MX2008012942A

MX2008012942A - Derivados amino de androstanos y androstenos como medicamentos para trastornos cardiovasculares.

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Publication number: MX2008012942A
Application number: MX2008012942A
Authority: MX
Inventors: Alberto Cerri; Marco Torri; Silvia Armaroli; Leonardo Banfi; Giuseppe Bianchi; Giulio Carzana; Patrizia Ferrari; Rosamaria Micheletti; Simona Sputore; Maria Pia Zappavigna
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 2006-04-13
Filing date: 2007-04-11
Publication date: 2008-10-17
Also published as: AR060427A1; CA2649175C; US8609644B2; EP2004668B1; CN101466725B; JP5438503B2; CN101466725A; WO2007118832A3; WO2007118832A2; TW200804406A; BRPI0709943A2; PL2004668T3; AU2007239518A1; CA2649175A1; KR20080111532A; EA200870434A1; JP2009533392A; EA015257B1; AU2007239518B2; ES2405625T3

Abstract

Se describen compuestos de la fórmula (I) (ver fórmula (I)) en donde: los grupos son como se definió en la descripción, que son útiles en al preparación de medicamentos para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, en particular insuficiencia cardiaca e hipertensión. Los compuestos son inhibidores de la actividad enzimática de la Na+,K+-ATPasa. Los compuestos se usan en la preparación de medicamentos para el tratamiento de una enfermedad causada por los efectos hipertensores de ouabaína endógena, tales como progresión de insuficiencia renal en enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD), hipertensión preeclámpsica y proteinuria y progresión de insuficiencia renal en pacientes con polimorfismos de aducina.

Description

DERIVADOS AMINO DE ANDROSTANOS Y ANDROSTENOS COMO MEDICAMENTOS PARA TRASTORNOS CARDIOVASCULARES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados amino en la posición 3 de androstanos y androstenos 5- y/o 6-y/o 7-sustituidos, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, tales como insuficiencia cardiaca e hipertensión. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades cardiovasculares son aún la primera causa de morbididad y mortalidad en el mundo occidental; entre éstas, hipertensión e insuficiencia cardiaca son dos enfermedades frecuentes. La hipertensión es uno de los factores de riesgo cardiovasculares más importantes y más de un tercio de la población de más de 60 años sufren esta enfermedad. La insuficiencia cardiaca congestiva afecta a 1-2% de la población e incluso en 10% de los muy ancianos; se espera que el porcentaje se eleve {Sharpe N. , et al., The Lancet, 1998, 352, (suppl. 1) , 3-17) . Además, la hipertensión podría ser una de las causas más importantes de insuficiencia cardiaca en los más ancianos {Eur. Herat J. , 2001, 22, 1527-1560) . Aunque están disponibles un número de fármacos efectivos para el tratamiento tanto de hipertensión como de insuficiencia cardiaca, investigación adicional está en REF. : 197085 progreso para encontrar compuestos más efectivos y seguros. Varios fármacos se usan en combinación para el tratamiento de insuficiencia cardiaca, y entre los agentes inotrópicos positivos, la digoxina es el glicósido cardiaco digitálico más recetado que puede mejorar el rendimiento del miocardio. Una desventaja muy bien conocida de los fármacos digitálicos es su efecto secundario arritmogénico . Evidencia de toxicidad digitálica emerge a una concentración en suero dos a tres veces más alta que la dosis terapéutica, tales como alteraciones de conducción y arritmias cardiacas las cuales son las características de toxicidad digitálica (Hoffman , B.F.; Bigger, J. T., Digitalis and Allied Cardiac glycosides. In The Pharmacological Basis of Therapeutics , 8a edición; Goodman Gilman, A.; Nies, A. S. ; Rail, T. 1Ñ. ; Taylor, P. , Eds . , Pergamon Press, Nueva York, 1990, págs . 814-839). La capacidad de los compuestos digitálicos naturales para incrementar la fuerza de contracción miocardiaca está estrictamente relacionada con su estructura cardenólida que tiene una 17p-lactona en un esqueleto de 14-hidroxi-5p, 14ß-androstano. En el campo de derivados esteroides algunos grupos de compuestos se reporta que poseen propiedades inotrópicas positivas u otras actividades relacionadas con el sistema cardiovascular . Particularmente, dentro de los derivados de pregnano son interesantes los siguientes documentos. GB 868,303 describe derivados de pregnan-20-ona que poseen acción progestacional y antifibriladora . Otros ésteres aminoalquilicos de derivados de 3ß-hidroxipregn-5-en-20-ona se describen por GB 966,060, con actividades anorexigenas , antiarrítmicas y antiaterogénicas , y US 3,013,009, con actividades eurítmicas, anticonvulsivas y antihipertensoras . US 5,144,017 describe "compuestos que se unen al receptor digitálico" incluyendo derivados de androstano y pregnano. De acuerdo con los inventores, la unión al receptor digitálico es paralela con la capacidad de desarrollar respuesta celular característica. Los inventores se enfocan en la capacidad de las diferentes clases de esteroides para producir derivados de glicósidos con acciones tipo digoxina típicas en el corazón así como en otros tejidos, lo cual parece ser importante para mejorar la toxicidad de estos compuestos. Incluso a pesar de que se reportan algunos derivados de andostano, los compuestos más interesantes son 3-glicósidos de derivados de pregnano. Pregnano guanhidrazonas con efectos cardiacos inotrópicos positivos se reportan por S. Shütz, et al., Arzneimittel-Forschung, 1969, 19, 69-75. Particularmente relevante para la actividad de estos compuestos es el sustituyente guanilhidrazona, toda vez que "el reemplazo de los grupos guanilhidrazona por otros residuos relacionados da como resultado una pérdida de actividad". Se reporta que otros derivados de pregnen-20-ona, tales como acetato de clormadinona y acetato de megestrol inhiben la actividad de Na+, K+-ATPasa no fueron "capaces de desarrollar una acción inotrópica por ellos mismos" (K. Temma , et al., Research. Comm. Chem. In Pathology and Pharmacolgy, 1983, 41, 51-63) . En el campo de 5a, 14a-androstano son interesantes los siguientes documentos. GB 1,175,219 y US 3,580,905 describen derivados de 3- (aminoalcoxicarbonilalquilen) esteroide que poseen actividades tipo digitálicas con "una relación entre la dosis que produce síntomas tóxicos (inicio de arritmias cardiacas) y la dosis efectiva comparable con esta relación medida para glicósidos cardiacos estándares". Además de ninguna ventaja clara sobre glicósidos digitálicos, los compuestos con la relación más alta producen el incremento más bajo en fuerza contráctil . Derivados de 6-hidroxi y 6-oxoandrostano se describen en EP 0 825 197 Bl como ligandos e inhibidores de Na+, K+-ATPasa , y agentes inotrópicos positivos que poseen una toxicidad más baja cuando se comparan con digoxina, como se evalúa con base en la toxicidad aguda en ratones. Los mismos compuestos se reportan también por S. De Munari, et al., J.

Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654. La evidencia de que altos niveles de ouabaína endógena (EO) , un isómero de ouabaína estrechamente emparentado, están implicados en hipertensión e hipertrofia e insuficiencia cardiaca humanas estimuló la investigación farmacológica para desarrollar nuevos agentes antihipertensores activos como antagonistas de ouabaína. Los mecanismos patogenéticos a través de los cuales niveles de EO incrementados afectan el sistema cardiovascular incluyen la modulación de Na-K ATPasa, la enzima clave responsable de reabsorción de sodio tubular renal y la activación de vías de transducción de señalización implicadas en transcripción génica relacionada con crecimiento. Al estudiar modelos de hipertensión en rata tanto genéticos como experimentales y compararlos con humanos, se ha demostrado que niveles elevados de EO circulante y el polimorfismo genético de la proteína citoesquelética aducina están asociados con hipertensión y alta actividad de la bomba de Na-K renal. La propia ouabaína induce hipertensión y sobre-regula la bomba de Na-K renal cuando es infundida crónicamente a bajas dosis en ratas (OS) . En células renales cultivadas, ya sea incubadas durante varios días con concentraciones nanomolares de ouabaína o transíectadas con la variante genética de aducina hipertensiva , la bomba de Na-K resulta mejorada. Además, tanto EO como el polimorfismo de aducina afectan complicaciones cardiacas asociadas con hipertensión, la primera a través de la activación de una vía de transducción de señalización. Como una consecuencia, un compuesto capaz de interactuar con las alteraciones celulares y moleculares, prolongadas por EO o aducina mutada, podría representar el tratamiento adecuado para aquellos pacientes en quienes estos mecanismos estén funcionando (Ferrandi M., et al., Curr Pharm Des. 2005; 11 (25) : 3301-5) . Como se reportó arriba, el punto crucial de los agentes inotrópicos positivos es la capacidad de discriminar entre la potencia para inducir un incremento de fuerza de contracción miocardiaca y el inicio de arritmias cardiacas. Existe aún una necesidad constante por hacer disponibles fármacos que muestren una mejor relación terapéutica y/o una duración de acción más larga, ambos de ellos factores importantes para la cooperación de los pacientes. De preferencia, los fármacos pueden ser administrados mediante ruta oral. Se reportan otros esferoides sustituidos que poseen actividades farmacológicas completamente diferentes. 3P~Aminoéteres o aminoésteres de deshidroepiandrosterona sustituidos en la posición 7 con un grupo ceto o grupos alcoxi eventualmente sustituido se describen en US 2003/0054021 y O 03/035023 Al como tratamientos cosméticos o terapéuticos de trastornos cutáneos relacionados con aflicciones queratinosas . 3-Dialquiminoéteres y 3-dialquilaminotioéteres de 3p-hidroxi-6a-metilandrostanos o de 3p-hidroxi-6-metil-5- androstenos se describen en US 3,210,386 como agentes hipocolesterolémicos y antiparasiticos . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado ahora que derivados 3-amino de androstanos y androstenos 5- y/o 6- y/o 7-sustituidos satisfacen las necesidades de proporcionar fármacos con una mejor relación terapéutica y/o duración de acción más larga. Algunos de estos compuestos provienen de la modificación de los compuestos descritos en EP 0 825 197, llevando a propiedades farmacológicas inesperadas. Los compuestos de la presente invención tienen la siguiente fórmula general (I): en donde : A es CH G X, C=N G O, CR7 G CH=CH G, CR7 G CH2, CR8 G XC=0, CR8 G XC(=0)X', en donde el átomo de carbono del extremo izquierdo en cualquiera de estos grupos está en la posición 3 del esqueleto de androstano; X y X' , los cuales pueden ser iguales o diferentes, son 0, S (0) x o NR9; R7 es hidrógeno o hidroxi; R8 y R9 son, independientemente, H, grupo alquilo de Ci-C6 ; x es un número entero comprendido entre 0 y 2 ; B es un alquileno recto o ramificado de Ci-C6 o un cicloalquileno de C3-C6, que contiene opcionalmente un anillo fenilo; R1 y R2, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son H, alquilo de Ci-C6, fenilalquilo de Ci-C4 o cuando R1 es hidrógeno, R2 también puede ser C (=NR10) NHR11 o R1 y R2 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4 , 5 ó 6 miembros monoheterocíclico saturado o insaturado, no sustituido o sustituido que contenga opcionalmente otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxigeno, azufre o nitrógeno, y R1 y R2 pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más grupos hidroxi, metoxi, etoxi; R10 y R11, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son H, alquilo de Ci~C6, o R10 y Ru pueden tomarse junto con los átomos de nitrógeno y el átomo de carbono guanidinico para formar un anillo de 5 ó 6 miembros monoheterociclico no sustituido o sustituido y saturado o insaturado que contenga opcionalmente otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxigeno, azufre o nitrógeno; R3 es H, alquilo de Ci-C6, 0N02, OR12; R12 es H, alquilo de Ci-C6, sustituido opcionalmente por uno o más hidroxi, metoxi, etoxi; o R12 es alilo o propargilo ; cuando el enlace z que une el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 es un doble enlace, R4 es N G OR13 o CR1 R15; cuando el enlace 1:12 que une el átomo de carbono en la posición 7 del esqueleto de androstano con R5 es un doble enlace, R5 es O, con el significado de un grupo ceto, o N G OR13 o CR1 R15; R13 es H, alquilo de C1-C6, sustituido opcionalmente por uno o más hidroxi, metoxi, etoxi; o R13 es alilo o propargilo; R14 y R15, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son H, grupo alquilo de Ci-C6, sustituido opcionalmente por uno o más hidroxi, metoxi, etoxi; o R14 y R15, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son alilo, propargilo, F, COOR16, CN, CONR17R18, o R14 y R15 tomados juntos forman un sustituyente cicloalquileno ; R16 es H, grupo alquilo de Ci-C6 sustituido opcionalmente por uno o más hidroxi, metoxi, etoxi; R17 y R18, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son H, grupos alquilo de Ci-C6, o R y R pueden opcionalmente tomarse junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo heterociclico ; Cuando el enlace z que une el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 es un solo enlace, R4 es H, grupo alquilo de Ci-C6, vinilo, etinilo, COOR16, CN, CONR17R18, ON02, NHCHO, NHCOCH3, CH=N G OH, espirociclopropano, espirooxirano, en donde el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente por uno o más hidroxi, metoxi, etoxi; cuando el enlace z - que une el átomo de carbono en la posición 7 del esqueleto de androstano con R5 es un solo enlace, R5 es H, grupo alquilo de C1-C6, vinilo, etinilo, COOR16, CN, CONR17R18, OR19, ON02, NHCHO, NHCOCH3, CH=N G OH, espirociclopropano, espirooxirano, en donde el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente por uno o más hidroxi, metoxi, etoxi; R16, R17 y R18 son como se definió anteriormente; R19 es H, alquilo de grupo alquilo de C1-C6 sustituido opcionalmente por uno o más hidroxi, metoxi, etoxi; R6 es H, grupo alquilo de Ci-C6 o grupo acilo de C2- e, cuando el enlace z en la posición 17 del esqueleto de androstano es un solo enlace y, como una consecuencia, el sustituyente restante en la posición 17 es H, y R6 no está presente cuando el enlace : - en la posición 17 es un doble enlace con el significado de un grupo ceto; R16, R17 y R18, cuando están presentes en el mismo compuesto en diferentes posiciones, pueden ser iguales o diferentes ; el símbolo G representa un solo enlace a o ß o un diastereoisómero E o Z cuando está enlazado a un doble enlace; el símbolo — en las posiciones 4, 5, 6, 7 y 17 representa, independientemente, un solo o doble enlace, y cuando es un solo enlace exocíclico en las posiciones 6, 7 ó 17, puede ser un solo enlace a o ß; con las siguientes condiciones: cuando el símbolo en la posición 5-6 sólo sea un doble enlace mientras los demás en la posición 4-5 y 6-7 sean enlaces individuales y R4 sea metilo con A significando CH G X en donde X es oxígeno o azufre, R2R1N no sea dimetilamino o dietilamino o morfolino, cuando A sea CR8 G XC=0 o CR8 G XC=0X' , en donde R8 es hidrógeno, X es oxígeno y X' es O o H, y cuando A sea CH G X, en donde X es oxígeno, cuando el símbolo — en la posición 5-6 sea un doble enlace R5 no es oxígeno, con el símbolo zz en la posición 7, enlazando R5, significando un doble enlace, o R5 no es OR19, con el símbolo en la posición 7, enlazando R5, significando un solo enlace, que al menos uno de R3, R4 y R5 no sea hidrógeno al mismo tiempo.

