g)을 95℃에서 프로판-1,3-디올 (61 mL)의 부유액 및 PTSA (610 mg)에 첨가하였다. 40분간 교반 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (800 mL)에 붓고, 5% NaHCO₃을 이용하여 pH를 7로 맞추었다. 3시간 후 고형물을 여과하고 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 이 용액을 Na₂SO₄로 건조시키고 감압 하에서 건조 상태로 증발시켜 3β-(3-하이드록시프로폭시)안드로스텐-5-17-원 (9.10 g, 97%)을 수득하였고, 이는 정제 없이 사용되었다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 5.35 (1H, m), 4.34 (1H, t), 3.43 (4H, m), 3.06 (1H, m), 2.45-0.85 (21H, m), 0.96 (3H, s), 0.79 (3H, s).

에틸렌 글리콜 (15.0 mL) 및 pTSA (470 mg)를 톨루엔 (370 mL) 중의 3β-(3-하이드록시프로폭시)안드로스텐-5-17-원 (9.10 g)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (200 mL)을 첨가하고, 5% NaHCO₃를 첨가하여 pH를 7로 맞추었다. 이 혼합물을 EtOAc (3×100 mL)로 추출하였다. 병합된 유기층을 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; N-헥산:EtOAc 55:45)로 정제하여 3β-(3-하이드록시프로폭시)안드로스텐-5-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란) (10.2 g, 100%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 5.31 (1H, m), 4.34 (1H, t), 3.78 (4H, m), 3.43 (4H, m), 3.05 (1H, m), 2.35-0.80 (21H, m), 0.93 (3H, s), 0.77 (3H, s).

0℃로 냉각된, CH₂Cl₂ (30 mL) 중의 3β-(3-하이드록시프로폭시)안드로스텐-5-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란) (2.00 g) 및 트라이에틸아민 (0.82 mL)의 용액에, 메탄설포닐 클로라이드 (0.41 mL)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 이 혼합물을 냉각된 물에 붓고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기상을 5% NaHCO₃, 물, 식염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 얻은 오일을 밤새 냉장고에 보관하여 고형화시켰다. 수득된 고형물을 Et₂O로 결정화하여 3β-(3-메탄설포닐옥시프로폭시)-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란)안드로스텐-5e (2.33 g, 97%)를 황생 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 5.31 (1H, m), 4.22 (2H, t), 3.78 (4H, m), 3.48 (2H, t), 3.15 (3H, s), 3.09 (1H, m), 2.36-0.81 (21H, m), 0.94 (3H, s), 0.77 (3H, s).

3β-(3-메탄설포닐옥시프로폭시)-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란)안드로스텐-5e (1.90 g)를 MeOH (53 mL) 중의 2.23 M 메틸아민 용액에 용해시키고 이 용액을 강철 납용기 내에서 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, CHCl₃를 첨가하고 이 혼합물을 5% NaHCO₃, 물, 식염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 3β-(3-N-메틸아미노프로폭시)-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란)안드로스텐-5e (1.60 g, 100%)를 밝은 녹색 잔사로서 수득하고 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 5.30 (1H, m), 3.78 (4H, m), 3.41 (2H, t), 3.05 (1H, m), 2.46 (2H, t), 2.23 (3H, s), 2.33-0.80 (22H, m), 0.93 (3H, s), 0.77 (3H, s).

제조예 55에 기재된 N-Boc 보호 방법에 따라 3β-(3-N-메틸아미노프로폭시)-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란)안드로스텐-5e (1.60 g)를 출발물질로 하여, 3β-(3-N-터트-부톡시카르보닐-N-메틸-아미노프로폭시)-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란)안드로스텐-5e (1.60 g, 80%)를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, N-헥산:EtOAc 85:15) 정제 후에 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 5.30 (1H, m), 3.78 (4H, m), 3.37 (2H, t), 3.18 (2H, t), 3.06 (1H, m), 2.74 (3H, s), 2.36-0.80 (21H, m), 1.37 (9H, s), 0.93 (3H, s), 0.77 (3H, s).

제조예 9에 기재된 수소화 붕소 첨가반응 방법에 따라 3β-(3-N-터트-부톡시카르보닐-N-메틸아미노프로폭시)-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란)안드로스텐-5e (1.50 g)을 출발물질로 하여, 3β-[3-(N-터트-부톡시-카르보닐-N-메틸)아미노프로폭시]-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란)안드로스탄-6β-올 (1.20 g, 76%)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 헥산:EtOAc 1:1) 정제 후에 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.30 (1H, d), 3.77 (4H, m), 3.45-3.00 (6H, m), 2.74 (3H, s), 2.27-0.50 (22H, m), 1.37 (9H, s), 0.74 (3H, s), 0.71 (3H, s).

제조예 11에 기재된 IBX 산화반응 방법에 따라 3β-[3-(N-터트-부톡시카르보 닐-N-메틸)아미노프로폭시]-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란)안드로스탄-6α-올 (180 mg)을 출발물질로 하여, 3β-[3-(N-터트-부톡시카르보닐-N-메틸)아미노프로폭시] -17-(2-스피로-1,3-다이옥소란)-안드로스탄-6-원 (160 mg, 90%)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 헥산:EtOAc 6:4) 정제 후에 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 3.78 (4H, m), 3.42-3.05 (5H, m), 2.74 (3H, s), 2.33-1.07 (22H, m), 1.37 (9H, s), 0.75 (3H, s), 0.62 (3H, s).

실시예 4에 기재된 방법에 따라 3β-[3-(N-터트-부톡시카르보닐-N-메틸)아미노프로폭시]-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란)안드로스탄-6-원 (120 mg)을 출발물질로 하여, 3β-[3-(N-터트-부톡시카르보닐-N-메틸)아미노프로폭시]-6-하이드록시이미노-안드로스탄-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란) (110 mg, 90%)을 수득하고 다음 단계에 그 자체로 사용하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.34 (1H, s), 3.78 (4H, m), 3.40-3.07 (6H, m), 2.74 (3H, s), 1.96-0.83 (21H, m), 1.37 (9H, s), 0.74 (3H, s), 0.62 (3H, s).

제조예 77

3β-[3-(N-터트-부톡시카르보닐-N-메틸)아미노프로폭시]-6α-하이드록시-메틸안드로스탄-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란)

위티그 (Wittig) 반응에 대해 제조예 8에 기재된 방법에 따라 3β-[3-(N-터 트-부톡시카르보닐-N-메틸)아미노-프로폭시]-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란)안드로스탄-6-원 (제조예 66, 500 mg)을 출발물질로 하여, 3β-[3-(N-터트-부톡시카르보닐-N-메틸)아미노-프로폭시]-6-메틸렌-안드로스탄-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란) (470 mg, 94%)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; n-헥산:EtOAc 75:25) 정제 후에 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.69 (1H, m), 4.40 (1H, m), 3.78 (4H, m), 3.42-3.10 (5H, m), 2.74 (3H, s), 2.27-0.77 (22H, m), 0.73 (3H, s), 0.60 (3H, s).

제조예 9에 기재된 수소화 붕소 첨가반응 방법에 따라 3β-[3-(N-터트-부톡시카르보닐-N-메틸)아미노프로폭시]-6-메틸렌-안드로스탄-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란) (450 mg)을 출발물질로 하여, 3β-[3-(N-터트-부톡시카르보닐-N-메틸)아미노프로폭시]-6β-하이드록시메틸-안드로스탄-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란) (281 mg, 60%)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; n-헥산:EtOAc 1:1) 정제 후에 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 4.24 (1H, t), 3.78 (4H, m), 3.45-1.05 (7H, m), 2.74 (3H, s), 1.90-0.50 (23H, m), 1.37 (9H, s), 0.77 (3H, s), 0.68 (3H, s).

제조예 11에 기재된 IBX 산화반응 방법에 따라 3β-[3-(N-터트-부톡시카르보닐-N-메틸)아미노프로폭시]-6β-하이드록시메틸안드로스탄-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란) (280 mg)을 출발물질로 하여, 3β-[3-(N-터트-부톡시카르보닐-N-메틸)아미 노프로폭시]-6β-포밀안드로스탄-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란) (274 mg, 100%)을 유리모양의 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 9.83 (1H, bs), 3.78 (4H, m), 3.45-3.10 (5H, m), 2.75 (3H, s), 2.40-0.60 (23H, m), 1.37 (9H, s), 0.73 (3H, s), 0.63 (3H, s).

제조예 11에 기재된 에피머화 방법에 따라 3β-[3-(N-터트-부톡시카르보닐-N-메틸)아미노프로폭시]-6β-포밀안드로스탄-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란) (220 mg)을 출발물질로 하여, 3β-[3-(N-터트-부톡시카르보닐-N-메틸)아미노프로폭시]-6α-포밀안드로스탄-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란) (186 mg, 85%)을 오일로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.41 (1H, d), 3.78 (4H, m), 3.40-3.05 (5H, m), 2.73 (3H, s), 2.21-0.61 (23H, m), 1.37 (9H, s), 0.77 (3H, s), 0.75 (3H, s).

제조예 14에 기재된 NaBH₄ 환원반응 방법에 따라 3β-[3-(N-터트-부톡시카르보닐-N-메틸)아미노프로폭시]-6α-포밀-안드로스탄-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란) (180 mg)을 출발물질로 하여, 3β-[3-(N-터트-부톡시카르보닐-N-메틸)아미노프로폭시]-6β-하이드록시메틸-안드로스탄-17-(2-스피로-1,3-다이옥소란) (110 mg, 65%)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; n-헥산:EtOAc 55:45) 정제 후에 유리모양의 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 4.20 (1H, t), 3.78 (4H, m), 3.41-3.00 (7H, m), 2.74 (3H, s), 1.97-0.48 (23H, m), 1.37 (9H, s), 0.75 (3H, s), 0.74 (3H, s).

제조예 78

3α-(2-트라이플루오로아세트아미도에틸티오)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원

0℃로 냉각된 THF (140 mL) 중의 트라이페닐포스핀 (2.38 g) 용액에, 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (1.79 mL)를 한 방울씩 첨가하였다. 30분간 교반 후, 티오아세트산 (0.65 mL) 및 안드로스탄-3β,6α,17β-트리올 (2.00 g)을 첨가하였다. 0℃에서 2시간 및 실온에서 밤새 경과 후 EtOAc를 첨가하였다. 이 혼합물을 물로 세척하고 유기층을 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 사이클로헥산: EtOAc 55:45)로 정제하여 3α-아세틸티오안드로스탄-6α,17β-디올 (1.60 g, 66%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.42 (1H, bb), 4.28 (1H, bb), 3.91 (1H, bb), 3.42 (1H, m), 3.11 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.00-0.80 (2OH, m), 0.74 (3H, s), 0.60 (3H, s).