Cuando los compuestos de la fórmula (I) pueden exhibir tautomerismo, la fórmula intenta cubrir todos los tautómeros; la invención incluye dentro de su alcance todos los posibles estereoisómeros , isómeros Z y E, isómeros ópticos y sus mezclas, los metabolitos y los precursores metabólicos del compuesto de la fórmula (I) . Asimismo las sales farmacéuticamente aceptables están incluidas en el alcance de la invención. Sales farmacéuticamente aceptables son sales que conservan la actividad biológica de la base y se derivan de estos ácidos farmacológicamente aceptables conocidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, fumárico, succínico, oxálico, málico, tartárico, maleico, cítrico, metansulfónico o benzoico, y otros usados comúnmente en la técnica. El grupo alquilo de ??-?ß puede ser cadenas rectas o ramificadas o grupos cíclicos, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, ciclo-pentilo o ciclohexilo . El grupo alquilénico de CI-CÉ puede ser cadenas ramificadas o rectas o grupos cíclicos, por ejemplo, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, dimetiletileno, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno . Los grupos acilo de C2-C6 pueden tener cadenas ramificadas, rectas o cíclicas y de preferencia son acetilo, propionilo, butirilo, pivaloilo, ciclopentano-carbonilo . En el contexto de la presente invención metabolito y precursor metabólico significa metabolito activo y precursor metabólico, en particular un compuesto de la fórmula (I) que ha sido transformado por una reacción metabólica, pero que conserva o incrementa sustancialmente la actividad farmacológica . Ejemplos de metabolitos o precursores metabólicos son los derivados hidroxilados , carboxilados , sulfonados, glicosilados , glicuronados , metilados o desmetilados y oxidados o reducidos de los compuestos de la fórmula (I) . Algunos compuestos de la fórmula (I) también pueden ser profármacos de las formas activas. Un objetivo adicional de la presente invención es el uso de estos compuestos de la fórmula general (I) en la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca e hipertensión. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con una primera modalidad preferida de la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos de los cuales los símbolos R3 y R5 representan H, el símbolo R4 representa metileno, difluorometileno, hidroxiimino, metoxiimino, cuando los símbolos en la posición 6 que enlaza R4 y en la posición 17 representan dobles enlaces, mientras que los demás símbolos — representan enlaces individuales, R1R2N y B son como se definió anteriormente, y el símbolo A es C=N G 0, en particular 2-amino-etoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2- (N-metilamino) etoxiimino, 3- (N-metilamino ) propoxiimino, (R)-2-aminopropoxiimino, (S) -2-aminopropoxiimino, 3-amino-2-metil-2-propoxiimino, o el símbolo A es CR8 G XC=0, en donde R8 es X son como se definió anteriormente, en particular 3ß-(3-aminopropioniloxi ) , 3ß- ( 3-aminopropioniloxi ) , 3ß-(3-aminobutiroiloxi ) , 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) , o el símbolo A es CR7 G CH=CH G, en donde R7 es como se definió anteriormente, en particular 3a- ( 4-aminobut-lZ-enilo) o A es CH G X en donde X es S, en particular 3a- ( 3-aminopropiltio) , 3a-aminopropilsulfinilo) . En una segunda modalidad preferida de la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos en los cuales los símbolos R3 y R5 representan H, el símbolo R4 representa a-metilo, a-carbamoilo, a-metoxicarbonilo, a-hidroximetilo, a- (2-hidroxietilo) , a-metoximetilo, a-nitroxi, a-formilamino, a-etinilo cuando el símbolo zz- en la posición 17 representa un doble enlace mientras que los demás símbolos representan enlaces individuales, R1R2N y B son como se definió anteriormente, y el símbolo A es C=N G O, en particular 2-amino-etoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2- (N-metilamino) etoxiimino, 3- (N-metilamino) propoxiimino, (R)-2-aminopropoxiimino, ( S ) -2-aminopropoxiimino, 3-amino-2-metil-2-propoxiimino, o el símbolo A es CR8 G XC=0, en donde R8 y X son como se definió anteriormente, en particular 3ß-(3-aminopropioniloxi ) , 3ß- ( 3-aminobutiroiloxi ) , 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) , o el símbolo A es CR7 G CH=CH G, en donde R7 es como se definió anteriormente, en particular 3a- (5-aminopent-lZ-enilo) , 3a- ( 4-aminobut-lZ-enilo) o A es CH G X en donde X es S, en particular 3a- ( 3-aminopropiltio) , 3a- (3-aminopropilsulfinilo ) . En una tercera modalidad preferida de la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos en los cuales el símbolo R3 representa hidroxi, el símbolo R5 representa H, el símbolo R4 representa metileno, difluorometileno, hidroxiimino, metoxiimino, cuando los símbolos r en la posición 6 que enlaza R4 y en la posición 17 representan dobles enlaces, mientras que los demás símbolos z representan enlaces individuales, R1R2N y B son como se definió anteriormente, y el símbolo A es C=N G O en particular 2-amino-etoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2- (N-metilamino) etoxiimino, 3- (N-metilamino ) propoxiimino, (R)-2-aminopropoxiimino, ( S ) -2-aminopropoxiimino, 3-amino-2-metil-2-propoxiimino, o el símbolo A es CR8 G XC=0, en donde R8 y X son como se definió anteriormente, en particular 3ß-(3-aminopropioniloxi ) , 3ß- ( 3-aminobutiroiloxi ) , 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi), o el símbolo A es CR7 G CH=CH G, en donde R es como se definió anteriormente, en particular 3a- (5-aminopent-lZ-enilo) , 3a- ( 4 -aminobut-lZ-enilo ) o A es CH G X en donde X es S, en particular 3a- ( 3-aminopropiltio) , 3a- (3-aminopropilsulfinilo) . En una cuarta modalidad de la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos en los cuales el símbolo R3 representa hidroxi, el símbolo R5 representa H, el símbolo R4 representa a-metilo, a-carbamoilo, a-metoxicarbonilo, a-hidroximetilo, a-metoximetilo, a-nitroxi, a-formilamino, a-etinilo, cuando el símbolo z en la posición 17 representa un doble enlace mientras que los demás símbolos =? representan enlaces individuales, R1R2N y B son como se definió anteriormente, y el símbolo A es C=N G O en particular 2-amino-etoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2- (N-metilamino) etoxiimino, 3- (N-metilamino) propoxiimino, (R)-2-aminopropoxiimino, (S) -2-aminopropoxiimino, 3-amino-2-metil-2-propoxiimino, o el símbolo A es CR8 G XC=0, en donde R8 y X son como se definió anteriormente, en particular 3ß-(3-aminopropioniloxi ) , 3ß- ( 3-aminobutiroiloxi ) , 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) , o el símbolo A es CR7 G CH=CH G, en donde R7 es como se definió anteriormente, en particular 3a- (5-aminopent-lZ-enilo) , 3a- ( -aminobut-lZ-enilo) o A es CH G X en donde X es S, en particular 3a- ( 3-aminopropiltio ) , 3a- (3-aminopropilsulfinilo) . En una quinta modalidad preferida de la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos en los cuales los símbolos R3 y R4 representan H, el símbolo R5 representa metileno, difluorometileno, hidroxiimino, metoxiimino, cuando los símbolos en la posición 7 que enlaza R4 y en la posición 17 representan dobles enlaces, mientras que los demás símbolos z representan enlaces individuales, R1R2N y B son como se definió anteriormente, y el símbolo A es C=N G 0 en particular 2-amino-etoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2- (N-metilamino) etoxiimino, 3- (N-metilamino) propoxiimino, (R) -2-aminopropoxiimino, (S)-2-aminopropoxiimino, 3-amino-2-metil-2-propoxiimino, o el símbolo A es CR8 G XC=0, en donde R8 y X son como se definió anteriormente, en particular 3ß- ( 3-aminopropioniloxi ) , 3ß-(3-aminobutiroiloxi ) , 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) , o el símbolo A es CR7 G CH=CH G, en donde R7 es como se definió anteriormente, en particular 3a- ( 5-aminopent-lZ-enilo) , 3a- (4-aminobut-lZ-enilo) o A es CH G X en donde X es S, en particular 3a- ( 3-aminopropiltio ) , 3a- ( 3-aminopropilsulfinilo) . En una sexta modalidad preferida de la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos en los cuales los símbolos R3 y R4 representan H, el símbolo R5 representa a-hidroxi, a-metilo, a-carbamoilo, a-metoxicarbonilo, a-hidroximetilo, a-metoximetilo , a-nitroxi, a-formilamino, a-etinilo, ß-hidroxi, ß-metilo, ß-carbamoilo, ß-metoxicarbonilo, ß-hidroximetilo, ß-metoximetilo, ß-nitroxi, ß-formilamino, ß-etinilo, cuando el símbolo z en la posición 17 representa un doble enlace mientras que los demás símbolos representan enlaces individuales, R1R2N y B son como se definió anteriormente, y el símbolo A es C=N G 0 en particular 2-amino-etoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2- (N-metilamino) etoxiimino, 3- (N-metilamino) propoxiimino, (R)-2-aminopropoxiimino, (S) -2-aminopropoxiimino, 3-amino-2-metil-2-propoxiimino, o el símbolo A es CR8 G XOO, en donde R8 y X son como se definió anteriormente, en particular 3ß-(3-aminopropioniloxi ) , 3ß- ( 3-aminobutiroiloxi ) , 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) , o el símbolo A es CR7 G CH=CH G, en donde R7 es como se definió anteriormente, en particular 3a- (5-aminopent-lZ-enilo) , 3a- (4-aminobut-lZ-enilo) o A es CH G X en donde X es S, en particular 3a- ( 3-aminopropiltio) , 3a- (3-aminopropilsulfinilo) . En una séptima modalidad preferida de la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos en los cuales el símbolo R3 representa hidroxi, el símbolo R4 representa H, el símbolo R5 representa metileno, hidroxiimino, metoxiimino, cuando los símbolos en la posición 7 que enlaza R5 y en la posición 17 representan dobles enlaces, mientras que los demás símbolos :zz representan enlaces individuales, R1R2 N y B son como se definió anteriormente, y el símbolo A es C=N G O en particular 2-amino-etoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2- (N-metilamino) etoxiimino, 3- (N-metilamino) propoxiimino, (R) -2-aminopropoxiimino, (S)-2-aminopropoxiimino, 3-amino-2-metil-2-propoxiimino, o el símbolo A es CR8 G XC=0, en donde R8 y X son como se definió anteriormente, en particular 3ß- ( 3-aminopropioniloxi ) , 3ß- ( 3— aminobutiroiloxi) , 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) , o el símbolo A es CR7 G CH=CH G, en donde R7 es como se definió anteriormente, en particular 3a- ( 5-aminopent-lZ-enilo) , 3a- (4-aminobut-lZ-enilo) o A es CH G X en donde X es S, en particular 3a- ( 3-aminopropiltio) , 3a- ( 3-aminopropilsulfinilo) . En una octava modalidad preferida de la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos en los cuales el símbolo R3 representa hidroxi, el símbolo R4 representa H, el símbolo R5 representa a-metilo, a-carbamoilo, a-metoxicarbonilo, a-hidroximetilo, a-metoximetilo, a-nitroxi, a-formilamino, a-etinilo, ß-metilo, ß-carbamoilo, ß-metoxicarbonilo, ß-hidroximetilo, ß-metoximetilo, ß-nitroxi, ß-formilamino, ß-etinilo, cuando el símbolo en la posición 17 representa un doble enlace mientras que los demás símbolos z representan enlaces individuales, R1R2N y B son como se definió anteriormente, y el símbolo A es C=N G 0 en particular 2-amino-etoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2- (N-metilamino) etoxiimino, 3- (N-metilamino) propoxiimino, (R)-2-aminopropoxiimino, ( S ) -2-aminopropoxiimino, 3-amino-2-metil-2-propoxiimino, o el símbolo A es CR8 G XC=0, en donde R8 y X son como se definió anteriormente, en particular 3ß-(3-aminopropioniloxi) , 3ß- ( 3-aminobutiroiloxi ) , 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) , o el símbolo A es CR7 G CH=CH G, en donde R7 es como se definió anteriormente, en particular 3a- (5-aminopent-lZ-enilo) , 3a- ( 4-aminobut-lZ-enilo) o A es CH G X en donde X es S, en particular 3a- (3-aminopropiltio) , 3a- (3-aminopropilsulfinilo) . En una novena modalidad preferida de la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos en los cuales el símbolo R3 representa hidroxi, los símbolos R4 y R5 representan H, cuando el símbolo zzz- en la posición 17 representa un doble enlace mientras que los demás símbolos z^ representan enlaces individuales, R1R2N y B son como se definió anteriormente, y el símbolo A es C=N G 0 en particular 2-amino-etoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2- (N-metilamino) etoxiimino, 3- (N-metilamino) propoxiimino, (R)-2-aminopropoxiimino, ( S ) -2-aminopropoxiimino, 3-amino-2-metil-2-propoxiimino, o el símbolo A es CR8 G XC=0, en donde R8 y X son como se definió anteriormente, en particular 3ß-(3-aminopropioniloxi ) , 3ß- ( 3-aminobutiroiloxi ) , 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) , o el símbolo A es CR7 G CH=CH G, en donde R7 es como se definió anteriormente, en particular 3a- (5-aminopent-lZ-enilo) , 3a- (4-aminobut-lZ-enilo) o A es CH G X en donde X es S, en particular 3a- ( 3-aminopropiltio) , 3a- (3-aminopropilsulfinilo) . En una décima modalidad preferida de la invención, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos en los cuales el símbolo R3 representa H, los símbolos R4 representan a- h i drox ime t i 1 o , y R5 representan a-hidroxi, ceto, cuando el símbolo en la posición 17 representa un doble enlace mientras que los demás símbolos representan enlaces individuales, R1R2N y B son como se definió anteriormente, y el símbolo A es C=N G 0 en particular 2 -amino-et oxi imino , 3-aminopropoxiimino, 2-(N-met i 1 ami no ) e t ox i imi no , 3 - ( N -me t i 1 ami no ) p ropox i imi no , ( R ) - 2 - ami nopropox i imi no , ( S ) -2 -aminopropoxi imino , 3-ami no- 2 -met i 1 - 2 -propox i imi no , o el símbolo A es CR8 G XC=0, en donde R8 y X son como se definió anteriormente, en particular 3 ß - ( 3 - ami nopropi on i 1 ox i ) , 3ß- ( 3-aminobut iroiloxi ) , 3ß- ( 3-amino-2 -met i lprop i on i 1 ox i ) , o el símbolo A es CR7 G CH=CH G, en donde R7 es como se definió anteriormente, en particular 3a- ( 5 - ami nope nt - 1 Z - en i 1 o ) , 3a- ( 4 -aminobut -lZ-enilo) o A es CH G X en donde X es S, en particular 3a- ( 3-aminopropiltio) , 3a- ( 3-aminopropilsulf inilo) . Ejemplos preferidos de compuestos (I) específicos de la presente invención son: EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -6-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- (3-aminopropoxiimino) -6-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -6-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- ( 3- (N-metilamino) propoxiimino) -6-metilenandrostan-17-ona, EZ (R) -3- (2-aminopropoxiimino) -6-metilenandrostan- 17-ona, EZ (S) -3- (2-aminopropoxiimino) -6-metilenandrostan- 17-ona, EZ 3- ( 3-amino-2-metil-2-propoxiimino) -6-metilenandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminopropioniloxi ) -6-metilenandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminobutirroiloxi ) -6-metilenandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) -6-metilenandrostan- 17-ona, 3a- ( 5-aminopent-lZ-enil ) -6-metilenandrostan-17-ona, 3a- ( 4-aminobut-lZ-enil ) -6-metilenandrostan-17-ona, 3a- ( 3-aminopropiltio) -6-metilenadrostan-17-ona, 3a- ( 3-aminopropilsulfinil ) -6-metilenandrostan-17-ona , y los derivados 6-difluorometileno, 6-hidroxiimino y 6-metoxiimino correspondientes; EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (3-aminopropoxiimino) -6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (3- (N-metilamino ) propoxiimino) -6a-metilandrostan-17-ona, EZ (R) -3- (2-aminopropoxiimino) -6a-metilandrostan-17-ona, EZ (S) -3- (2-aminopropoxiimino) -6a-metilandrostan-17-ona , EZ 3- ( 3-amino-2-metil-2-propoxiimino) -6a-metilandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminopropioniloxi ) -6a-metilandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminobutirroiloxi ) -6a-metilandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) -6a-metilandrostan- 17-ona, 3a- ( 5-aminopent-lZ-enil ) -6a-metilandrostan-17-ona, 3a- ( 4-aminobut-lZ-enil ) - 6a-metilandrostan-17-ona , 3a- ( 3-aminopropiltio) -6a-metilandrostan-17-ona, 3a- ( 3-aminopropilsulfinil ) -6a-metilandrostan-17-ona, y los derivados 6a-carbamoilo , 6a-metoxicarbonilo, 6a-hidroximetilo, 6a- (2-hidroxietilo) , 6a-metoximetilo, 6a-nitroxi, 6a-formilamino, 6a-etinilo correspondientes; EZ 3- ( 2-aminoetoxiimino) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona , EZ 3- ( 3-aminopropoxiimino ) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona , EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3- ( 3- (N-metilamino) propoxiimino) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, EZ (R) -3- ( 2-aminopropoxiimino ) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, EZ (S) -3- (2-aminopropoxiimino) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3- ( 3-amino-2-metil-2-propoxiimino) -5a-hidroxi-6a-metil-androstan-17-ona, 3ß- ( 3-aminopropioniloxi ) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminobutirroiloxi ) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan- 17-ona, 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona , 3a- ( 5-aminopent-lZ-enil ) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, 3a- ( 4-aminobut-lZ-enil ) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, 3a- (3-aminopropiltio) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, 3a- ( 3-aminopropilsulfinil ) -5a-hidroxi-6a-meti1andróstan-17-ona, y los derivados 6a-carbamoilo, 6a-metoxicarbonilo, 6a-hidroximetilo, 6a-metoximetilo, 6a-nitroxi, 6a-formilamino, a-etinilo correspondientes; EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -7-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- ( 3-aminopropoxiimino) -7-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -7-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- (3- (N-metilamino) propoxiimino) -7-met ilenandrostan-17-ona , EZ (R) -3- (2-aminopropoxiimino) -7-metilenandrostan- 17-ona, EZ (S) -3- (2-aminopropoxiimino) -7-metilenadrostan-17-ona , EZ 3- ( 3-amino-2-met il-2-propoxiimino ) -7-metilenandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminopropioniloxi ) -7-metilenandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminobutirroiloxi ) -7-metilenandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) -7-metilenandrostan- 17-ona, 3a- ( 5-aminopent-lZ-enilo) -7-metilenandrostan-17-ona, 3a- ( 4-aminobut-lZ-enilo) -7-metilenandrostan-17-ona, 3a- ( 3-aminopropiltio ) -7-metilenandrostan-17-ona, 3a- ( 3-aminopropilsulfinil ) -7-metilenandrostan-17-ona, y los derivados 7-difluoromet ileno , 7-oxo, 7-hidroxiimino y 7-metoxiimino correspondientes; EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -7a-metilandrostan-17-ona, EZ 3- ( 3-aminopropoxiimino ) -7a-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -7a-metilandrostan- 17-ona, EZ 3- ( 3- (N-metilamino ) propoxiimino ) -7a-metilandrostan-17-ona, EZ (R) -3- ( 2-aminopropoxiimino ) -7a-metilandrostan-17-ona, EZ (S) -3- (2-aminopropoxiimino) -7a-metilandrostan-17-ona , EZ 3- ( 3-amino-2-metil-2-propoxiimino) -7a-metilandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminopropioniloxi ) -7a-metilandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminobutirroiloxi ) -7a-metilandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) -7a-metilandrostan-17-ona, 3a- ( 5-aminopent-lZ-enil ) -7a-metilandrostan-17-ona, 3a- ( 4-aminobut-lZ-enil ) -7a-metilandrostan-17-ona, 3a- ( 3-aminopropilt io ) -7a-metilandrostan-17-aona, 3a- ( 3-aminopropilsulfinil ) -7a-metilandrostan-17-ona, y los derivados 7a-hidroxi, 7a-carbamoilo, 7a-metoxi-carbonilo, 7a-hidroximetilo, 7a-metoximetilo, 7a-nitroxi, 7a-formilamino, 7a-etinilo correspondientes y los derivados 7p-metilo, 7p-hidroxi, 7p-carbamoilo, 7ß-metoxicarbonilo, 7p-hidroximetilo, 7p-metoximetilo, 7ß-nitroxi, 7ß-?ormilamino, 7p-etinilo correspondientes; EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -5a-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- (3-aminopropoxiimino) -5a-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -5a-hidroxi-6-metilen-androstan-17-ona, EZ 3- (3- (N-metilamino) propoxiimino) -5a-hidroxi-6-metilen-androstan-17-ona , EZ (R) -3- ( 2-aminopropoxiimino) -5a-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, EZ (S) -3- (2-aminopropoxiimino) -5a-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona , EZ 3- ( 3-amino-2-metil-2-propoxiimino ) -5a-hidroxi-6-metilen-androstan-17-ona , 3ß- ( 3-aminopropioniloxi ) -5a-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona , 3ß- ( 3-aminobutirroiloxi ) -5a-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona , 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) -5a-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, 3a- ( 5-aminopent-lZ-enil ) -5a-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona , 3a- ( 4-aminobut-lZ-enil ) -5a-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, 3a- ( 3-aminopropiltio) -5a-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, 3a- ( 3-aminopropilsulfinil ) -5a-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, y los derivados 6-difluorometileno, 6-hidroxiimino ß-metoxiimino correspondientes; EZ 3- ( 2-aminoetoxiimino ) -5a-hidroxi-7 metilenandrostan-17-ona, EZ 3- ( 3-aminopropoxiiraino) -5a-hidroxi-7 met ilenandrostan-17-ona , EZ 3- ( 2- (N-metilamino) etoxiimino) -5a-hidroxi-7 metilenandrostan-17-ona , EZ 3- (3- (N-met ilamino ) propoxiimino) -5a-hidroxi-7 metilenandrostan-17-ona, EZ (R) -3- ( 2-aminopropoxiimino ) -5a-hidroxi-7 metilenandrostan-17-ona, EZ (S) -3- (2-aminopropoxiimino) -5a-hidroxi-7 metilenandrostan-17-ona , EZ 3- ( 3-amino-2-metil-2-propoxiimino ) -5a-hidroxi-7 metilen-androstan-17-ona , 3ß- ( 3-aminopropioniloxi ) -5<x-hidroxi-7-met ilenandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminobut irroiloxi ) -5a-hidroxi-7-metilenandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) -5a-hidroxi-7-metilenandrostan-17-ona, 3a- ( 5-aminopent-lZ-enil ) -5a-hidroxi-7-met ilenandrostan-17-ona, 3a- ( 4-aminobut-lZ-enil ) -5a-hidroxi-7-met ilenandrostan-17-ona, 3a- (3-aminopropiltio) -5a-hidroxi-7-metilenandrostan- 17-ona, 3a- ( 3-aminopropilsulfinil ) -5a-hidroxi-7-metilenandrostan-17-ona, y los derivados 7-hidroxiimino y 7-metoxiimino correspondientes; EZ-3- (2-aminoetoxiimino) -5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, EZ 3- ( 3-aminopropoxiimino ) -5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -5a-hidroxi-7a-met ilandrostan-17-ona, EZ 3- (3- (N-metilamino) propoxiimino) -5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona , EZ (R) -3- (2-aminopropoxiimino) -5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, EZ (S) -3- ( 2-aminopropoxiimino ) -5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, EZ 3- ( 3-amino-2-metil-2-propoxiimino) -5a-hidroxi-7a-met il-androstan-17-ona , 3ß- ( 3-aminopropioniloxi ) -5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminobutirroiloxi ) -5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) -5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, 3a- ( 5-aminopent-lZ-enil ) -5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, 3a- ( 4-aminobut-lZ-enil ) -5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona , 3a- ( 3-aminopropiltio) -5a-hidroxi-7a-metiandrostan- 17-ona, 3a- ( 3-aminopropulsulfinil ) -5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, y los derivados 7a-carbamoilo, 7a-metoxicarbonilo, 7a-hidroximetilo, 7a-metoximetilo, 7a-nitroxi, 7a-formilamino, 7a-etinilo correspondientes, y los derivados 7ß-carbamoilo, 7p-metoxicarbonilo, 7p-hidroximetilo, 7ß-metoximetilo, 7p~nitroxi, 7ß-?ormilamino, 7ß-etinilo correspondientes; EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -5a-hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3- ( 3-aminopropoxiimino) -5a-hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -5a-hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3- ( 3- (N-metilamino) propoxiimino) -5a-hidroxiandrostan-17-ona , EZ (R) -3- (2-aminopropoxiimino) -5a-hidroxiandrostan- 17-ona, EZ (S) -3- (2-aminopropoxiimino) -5a-hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3- ( 3-amino-2-metil-2-propoxiimino ) -5a-hidroxiandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminopropioniloxi ) -5a-hidroxiandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminobutirroiloxi ) -5a-hidroxiandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) -5a-hidroxiandrostan-17-ona, 3a- ( 5-aminopent-lZ-enil ) -5a-hidroxiandrostan-17 -ona , 3a- ( -aminobut-lZ-enil ) -5a-hidroxiandrostan-17-ona, 3a- ( 3-aminopropiltio) -5a-hidroxiandrostan-17-ona, 3a- (3-aminopropilsulfinil) -5a-hidroxiandrostan-17-ona ; EZ 3- ( 2-aminoetoxiimino ) -6a-hidroximetilandrostan-7 , 17-diona, EZ 3- ( 3-aminopropoxiimino ) -6a-hidroximetilandrostan-7, 17-diona, EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -6a-hidroximetilandrostan-7 , 17-diona, EZ 3- (3- (N-metilamino) propoxiimino) -6a-hidroximetilandrostan-7 , 17-dona, EZ (R) -3- (2-aminopropoxiimino) -6a-hidroximetilandrostan-7, 17-diona, EZ (S) -3- (2-aminopropoxiimino) -6a-hidroximetilandrostano-7 , 17-diona, EZ 3- ( 3-amino-2-metil-2-propoxiimino) -6a-hidroximetilandrostan-7, 17-diona, 3ß- ( 3-aminopropioniloxi ) -6a-hidroximetilandrostan-7 , 17-diona, 3ß- ( 3-aminobutirroiloxi ) -6a-hidroximetilandrostan-7 , 17-diona, 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) -6a-hidroximetilandrostan-7 , 17-diona, 3a- ( 5-aminopent-lZ-enilo) -6a-hidroximetilandrostan-7 , 17-diona, 3a- (4-aminobut-lZ-enilo) -6a-hidroximetilandrostan-7, 17-diona, 3a- (3-aminopropiltio) -6a-hidroximetilandrostan-7 , 17-diona , 3a- ( 3-aminopropilsulfinil ) -6a-hidroximetilandrostan-7 , 17-diona , EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -6a-hidroximetil-7a hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3- ( 3-aminopropoxiimino) -6a-hidroximetil-7a hidroxi-androstan-17-ona , EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -6a-hidroximetil 6a-hidroxi-androstan-17-ona, EZ 3- (3- (N-metilamino) propoxiimino) -6a-hidroximetil-6a-hidroxiandrostan-17-ona, EZ (R) -3- (2-aminopropoxiimino) -6a-hidroximetilandrostan-7 , 17-ona, EZ (S) -3- (2-aminopropoxiimino) -6a-hidroximetil-7a-hidroxi-androstan-17-ona, EZ 3- (3-amino-2-metil-2-propoxiimino) -6a-hidroximetil-7a-hidroxiandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminopropioniloxi ) -6a-hidroximetil-7a-hidroxiandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminobutirroiloxi ) -6a-hidroximetil-7a-hidroxiandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) -6a-hidroximetil-7a-hidroxi-androstan- 17-ona, 3a- ( 5-aminopent-lZ-enil ) -6a-hidroximetil-7a-hidroxiand ostan-17-ona, 3a- ( -aminobut-lZ-enil ) -6a-hidroximetil-7a-hidroxiandrostan-17-ona, 3a- ( 3-aminopropiltio) -6a-hidroximetil-7a-hidroxiandrostan-17-ona, 3a- ( 3-aminopropilsulfinil ) -6a-hidroximetil-7a-hidroxiandrostan-17-ona, y los isómeros E y Z puros correspondientes de las mezclas EZ reportadas anteriormente. La invención además proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) iniciando a partir de compuestos de la fórmula general (II) II en donde los símbolos R3, R4, R5, R6 y — tienen los significados definidos anteriormente y R4 es también O cuando el enlace que une el átomo de carbono del esqueleto de androstano con R4 es un doble enlace y OR19 cuando el enlace zz que une el átomo de carbono del esqueleto de androstano con R4 es un solo enlace y Y y Z representan juntos un grupo ceto (=0) o =N G OBNR-'-R2 cuando los símbolos G se toman junto con el significado de doble enlace o, cuando los símbolos G son enlaces individuales, Y es hidroxi, mercapto, NHR9, CHO, XBNR1R2 o un grupo saliente cuando Z es hidrógeno, o Y es hidroxi, mercapto, NHR9 cuando Z es grupo alquilo de Ci-C6 o Y es CH=CH G BNR1R2 , CH2BNR1R2 cuando Z es R7 o Y es XC (=o) BNR1R2, XC (=0) X' BNR^2 cuando Z es R8 y R7 y R8 son como se definió anteriormente . Los compuestos de la fórmula general (I) cuando los símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, B y — tienen los significados recibidos arriba y A es C=N G 0 pueden obtenerse de compuestos de la fórmula (II) en donde Y y Z representan juntos un grupo ceto (=0) , cuando los símbolos G se toman junto con el significado de doble enlace, mediante reacción con compuestos de la fórmula general (III), R2R1N-B-ONH2 (III) en donde R2, R1 y B tienen los significados definidos anteriormente, en forma de la base libre o de una sal, tal como, por ejemplo, diclorhidrato, en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano, metanol, etanol, N, N-dimetilformamida, agua o sus mezclas, a una temperatura que varíe de 0°C y la temperatura de reflujo. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base, tal como hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, carbonato ácido de sodio o potasio, o de un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido acético, o de una sal, tal como acetato de sodio o potasio, fosfato de sodio o potasio, fosfato ácido de disodio o dipotasio, fosfato diácido de sodio o potasio. Los compuestos de la fórmula general (I) en donde los símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, B y — tienen los significados recibidos arriba y A es CR7 G CH=CH G, CR7 G CH2, en donde R7 es hidroxi, pueden obtenerse de los compuestos de la fórmula (II) en donde Y y Z representan juntos un grupo ceto (=0) , cuando los símbolos G se toman junto con el significado de doble enlace, mediante reacción con compuestos de la fórmula general (IV) y (V) W-B-CH=CHMetT (IV) W-B-CH2 etT (V) en donde B tiene los significados definidos anteriormente, Met es un átomo de metal y T no es nada. Halógeno o un átomo de metal diferente dependiendo del estado de oxidación del átomo de metal Met, tal como por ejemplo, Li, MgCl, MgBr, Mgl y CuLi y W es R2R1N, RXPGN, PG2N, N3, en donde R1 y R2 son alquilo o fenilalquilo, y PG es un grupo protector, tal como, por ejemplo, bencilo, Boc, Cbz, acetilo, para dar compuestos de la fórmula general (I) directamente o después de la transformación de los grupos R1PGN, PG2N, N3. La reacción organometálica puede llevarse a cabo en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano, éter dietilico, hexano, tolueno o sus mezclas, a una temperatura que varié de -70°C y la temperatura de reflujo. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de sales de metal de transición, tales como, por ejemplo, Li2CuCl4, CeCl3. Cuando W es R1PGN o PG2N, el grupo protector puede ser removido después de la reacción organometálica de acuerdo con procedimientos bien establecidos descritos en química orgánica, para dar compuestos de la fórmula general (I) . Cuando W es N3, el grupo azido puede ser transformado después de la reacción organometálica de acuerdo con procedimientos bien establecidos descritos en química orgánica, para dar compuestos de la fórmula general (I), tales como, por ejemplo, hidrogenación catalítica, redución con boro-hidruro de sodio y una sal de metal de transición, tratamiento con trifenilfosfina seguido por hidrólisis acuosa. Los compuestos de la fórmula general (I) en donde los símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, B y — tienen los significados definidos anteriormente y A es CH G X, en donde X es NR9, se pueden obtener a partir de compuestos de la fórmula (II) en donde Y y Z representan juntos un grupo ceto (=0) cuando los símbolos G se tomen junto con el significado de doble enlace mediante reacción con compuestos de la fórmula general (VI ) , W-B-NHR9 (VI) en donde , R9 y B tienen los significados definidos anteriormente, en forma de la base libre o de una sal, en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metano, etanol, N , N-dimetilformamida , agua o sus mezclas, a una temperatura que varíe de 0°C y la temperatura de reflujo, en ausencia de un agente reductor, tal como, por ejemplo, borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base, tal como hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, carbonato ácido de sodio o potasio, o de un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido acético, o de una sal, tal como acetato de sodio o potasio, fosfato de sodio o potasio, fosfato ácido de disodio o dipotasio, fosfato diácido de sodio o potasio, hasta que se alcance el pH deseado. Los compuestos de la fórmula general (I) en donde los símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, B y — tienen los significados definidos anteriormente y A es CH G X, en donde X es 0, S o NR9, se pueden obtener de compuestos de la fórmula (II) en donde Y es hidroxi, mercapto, NHR9, cuando Z es hidrógeno mediante reacción con compuestos de la fórmula general (VII ) , W-B-LG (VII) en donde W es R2RXN , R1PG , PG2N, N3, en donde R1, R2 y B son como se definió anteriormente, PG es un grupo protector, tal como, por ejemplo, bencilo, Boc, Cbz, acetilo, para dar compuestos de la fórmula general (I) directamente o después de la transformación de los grupos R1PGN, PG2N, N3 y LG es un grupo saliente, tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, mesiloxi, p-toluensulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida , sulfóxido de dimetilo, tolueno, o sus mezclas, a una temperatura que varíe de 0°C y la temperatura de reflujo. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, carbonato ácido de sodio o potasio, hidruro de sodio o potasio, metóxido de sodio o potasio, ter-butóxido de sodio o potasio, y, opcionalmente , de una sal, tal como, por ejemplo, yoduro de sodio o potasio. La reacción se puede llevar a cabo también en una mezcla de solvente orgánico, tal como, por ejemplo, diclorometano, clorobenceno, tolueno, hexano y agua, en presencia de hidróxido de sodio o potasio y una sal de amonio cuaternario, tal como, por ejemplo, cloruro o bromuro o yoduro o sulfato ácido de tetrabutilamonio, a una temperatura que varié de 0°C y la temperatura de reflujo de la mezcla. Los compuestos de la fórmula (I) en donde los símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, B y — tienen los significados definidos anteriormente y A es CH G X, en donde X es O, S o NR9, se pueden obtener de compuestos de la fórmula (II) en donde Y sea un grupo saliente tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, mesiloxi, p-toluensulfoniloxi , trifluorometansulfoniloxi y Z sea hidrógeno, mediante reacción con compuestos de la fórmula general (VIII), W-B-X-H (VIII) en donde W es R2R¾, R1PGN, PG2N, N3, en donde R1, R2 y B son como se definió anteriormente, PG es un grupo protector, tal como, por ejemplo, bencilo, Boc, Cbz, acetilo, y X es 0, S o NR9, en donde R9 es como se definió anteriormente, para dar compuestos de la fórmula general (I) directamente o después de la transformación de los grupos R1PGN, PG2, N3. La reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones reportadas arriba para la reacción de compuestos de la fórmula general (II) con compuestos de la fórmula general (VII). Los compuestos de la fórmula general (I) en donde los símbolos R1, R2, R3, R4 , R5, R6, B y — tienen los significados definidos anteriormente y A es CR7 G CH=CH G, en donde R7 es hidrógeno, se pueden obtener a partir de compuestos de la fórmula general (II) en donde Y es CHO y Z es hidrógeno, mediante reacción con compuestos de la fórmula general ( IX) , W-B-P+R20 Hal " (IX) en donde es R2R1N, R1PG , PG2N, N3, en donde R1, R2 y b son como se definió anteriormente, PG es un grupo protector, tal 20 como, por ejemplo, bencilo, Boc, Cbz, acetilo, R es un alquilo o arilo de Ci-C6, tal como, por ejemplo, metilo, n-butilo, fenilo, o-tolilo, y Hal es un halógeno, tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano , tolueno, o sus mezclas, a una temperatura que varíe de -78°C y la temperatura de reflujo. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio o potasio, metóxido de sodio o potasio, ter-butóxido de sodio o potasio. La reacción se puede llevar a cabo también en una mezcla de solvente orgánico, tal como, por ejemplo, diclorometano , clorobenceno, tolueno, hexano y agua, en presencia de hidróxido de sodio o potasio y una sal de amonio cuaternaria, tal como, por ejemplo, cloruro o bromuro o yoduro o sulfato ácido de tetrabutilamonio, a una temperatura que varia de 0°C y la temperatura de reflujo de la mezcla. Los compuestos de la fórmula general (I) en donde los símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, B y — tienen los significados definidos anteriormente y A es CR8 G XC=0, en donde R8 es hidrógeno o grupo alquilo de Ci-C6, X es 0, S o NR9 pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula (II) en donde Y es hidroxi, mercapto, NHR9 y Z es hidrógeno o grupo alquilo de C1-C6 mediante reacción con compuestos de la fórmula (X) , -B-C00H (X) en donde W es R2R1N , R1PGN, PG2N, N3, en donde R1, R2 y B son como se definió anteriormente, PG es un grupo protector, tal como, por ejemplo, bencilo, Boc, Cbz, acetilo, para dar compuestos de la fórmula general (I) directamente o después de la transformación de los grupos R1PGN, PG2N, N3. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano, tolueno, acetona, acetato de etilo, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida , sulfóxido de dimetilo, agua o sus mezclas, a una temperatura que varíe de -30°C y la temperatura de reflujo, en presencia de un reactivo de condensación tal como, N, N' -diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-etil-N' - ( 3-dimetilamino-propil) carbodiimida, S0C12, P0C13, o PCI5, o compuestos de la fórmula (X) pueden ser tratados previamente con S0C12, POCI3, PCI5, opcionalmente en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, carbonato ácido de sodio o potasio, trietilamina, piridina o 4-dimetilaminopiridina . Los compuestos de la fórmula general (I) en donde los símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, B y — tienen los significados definidos anteriormente y A es CR8 G X(C=0)X', en donde R8 es hidrógeno o grupo alquilo de Ci-C6, X es O, S o NR9 y X' es NH pueden obtenerse de compuestos de la fórmula (II) en donde Y es hidroxi, mercapto, NHR9 y Z es hidrógeno o grupo alquilo de C1-C6 mediante reacción con compuestos de la fórmula general (XI), -B-NCO (XI) en donde W es R^N, R1PGN, PG2N, N3, en donde R1, R2 y B son como se definió anteriormente, PG es un grupo protector, tal como, por ejemplo, bencilo, Boc, Cbz, acetilo, para dar compuestos de la fórmula general (I) directamente o después de la transformación de los grupos R1PGN, PG2N, N3. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano, tolueno, acetona, acetato de etilo, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, dimetil-sulfóxido, etanol, metanol, agua o sus mezclas, a una temperatura que varíe de -30° y la temperatura de reflujo. Los compuestos de la fórmula general (I) en donde los símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, B y — tienen los significados definidos anteriormente y A es CR8 G X(C=0)X', en donde R8 es hidrógeno o grupo alquilo de Ci-C6, X es 0, S o NR9, y X' es 0, S, NR9 pueden obtenerse de compuestos de la fórmula (II) en donde Y es hidroxi, mercapto, NHR9 y Z es hidrógeno o grupo alquilo de Ci-C6 mediante reacción con compuestos de la fórmula general (XII), W-B-X'-H (XII) en donde W es R2R1N , R1PGN, PG2N, N3, en donde R1, R2, B y X'. son como se definió anteriormente, PG es un grupo protector, tal como, por ejemplo, bencilo, Boc, Cbz, acetilo, para dar compuestos de la fórmula general (I) directamente o después de transformación de los grupos R1PGN, PG2N, N3. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano, tolueno, acetona, acetato de etilo, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida , sulfóxido de dimetilo o sus mezclas, a una temperatura que varíe de -60°C y la temperatura de reflujo usando un grupo donador de carbonilo, tal como, por ejemplo, carbonildiimidazol , fosgeno, trifosgeno, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, carbonato ácido de sodio o potasio, trietilamina , piridina o 4-dimetilaminopiridina .