CH₂Cl₂ (50 mL) 중의 3α-아세틸티오안드로스탄-6α,17β-디올 (1.40 g)의 교반된 부유액에, NMNO (1.37 g), TPAP (68 mg) 및 분말화된 분자 체 4A (2.1 g)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후 NMNO (0.7 g), TPAP (34 mg) 및 분자 체 4A (1 g)를 다시 첨가하고 이 반응물을 1.5시간 동안 더 교반하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 사이클로헥산:EtOAc 7:3)로 정제하여 3α-아세틸티오안드로스탄-6,17-디온 (1.07 g, 76%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 3.99 (1H, bb), 2.55-1.20 (23H, m), 0.86 (3H, s), 0.79 (3H, s).

MeOH (30 mL) 중의 3α-아세틸티오안드로스탄-6,17-디온 (1.07 g) 부유액에, 소듐 프로판티오레이트 (0.28 g)를 첨가하고 이 반응물을 실온에서 20분간 교반하였다. 이 혼합물을 1N HCl로 중화시켰다. 물을 첨가하고 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 3α-머캅토안드로스탄-6,17-디온 (943 mg, 100%)을 수득하여, 정제 없이 이후에 사용하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 3.54 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.54 (1H, d), 2.45-1.10 (19H, m), 0.78 (3H, s), 0.66 (3H, s).

건조 DMF (3 mL) 중의 3α-머캅토안드로스탄-6,17-디온 (253 mg)의 교반된 용액에, 오일 (32 mg) 중의 NaH 60%를 0℃에서 첨가하였다. 5분 후, DMF (1 mL) 중의 2-N-메틸트라이플루오로아세트아미도에틸클로라이드 (216 mg) 용액을 30분간 실온에서 적가하였다. 2시간 후, 5% NaH₂PO₄ 용액을 첨가하였다. 이 상들을 분리하고 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시 키고 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 사이클로헥산/EtOAc 65/35)로 정제하여 3α-(2-N-메틸트라이플루오로아세트아미도-에틸티오)안드로스탄-6,17-디온 (265 mg, 68%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.25 (1H, t), 3.29 (3H, m), 2.67 (1H, m), 2.60 (2H, t), 2.50-1.10 (2OH, m), 0.77 (3H, s), 0.68 (3H, s).

실시예 1에 기재된 방법에 따라 3α-(2-N-메틸트라이플루오로아세트아미도에틸티오)안드로스탄-6,17-디온 (220 mg)을 출발물질로 하여, 3α-(3-N-메틸트라이플루오로아세트아미도에틸티오)-6(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원 (186 mg, 85%)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂/아세톤/n-헥산 2/2/6) 정제 후에 오일로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.30 (1H, s), 9.40 (1H, t), 3.23 (4H, m), 2.55-0.90 (21H, m), 0.76 (3H, s), 0.67 (3H, s).

제조예 79

3α-(3-트라이플루오로아세트아미도프로필티오)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원

제조예 78에 기재된 동일한 반응 조건에 따라 3α-머캅토안드로스탄-6,17-디온 (제조예 65, 865 mg) 및 3-N-트라이플루오로아세트아미도프로필브로마이드 (695 mg)을 출발물질로 하여, 3α-(3-트라이플루오로아세트아미도프로필티오)-안드로스 탄-6,17-디온 (1.18 g, 93%)을 백색 고형물로서 임의의 정제 후에 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.42 (1H, t), 3.23 (3H, m), 2.70-1.17 (24H, m), 0.77 (3H, s), 0.68 (3H, s).

실시예 1에 기재된 방법에 따라 3α-(3-트라이플루오로아세트아미도프로필티오)안드로스탄-6,17-디온 (394 mg) 및 하이드록실아민 염산염 (64 mg)을 출발물질로 하여, 3α-(3-트라이플루오로아세트아미도-프로필티오)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 (203 mg, 50 %)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.39 (1H, s), 9.42 (1H, t), 3.23 (4H, m), 2.55-0.90 (23H, m), 0.76 (3H, s), 0.67 (3H, s).

제조예 80

3α-(4-트라이플루오로아세트아미도부틸티오)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원

제조예 78에 기재된 동일한 반응 조건을 이용하고 3α-머캅토안드로스탄-6,17-디온 및 4-N-트라이플루오로아세트아미도-부틸브로마이드를 출발물질로 하여, 3α-(4-트라이플루오로아세트아미도부틸티오)안드로스탄-6,17-디온 (0.68 g, 85%)을, 임의의 정제 없이 백색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 9.40 (1H, t), 3.20 (3H, m), 2.75-1.10 (26H, m), 0.77 (3H, s), 0.68 (3H, s).

실시예 1에 기재된 반응 조건에 따라 3α-(4-트라이플루오로아세트아미도부 틸티오)안드로스탄-6,17-디온 및 하이드록실아민 염산염을 출발물질로 하여, 3α-(4-트라이플루오로아세트아미도부틸티오)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 (238 mg, 40%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 10.35 (1H, s), 9.40 (1H, t), 3.20 (4H, m), 2.55-0.90 (25H, m), 0.76 (3H, s), 0.67 (3H, s).

제조예 81

3α-(3-N-메틸아미노프로필티오)안드로스탄-6,17-디온 푸마르산염

제조예 78에 기재된 동일한 반응 조건을 이용하여 3α-머캅토안드로스탄-6,17-디온 (제조예 65, 253 mg) 및 3-(N-메틸)트라이플루오로-아세트아미도프로필클로라이드 (216 mg)를 출발물질로 하여, 3α-(3-N-메틸트라이플루오로아세트아미도-프로필티오)안드로스탄-6,17-디온 (265 g, 68%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 3.43 (2H, m), 3.24 (1H, m), 3.07 (1.8H, q), 2.93 (1.2H, bs), 2.70-1.15 (24H, m), 0.77 (3H, s), 0.68 (3H, s).

실시예 1에 기재된 동일한 반응 조건에 따라 3α-(3-N-메틸트라이플루오로아세트아미도프로필티오)안드로스탄-6,17-디온 (265 mg) 및 하이드록실아민 염산염 (41 mg)을 출발물질로 하여, 3α-(3-트라이플루오로아세트아미도프로필티오)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 (116 mg, 43 %)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 10.39 (1H, s), 3.44 (2H, m), 3.26 (2H, m), 3.07 (1.8H, q), 2.94 (1.2H, bs), 2.56-0.93 (23H, m), 0.77 (3H, s), 0.68 (3H, s).

제조예 82

3α-(3-트라이플루오로아세트아미도프로필티오)-6-메틸렌안드로스탄-17-원

-50℃로 냉각된 THF (8 mL) 중의 3α-아세틸티오안드로스탄-6,17-디온 (제조예 78, 600 mg)의 교반된 용액에, -50℃에서 THF 건조 (8 mL) 중의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드 (1.47 g)로부터 제조된 수득물 용액 및 포타슘 터트-부톡사이드 (484 mg)를 첨가하였다. 2시간 후 온도를 실온으로 상승시켰다. 이 혼합물에 5% NaH₂PO₄ 수성 용액을 첨가하여 급냉각시키고 EtOAc (2×60 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 5% NaH₂PO₄ 수성 용액, 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/EtOAc 9/1)로 정제하여 3α-아세틸티오-6-메틸렌안드로스탄-17-원 (210 mg, 35% 수율) 및 3α-머캅토-6-메틸렌안드로스탄-17-원 (208 mg, 35% 수율)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-dβ, ppm from TMS): 3α-아세틸티오-6-메틸렌안드로스탄-17-원: δ 4.73 (1H, m), 4.39 (1H, m), 3.96 (1H, m), 2.44-0.84 (2OH, m), 2.29 (3H, s), 0.75 (3H, s), 0.66 (3H, s); 3α-머캅토-6-메틸렌안드로스탄-17-원: δ 4.73 (1H, m), 4.38 (1H, m), 3.57 (1H, m), 2.52 (1H, d), 2.45-0.95 (2OH, m), 0.76 (3H, s), 0.63 (3H, s).

MeOH (3 mL) 중의 3α-아세틸티오-6-메틸렌안드로스탄-17-원 (210 mg) 용액에, 1N NaOH (0.6 mL)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 후 5% NaH₂PO₄ 수성 용액을 첨가하고 이 혼합물을 Et₂O (2×20 mL)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 3α-머캅토-6-메틸렌안드로스탄-17-원 (185 mg, 100%)을 수득하였다.

제조예 78에 기재된 동일한 반응 조건을 이용하여 3α-머캅토-6-메틸렌안드로스탄-17-원 (100 mg) 및 N-트라이플루오로아세트아미도프로필브로마이드 (147 mg)를 출발물질로 하여, 3α-(3-트라이플루오로아세트아미도프로필티오)-6-메틸렌안드로스탄-17-원 (104 mg, 70%)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 75/25) 정제 후에 백색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.43 (1H, bb), 4.72 (1H, m), 4.41 (1H, m), 3.24 (3H, m), 2.50-0.86 (24H, m), 0.75 (3H, s), 0.65 (3H, s).

제조예 83

3a-(3-N-메틸트라이플루오로아세트아미도프로필티오)-6-메틸렌안드로스탄-17-원

제조예 78에 기재된 동일한 반응 조건을 이용하고 3α-머캅토-β-메틸렌안드로스탄-17-원 (제조예 69, 140 mg) 및 N-메틸트라이플루오로아세트아미도프로필브 로마이드 (178 mg)를 출발물질로 하여, 3α-(3-N-메틸트라이플루오로아세트아미도프로필티오)-6-메틸렌안드로스탄-17-원 (105 mg, 60%)을 백색 고형물로서 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 75/25) 정제 후에 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.73 (1H, m), 4.41 (1H, m), 3.44 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.07 (2.0H, br), 2.94 (1.0H, br), 2.50-0.89 (24H, m), 0.75 (3H, s), 0.65 (3H, s).

제조예 84

3α-[(S)-3-트라이플루오로아세트아미도프로필설피닐]-6-메틸렌안드로스탄-17-원

건조 CH₃CN (14 mL) 중의 3α-(3-트라이플루오로아세트아미도프로필티오)-6-메틸렌안드로스탄-17-원 (제조예 82, 286 mg)의 용액에, NMO (213 mg) 및 분자 체 (4 A, 280 mg)를 첨가하고 이어서 TPAP (10.6 mg)를 첨가하였다. 1시간 후 실온에서 이 혼합물을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/아세톤 65/35)로 정제하여 3α-[(S)-3-트라이플루오로아세트아미도프로필설피닐]-6-메틸렌-안드로스탄-17-원 (100 mg, 34% 수율)을 수득하였다.

제조예 85

3α-[(R)-3-트라이플루오로아세트아미도프로필설피닐]-6-메틸렌안드로스탄-17-원

표제 화합물을 제조예 84 (70 mg, 24% 수율)에 기재된 칼럼의 두 번째 분획으로부터 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.43 (1H, bb), 4.70 (1H, m), 4.41 (1H, m), 3.24 (3H, m), 2.50-0.86 (24H, m), 0.75 (3H, s), 0.65 (3H, s).