Los compuestos de la fórmula general (I) en donde los símbolos R1, R2, R3, R , R5, R6, B y — tienen los significados definidos anteriormente y A es CH G X, CR8 G XC=0, CR8 G XC(=0)X', en donde X y X' son NR9, y R9 es grupo alquilo de CI-CÉ, se pueden obtener a partir de compuestos de la fórmula (I) en donde A es CH G X, CR8 G XC=0, CR8 G XC(=0)X', en donde X y X' son NH, mediante alquilacion con un alquilo de Ci-C6-LG, en donde LG es un grupo saliente, tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, mesiloxi, p-toluensulfoniloxi , trifluorometansulfoniloxi . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida , sulfóxido de dimetilo, tolueno, o sus mezclas, a una temperatura que varíe de 0°C y la temperatura de reflujo, opcionalmente en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, carbonato ácido de sodio o potasio, hidruro de sodio o potasio, metóxido de sodio o potasio, ter-butoxi de sodio o potasio, y, opcionalmente, de una sal, tal como, por ejemplo, yoduro de sodio o potasio. La reacción se puede llevar a cabo también en una mezcla de solvente orgánico, tal como, por ejemplo, diclorometano, clorobenceno, tolueno, hexano y agua, en presencia de hidróxido de sodio o potasio y una sal de amonio cuaternario, tal como, por ejemplo, cloruro o bromuro o yoduro o sulfato ácido de tetrabutilamonio, a una temperatura que varíe de 0°C y la temperatura de reflujo de la mezcla . Los compuestos de la fórmula general (I) en donde los símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, B tienen los significados definidos anteriormente, z=z es un solo enlace y A es CH G X, en donde X es NR9, y R9 es grupolo alquilo de Ci-C6, se pueden obtener de compuestos de la fórmula (I) en donde A es CH G X, y X es NH, mediante reacción con CH20, o alquilo de C1-C5-CHO en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, N , N-dimet ilformamida , agua o sus mezclas, a una temperatura que varíe de 0°C y la temperatura de reflujo, en presencia de un agente reductor, tal como, por ejemplo, borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio. La reación se puede llevar a cabo en presencia de una base, tal como hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, carbonato ácido de sodio o potasio, o de un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido acético, o de una sal, tal como acetato de sodio o potasio, fosfato de sodio o potasio, fosfato ácido de disodio o dipotasio, fosfato diácido de sodio o potasio, hasta que se alcance el pH deseado. Los compuestos de la fórmula general (I) en donde los símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, B y — tienen los significados definidos anteriormente y A es CH G nX, en donde X es S(0)x y x es 1 ó 2, se pueden obtener a partir de compuestos de la fórmula (I) en donde A es CH G X, en donde X es S(0)x y x es 0, mediante uno de los reactivos reportados en la literatura para este tipo de oxidación, tales como, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, metaperyodato de sodio, hipclorito de ter-butilo, clorito de sodio, hipoclorito de sodio, perborato de sodio, N-óxido de N-metilmorfolina y peryodato de tetrapropilamonio, persulfato ácido de potasio y perecidos; de acuerdo con las condiciones de reacción, es decir temperatura y equivalentes de oxidante, la oxidación puede dar los compuestos de la fórmula general (I) descritos anteriormente en donde x es 1 ó 2. Los compuestos de la fórmula general (I) en donde los símbolos A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y — tienen los significados definidos anteriormente, se pueden obtener mediante la reducción de los compuestos de la fórmula general (I) correspondientes en donde el símbolo zzz es un doble enlace, mediante hidrogenación catalítica, ya sea con gas hidrógeno o en condiciones de transferencia de hidrógeno, en presencia de un catalizador de metal, tal como Pd/C, Pt02, Pt, Pt/C, Níquel de Raney. Como un reactivo de transferencia de hidrógeno, formiato de amonio, hipofosfito de sodio y ciclohexadieno pueden ser usados. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente, tal como, por ejemplo, etanol, metanol, acetato de etilo, dioxano, tetrahidrofurano, ácido acético, N, N-dimetilformamida, agua o sus mezclas, a una temperatura que varíe de 0°C y la temperaura de reflujo, a una presión que varié de presión atmosférica a 10 atmósferas ( 10.33kg/cm2) . De acuerdo con el substrato y las condiciones usadas, la hidrogenación puede afectar selectivamente uno o más dobles enlaces . Los compuestos de la fórmula general (I) en donde los símbolos B, R1, R2, R3, R4 , R5, R6 y — tienen los significados definidos anteriormente, y A es CR7 G CH=CH G, CR7 G CH2, en donde R7 es hidrógeno, se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula general 1 correspondientes en donde R7 es hidroxi mediante desoxigenación con uno de los métodos reportados en la literatura para este tipo de reacción, tales como, por ejemplo, reacción con tiocarbonildiimidazol y tri-n-butilestanano , disulfuro de carbono en presencia de una base seguidos por yoduro de metilo y tratamiento con tri-n-butilestanano, NaBH3CN y Znl2, NaBH4 en ácido acético. Los compuestos de la fórmula general (I) en donde los símbolos A, B, R3, R4, R5, R6 y z tienen los significados definidos anteriormente, R1 es hidrógeno y R2 es C (=NR10) NHR11, en donde R10 y R11 tienen los significados reportados arriba, se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula general (I) correspondientes en donde R1 y R2 son hidrógeno, mediante reacción con compuestos de la fórmula general (XIII) TC (=NR ) NHR (XII) en donde R9 y R10 tienen los significados reportados arriba y T es un grupo saliente, tal como, por ejemplo, metiltio, 1-pirazolilo. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano, metanol, etanol, N, N-dimetilformamida, agua o sus mezclas, a una temperatura que varíe de 0°C y la temperatura de reflujo, opcionalmente en presencia de una base, tal como hidróxido de sodio o potasio, trietilamina, dietiliso-propilamina . Los compuestos de la fórmula general (I) en donde los símbolos A, B, R1, R2, R3, R6 y zz^ tienen los significados definidos anteriormente, R4 no es N G OR13 y R5 es N G OR13 cuando el enlace z que une el átomo de carbono en la posición 6 con R4 puede ser individual o doble y el átomo de carbono en la posición 7 del esqueleto de androstano con R5 es un doble enlace, se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula general (I) correspondientes en donde R4 no es N G OR13 y R5 es O, con el significado de un grupo ceto, con uno de los métodos reportados en la literatura para estas reacciones, tales como, por ejemplo, mediante reacción con compuestos de la fórmula general H2NOR13 en donde R13 tiene los significados definidos anteriormente, en forma de la base libre o de una sal, tal como, por ejemplo, clorhidrato, en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano, metanol, etanol, N, N-dimetilformamida, piridina, agua o sus mezclas, a una temperatura que varía de 0°C y la temperatura de reflujo. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base, tal como hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, carbonato ácido de sodio o potasio, o de un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido acético, o de una sal, tal como acetato de sodio o potasio, fosfato de sodio o potasio, fosfato ácido de disodio o dipotasio, fosfato diácido de sodio o potasio. Los compuestos de la fórmula general (I) en donde los símbolos A, B, R1, R2, R3, R6 y — tienen los significados definidos anteriormente, R4 es N G OR13 y R5 no es N G OR13 cuando el enlace z - que une el átomo de carbono en la posición 6 con R4 es doble y el átomo de carbono en la posición 7 del esqueleto de androstano con R5 puede ser un solo o doble enlace, se pueden obtener de los compuestos de la fórmula general (II) correspondientes en donde R4 es O, con el significado de un grupo ceto y R5 no es N G OR13, con uno de los métodos reportados en la literatura para estas reacciones, tales como, por ejemplo, mediante reacción con compuestos de la fórmula general H2NOR13. Los compuestos de la fórmula general (I) en donde los símbolos A, B, R1, R2, R3, R6 y — tienen los significados definidos anteriormente, R4 y R5 son N G OR13 cuando los enlaces z que unen los átomos de carbono en la posición 6 y 7 con R4 y R5, respectivamente, son dobles, se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula general (II) correspondientes en donde R4 y R5 son O, con el significado de un grupo ceto, con uno de los métodos reportados en la literatura para estas reacciones, tales como, por ejemplo, mediante reacción con compuestos de la fórmula general H2NOR13. Los compuestos de la fórmula general (I) en donde los símbolos A, B, R1, R2, R3, R6 y — tienen los significados definidos anteriormente, y R4 no es CR14R15 y R5 es CR14R15 cuando el enlace zz^ que une el átomo de carbono en la posición 6 con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 del esqueleto de androstano con R5 es doble enlace, se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula general (I) correspondientes en donde R4 no es CR1 R15 y R5 es O, con el significado de un grupo ceto, con uno de los métodos reportados en la literatura para estas reacciones, tales como, por ejemplo, mediante reacción con compuestos de las fórmulas generales (XIV) o (XV) , R14R15CH-P+R320 Hal" (XIV) R14R15CH-P (=0) (OR20)2 (XV) en donde R14, R15 y R20 son como se definió anteriormente y Hal es un halógeno, tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo. La reacción con los compuestos de la fórmula general (XIV) o (XV) se puede llevar a cabo en un solvente tal como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano, tolueno, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, n-pentano o sus mezclas, a una temperatura que varíe de -78 °C y la temperatura de reflujo. La reacción se lleva a cabo en preencia de una base, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio o potasio, metóxido de sodio o potasio, ter-butóxido de sodio o potasio. La reacción se puede llevar a cabo también en una mezcla de solvente orgánico, tal como, por ejemplo, diclorometano, clorobenceno, tolueno, hexano y agua, en presencia de hidróxido de sodio o potasio y una sal de amonio cuaternario, tal como, por ejemplo, cloruro o bromuro o yoduro o sulfato ácido de tetrabutilamonio, a una temperatura que varíe de 0°C y la temperatura de reflujo de la mezcla. La reacción con compuestos de la fórmula general (XV) se puede llevar a cabo también en agua o en una mezcla de los solventes mencionados arriba con agua, a una temperatura que varíe de 0°C y la temperatura de reflujo. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, carbonato ácido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, trietilamina, diisopropiletilamina , opcionalmente en presencia de una sal, tal como cloruro de litio. Los compuestos de la fórmula general (I) en donde los símbolos A, B, R1, R2, R3, R6 y — tienen los significados definidos anteriormente, y R4 es CR14R15 y R5 no es CR14R15 cuando el enlace que une el átomo de carbono en la posición 6 con R4 es doble y el átomo de carbono en la posición 7 del esqueleto de androstano con R5 puede ser uno solo o doble enlace, se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula general (II) correspondientes en donde R4 es 0, con el significado de un grupo ceto, y R5 no es CR14R15, con uno de los métodos reportados en la literatura para estas reacciones, tales como, por ejemplo, mediante reacción con compuestos de las fórmulas generales (XIV) o (XV) , R14R15CH-P+R320Hal~ (XIV) R1 R15CH-P (=0) (OR20)2 (XV) en donde R14, R15 y R20 son como se definió anteriormente y Hal es un halógeno. Los compuestos de la fórmula general (I) en donde los símbolos A, B, R1, R2, R3, R6 y — tienen los significados definidos anteriormente, y R4 y R5 son CR14R15 y R5 son CR14R15 cuando los enlaces 1:1 que unen los átomo de carbono en la posición 6 y el átomo de carbono en la posición 7 con R4 y R5, respectivamente, son un doble enlace, se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula general (II) correspondientes en donde R4 y R5 son ambos 0, con el significado de un grupo ceto, con uno de los métodos reportados en la literatura para estas reacciones, tales como, por ejemplo, mediante reacción con compuestos de las fórmulas generales (XIV) o (XV), R14R15CH-P+R320Hal" (XIV) R14R15CH-P (=0) (OR20)2 (XV) en donde R , R y R son como se definió anteriormente y Hal es un halógeno. Los compuestos de la fórmula general (I) en donde los símbolos A, B R1, R2, R3, R6 y — tienen los significados definidos anteriormente, y R4 y R5, independientemente, son grupos alquilo de Ci-C6 sustituidos con un grupo hidroxi, en particular son hidroximetilo, cuando los enlaces zz que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son enlaces individuales, se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula general (I) correspondientes en donde R4 y R5, siendo R4 y R5 iguales o diferentes, son CR1 R15, en donde R14 y R15 son hidrógenos, cuando los enlaces que unan el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 sean dobles enlaces, con uno de los métodos reportados en la literatura para estas reacciones, tales como, por ejemplo, mediante reacción con un borano, tal como, por ejemplo, borano, o sus complejos con dimetilamino o sulfuro de dimetilo, 9-borabiciclononano, diisopino-canfenilborano, diisoamilborano, en un solvente etéreo, tal como, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, seguido por tratamiento con una solución acuosa de peróxido de hidrógeno alcalino o perborato de sodio. Con los mismos métodos, también compuestos de la fórmula general (I) en donde los símbolos A, B, R1, R2, R3, R6 y — tienen los significados definidos anteriormente, y R4 y R5, independientemente, son grupos alquilo de C1-C6 sustituidos con un grupo hidroxi, en particular son hidroxietilo, cuando los enlaces z que enlazan el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de arbono en la posición 7 con R5 son enlaces individuales, pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula general (I) correspondientes en donde R4 y R5, siendo R4 y R5 iguales o diferentes, son vinilo, cuando los enlaces — que unan el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 sean enlaces individuales. Los compuestos de la fórmula general (I) en donde los sustituyentes R4 y R5, independientemente, son vinilo, cuando los enlaces que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son enlaces individuales, pueden obtenerse mediante reacción de compuestos de la fórmula general (I) en donde R4 y R5, independientemente, son CHO, con cloruro o bromuro o yoduro de metiltrifenil-fosfonio mediante el uso de las mismas condiciones de reacción que las descritas arriba incluyendo compuestos de las fórmulas generales (XIV) o (XV) . Los compuestos de la fórmula general (I) en donde los símbolos A, B, R1, R2, R3, R4, R6 y — tienen los significados definidos anteriormente, y R5 es 0, con el significado de un grupo ceto, cuando el enlace — que une el átomo de carbono en la posición 7 del esqueleto de androstano con R5 es un doble enlace, pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula general (I) correspondientes en los que R5 es hidróxi, cuando el enlace — que une el átomo de carbono en la posición 7 del esqueleto de androstano con R5 sea un solo enlace, con uno de los reactivos reportados en la literatura para estas oxidaciones, tales como, por ejemplo, ácido yodoxibenzoico, peryodinano de Dess-Martin, cloruro de oxalilo y trietilamina, Cr03 en piridina o en ácido sulfúrico y acetona, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio. Los compuestos de la fórmula general (II), como la definida arriba, se pueden preparar iniciando a partir de compuestos conocidos con funcionalidad adecuada en diferentes posiciones, ya reportadas en la literatura o a partir de compuestos disponibles comercialmente , tales como, por ejemplo, 3p-hidroxiandrost-5-en-17-ona , 3p-hidroxiandrost-5-en-7, 17-diona, siguiendo los procedimientos generales listados abajo. La siguiente lista de compuestos es un ejemplo, que no limita el alcance de la invención, de métodos reportados para la preparación de los compuestos (II): androstano-3 , 6, 17-triona, androstano-3a, 6ß, 17p-triol , 6a-hidroxiandrostano-3,17diona, 3ß, 17p-dihidroxiandrost-4-en-6-ona, 3,3:17,17-bis (etilendioxi) -androstano-6a-ol, 3,3:17,17- is (etilendioxi) androstano-ßß-??, 3,3:17,17-bis (etilendioxi ) androstano-6-ona y 6a, 17p-dihidroxiandrostan-3-ona reportado en S . De Munari, et al., J. Med. Chem. , 2003, 3644; 3p-acetoxiandrost-5-en-7 , 17-diona en E. S. Arsenou et al., Steroids 68 (2003) 407-4143; 3,3:17,17-bis (etilendioxi ) androst-5-en-7-ona en Pui-Kai Li y R. W. Brueggemeier, J. Med. Chem., 1990, 33, 101-105. Los compuestos de la fórmula general (II) en donde los símbolos R3, R4, R5, R6 y — tienen los significados definidos anteriormente y Y y Z representan juntos =N G OBNR1R2, cuando los símbolos G se toman junto con el significado de doble enlace, en donde los símbolos R1, R2 B y G tienen los significados definidos anteriormente, pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula (II) en donde Y y Z representen juntos un grupo ceto (=0), cuando los símbolos G se tomen junto con el significado de doble enlace, mediante reacción con compuestos de la fórmula general (III), R2R1N-B-0NH2 (III) en donde R2, R1 y B tienen los significados definidos anteriormente, en forma de la base libre o de una sal, usando las mismas condiciones que las descritas arriba para la reacción de los compuestos (III) con compuestos de la fórmula general (II) para obtener así compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula general (II) en donde los símbolos R3, R4, R5, R6 y — tienen los significados definidos anteriormente y Y es CH=CH G BNR1R2 , CH2BNR1R2 cuando Z es R7, en donde R7 es hidroxi o hidrógeno y los símbolos R1, R2 B y G tienen los significados definidos anteriormente, se pueden obtener de compuestos de la fórmula (II) en donde Y y Z representan juntos un grupo ceto (=0) , cuando los símbolos G se tomen junto con el significado de doble enlace, mediante reacción con compuestos de las fórmulas generales (IV) y (V) W-B-CH=CHMetT (IV) -B-CH2MetT (V) en donde B tiene los significados definidos anteriormente, Met es un átomo de metal y T no es nada, halógeno o un átomo de metal diferente dependiendo del estado de oxidación del átomo de metal Met, tales como, por ejemplo, Li, MgCl, MgBr, Mgl y CuLi y W es R2R1N , R^GN, PG2N, N3, en donde R1 y R2 son alquilo o fenilalquilo, y PG es un grupo protector, tal como, por ejemplo, bencilo, Boc, Cbz, acetilo, para dar compuestos de la fórmula general (I) directamente o después de la transformación de los grupos R1PGN, PG2N, N3. La reacción organometálica se puede llevar a cabo en las mismas condiciones descritas arriba para la reacción de los compuestos (IV) y (V) con compuestos de la fórmula general (II) para obtener así compuestos de la fórmula (I) y la transformación de los grupos protectores o del azido se puede llevar a cabo como se describió arriba. Compuestos de la fórmula general (II) en donde los símbolos R3, R4, R5, R6 y — tienen los significados definidos anteriormente y Y es XBN1R2 en donde Z es hidrógeno, en donde X es 0, S o NR9 y R1, R2 y B tienen los significados definidos anteriormente, pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula (II) en donde Y es hidroxi, mercapto, NHR9, cuando Z sea hidrógeno mediante reacción con compuestos de la fórmula general (VII) , -B-LG (VII) en donde W es R2R1N, R^GN, PG2N, N3, en donde R1, R2 y B son como se definió anteriormente, PG es un grupo protector, tal como, por ejemplo, bencilo, Boc, Cbz, acetilo, para dar compuestos de la fórmula general (I) directamente o después de la transformación de los grupos R1PGN, PG2N, N3, y LG es un grupo saliente, tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, mesiloxi, p-toluensulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi . La reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones descritas arriba para la reacción de los compuestos (VII) con compuestos de la fórmula general (II) para obtener así compuestos de la fórmula (I) y la transformación de los grupos protectores o del azido se puede llevar a cabo como se describió arriba. Los compuestos de la fórmula general (II) en donde los símbolos R3, R4, R5, R6 y — tienen los significados definidos anteriormente y Y es CR7 G CH=CH G, en donde R7 es hidrógeno, se pueden obtener de compuestos de la fórmula general (II) en donde Y es CHO y Z es hidrógeno, mediante reacción con compuestos de la fórmula general (IX), W-B-P+R20 Hal" (IX) en donde W es R2R1N , R1PGN , PG2N, N3, en donde R1, R2 y B son como se definió anteriormente, PG es un grupo protector, tal como, por ejemplo, bencilo, Boc, Cbz, acetilo, R es un alquilo o arilo de Ci-C6, tal como, por ejemplo, metilo, n-butilo, fenilo, o-tolilo, y Hal es un halógeno, tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo. La reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las descritas arriba para la reacción de los compuestos (IX) con compuestos de la fórmula general (II) para obtener asi compuestos de la fórmula (I) y la transformación de los grupos protectores o del azido se puede llevar a cabo como se describió arriba. Los compuestos de la fórmula general (II) en donde los símbolos R3, R4, R5, R6 y — tienen los significados definidos anteriormente y Y es X (C=0) BNR1R2, cuando Z es hidrógeno o grupo alquilo de Ci-C6, X es 0, S o NR9, y R1, R2 y B son como se definió anteriormente, se pueden obtener a partir de compuestos de la fórmula (II) en donde Y es hidroxi, mercapto, NHR9 y Z es hidrógeno o grupo alquilo de i~Ce mediante reacción con compuestos de la fórmula general (X) , W-B-COOH (X) en donde W es R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, en donde R1, R2 y B son como se definió anteriormente, PG es un grupo protector, tal como, por ejemplo, bencilo, Boc, Cbz, acetilo, para dar compuestos de la fórmula general (I) directamente o después de transformación de los grupos R1PGN, PG2N, N3. La reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las descritas arriba para la reacción de los compuestos (X) con compuestos de la fórmula general (II) para de esta manera obtener compuestos de la fórmula (I) y la transformación de los grupos protectores o del azido se puede llevar a cabo como se describió arriba. Los compuestos de la fórmula general (I) en donde los símbolos R3, R4, R5, R6 y — tienen los significados definidos anteriormente y Y es G X(C=0)X' BNR1R2 , en donde Z es hidrógeno o grupo alquilo de C1-C6, X es O, S o NR9, y R1, R2 y B son como se definió anteriormente, y X' es NH pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula (II) en donde Y es hidroxi, mercapto, NHR9 y Z es hidrógeno o grupo alquilo de C1-C6 mediante reacción con compuestos de la fórmula general (XI) , -B-NCO (XI) en donde W es R2R1N, R^GN, PG2N, N3, en donde R1, R2y B son como se definió anteriormente, PG es un grupo protector, tal como, por ejemplo, bencilo, boc, Cbz, acetilo, para dar compuestos de la fórmula general (I) directamente o después de la transformación de los grupos R1PGN, PG2N, N3. La reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las descritas arriba para la reacción de los compuestos (XI) con compuestos de la fórmula general (II) para de esta manera obtener compuestos de la fórmula (I) y la transformación de los grupos protectores o del azido se puede llevar a cabo como se describió arriba. Los compuestos de la fórmula general (II) en donde los símbolos R3, R4, R5, R6, B y — tienen los significados definidos anteriormente y Y es X (C=0) X' BNR1R2, cuando Z es hidrógeno o grupo alquilo de Ci-C6, X es 0, S o NR9, y X' es 0, S, NR9 y R1, R2, y B son como se definió anteriormente, se pueden obtener a partir de compuestos de la fórmula (II) en donde Y es hidroxi, mercapto, NHR9 y Z es hidrógeno o grupo alquilo de Ci-C6 mediante reacción con compuestos de la fórmula general (XII), W-B-X'-H (XII) en donde W es R2R1N , R1PG , PG2N, N3, en donde R1, R2, B y X' son como se definió anteriormente, PG es un grupo protector, tal como, por ejemplo, bencilo, Boc, Cbz, acetilo, para dar compuestos de la fórmula general (I) directamente o después de la transformación de los grupos R1PG , PG2N, N3. La reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones que las descritas arriba para la reacción de los compuestos (XII) con compuestos de la fórmula general (II) para de esta manera obtener compuestos de la fórmula (I) y la transformación de los grupos protectores o del azido se puede llevar a cabo como se describió arriba. Los compuestos de la fórmula general (II), en donde R3 y R5 son, independientemente, alquilo de Ci-C6, se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula general (II), en donde R3 y R5 son hidrógeno y R4 es oxigeno, cuando el símbolo : ^ que una R4 al esqueleto de androstano sea un doble enlace, el símbolo — que una R5 al esqueleto de androstano sea un solo enlace y los símbolos z en las posiciones 4-5, 5-6 y 6-7 sean enlaces individuales, mediante tratamiento con una base, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio o potasio, metóxido de sodio o potasio, ter-butóxido de sodio o potasio, diisopropilamida de litio en un solvente tal como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano, tolueno, N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o sus mezclas, a una temperatura que varíe de -78 °C y la temperatura de reflujo, seguida por enfriamiento rápido con un alquilo de Ci-C6-LG, en donde LG es un grupo saliente, tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, mesiloxi, p-toluensulfoniloxi , trifluorometansulfoniloxi , a una temperatura que varíe de -78°C y la temperatura de reflujo. La reacción se puede llevar a cabo también en una mezcla de solventes orgánicos, tal como, por ejemplo, diclorometano, clorobenceno, tolueno, hexano y agua, en presencia de hidróxido de sodio o potasio y una sal de amonio cuaternario, tal como, por ejemplo, cloruro o bromuro o yoduro o sulfato ácido de tetrabutilamonio, a una temperatura que varié de 0°C y la temperatura de reflujo de la mezcla . Usando las mismas reacciones que las reportadas arriba, compuestos de la fórmula general (II), en donde R4 es alquilo de C1-C6, se pueden preparar mediante tratamiento de los compuestos de la fórmula general (II) correspondientes, en donde R4 es hidrógeno y R5 es oxigeno, cuando el símbolo — que una R4 al esqueleto de androstano sea un solo enlace, el símbolo z z que una R5 al esqueleto de androstano sea un doble enlace y los símbolos 2 2 en las posiciones 4-5, 5-6 y 6-7 sean enlaces individuales. Los compuestos de la fórmula general (II) en donde R3 es OR12, pueden obtenerse mediante tratamiento de compuestos de la fórmula general (II), en donde R3 es hidroxi, cuando los símbolos =?:i en las posiciones 4-5 y 5-6, sean enlaces individuales, con compuestos de la fórmula general R12-LG, en donde LG es un grupo saliente, tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, mesiloxi, p-toluensulfoniloxi , trifluorometansulfoniloxi . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano, N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tolueno, o sus mezclas, a una temperatura que varíe de 0°C y la temperatura de reflujo, opcionalmente en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, carbonato ácido de sodio o potasio, hidruro de sodio o potasio, metóxido de sodio o potasio, ter-butóxido de sodio o potasio, y, opcionalmente , de una sal, tal como, por ejemplo, yoduro de sodio o potasio. La reacción se puede llevar a cabo también en una mezcla de solventes orgánicos, tales como, por ejemplo, diclorometano, clorobenceno, tolueno, hexano y agua, en presencia de hidróxido de sodio o potasio y una sal de amonio cuaternario tal como, por ejemplo, cloruro o bromuro o yoduro o sulfato ácido de tetrabutilamonio, a una temperatura que varié de 0°C y la temperatura de reflujo de la mezcla. Usando las mismas reacciones que las reportadas arriba, los compuestos de la fórmula general (I) en donde R5 es OR19, pueden obtenerse mediante tratamiento de compuestos de la fórmula general (II), en donde R5 es hidroxi, cuando los símbolos Z en las posiciones 4-5, 5-6 y 6-7, sean enlaces individuales, con compuestos de la fórmula general R19-LG. Usando las mismas reacciones que las reportadas arriba, compuestos de la fórmula general (II) en donde R6 es un grupo alquilo de Ci-C6, se pueden obtener mediante tratamiento de los compuestos de la fórmula general (II) en donde R6 es H, cuando el símbolo z - en las posiciones 17 sea un solo enlace, con compuestos de la fórmula general alquilo de Ci-C6-LG. Los compuestos de la fórmula general (II) en donde R3, R4 y R5 .son, independientemente, ON02 pueden obtenerse mediante tratamiento de compuestos de la fórmula general (II), en donde R3, R4 y R5 son, independientemente, hidroxi, cuando los símbolos zzz- en las posiciones 4-5, 5-6 y 6-7 sean enlaces individuales, con ácido nítrico en anhídrido acético o ácido acético, ácido nítrico o ácido sulfúrico en diclorometano, fluoruro de nitrosilo o tetrafluoroborato en acetonitrilo . Los compuestos de la fórmula general (II), en donde los sustituyentes R4 y R5, independientemente, son N G OR13, en donde los enlaces — que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son dobles enlaces, y los símbolos z en las posiciones 4-5, 5-6 y 6-7 son enlaces individuales, pueden obtenerse mediante tratamiento de compuestos de la fórmula general (II), en donde R4 y R5 son, independientemente, oxígeno, con el significado de grupos ceto, siendo R4 y R5 iguales o diferentes, mediante reacción con compuestos de la fórmula general H2NOR13, en donde R13 tiene los significados definidos anteriormente, en forma de la base libre o de una sal, tal como, por ejemplo, clorhidrato, en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, N, -dimetilformamida, agua o sus mezclas, a una temperatura que varíe de 0°C y la temperatura de reflujo. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base, tal como hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, carbonato ácido de sodio o potasio, o de un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido acético, o de una sal, tal como acetato de sodio o potasio, fosfato de sodio o potasio, fosfato ácido de disodio o dipotasio, fosfato diácido de sodio o potasio. Los compuestos de la fórmula general (II), en donde los sustituyentes R4 y R5, independientemente, son CR14R15, y los enlaces que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son dobles enlaces, y los símbolos z en las posiciones 4-5, 5-6 y 6-7 son enlaces individuales, se pueden obtener mediante reacción de compuestos de la fórmula general (II) en donde R4 y R5 son, independientemente, oxígeno, con el significado de grupo ceto, siendo R4 y R5 iguales o diferentes, con compuestos de las fórmulas generales (XIV) o (XV), R14R15CH-P+R320 Hal" (XIV) R14R15CH-P (=0) (OR20)2 (XV) en donde R14, R15 y R20 son como se definió anteriormente y Hal es un halógeno, tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, en las mismas condiciones de reacción descritas arriba incluyendo compuestos de las fórmulas generales (XIV) o (XV) . Los compuestos de la fórmula general (II) en donde los sustituyentes R4 y R5, independientemente, son grupos alquilo de Ci-C6 sustituidos con un grupo hidroxi, en particular son hidroximetilo, cuando los enlaces — que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son enlaces individuales, pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula general (II) en donde R4 y R5, siendo R4 y R5 iguales o diferentes, son CR14R15, en donde R14 y R15 son hidrógenos, cuando los enlaces — que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 sean dobles enlaces, con uno de los métodos reportados en la literatura para estas reacciones, tales como, por ejemplo, con un borano, tal como, por ejemplo, borano, o sus complejos con dimetilamina o sulfuro de dimetilo, 9-boraciciclononano , diisopinocanfenilborano, diisoamilborano, en un solvente etéreo, tal como, por ejemplo, éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, seguido por tratamiento con una solución acuosa y alcalina de peróxido de hidrógeno o perborato de sodio. Con los mismos métodos, también compuestos de la fórmula general (II) en los cuales los sistituyentes R4 y R5, independientemente, son grupos alquilo de - & sustituidos con un grupo hidroxi, en particular son hidroxietilo, cuando los enlaces z - que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son enlaces individuales, pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula general (II) en donde R4 y R5, siendo R4 y R5 iguales o diferentes, son vinilo, cuando los enlaces que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son enlaces individuales. Los compuestos de la fórmula general (II) en donde los sustituyentes R4 y R5, independientemente, son vinilo, cuando los enlaces zz que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son enlaces individuales, pueden obtenerse mediante reacción de los compuestos de la fórmula general (II) en donde R4 y R5, independientemente, son CHO, con cloruro o bromuro o yoduro de metiltrifenilfosfonio usando las mismas condiciones de reacción que las escritas arriba incluyendo los compuestos de las fórmulas (XIV) o (XV) . Los compuestos de la fórmula general (II) en donde los sustituyentes R4 y R5, independientemente, son etinilo, cuando los enlaces — que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son enlaces individuales, pueden obtenerse mediante la reacción de los compuestos de la fórmula general (II) en donde R4 y R5, independientemente, son CHO, con cloruro o bromuro o yoduro de clorometiltrifenilfosfonio y n-butillitio a partir de -78°C hasta la temperatura ambiente seguidos por tratamiento adicional con n-butil-litio .

Los compuestos de la fórmula general (II) en donde los sustituyentes R4 y R5, independientemente, son grupos alquilo de Ci-C6, cuando los enlaces — que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son enlaces individuales, pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula general (II) en donde R4 y R5, siendo R4 y R5 iguales o diferentes, son CR14R15, en donde R14 y R15 son hidrógeno o grupos alquilo de C1-C5, cuando los enlaces zz- que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son dobles enlaces, con uno de los métodos reportados en la literatura para estas reacciones, tal como mediante hidrogenación catalítica, en las condiciones de reacción descritas arriba para una transformación similar de compuestos de la fórmula general (I) . Los compuestos de la fórmula general (II), en donde R4 y R5, independientemente, son grupos alquilo de C1-C6, en particular metilo y etilo, cuando los enlaces z que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son enlaces individuales, pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula general (II) en donde R4 y R5, siendo R4 y R5 iguales o diferentes, son hidroximetilo y 2-hidroxietilo con uno de los métodos reportados en la literatura para estas reacciones, tales como el tratamiento con cloruro de mesilo o tosilo, en presencia de una base, seguidos por reducción con un hidruro, tal como, por ejemplo, borohidruro de sodio o hidruro de litio-aluminio, o mediante desoxigenación con uno de los métodos reportados en la literatura para este tipo de reacción, tal como, por ejemplo, reacción con tiocarbonil-diimidazol y tri-n-butilestanano, disulfuro de carbono en presencia de una base seguido por yoduro de metilo y tratamiento con tri-n-butilestanano, NaBH3CN y Znl2, NaBH4 en ácido acético. Los compuestos de la fórmula general (II), en donde R4 y R5, independientemente, son COOR16, en donde R16 es hidrógeno, cuando los enlaces zz que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son enlaces individuales, se pueden obtener a partir de compuestos de la fórmula general (II) en donde R4 y R5, siendo R4 y R5 iguales o diferentes, son hidroximetilo, mediante oxidación con uno de los reactivos reportados en la literatura para estas oxidaciones, tales como, por ejemplo, ácido yodoxibenzoico, peryodinano de Dess-Martin, cloruro de oxalilo y trietilamina y sulfóxido de dimetilo en cloruro de metileno, Cr03 en piridina o en ácido sulfúrico y acetona, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, para dar el aldehido intermediario en donde R4 y R5, independientemente, son CHO, seguidos por oxidación adicional a ácido carboxilico con uno de los reactivos reportados en al literatura para estas oxidaciones, tales como, por ejemplo, perganganato de potasio, anhídrido crómico en ácido sulfúrico/acetona, dicromato de piridinio en N,N-dimetilformamida . Los compuestos de la fórmula general (II), en donde R4 y R5, independientemente, son COOR16 o CONR1 R18, en donde R16 es un grupo alquilo de Ci-C6 y R17 y R18 son como se definió anteriormente, cuando los enlaces — que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son enlaces individuales, se pueden obtener a partir de compuestos de la fórmula general (II) en donde R4 y R5, siendo R4 y R5 iguales o diferentes, son COOH, mediante tratamiento con diazometano, trimetilsilildiazometano o un compuesto de la fórmula general R16OH o HNR17R18, con uno de los métodos reportados en la literatura para estas transformaciones, tales como, por ejemplo, condensación en presencia de un reactivo de condensación tal como, N, N' -diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) carbodiimida, S0C12, POCI3, o PCI5, o compuestos de la fórmula (II) pueden tratarse previamente con S0C12, P0C13, PC15, opcionalmente en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, carbonato ácido de sodio o potasio, trietilamina, piridina, o 4-dimetilaminopiridina . Los compuestos de la fórmula general (II), en donde R4 y R5, independientemente, son CONR17R18, en donde R17 y R18 son como se definió anteriormente, cuando los enlaces — que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son enlaces individuales, pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula general (II) en donde R4 y R5, siendo R4 y R5 iguales o diferentes, son COOR16, en donde R16 es un grupo alquilo de Ci-C6, mediante tratamiento con un compuesto de la fórmula general HNR17R18, con uno de los métodos reportados en la literatura para estas transformaciones, tales como, por ejemplo, en agua, metanol o etanol, eventualmente en presencia de una cantidad catalítica de metóxido de sodio a una temperatura que varíe de 0°C a la temperatura de reflujo también en una bomba sellada. Los compuestos de la fórmula general (II), en donde R4 y R5, independientemente, son CH=N G OH, cuando los enlaces zz que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son enlaces individuales, pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula general (II) en donde R4 y R5, siendo R4 y R5 iguales o diferentes, son CHO, mediante tratamiento con hidroxilamina como la base libre o en forma de una sal, tal como clorhidrato, sulfato, fosfato, en un solvente tal como dioxano, tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano, metanol, etanol, N, N-dimetilformamida, agua o sus mezclas, a una temperatura que varia de 0°C y la temperatura de reflujo. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base, tal como hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, carbonato ácido de sodio o potasio, o de un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido acético, o de una sal, tal como acetato de sodio o potasio, fosfato de sodio o potasio, fosfato ácido de sodio o dipotasio, fosfato diácido de sodio o potasio. Los compuestos de la fórmula general (II), en donde R4 y R5, independientemente, son CN, cuando los enlaces zz que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son enlaces individuales, pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula general (II) en donde R4 y R5 son oxígeno, con el significado de grupos ceto, siendo R4 y R5 iguales o diferentes, cuando los enlaces z z que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son dobles enlaces, y los símbolos — en las posiciones 4-5, 5-6 y 6-7 son enlaces individuales, con uno de los métodos reportados en la literatura para estas transformaciones, tales como, por ejemplo, tratamiento con isocianuro de tosilmetilo en presencia de una base.

Los compuestos de la fórmula general (II), en donde R4 y R6, independientemente, son NHCHO y NHCOCH3, cuando los enlaces 21 que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son enlaces individuales, pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula general (II) en donde R4 y R5 son N G OR13, en donde R13 es hidrógeno, siendo R4 y R5 iguales o diferentes, en donde los enlaces z que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son dobles enlaces, y los símbolos z^ en las posiciones 4-5, 5-6 y 6-7 son enlaces individuales, con uno de los métodos reportados en la literatura para estas reducciones, tales como, por ejemplo, tratamiento con hidruro de litio-aluminio, hidrogenación catalítica, o sodio o litio o magnesio en un alcohol para dar la amina correspondiente en donde R4 y R5 son NH2, seguidos por la formilación con ácido fórmico o acetilación con ácido acético en presencia de un agente de condensación, tal como, por ejemplo, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-etil-N' - ( 3-dimetilamino-propil ) carbodiimida , o acetilación con anhídrido acético, opcionalmente en presencia de una base, tal como, por ejemplo, trietilamina, piridina o 4-dimetilaminopiridina . Los compuestos de la fórmula general (II), en donde R4 y R5, independientemente, son espiroxirano, cuando los enlaces z que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son enlaces individuales, se pueden obtener de compuestos de la fórmula general (II) en donde R4 y R5 son CR14R15, en donde R14 y R15 son hidrógeno, siendo R4 y R5 iguales o diferentes, en donde los enlaces zz- que unen el átomo de carbono en la posición 6 el esqueleto de androsteno con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son dobles enlaces, y los símbolos zz- en las posiciones 4-5, 5-6 y 6-7 son enlaces individuales, con uno de los reactivos reportados en la literatura para estas reacciones, tales como, por ejemplo, ácido perbenzoico, ácido m-cloroperbenzoico, perftalato de magnesio, ácido perftálico, ácido peracético o peróxido de hidrógeno e hidróxido de sodio en acetonitrilo . Los compuestos de la fórmula general (II), en donde R4 y R5, independientemente, son espirooxirano , cuando los enlaces zz- que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son enlaces individuales, se pueden obtener a partir de compuestos de la fórmula general (II) en donde R4 y R5, independientemente, son O, con el significado del grupo ceto, en donde los enlaces : que unen el átomo de carbono en la posición del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son dobles enlaces, siendo R4 y R5 iguales o diferentes, y los símbolos — en las posiciones 4-5, 5-6 y 6-7 son enlaces individuales, con uno de los reactivos reportados en la literatura para estas reacciones, tales como, por ejemplo, yoduro de trimetilsulfonio o yoduro de trimetilsulfoxonio en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, metóxido de sodio, ter-butóxido de potasio. Los compuestos de la fórmula general (II), en donde R4 y R5, independientemente, son espirociclopropano, cuando los enlaces — que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son enlaces individuales, pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula general (II) en donde R4 y R5 son CR1 R15, en donde R14 y R15 son hidrógeno, siendo R4 y R5 iguales o diferentes, en donde los enlaces 22 que unen el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 y el átomo de carbono en la posición 7 con R5 son dobles enlaces, y los símbolos z en las posiciones 4-5, 5-6 y 6-7 son enlaces individuales, con uno de los reactivos reportados en la literatura para estas reacciones, tales como, por ejemplo, diyodometano y dietilestaño o aleación de estaño-cobre. Los compuestos de la fórmula general (II) en donde R6 es grupo acilo de C2-C6, cuando el enlace en la posición 17 del esqueleto de androstano es un solo enlace, se pueden obtener a partir de compuestos de la fórmula general (II) en donde R6 es hidrógeno, con uno de los métodos reportados en la literatura para estas reacciones tales como, por ejemplo, mediante reacción con compuestos de la fórmula general alquilo de C1-C5-COOH en presencia de un reactivo de condensación tal como, N, N' -diciclohexilcarbodiimida , clorhidrato de N-etil-N'- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida, S0C12, P0C13 o PC15 o compuestos de la fórmula alquilo de C1-C5-COOH pueden tratarse previamente con S0C12, P0C13, PC15, opcionalmente en presencia de una base, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio, carbonato ácido de sodio o potasio, trietilamina, piridina o 4-dimetilaminopiridina . Los compuestos de la fórmula general (II) en donde Y es mercapto, en donde los símbolos R3, R4, R5, R6 y z tienen los significados definidos anteriormente y Z es hidrógeno o grupo alquilo de C1-C6, se pueden obtener a partir de compuestos de la fórmula general (II) en donde Y es hidroxi, con uno de los métodos reportados en la literatura para estas reacciones, tales como, por ejemplo, mediante reacción con ácidos tiocarboxílieos , tales como ácido tiacético, en presencia de azodicarboxilato de dietilo o diisopropilo y tributilfosfina o trifenilfosfina, seguidos por el corte del grupo tioéster con amoniaco, metantiolato o propantiolato de sodio . Los compuestos de la fórmula general (II) en donde Y es NHR9, en donde los símbolos R3, R4, R5, R6, R9 y — tienen los significados recibidos arriba y Z es hidrógeno, se pueden obtener a partir de compuestos de la fórmula general (II) en donde Y y Z representan juntos un grupo ceto (=0), cuando los símbolos G se toman junto con el significado de doble enlace, con uno de los métodos reportados en la literatura para estas reacciones, tales como, por ejemplo, mediante reacción con compuestos de la fórmula general NH2R9 en presencia de un agente reductor, tal como, por ejemplo, borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio a un pH adecuado. Los compuestos de la fórmula general (II) en donde Y es NHR9, en donde los símbolos R3, R4, R5, R6 y zz=- tienen los significados definidos anteriormente, R9 es hidrógeno y Z es hidrógeno, se pueden obtener a partir de compuestos de la fórmula general (II) en donde Y y Z representan juntos un grupo ceto (=0), cuando los símbolos G se tomen juntos con el significado de doble enlace, con uno de los métodos reportados en la literatura para estas reacciones, tales como, por ejemplo, mediante reacción con compuestos de la fórmula general H0NH2 para dar la oxima seguida por reducción por un agente reductor, tal como, por ejemplo, sodio en un alcohol, hidruro de litio-aluminio, o mediante hidrogenación sobre un catalizador de metal, tal como, por ejemplo, Pt, Pd o Níquel de Raney. Los compuestos de la fórmula general (II) en donde Y es CHO, cuando los símbolos R3, R4, R5, R6 y — tienen los significados definidos anteriormente y Z es hidrógeno, pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula general (II) en donde Y y Z representan juntos un grupo ceto (=0) , cuando los símbolos G se toman juntos con el significado de doble enlace, con uno de los métodos reportados en la literatura para estas reacciones, tales como, por ejemplo, mediante reacción con cloruro de dimetoximetiltrifenilfosfonio en presencia de una base fuerte, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio o ter-butóxido de potasio, seguido por hidrólisis ácida del enoléter metílico intermediario; mediante reacción con yoduro de trimetilsulfonio o yoduro de trimetilsulfoxonio en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, metóxido de sodio, ter-butóxido de potasio seguido por tratamiento con eterato de trifluoruro de boro; mediante reacción con yoduro de metiltrifenilfosfonio en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, metóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, para dar el derivado metileno, el cual después del tratamiento con borano hiperborato de sodio o peróxido de hidrógeno alcalino da el derivado hidroximetilo, el cual se puede oxidar al carboxaldehído deseado con uno de los reactivos reportados en la literatura para estas oxidaciones, tales como, por ejemplo, ácido yodoxibenzoico, peryodinano de Dess-Martin, cloruro de oxalilo y trietilamina , Cr03 en piridina o en ácido sulfúrico y acetona, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio.

Los compuestos de la fórmula general (II) en donde Y es hidroxi, en donde los símbolos R3, R4, R5, R6 y — tienen los significados definidos anteriormente y Z es grupo alquilo de Ci-C6 pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula general (II) en donde Y y Z representan juntos un grupo ceto (=0) , cuando los símbolos G se toman juntos con el significado de doble enlace, con uno de los métodos reportados en la literatura para estas reacciones, tal como, por ejemplo, mediante reacción con un compuesto de la fórmula general alquilo de Ci-C6, alquilMetT, en donde Met es un átomo de metal y T no es nada, halógeno o un átomo de metal diferente dependiendo del estado de oxidación del átomo de metal Met, tal como, por ejemplo, Li, MgCl, MgBr, Mgl y CuLi. Los compuestos de la fórmula general (II) en donde Y es NHR9, en donde los símbolos R3, R4, R5, R6 y — tienen los significados definidos anteriormente, R9 es hidrógeno y Z es grupo alquilo de Ci-C6 pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula general (II) en donde Y es hidroxi con uno de los métodos reportados en la literatura para estas reacciones, tal como, por ejemplo, mediante reacción con ácido hidrociánico en presencia de un ácido fuerte, tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico, seguido por hidrólisis de la formamida intermediaria. Los compuestos de las fórmulas generales (III) -(XV) están disponibles comercialmente o pueden prepararse a partir de compuestos disponibles comercialmente mediante procedimientos estándares. En todas estas transformaciones, cualquier grupo reactivo interferente puede ser protegido y luego desprotegido de acuerdo con procedimientos bien establecidos descritos en química orgánica (véase, por ejemplo: T. W. Greene y P. G. M. uts "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, Inc., 3a ed. , 1999) y bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Todas estas transformaciones son sólo ejemplos de procedimientos bien establecidos descritos en química orgánica (véase por ejemplo: J. March "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, Inc., 4a ed., 1992) y bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los presentes inventores han encontrado que los derivados (I), preparados de acuerdo con la invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables son agentes útiles para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, tales como insuficiencia cardiaca e hipertensión. Además estos compuestos muestran afinidad e inhiben la actividad enzimática de la Na+, K+-ATPasa. Ya que los compuestos de la presente invención muestran ser capaces de antagonizar los efectos moleculares inducidos por concentraciones nanomolares de ouabaína en la Na-KATPasa, serán efectivos para el tratamiento de enfermedades causadas por los efectos hipertensores de ouabaina endógena. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención las enfermedades causadas por los efectos hipertensores de ouabaina endógena incluyen: progresión de insuficiencia renal en enfermedad renal poliquistica autosómica dominante (ADPKD) , hipertensión preeclámpsica y proteinuria y progresión de insuficiencia renal en pacientes con polimorfismos de aducina. En insuficiencia renal poliquistica dominante autonómica (ADPKD) , la formación y alargamiento de quistes se deben a la proliferación de células y la secreción transepitelial de fluidos, causando función renal deteriorada progresiva e insuficiencia renal. Uno de 1,000 sujetos son afectados por ADPKD lo cual representa la primera causa genética de insuficiencia renal. La Na-K ATPasa renal es esencial para el transporte de iones y fluido en células de ADPKD y su mala ubicación y alteración de función han sido descritos en esta patología (Wilson PD et al. Am J Pathol 2000; 156:253-268). Ouabaina, el inhibidor de la Na-KATPasa, inhibe la secreción de fluidos en quistes de ADPKD (Grantham JJ et al. I Clin. Invest. 1995; 95:195-202) a concentraciones micromolares , inversamente, a concentraciones nanomolares, las cuales son similares a las de la ouabaina endógena circulante, la ouabaina estimula la proliferación de células ADPKD pero no afecta el crecimiento de células renales humanas normales (Nguyen AN et al., 2007; 18:46-57). Se ha demostrado que la ouabaina estimula la proliferación de ADPKD al unirse a la Na-KATPasa con alta afinidad y desencadenar la activación la vía MEK-ERK (Nguyen AN et al., 2007; 18:46-57). La preeclampsia es un potencial trastorno devastador de la hipertensión en el embarazo para la cual aún no existe un tratamiento efectivo. Niveles circulantes elevados de cardenólidos y bufodienólidos han sido reportados en pacientes preeclámpsicos y en modelos de rata de esta enfermedad (Lopatin DA et al J. Hypertens. 1999;17:1179-1187; Graves SV et al. Am J Hypertens. 1995; 8:5-11; Adair CD et al., Am J Nephrol. 1996; 16:529-531). Los datos disponibles sugieren que en preeclampsia concentraciones en plasma elevadas de inhibidores de Na-K ATPasa llevan a vasoconstricción e hipertensión maligna (Vu HV et al. Am J Nephrol. 2005; 25:520-528). Recientemente, Fab especifico de Digoxina (Digibind) ha probado reducir la presión sanguínea e incrementar natriuresis en pacientes preeclámpsicos (Pullen MA al. JPET 2004; 310:319-325) . La proteinuria asociada con glomeruloesclerosis se debe a un deterioro de la estructura de ranura-poro formada por los procesos del pie podocítico en el glomérulo. En particular, las proteínas de diafragma de ranura tales como nefrina, ZOl, podocina, sinaptopodina y otras, además de sus funciones estructurales partician en vías de señalización comunes reguladas por Fyn una tirosina cinasa de las cinasas de la familia Src (Benzina T . J Am Soc Nephrol 2004; 15:1382-1391). Recientemente, un papel clave en la estructura del poro de ranura ha sido adscrito a beta aducina, una proteina citoesquelética bajo el control de Fyn (Gotoh H BBRC 2006; 346:600-605; Shima T et al. JBC 2001; 276: 42233-42240). Los polimorfismos de aducina unidos a aquellos de ACE se han encontrado asociados con función renal deteriorada en poblaciones europeas y chinas ( ang JG et al., Mol. Med. 2004; 82:715-722; Wang JG et al. Am J Kidney Dis. 2001; 38:1158-1168). Rostafuroxin y análogos, como antagonistas de ouabaina endógenos, han sido descritos como siendo capaces de antagonizar el efecto molecular de polimorfismo de aducina en la señalización de tirosina cinasa (Ferrandi M. et al. JBC, 2004; 279:33306-14; Ferrari et al. Am J Physiol Regul 2006; 290:R529-535; Ferrari P. et al., Med Hypothes. 2007; 68:1307-1314) . Las composiciones farmacéuticas contendrán al menos un compuesto de la fórmula (I) como un ingrediente activo, en una cantidad tal que se produzca un efecto terapéutico significativo. Las composiciones cubiertas por la presente invención son completamente convencionales y se obtienen con métodos que son práctica común en la industria farmacéutica, tales como, por ejemplo, aquellos ilustrados en Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. N.Y. - última edición. De acuerdo con la ruta de administración seleccionada, las composiciones estarán en forma sólida o liquida, adecuada para administración oral, parenteral o intravenosa. Las composiciones de acuerdo con la presente invención contienen, junto con el ingrediente activo, al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Estos pueden ser coadyuvantes de formulación particularmente útiles, por ejemplo, agentes de solubilización, agentes dispersantes, agentes de suspensión y agentes emulsionantes. Además, los compuestos de la presente invención poseen características inotrópicas positivas, como las mostradas por una lenta infusión intravenosa en cobayos anestesiados de acuerdo con Cerri (Cerri A. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2332) y tienen una baja toxicidad cuando se les compara con esteroides cardiotónicos estándares, por ejemplo, digoxina. Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla . Ejemplo 1 Nitrato fumarato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -17- oxoandrostan-6ot-il (I-aa) A una solución agitada de nitrato de 3,17-dioxoandrostan-6a-ilo (Il-aa, Prep. 1, 1.14 g) en THF (30 mL) , se le añadió mediante goteo rápidamente una solución de diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina (223 mg) , Na2HPC>4.12 H20 (2.30 g) en H20 (11.6 mL) . Después de 1.5 h, se le añadió NaCl (1.8 g) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con THF (2 x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CHCl3/MeOH/26% NH40H 90/10/1) . Se le añadió a las fracciones concentradas una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH . Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et20, el precipitado se filtró para dar el compuesto del título I-aa como un sólido blanco (0.57 g, 33%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.76 (bb, 4H) , 6.41 (s, 1H) , 4.98 (m, 1H) , 4.04 (m, 2H) , 3.16 (m, 0.5H), 3.06 (m, 0.5H), 2.98 (m, 2H) , 2.45-0.75 (m, 19H) , 0.98 (s, 1.5H), 0.97 (s, 1.5H) , 0.80 (s, 3H) . Ejemplo 2 Nitrato fumarato (E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -17-oxoandrostan- 6p-ilo (I-ab) Preparado en 60% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de nitrato de 3,17-dioxoandrostan-dß-??? (Il-ab, Prep. 2) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.41 (bb, 4H), 6.40 (s, 2H) , 5.23 (m, 0.5H), 5.19 (m, 0.5H), 4.03 (m, 2H), 3.05 (m, 1H) , 2.96 (m, 2H) , 2.45-0.70 (m, 19H) , 1.00 (s, 1.5H), 0.99 (s, 1.5H), 0.80 (s, 3H) . Ejemplo 3 Fumarato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -6<x-cianoandrostan-17- ona (I-ac) Preparado en 65% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6a-cianoandrostan-3, 17-diona (Il-ac, Prep. 3) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina . ^-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 9.07 (bb, 4H) , 6.40 (s, 2H) , 4.07 (m, 2H) , 3.24 (m, 0.5H), 3.06 (m, 0.5H), 2.99 (m, 2H), 2.77 (m, 1H) , 2.45-0.70 (m, 19H) , 0.88 (s, 1.5H), 0.87 (s, 1.5H) , 0.77 (s, 3H) . Ejemplo 4 Fumarato de (E, Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -5ct-hidroxiandrostan- 17-ona (I-ad) A una solución agitada de 5a-hidroxiandrostan-3 , 17-diona (Il-ad, Prep. 4, 447 mg) en THF (10 mL) , se le añadió rápidamente mediante goteo una solución de diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina (223 mg) en H20 (5 mL) . Después de 1.5 h, se le añadió NaCl (556 mg) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con THF (2 x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron para dar un residuo aceitoso. El producto crudo se disolvió en CH2C12 (10 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl (3 x) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CHCl3/MeOH/26% NH40H 90/10/1) . Se le añadió a las fracciones concentradas una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et20, el precipitado se filtró para dar el compuesto del título I-ad (420 mg, 60%). 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d5, ppm de TMS ) : d 9.10 (bb, 4H) , 6.40 (s, 2H) , 4.32 (bb, 1H) , 4.03 (m, 2H) , 2.96 (m, 3H), 2.45-1.00 (m, 20H, 0.97 (s, 3H) , 0.76 (s, 3H) . Ejemplo 5 Fumarato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -5ot-hidroxi-6p- cianoandrostan-17-ona (I-ae) Preparado en 50% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 5a-hidroxi-6 -cianoandrostan-3 , 17-diona (??-ae, Prep . 5 ) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina . XH-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS) : d 7.50 (bb, 5H) , 6.35 (s, 2H) , 4.03 (m, 2H) , 3.30-0.95 (m, 22H) , 1.22 (s, 3H) , 0.81 (s, 3H) . Ejemplo 6 Clorhidrato de (E, Z) -3- (2-aminoetoxiimino) -7<x-metilandrostan- 6- (E) -hidroxi-imino-17-ona (I-af) Preparado en 64% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 4 iniciando a partir de 6- ( E ) -hidroxiimino-7a-metilandrostan-3 , 17-diona (Il-af, Prep. 6) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina. El producto crudo se trituró con Et20. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 10.30 (s, 1H) , 7.62 (bb, 3H) , 4.07 (m, 2H) , 3.08 (m, 0.5H), 2.99 (m, 2H) , 2.95 (m, 0.5H), 2.73 (m, 0.5H), 2.68 (m, 0.5H), 2.45-1.00 (m, 17H) , 1.08 (s, 3H) , 0.78 (s, 3H) . Ejemplo 7 Fumarato de (?,?) 3- (2-aminoetoxiimino) -6- (2-espiro-1 , 3- dioxolan) androstan-17-ona (I-ag) Preparado en 53% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6, 6-etilendioxiandrostan-3,17-diona (Il-ag, Prep. 7) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina . El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (SÍO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1) . Se le añadió a las fracciones concentradas una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et20, el precipitado se filtró para dar el compuesto del título I-ag. ^"H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.00 (bb, 4H) , 6.40 (s, 2H) , 4.05-3.65 (ra, 6H) , 3.12 (m, 0.5H) 3.04 (m, 0.5H) 2.97 (m, 2H) 2.45-0.70 (m, 19H) , 0.97 (s, 1.5H), 0.95 (s, 1.5H) , 0.78 (s, 3H) . Ejemplo 8 Clorhidrato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -6-metilenandrostan- 17-ona (1-ah) Preparado en 90% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 4 iniciando a partir de 6-metilenandrostan-3, 17-diona (Il-ah, Prep. 8) y diclorhidrato de 2-aminoetoxi-amina .

El producto crudo se trituró con Et20. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 8.08 (bb, 3H) , 4.83 (bs, 0.5H), 4.80 (bs, 0.5H), 4.53 (bs, 0.5H), 4.49 (bs, 0.5H), 4.09 (m, 2H) , 3.15-2.95 (ra, 3H), 2.45-0.90 (ra, 19H) , 0.77 (s, 3H) , 0.75 (s, 3H) . Ejemplo 9 Clorhidrato de (E) 3- (2-aminoetoxiimino) -6-metilenandrostan- 17-ona (I-ai) Preparado en 40% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6-metilenandrostan-3 , 17-diona (Il-ah, Prep. 8) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina . El producto crudo (1.65 g) se cristalizó dos veces de EtOAc para dar el compuesto del titulo I-ai. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.97 (bb, 3H) , 4.81 (bs, 1H) , 4.49 (bs, 1H) , 4.08 (t, 2H), 3.10 (ra, 1H) , 3.02 (t, 2H) , 2.45-0.85 (ra, 19H), 0.77 (s, 3H), 0.75 (s, 3H) . Ejemplo 10 Clorhidrato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -6ß- hidroximetilandrostan-17-ona (I-ai) Preparado en 85% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 4 iniciando a partir de 6 -hidroxiraetilandrostan-3, 17-diona (II-ai, Prep. 9) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.14 (bb, 3H) , 4.42 (t, 0.5H), 4.40 (t, 0.5H), 4.08 (m, 2H), 3.50-3.25 (m, 2H) , 3.05 (m, 0.5H), 3.00 (m, 2H) , 2.91(m, 0.5H), 2.50-0.60 (m, 20H) , 0.84 (s, 1.5H), 0.82 (s, 1.5H), 0.80 (s, 3H) .

Ejemplo 11 Clorhidrato de (E, Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -6B- metoximetilandrostan-17-ona (I-ak) Preparado en 60% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 4 iniciando a partir de ßß-metoximetilandrostan-3,17-diona (Il-aj, Pre . 10) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.06 (bb, 3H), 4.07 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 3.32 (s, 3H) , ) , 3.07 (m, 0.5H), 3.02 (m, 2H) , 2.92 (m, 0.5H), 2.45-0.62 (m, 20H) , 0.86 (s, 1.5H), 0.85 (s, 1.5H), 0.81 (s, 3H) . Ejemplo 12 Clorhidrato de (E, Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -6ot-vinilandrostan- 17-ona (I-al) Preparado en 90% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 4 iniciando a partir de 6a-vinilandrostan-3 , 17-diona (Il-ak, Prep. 11) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina . 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS): d 7.95 (bb, 3H) , 5.51 (m, 1H), 4.98 (m, 2H) , 4.05 (m, 2H) , 3.06 (m, 0.5H), 3.01 (m, 2H) , 2.97 (m, 0.5H), 2.44-0.67 (m, 20H) , 0.91 (s, 1.5H), 0.90 (s, 1.5H) , 0.78 (s, 3H) . Ejemplo 13 Clorhidrato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -6a- (2- hidroxietil) androstan-17-ona (I-am) Preparado en 85% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 4 iniciando a partir de 6a- (2-hidroxietil) androstan-3, 17-diona (Il-al, Prep. 12) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 7.95 (bb, 3H) , 4.37 (br, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 3.22 (m, 0.5H), 3.06 (m, 0.5H), 3.02 (m, 2H) , 2.44-0.90 (m, 22H) , 0.88 (s, 1.5H), 0.87 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H) . Ejemplo 14 (E,Z)-oxima fumarato de 3-(E, Z) - (2-aminoetoxiimino) -17- oxoandrostan-6a-carbaldehido (I-an) Preparado en 52% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de (E,Z)-oxima 3,17-dioxoandrostan-6a-carbaldehído (Il-am, Prep. 13) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina. XH-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.72 (bb, 0.5H), 10.46 (bb, 0.5H), 8.00 (bb, 4H) , 7.10 (d, 0.25H), 7.07 (d, 0.25H) 6.42 (d, 0.25H), 6.40 (s, 2H), 6.38 (d, 0.25H), 4.05 (m, 2H) , 3.02 (m, 2H) , 3.05 (m, 1H) , 2.88 (m, 0.5H), 2.45-0.67 (m, 19.5H), 0.91 (s, 1.5H), 0.90 (s, 1.5H) , 0.77 (s, 3H) . Ejemplo 15 Clorhidrato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -6ot- hidroximetilandrostan-17-ona (I-ao) Preparado en 60% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 4 iniciando a partir de 6a-hidroximetilandrostan-3, 17-diona (Il-an, Prep. 14) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 7.73 (bb, 3H), 4.37 (t, 1H) , 4.06 (m, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 3.16 (m, 0.5H), 3.06 (m, 0.5H), 3.02 (m, 2H) , 2.45-0.60 (m, 20H) , 0.89 (s, 1.5H), 0.87 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H) . Ejemplo 16 Fumarato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -6a- acetoximetilandrostan-17-ona (I-aa) Preparado en 30% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6a-acetoximetilandrostan-3,17-diona (Il-ao, Prep. 15) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina . El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (S1O2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 95/5/0.5). Se le añadió a las fracciones concentradas una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en eOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et20, el precipitado se filtró para dar el compuesto del título I-ap. ^"H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.00 (bb, 4H) , 6.40 (s, 2H) , 4.05-3.80 (m, 4H) , 3.05 (m, 1H) , 2.95 (m, 2H) , 2.45-0.58 (m, 20H) , 2.00 (s, 3H) , 0.89 (s, 3H) , 0.78 (s, 3H) . Ejemplo 17 Clorhidrato de (E) 3- (2-aminoetoxiimino) -6a- metoximetilandrostan-17-ona (I-ag) Preparado en 33% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6a-metoximetilandrostan-3,17-diona (Il-ap, Prep. 16) y diclorhidrato de 2-amino-etoxiamina. El producto crudo se cristalizó a partir de Et20/EtOAc. 1H-RMN (300 Hz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.82 (bb, 3H) , 4.06 (m, 2H) , 3.22 (m, 2H) , 3.20 (s, 3H) , 3.05 (m, 1H) , 3.02 (m, 2H) , 2.45-0.60 (m, 20H) , 0.89 (s, 3H) , 0.78 (s, 3H) . Ejemplo 18 Clorhidrato de (?,?) 3- (2-aminoetoxiimino) -6a- carboxiandrostan-17-ona (I-ar) A una solución agitada de 6a-carboxiandrostan-3 , 17-diona (Il-aq, Prep. 17, 50 mg) en dioxano (1 mL) y se le añadió mediante goteo una solución de diclorhidrato de 2-aminoetoxi-amina (22 mg) en H20 (0.5 mL) . Después de 2h la mezcla se secó por congelamiento y el residuo se trituró con Et20 para dar el compuesto del titulo I-ar (52 mg, 80%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.24 (bb, 4H) , 4.07 (m, 2H) , 3.01 (m, 3H), 2.45-0.70 (m, 20H) , 0.90 (s, 1.5H), 0.89 (s, 1.5H) , 0.78 (s, 3H) . Ejemplo 19 Clorhidrato de (Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -6a- carbamoilandrostan-17-ona (I-as) Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo land iniciando a partir de 6a-carbamoilandrostan-6, 17-diona (??-ar, Prep. 18, 90 mg) , el compuesto del titulo I-as se obtuvo como un sólido blanco precipitado de THF (46 mg, 40%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): 7.78 (3H, bb) , 7.37 (1H, s), 6.79 (1H, s), 4.05 (2H, m) , 2.99 (2H, m) , 2.91 (1H, m) , 2.45-0.65 (20H, m) , 0.89 (3H, s), 0.78 (3H, s).

Ejemplo 20 Fumarato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -6a-carbamoilandrostan- 17-ona (I-at) El residuo del licor madre de reacción del Ejemplo 19 se evaporó y se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2C12: MeOH:NH3 9:1:0.1). El residuo de las fracciones puras se disolvió en metanol y se trató con ácido fumárico para dar el compuesto del título I-at (61 mg, 40%), como un sólido blanco. XH-RMN (300 Hz, DMSO-d6, ppm de TMS) : 8.00 (4H, bb) , 7.38 (0.5H, s), 7.32 (0.5H, s), 6.80 (0.5H, s), 6.78 (0.5H, s), 6.40 (2H, s), 4.05 (2H, m) , 3.06 (0.5H, m) , 2.99 (2H, m) , 2.91 (0.5H, m) , 2.45-0.65 (20H, m) , 0.89 (3H, s), 0.78 (3H, s). Ejemplo 21 Clorhidrato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -6ot- metoxicarbonilandrostan-17-ona (I-au) Preparado en 62% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6a-metoxicarbonilandrostan-3,17-diona (Il-as, Prep. 19, 100 mg) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina (43 mg) , después de lavado del crudo con Et20/EtOAc y centrifugation . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): 7.75 (3H, bb) , 4.06 (2H, m) , 3.60 (3H, s), 3.07 (0.5H, m, isómero E) , 3.01 (2H, m) , 2.79 (0.5H, m, isómero Z), 2.55-0.92 (20H, m) , 0.91 (1.5H, s, isómero E) , 0.90 (1.5H, s, isómero Z), 0.78 (3H, s) .

Ejemplo 22 Clorhidrato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -6- (E) - hidroxiiminoandrostan-17-ona (1-ay) Preparado como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6- (E) -hidroxiiminoandrostan-3, 17-diona (Il-at, Prep. 20, 400 mg) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina (188 mg) . El producto crudo se cristalizó a partir de MeOH/EtOAc para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (367 mg, 70%) . Hi-RM (300 MHz, DMS0-d6, ppm de T S) : d 10.58 (s, 0.5H), 10.51 (s, 0.5H), 7.98 (m, 3H) , 4.08 (m, 2H) , 3.29 (m, 1H), 3.13 (m, 0.5H), 3.10 (m, 0.5H), 3.02 (m, 2H) , 2.45-0.95 (m, 18H) , 0.79 (s, 6H) . Ejemplo 23 Clorhidrato de (E, Z) -3- (2-aminoetoxiimino) -6- (E) -metoxiiminoandrostan- 17-ona (I-a ) Preparado en 60% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6- (E) -metoxiiminoandrostan-3, 17-diona (Il-au, Prep. 21) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.03 (bb, 3H) , 4.09 (m, 2H) , 3.75 (s, 1.5H), 3.73 (s, 1.5H), 3.24-3.05 (m, 2H) , 3.02 (m, 2H) , 2.45-0.95 (m, 18H), 0.78 (s, 3H), 0.77 (s, 3H) . Ejemplo 24 Clorhidrato de (E , Z) -3- (2-aminoetoxiimino) -6- (E) - etoxiiminoandrostan-17-ona (I-ax) Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 e iniciando a partir de 6- (E) -etoxiiminoandrostan-3 , 17-diona (II-ay, Prep. 22, 80 mg) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina (34 mg) , el compuesto del titulo I-ax se obtuvo (81 mg, 80%) después de cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2Cl2:MeOH:NH3 9:1:0.1). 1H-RMN (300 MHz , DMSO, ppm de TMS) : d 7.85 (3H, bb), 4.07 (2H, m) , 4.00 (1H, q) , 3.98 (1H, q) , 3.20 (1H, m) , 3.10 (1H, m) , 3.03 (2H, m) , 2.46-0.98 (18H, m) , 1.17 (1.5H, t), 1.16 (1.5H, t) , 0.78 (6H, s). Ejemplo 25 Fumarato de (E, Z) -3- (2-aminoetoxiimino) -6- (E) - aliloxiiminoandrostan-17-ona (1-ay) Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 e iniciando a partir de 6- (E) -aliloxiiminoandrostan-3, 17-diona (Il-aw, Prep. 23, 121 mg) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina (50 mg) , el compuesto del título 1-ay se obtuvo (134 mg, 75%) después de cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2Cl2:MeOH:NH3 9:1:0.1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO, ppm de TMS): d 9.01 (4H, bb) , 6.40 (2H, s), 5.93 (1H, m) , 5.18 (2H, m) , 4.49 (2H, m) , 4.05 (2H, m) , 3.22 (1H, m) , 3.09 (1H, m) , 2.98 (2H, m) , 2.44-0.98 (18H, m) , 0.78 (6H, s). Ejemplo 26 Clorhidrato (E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -6 -metilandrostan-17- ona (I-az) Preparado en 64% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 613-metilandrostan-3 , 17-diona (Il-ax, Prep. 24) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina.

El producto crudo se trituró con EtOAc. H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.89 (bb, 3H) , 4.06(m, 2H) , 3.07 (m, 0.5H), 3.02 (m, 2H) , 2.81 (m, 0.5H), 2.45-0.60 (m, 20H) , 0.96 (s, 1.5H), 0.95 (s, 1.5H), 0.91 (d, 1.5H), 0.90 (d, 1.5H), 0.81 (s, 3H) . Ejemplo 27 Clorhidrato (E, Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -6<x-metilandrostan-17- ona (I-ba) Preparado en 83% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6a-metilandrostan-3 , 17-diona (Il-ay, Prep. 25) y diclorhidrato de 2-aminoetoxi-amina . El producto crudo se cristalizó a partir de MeOH/EtOAc para dar el compuesto del titulo I-ba como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.83 (bb, 3H) , 4.07 (m, 2H) , 3.16 (m, 0.5H), 3.06 (m, 0.5H), 3.03 (m, 2H) , 2.45-0.55 (m, 20H) , 0.89 (s, 1.5H), 0.87 (s, 1.5H), 0.84 (s, 1.5H), 0.81 (s, 1.5H) , 0.78 (s, 3H) . Ejemplo 28 Clorhidrato de (E, Z) -3- (2-aminoetoxiimino) andróstan-6 (S) - (espiro-2 ' -oxiran) -17-ona (I-bb) Preparado en 40% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6 ( S )- (espiro-2 ' -oxiran) androstan-3, 17-diona (Il-az, Prep. 26) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 7.80 (bb, 3H) , 4.06 (m, 2H) , 3.07 (m, 0.5H), 3.01 (m, 2H) , 2.90 (ra, 0.5H), 2.76 (d, 1H) , 2.57 (d, 1H) , 2.45-0.75 (m, 19H) , 0.92 (s, 3H) , 0.78 (s, 3H) . Ejemplo 29 Clorhidrato de (E, Z) -3- (2-aminoetoxiimino) androstan-6 (R) - (espiro-2 ' -oxiran) -17-ona (I-bc) Preparado en 50% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6 ( R) -( espiro-2 ' -oxiran) androstan-3, 17-diona (Il-ba, Prep. 26) y diclorhidrato de 2-arainoetoxiamina . El producto crudo se disolvió en H20 y se secó mediante congelamiento para dar el compuesto del titulo Il-bc. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.75 (bb, 3H), 4.06 (m, 2H) , 3.05 (m, 0.5H), 2.99 (ra, 2H) , 2.83 (m, 0.5H), 2.75 (d, 0.5H), 2.72 (d, 0.5H), 2.30 (d, 0.5H), 2.27 (d, 0.5H), 2.45-0.90 (m, 19H) , 0.96 (s, 1.5H), 0.94 (s, 1.5H), 0.80 (s, 3H) . Ejemplo 30 Clorhidrato de (E, Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -6a- etinilandrostan-17-ona (I-bd) Preparado en 76% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6a-etinilandrostan-3 , 17-diona (??-bb, Prep. 27) y diclorhidrato de 2-aminoetoxi-amina . 1H-R N (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS): d 7.90 (bb, 3H) , 4.06 (m, 2H) , 3.05 (ra, 3H) , 2.98 (d, 0.5H), 2.97 (d, 0.5H), 2.61-0.66 (m, 20H), 0.88 (s, 1.5H), 0.87 (s, 1.5H), 0.77 (s, 3H) .

Ejemplo 31 Fumarato de (?,?) 3- (2-aminoetoxiimino) -6ot-formamidoandrostan- 17-ona (I-be) Preparado en 59% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6a-formamidoandrostan-3 , 17-diona (??-bc, Prep. 28) y diclorhidrato de 2-amino-etoxiamina . El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1) . Se le añadió a las fracciones concentradas una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et20, el precipitado se filtró para dar el compuesto del título I-be. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 8.20 (m, 4H) , 8.10 (bd, 0.5H), 8.03 (bd, 0.5H), 8.01 (bd, 0.5H), 7.90 (bd, 0.5H), 6.44 (s, 2H) , 4.05 (m, 2H) , 3.72 (m, 1H) , 3.16 (m, 0.5H) 3.06 (m, 0.5H) 3.00 (m, 2H) , 2.45-0.65 (m, 19H) , 0.93 (s, 1.5H), 0.92 (s, 1.5H) , 0.78 (s, 3H) . Ejemplo 32 Clorhidrato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -6a- acetamidoandrostan-17-ona (I-bf) Preparado en 84% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6 -acetamidoaminoandrostan-3,17-diona (??-bd, Prep. 29) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina . El producto crudo se trituró con EtOAc. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.87 (bb, 3H) , 7.83 (d, 0.5H), 7.67 (d, 0.5H), 4.07 (m, 2H) , 3.65 (m, 1H), 3.15 (m, 0.5H), 3.07 (m, 0.5H), 3.03 (m, 2H) , 2.45-0.65 (m, 19H) , 1.81 (s, 1.5H) , 1.79 (s, 1.5H) , 0.93 (s, 1.5H) , 0.91 (s, 1.5H) , 0.78 (s, 3H) . Ejemplo 33 Clorhidrato de (?,?) 3 -( 2 -aminoetoxiimino) - 6- (? ) - etilidenandrostan-17-ona (I-hg) Preparado en 71% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6(E)-etilidenandrostan-3 , 17-diona (??-be, Prep . 30) y diclorhidrato de 2 -amino-et oxiamina . 1 H - RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS) : d 8.01 (bb, 3H) , 5.01 (q, 0.5H) , 4.97 (q, 0.5H) , 4.08 (m, 2H) , 3.03 (m, 3H) , 2.69 (m, 1H) , 2.45-0.85 (m, 21H) , 0.77 (s, 3H) , 0.72 (s, 3H) . Ejemplo 34 Clorhidrato de (E,Z) 3- ( 2 -aminoetoxiimino ) -6- difluorometilenandros tan- 17 -ona (I -bh) Preparado en 61% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6-dif luorometilenandrostan-3 , 17-diona (??-bf, Prep. 31) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina . El producto crudo se disolvió en H20 y se secó mediante congelamiento. 1H - RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 7.62 (bb, 3H) , 4.07 (m, 2H) , 3.27 (m, 0.5H) , 3.07 (m, 0.5H) , 3.01 (m, 2H) , 2.45-0.80 (m, 19H), 0.89 (s, 3H) , 0.78 (s, 3?) . Ejemplo 35 Clorhidrato de (E) 3- (2-aminoetoxiimino) -17-oxoandrostan-6- (E) -ilidenacetonitrilo (I-hi) Preparado en 61% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 3,17-dioxoandrostan-6- ( E ) -ilidenacetonitrilo (??-bg, Prep . 32) y diclorhidrato de 2 - ami noe t ox i ami na . El producto crudo se disolvió en H20 y se secó mediante congelamiento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 7.95 (bb, 3H), 5.26 (bs, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 3.04 (m, 3H) , 2.82 (m, 1H) , 2.45-1.00 (m, 18H) , 0.79 (s, 3H) , 0.75 (s, 3H) . Ejemplo 36 Clorhidrato de (E, Z) 3- (2-aminoe oxiimino) -6- (E) - [2- hidroxietiliden] andrós tan- 17 -ona (I-b ) Preparado en 70% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6(E)- [ 2 - h i dr ox i e t i 1 i den 1 andr o s t an - 3 , 17 -di ona (??-bh, Prep. 33) y diclorhidrato de 2 -aminoetoxiamina . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 7.75 (bb, 3H) , 5.08 (bt, 0.5H), 5.05 (bt, 0.5H) , 4.56 (t, 0.5H) , 4.53 (t, 0.5H) , 4.12-3.92 (m, 4H) , 3.05 (m, 3H) , 2.65 (m, 1H) , 2.45-0.85 (m, 18H) , 0.77 (s, 3H) , 0.75 (s, 3H) .