제조예 86

7α-메톡시메틸안드로스탄-3,17-디온

제조예 10에 기재된 방법에 따라 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-하이드록시메틸안드로스탄 (제조예 49) (2.00 g)을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 70% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 3.30 (3H, s), 3.28 (2H, m), 2.53-0.75 (21H, m), 1.13 (3H, s), 0.90 (3H, s).

제조예 87

7α-메톡시안드로스탄-3,17-디온

제조예 10에 기재된 방법에 따라 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7α-하이드록시안드로스탄 (제조예 45) (1.5 g)을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 68% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 3.35 (3H, s), 2.58-1.00 (21H, m), 0.96 (3H, s), 0.78 (3H, s).

제조예 88

3β-(2-트라이플루오로아세트아미도에틸티오)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원

0℃에서 THF (250 mL) 중의 PPh₃ (15.0 g) 및 DIAD (9.0 mL)의 용액에, 안드로스탄-3β,6α,17β-트리올 (5.0 g) 및 포름산 (2.1 mL)을 첨가한 후 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 용매를 건조 상태로 증발시키고 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, N-헥산/EtOAc 1/1)로 정제하여 3α-포밀옥시안드로스탄-6α,17β-디올을 백색 고형물로서 50% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 8.20 (1H, s), 5.10 (1H, bs), 4.35 (1H, d), 4.24 (1H, d), 3.40 (1H, m), 3.15 (1H, m), 2.10-0.80 (2OH, m), 0.74 (3H, s), 0.60 (3H, s).

CH₂Cl₂ (100 mL) 중의 3α-포밀옥시안드로스탄-6α,17β-디올 (2.50 g)의 교반된 용액에, NMO (2,7 g) 및 분자 체 (4 A, 3.8 g)를 첨가하고 이어서 TPAP (270 mg)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 용매를 제거하고 이 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 65/35)로 정제하여 3α-포밀옥시안드로스탄-6,17-디온을 90% 수율로 백색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 8.15 (1H, s), 5.12 (1H, bs), 2.40-0.90 (2OH, m), 0.77 (3H, s), 0.66 (3H, s).

MeOH (100 mL) 중의 3α-포밀옥시안드로스탄-6,17-디온 (2.20 g) 용액에, K₂CO₃ (2.70 g)를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 1N HCl (20 mL)을 첨가하고, 상들을 분리하고 수상상을 EtOAc (2×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켜 3α-하이드록시안드로스탄-6,17-디온 (정량적 수율)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.35 (1H, d), 3.40 (1H, m), 2.40-0.95 (2OH, m), 0.80 (3H, s), 0.69 (3H, s).

3α-메탄설포닐옥시안드로스탄-6,17-디온을 제조예 76에 기재된 방법에 따라 정량적 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, ppm from TMS): δ 5.05 (1H, m), 3.10 (3H, s), 2.70-1.30 (2OH, m), 0.88 (3H, s), 0.79 (3H, s).

건조 DMF (25 mL) 중의 3α-메탄설포닐옥시안드로스탄-6,17-디온 (2.00 g) 용액에, 티오아세트산 포타슘염 (1.20 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 가열하였다. 냉각 후, 5% NaH₂PO₄를 첨가하고 EtOAc (3×)로 추출하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/EtOAc 8/2)로 정제하여 3β-아세틸티오안드로스탄-6,17-디온을 55% 수율로 황색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 4.50 (1H, m), 3.10 (3H, s), 2.50-0.90 (2OH, m), 0.88 (3H, s), 0.77 (3H, s).

제조예 78에 기재된 방법에 따라 3β-아세틸티오안드로스탄-6,17-디온을 출발물질로 하여, 3β-머캅토안드로스탄-6,17-디온을 80% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 2.70-1.00 (22H, m), 0.78 (3H, s), 0.67 (3H, s).

제조예 78에 기재된 방법에 따라 3β-머캅토안드로스탄-6,17-디온 및 2-N-트라이플루오로아세트아미도에틸-클로라이드를 출발물질로 하여, 3β-(2-N-트라이플루오로아세트아미도에틸티오)안드로스탄-6,17-디온을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, n-헥산/EtOAc 7/3) 정제 후에 70% 수율로 수득하였디.

실시예 1에 기재된 방법에 따라 3β-(2-N-메틸트라이플루오로아세트아미도에틸티오)안드로스탄-6,17-디온 (220 mg)을 출발물질로 하여, 3α-(2-N-트라이플루오로아세트아미도에틸티오)-6(E)-하이드록시이미노-안드로스탄-17-원을 플래쉬 크로 마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂/아세톤/n-헥산 2/2/6) 정제 후에 78% 수율로 수득하였다.

제조예 89

3β-(3-트라이플루오로아세트아미도프로필티오)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원

제조예 78에 기재된 동일한 반응 조건에 따라 3β-머캅토안드로스탄-6,17-디온 (제조예 88, 870 mg) 및 3-N-트라이플루오로아세트아미도프로필브로마이드 (700 mg)를 출발물질로 하여, 3β-(3-트라이플루오로-아세트아미도프로필티오)안드로스탄-6,17-디온 (1.2 g, 93%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.40 (1H, t), 3.23 (3H, m), 2.70-1.17 (24H, m), 0.77 (3H, s), 0.68 (3H, s).

실시예 1에 기재된 방법에 따라 3β-(3-트라이플루오로아세트아미도프로필티오)안드로스탄-6,17-디온 (395 mg) 및 하이드록실아민 염산염 (65 mg)을 출발물질로 하여, 3β-(3-트라이플루오로아세트아미도프로필-티오)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 (200 mg, 50%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.40 (1H, s), 9.42 (1H, t), 3.23 (4H, m), 2.55-0.90 (23H, m), 0.76 (3H, s), 0.67 (3H, s).

제조예 90

3β-(4-트라이플루오로아세트아미도부틸티오)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원

제조예 78에 기재된 동일한 반응 조건을 이용하고 3β-머캅토안드로스탄-6,17-디온 및 4-N-트라이플루오로아세트아미도-부틸브로마이드를 출발물질로 하여, 3β-(4-트라이플루오로아세트아미도부틸티오)안드로스탄-6,17-디온 (0.70 g, 85%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.39 (1H, t), 3.20 (3H, m), 2.75-1.10 (26H, m), 0.77 (3H, s), 0.68 (3H, s).

실시예 1에 기재된 반응 조건에 따라 3β-(4-트라이플루오로아세트아미도부틸티오)안드로스탄-6,17-디온 및 하이드록실아민 염산염을 출발물질로 하여, 3β-(4-트라이플루오로아세트아미도부틸티오)-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원 (240 mg, 40%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.35 (1H, s), 9.40 (1H, t), 3.20 (4H, m), 2.55-0.90 (25H, m), 0.76 (3H, s), 0.67 (3H, s).

제조예 91

6α-하이드록시메틸-7α-하이드록시안드로스탄-3,17-디온

MeOH (100 mL) 중의 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-6α-하이드록시메틸안 드로스탄-7-원 (제조예 52) (2.00 g)의 교반된 용액에, NaBH₄ (270 mg)를 0℃에서 첨가하였다. 온도를 실온으로 상승시켰다. 1시간 후 이 혼합물에 5% NaH₂PO₄를 첨가하여 급냉각시키고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 다이옥산 (25 mL)에 용해시키고 1N HCl (8 mL)을 첨가하고 그 결과 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 건조 상태로 증발시킨 후, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, n-헥산/CH₂Cl₂/아세톤 50/25/25)로 정제하여 표제 화합물을 73% 수율로 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 4.36 (1H, t), 4.26 (1H, d), 3.86 (1H, m), 3.43 (2H, m), 2.40-1.10 (19H, m), 0.99 (3H, s), 0.79 (3H, s).

제조예 92

(S)-2 -아미노프로폭시아민 이염산염

0℃에서 MeOH (20 mL) 중의 (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올 (2.00 g) 및 트라이에틸아민 (4.27 mL)의 용액에, 다이-터트-부틸 다이카르보네이트 (6.42 g)를 첨가하였다. 12시간 동안 실온에서 교반 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂로 희석하고, 물로 세척하고 유기상을 건조 상태로 증발시켜 (S)-2-(터트-부톡시카르보닐)아미노-1-프로판올 (4.6 g, 100%)을 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): 5 6.40 (1H, d), 4. 51 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.34 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.02 (3H, d).

0℃에서 THF (130 mL) 중의 (S)-2-(터트-부톡시카르보닐)아미노-1-프로판올 (4.95 g), 트라이페닐 포스핀 (11.12 g) 및 N-하이드록시프탈이미드 (6.91 g)의 용액에, 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (8.36 g)를 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반 후, 용맬ㄹ 증발시키고 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산:EtOAc 1:1)로 정제하여 (S)-2-(터트-부톡시카르보닐)아미노-1-프탈이미드옥시프로판 (7.69 g, 85%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.81 (4H, m), 4.40 (1H, m), 3.82 (1H, m), 3.61 (1H, m), 1.24 (9H, s), 1.10 (3H, d).

MeOH (70 mL) 중의 S)-2-(터트-부톡시카르보닐)아미노-1-프탈이미드옥시-프로판 (7.69 g) 용액에, 하이드라진 하이드레이트 (3.5 mL)를 첨가하였다. 1시간 후 백색 고형물을 여과하고, 용매를 증발시키고 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH 95:5)로 정제하여 (S)-2-(터트-부톡시카르보닐)아미노프로폭시-아민 (3.40 g. 75%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.65 (1H, bb), 5.96 (2H, bs), 3.71 (1H, m), 3.32 (2H, m), 1.32 (9H, s), 0.96 (3H, d).

0℃에서 EtOAc (30 mL) 중의 (S)-2-(터트-부톡시카르보닐)아미노프로폭시아민 (3.40 g) 용액에, EtOAc (10 mL) 중의 5.9 M HCl 용액을 첨가하였다. 30분 후 백색 고형물을 여과하여 표제 화합물 (2.40 g. 82%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 11.12 (2H, bs), 8.48 (2H, bs), 4.08 (2H, m), 3.52 (1H, m), 1.25 (3H, m).

제조예 93

(R)-2-아미노프로폭시아민 이염산염

제조예 92에 기제된 방법에 따라 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 (2.02 g)을 출발물질로 하여, (R)-2-(터트-부톡시카르보닐)-아미노프로판올 (4.24 g, 90%)을 수득하고 다음 단계에 정제 없이 사용하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 6.40 (1H, d), 4.51 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.34 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.02 (3H, d).

제조예 92에 기개된 방법에 따라 (R)-2-(터트-부톡시카르보닐)아미노프로판올 (4.12 g)을 출발물질로 하여, (R)-2-(터트-부톡시카르보닐)아미노-1-프탈이미드옥시프로판 (6.10 g, 81%)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, N-헥산:CH₂Cl₂:아세톤 6:3:1) 정제 후에 수득하였다.