Ejemplo 37 Clorhidrato de Metil [3- (E , Z) - (2-aminoetoxiimino) -17- oxoandros an-6- (E) -iliden] -acetato (I-bk) Preparado en 87% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de éster metílico de ácido (E) - (3, 17-dioxoandrostan-6-iliden) acético (Il-bi, Prep. 34) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina . El producto crudo se trituró con EtOAc. ^"H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS) : d 8.09 (bb, 3H), 5.45 (s, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 4.10 (m, 2H) , 3.94 (m, 1H) , 3.62 (s, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 2.50-1.00 (m, 18H) , 0.77 (s, 3H) , 0.75 (s, 3H) . Ejemplo 38 Clorhidrato de E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -6- (espirociclopropan) androstan-17-ona (I-bl) Preparado en 92% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6- (espirociclopropan) androstan-3, 17-diona (??-bj, Prep. 35) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.88 (bb, 3H) 4.06 (m, 2H) , 3.06 (m, 0.5H), 3.00 (m, 2H) , 2.70 (m, 0.5H), 2.43-0.89 (m, 19H) , 0.95 (s, 3H) , 0.79 (s, 3H) , 0.57-0.16 (m, 4H) . Ejemplo 39 Clorhidrato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -6ct- acetamidometilandrostan-17-ona (I-bm) Preparado al usar las mismas condiciones de reacción descritas en el Ejemplo 1 e iniciando a partir de 6a-acetamidoraetilandrostan-6, 17-diona (??-bk, Prep. 36, 155 mg) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina (49 mg) , después de 2 horas la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con salmuera y se extrajo con THF. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera después se secaron sobre Na2SC>4 y el solvente se evaporó hasta la sequedad. El sólido obtenido se lavó con EtOAc y Et20. Después de secado al vacio durante la noche el compuesto del titulo I-bm (120 mg, 61%) se obtuvo, como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.92 (0.5H, t), 7.82 (3H, bb) , 7.71 (0.5H, t), 4.07 (2H, m) , 3.40 (0.5H, m) , 3.25-2.69 (4.5H, m) , 2.46-0.57 (20H, m) , 1.84 (1.5H, s), 1.80 (1.5H, s), 0.87 (3H, s), 0.78 (3H, s). Ejemplo 40 Clorhidrato de (E, Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -6a- formamidometilandrostan-17-ona (I-bn) Siguiendo las condiciones de reacción descritas en el Ejemplo 4 e iniciando a partir de 6a-formamidometilandrostan-3 , 17-diona (??-bl, Prep. 37, 65 mg) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina (21 mg) , el compuesto del titulo se obtuvo (50 mg, 60%) después de cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2C12 : MeOH : NH3 9:1:0.1). XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.17-7.95 (2H, m) , 7.85 (3H, bb), 4.07 (2H, m) , 3.20-2.80 (5H, m) , 2.45-0.59 (20H, m) , 0.88 (1.5H, s), 0.87 (1.5H, s), 0.78 (3H, s).

Ejemplo 41 Fumarato (E, Z) -3- (2-aminoetoxiimino) -5a-hidroxi-6- (E) - hidroxiiminoandrostan-17-ona (I-bo) Preparado en 77% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 5a-hidroxi-6- (E) -hidroxiiminoandrostan-3 , 17-diona (??-bm, Prep . 38) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina . El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CHCl3/MeOH/26% NH40H 90/10/1) . Se le añadió a las fracciones concentradas una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH . Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et20, el precipitado se filtró para dar el compuesto del título I-bo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.68 (bb, 1H), 9.01 (bb, 4H) , 6.41 (s, 2H) , 5.11 (bb, 1H) , 4.05 (m, 2H) , 3.26 (d, 0.5H), 3.11 (m, 1H) , 3.01 (m, 0.5H), 2.98 (m, 2H) , 2.63-1.13 (m, 17H) , 0.82 (s, 3H) , 0.76 (s, 3H) . Ejemplo 42 Fumarato (E, Z) -3- (2-aminoetoxiimino) -5<x-hidroxi-6- (E) - metoxiiminoandrostan-17-ona (I-bp) Preparado en 50% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 41 iniciando a partir de 5a-hidroxi-6- (E) -metoxiiminoandrostan-3, 17-diona (Il-bn, Prep. 39) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.00 (bb, 4H), 6.40 (s, 2H) , 5.21 (s, 1H) , 4.05 (m, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.25 (d, 0.5H), 3.10-2.90 (m, 3.5H), 2.62-1.04 (m, 17H) , 0.83 (s, 3H) , 0.76 (s, 3H) . Ejemplo 43 Clorhidrato de (E, Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -5ot-hidroxi-6- metilenandrostan-17-ona (I-og) Preparado mediante las siguientes condiciones de reacción descritas en el Ejemplo 1 e iniciando a partir de 5a-hidroxi-6-metilenandrostan-3, 17-diona (Il-bo, Prep. 40, 500 mg) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina (236 mg) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y el solvente se evaporó hasta la sequedad. El sólido obtenido se lavó con EtOAc/Et20. Después de secado al vacío durante la noche el compuesto del título I-bq se obtuvo (483 mg, 74%). 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS): d 7.88 (bb, 3H) , 4.87 (m, 0.5H), 4.83 (m, 0.5H), 4.71 (m, 0.5H), 4.66 (m, 0.5H), 4.64 (s, 0.5H), 4.55 (s, 0.5H), 4.08 (m, 2H) , 3.20 (d, 0.5H), 3.07 (m, 0.5H), 3.03 (m, 2H) 2.61-1.11 (m, 18H) , 0.84 (s, 1.5H), 0.83 (s, 1.5H), 0.76 (s, 3H) . Ejemplo 44 Fumarato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) androstan-7 , 17-diona (I-br) Preparado en 50% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de androstan-3, 7 , 17-triona (??-bp, Prep. 41) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS): d 8.86 (bb, 4H) , 6.40 (s, 2H) , 4.03 (m, 2H) , 3.09 (m, 0.5H), 2.97 (m, 2H) , 2.93 (m, 0.5H) 2.66 (m, 1H) , 2.55-0.95 (m, 18H) , 1.13 (s, 3H) , 0.78 (s, 3H) . Ejemplo 45 F marato de (E, Z) -3- (2-aminoetoxiimino) -7- (E) - hidroxiiminoandrostan-17-ona - (I-bs) Preparado en 50% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 7-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (Il-bq, Prep. 42) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS) : d 10.37 (bb, 1H), 8.85 (bb, 4H) , 6.40 (s, 2H) , 4.04 (m, 1H) , 3.02 (m, 4H) , 2.97-0.84 (m, 18H) , 1.01 (s, 3H) , 0.80 (s, 3H) . Ejemplo 46 Fumarato (E, Z) -3- (2-aminoetoxiimino) -7- (E) - metoxiiminoandrostan-17-ona (I-bt) Preparado en 55% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 7- (E) -metoxiiminoandrostan-17-ona (??-br, Prep. 43) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.00 (bb, 3H) , 6.40 (s, 2H) , 4.02 (m, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 2.97 (m, 4H) , 2.60-0.87 (m, 18H) 1.01 (s, 3H) , 0.80 (s, 3H) . Ejemplo 47 (E, Z) -3- (2-aminoetoxiimino) -7- (E) -aliloxiiminoandrostan-17- ona fumarato (I-bu) Preparado en 75% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 7- (E) -aliloxiiminoandrostan-3, 17-diona (II-bs, Prep . 44) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 8.70 (m, 4H) , 6.39 (s, 2H) , 5.93 (m, 1H) , 5.23 (m, 1H) , 5.16 (m, 1H) , 4.46 (m, 2H) 4.02 (m, 2H) , 3.10-2.85 (m, 4H) , 2.60-0.89 (m, 18H) , 1.01 (s, 3H) , 0.80 (s, 3H) . Ejemplo 48 Fumarato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -7a-hidroxiandrostan- 17-ona (I-bv) Preparado en 55% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 7a-hidroxiandrostan-3 , 17-diona (??-bt, Prep. 45) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 8.70 (m, 4H) , 6.40 (s, 2H), 4.30 (bb, 1H) , 4.03 (m, 2H) , 3.74 (m, 1H) , 3.07 (m, 0.5H), 2.98 (m, 2H) 2.77 (m, 0.5H), 2.44-0.91 (m, 19H) , 0.85 (s, 3H) , 0.76 (s, 3H) . Ejemplo 49 Clorhidrato de (E, Z) -3- (2-aminoetoxiimino) -7a- formamidoandrostan-3 , 17-diona (I-bw) Preparado en 70% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 7a-formamidoandrostan-3, 17-diona (Il-bu, Prep. 46) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina. El producto crudo se trituro con Et20. ^-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.30-7.70 (m, 5H) , 4.07 (m, 3H) , 3.09 (m, 0.5H), 3.03 (m, 2H) , 2.80 (m, 0.5H), 2.43-0.95 (m, 19H) , 0.89 (s, 3H) , 0.78 (s, 3H) .

Ejemplo 50 Clorhidrato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -7-metilenand.rostan- 17-ona (I-bx) Preparado en 50% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 7-metilenandrostan-3, 17-diona (Il-bv, Prep. 47) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina. El producto crudo se trituró con EtOAc. XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS) : d 7.85 (bb, 3H), 4.73 (m, 1H) , 4.68 (m, 1H) , 4.07 (m, 2H) , 3.07 (m, 0.5H), 3.04 (m, 2H), 2.93 (m, 0.5H), 2.45-0.73 (m, 19H) , 1.00 (s, 3H) , 0.81 (s, 3H) . Ejemplo 51 Clorhidrato de (E, Z) 3- (2 -aninoetoxiimino) -7 -met landrostan-17-diona (I-by) Preparado en 78% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 7-metilandrostan-3, 17-diona (Il-bw, Prep. 48) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina. El producto crudo se trituró con Et20 y luego se disolvió en H20 y se secó mediante congelamiento para dar el compuesto del titulo I-by. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.87 (bb, 3H) , 4.06 (m, 2H) , 3.07 (m, 0.5H), 3.02 (m, 2H), 2.86 (m, 0.5H), 2.44-0.66 (m, 20H) , 0.98 (d, 3H) , 0.84 (s, 3H), 0.79 (s, 3H) . Ejemplo 52 Clorhidrato de (E, Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -7ß- hidroximetilandrostan-17-ona (I-bz) Preparado en 85% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 7 -hidroximetilandrostan-3,17-diona (II-bx, Pre . 49) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina . El producto crudo se cristalizó a partir de EtOAc para dar el compuesto del titulo I-bz. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg, ppm de TMS) : d 7.90 (bb, 3H) , 4.33 (t, 0.5H), 4.32 (t, 0.5H), 4.07 (m, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 3.07 (m, 0.5H), 3.03 (m, 2H), 2.82 (m, 0.5H), 2.43-0.91 (m, 20H) , 0.89 (s, 1.5H), 0.88 (s, 1.5H) , 0.76 (s, 3H) . Ejemplo 53 Clorhidrato de (E , Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -7ß- hidroximetilandros an-17-ona (I-ca) Preparado en 55% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 7 -hidroximetilandrostan-3,17-diona (??-by, Prep. 49) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina . El producto crudo se cristalizó a partir de EtOAc para dar el compuesto del titulo I-ca. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 7.91 (bb, 3H) , 4.38 (bb, 1H) , 4.07 (m, 2H), 3.39 (m, 2H) , 3.08 (m, 0.5H), 3.12 (m, 2H) , 2.41-0.67 (m, 20H), 0.83 (s, 3H) , 0.78 (s, 3H) . Ejemplo 54 Clorhidrato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -7- (espirociclopropan) androstan-17-ona (I-cb) Preparado en 85% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 7- (espirociclopropan) -androstan-3 , 17-diona (??-bz, Prep. 50) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad. El producto crudo se trituró con Et20 y luego se disolvió en H20 y se secó mediante congelamiento para dar el compuesto del titulo I-cb. 1H-RMN (300 MHz, D SO-d6, ppm de TMS) : d 7.67 (bb, 3H) 4.04 (m, 2H) , 3.08 (m, 0.5H), 3.01 (m, 2H), 2.79 (m, 0.5H), 2.38-0.10 (m, 23H) , 0.93 (s, 1.5H), 0.92 (s, 1.5H) , 0.78 (s, 3H) . Ejemplo 55 Clorhidrato de 3- (E , Z) - (2-aminoetoxiimino) -6- (Z) - hidroxiimino-7a-hidroxiandrostan-17-ona (I-cc) Preparado en 65% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6- ( Z ) -hidroxiimino-7a-hidroxiandrostan-3 , 17-diona (Il-ca, Prep. 51) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad. El producto crudo se trituró con Et20. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 10.72 (s, 0.5H), 10.64 (s, 0.5H), 7.84 (bb, 3H), 5.15 (d, 0.5H), 5.13 (d, 0.5H), 5.02 (ra, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 3.09 (m, 0.5H), 3.04 (m, 2H) , 2.99 (m, 0.5H), 2.65-1.02 (m, 17H) , 0.77 (s, 3H) , 0.75 (s, 1.5H), 0.74 (s, 1.5H) . Ejemplo 56 Clorhidrato de (E, Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -6a- hidroximetilandrostan-7 , 17-diona (I-cd) Preparado en 65% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6a-hidroximetilandrostan-3 , 7 , 17-triona (Il-cb, Prep. 52) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad. El producto crudo se trituró con Et20. 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.81 (bb, 3H) , 4.22 (t, 0.5H), 4.20 (t, 0.5H), 4.07 (m, 2H) , 3.53 (m, 2H) , 3.23-2.97 (m, 3H) , 2.75-0.97 (m, 18H) , 1.18 (s, 1.5H), 1.17 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H) . Ejemplo 57 Clorhidrato de (E, Z) 3- (2-N-metilaminoetoxiimino) -6- (E) - metoxiiminoandrostan-17-ona (I-ce) Preparado en 60% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6- ( E ) -metoxiiminoandrostan-3,17-diona (Il-au, Prep. 21) y diclorhidrato de 2-N-metilaminoetoxiamina (Ill-a, Prep. 53) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.77 (bb, 2H) , 4.15 (m, 2H) , 3.75 (s, 1.5H), 3.73 (s, 1.5H), 3.25-3.05 (m, 4H) , 2.55 (s, 3H) , 2.45-1.00 (m, 18H), 0.78 (s, 3H) , 0.77 (s, 3H) . Ejemplo 58 Clorhidrato de (E, Z) 3- (2-N-Metilaminoetoxiimino) -5a-hidroxi- 6- (E) -hidroxiimino-androstan-17-ona (I-cf) Preparado en 75% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 5a-hidroxi-6- (E) -hidroxiiminoandrostan-3, 17-diona (Il-bm, Prep. 38) y diclorhidrato de 2-N-metilaminoetoxiamina (Ill-a, Prep. 53). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 10.68 (s, 0.5H), 10.65 (s, 0.5H), 8.53 (bb, 2H) , 5.09 (s, 0.5H), 4.97 (s, 0.5H), 4.14 (m, 2H) , 3.24 (d, 0.5H), 3.14 (m, 3H) , 3.05 (m, 0.5H), 2.55 (s, 3H), 2.44-1.13 (m, 17H) , 0.82 (s, 3H) , 0.76 (s, 3H) . Ejemplo 59 Clorhidrato de (E, Z) 3- (2-N-Metilaminoetoxiimino) -5a-hidroxi- 6-metilenandrostan-17-ona (1-cg) Preparado en 70% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 5a-hidroxi-6-metilenandrostan-3 , 17-diona (Il-bo, Prep. 40) y diclorhidrato de 2-N-metilaminoetoxiamina (Ill-a, Prep. 53) .El producto crudo se trituró con Et20. """H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.63 (bb, 2H) , 4.86 (m, 0.5H), 4.84 (m, 0.5H), 4.70 (m, 0.5H), 4.66 (m, 0.5H), 4.65 (s, 0.5H), 4.59 (s, 0.5H), 4.14 (m, 2H) , 3.19 (d, 0.5H), 3.14 (m, 2H) , 3.04 (m, 0.5H), 2.61-1.09 (m, 18H) , 2.96 (s, 3H) , 0.84 (s, 1.5H), 0.83 (s, 1.5H) 0.76 (s, 3H) . Ejemplo 60 Clorhidrato de (E, Z) 3- (3-N-metilaminopropoxiimino) -6- (E) - hidroxiiminoandrostan-17-ona (I-ch) Preparado como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6- (E) -hidroxi-iminoandrostan-3, 17-diona (Il-at, Prep. 20, 400 mg) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (III-b, Prep. 54, 225 mg) . El producto crudo se cristalizó a partir de MeOH/EtOAc para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (388 mg, 70%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.57 (s, 0.5H), 10.53 (s, 0.5H), 8.70 (bb, 2H) , 3.96 (m, 2H) , 3.35-2.85 (m, 4H) , 2.51 (s, 1.5H), 2.50 (s, 1.5H), 2.45-0.97 (m, 20H) , 0.77 (s, 6H) . Ejemplo 61 Clorhidrato de (E, Z) 3- (3-N-metilaminopropoxiimino) -6- (E) - metoxiiminoandrostan-17-ona (I-ci) Preparado en 60% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6- (E) -metoxiiminoandrostan-3,17-diona (Il-au, Prep. 21) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (???-b, Prep. 54) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.60 (bb, 2H) , 3.97 (m, 2H) , 3.75 (s, 1.5H), 3.73 (s, 1.5H), 3.19 (dd, 1H) , 3.05 (m, 0.5H), 2.99 (m, 0.5H), 2.90 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.45-0.99 (m, 20H) , 0.78 (s, 1.5H), 0.78 (s, 1.5H), 0.77 (s, 3H) . Ejemplo 62 Fumarato de (E) 3- (3-N-metilaminopropoxiimino) -6- metilenandrostan-17-ona (I-ci) Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 e iniciando a partir de 6-metilenandrostan-3 , 17-diona (Il-ah, Prep. 8, 345 mg) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 54, 245 mg) , el compuesto del titulo I-cj se obtuvo como un sólido blanco después de cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2C12 : MeOH : NH3 9:1:0.1), concentración de las fracciones, adición de ácido fumárico y filtración (310 mg, 70 %) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 6.41 (2H, s), 4.80 (1H, m) , 4.49 (1H, m) , 3.96 (2H, t), 3.01 (1H, m) , 2.80 (2H, m) , 2.46 (3H, s), 2.45-0.90 (21H, m) , 0.77 (3H, s) , 0.75 (3H, s) . Ejemplo 63 Fumarato de (E,Z) 3- (3-N-metilaminopropoxiimino) -6- metilenandrostan-17-ona (I-ck) Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 62 el compuesto del título I-ck se obtuvo como un sólido blanquecino después de evaporación del licor madre y filtración (90 mg, 20%) . XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 6.41 (2H, s), 4.82 (0.5H, m) , 4.80 (0.5H, m) , 4.52 (0.5H, m) , 4.49 (0.5H, m) , 3.96 (2H, t), 3.01 (0.5H, m) , 2.96 (0.5H, m) , 2.80 (2H, m) , 2.46 (1.5H, s), 2.45 (1.5H, s), 2.45-0.90 (21H, m) , 0.77 (3H, s), 0.75 (3H, s). Ejemplo 64 Clorhidrato de (E, Z) 3- (3-N-metilaminopropoxiimino) -6ot- hidroximetilandrostan-17-ona (I-el) Preparado en 67% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6 -hidroximetilandrostan-3,17-diona (Il-an, Prep. 14) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 54) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 8.64 (bb, 2H) , 4.36 (t, 1H) , 3.96 (m, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 3.16 (m, 0.5H), 2.97 (m, 0.5H), 2.89 (m, 2H) , 2.51 (s, 3H), 2.45-0.60 (m, 22H) , 0.88 (s, 1.5H), 0.87 (s, 1.5H) , 0.78 (s, 3H) . Ejemplo 65 Clorhidrato de (Z , E) 3- (3-N-metilaminopropoxiimino) -6a- metoxicarbonilandrostan-17-ona (I-cm) Preparado siguiendo las mismas condiciones de reacción descritas en el Ejemplo 1 e iniciando a partir de 6a-metoxicarbonilandrostan-3 , 17-diona (Il-as, Prep. 19, 325 mg) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 54, 171 mg) . Después de 1.5 horas la mezcla de reacción se extrajo con THF, la capa orgánica se lavó con salmuera y el solvente se secó sobre Na2S04, y se evaporó hasta la sequedad. El sólido resultante se lavó con Et20 y se centrifugó para dar, después de secado, el compuesto del título I-cm (290 mg, 65%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.36 (2H, bb) , 3.95 (2H, m) , 3.61 (1.5H, s), 3.60 (1.5H, s), 2.98 (0.5H, m) , 2.87 (2H, m) , 2.77 (0.5H, m) , 2.53 (1.5H, s), 2.52 (1.5H, s), 2.44-0.72 (22H, m) , 0.91 (3H, s), 0.78 (3H, s) . Ejemplo 66 Clorhidrato de (Z, E) 3- (3-N-metilaminopropoxiimino) -6a- carbamoilandrostan-17-ona (I-cn) Preparado siguiendo las mismas condiciones reacción descritas en el Ejemplo 1 e iniciando a partir de 6a-carbamoilandrostan-6, 17-diona (Il-ar, Prep. 18, 500 mg) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 54, 265 mg) . Después de 2 horas la mezcla de reacción se extrajo con THF, la capa orgánica se lavó con salmuera, el solvente se secó sobre Na2SC>4 y se evaporó hasta la sequedad. El sólido resultante se lavó con EtOAc, filtrated para dar, después de secado, el compuesto del titulo I-cn (570 mg, 84%) como un polvo blanco. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : 8.53 (2H, bb), 7.36 (0.5H, bb) , 7.32 (0.5H, bb) , 6.79 (1H, bb) , 3.95 (2H, m) , 2.89 (3H, m) , 2.54 (1.5H, s), 2.51 (1.5H, s), 2.45-0.65 (22H, m) , 0.89 (3H, s), 0.78 (3H, s). Ejemplo 67 Clorhidrato de (E,Z) 3- (3-N-metilaminopropoxiimino) -6a- formamidoandrostan-17-or_a (1-co) Preparado en 76% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 4 iniciando a partir de 6a-formamidoandrostan-3 , 17-diona (Il-bc, Prep. 28) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 54). El producto crudo se disolvió en H20 y se secó mediante congelamiento para dar el compuesto del titulo I-co. 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.57 (bb, 2H) , 8.06-7.57 (m, 2H) , 3.96 (m, 2H) , 3.72 (m, 1H), 3.07 (m, 0.5H), 2.97 (m, 0.5H), 2.88 (m, 2H) , 2.52 (s, 3H), 2.46-0.65 (m, 21H) , 0.93 (s, 1.5H), 0.92 (s, 1.5H) , 0.78 (s, 3H) .

Ejemplo 68 Clorhidrato de (E,Z) 3- (3-N-metilaminopropoxiimino) -6- (espirociclopropan) andros an-17-ona (I-cp) Preparado en 93% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 4 iniciando a partir de 6- (espirociclopropan) androstan-3, 17-diona (??-bj, Prep. 35) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 54) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del titulo I-cp. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 8.55 (bb, 2H) , 3.95 (m, 2H) , 2.96 (m, 0.5H), 2.88 (m, 2H), 2.62 (m, 0.5H), 2.52 (s, 3H) , 2.43-0.70 (m, 21H) , 0.96 (s, 1.5H), 0.95 (s, 1.5H), 0.79 (s, 3H) , 0.52 (m, 1H) , 0.40 (m, 1H) , 0.25 (m, 1H) , 0.10 (m, 1H) . Ejemplo 69 Clorhidrato de (E, Z) 3- (3-N-metilaminopropoxiimino) -6a- etinilandrostan-17-ona (I-cq) Preparado en 70 % de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6a-etinilandrostan-3, 17-diona (??-bb, Prep. 27) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 54) . 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.90 (bb, 2H) , 3.98 (m, 2H) , 3.44 (m, 0.5H), 3.00 (m, 0.5H), 3.01 (d, 0.5H), 2.97 (d, 0.5H), 2.86 (m, 2H) , 2.75-0.70 (m, 22H) , 2.49 (s, 1.5H), 2.48 (s, 1.5H), 0.87 (s, 3H) , 0.77 (s, 3H) .

Ejemplo 70 Clorhidrato de (E, Z) 3- (3-N-metilaminopropoxiimino) -5ct- hidroxi-6- (E) -hidroxiimino-androstan-17-ona (I-cr) Preparado en 57% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 4 comenzando de 5a- h i drox i - 6 -(E) -hidroxiiminoandrostan-3 , 17-diona (Il-bm, Prep . 38) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 54) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del titulo I-cr. 1 H - RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS) : d 10.68 (s, 0.5H) , 10.66 (s, 0.5H), 8.63 (bb, 2H), 5.07 (s, 0.5H) , 5.04 (s, 0.5H) , 3.98 (m, 2H) , 3.15 (d, 0.5H) , 3.11 (m, 1H) , 2.97 (m,0.5H) , 2.88 (m, 2H) , 2.60-1.10 (m, 19H) , 2.49 (s, 3H) , 0.82 (s, 1.5H) , 0.81 (s, 1.5H) , 0.76 (s, 3H) . Ejemplo 71 Fumarato de (E, Z) 3- (3-N-metilaminopropoxiimino) -5ot-hidroxi- 6- (E) -metoxi-imino-androstan-17-ona (I-cs) Preparado en 57% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 comenzando de 5a-hidroxi-6- (E) -metoxiiminoandrostan-3, 17-diona (Il-bn, Prep. 39) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 54). 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.00 (bb, 3H) , 6.40 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 3.96 (m, 2H) , 3.77 (s, 1.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.12 (d, 0.5H), 3.02 (m, 1H) , 2.95 (ra, 0.5H) 2.80 (m, 2H) , 2.44 (s, 1.5H), 2.43 (s, 1.5H), 2.60-1.09 (ra, 19H) , 0.82 (s, 3H) , 0.76 (s, 3H) . Ejemplo 72 Clorhidrato de (E, Z) 3- (3-N-metilaminopropoxiimino) -5ot- hidroxi-6-metilen-androstan-17-ona (I-ct) Preparado en 70% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 5a-hidroxi-6-metilenandrostan-3 , 17-diona (Il-bo, Prep. 40) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 54). El producto crudo se trituró con Et20. 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS) : d 8.70 (bb, 2H) , 4.85 (m, 0.5H), 4.83 (m, 0.5H), 4.70 (m, 0.5H), 4.65 (m, 0.5H), 4.63 (s, 1H) , 3.97 (m, 2H) , 3.09 (d, 0.5H), 2.97 (m, 0.5H), 2.91 (m, 2H) , 2.60-1.08 (m, 20H) , 2.91 (s, 1.5H), 2.90 (s, 1.5H), 0.82 (s, 1.5H) 0.75 (s, 3H) . Ejemplo 73 Fumarato de (E,Z) 3- (3-N-metilaminopropoxiimino) androstan- 7, 17-diona (I-cu) Preparado en 50% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de androstan-3, 7 , 17-triona (??-bp, Prep. 41) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 54) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg, ppm de TMS): 6 9.00 (bb, 3H) , 6.40 (s, 2H) , 3.96 (m, 2H) , 3.01 (m, 0.5H), 2.84 (m, 0.5H), 2.80 (m, 2H) 2.46 (m, 3H) , 2.74-0.98 (m, 21H) , 1.13 (s, 3H) , 0.78 (s, 3H) .

Ejemplo 74 Clorhidrato de (E,Z) 3- (3-N-metilaminopropoxiimino) -7- (espirociclopropan) androstan-17-ona (I-cv) Preparado en 65% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 7- (espirociclopropan) androstan-3, 17-diona (??-bz, Prep. 50) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (???-b, Prep. 54) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad. El producto crudo se trituró con Et20 y luego se disolvió en H20 y se secó mediante congelamiento para dar el compuesto del titulo I-cv. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 8.44 (bb, 2H) , 3.95 (m, 2H) , 2.98 (m, 0.5H), 2.89 (m, 2H) , 2.68 (m, 0.5H), 2.53 (s, 3H) 2.37-0.10 (m, 25H) , 0.93 (s, 1.5H), 0.92 (s, 1.5H), 0.78 (s, 3H) . Ejemplo 75 Clorhidrato de (E, Z) 3- (3-N-metilaminopropoxiimino) -7ß- hidroximetilandrostan-17-ona (I-cw) Preparado en 80% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 7 -hidroximetilandrostan-3, 17-diona (??-by, Prep. 49) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 54). El producto crudo se cristalizó a partir de EtOAc para dar el compuesto del titulo I-cw. """H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS): d 8.43 (bb, 2H), 4.37 (t, 1H) , 3.96 (s, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 2.99 (m, 0.5H), 2.90 (m, 2H) , 2.55 (s, 3H) 2.41-0.67 (m, 22H) , 0.83 (s, 3H) , 0.78 (s, 3H) . Ejemplo 76 Fumarato de (E, Z) 3- (3-N-metilaminopropoxiimino) -7- (E) - hidroxiiminoandros an-17-ona (I-cx) Preparado en 55% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 7 (E) -hidroxiiminoandrostan-17-ona (??-bq, Prep. 42) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 54) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 10.38 (bb, 1H) , 8.80 (bb, 3H) , 6.40 (s, 2H) , 3.96 (m, 2H) , 3.00 (m, 4H) , 2.50-0.70 (m, 20H) , 2.49 (s, 3H) , 1.02 (s, 3H), 0.80 (s, 3H) . Ejemplo 77 Clorhidrato de (E, Z) 3- (cis-4-aminociclohexiloxiimino) -6- (E) - hidroxiiminoandrostan-17-ona (I-cy) Preparado como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6- (E) -hidroxiiminoandrostan-3 , 17-diona (Il-at, Prep. 20, 615 mg) y diclorhidrato de cis-4-aminociclohexiloxiamina (III-c, Prep. 55, 406 mg) . El crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2Cl2:MeOH:NH3 9:1:0.1). Se le añadió a las fracciones concentradas HC1 5M en EtOAc. Después de dilución con Et20, el sólido se recolectó mediante filtración para dar el compuesto del título I-cy (540 mg, 60%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.50 (bb, 1H) , 7.84 (3H, bb) , 4.10 (1H, m) , 3.15 (0.5H, m, isómero E) , 3.03 (0.5H, m, isómero Z), 3.01 (1H, m) , 2.55-1.20 (14H, m) , 0.79 (4.5H, s), 0.78 (1.5H, s , isómero Z ) . Ejemplo 78 Clorhidrato de (E, Z) 3- (cis-2-aminociclopentiloxiimino) -6- (E) -hidroxiiminoandrostan-17-ona (I-cz) Preparado como un sólido blanco (470 mg, 71%) a partir de diclorhidrato de cis-2-aminociclopentiloxiamina (Ill-d, Prep. 56, 250 mg) y 6- (E) -hidroxiiminoandrostan-3 , 17-diona (Il-at, Prep. 20, 515 mg) por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.40 (bb, 1H) , 9.10 (3H, bb) , 4.49 (1H, m) , 3.47 (1H, m) , 3.19 (1H, m) , 2.60-1.20 (25H, m) , 0.79 (6H, s). Ejemplo 79 Clorhidrato de (E, Z) 3- (trans-2-aminociclopentiloxiimino) -6- (E) -hidroxiimino-androstan-17-ona (1-da) Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 e iniciando a partir de 6- (E) -hidroxiiminoandrostan-3 , 17-diona (Il-at, Prep. 20, 280 mg) y diclorhidrato de trans-2-aminociclopentiloxiamina (???-e, Prep. 57, 137 mg) , el compuesto del titulo 1-da se obtuvo después de precipitación de THF como un sólido blanco (220 mg, 56%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO, ppm de TMS): d 7.98 (3H, bb) , 4.42 (1H, m) , 3.42 (1H, m) , 2.99 (0.5H, m, isómero E) , 2.94 (0.5H, m, isómero Z), 2.60-1.20 (25H, m) , 0.78 (6H, s).