제조예 92에 기재된 방법에 따라 MeOH (40 mL) 중의 (R)-2-(터트-부톡시카르보닐)아미노-1-프탈이미드옥시프로판 (6.00 g)을 출발물질로 하여, (R)-2-(터트-부 톡시카르보닐)아미노프로폭시아민 (1.80 g, 51.5%)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH 97.5:2.5) 정제 후에 녹색 오일로서 수득하였다.

제조예 92에 기재된 방법에 따라 (R)-2-(터트-부톡시카르보닐)아미노프로폭시아민 (1.80 g)을 출발물질로 하여, (R)-2-아미노프로폭시아민 이염산염 (1.20 g, 80%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

제조예 94

3-아미노-2-메틸-1-프로폭시아민 이염산염

건조 DMSO (40 mL) 중의 포타슘 터트-부톡사이드 (2.78 g) 용액에, 터트-부틸-N-하이드록시카르바메이트 (3.00 g)를 첨가하였다. 5분 후, 30℃ 이하의 온도를 유지하면서 DMSO (50 mL) 중의 메틸 2-브로모아이소부티레이트 (2.97 g)를 한 방울씩 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 후 반응물을 얼음/물 (120 mL)에 붓고 EtOAc로 3회 추출하였다. 병합된 유기층을 물, 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 용매를 건조 상태로 증발시켜 메틸 2-(터트-부틸-N-하이드록시카르바모일)아이소부티레이트 (5.04 g, 96%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용 하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.53 (1H, s), 3.66 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.33 (6H, s).

N₂ 하, -78℃에서 건조 CH₂Cl₂ (20 mL) 중의 메틸 2-(터트-부틸-N-하이드록시카르바모일)-아이소부티레이트 (2.00 g)의 교반된 용액에, CH₂Cl₂ (17.14 mL) 중의 1M DIBAH를 한 방울씩 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고 MeOH (28 mL), Et₂O (30 mL) 및 소듐 포타슘 타르트레이드 (30 mL)의 포화 수성 용액을 조심스럽게 첨가하여 급냉각시켰다. 1시간 후 이 혼합물을 Et₂O로 3회 추출하였다. 병합된 유기층을 물, 식염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 용매를 건조 상태로 증발시켜 2-(터트-부틸-N-하이드록시카르바모일)-아이소부티르알데하이드 (1.23 g, 71%)를 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 10.02 (1H, s), 9.58 (1H, s), 1.38 (9H, s), 1.17 (6H, s).

N₂ 하에서 MeOH (15 mL) 중의 2-(터트-부틸-N-하이드록시카르바모일)아이소부티르알데하이드 (1.20 g) 용액에, 4A 분자 체 (120 mg) 및 4-메톡시벤질아민 (0.846 mL)을 첨가하였다. 1시간 후 수소화붕소시아노나트륨 (650 mg)을 첨가하고 그 결과 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 분자 체를 여과하고 용매를 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 5% 수성 NaHCO₃ 용액에 용해시키고, Et₂O (3 ×)로 추출하고 NaCl 포화 수성 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/26% NH4OH 94/6/0.6)로 정제하여 1-(터트-부틸-N-하이드록시카르바모일)-2-메틸-[N-(4-메톡시벤질)]-2-프로판아민 (627 mg, 32%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 9.85 (1H, bs), 7.21 (2H, m), 6.84 (2H, m), 3.71 (2H, s), 3.57 (2H, m), 2.38 (2H, s), 1.38 (9H, s), 1.09 (6H, s).

MeOH (4.66 mL) 중의 1-(터트-부틸-N-하이드록시카르바모일)-2-메틸-[N-(4-메톡시벤질)]-2-프로판아민 (334 mg) 및 20% Pd(OH)2/C (83 mg)의 혼합물 및 아세트산 (0.117 mL)을 5시간 동안 55 psi 압력으로 H₂ 하에서 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 그 여과물을 건조 상태로 증발시켰다. 조 잔사를 Et₂O (30 mL)에 용해시키고, 밤새 교반한 후 농축시켰다. 조 생성물을 여과하고, EtOH/Et₂O 1/9로 세척하고 EtOAc로 밤새 저작하여 표제 화합물 (0.110 g, 60%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.90 (4H, bs), 3.03 (2H, s), 6.84 (2H, m), 1.23 (6H, s).

제조예 95

3-아미노-2-메틸-2 -프로폭시아민 염산염

0℃에서 THF (90 mL) 중의 2-메틸-2-프로펜-1-올 (0.856 g) 트라이페닐 포스핀 (4.67 g) 및 N-하이드록시프탈이미드 (2.90 g)의 용액에, 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (3.51 mL)를 첨가하였다. 2시간 교반 후, 용매를 증발시키고 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, 사이클로헥산/EtOAc 85/15)로 정제하여 2-(2-메틸알릴옥시)아이소인돌-1,3-디온 (2.13 g, 83%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.80 (4H, bs), 5.02 (2H, d), 4.54 (2H, s), 1.83 (3H, s).

0℃에서 CH₃COOH (0.56 mL) 중의 2-(2-메틸알릴옥시)아이소인돌-1,3-디온 (0.705 g) 클로로아세토니트릴 (0.61 mL)의 용액에, 98% H2_SO₄ (3.5 mL)를 첨가하였다. 1.5시간 후 이 혼합물에 얼음 및 5% 수성 NaHCO₃ 용액을 pH 7에서 조심스럽게 첨가하여 급냉각시키고 CH₂Cl₂ (3×)로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜 2-클로로-N-[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로아이소인돌-2-일옥시)-1,1-다이메틸-에틸]아세트아마이드 (0.93 g, 92%)를 수득하고 이를 다음 단계에 그 자체로 사용하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.75 (4H, bb), 4.32 (2H, s), 3.87 (2H, s), 1.35 (6H, s).

6 N HCl (10 mL) 중의 2-클로로-N-[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로아이소 인돌-2-일옥시)-1,1-다이메틸에틸]아세트아마이드 (0.49 g)의 용액을 1.5시간 동안 환류시킨 후 농축시켰다. 조 생성물을 물에 용해시키고 Et2O로 세척하였다. 수성 용액을 건조 상태로 증발시키고 조 생성물을 EtOH로 밤새 저작하여 표제 화합물을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 11.02 (2H, bs), 8.31 (2H, bs), 4.05 (2H, s), 1.23 (6H, s).

제조예 96

7-다이플루오로메틸렌안드로스탄-3,17-디온

제조예 31에 기재된 동일한 반응 조건을 이용하여 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)안드로스탄-7-원 (제조예 42, 353 mg)을 출발물질로 하여, 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-다이플루오로메틸렌안드로스탄 (115 mg, 30%)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; 사이클로헥산: CH₂Cl₂ :아세톤 8:1:1) 후에 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, 아세톤-de, ppm from TMS): δ 3.85 (8H, m), 2.10-0.9 (2OH, m), 0.96 (3H, s), 0.83 (3H, s).

제조예 31에 기재된 반응 조건에 따라 3,3:17,17-비스(에틸렌다이옥시)-7-다이플루오로메틸렌안드로스탄 (135 mg)을 출발물질로 하여 표제 화합물 (96 mg, 90%)을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/Et₂O 1/1) 정제 후에 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 2.61-1.10 (m, 20H), 1.22 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).

제조예 97

3β-[3-(N-카르보벤질옥시-N-메틸아미노)프로피오닐옥시]-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원

제조예 68 에 기재된 방법에 따라 3β-하이드록시안드로스탄-6,17-디온 (제조예 68, 0.50 g) 및 N-카르보벤질옥시-N-메틸-3-아미노프로피온산 (0.39 g)을 출발물질로 하여, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂; EtOAc:n-헥산 6:4) 정제 후에 3β-(N-카르보벤질옥시-N-메틸-3-아미노프로피오닐옥시)안드로스탄-6,17-디온 (0.79 g, 90%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.32 (5H, m), 5.05 (2H, s), 4.56 (1H, m), 3.50-0.90 (27H, m), 0.77 (3H, s), 0.67 (3H, s).

제조예 20에 기재된 방법에 따라 3β-(N-카르보벤질옥시-N-메틸-3-아미노프로피오닐옥시)안드로스탄-6,17-디온 (0.70 g) 및 하이드록실아민 염산염을 출발물질로 하여 수행하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/아세톤 60/40)로 정제하여 표제 화합물 (0.43 g, 60%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 10.31 (1H,s), 7.30 (5H, m), 5.05 (2H, s), 4.56 (1H, m), 3.50-0.87 (27H, m), 0.78 (3H, s), 0.68 (3H, s).

제조예 98

3β-[(2,2-다이메틸)-3-(카르보벤질옥시아미노)프로피오닐옥시]-6-(E)-하이드록시이미노안드로스탄-17-원

제조예 68에 기재된 방법에 따라 3β-하이드록시안드로스탄-6,17-디온 (제조예 68, 0.50 g) 및 3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2,2-다이메틸프로판산 (0.41 g)을 출발물질로 하여, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, EtOAc:n-헥산 6:4) 후에 3β-[(2,2-다이메틸)-3-(카르보벤질옥시아미노)프로피오닐옥시]-안드로스탄-6,17-디온 (0.81 g, 90%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm from TMS): δ 7.34 (5H, m), 5.07 (2H, s), 7.01 (1H, m), 4.57 (1H, m), 2.50-1.10 (22H, m), 1.10 (6H,s), 0.78 (3H, s), 0.70 (3H, s).

제조예 20에 기재된 방법에 따라 3β-[(2,2-다이메틸)-3-N-카르보벤즈옥시아미노프로피오닐옥시]안드로스탄-6,17-디온 (0.80 g)을 출발물질로 하여, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO₂, N-헥산/아세톤 60/40) 정제 후에 표제 화합물 (0.49 g, 60%)을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm from TMS): δ 10.34 (1H, s), 7.34 (5H, m), 5.07 (2H, s), 7.01 (1H, m), 4.57 (1H, m), 3.00-1.10 (22H, m), 1.10 (6H,s), 0.78 (3H, s), 0.72 (3H, s).

생물학적 결과

Na⁺,K⁺-ATPase의 효소적 활성의 억제를 검사하기 위하여, Na⁺,K⁺-ATPase를 요핸슨 (Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36) 및 에르드만 (Erdmann E. 등, Arznel M. Forsh., 1984, 34, 1314)에 따라 정제하고 억제능을 검사 화합물의 부재 및 존재 하에서 ³²P-ATP의 가수분해의 %로서 측정하였다 (Mall F. 등, Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47; 표 1 참고).