Ejemplo 80 Fumarato de 3ß- (5-aminopentil) -6- (E) -hidroxiiminoandrostan-17- ona (1-db) Preparado como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 3ß- (5-aminopentil) androstan-6, 17-diona (Prep. 58, 0.39 g) y NH20H.HC1. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; CH2Cl2:MeOH 9:1 luego CH2C12 : MeOH : NH3 90:10:1). Se le añadió a las fracciones concentradas la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de adición de EtOAc, el precipitado se filtró para dar 0.18 g (47%) del compuesto del título I-db como un sólido blanco. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 10.40 (1H, s), 7.98 (3H, bb) , 6.35 (2H, s), 3.28 (1H, m) , 2.73 (2H, m) , 2.50-0.85 (29H, m) , 0.77 (3H, s), 0.63 (3H, s) . Ejemplo 81 Fumarato de 3ß- (5-aminopent-l- (Z) -enil) -6- (E) - hidroxiiminoandrostan-17-ona (I-dc) Preparado en 40% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de (Z) 3ß- ( 5-aminopent-l-enil ) androstan-6, 17-diona (Prep. 59, 385 mg) como un sólido blanco. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.36 (1H, s), 7.80 (3H, bb), 6.35 (2H, s), 5.25 (2H, m) , 3.28 (1H, m) , 2.73 (2H, m) , 2.55-1.05 (25H, m) , 0.78 (3H, s), 0.67 (3H, s).

Ejemplo 82 Fumarato de 3ß- (4-aminobu il) -6- (E) -hidxoxiiminoandrostan-17- ona (I-dd) Preparado en 44% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 3ß- (4-aminobutil) androstan-6, 17-diona (Prep. 60, 290 mg) , como un sólido blanco. Hi-RMN (300 MHz, CMSO-d6, ppm de TMS) : d 10.30 (1H, s) , 7.80 (3H, bb) , 6.35 (2H, s) , 3.28 (1H, m) , 2.74 (2H, m), 2.50-0.85 (27H, m) , 0.77 (3H, s) , 0.63 (3H, s) . Ejemplo 83 Fnmat-ato de 3ß- (4-Aminobut-1- (Z) -enil) -6- (E) -hidroxiiminoandrostan-17- ona (1-de) Preparado en 44% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de (Z) 3ß- (4-aminobut-l-enil) androstan-6, 17-diona (Prep. 61, 415 mg) como un sólido blanco. ^"H-RM (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): 10.25 (1H, s) , 7.80 (3H, bb) , 6.35 (2H, s) , 5.38 (1H, m), 5.23 (1H, m) , 3.29 (1H, m) , 2.75 (2H, m) , 2.55-1.10 (23H, m) , 0.78 (3H, s) , 0.67 (3H, s) . Ejemplo 84 Fumarato de 3a- (5-aminopentil) -6- (E) -hidroxiiminoandrostan-17- ona (I-df) Preparado en 59% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 3a- (5-aminopentil ) androstan-6, 17-diona (Prep. 62, 60 mg) como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.20 (1H, s), 7.70 (3H, bb) , 6.35 (2H, s), 3.29 (1H, m) , 2.73 (2H, m) , 2.50-1.10 (29H, m) , 0.77 (3H, s), 0.67 (3H, s). Ejemplo 85 Fumarato de 3a- (5-aminopent-l- (Z) -enil) -6- (E) - hidroxiiminoandrostan-17-ona (1-dg) Preparado en 34% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de (Z) 3a- ( 5-aminopent-l-enil ) androstan-6, 17-diona (Prep. 63, 250 mg) , como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz , DMS0-d6, ppm de TMS): d 10.36 (1H, s), 8.00 (3H, bb) , 6.35 (2H, s) , 5.77 (1H, m) , 5.27 (1H, m) , 3.29 (1H, m) , 2.74 (3H, m) , 2.54-1.09 (24H, m) , 0.77 (3H, s), 0.69 (3H, s) . Ejemplo 86 Fumarato de 3a- (4-aminobutil) -6- (E) -hidroxiiminoandrostan-17- ona (I-dh) Preparado en 60% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 4 iniciando a partir de 3a- ( 4-aminobutil ) androstan-6, 17-diona (Prep. 64, 55 mg) , como un sólido blanco. 1H-R N (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.35 (1H, s), 7.79 (3H, bb) , 6.35 (1H, s), 3.28 (1H, m) , 2.74 (2H, m) , 2.50-1.15 (27H, m) , 0.77 (3H, s) , 0.67 (3H, s) . Ejemplo 87 Fumarato de 3a- (4-Aminobut-l- (Z) -enil) -6- (E) - hidroxiiminoandrostan-17-ona (1-di) Preparado en 53% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de (Z) 3a- ( 4 -aminobut-1-enil ) androstan-6, 17-diona (Prep. 65, 60 mg) , como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.30 (1H, s), 7.80 (3H, bb) , 6.35 (2H, s), 5.84 (1H, m) , 5.28 (1H, m) , 3.29 (1H, m) , 2.74 (3H, m) , 2.55-1.10 (22H, m) , 0.78 (3H, s), 0.70 (3H, s) . Ejemplo 88 Fumarato de 3a- (6-Aminohex-l- (Z) -enil) -6- (E) - hidroxiiminoandros an-17-ona (1-di) Preparado en 40% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 4 iniciando a partir de (Z) 3a- ( 6-aminohex-l-enil ) androstan-6, 17-diona (Prep. 66, 133 mg) , como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.25 (1H, s), 7.73 (3H, bb) , 6.35 (1H, s), 5.71 (1H, m) , 5.26 (1H, m) , 3.29 (1H, m) , 2.74 (3H, m) , 2.56-1.12 (26H, m) , 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s) . Ejemplo 89 Fumarato de 3a- (5-aminopent-l- (Z) -enil) -5a-hidroxiandrostan- 17-ona (I-dk) El compuesto del titulo I-dk se preparó en 95% de rendimiento a partir de éster metil 9H-fluoren-9-?lico de ácido 5- ( 5a-hidroxi-17-ceto-androstan-3a-il ) pent-4- (Z) -en-l-il carbámico (Prep. 67) por el procedimiento descrito para la preparación de 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -7a-aminoandrostano (Prep. 46) . El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH 90/10/NH3) . Se le añadió a las fracciones concentradas una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. Después de la adición de una mezcla 1/1 de EtOAc/Et20, el precipitado se filtró para dar el compuesto del titulo I-dk. 1H-R N (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.00 (m, 4H) , 6.40 (s, 2H) , 6.10 (m, 1H) , 5.05 (m, 1H) , 3.55 (s, 1H) , 2.73 (m, 2H) , 2.66 (m, 1H), 2.42-0.99 (m, 25H) , 0.90 (s, 3H) , 0.76 (s, 3H) . Ejemplo 90 Clorhidrato de 3ß- (2-aminoacetoxi) -6- (E) - hidroxiiminoandrostan-17-ona (1-dl) Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 e iniciando a partir de fumarato de 3ß-(2-aminoacetoxi ) androstan-6, 17-diona (Prep. 68, 290 mg) el compuesto del titulo I-dl se obtuvo en 75% de rendimiento después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; CH2Cl2:MeOH 9:1) y formación de sal de clorhidrato. 1H-R N (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.40 (1H, s), 8.00 (3H, bb) , 4.67 (1H, m) , 3.49 (2H, s), 3.27 (1H, m) , 2.55-1.15 (19H, m) , 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s). Ejemplo 91 Clorhidrato de 3ß- (3-Aminopropioniloxi) -6- (E) - hidroxiiminoandrostan-17-ona (1-dm) Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 e iniciando a partir de fumarato de 3ß-(3-aminopropioniloxi) androstan-6, 17-diona (Prep. 69, 260 mg) y clorhidrato de hidroxilamina (41 mg) , el compuesto del título I-dm se obtuvo (168 mg, 75%), después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; CH2Cl2: eOH 9:1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.42 (1H, s), 8.13 (3H, bb) , 4.63 (1H, m) , 3.27 (1H, m) , 2.98 (2H, t), 2.64 (2H, t), 2.45-0.95 (19H, m) , 0.77 (3H, s), 0.69 (3H, s). Ejemplo 92 Clorhidrato de 3ß- (4-aminobiitiriloxi) -6- (E) - hidroxiiminoandrostan-17-ona (I-dn) Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 e iniciando a partir de fumarato de 3(3- (4-aminobutiriloxi ) androstan-6, 17-diona (Prep. 70, 290 mg) el compuesto del título I-dn se obtuvo en 75% de rendimiento después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; CH2Cl2:MeOH 9:1) y formación de sal de clorhidrato. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.35 (1H, s), 7.93 (3H, bb) , 4.89 (1H, m) , 3.28 (1H, m) , 2.78 (2H, t), 2.50-1.15 (23H, m) , 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s). Ejemplo 93 Clorhidrato de 3ft- [3 (R, S) -aminobutiriloxil-6- (E) - hidroxiiminoandrostan-17-ona (I-do) Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 e iniciando a partir de fumarato de 3p-(3R,S-aminobutiriloxi ) androstan-6, 17-diona (Prep. 71, 200 mg) el compuesto del título I-do se obtuvo en 75% de rendimiento después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; CH2Cl2:MeOH 9:1) y formación de sal de clorhidrato. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 10.30 (1H, s), 8.00 (bb, 3H) 4.63 (m, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 3.28 (1H, m) , 2.78-1.12 (m, 21H) , 1.21 (d, 3H) , 0.78 (s, 3H) , 0.70 (s, 3H) . Ejemplo 94 Clorhidrato de 3fi-[2(R, S) -metil-3-aminopropioniloxil-6- (E) - hidroxiimino-androstan-17-ona (I-dp) Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 e iniciando a partir de fumarato de 3p-(3R,S-aminobutiriloxi ) androstan-6 , 17-diona (Prep. 72, 240 mg) el compuesto del título I-dp se obtuvo en 55% de rendimiento después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; CH2Cl2:MeOH 9:1) y formación de sal de clorhidrato. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.30 (1H, s), 7.98 (bb, 3H) 4.61 (m, 1H) , 3.26-1.03 (m, 23H) , 1.15 (d, 1.5H), 1.14 (d, 1.5H), 0.78 (s, 3H) , 0.70 (s, 3H) . Ejemplo 95 Clorhidrato de 3ß- [N- (2-aminoetil) carbamoiloxil-6- (E) - hidroxiiminoandrostan-17-ona (I-dg) Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 e iniciando a partir de fumarato de 3-[N-(2-aminoetil ) carbamoiloxi] androstan-6, 17-diona (Prep. 73, 190 mg) el compuesto del título I-dq se obtuvo en 45% de rendimiento después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; CH2Cl2:MeOH 9:1) y formación de sal de clorhidrato. ^-RMN (300 Hz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 10.30 (1H, s) , 7.57 (3H, bb), 7.20 (1H, t) , 4.42 (1H, m) , 3.27 (1H, m) , 3.17 (2H, m) , 2.78 (2H, t), 2.50-1.15 (19H, m) , 0.78 (3H, s) , 0.68 (3H, s) . Ejemplo 96 Clorhidrato de 3ß- (4-aminobutiramido) -6- (E) -hidroxiiminoandrostan-17-ona (1-dr) Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 e iniciando a partir de fumarato de 3ß- (4-aminobutiramido) androstan-6, 17-diona (Prep. 74, 220 mg) el compuesto del título I-dr se obtuvo en 57% de rendimiento después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; CH2Cl2:MeOH 9:1) y formación de sal de clorhidrato. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.25 (1H, s) , 7.85 (1H, d), 7.76 (3H, bb) , 3.45 (1H, m) , 3.26 (1H, m) , 2.76 (2H, m) , 2.45-1.15 (23H, m) , 0.78 (3H, s) , 0.66 (3H, s) . Ejemplo 97 Clorhidrato de 3ß- (3-Aminopropionamido) -6- (E) - hidroxiiminoandros an-17-ona (I-ds) Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 e iniciando a partir de fumarato de 3ß-(3-aminopropionamido) androstan-6, 17-diona (Prep. 75, 190 mg) el compuesto del título I-ds se obtuvo en 62% de rendimiento después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; CH2Cl2:MeOH 9:1) y formación de sal de clorhidrato. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 10.30 (1H, s), 8.01 (1H, d) , 7.76 (3H, bb) , 3.48 (1H, m) , 3.28 (1H, m) , 2.96 (2H, m) , 2.45-1.15 (21H, m) , 0.78 (3H, s), 0.67 (3H, s) . Ejemplo 98 Fumarato de 3ß- (3-N-Metilaminopropoxil-6- (E) - hidroxiiminoandrostan-17-ona (I-dt) Una solución de 3ß- [ 3- (N-ter-butoxicarbonil-N-metil) aminopropoxil-6-hidroxiiminoandrostan-17- (2-espiro-l, 3-dioxolano) (Prep. 76, 105 mg) en THF (5 mL) se trató con una solución de HC1 5M en EtOAc (0.2 mL) y se agitó a 0°C durante 1.5 horas. Después de evaporación, purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; CH2C12 : MeOH : NH3 9:1:0.1), y adición de ácido fumárico a las fracciones concentradas, el compuesto del título I-dt (61 mg, 62%) se obtuvo como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.43 (1H, bb) , 9.00 (3H, bb) , 6.45 (2H, s), 3.55-2.80 (6H, m) , 2.49 (3H, s), 2.45-0.89 (21H, m) , 0.76 (3H, s) , 0.65 (3H, s) . Ejemplo 99 Fumarato de 3ß- (3-N-Metilaminopropoxi) -6a- hidroximetilandrostan-17-ona (1-du) Una solución de 3ß- [ 3- (N-ter-butoxicarbonil-N-metil) aminopropoxi] -6a-hidroximetilandrostan-17- (2-espiro-l, 3-dioxolano) (Prep. 77, 100 mg) en THF (5 mL) se trató con una solución de HC1 5M en EtOAc (0.15 mL) y se agitó a 0°C durante 1.5 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; CH2CI2 : MeOH : NH3 9:1:0.1). Después de adición de ácido fumárico a las fracciones concentradas el compuesto del título 1-du se obtuvo (100 mg, 85%) como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.00 (3H, bb) , 6.41 (2H, s), 4.33 (1H, bb), 3.50-2.80 (7H, m) , 2.49 (3H, s), 2.45-0.55 (23H, m) , 0.77 (6H, s) . Ejemplo 100 Fumarato de 3a- ^-aminoetiltio) -6- (E) -hidroxiiminoandrostan- 17-ona (I-dv) A una solución agitada de 3a- (2-trifluoroacetamidoetiltio) -6- (E) -hidroxiiminoandrostan-17-ona (Prep. 78, 115 mg) en MeOH /H20 95/5 (7 mL) , se le añadió K2C03 (159 mg) . La mezcla se sometió a reflujo durante 1.5 horas y luego se concentró, se lavó con agua, se extrajo con CH2C12 y se secó con Na2S04. Se añadió ácido fumárico (27 mg) y la solución resultante se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH3 9/1/0.1). Se añadió a las fracciones concentradas una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. La solución se concentró y la mezcla resultante se centrifugó. El sólido se lavó con Et20/EtOH 9/1 (0.8 mL) para dar, después de la centrifugación, el compuesto del título I-dv (53 mg, 50%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 10.45 (1H, s), 8.10 (3H, m) , 6.35 (2H, s), 3.29 (1H, dd) , 3.22 (1H, m) , 2.86 (2H, t), 2.67 (1H, m) , 2.60 (2H, t) , 2.50-0.80 (20H, m) , 0.76 (3H, s), 0.67 (3H, s). Ejemplo 101 Hemi-fumara o de 3a- (3-aminopropiltio) -6- (E) - hidroxiiminoandrostan-17-ona (I-dw) El compuesto del titulo se preparó en 50% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 100 iniciando a partir de 3a- (3-trifluoroacetamidopropiltio) -6- (E) -hidroxi-iminoandrostan-17-ona (Prep. 79, 53 mg) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.39 (1H, s), 8.00 (4H, bb) , 6.35 (2H, s), 3.29 (1H, dd) , 3.21 (1H, m) , 2.70 (2H, m) , 2.50-0.90 (23H, m) , 0.76 (3H, s), 0.68 (3H, s). Ejemplo 102 Fumarato de 3a- (4-aminobutiltio) -6- (E) -hidroxiiminoandrostan- 17-ona (I-dx) El compuesto del titulo se preparó en 53% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 100 iniciando a partir de 3a- (4-trifluoroacetamidobutiltio ) -6- (E) -hidroxi-iminoandrostan-17-ona (Prep. 80, 120 mg) . """H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.43 (1H, s), 8.00 (3H, m) , 6.35 (2H, s), 3.28 (1H, dd) , 2.73 (2H, m) , 2.64 (1H, m) , 2.50-1.15 (25H, m) , 0.78 (3H, s) , 0.68 (3H, s) .

Ejemplo 103 Hemifumarato de 3a- (3-N-metilaminopropiltio) -6- (E) - hidroxiiminoandros an-17-ona (I-dy) El compuesto del título se preparó en 50% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 100 iniciando a partir de 3a- ( 3-N-metiltrifluoroacetamidopropiltio) -6- (E) -hidroxiiminoandrostan-17-ona (Prep. 81, 115 mg) . XH-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): d 10.43 (1H, s) , 8.00 (3H, m) , 6.35 (1H, s), 3.28 (1H, dd) , 3.22 (1H, m) , 2.67 (2H, m) , 2.35 (3H, s), 2.50-0.80 (23H, m) , 0.76 (3H, s), 0.67 (3H, s). Ejemplo 104 Fumarato de 3a- (3-aminopropiltio) -6-metilenandrostan-17-ona (I-dz) A una solución de 3a-(3-N-trifluoroacetamidopropiltio ) -6-metilen-androstan-17-ona (Prep. 82, 85 mg) en MeOH/H20 8/2 (5 mL) , se le añadió Ambersep 900 OH (1.4 g) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La resina se filtró y el solvente se evaporó hasta un volumen pequeño. Se le añadió ácido fumárico (20 mg) y la solución se evaporó hasta la sequedad. El sólido resultante se lavó con Et20, se filtró y se secó para dar el compuesto del título I-dz (80 mg, 90% de rendimiento) como un polvo blanco. ^-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 9.50 (4H, bb) , 6.38 (2H, s), 4.73 (1H, m) , 4.41 (1H, m) , 3.24 (1H, m) , 2.81 (2H, m) , 2.56-0.84 (24H, m) , 0.75 (3H, s), 0.65 (3H, s).

Ejemplo 105 Fumarato de 3a- (3-N-metilaminopropiltio) -6-metilenandrostan- 17-ona (1-ea) El compuesto del titulo se preparó en 60% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 80 iniciando a partir de 3a- (3-N-metiltrifluoroacetamidopropiltio) -6-metilenandrostan-17-ona (Prep. 83, 75 mg) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS) : d 8.00 (3H, bb) , 6.40 (2H, s), 4.73 (1H, m) , 4.41 (1H, m) , 3.25 (1H, m) , 2.80 (2H, m) , 2.50-0.89 (24H, m) , 2.45 (3H, s), 0.75 (3H, s), 0.65 (3H, s). Ejemplo 106 Fumarato de 3a- [ (S) -3-aminopropilsulfinil] -6-metilenandrostan- 17-ona (1-eb) El compuesto del titulo se preparó en 90% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 104 iniciando a partir de 3a- [( 5 ) -3-trifluoroacetamidopropilsulfonil ] -6-metilenandrostan-17-ona (Prep. 84, 100 mg) . XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.98 (3H, bb) , 6.42 (2H, s), 4.72 (1H, m) , 4.41 (1H, m) , 3.24 (3H, m) , 2.50-0.86 (24H, m) , 0.75 (3H, s) , 0.65 (3H, s) . Ejemplo 107 Fumarato de 3a- [ (R) -3-Aminopropilsulfinil] -6-metilenandrostan- 17-ona (I-ec) El compuesto del titulo se preparó en 90% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 104 iniciando a partir de 3a- [ (R) -3-trifluoroacetamidopropilsulfonil ] -6-metilenandrostan-17-ona (Prep. 85, 70 mg) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.98 (3H, bb) , 6.42 (2H, s), 4.70 (1H, m) , 4.41 (1H, m) , 3.24 (3H, m) , 2.50-0.86 (24H, m) , 0.75 (3H, s) , 0.65 (3H, s) . Ejemplo 108 Clorhidrato de (E, Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -7ot- metoximetilandrostan-17-ona (I-ed) Preparado en 80% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 e iniciando a partir de 7a-metoximetilandrostan-3,17-diona (Prep. 86) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 7.95 (3H, bb) , 3.35 (3H, s), 3.15 (2H, m) , 2.53-0.75 (25H, m) , 0.85 (3H, s) , 0.78 (3H, s) . Ejemplo 109 Hemifumarato (E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -7a-metoxiandrostan- 17-ona (I-ee) Preparado como se describió en el Ejemplo 1 e iniciando a partir de 7a-metoxiandrostan-3, 17-diona (Prep. 87) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina. Después de cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2C12 : MeOH : H3 9:1:0.1), concentración de las fracciones, adición de ácido fumárico y filtración el compuesto del título se obtuvo en 75% de rendimiento como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): d 7.98 (3H, bb) , 6.42 (1H, s) , 3.35 (3H, s), 2.58-1.00 (25H, m) , 0.86 (3H, s), 0.78 (3H, s). Ejemplo 110 Fumarato de 3ß- (2-aminoetiltio) -6- (E) -hidroxii inoandrostan- 17-ona (I-ef) A una solución agitada de 3ß-(2-trifluoroacetamidoetiltio) -6- (E) -hidroxiirainoandrostan-17-ona (Prep. 88, 120 mg) en MeOH /H20 95/5 (7 mL) , se le añadió K2C03 (170 mg) . La mezcla se sometió a reflujo durante 1.5 horas y luego se concentró, se lavó con agua, se extrajo con CH2C12 y se secó con Na2S04. Se añadió ácido fumárico (30 mg) y la solución resultante se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH3 9/1/0.1). Se le añadió a las fracciones concentradas una cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH. La solución se concentró y la mezcla resultante se centrifugó. El sólido se lavó con Et20/EtOH 9/1 (1 mL) para dar, después de la centrifugación, el compuesto del título (55 mg, 50%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.45 (1H, s), 8.10 (3H, m) , 6.35 (2H, s), 3.30 (1H, dd) , 3.22 (1H, m) , 2.86 (2H, t), 2.67 (1H, m) , 2.60 (2H, t) , 2.50-0.80 (20H, m) , 0.76 (3H, s) , 0.67 (3H, s) . Ejemplo 111 Fumarato de 3ß (3-aminopropiltio) -6- (E) -hidroxiiminoandrostan- 17-ona (I-eg) El compuesto del título se preparó en 50% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 110 iniciando a partir de 3ß- ( 3-trifluoroacetamidopropiltio) -6- (E) -hidroxi-iminoandrostan-17-ona (Prep. 89, 53 mg) . 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS ) : d 10.39 (1H, s), 8.00 (4H, bb) , 6.35 (2H, s), 3.31 (1H, dd) , 3.22 (1H, m) , 2.70 (2H, m) , 2.50-0.90 (23H, m) , 0.76 (3H, s), 0.68 (3H, s) . Ejemplo 112 Fumarato de 3ß (4-aminobutiltio) -6- (E) -hidroxiiminoandrostan- 17-ona (1-eh) El compuesto del titulo se preparó en 53% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 110 iniciando a partir de 3ß- ( 4-trifluoroacetamidobutiltio ) -6- (E) -hidroxi-iminoandrostan-17-ona (Prep. 90, 120 mg) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.43 (1H, s) , 8.00 (3H, m) , 6.35 (2H, s), 3.31 (1H, dd) , 2.73 (2H, m) , 2.66 (1H, m) , 2.50-1.15 (25H, m) , 0.78 (3H, s) , 0.68 (3H, s) . Ejemplo 113 Fumarato de (E, Z) 3- (3-N-metilaminopropoxiimino) -6a- hidroximetilandrostan-7 , 17-diona (I-ei) Preparado en 80% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 e iniciando a partir de 6a-hidroximetilandrostan-3, 7 , 17-triona (Il-cb, Prep. 52) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (Ill-b, Prep. 54). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). Se le añadió a las fracciones concentradas la cantidad estequiométrica de ácido fumárico en MeOH . El precipitado se filtró para dar el compuesto del titulo. XH-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.44 (2H, bb) , 6.40 (2H, s), 4.37 (1H, t), 3.96 (2H, m) , 3.41 (2H, m) , 2.80 (2H m) , 2.50 (3H, s), 2.40-1.10 (21H, m) , 0.98 (3H, s) , 0.82 (3H, s) . Ejemplo 114 Clorhidrato de (E, Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -6a-hidroximetil- 7a-hidroxi-androstan-17-ona (I-ej ) Preparado en 85% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6a-hidroximetil-7o¡-hidroxiandrostan-3 , 17-diona (Prep. 91) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad. El producto crudo se trituró con Et20 y luego se disolvió en H20 y se secó mediante congelamiento para dar el compuesto del titulo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 8.02 (3H, bb) , 4.35 (1H, t) , 4.26 (1H, d) , 3.96 (2H, m) , 3.86 (1H, m) , 3.40 (2H, t), 2.97 (2H, m) , 2.40-1.10 (19H, m) , 0.99 (3H, s) , 0.82 (3H, s) . Ejemplo 115 Clorhidrato de (E, Z) 3- (3-N-metilaminopropoxiimino) -6a- hidroximetil-7ct-hidroxi-androstan-17-ona (I-ek) Preparado en 80% de rendimiento como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6a-hidroximetil-7 -hidroxiandrostan-3, 17-diona (Prep. 91) y diclorhidrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (III-b, Prep. 54) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, · se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad. El producto crudo se trituró con Et20 y luego se disolvió en H20 y se secó mediante congelamiento para dar el compuesto del titulo. """H-RMN (300 MHz, CMSO-d6, ppm de TMS) : d 8.44 (2H, bb) , 4.35 (1H, t), 4.26 (1H, d), 3.96 (2H, m) , 3.86 (1H, m) , 3.40 (2H, m) , 2.80 (2H, m), 2.50 (2H, m) , 2.40-1.10 (21H, m) , 0.99 (3H, s) , 0.85 (3H, s) . Ejemplo 116 Clorhidrato de E , Z) -3- [ (S) -2-aminopropoxiiminol] androstan-6- (E) -hidroxiimino-androstan-17-ona (I-el) Preparado como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6- (E) -hidroxiiminoandrostan-3, 17-diona (Il-at, Prep. 20, 500 mg) y diclorhidrato de (S)-2-aminopropoxiamina (Prep. 92, 257 mg) . El producto crudo se cristalizó a partir de MeOH/EtOAc para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (503 mg, 75%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.50 (1H, s), 7.98 (3H, m) , 3.97 (2H, m) , 3.40 (1H, m) , 3.11 (0.5H, m) , 3.05 (0.5H, m) , 2.54-1.15 (22H, m) , 0.79 (3H, s), 0.78 (3H, s) Ejemplo 117 Clorhidrato de E , Z) -3- [ (R) -2-aminopropoxiiminol] androstan-6- (E) -hidroxiimino-androstan-17-ona (I-em) Preparado como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6- (E) -hidroxiiminoandrostan-3, 17-diona (II-at, Prep. 20, 500 mg) y diclorhidrato de (R)-2-aminopropoxiamina (Prep. 93, 257 mg) . El producto crudo se cristalizó a partir de MeOH/EtOAc para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (503 mg, 75%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 10.50 (1H, s), 7.98 (3H, m) , 3.97 (2H, m) , 3.40 (1H, m) , 3.11 (0.5H, m) , 3.05 (0.5H, m) , 2.54-1.15 (22H, m) , 0.79 (3H, s), 0.78 (3H, s). Ejemplo 118 Clorhidrato de (E, Z) 3- (2-amino-2-metilpropoxiimino) -6- (E) - hidroxiimino-androstan-17-ona (I-en) Preparado como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6- (E) -hidroxiiminoandrostan-3, 17-diona (Il-at, Prep. 20, 500 mg) y diclorhidrato de 2-amino-2-metil-1-propoxiamina (Prep. 94, 279 mg) . El producto crudo se cristalizó a partir de MeOH/EtOAc para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (485 mg, 70%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.50 (1H, s), 7.84 (3H, m) , 3.16 (0.5H, m) , 3.08 (0.5H, m) , 2.54-1.21 (21H, m) , 1.20 (6H, s), 0.79 (3H, s) , 0.77 (3H, s) . Ejemplo 119 Clorhidrato de (E,Z) 3- (3-amino-2-metil-2-propoxiimino) -6- (E) - hidroxiimino-androstan-17-ona (I-eo) Preparado como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 6- (E) -hidroxiiminoandrostan-3, 17-diona (Il-at, Prep. 20, 500 mg) y diclorhidrato de 3-amino-2-metil-2-propoxiamina (Prep. 95, 279 mg) . El producto crudo se cristalizó a partir de MeOH/EtOAc para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (519 mg, 75%) . XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.35 (1H, bb) , 7.50 (3H, bb) , 4.08 (m, 2H) , 3.30-2.80 (5H, m) , 1.22 (6H, s), 0.79 (6H, s). Ejemplo 120 Clorhidrato de (E, Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -7- difluorometilenandrostan-17-ona (I-ep) Preparado como se describió en el Ejemplo 1 iniciando a partir de 7-difluorometilenandrostan-3 , 17-diona (Prep. 96, 150 mg) y diclorhidrato de 2-aminoetoxiamina (66 mg) . El residuo se trituró con THF/Et20 9/1. Después de filtración y secado al vacio el compuesto del titulo se obtuvo (88 mg, 50%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.45 (3H, bs), 4.05 (2H, m) , 3.10-0.95 (22H , m) , 0.98 (3H, s) , 0.80 (3H, s) . Ejemplo 121 Fumarato de 3ß- [3- (N-metilamino) propioniloxil-6- (E) - hidroxiiminoandrostan-17-ona (I-eq) Una mezcla de 3ß- ( 3- (N-carbobenciloxi-N-metilamino) propioniloxi ] -6- (E) -hidroxiiminoandrostan-17-ona (Prep. 97, 160 mg) y Pd/C al 10% (10 mg) en EtOH (7 mL) se agitó bajo H2 a presión atmosférica durante 1 h. La mezcla se filtró a través de Celite. El filtrato se trató con la cantidad téorica de ácido fumárico y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se trituró con EtOAc/Et20 9/1 y se filtró para dar fumarato de 3- [ 3- (N-metilamino) propioniloxi ] -6- (E) -hidroxiiminoandrostan-17-ona (129 mg, 84%). 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS) : d 10.30 (s, 1H) , 7.83 (m, 3H) , 6.40 (s, 2H) , 4.60 (m, 1H) , 3.00-1.10 (m, 24H) , 2.42 (s, 3H) , 0.78 (s, 3H) , 0.71 (s, 3H) . Ejemplo 122 Fumarato de 3ß- [ (2 , 2-dimetil) -3-aminopropioniloxi] -6- (E) - hidroxiimino-androstan-17-ona (I-er) Preparado como se describió en el Ejemplo 121 iniciando a partir de 3ß- [( 2 , 2-dimetil ) -3- (N-carbobenciloxi ) aminopropioniloxil-6- (E) -hidroxiimino-androstan-17-ona (Prep. 98, 500 mg) como un sólido blanco (397 mg, 80%). """H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.20 (1H,D), 7.98 (4H, bb) , 6.40 (2H,D), 4.58 (1H, m) , 3.00-1.10 (20H, m) , 0.78 (3H,D), 0.72 (3H, s). Preparación 1 Nitrato de 3 , 17-dioxoandrostan-6<x-ilo (II-aa) A una solución de anhídrido acético (2.53 mL) y 65% de HN03 (0.592 mL) enfriado a 0°C, se le añadió 3,3:17,17-bis (etilendioxi ) androstan-6a-ol (2.5 g) . Después de 2 h la mezcla se enfrió rápidamente mediante adición cuidadosa de hielo y solución de NaHC03 acuosa al 5% y se extrajo con CH2CI2 (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2S04, y se evaporaron hasta la sequedad para dar nitrato de 3, 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -androstan-6a-ilo como un sólido blanco (2.50 g, 89%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 4.94 (ra, 1H) , 3.94-3.75 (m, 8H) , 2.24-0.74 (m, 20H) , 0.98 (s, 3H) , 0.85 (s, 3H) . Una solución de nitrato de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) androstan-6a-ilo (2.50 g) y pTSA · H20 (6.05 g) en acetona (150 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La solución se neutralizó mediante adición de NaHC03 acuoso al 5%, y se evaporó acetona. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre a2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, ciclohexano/acetona/CH2Cl2 70/15/15) para dar el compuesto del título Il-aa como un sólido blanco (1.66 g, 75%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 5.09 (ddd, 1H) , 2.60-0.95 (m, 17H) , 1.25 (s, 3H) , 0.90 (s, 3H) . Preparación 2 Nitrato de 3 , 17-dioxoandrostan-6B-ilo (Il-ab) Nitrato de 3 , 3 : 17 , 17-Bis (etilendioxi ) androstan-6 -ilo se preparó en 50% de rendimiento a partir de 3, 3: 17, 17-bis ( etilendioxi ) androstan-6ß-ol siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de nitrato de 3, 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) androstan-6a-ilo (Prep. 1). """H-RMN (300 MHz, acetona-de, ppm de TMS): d 5.16 (m, 1H) , 3.93-3.76 (m, 8H), 2.20-0.77 (m, 20H) , 1.00 (s, 3H) , 0.85 (s, 3H) . Preparado en 75% de rendimiento a partir de nitrato de 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) androstan-6a-ilo siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de nitrato de 3 , 17-dioxoandrostan-6a-ilo (Il-aa, Prepn 1). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, ciclo-hexano/acetona/ CH2CI2 70/15/15) para dar Il-ab. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS ) : d 5.24 (ddd, 1H) , 2.72 (dd, 1H) , 2.57-0.96 (m, 19H) , 1.25 (s, 3H) , 0.90 (s, 3H) . Preparación 3 6a-Cianoandrostan-3 , 17-diona (Il-ac) A una solución de isocianuro de toluen-4-sulfonilmetilo (2.23 g) en DMSO anhidro (13 mL) , se agitó bajo N2, se le añadió ter-butóxido de potasio (3.55g) . Después de agitación durante 5 minutos, se añadió mediante goteo MeOH anhidro (0.40 mL) , seguido después de 10 minutos por 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) androstan-6-ona (3.27 g) . Después de 72 h a temperatura ambiente, la reacción se enfrió rápidamente mediante adición de H20 y la mezcla se neutralizó mediante adición de HC1 1N y se extrajo con EtOAc (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, solución NaHC03 al 5%, se secaron sobre Na2S04, y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 70/30) para dar 6 -ciano-3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) androstano (1.05 g, 31%). 1H-R N (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 3.95-3.70 (m, 8H) , 2.60 (m, 1H) , 2.14-0.74 (m, 20H) , 0.89 (s, 3H) , 0.82 (s, 3H) . Una solución de 6a-ciano-3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi) androstano (1.05 g) y pTSA · H20 (2.46 g) en acetona (105 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se neutralizó mediante adición de NaHC03 acuoso al 5% y acetona se evaporó. La suspensión acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 70/30) para dar el compuesto del título Il-ac (0.62 mg, 75%) como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 2.82 (ddd, 1H) , 2.87-0.80 (m, 20H) , 1.16 (s, 3H) , 0.87 (s, 3H) . Preparación 4 5a-Hidroxiandrostan-3 , 17-diona (Il-ad) A una solución agitada de 3 -hidroxiandrost-5-en-17-ona (0.81g) en CH2C12 (7.4 mL) enfriado a 0°C, se le añadió mediante goteo una solución de mCPBA (0.77 mg) en CH2C12 (13.6 mL) . Después de 0.5 h a 0°C y 0.5 h a temperatura ambiente, se le añadió una solución acuosa al 10% de Na2S03. La mezcla se neutralizó mediante adición de solución NaHC03 al 5% y se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04, y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/CH2Cl2/acetona 60/20/20) para dar 33~hidroxi-5a, 6a-epoxiandrostan-17-ona (0.64 g, 75%). 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS) : d 4.62 (d, 1H) , 3.52 (m, 1H) , 2.87 (d, 1H) , 2.44-0.56 (m, 19H) , 1.00 (s, 3H) , 0.72 (s, 3H) . A una suspensión agitada de LiAlH4 (0.247 mg) en THF bajo N2 (10.5 mL) , se le añadió mediante goteo una solución de 3ß-hidroxi-5 , 6a-epoxiandrostan-17-ona (0.64 g) en THF (20 mL) y la mezcla se agitó a reflujo durante 8 h. La suspensión se enfrió con un baño de hielo y luego se enfrió rápidamente mediante adición cuidadosa de H20 (1 mL) y NaOH 4N (0.20 mL) . La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y la torta de filtro se lavó con THF(3 x 10 mL) . El filtrato se secó sobre Na2S04, se evaporó hasta la sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/CH2Cl2/acetona 40/30/30) para dar androstan-3(5, 5a, 17(5-triol (0.48 g, 74%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.37 (d, 1H) , 4.19 (d, 1H) , 3.78 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.39 (m, 1H) , 1.87-0.80 (m, 21H) , 0.86 (s, 3H) , 0.59 (s, 3H) . Una solución de androstan-3ß, 5a, 17ß-triol (0.48 g) e IBX (0.72 g) en DMSO (8 mL) se agitó a -15°C durante la noche y luego se enfrió rápidamente a temperatura ambiente mediante adición de H20 (40 mL) . Después de agitación durante 15 minutos, la mezcla se filtró y la torta se lavó con EtOAc. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/CH2Cl2/acetona 60/20/20) para dar el compuesto del título Il-ad (0.36 g, 75%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 3.48 (s, 1H) , 2.72 (d, 1H) , 2.60-1.18 (m, 20H) , 1.23 (s, 3H) , 0.86 (s, 3H) . Preparación 5 Sa-Hidroxi-e -cianoandrostan-S , 17-diona (Il-ae) Una mezcla de 3 -hidroxiandrost-5-en-17-ona (13.0 g) e IBX (25.3 g) en THF (260 mL) se calentó a reflujo bajo agitación durante 4 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el sólido se lavó con EtOAc (3 x 50 mL) . El filtrato se evaporó hasta la sequedad. El residuo se templó con CH2C12 y la suspensión se filtró. El filtrato se evaporó hasta la sequedad y el residuo se trituró con Et20/MeOH 9/1 (65 mL) . Después de filtración y secado al vacío, 5-androsten-3 , 17-diona (8.68 g, 67%) se obtuvo. """H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 5.40 (m, 1H) , 3.41 (m, 1H) , 2.76-1.06 (m, 18H) , 1.29 (s, 3H) , 0.91 (s, 3H) . Una solución de 5-androsten-3 , 17-diona (4.72 g) , etilenglicol (37 mL) y pTSA (0.219 g) en tolueno (530 mL) se agitó a reflujo durante 12 h con una trampa de Dean-Stark.

Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con solución de NaHC03 acuosa al 5%. La capa orgánica se separó, se lavó con H20 (2 x 350 mL) , se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad para dar 3, 3: 17, 17-bis ( etilendioxi ) -5-androsteno como un sólido blanco (6.11 g, 99%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 5.25 (m, 1H) , 3.93-3.76 (m, 8H) , 2.72 (d, 1H) , 2.46 (m, 1H) , 2.12-0.80 (m, 18H) , 1.04 (s, 3H) , 0.85 (s, 3H) . 3, 3: 17, 17-Bis (etilendioxi) -5a, 6a-epoxiandrostano se preparó en 45% de rendimiento a partir de 3, 3: 17, 17-bis ( etilendioxi ) -5-androsteno por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 33~hidroxi-5a, 6a-epoxiandrostan-17-ona (Prep. 4). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 80/20) . ^"H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 3.92-3.75 (m, 8H) , 2.68 (m, 1H) , 2.56 (d, 1H) , 1.99-1.06 (m, 18H) , 1.09 (s, 3H) , 0.78 (s, 3H) . A una solución agitada de 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -5a, 6a-epoxiandrostano (2.26 g) en tolueno seco (20 mL) bajo N2, se le añadió mediante goteo 1M Et2AlCN en tolueno (10.4 mL) . Después de 24 h a temperatura ambiente, se añadieron EtOAc (20 mL) , KF (23.5 g) y H20 (1.4 mL) . La mezcla se filtró y la torta se lavó con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/CH2Cl2/acetona 80/10/10) para dar 3, 3:17, 17-bis (etilendioxi ) -5 -hidroxi-6B-cianoandrostano (1.39 g, 57%). 1H-RMN (300 MHz , acetona-d6, ppm de TMS) : d 4.45 (s, 1H) 4.07-3.75 (m, 8H) , 2.73 (dd, 1H) , 2.31 (d, 1H) , 2.00-2.21 (m, 18H) , 1.24 (s, 3H) , 0.98 (s, 3H) . El compuesto del titulo Il-ai se preparó en 82% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -5a-hidroxi-ßß-cianoandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6 -cianoandrostan-3, 17-diona (Il-ac, Prep. 3) . El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/CH2Cl2/acetona 60/20/20) para dar el compuesto del título Il-ae. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 4.27 (s, 1H), 3.21 (d, 1H) , 2.92 (m, 1H) , 2.62-1.24 (m, 18H) , 1.50 (s, 3H) , 0.93 (s, 3H) . Preparación 6 6- (E) -Hidroxiimino-7a-metilandrostan-3 , 17-diona (II-af) A una solución agitada de 3, 3:17, 17-bis (etilendioxi ) androstan-6-ona (0.20 g) en THF seco (3 mL) enfriado a -78 °C, se añadió mediante goteo una solución 1.5 M de LDA en THF (0.41 mL) . Después de 15 minutos se añadió mediante goteo CH3I (0.13 mL) . La mezcla se agitó a -20°C durante 3h y luego se enfrió rápidamente mediante adición cuidadosa de solución NH4C1 acuosa al 39% y se extrajo con CH2C12 (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04, y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/CH2Cl2/acetona 90/5/5) para dar 3, 3 : 17, 17-bis (etilendioxi) -7a-metilandrostan-6-ona (0.91g, 44%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 3.95-3.78 (m, 8H) , 2.76 (dd, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.08-1.17 (m, 17H) , 1.09 (s, 3H), 0.84 (s, 3H) , 0.76 (s, 3H) . A una solución agitada de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -7a-metil-androstan-6-ona (1.10 g) en THF (22 mL) una solución de NH20H.HC1 (0.332 g) , se le añadió Na2HP04.12H20 (1.71 g) en H20 (7.2 mL) . Después de agitación durante la noche a temperatura ambiente, se le añadió NaCl y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad para dar 3, 3:17, 17-bis (etilendioxi) -6(E) -hidroxiimino-7a-metilandrostano (1.08 g, 93%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6/ ppm de TMS): d 10.34 (s, 1H) , 3.88-3.71 (m, 8H) , 3.16 (dd, 1H) , 2.22-0.86 (m, 21H) , 0.74 (s, 3H) , 0.64 (s, 3H) . El compuesto del título Il-af se preparó en 85% de rendimiento a partir de 3, 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -6- (E) -hidroxiimino-7oí-metilandrostan-6-ona por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3 , 17-diona (Il-ac, Prep. 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. 1H-R N (300 Hz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 3.05 (dd, 1H) , 2.64-1.09 (m, 21H) , 1.01 (s, 3H) , 0.89 (s, 3H) . Preparación 7 6 , 6-Etilendioxiandrostan-3 , 17-diona (Il-ag) A una solución de androstan-33, 6QÍ, 17 -triol (3.00 g) en CH2Cl2/acetona/-H20 (300/150/6 mL) , Mn02 activado (30.0 g, 345 mmoles) se le añadió en tres porciones durante 8 h. La mezcla se agitó a 45°C durante la noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite. El filtrato se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2Cl2/n-n-hexano/i-PrOH 10/5/1) para dar 3ß,17ß-dihidroxiandrostan-6-ona (0.89 g, 30%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.54 (d, 1H) , 4.48 (d, 1H) , 3.45 (m, 1H) , 3.30 (m, 1H) , 2.27 (dd, 1H) , 2.08-0.90 (m, 19H) , 0.62 (s, 3H) , 0.61 (s, 3H) . 6, 6-Etilendioxiandrostan-3ß, 17ß-diol se preparó en 70% de rendimiento a partir de 3ß, 17 ß-dihidroxiandrostan-6-ona por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -5-androsteno (Prep. 5) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad para dar 6, 6-etilendioxiandrostan-3ß, 17ß-diol . XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.45 (d, 1H) , 4.41 (d, 1H) , 3.90-3.57 (m, 4H), 3.41 (m, 1H) , 3.29 (m, 1H) , 1.87-0.53 (m, 20H) , 0.84 (s, 3H) , 0.60 (s, 3H) . A una solución de 6, 6-etilendioxiandrostan-3ß, 17ß-diol (0.216 g) en CH2C12 (8.7 mL) bajo N2, NMNO (0.217 g) , TPAP ( 10.8mg ) y se añadieron tamices moleculares 4A (0.30 g) . La mezcla se agitó durante 1 h y luego se le añadió Si02. La mezcla se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/ EtOAc 50/50) para dar el compuesto del título Il-ag (0.154 g, 72%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-de, ppm de T S) : d 4.04-3.70 (m, 4H) , 2.52-0.82 (m, 20H), 1.18 (s, 3H) , 0.88 (s, 3H). Preparación 8 6-Metilenandrostan-3 , 17-diona (Il-ah) A una suspensión agitada de bromuro de metiltrifenilfosfonio (9.50 g) en THF seco (77 mL) enfriado a 0°C bajo N2, se le añadió ter-butóxido de potasio (2.91 g) . Después de agitación durante 10 minutos, se añadió mediante goteo una solución de 3, 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) androstan-6-ona (2.60 g) en THF seco (77mL) a temperatura ambiente durante 0.5 h. Después de 0.5 h a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió rápidamente mediante adición de solución acuosa NaH2P04 al 5% y se extrajo con Et20 (2 x 60mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa NaH2P04 al 5%, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, ciclohexano/EtOAc 85/15) para dar 3, 3 : 17, 17-bis ( etilendioxi ) -6-metilenandrostano (2.66 g, 97 %). XH-RMN (300 MHz , acetona-d6, ppm de TMS): d 4.68 (m, 1H) , 4.36 (m, 1H) , 3.88-3.71 (m, 8H) , 2.27-0.78 (m, 20H) , 0.74 (s, 3H) , 0.62 (s, 3H) . El compuesto del titulo Il-ah se preparó en 87% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -6-metilenandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3 , 17-diona (Il-ac, Prep. 3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad. 1H-RMN (300 MHz , acetona-d6, ppm de TMS): d 4.85 (m, 1H) , 4.50 (m, 1H) , 2.63-1.02 (m, 20H) , 0.92 (s, 3H) , 0.86 (s, 3H) . Preparación 9 6 -Hidroximetilandros an-3 , 17-diona (Il-ai) A una solución agitada de 3, 3:17, 17-bis ( etilendioxi ) -6-metilen-androstano (Prep. 8, 2.89 g) en THF seco (29 mL) a 0°C bajo N2, se le añadió complejo BH3.THF 1M en THF (5.21 mL) . Después de completar la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 3 h. Se le añadió cuidadosamente mediante goteo H20 (2.3 mL) seguido por NaOH 3N (3 mL) y H202 9.8 M (0.91 mL) . Después de agitación a temperatura ambiente durante la noche, se le añadió H20 (20 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 45/55) para dar 3,3:17,17-bis (etilendioxi) -ßß-hidroximetilandrostano (2.86 g, 95%) . RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 3.94-3.75 (m, 8H) , 3.52 (m, 2H) , 3.36 (t, 1H) , 2.05-0.65 (m, 21H) , 0.84 (s, 3H) , 0.81 (s, 3H) . El compuesto del título (Il-ai) se preparó en 85% de rendimiento a partir de 3, 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -6ß-hidroximetilandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3 , 17-diona (Il-ac, Prep. 3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2SC>4 y se evaporaron hasta la sequedad. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 3.71-3.47 (m, 3H) , 2.82-0.79 (m, 21H) , 1.08 (s, 3H) , 0.89 (s, 3H) . Preparación 10 6ß-Me oxime ilandros an-3 , 17-diona (Il-aj ) A una solución agitada de 3,3:17,17-bis (etilendioxi) -6B-hidroxi-metilandrostano (Prep. 9, 0.80 g) en THF seco (11 mL) a 0°C, bajo N2, se le añadió NaH (60% dispersión, 96 mg) . Después de agitación la mezcla a 0°C durante 1 h, se le añadió CH3I (144 \iL) . Después de agitación durante la noche a temperatura ambiente, se le añadió H20 (10 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/acetona 90/10) para dar 3,3:17,17-bis (etilendioxi ) -ßß-metoximetilandrostano (0.70 g, 84%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 3.94-3.73 (m, 8H) , 3.32 (m, 2H) , 3.24 (s, 3H) , 1.98-0.65 (m, 21H) , 0.84 (s, 3H) , 0.83 (s, 3H) . El compuesto del título Il-aj se preparó en 90% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -6ß-metoximetilandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3, 17-diona (Il-ac, Prep. 3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/CH2Cl2/acetona 70/10/20). XH-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 3.45 (m, 2H) , 3.27 (s, 3H) , 2.80-0.80 (m, 21H) , 1.10 (s, 3H) , 0.89 (s, 3H) . Preparación 11 6a-Vinilandrostan-3 , 17-diona (Il-ak) A una solución de 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -6ß-hidroximetil-androstano (Prep. 9, 0.63 g) en DMSO (6 mL) , se le añadió IBX (0.87 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se enfrió rápidamente mediante adición de H20 (30 mL) y Et20 (30 mL) . Después de agitación durante 15 minutos, la mezcla se filtró y la torta se lavó con Et20. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et20 (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 75/35) para dar 3, 3 : 17, 17-bis (etilendioxi) -ßß-formilandrostano (0.52 g, 83 %) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 9.92 (d, 1H) , 3.96-3.75 (m, 8H) , 2.32-0.68 (m, 21H) , 0.81 (s, 3H) , 0.77 (s, 3H) , Una mezcla de3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -6ß-formilandrostano (0.61 g) , K2C03 (0.90 g) en MeOH (57 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de evaporación, el residuo se trató con H20 (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 20 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad para dar 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -6a-formilandrostano (0.57 g, 94%). 1H-R N (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 9.41 (d, 1H) , 3.95-3.72 (m, 8H) , 2.24-0.73 (m, 21H) , 0.90 (s, 3H) , 0.84 (s, 3H) , 3, 3: 17, 17-Bis (etilendioxi) -6a-vinilandrostano se preparó en 70% de rendimiento a partir de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi ) -6a-formilandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3,3:17,17-bis (etilendioxi ) -6-metilenandrostano (Prep. 8). El crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/ EtOAc 88/12) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 5.47 (m, 1H) , 4.91 (m, 2H) , 3.94-3.73 (m, 8H) , 2.00-0.67 (m, 21H) , 0.88 (s, 3H) , 0.83 (s, 3H) , El compuesto del título II-ak se preparó en 92% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) - 6a-vinilandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3, 17-diona (Il-ac, Prep. 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad. 1H-RMN (300 MHz , acetona-d6, ppm de TMS): d 5.51 (m, 1H) , 4.97 (m, 2H) , 2.53-0.82 (m, 21H) , 1.14 (s, 3H) , 0.98 (s, 3H) . Preparación 12 6a- (2-Hidroxietil) androstan-3 , 17-diona (Il-al) Se preparó 3 , 3 : 17 , 17-Bis ( etilendioxi ) - 6a- ( 2-hidroxietil ) androstano en 96% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) - 6a-vinilandrostano (Prep. 11) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -6ß-hidroximetil-androstano (Prep. 9) . El crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/acetona 80/20). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.25 (t, 1H) , 3.86-3.70 (m, 8H) , 3.35 (m, 2H) , 1.91-0.42 (m, 23H) , 0.75 (s, 3H) , 0.74 (s, 3H) .

El compuesto del título Il-al se preparó en 100% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -6a- ( 2-hidroxietil ) androstano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3 , 17-diona (Il-ac, Prep. 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S0 y se evaporó hasta la sequedad. XH-RMN (300 MHz, dmso-d6, ppm de TMS) : d 4.32 (t, 1H) , 3.39 (m, 2H) , 2.46-0.54 (m, 23H) , 0.98 (s, 3H) , 0.79 (s, 3H) . Preparación 13 (EZ) -Oxima de 3 , 17-dioxoandrostan-6ot-carbaldehido (Il-am) A una solución agitada de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -6a-formil-androstano (Prep. 11, 0.50 g) en piridina (10 mL) , se le añadió NH2OH · HC1 (0.16 g) . Después de agitación durante la noche a temperatura ambiente, la solución se evaporó. El residuo se trató con H20 y se extrajo con CH2C12 (2 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad para dar (EZ) -oxima de 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) androstan-6a-carbaldehído en 87% de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.58 (s, 0.15H), 10.35 (s, 0.85H), 6.98 (d, 0.85H), 6.28 (d, 0.15H), 3.90-3.68 (m, 8H) , 2.89 (m, 0.15H), 2.04 (m, 0.85H), 1.93-0.55 (m, 20H) , 0.79 (s, 3H) , 0.76 (s, 3H) . El compuesto del título Il-am se preparó en 80% de rendimiento a partir de (E,Z)-oxima de 3,3:17,17-bis (etilendioxi) androstan-6a-carbaldehido por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3, 17-diona (Il-ac, Prep. 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/CH2Cl2/acetona 40/20/20) para dar el compuesto del título Il-am. 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS) : d 10.72 (s, 0.1H), 10.44 (s, 0.9H), 7.05 (d, 0.9H), 6.35 (d, 0.1H), 2.50-0.72 (m, 21H) , 1.03 (s, 3H) , 0.80 (s, 3H) . Preparación 14 6ot-Hidroximetilandrostan-3 , 17-diona (Il-an) A una suspensión agitada de 3,3:17,17-bis (etilendioxi) -6a-formil-androstano (Prep. 11, 0.52 g) en dioxano/H20 9/1 (25 mL) , se le añadió NaBH4 (0.049 g) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la solución NaCl se le añadió y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad para dar 3,3:17,17-bis (etilendioxi) -6a-hidroximetilandrostano (0.45 g, 86%) 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 3.94-3.75 (m, 8H) ,3.57-3.25 (m, 3H) , 1.98-0.60 (m, 21H) , 0.86 (s, 3H) , 0.83 (s, 3H) .

El compuesto del titulo Il-an se preparó en 85% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -6a-hidroximetilandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3 , 17-diona (Il-ac, Prep. 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. 1H-RMN (300 MHz , acetona-d6, ppm de TMS): d 3.50 (m, 3H), 2.52-0.74 (m, 21H) , 1.11 (s, 3H) , 0.88 (s, 3H) . Preparación 15 6o-Acetoximetilandrostan-3 , 17-diona (Il-ao) A una solución agitada de 6a-hidroximetilandrostan-3, 17-diona (Il-an, Prep. 14, 42 mg) en piridina (1.5 mL) a 0°C, se añadieron DMAP (1 mg) y Ac20. Después de agitación durante la noche a temperatura ambiente, la solución se evaporó. El residuo se trató con HC1 1N y se extrajo con EtOAc (2 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del titulo Il-ao (91%). 1H-R N (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 3.97 (m, 2H) , 2.53-0.80 (m, 21H) , 1.99 (m, 3H) , 1.13 (s, 3H) , 0.88 (s, 3H) . Preparación 16 6a-Metoximetilandrostan-3 , 17-diona (Il-ap) 3, 3: 17, 17-Bis (etilendioxi) -6a-metoximetilandrostano se preparó en 84% de rendimiento a partir de 3,3:17,17-bis (etilendioxi ) -6a-hidroximetilandrostano (Prep. 14) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3, 3:17, 17 -bis (etilendioxi) -ßß-metoximetilandrostano (Prep. 10). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, ciclohexano/Et02 80/20) para dar 3,3:17,17-bis (etilendioxi) -6a-metoximetilandrostano. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 3.92-3.70 (m, 8H) , 3.25 (dd, 1H) , 3.23 (s, 3H) , 3.14 (dd, 1H) , 1.97-0.59 (m, 21H) , 0.85 (s, 3H) , 0.82 (s, 3H) . El compuesto del título Il-ap se preparó en 88% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -6a-metoximetilandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6 -cianoandrostan-3 , 17-diona (Il-ac, Prep. 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 3.25 (s, 3H), 3.24 (m, 2H) , 2.53-0.75 (m, 21H) , 1.11 (s, 3H) , 0.87 (s, 3H) . Preparación 17 6a-Carboxiandrostan-3 , 17-diona (Il-aq) 6a-Formilandrostan-3 , 17-diona se preparó en 85% de rendimiento a partir de 3, 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -6a-formilandrostano (Prep. 11) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3, 17-diona (Il-ac, Prep. 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad para dar 6a-formilandrostan-3 , 17-diona . 1H-RMN (300 MHz , acetona-d6, ppm de TMS) : d 9.50 (d, 1H) , 2.56-0.82 (m, 21H), 1.16 (s, 3H) , 0.88 (s, 3H) . A una suspensión agitada de 6a-formilandrostan-3, 17-diona (1.77 g) en t-ButOH (35 mL) y solución acuosa NaH2P04 al 5% (21.5 mL) , se le añadió KMn04 1N acuoso (35 mL) . Después de 5 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió rápidamente mediante adición de solución acuosa de NaHS03 al 40%. La suspensión se filtró, se lavó con H20 y el filtrato se secó por congelamiento. El residuo se templó con H20 (50 mL) y se extrajo con EtOAc (4 x 70 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del titulo Il-aq (1.80 g, 96%). 1H-RMN (300 MHz , acetona-d6, ppm de TMS): d 11.99 (bb, 1H) , 2.46-0.73 (m, 21H) , 1.01 (s, 3H) , 0.79 (s, 3H) . Preparación 18 6a-Carbamoilandrostan-3 , 17-diona (Il-ar) A una suspensión agitada de 6a-carboxiandrostan-3, 17-diona (Il-aq, Prep. 17, 600 mg) en tolueno seco (12 mL) , se le añadió S0C12 (623 ilL) . Después de agitación 5.5 h a 85°C la solución se enfrió a 0°C y se le añadió solución de NH3 2M en MeOH (2.97 mL) . Después de agitación durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó hasta la sequedad. El residuo se trató con CH2CI2 y H20 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución K2CO3 al 10%, salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (S1O2, n-hexano/acetona 50/50) para dar el compuesto del título Il-ar (90 mg, 15%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de T S) : d 7.27 (bs, 1H) , 6.78 (bs, 1H) , 2.50-0.72 (m, 21H) , 1.00 (s, 3H) , 0.80 (s, 3H) . Preparación 19 6a-Metoxicarbonilandrostan-3 , 17-diona (Il-as) A una solución agitada de 6 -carboxiandrostan-3 , 17-diona (Il-aq, Prep. 17, 34 mg) en CH2C12 (1.5 mL) a 0°C, se añadieron MeOH (8 L) , DMAP (1 mg) y EDAC (39.4 mg) . Después de agitación durante la noche a temperatura ambiente, se le añadió H20 y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (2 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano / E t OAc 60/40) para dar el compuesto del título Il-as (25 mg, 70 %) . 1H - RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 3.59 (s, 3H) , 2.53-0.75 (m, 21H) , 1.02 (s, 3H) , 0.79 (s, 3H) .

Preparación 20 6 (E) -Hidroxiiminoandrostan-3 , 17-diona (Il-at) A una solución agitada de 3,3:17,17-bis (etilendioxi) androstan-6-ona (1.10 g) en THF (22 mL) una solución de NH20H.HC1 (0.33 g) , Na2HP04 · 12H20 (1.71 g) en se le añadió H20 (7.2 mL) . Después de agitación durante la noche a temperatura ambiente, se le añadió NaCl y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad para dar 3,3:17,17-bis (etilendioxi) -6 (E) -hidroxiimino-androstano (1.08 g, 93%). 1H-RMN (300 Hz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 10.34 (s, 1H) , 3.88-3.71 (m, 8H) , 3.16 (dd, 1H) , 2.22-0.86 (m, 19H) , 0.74 (s, 3H) , 0.64 (s, 3H) . El compuesto del titulo Il-at se preparó en 70% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -6 (E) -hidroxiiminoandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3 , 17-diona (Il-ac, Prep. 3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/acetona 70/30) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 10.61 (s, 1H), 3.29 (dd, 1H) , 2.61-1.03 (m, 19H) , 0.88 (s, 3H) , 0.79 (s, 3H) .

Preparación 21 6 (E) -Metoxiiminoandrostan-3 , 17-diona (Il-au) A una solución agitada de 3,3:17,17-bis (etilendioxi) androstan-6-ona (1.00 g) en piridina (20 mL) se le añadió NH2OCH3 · HC1 (0.39 g) . Después de agitación durante la noche a temperatura ambiente, la solución se evaporó y el residuo se trató con H20 y se extrajo con CH2C12 (2 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad para dar 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -6 (E) -metoxiiminoandrostano (1.04 g, 97%) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 3.94-3.76 (m, 8H) , 3.73 (s, 3H) , 3.22 (dd, 1H) , 2.29-0.95 (m, 19H) , 0.82 (s, 3H) , 0.75 (s, 3H) . El compuesto del titulo Il-au se preparó en 70% de rendimiento a partir de 3,3:17,17-b i s ( e t i 1 endi ox i ) - 6 ( E ) -me t ox i iminoandro s t ano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan- 3, 17-diona ( 11 - a c , Prep. 3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S0 y se evaporó hasta la sequedad. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 3.78 (s, 3H) , 3.37 (dd, 1H) , 2.68-1.14 (m, 19H) , 1.01 (s, 3H) , 0.98 (s, 3H) .