또한 본 발명의 화합물은 세리 (Cerri A. 등, J. Med. Chem. 2000, 43, 2332)에 따라 마취된 기니아 피그에서 느린 정맥내 주입에 의해 나타난 바와 같은, 촉진 수축 특성을 보유하고 낮은 독성을 갖는, 즉 표준 강심제 스테로이드, 예컨대, 딕옥신과 비교할 때 보다 우수한 치료율을 갖는다.

본 발명의 화합물은 문헌 [S. De Munari 등, J. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654]에 보고된 화합물 22b ((EZ) 3-(2-아미노에톡시이미노)안드로스탄-6,17-디온 염산염)와 비교하여 보다 높은 효율 및/또는 보다 우수한 치료율 및/또는 보다 긴 작용 기간을 나타낸다. 상기에 언급된 검사에서 일부 일반 화학식 (I)의 화합물의 활성이 결정되었고 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 수축 활성은 수축력에서 최대 증가 (⁺dP/dT_max로서 측정되는 E_max), 투여량 증가 최대 촉진 수축 효과 (ED_max), 수축 효능 (ED₈₀, 80%까지의 투여량 증가 ⁺dP/dT_max); 치사량과 수축 효능 사이의 비율, 또는 안전율로서, 독성, (폐사한 동물에 대해 측정됨); 생존하는 동물에 주입되는 최대 투여량; 주입 종결 후 20분간 측정된 ED_max로부터 효과의 감소로서 수축 효과의 기간으로서 표시된다.

표 2에 기술된 바와 같이, 화합물은 딕옥신 및 화합물 22b에 의해 나타나는 것보다 높은 안전율을 갖는 촉진 수축 효과를 나타낸다. 실제로 안전율 (치사량/ED₈₀ 비율)은 어떠한 동물도 죽지 않은 경우에, 보다 높거나 또는 심지어 결정할 수 없을 정도이고; 주목할 만한 것은, 일부 화합물에 대해서는 딕옥신 및 화합물 22b와 비교하여 폐사한 동물의 보다 낮은 비율이 나타났다. 또한, 일부 화합물은 주입의 중단 후 수축 효과의 지속성으로 나타나는 연장된 작용을 나타내었다 (주입의 종결로부터 20분 후 E_max로부터 % 감소). 어떠한 동물도 죽지 않은 경우, 수축력에서의 최대 증가가 딕옥신 및 화합물 22b에 의해 나타나는 것에 상응하거나 그보다 높기 때문에 더 높은 투여량은 검사되지 않았다.

본 발명의 화합물의 보다 긴 작용 기간에 대한 추가 결과를 산출하고 그 결과를 하기 표 3에 나타내었는데, 신선한 생취 간세포에서 화합물의 대사 결과 (스프라그 다우리, 웅성, 285-295 그람 범위; 생존율 80-90%; 농도: 2590000-3084000 간세포/ml; 검사 항목 명목 농도: 45 μM)를 60분 이내에 거의 완전히 대사되는 화합물 22b와 비교하여 보고하였다.

본 발명의 화합물은 또한, Na⁺,K⁺-ATPase에 영향을 미치는 화합물이 고혈압 모델에서 혈압을 더 저하시킬 수 있음을 입증한 문헌 (P. Ferrari 등, in Crdiovascular Drug Reviews, 1999, 17, 39-57)에 개시된 바와 같이, 항고혈압 활성을 갖는다.

혈압을 저하시키는 이들 화합물의 활성을 유도된 고혈압을 갖는 동물 모델, 특히 문헌 (Ferrari P., 등 J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 285, 83-94)에 따라 우아바인의 만성 주입에 의해 고혈압이 유도된 생쥐에서 검사하였다.

상기에 언급된 모델에 대한 화합물의 항고혈압 활성을 검사하기 위해 채택된 방법은 하기와 같다: 수축 혈압 (SBP) 및 심박수 (HR)를 간접적 꼬리-끝단 (tail-cuff) 방법으로 측정하였다. 혈압 강하 효과를 고혈압 우아바인-민감성 생쥐서 측정하였다. 메토셀 0.5% (w/v)에 현탁시킨 화합물을 4주 동안 경구로 10 μg/kg/일의 투여량으로 매일 투여하였다. SBP 및 HR을 처리 후 6시간 째에 매주 측정하였다. 이들 모두 메토셀 0.5% (w/v)로만 처리된, 우아바인 민감성 생쥐 (OS 생쥐) 및 비-고혈압 생쥐 (대조군)와 비교하였다. 하기 표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물로의 처리는 OS 생쥐 (170 mm Hg)의 혈압을 거의 대조군 생쥐의 수준 (150 mm Hg)으로 저하시켰다.

Claims

화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성질체, 입체이성질체, Z 및 E 이성질체, 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 대사산물 및 대사 전구체 및 약학적으로 허용가능 염:

상기에서:

A가 CH
X, C=N
O, CR⁷
CH=CH
, CR⁷
CH², CR⁸
XC=O, CR⁸
XC(=O)X'이고, 여기서 이러한 기들 중의 어느 하나에서 좌측 말단 탄소 원자가 안드로스탄 골격의 위치 3에 존재하고;

동일하거나 다를 수 있는, X 및 X'이 O, S(O)_x 또는 NR⁹이고;

R⁷이 수소 또는 하이드록시이고;

R⁸ 및 R⁹이, 독립적으로, H, C₁-C₃ 알킬기이고;

x가 0과 2 사이에 포함된 정수이고;

B가 선택적으로 페닐 고리를 포함하는 C₁-C₃ 직쇄 또는 분지된 알킬렌 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬렌이고;

동일하거나 다를 수 있는, R¹ 및 R²가 H, C₁-C₃ 알킬, 페닐 -C₁-C₄ 알킬이거나 R¹이 수소일 때, R²가 또한 C(=NR¹⁰)NHR_n일 수 있거나 R¹ 및 R²가 산소, 황 또는 질소로 구성된 군으로부터 선택되는 다른 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 비치환되거나 치환된 포화 또는 불포화 모노 헤테로사이클 4-, 5-또는 6-원 고리를 형성하기 위하여 질소와 함께 취해질 수 있고, R¹ 및 R²가 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시 기들로 선택적으로 치환될 수 있고;

동일하거나 다를 수 있는, R¹⁰ 및 R¹¹이 H, C₁-C₃ 알킬이거나, R¹⁰ 및 R¹¹이 산소, 황 또는 질소로 구성된 군으로부터 선택되는 다른 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 비치환되거나 치환된 포화 또는 불포화 모노 헤테로사이클 5-또는 6-원 고리를 형성하기 위하여 질소와 함께 취해질 수 있고;

R³이 H, C₁-C₆ 알킬, ONO₂, OR¹²이고;

R¹²가 H, 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시로 선택적으로 치환된, C₁- C₃ 알킬이고; 또는 R¹²가 알릴 또는 프로파르길이고;

R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자를 연결하는 결합
가 이중 결합일 때, R⁴가 N
OR¹³ 또는 CR¹⁴R¹⁵이고;

R⁵를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합
가 이중 결합일 때, R⁵가 케토기의 의미를 갖는, O, 또는 N
OR¹³ 또는 CR¹⁴R¹⁵이고;

R¹³이 H, 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시로 선택적으로 치환된, C₁-C₃ 알킬이고; 또는 R¹³이 알릴 또는 프로파르길이고;

동일하거나 다를 수 있는, R¹⁴ 및 R¹⁵가 H, 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시로 선택적으로 치환된, C₁-C₃ 알킬기이고; 또는 동일하거나 다를 수 있는, R¹⁴ 및 R¹⁵가 알릴, 프로파르길, F, COOR¹⁶, CN, CONR¹⁷R¹⁸이거나, R¹⁴ 및 R¹⁵가 사이클로알킬렌 치환기를 형성하기 위해 함께 취해지고;

R¹⁶이 H, 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시로 선택적으로 치환된, C₁-C₃ 알킬기이고;

동일하거나 다를 수 있는, R¹⁷ 및 R¹⁸이 H, C₁-C₃ 알킬기이거나 R¹⁷ 및 R¹⁸이 헤테로사이클 기를 형성하기 위해 질소 원자와 함께 선택적으로 취해질 수 있고,

R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자를 연결하는 결합
가 단일 결합일 때, R⁴가 H, C₁-C₃ 알킬기, 비닐, 에티닐, COOR¹⁶, CN, CONR¹⁷R¹⁸, ONO², NHCHO, NHCOCH₃, CH=N
OH, 스피로사이클로프로판, 스피로옥시란이고, 여기서 알킬기가 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시로 선택적으로 치환될 수 있고;

R⁵를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합
가 단일 결합일 때, R⁵가 H, C₁-C₃ 알킬기, 비닐, 에티닐, COOR¹⁶, CN, CONR¹⁷R¹⁸, OR¹⁹, ONO₂, NHCHO, NHCOCH₃, CH=N
OH, 스피로사이클로프로판, 스피로옥시란이고, 여기서 알킬기가 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시로 선택적으로 치환될 수 있고;

R¹⁶, R¹⁷, 및 R¹⁸이 상기에 정의된 바와 같고;

R¹⁹가 H, 하나 이상의 하이드록시, 메톡시, 에톡시로 선택적으로 치환된 C₁-C₃ 알킬기이고;

안드로스탄 골격의 위치 17에서 결합
가 단일 결합이고, 그 결과로, 위 치 17에서 나머지 치환기가 H일 때, R⁶이 H, C₁-C₃ 알킬기 또는 C₂-C₆ 아실기이고, 위치 17에서 결합
가 케토기의 의미를 갖는 이중 결합일 때 R⁶이 존재하지 않고;

동일한 화합물 내 다른 위치에 존재할 때, R¹⁶, R¹⁷, 및 R¹⁸이 동일하거나 다를 수 있고;

이것이 이중 결합에 연결될 때 기호
가 α 또는 β 단일 결합 또는 E 또는 Z 부분입체이성질체를 나타내고;

위치 4, 5, 6, 7, 및 17에서 기호
가, 독립적으로, 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 이것이 위치 6, 7, 또는 17에서 단일 엑소사이클 결합일 때, 이는 α 또는 β 단일 결합일 수 있고;

하기 조건부로:

위치 5-6에서만 기호
가 이중 결합일 때, 반면 위치 4-5 및 6-7에서 다른 기호들은 단일 결합이고 R⁴가 CH
X를 의미하는 A를 갖는 메틸이고 여기서 X가 산소 또는 황이고, R²R¹N이 다이메틸아미노 또는 다이에틸아미노 또는 몰포리노가 아니고,

A가 CR⁸
XC=O 또는 CR⁸
XC=OX'일 때, 여기서 R⁸이 수소이고, X가 산소이고 X'이 O 또는 NH이고, A가 CH
X일 때, 여기서 X가 산소이고, 위치 5-6에서 기호
가 이중 결합일 때 이중 결합을 의미하는, R⁵를 연결하는, 위치 7에서 기호
를 갖는, R⁵가 산소가 아니고, 또는 단일 결합을 의미하는, R⁵를 연결하는, 위치 7에서 기호
를 갖는, R⁵가 OR¹⁹가 아니고,

하나 이상의 R³, R⁴ 및 R⁵가 동시에 수소가 아님.
제1항에 있어서, 기호들 R³ 및 R⁵가 H를 나타내고, 기호 R⁴가 메틸렌, 하이드록시이미노, 메톡시이미노를 나타내고, R⁴를 연결하는 위치 6 및 위치 7에서 기호들
가 이중 결합을 나타낼 때, 반면 다른 기호들은 단일 결합을 나타내고, R¹R²N 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, 기호 A가 C=N
O 또는 기호 A가 CR⁸
XC=O이고, 여기서 R⁸ 및 X가 상기에 정의된 바와 같거나 기호 A가 CR⁷
CH=CH
이고, 여기서 R⁷이 상기에 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성질체, 입체이성질체, Z 및 E 이성질체, 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 대사산물 및 대사 전구체 및 약학적으로 허용가능 염.
제2항에 있어서, A가 2-아미노에톡시이미노, 3-아미노프로폭시이미노, 2-(N-메틸아미노)에톡시이미노, 3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노, 3-(2-아미노)사이클로펜톡시이미노, 3β-(3-아미노프로피오닐옥시), 3β-(3-아미노-부티로일옥시), 3β-(3-아미노-2-메틸프로피오닐옥시), 3α-(5-아미노펜테닐-1Z), 3α-(4-아미부테닐-1Z)로 구성된 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성질체, 입체이성질체, Z 및 E 이성질체, 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 대사산물 및 대사 전구체 및 약학적으로 허용가능 염.
제1항에 있어서, 기호들 R³ 및 R⁵가 H를 나타내고, 기호 R⁴가 α-메틸, α-카르바모일, α-메톡시카르보닐, α-하이드록시메틸, α-메톡시 메틸, α-나이트록시, α-포밀아미노, α-에티닐을 나타내고, 위치 17에서 기호
가 이중 결합일 때 다른 기호들
가 단일 결합을 나타내고, R¹R²N 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, 기호 A가 C=N
O이거나, 기호 A가 CR⁸
XC=O이고, 여기서 R⁸ 및 X가 상기에 정의된 바와 같거나, 기호 A가 CR⁷
CH=CH
이고, 여기서 R⁷이 상기에 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성질체, 입체이성질체, Z 및 E 이성질체, 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 대사산물 및 대사 전구체 및 약학적으로 허용가능 염.
제4항에 있어서, A가 2-아미노에톡시이미노, 3-아미노프로폭시이미노, 2-(N-메틸아미노)에톡시이미노, 3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노, 3-(2-아미노)사이클로펜톡시이미노, 3β-(3-아미노프로피오닐옥시), 3β-(3-아미노-부티로일옥시), 3β-(3-아미노-2-메틸프로피오닐옥시), 3α-(5-아미노펜테닐-1Z), 3α-(4-아미부테닐-1Z)로 구성된 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성질체, 입체이성질체, Z 및 E 이성질체, 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 대사산물 및 대사 전구체 및 약학적으로 허용가능 염.
제1항에 있어서, 기호 R³이 하이드록시를 나타내고, 기호 R⁵가 H를 나타내고, 기호 R⁴가 메틸렌, 하이드록시이미노, 메톡시이미노를 나타내고, R⁴를 연결하는 위치 6 및 위치 17에서 기호들
가 이중 결합일 때, 반면 다른 기호들
가 단일 결합을 나타내고, R¹R²N 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, 기호 A가 C=N
O이거나, 기호 A가 CR⁸
XC=O이고, 여기서 R⁸ 및 X가 상기에 정의된 바와 같거나, 기호 A가 CR⁷
CH=CH
이고, 여기서 R⁷이 상기에 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성질체, 입체이성질체, Z 및 E 이성질체, 광학 이성질체 및 이들 의 혼합물, 대사산물 및 대사 전구체 및 약학적으로 허용가능 염.
제6항에 있어서, A가 2-아미노에톡시이미노, 3-아미노프로폭시이미노, 2-(N-메틸아미노)에톡시이미노, 3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노, 3-(2-아미노)사이클로펜톡시이미노, 3β-(3-아미노프로피오닐옥시), 3β-(3-아미노-부티로일옥시), 3β-(3-아미노-2-메틸프로피오닐옥시), 3α-(5-아미노펜테닐-1Z), 3α-(4-아미부테닐-1Z)로 구성된 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성질체, 입체이성질체, Z 및 E 이성질체, 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 대사산물 및 대사 전구체 및 약학적으로 허용가능 염.
제1항에 있어서, 기호들 R³ 및 R⁴가 H를 나타내고, 기호 R⁵가 메틸렌, 하이드록시이미노, 메톡시이미노를 나타내고, R⁴를 연결하는 위치 7 및 위치 17에서 기호들
가 이중 결합을 나타낼 때, 반면 다른 기호들
가 단일 결합을 나타내고, R¹R²N 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, 기호 A가 C=N
O이거나, 기호 A가 CR⁸
XC=O이고, 여기서 R⁸ 및 X가 상기에 정의된 바와 같거나, 기호 A가 CR⁷
CH=CH
이고, 여기서 R⁷이 상기에 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성질체, 입체이성질체, Z 및 E 이성질체, 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 대사산물 및 대사 전구체 및 약학적으로 허용가능 염.
제7항에 있어서, A가 2-아미노에톡시이미노, 3-아미노프로폭시이미노, 2-(N-메틸아미노)에톡시이미노, 3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노, 3-(2-아미노)사이클로펜톡시이미노, 3β-(3-아미노프로피오닐옥시), 3β-(3-아미노-부티로일옥시), 3β-(3-아미노-2-메틸프로피오닐옥시), 3α-(5-아미노-펜테닐-1Z), 3α-(4-아미부테닐-1Z)로 구성된 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성질체, 입체이성질체, Z 및 E 이성질체, 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 대사산물 및 대사 전구체 및 약학적으로 허용가능 염.
제1항에 있어서, 기호들 R³ 및 R⁴가 H를 나타내고, 기호 R⁵가 α-메틸, α-카르바모일, α-메톡시카르보닐, α-하이드록시메틸, α-메톡시 메틸, α-나이트록시, α-포밀아미노, α-에티닐, β-메틸, β-카르바모일, β-메톡시카르보닐, β-하이드록시메틸, β-메톡시메틸, β-나이트록시, β-포밀아미노, β-에티닐을 나타내고, 위치 17에서 기호
가 이중 결합을 나타낼 때 반면 다른 기호들
가 단일 결합을 나타내고, R¹R²N 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, 기호 A가 C=N
O이 거나, 기호 A가 CR⁸
XC=O이고, 여기서 R⁸ 및 X가 상기에 정의된 바와 같거나, 기호 A가 CR⁷
CH=CH
이고, 여기서 R⁷이 상기에 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성질체, 입체이성질체, Z 및 E 이성질체, 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 대사산물 및 대사 전구체 및 약학적으로 허용가능 염.
제10항에 있어서, A가 2-아미노에톡시이미노, 3-아미노프로폭시이미노, 2-(N-메틸아미노)에톡시이미노, 3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노, 3-(2-아미노)사이클로펜톡시이미노, 3β-(3-아미노프로피오닐옥시), 3β-(3-아미노부티로일옥시), 3β-(3-아미노-2-메틸프로피오닐옥시), 특히 3α-(5-아미노펜테닐-1Z), 3α-(4-아미부테닐-1Z)로 구성된 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성질체, 입체이성질체, Z 및 E 이성질체, 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 대사산물 및 대사 전구체 및 약학적으로 허용가능 염.
제1항에 있어서, 기호 R³이 하이드록시를 나타내고, 기호 R⁴가 H를 나타내고, 기호 R⁵가 메틸렌, 하이드록시이미노, 메톡시이미노를 나타내고, R⁵를 연결하는 위치 7 및 위치 17에서 기호들 가 이중 결합을 나타낼 때, 반면 다른 기호들
가 단일 결합을 나타내고, R¹R²N 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, 기호 A가 C=N
O이거나, 기호 A가 CR⁸
XC=O이고, 여기서 R⁸ 및 X가 상기에 정의된 바와 같거나, 기호 A가 CR⁷
CH=CH
이고, 여기서 R⁷이 상기에 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성질체, 입체이성질체, Z 및 E 이성질체, 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 대사산물 및 대사 전구체 및 약학적으로 허용가능 염.
제12항에 있어서, A가 특히 2-아미노에톡시이미노, 3-아미노-프로폭시이미노, 2-(N-메틸아미노)에톡시이미노, 3-(N-메틸-아미노)프로폭시이미노, 3-(2-아미노)사이클로펜톡시이미노, 3β-(3-아미노-프로피오닐옥시), 3β-(3-아미노부티로일옥시), 3β-(3-아미노-2-메틸-프로피오닐옥시), 3α-(5-아미노펜테닐-1Z), 3α-(4-아미부테닐-1Z)로 구성된 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성질체, 입체이성질체, Z 및 E 이성질체, 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 대사산물 및 대사 전구체 및 약학적으로 허용가능 염.
제1항에 있어서, 기호 R³이 하이드록시를 나타내고, 기호 R⁴가 H를 나타내고, 기호 R⁵가 α-메틸, α-카르바모일, α-메톡시카르보닐, α-하이드록시-메틸, α-메톡시 메틸, α-나이트록시, α-포밀아미노, α-에티닐, β-메틸, β-카르바모일, β-메톡시카르보닐, β-하이드록시메틸, β-메톡시메틸, β-나이트록시, β-포밀아미노, β-에티닐을 나타내고, 위치 17에서 기호
가 이중 결합을 나타낼 때 반면 다른 기호들
가 단일 결합을 나타내고, R¹R²N 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, 기호 A가 C=N
O이거나, 기호 A가 CR⁸
XC=O이고, 여기서 R⁸ 및 X가 상기에 정의된 바와 같거나, 기호 A가 CR⁷
CH=CH
이고, 여기서 R⁷이 상기에 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성질체, 입체이성질체, Z 및 E 이성질체, 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 대사산물 및 대사 전구체 및 약학적으로 허용가능 염.
제14항에 있어서, A가 2-아미노에톡시이미노, 3-아미노프로폭시이미노, 2-(N-메틸아미노)에톡시이미노, 3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노, 3-(2-아미노)사이클로펜톡시이미노, 3β-(3-아미노프로피오닐옥시), 3β-(3-아미노-부티로일옥시), 3β-(3-아미노-2-메틸프로피오닐옥시), 3α-(5-아미노펜테닐-1Z), 3α-(4-아미부테닐-1Z)로 구성된 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성질체, 입체이성질체, Z 및 E 이성질체, 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 대사산물 및 대사 전구체 및 약학적으로 허용가능 염.
제1항에 있어서, 기호 R³이 하이드록시를 나타내고, 기호들 R⁴ 및 R⁵가 H를 나타내고, 위치 17에서 기호
가 이중 결합을 나타낼 때 반면 다른 기호들
가 단일 결합을 나타내고, R¹R²N 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, 기호 A가 C=N
O이거나, 기호 A가 CR⁸
XC=O이고, 여기서 R⁸ 및 X가 상기에 정의된 바와 같거나, 기호 A가 CR⁷
CH=CH
이고, 여기서 R⁷이 상기에 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성질체, 입체이성질체, Z 및 E 이성질체, 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 대사산물 및 대사 전구체 및 약학적으로 허용가능 염.
제16항에 있어서, A가 2-아미노에톡시이미노, 3-아미노프로폭시이미노, 2-(N-메틸아미노)에톡시이미노, 3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노, 3-(2-아미노)사이클로펜톡시이미노, 3β-(3-아미노프로피오닐옥시), 3β-(3-아미노-부티로일옥시), 3β-(3-아미노-2-메틸프로피오닐옥시), 3α-(5-아미노펜테닐-1Z), 3α-(4-아미부테닐-1Z)로 구성된 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성질체, 입체이성질체, Z 및 E 이성질체, 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 대사산물 및 대사 전구체 및 약학적으로 허용가능 염.
제1항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 이들의 호변이성질체, 입체이성질체, Z 및 E 이성질체, 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 대사산물 및 대사 전구체 및 약학적으로 허용가능 염.:

EZ 3-(2-아미노에톡시이미노)-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아미노프로폭시이미노)-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-(N-메틸아미노) 에톡시이미노)-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노)-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-아미노사이클로펜톡시이미노)-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노프로피오닐옥시)-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노부티로일옥시)-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노-2-메틸프로피오닐옥시)-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-(5-아미노펜테닐-1Z)-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-(4-아미부테닐-1Z)-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

및 대응하는 6-하이드록시이미노 및 6-메톡시이미노 유도체;

EZ 3-(2-아미노에톡시이미노)-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아미노프로폭시이미노)-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-(N-메틸아미노) 에톡시이미노)-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노)-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-아미노사이클로펜톡시이미노)-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노프로피오닐옥시)-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노부티로일옥시)-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노-2 -메틸프로피오닐옥시)-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-(5-아미노펜테닐-1Z)-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-(4-아미부테닐-1Z)-6α-메틸안드로스탄-17-원,

및 대응하는 6α-카르바모일, 6α-메톡시카르보닐, 6α-하이드록시메틸, 6α-메톡시 메틸, 6α-나이트록시, 6α-포밀아미노, α-에티닐 유도체;

EZ 3-(2-아미노에톡시이미노)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아미노프로폭시이미노)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-(N-메틸아미노) 에톡시이미노)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-아미노사이클로펜톡시이미노)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노프로피오닐옥시)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노부티로일옥시)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노-2 -메틸프로피오닐옥시)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-(5-아미노펜테닐-1Z)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-(4-아미부테닐-1Z)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

및 대응하는 6α-카르바모일, 6α-메톡시카르보닐, 6α-하이드록시메틸, 6α-메톡시 메틸, 6α-나이트록시, 6α-포밀아미노, α-에티닐 유도체;

EZ 3-(2-아미노에톡시이미노)-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아미노프로폭시이미노)-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-(N-메틸아미노) 에톡시이미노)-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노)-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-아미노사이클로펜톡시이미노)-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노프로피오닐옥시)-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노부티로일옥시)-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노-2-메틸프로피오닐옥시)-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-(5-아미노펜테닐-1Z)-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-(4-아미부테닐-1Z)-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

및 대응하는 7-하이드록시이미노 및 7-메톡시이미노 유도체;

EZ 3-(2-아미노에톡시이미노)-7α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아미노프로폭시이미노)-7α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-(N-메틸아미노) 에톡시이미노)-7α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노)-7α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-아미노사이클로펜톡시이미노)-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노프로피오닐옥시)-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노부티로일옥시)-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노-2 -메틸프로피오닐옥시)-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-(5-아미노펜테닐-1Z)-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-(4-아미부테닐-1Z)-7α-메틸안드로스탄-17-원,

및 대응하는 7α-카르바모일, 7α-메톡시카르보닐, 7α-하이드록시-메틸, 7α-메톡시 메틸, 7α-나이트록시, 7α-포밀아미노, α-에티닐 유도체 및 대응하는 7β-메틸, 7β-카르바모일, 7β-메톡시카르보닐, 7β-하이드록시메틸, 7β-메톡시메틸, 7β-나이트록시, 7β-포밀아미노, β-에티닐 유도체;

EZ 3-(2-아미노에톡시이미노)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아미노프로폭시이미노)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-(N-메틸아미노) 에톡시이미노)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-아미노사이클로펜톡시이미노)-5a-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노프로피오닐옥시)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노부티로일옥시)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노-2-메틸프로피오닐옥시)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄- 17-원,

3α-(5-아미노펜테닐-1Z)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-(4-아미노부테닐-1Z)-5α-하이드록시-6-메틸렌안드로스탄-17-원,

및 대응하는 6-하이드록시이미노 및 6-메톡시이미노 유도체;

EZ 3-(2-아미노에톡시이미노)-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아미노프로폭시이미노)-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-(N-메틸아미노) 에톡시이미노)-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노)-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-아미노사이클로펜톡시이미노)-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노프로피오닐옥시)-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노부티로일옥시)-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노-2-메틸프로피오닐옥시)-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-(5-아미노펜테닐-1Z)-5α-하이드록시-7-메틸렌안드로스탄-17-원,

3α-(4-아미부테닐-1Z)-5α-하이드록시-7메틸렌안드로스탄-17-원,

및 대응하는 7-하이드록시이미노 및 7-메톡시이미노 유도체;

EZ 3-(2-아미노에톡시이미노)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아미노프로폭시이미노)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-(N-메틸아미노) 에톡시이미노)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-아미노사이클로펜톡시이미노)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노프로피오닐옥시)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노부티로일옥시)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노-2-메틸프로피오닐옥시)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-(5-아미노펜테닐-1Z)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-(4-아미부테닐-1Z)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

및 대응하는 6α-카르바모일, 6α-메톡시카르보닐, 6α-하이드록시메틸, 6α-메톡시 메틸, 6α-나이트록시, 6α-포밀아미노, α-에티닐 유도체;

EZ 3-(2-아미노에톡시이미노)-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아미노프로폭시이미노)-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-(N-메틸아미노) 에톡시이미노)-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노)-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄 -17-원,

EZ 3-(2-아미노사이클로펜톡시이미노)-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노프로피오닐옥시)-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노부티로일옥시)-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노-2-메틸프로피오닐옥시)-5α-하이드록시-6α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-(5-아미노펜테닐-1Z)-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

3α-(4-아미부테닐-1Z)-5α-하이드록시-7α-메틸안드로스탄-17-원,

및 대응하는 7α-카르바모일, 7α-메톡시카르보닐, Ia-하이드록시메틸, 7α-메톡시 메틸, 7α-나이트록시, 7α-포밀아미노, 7α-에티닐 유도체 및 대응하는 7β-메틸, 7β-카르바모일, 7β-메톡시카르보닐, 7β-하이드록시메틸, 7β-메톡시메틸, 7β-나이트록시, 7β-포밀아미노, 7α-에티닐 유도체;

EZ 3-(2-아미노에톡시이미노)-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-아미노프로폭시이미노)-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-(N-메틸아미노)에톡시이미노)-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

EZ 3-(3-(N-메틸아미노)프로폭시이미노)-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

EZ 3-(2-아미노사이클로펜톡시이미노)-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노프로피오닐옥시)-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노부티로일옥시)-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

3β-(3-아미노-2-메틸프로피오닐옥시)-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

3α-(5-아미노펜테닐-1Z)-5α-하이드록시안드로스탄-17-원,

3α-(4-아미부테닐-1Z)-5α-하이드록시안드로스탄-17-원.
기호들 R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및
가 상기에 정의된 의미를 갖고 Y 및 Z가 함께 케토기 (=0)를 나타내는 일반 화학식 (II)의 화합물과, R², R¹, 및 B가 상기에 정의된 의미를 갖는 일반 화학식 (III)의 화합물과의 반응을 포함하는, 기호들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및
가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 C=N
인, 제1항의 화합물의 제조를 위한 방법.

R²R¹N-B-ONH₂ (III)
기호들 R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및
가 상기에 정의된 의미를 갖고 Y 및 Z가 함께 케토기 (=0)를 나타내는 일반 화학식 (II)의 화합물과, B가 상기에 정의된 의미를 갖고, Met가 금속 원자이고 T가 아무 의미도 아니거나, Met 금속 원자의 산화 상태에 따라 할로겐 또는 다른 금속 원자이고, W가 R²R¹N, R¹PGN, PG₂N, N₃이고, 여기서 R¹ 및 R²가 알킬 또는 페닐알킬이고, 직접적으로 또는 기들 R¹PGN, PG₂N, N₃의 변환 후에 일반 화학식 (I)의 화합물을 제공하기 위해, PG가 보호기인 일반 화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물과의 반응을 포함하는, 기호들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및
가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CR⁷
CH=CH
, CR⁷
CH²이고, 여기서 R⁷이 하이드록시기인, 제1항의 화합물의 제조를 위한 방법.

W-B-CH=CHMetT (IV)

W-B-CH₂MetT (V)
기호들 R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및
가 상기에 정의된 의미를 갖고 Y 및 Z가 함께 케토기 (=0)를 나타내는 일반 화학식 (II)의 화합물과, W, R⁹, 및 B가 상기에 정의된 의미를 갖는 일반 화학식 (VI)의 화합물과의 반응을 포함하는, 기호들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및
가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CH
X이고, 여기서 X가 NR⁹인, 제1항의 화합물의 제조를 위한 방법.

W-B-NHR⁹ (VI)
Z가 수소일 때 Y가 하이드록시, 머캅토, NHR⁹인 일반 화학식 (II)의 화합물 과, W가 R²R¹N, R¹PGN, PG₂N, N₃이고, 여기서 R¹, R², 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, 직접적으로 또는 기들 R¹PGN, PG₂N, N₃의 변환 후에 일반 화학식 (I)의 화합물을 제공하기 위하여, PG가 보호기이고, LG가 이탈기인 일반 화학식 (VII)의 화합물과의 반응을 포함하는, 기호들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및
가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CH
X이고, 여기서 X가 O, S 또는 NR⁹인, 제1항의 화합물의 제조를 위한 방법.

W-B-LG (VII)
Y가 이탈기인 일반 화학식 (II)의 화합물과, W가 R²R¹N, R¹PGN, PG₂N, N₃이고, 여기서 R¹, R², 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, 직접적으로 또는 기들 R¹PGN, PG₂N, N₃의 변환 후에 일반 화학식 (I)의 화합물을 제공하기 위하여, PG가 보호기이고 X가 O, S 또는 NR⁹이고, 여기서 R⁹가 상기에 정의된 바와 같은 일반 화학식 (VIII)의 화합물과의 반응을 포함하는, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및
가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CH
X이고, 여기서 X가 O, S 또는 NR⁹인, 제1항의 화합물의 제조를 위한 방법.

W-B-X-H (VIII)
Y가 CHO이고 Z가 수소인 일반 화학식 (II)의 화합물과, W가 R²R¹N, R¹PGN, PG₂N, N₃이고, 여기서 R¹, R², 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, PG가 보호기이고, R²0가 C₁-C₃ 알킬 또는 아릴이고 Hal이 할로겐인 일반 화학식 (IX)의 화합물과의 반 응을 포함하는, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및
가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CR⁷
CH=CH
이고, 여기서 R⁷이 수소인, 제1항의 화합물의 제조를 위한 방법.

W-B-P⁺R₃ ²⁰Hal^- (IX)
Y가 하이드록시, 머캅토, NHR⁹이고 Z가 수소 또는 C₁-C₃ 알킬기인 일반 화학식 (II)의 화합물과, W가 R²R¹N, R¹PGN, PG₂N, N₃이고, 여기서 R¹, R², 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, 직접적으로 또는 기들 R¹PGN, PG₂N, N₃의 변환 후에 일반 화학식 (I)의 화합물을 제공하기 위하여, PG가 보호기인 일반 화학식 (X)의 화합물과의 반응을 포함하는, 기호들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및
가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CR⁸
XC=O이고, 여기서 R⁸이 수소 또는 C₁-C₃ 알킬기이고, X가 O, S, 또는 NR⁹인, 제1항의 화합물의 제조를 위한 방법.

W-B-COOH (X)
Y가 하이드록시, 머캅토, NHR⁹이고 Z가 수소 또는 C₁-C₃ 알킬기인 일반 화학식 (II)의 화합물과, W가 R²R¹N, R¹PGN, PG₂N, N₃이고, 여기서 R¹, R², 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, 직접적으로 또는 기들 R¹PGN, PG₂N, N₃의 변환 후에 일반 화학식 (I)의 화합물을 제공하기 위하여, PG가 보호기인 일반 화학식 (XI)의 화합물과의 반응을 포함하는, 기호들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및
가 상기에 정의된 의미 를 갖고 A가 CR⁸
X(C=O)X'이고, 여기서 R⁸이 수소 또는 C₁-C₃ 알킬기, X가 O, S, 또는 NR⁹이고, X'이 NH인, 제1항의 화합물의 제조를 위한 방법.

W-B-NCO (XI)
Y가 하이드록시, 머캅토, NHR⁹이고 Z가 수소 또는 C₁-C₃ 알킬기인 일반 화학식 (II)의 화합물과, W가 R²R¹N, R¹PGN, PG₂N, N₃이고, 여기서 R¹, R², 및 B가 상기에 정의된 바와 같고, 직접적으로 또는 기들 R¹PGN, PG₂N, N₃의 변환 후에 일반 화학식 (I)의 화합물을 제공하기 위하여, PG가 보호기인 일반 화학식 (XII)의 화합물과의 반응을 포함하는, 기호들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및
가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CR⁸
X(C=O)X'이고, 여기서 R⁸이 수소 또는 C₁-C₃ 알킬기이고, X가 O, S, 또는 NR⁹이고, X'이 O, S, NR⁹인, 제1항의 화합물의 제조를 위한 방법.

W-B-X'-H (XII)
제1항에 특정된 바와 같이, A가 CH
X, CR⁸
XC=O, CR⁸
XC(=O)X'이고, 여기서 X 및 X'이 NH인 일반 화학식 (I)의 화합물과, LG가 이탈기인 C₁-C₃ 알킬-LG와의 반응을 포함하는, 기호들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및
가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CH
X, CR⁸
XC=O, CR⁸
XC(=O)X'이고, 여기서 X 및 X'이 NR⁹이고, R⁹가 C₁-C₃ 알킬기인, 제1항의 화합물의 제조를 위한 방법.
제1항에 특정된 바와 같이, A가 CH
X이고, X가 NH인 일반 화학식 (I)의 화 합물과, CH₂O, 또는 C₁-C₅ 알킬-CHO와의 반응을 포함하는, 기호들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및
가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CH
X이고, 여기서 X가 NR⁹이고, R⁹가 C₁-C₃ 알킬기인, 제1항의 화합물의 제조를 위한 방법.
제1항에 특정된 바와 같이, A가 CH
X이고, 여기서 X가 S(O)x이고 x가 0인 일반 화학식 (I)의 화합물과, 산화제와의 반응을 포함하는, 기호들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, B 및
가 상기에 정의된 의미를 갖고 A가 CH
X이고, 여기서 X가 S(O)x이고 x가 1 또는 2인, 제1항의 화합물의 제조를 위한 방법.
제1항에 특정된 바와 같이, 기호
가 이중 결합인 일반 화학식 (I)의 화합물과, 환원제와의 반응을 포함하는, 기호들 A, B, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및
가 상기에 정의된 의미를 갖는, 제1항의 화합물의 제조를 위한 방법.
제1항에 특정된 바와 같이, R⁷이 하이드록시인 일반 화학식 (I)의 화합물의 탈산소화를 포함하는, 기호들 B, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및
가 상기에 정의된 의미를 갖고, A가 CR⁷
CH=CH
, CR⁷
CH₂이고, 여기서 R⁷이 수소인, 제1항의 화합물의 제조를 위한 방법.
제1항에 특정된 바와 같이, R¹ 및 R²가 수소인 일반 화학식 (I)의 화합물과, R¹⁰및 R¹¹이 상기에 보고된 의미를 갖고 T가 이탈기인 일반 화학식 (XIII)의 화합물과의 반응을 포함하는, 기호들 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및
가 상기에 정의된 의미를 갖고, R¹이 수소이고 R²가 C(=NR¹⁰)NHR¹¹이고, 여기서 R¹⁰및 R¹¹이 상기에 보고된 의미를 갖는, 제1항의 화합물의 제조를 위한 방법.

TC(=NR¹⁰)NHR¹¹ (XIII)
제1항에 특정된 바와 같이, R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 다른, R⁴ 및 R⁵가 케토기의 의미를 갖는, O인 일반 화학식 (I)의 화합물과, R¹³이 상기에 정의된 의미를 갖 는 일반 화학식 H₂NOR¹³과의 반응을 포함하는, 기호들 A, B, R¹, R², R³, R⁶, 및
가 상기에 정의된 의미를 갖고, R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자와 R⁵를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합들
가, 독립적으로, 이중 결합일 때, R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, N
OR¹³인, 제1항의 화합물의 제조를 위한 방법.
제1항에 특정된 바와 같이, R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 다른, R⁴ 및 R⁵가 케토기의 의미를 갖는, O인 일반 화학식 (I)의 화합물과, R¹⁴, R¹⁵, 및 R²⁰이 상기에 정의된 바와 같고 Hal이 할로겐인 일반 화학식 (XIV) 또는 (XV)의 화합물과의 반응을 포함하는, 기호들 A, B, R¹, R², R³, R⁶, 및
가 상기에 정의된 의미를 갖고, R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자와 R⁵를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합들
가, 독립적으로, 이중 결합일 때, R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, CR¹⁴R¹⁵인, 제1항의 화합물의 제조를 위한 방법.

R¹⁴R¹⁵CH -P⁺R₃ ²⁰Hal^- (XIV)

R¹⁴R¹⁵CH -P(=O)(OR²⁰)₂ (XV)
공지된 방법을 이용하여, 제1항에 특정된 바와 같이, R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 다른, R⁴ 및 R⁵가 CR¹⁴R¹⁵이고, 여기서 R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자와 R⁵를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합들
가 이중 결합일 때, R¹⁴ 및 R¹⁵가 수소인 일반 화학식 (I)의 화합물의 변환을 포함하는, 기호들 A, B, R¹, R², R³, R⁶, 및
가 상기에 정의된 의미를 갖고, R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자와 R⁵를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합들
가, 독립적으로, 단일 결합일 때, R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, 하이드록시기로 치환된 C₁-C₃ 알킬기들인, 제1항의 화합물의 제조를 위한 방법.
공지된 방법을 이용하여, 제1항에 특정된 바와 같이, R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자와 R⁵를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합들
가 단일 결합일 때, R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 다른, R⁴ 및 R⁵가 비닐인 일반 화학식 (I)의 화합물의 변환을 포함하는, 기호들 A, B, R¹, R², R³, R⁶, 및
가 상기에 정의된 의미를 갖고, R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자와 R⁵를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합들
가 단일 결합일 때, R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, 하이드록시기로 치환된 C₁-C₃ 알킬기들인, 제1항의 화합물의 제조를 위한 방법.
제1항에 특정된 바와 같이, R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자와 R⁵를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합들
가 단일 결합일 때, R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 다른, R⁴ 및 R⁵가 하이드록시인 일반 화학식 (I)의 화합물의 산화를 포함하는, 기호들 A, B, R¹, R², R³, R⁶, 및
가 상기에 정의된 의미를 갖고, R⁴를 갖는 안드로스탄 골격의 위치 6에서 탄소 원자와 R⁵를 갖는 위치 7에서 탄소 원자를 연결하는 결합들
가 이중 결합일 때, R⁴ 및 R⁵가 동일하거나 다른, R⁴ 및 R⁵가, 독립적으로, 케토기의 의미를 갖는, O인, 제1항의 화합물의 제조 를 위한 방법.
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와의 혼합물로서 제1항 내지 제19항의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
약물로서 제1항 내지 제19항의 화합물의 용도.
심장혈관계 장애의 치료용 약물의 제조를 위한 제1항 내지 제19항의 화합물의 용도.
제41항에 있어서, 상기 심장혈관계 장애가 심장 기능상실인 용도.
제41항에 있어서, 상기 심장혈관계 장애가 고혈압인 용도.
제41항에 있어서, 상기 심장혈관계 장애가 심장 기능상실 및/또는 고혈압인 용도.
Na⁺,K⁺-ATPase의 효소적 활성 억제용 약물의 제조를 위한 제1항 내지 제19항의 화합물의 용도.
내인성 우아바인의 고혈압 효과에 의해 야기되는 질환의 치료용 약물의 제조를 위한 제1항 내지 제19항의 화합물의 용도.
제46항에 있어서, 내인성 우아바인의 고혈압 효과에 의해 야기되는 질환이 보통염색체 우성 다낭 신장 질환 (ADPKD), 자가전 고혈압 및 단백뇨에서 신장 기능상실 진행 및 아두친 (adducin) 다형성을 갖는 환자에서 신장 기능상실 진행을 포함하는 용도.