Preparación 22 6 (E) -Etoxiiminoandrostan-3 , 17-diona (Il-av) Se preparó 3 , 3 : 17 , 17-Bis (etilendioxi ) -6 (E) -etoxiiminoandrostano en 90% de rendimiento iniciando a partir de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) androstan-6-ona y NH2OCH2CH3. HC1 por el procedimiento descrito anteriormente en Prep. 21. 1H-RMN (300 MHz , acetona-d6, ppm de TMS) : d 3.99 (2H, q) , 3.92-3.75 (8H, m) , 3.25 (1H, dd) , 2.25 (1H, m) , 1.99-0.94 (18H, m) , 1.17 (3H, t), 0.82 (3H, s), 0.75 (3H, s). El compuesto del titulo Il-av se preparó en 100% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -6 (E) -etoxiiminoandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3 , 17-diona (Il-ac, Prep. 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2SC>4 y se evaporaron hasta la sequedad. 1H-RMN (300 MHz , acetona-d6, ppm de TMS): d 4.03 (2H, q) , 3.40 (1H, dd) , 2.70-1.12 (19H, m) , 1.20 (3H, t), 1.01 (3H, s) , 0.87 (3H, s) . Preparación 23 6(E) -Alliloxiiminoandrostan-3 , 17-diona (Il-aw) Usando las mismas condiciones de reacción descritas en Prep. 21 e iniciando a partir de 3, 3:17, 17-bis (etilendioxi) androstan-6-ona (250 mg) y clorhidrato de 0-alilhidroxilamina (140 mg) , 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilen-dioxi ) -6- ( E ) -aliloxiiminoandrostano se obtuvo (260 mg, 91%) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-de, ppm de TMS) : d 5.97 (m, 1H) , 5.22 (m, 1H) , 5.11 (m, 1H), 4.47 (m, 2H, ) , 3.94-3.76 (m, 8H) , 3.28 (dd, 1H) , 2.26 (m,lH), 2.03-0.95 (m, 18H) , 0.82 (s, 3H) , 0.75 (s, 3H) . El compuesto del titulo II-aw se preparó en 70% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -6 (E) -aliloxiiminoandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3, 17-diona (Il-ac, Prep. 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S0 y se evaporaron hasta la sequedad. XH-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 5.99 (1H, m) , 5.25 (1H, m) , 5.14 (1H, m) , 4.52 (2H, m) , 4.42 (1H, dd) , 2.68-1.15 (19H, m) , 1.01 (-3H, s), 0.88 (3H, s). Preparación 24 6 -Me ilandrostan-3 , 17-diona (Il-ax) A una solución agitada de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi ) -6B-hidroximetil-androstano (Prep. 9, 90 mg) y DMAP (5 mg) en CH2C12 (3 mL) bajo N2, se le añadió TCDI (78 mg) . Después de agitación 2 h a 40°C se le añadió H20 y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (2 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad. La mezcla se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/ CH2Cl2/acetona 70/15/15) para dar imidazol-1-carbotioato de O- [ 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) androstan-6ß-ilmetilo] (95 mg, 83%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 8.43 (dd, 1H) , 7.76 (dd, 1H) , 7.08 (dd, 1H) , 4.82 (dd, 1H) , 4.68 (dd, 1H) , 3.90-3.70 (m, 8H) , 2.17-0.89 (m, 21H) , 0.84 (s, 3H) , 0.79 (s, 3H) . A una solución agitada de Ph3SnH (193 mg) en tolueno seco (2 mL) bajo Ar, se le añadió AIBN (5 mg) . Después de agitación 20 minutos a 90°C, una solución de imidazole-l-carbotioato de O- [ 3 , 3 : 17 , 17 -bi s ( e t i lendi oxi ) andr o s t an- 6 ß - i lme t i 1 o ] (95 mg) en tolueno seco (2 mL) se añadió mediante goteo. Después de agitación durante 2 h a 110 °C, la mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 98/2) para dar 3,3:17,17-b i s ( e t i 1 endi ox i ) - 6 ß -me t i 1 a ndro s t ano (30 mg, 42%) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 3.92-3.78 (m, 8H) , 2.10-0.62 (m, 21H) , 0.92 (s, 3H) , 0.88 (d, 3H) , 0.85 (s, 3H) . El compuesto del título Il-ax se preparó en 94% de rendimiento a partir de 3,3:17,17-b i s ( e t i 1 endi ox i ) - 6B-me t i 1 a ndro s t ano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a- c i a noandr o s t an- 3 , 17 - di ona (Il-ac, Prep. 3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 2.77-0.75 (m, 21H), 1.18 (s, 3H), 0.98 (d, 3H) , 0.90 ( s , 3H) . Preparación 25 6ot-Me ilandros an-3 , 17-diona (Il-ay) A una solución agitada de DABCO (0.55 g) y 3,3:17, 17-bis (etilendioxi ) -ßa-hidroximetilandrostano ( Prep . 14, 1.00 g) en CH2C12 seco (20 mL) , bajo N2 a 0°C, se le añadió p-TSCl (0.703 g) . Después de agitación 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y la torta se lavó con CH2C12. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad. El producto crudo se trituró con n-hexano/EtOAc (60/40) y se filtró. Después de secado al vacio a 40°C, se obtuvo 3, 3: 17, 17-bis (etilen-dioxi) -6a- [ ( 4-metil ) bencensulfonil oximetil] androstano (1.11 g, 80%). """H-RMN (300 MHz, acetona-de, ppm de TMS): d 7.82 (m, 2H) , 7.49 (m, 2H) , 4.00-3.74 (m, 10H) , 2.46 (s, 3H) , 1.97-0.57 (m, 21H) , 0.82 (s, 3H) , 0.80 (s, 3H) . A una solución agitada de NaBH4 (0.15 g) en DMSO seco (90 mL) , bajo N2, 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -6a- [( 4-metil ) bencensulfoniloxi-metil ] -androstano (1.11 g) se le añadió en porciones durante 15 minutos. Después de agitación durante 3h a 80°C, la mezcla se enfrió rápidamente a temperatura ambiente mediante adición cuidadosa de H20 (200 mL) . La suspensión se extrajo con Et20. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. La mezcla se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 90/10) para dar 3,3:17,17-bis (etilendioxi) -6a-metilandrostano (0.70 g, 90%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 3.94-3.72 (m, 8H) , 1.98-0.53 (m, 21H), 0.85 (s, 3H) , 0.83 (s, 3H) , 0.79 (d, 3H) . El compuesto del título Il-ay se preparó en 94% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -6a-metilandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3 , 17-diona (Il-ac, Prep. 3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad. XH-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 2.77-0.75 (m, 21H), 1.18 (s, 3H) , 0.98 (d, 3H) , 0.90 (s, 3H) .

Preparación 26 6- (S) -espiro- (2 ' -oxiran) androstan-3 , 17-ona (Il-az) y 6- (R) - espiro- (2 ' -oxiran) androstan-3 , 17-ona (Il-ba) A una solución de 6-metilenandrostan-3 , 17-diona (lian, Prep. 8, 0.76 g) en CH2C12 (44 mL) se agitó a 0°C, se le añadió mCPBA (0.933 mg) en tres porciones durante 0.5 h. Después de agitación a temperatura ambiente durante 3 h la mezcla se lavó con solución de NaHC03 acuosa al 5%, solución acuosa NaHS03 al 40%, solución acuosa NaH2P04 al 5% y salmuera.

La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, tolueno/acetona 95/5) para dar los compuestos del título Il-az (30%) y Il-ba (15%) . 1H-RMN (300 MHz , acetona-de, ppm de TMS) : Il-az: d 2.79 (dd, 1H) , 2.59 (d, 1H) , 2.53-0.94 (m, 20H) , 1.16 (s, 3H) , 0.88 (s, 3H) ; Il-ba: 6 2.70-0.96 (m, 22H) , 1.17 (s, 3H) , 0.90 (s, 3H) . Preparación 27 6a-Etinilandrostan-3 , 17-diona (Il-bb) A una solución agitada de cloruro de ( clorometil ) trifenilfosfonio (1.20 g) en THF seco (20 mL) a -78°C bajo argón, se añadió mediante goteo n-butillitio 1.6 M en n-hexano (1.5 mL) . Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió mediante goteo una solución de 3,3:17,17-bis (etilendioxi ) -6a-formilandrostano (Prep. 11, 0.28 g) en THF seco (7 mL) . La mezcla se calentó a 70°C durante 1 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió rápidamente mediante adición de salmuera y se extrajo con EtOAc (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, y se evaporaron hasta la sequedad. El producto crudo se disolvió en THF seco (20 mL) y se agitó a -78°C. A la solución resultante se le añadió mediante goteo n-butillitio 1.6 M en n-hexano (2.24 mL) bajo argón. Después de 1 h a temperatura ambiente la mezcla se enfrió rápidamente mediante adición de salmuera y se extrajo con Et20 (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, y se evaporaron hasta la sequedad para dar 3,3:17,17-bis (etilendioxi) -ßa-etinilandrostano (160 mg, 46%), suficientemente puro para usarse en la siguiente etapa sin más purificación. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 3.85 (m, 8H), 2.46 (d, 1H) , 2.30-0.67 (m, 21H) , 0.82 (s, 3H) , 0.86 (s, 3H) . El compuesto del titulo ??-bb se preparó en 46% de rendimiento a partir de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -6a-etinilandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3 , 17-diona (Il-ac, Prep. 3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, ciclohexano/CH2Cl2/acetona 80/10/10) . 1ti-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 2.69-0.78 (m, 22H) , 1.12 (s, 3H) , 0.87 (s, 3H) . Preparación 28 6ct-Formamidoandrostan-3 , 17-diona (Il-bc) A una solución agitada de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi ) -6 (E) -hidroxiimino-androstano (Prep. 20, 0.88 g) en n-PrOH (26 mL) , Na (2.0 g) se le añadió en pequeñas piezas durante 20 minutos. La mezcla se agitó a reflujo durante 2 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió rápidamente mediante adición cuidadosa de MeOH. A la solución se le añadió H20 cuidadosamente y el solvente orgánico se evaporó. La mezcla se extrajo con CH2C12 (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad. La mezcla se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1) para dar 3,3:17,17-bis (etilendioxi ) -6a-aminoandrostano (0.45 g, 53%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 3.87-3.70 (m, 8H) , 2.29 (m, 1H) , 1.98-0.50 (m, 22H) , 0.75 (s,3H), 0.74 (s, 3H) . Una solución 2M de ácido fórmico en CHCI3 (0.67 mL) se añadió mediante goteo a una solución de DCC (106 mg) en CHCI3 a 0°C. La mezcla se agitó durante 5 minutos más y luego se añadió a una solución de enfriada con hielo de 3,3:17,17-bis (etilendioxi ) -6a-aminoandrostano (100 mg) en piridina (0.70 mL) durante 30 minutos. La mezcla luego se agitó en un baño de hielo durante 4 h. La evaporación del solvente fue seguida por adición de Et20. El precipitado se removió mediante filtración y se lavó con Et20. Los extractos orgánicos combinados se evaporaron hasta la sequedad para dar 3,3:17,17-bis (etilendioxi ) -6a-formamidoandrostano (100 mg, 95%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.98-7.43 (m, 2H) , 3.89-3.00 (m, 9H), 1.93-0.50 (m, 20H) , 0.81 (s,3H), 0.77 (s, 3H) . El compuesto del título Il-bc se preparó en 96% de rendimiento a partir de 3, 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -6a-formamidoandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3, 17-diona (Il-ac, Prep. 3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS) : d 8.02-7.56 (m, 2H) , 3.74 (m, 1H) , 2.54-0.70 (m, 20H) , 1.04 (s,3H), 0.80 (s, 3H) . Preparación 29 6ct-Acetamidoandrostan-3 , 17-diona (Il-bd) A una solución agitada de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi ) -6a-amino-androstano (Prep. 28, 100 mg) en piridina seca (0.5 mL) a 0°C, bajo N2, se añadió mediante goteo (CH3CO)20 (48 pL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h y la solución se evaporó hasta la sequedad. El residuo se templó con H20 y se extrajo con EtOAc (2 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad para dar 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -6a-acetamidoandrostano (103 mg, 94%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 7.55 (d, 1H) , 3.88-3.70 (m, 8H), 3.53 (m, 1H) , 1.92-0.81 (m, 20H) , 1.75 (s, 3H) , 0.80 (s, 3H) , 0.75 (s, 3H) . El compuesto del titulo ??-bd se preparó en 96% de rendimiento a partir de 3, 3 : 17, 17-bis (etilendioxi) -6a-acetamidoandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3, 17-diona (Il-ac, Prep. 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 7.61 (d, 1H), 3.67 (m, 1H) , 2.51-0.68 (m, 20H) , 1.78 (s, 3H) , 1.04 (s, 3H) , 0.80 (s, 3H) . Preparación 30 6 (E) -Etilidenandrostan-3 , 17-diona (Il-be) Se preparó 3 , 3 : 17 , 17-Bis (etilendioxi ) -6 ( E ) -etilidenandrostano en 96% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) androstan-6-ona y bromuro de (etil) trifenilfosfonio por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -6-metilenandrostano (Prep. 8). La mezcla se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, ciclohexano/EtOAc 85/15) . ^-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 4.91 (m, 1H) , 3.93-3.78 (m, 8H) , 2.69 (m, 1H) , 2.10-0.85 (m, 22H) , 0.81 (s, 3H) , 0.66 (s, 3H) . El compuesto del título Il-be se preparó en 96% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -6 (E) -etilidenandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3 , 17-diona (Il-ac, Prep. 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. XH-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 4.99 (m, 1H) , 2.86 (dd, 1H), 2.61-1.01 (m, 19H) , 1.66 (m, 3H) , 0.93 (s, 3H) , 0.86 (s, 3H) . Preparación 31 6-Difluorometilenandrostan-3 , 17-diona (Il-bf) A una solución agitada de difluorometilenfosfonato de dietilo (0.67 L) en DME (5.75 mL) en n-pentano (1.1 mL) at -78 °C, se añadió mediante goteo solución de pentano 1.5 M de ter-butillitio (2.75 mL) bajo argón. Después de 15 minutos a la misma temperatura una solución de 3,3:17,17-bis ( etilendioxi ) androstan-6-ona (500 mg) en DME (4.5 mL) y se añadió mediante goteo n-pentano (1.25 mL) . La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos más y se calentó a temperatura ambiente. Se destiló n-pentano y después de calentamiento a 80°C durante 4 h la mezcla se enfrió rápidamente con H20 y se extrajo con CH2CI2 (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, ciclohexano/Et20 70/30) para dar 3,3:17,17-bis (etilendioxi ) -6-difluorometilenandrostano (470 mg, 85%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 3.85 (m, 8H) , 2.52-0.80 (m, 20H) , 0.83 (s, 3H) , 0.84 (s, 3H) . El compuesto del título ??-bf se preparó en 99% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -6-difluorometilenandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6 -cianoandrostan-3 , 17-diona (II-ac, Prep. 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 2.85-0.95 (m, 20H) , 1.12 (s, 3H) , 0.88 (s, 3H) . Preparación 32 3 , 17-Dioxoandrostan-6- (E) -ilidenacetonitrilo (Il-bg) A una suspensión agitada de NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 204 mg) en THF (6 mL) a temperatura ambiente, se le añadió cianometilfosfonato de dietilo (895 L) . Después de agitación durante 0.5 h se añadió 3,3:17,17-bis (etilendioxi ) androstan-6-ona (200 mg) a la mezcla amarilla. Después de agitación a reflujo durante 2 h la mezcla se enfrió rápidamente mediante adición de salmuera y se extrajo con Et20 (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/CH2Cl2/acetona 70/20/20) para dar 3,3:17,17-bis (etilen-dioxi) androstan-ß- (E) -ilidenacetonitrilo (150 mg, 71%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 5.03 (t, 1H), 3.95-3.78 (m, 8H) , 2.90 (dd, 1H) , 2.33 (m, 1H) , 2.10-0.99 (m, 18H), 0.84 (s, 3H) , 0.73 (s, 3H) . El compuesto del título ??-bg se preparó en 87% de rendimiento a partir de 3, 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi) androstan-6- (E) -ilidenacetonitrilo por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3, 17-diona (II-ac, Prep. 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. ^"H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 5.15 (s, 1H) , 3.04 (dd, 1H) , 2.71-1.17 (m, 19H) , 1.01 (s, 3H) , 0.90 (s, 3H) . Preparación 33 6- [2-Hidroxi- (E) -etiliden] androstan-3 , 17-diona (Il-bh) A una solución agitada de 3, 3:17, 17-bis (etilendioxi) androstan-6- (E) -ilidenacetonitrilo (Prep. 35, 214 mg) en CH2C12 seco (10 mL) a -78°C bajo N2, se le añadió mediante goteo DIBAH 1M en CH2C12 (1.56 mL) . La mezcla se agitó a -78 °C durante lh y luego se enfrió rápidamente mediante adición cuidadosa de una solución 2M de alcohol isopropilico en tolueno (0.80 mL) . Después de 1 h, se añadieron H20 (70 ilL) y THF (2.8 mL) y después de una hora adicional se añadieron Si02 (0.76 g) y Na2S04 (1.52 g) . La mezcla se agitó durante 1 h, se filtró a través de una almohadilla de Celite y la torta de filtro se lavó con EtOAc. El filtrato se secó sobre Na2S04, se evaporó para dar 3, 3:17, 17-bis (etilendioxi) androstan-6- (E) -ilidenacetaldehido (0.18 g, 55%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 9.98 (dd, 1H) , 5.46 (d, 1H) , 3.91-3.70 (m, 8H) , 3.35 (dd, 1H) , 2.31-0.91 (m, 19H) , 0.75 (s, 3H) , 0.64 (s, 3H) . A una suspensión agitada de 3,3:17,17-bis (etilendioxi ) androstan-6- (E) -ilidenacetaldehido (110 mg) en MeOH (2.5 mL) at 0°C, se le añadió NaBH4 (5 mg) y la mezcla se agitó durante lh. Se le añadió acetona (100 ]iL) y la mezcla se evaporó. El residuo se trató con H20 y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad para dar 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -6- ( E) -( 2-hidroxietiliden) androstano (100 mg, 90%) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 5.07 (m, 1H) , 4.11 (m, 2H) , 3.95-3.75 (m, 8H), 3.41 (d, 1H) , 2.67 (m, 1H) , 2.14-0.84 (m, 18H) , 0.80 (s, 3H) , 0.69 (s, 3H) . El compuesto del titulo ??-bh se preparó en 60% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -6- ( E )-( 2-hidroxietiliden) androstano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3 , 17-diona (Il-ac, Prep. 3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/acetona 70/30) . 1ti-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS: d 5.14 (m, 1H) , 4.17 (m, 2H) , 3.53 (t, 1H), 2.84 (dd, 1H) , 2.65-1.01 (m, 20H) , 0.97 (s, 3H) , 0.85 (s, 3H) . Preparación 34 (3 , 17-Dioxoandrostan-6 (E) -iliden) cetato de metilo (Il-bi) A una solución agitada de fosfonoacetato de trimetilo (5.17 mL) en DME (5.75 mL) a 0°C bajo N2 se le añadió mediante goteo una solución 1.5 M de ter-butillitio en n-pentano (18.5 mL) . Después de agitación 15 minutos a la misma temperatura se le añadió mediante goteo una solución de 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) androstan-6-ona (1.00 g) en DME (15 mL) . La mezcla se calentó a 110°C durante 8 h y, después de enfriamiento, se extinguió mediante adición de H20 y se extrajo con EtOAc (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/CH2Cl2/acetona 80/10/10) para dar éster metílico de ácido [ 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) androstan-6 (E) -ilidenlacético (400 mg, 35%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-de, ppm de TMS : d 5.34 (s, 1H) , 4.05-3.75 (m, 9H) , 3.62 (s, 3H) , 2.28 (m, 1H) , 2.00-0.97 (m, 18H) , 0.82 (s, 3H) , 0.72 (s, 3H) . El compuesto del título Il-bi se preparó en 70% de rendimiento a partir de éster metílico de ácido [3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) androstan-6 (E) -ilidenlacético por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-ciano-androstan-3 , 17-diona (Il-ac, Prep. 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (n-hexano/CH2Cl2/acetona 75/15/15) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS: d 5.42 (bs, 1H) , 4.16 (dd, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 2.73-1.16 (m, 19H) , 0.99 (s, 3H) , 0.87 (s, 3H) . Preparación 35 6- (Espirociclopropan) androstan-3 , 17-diona (Il-bj) A una solución agitada de 3,3:17,17-bis (etilendioxi ) -6-metilen-androstano (Prep. 8, 200 mg) en tolueno seco (10 mL) bajo N2, se le añadió Et2Zn 1 M en n-hexano (2.5 mL) . Después de calentamiento a 60°C, se le añadió CH2I2 (0.42 mL) en porciones durante 15 minutos. Después de 26 h la mezcla se enfrió y se enfrió rápidamente mediante adición cuidadosa de HC1 1N . La suspensión se extrajo con Et20. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de NaHCC>3 acuosa al 5%, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El producto crudo se disolvió en acetona (20 mL) y se le añadió pTSA · H20 (39 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se neutralizó mediante adición de NaHC03 acuoso al 5% y acetona se evaporó. La suspensión acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2SC>4 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/CH2Cl2/EtOAc 90/5/5) para dar el compuesto del título Il-bj (78 mg, 48%) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS: 6 2.51-0.83 (m, 20H) , 1.17 (s, 3H) , 0.88 (s, 3H) , 0.60 (m, 1H) , 0.41 (m, 1H) , 0.34 (m, 1H) , -0.08 (m, 1H) .

Preparación 36 6a-Acetamidometilandrostan-6 , 17-diona (Il-bk) 3, 3: 17, 17-Bis (etilendioxi) androstan-6a-carbaldehído-(E, Z ) -oxima (Prep. 13, 1.94 g) se disolvió en THF seco (60 mL) , y, at 0°C, se le añadió rápidamente LiAlH4 (1.23 g) . Después de agitación a reflujo durante 2 horas, la suspensión se enfrió a 0°C y agua (1.25 mL) , se añadieron subsecuentemente NaOH al 30% (1.25 mL) y agua (3.75 mL) . La mezcla se extrajo con THF. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 para dar, después de evaporación hasta la sequedad, 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -6a-aminometil-androstano (1.87 g, 100%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO, ppm de TMS) : d 3.90-3.68 (8H, m) , 2.67 (1H, dd) , 2.54 (1H, dd) , 1.92-0.49 (23H, m) , 0.76 (3H, s), 0.55 (3H, s). Se disolvió 3, 3 : 17, 17-Bis (etilendioxi) -6a-aminometilandrostano (250 mg) en piridina seca (1.25 mL) y se le añadió anhídrido acético (0.12 mL) a 0°C. Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente se evaporó y el residuo se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad para dar 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -6a-acetamidometil-androstano (215 mg, 78%) como un sólido blanquecino, usado como tal en la siguiente etapa. 1H-R N (300 MHz, DMSO, ppm de TMS): d 7.59 (1H, t), 3.90-3.67 (8H, m) , 3.03-2.79 (2H, m) , 1.92-0.48 (21H, m) , 1.77 (3H, s), 0.75 (6H, s) . El compuesto del titulo ??-bk se preparó en 100% de rendimiento a partir de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -6a-acetamidometilandrostano (210 mg) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3, 17-diona (Il-ac, Prep. 3). 1H-RMN (300 MHz, DMSO, ppm de TMS) : d 7.67 (1H, t) , 3.10 (1H, m) , 2.78 (1H, dd), 2.60-1.00 (21H, m),1.78 (3H, s) , 0.97 (3H, s) 0.79 (3H, s) Preparación 37 6a-Fonnamidometilandrostan-3 , 17-diona (Il-bl) A una solución de DCC (203 mg) en CHC13 (0.7 mL) , se le añadió HCOOH 2 M en CHC13 (1.3 mL) a 0°C. Después de 5 minutos a esta temperatura se le añadió mediante goteo 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -6a-aminometilandrostano (Prep. 36, 200 mg) en piridina (1.5 mL) . Después de 1 h el solvente se evaporó, el precipitado se filtró y el filtrato se evaporó hasta la sequedad para dar 3 , 3 : 17 , 17 -bis ( etilendioxi )- 6a-formamidometil-androstano (194 mg, 92%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO, ppm de TMS): d 7.97 (1H, d) , 7.87 (1H, m) , 3.78 (8H, m) , 2.97 (2H, m) , 1.94-0.51 (21H, m) , 0.76 (3H, s), 0.75 (3H, s). El compuesto del titulo ??-bl se preparó en 92% de rendimiento a partir de 3, 3 : 17, 17-bis (etilendioxi) -6a-formamidometilandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3, 17-diona (II-ac, Prep. 3) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO, ppm de TMS) : d 7.99 (0.9H, s), 7.94 (0.9H, m) , 7.88 (0.1H, d) , 7.67 (0.1H, m) , 3.15 (1H, m) , 2.87 (1H, m) , 2.40-1.00 (21H, m) , 0.98 (3H, s), 0.79 (3H, s). Preparación 38 5ot-Hidroxi-6- (E) -hidroxiiminoandrostan-3 , 17-diona (Il-bm) A una solución agitada de 3p-hidroxiandrost-5-en-17-ona (0.81 g) en CH2C12 (7.4 mL) enfriada a 0°C, se le añadió mediante goteo una solución de mCPBA (0.77 mg) en CH2C12 (14 mL) . Después de 0.5 h a 0°C y 0.5 h a temperatura ambiente, se le añadió una solución acuosa de a2S03 al 10%. La mezcla se neutralizó mediante adición de solución de NaHC03 acuosa al 5% y se extrajo con CH2C12 (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2SC> 4 , y se evaporaron hasta la sequedad para dar 5a, 6a-epoxiandrostan-17-ona y 5ß, 6 -epoxiandrostan-17-ona como una espuma blanca (mezcla 1/1; 1.24 g, 97%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-dg, ppm de TMS) : 3ß-hidroxi-5 , 6a-epoxiandrostan-17-ona d 3.26 (d, 1H) , 2.96 (d, 1H) , 2.70-1.12 (m, 18H) , 1.36 (s, 3H) , 0.83 (s, 3H) ; 3 -hidroxi-5 , 6ß-epoxiandrostan-17-ona : 6 2.98 (d, 1H), 2.93 (d, 1H) , 2.71-1.13 (m, 18H) , 1.06 (s, 3H) , 0.84 (s, 3H) . A una solución de una mezcla 1/1 de 3ß-hidroxi-5a, 6a-epoxiandrostan-17-ona y 3ß-hidroxi-5ß, dß-epoxiandrostan-17-ona (2.10 g, 6.90 moles) en acetona (38 mL) , se le añadió mediante goteo reactivo Jones (8.35 mL) , manteniendo la temperatura debajo de 40°C. 5 minutos después de que se completara la adición, se le añadió i-PrOH (10 mL) y, después de 10 minutos adicionales, la suspensión se filtró y el filtrato se evaporó hasta la sequedad. El residuo se trató con H20 (300 mL) y se extrajo con EtOAc (3 xlOO mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 (100 mL) , solución de NaHC(¾ acuosa al 5% (100 mL) , H20 (100 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad para dar 5a-hidroxiandrostan-3, 6, 17-triona como un sólido blanco (1.65 g, 75%). RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 5.00 (s, 1H) , 2.85 (m, 2H) , 2.45-1.25 (m, 17H) , 1.06 (s, 3H) , 0.88 (s, 3H) . Una solución de 5a-hidroxiandrostan-3, 6, 17-triona (2.23 g) y pTSA · H20 (80 mg) en 2-metil-2-etil-l, 3-dioxolano (29 mL) se agitó a 40°C durante 6 h. La solución se neutralizó mediante adición de Na2HP04 acuoso al 5% y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, ciclohexano/acetona/CH2Cl2 80/10/10) para dar 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilen-dioxi ) -5a-hidroxiandrostan-6-ona (1.56 g, 55%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS: d 4.36 (s, 1H) , 4.07-3.74 (m, 8H) , 2.64 (m, 1H), 2.10-1.17 (m, 18H) , 0.82 (s, 3H) , 0.78 (s, 3H) . Se preparó 3 , 3 : 17 , 17-Bis (etilendioxi ) -5a-hidroxi-6- (E) -hidroxiiminoandrostano en 85% de rendimiento a partir de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -5a-hidroxiandrostan-6-ona por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6-(E) -hidroxiiminoandrostan-3, 17-diona (Il-at, Prep. 20). El crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, ciclohexano/acetona/CH2Cl2 70/15/15) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS: d 10.45 (s, 1H) , 4.33 (s, 1H) , 3.96-3.69 (m, 8H) , 2.96 (dd, 1H) , 2.02-1.08 (m, 18H) , 0.74 (s, 3H) , 0.71 (s, 3H) . El compuesto del título Il-bm se preparó en 80% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -5a-hidroxi-6- (E) -hidroxiiminoandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3 , 17-diona (Il-ac, Prep. 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/acetona/CH2Cl2 60/20/20). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS: d 10.72 (s, 1H) , 5.35 (s, 1H) , 3.12 (dd, 1H) , 2.85-1.09 (m, 18H) , 0.94 (s, 3H) , 0.78 (s, 3H) . Preparación 39 5ot-Hidroxi-6- (E) -metoxiiminoandrostan-3 , 17-diona (Il-bn) Se preparó 3 , 3 : 17 , 17-Bis (etilendioxi ) -5a-hidroxi-6- ( E ) -metoxiiminoandrostano en 85% de rendimiento a partir de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -5a-hidroxiandrostan-6-ona ( Prep . 38) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6- (E) -hidroxiiminoandrostan-3, 17-diona (Il-at, Prep. 20) . El crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, ciclohexano/acetona/CH2Cl2 70/15/15). 1H-RMN (300 MHz , acetona-d6, ppm de TMS : d 4.31 (s, 1H) , 4.05-3.76 (m, 8H) , 3.75 (s, 3H) , 3.00 (dd, 1H) , 2.15-1.15 (m, 18H) , 0.82 (s, 6H) . El compuesto del título Il-bn se preparó en 80% de rendimiento a partir de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -5a-hidroxi-6- (E) -metoxiiminoandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3, 17-diona (Il-ac, Prep. 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/acetona/CH2Cl2 60/20/20). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS: d 5.47 (s, 1H) , 3.75 (s, 3H), 3.02 (dd, 1H) , 2.79 (d, 1H) , 2.45-1.13 (m, 17H) , 0.95 (s, 3H) , 0.77 (s, 3H) . Preparación 40 5a-Hidroxi-6-metilenandrostan-3 , 17-diona (Il-bo) A una suspensión agitada de bromuro de metiltrifenilfosfonio (14.1 g) en THF seco (240 mL) enfriado a 0°C bajo N2, se le añadió ter-butóxido de potasio (4.31 g) . Después de agitación durante 10 minutos, una solución de 3,3:17, 17-bis (etilendioxi) -5a-hidroxiandrostan-6-ona (Prep. 38, 4.00 g) en THF seco (77 mL) se añadió mediante goteo a temperatura ambiente durante 0.5 h. Después de 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió rápidamente mediante adición de solución acuosa de NaH2P04 al 5% y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa de NaH2P04 al 5%, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/CH2Cl2/acetona 80/10/10) para dar 3,3:17, 17 -bis (etilendioxi ) -5a-hidroxi-6-metilenandrostano (2.40 g, 60 %). ^-RM (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS) : d 4.69 (m, 1H), 4.51 (m, 1H) , 4.10 (s, 1H), 3.83 (m, 8H) , 2.18-1.05 (m, 19H) , 0.73 (s, 3H) , 0.72 (s, 3H) . El compuesto del título Il-bo se preparó en 78% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -5a-hidroxi-6-metilenandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3 , 17-diona (Il-ac, Prep. 3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.93 (s, 1H) , 4.83 (m, 1H) , 4.60 (m, 1H) , 2.83 (d, 1H) , 2.90-1.10 (m, 18H), 0.95 (s, 3H), 0.77 (s, 3H) . Preparación 41 Androstan-3 , 7 , 17-triona (Il-bp) Una mezcla de 3 -acetoxiandrost-5-eno-7 , 17-diona (7.97 g) y Pd/C al 10% (0.80 g) en EtOH (0.5 L) se agitó bajo H2 a presión atmosférica durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrato se evaporó hasta la sequedad. El producto crudo se cristalizó a partir de Et20 para dar 3ß-acetoxiandrostan-7,17-diona (4.75 g, 60%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 4.57 (m, 1H) , 2.66-0.96 (m, 20H) , 1.96 (s, 3H) , 1.05 (s, 3H) , 0.77 (s, 3H) . A una solución de 3 -acetoxiandrostan-7, 17-diona en MeOH (156 mL) , se le añadió NaOH 5N (54 mL) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos, la solución se evaporó y el residuo se extrajo con CH2CI2 (2 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad para dar 3 ~hidroxiandrostan-7, 17-diona (1.70 g, 95%). ^-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 4.56 (d, 1H), 3.35 (m, 1H) , 2.66-0.87 (m, 20H) , 1.02 (s, 3H) , 0.76 (s, 3H) . A una solución agitada de 3ß-hidroxiandrostan-7, 17-diona (1.65 g), TPAP (0.100 g) , NMNO (1.40 g) bajo N2 en CH2C12 (90 mL) , se le añadió polvo 4 Á tipo tamiz molecular (2.6 g) . Después de 0.5 h la mezcla se filtró y el filtrato se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si(¼, (¾(¾) para dar el compuesto del título Il-bp (1.32 g, 81%). ^"H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 2.82-1.12 (m, 20H), 1.39 (s, 3H) , 0.88 (s, 3H) . Preparación 42 7 (E) -Hidroxiiminoandrostan-3 , 17-diona (Il-bq) 3 , 3 : 17 , 17-Bis (etilendioxi ) androstan-7-ona se preparó en 82% de rendimiento a partir de 3, 3 : 17, 17-bis (etilendioxi) -5-androsten-7-ona mediante el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3p-acetoxiandrostan-7 , 17-diona (Prep. 41) usando EtOAc en lugar de EtOH. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 6/4) . 1H-RMN (300 MHz , acetona-de, ppm de TMS: d 3.96-3.75 (m, 8H) , 2.54-1.10 (m, 20H) , 1.13 (s, 3H) , 0.83 (s, 3H) . Se preparó 3, 3 : 17, 17-Bis (etilendioxi ) -7 (E) -hidroxiiminoandrostano en 95% de rendimiento a partir de 3, 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) androstan-7-ona por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -6 (E) -hidroxiiminoandrostano (Prep. 20). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH 9/1) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS: d 10.17 (s, 1H) , 3.88-3.70 (m, 8H) , 2.89 (m, 1H) , 2.23-0.71 (m, 19H) , 0.90 (s, 3H) , 0.77 (s, 3H) . El compuesto del título ??-bq se preparó en 50% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -7 (E) -hidroxiiminoandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3, 17-diona (Il-ac, Prep. 3). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 6/4). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS: d 10.37 (s, 1H) , 2.99 (m, 1H) , 2.58-0.67 (m, 19H) , 1.12 (s, 3H) , 0.82 (s, 3H) . Preparación 43 7 (E) -Metoxiiminoandrostan-3 , 17-diona (Il-br) Se preparó 3, 3: 17, 17-Bis (etilendioxi) -7 (E) -metoxiiminoandrostano en 90% de rendimiento a partir de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) androstan-7-ona por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -6 (E) -hidroxiiminoandrostano (Prep. 20). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH 9/1) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS: d 3.88-3.70 (m, 8H) , 3.69 (s, 3H) , 2.79 (m, 1H) , 2.28-0.72 (m, 19H), 0.89 (s, 3H) , 0.77 (s, 3H) . El compuesto del título ??-br se preparó en 55% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -7 ( E ) -metoxiiminoandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3 , 17-diona (Il-ac, Prep. 3) . El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 6/4). """H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS: d 3.72 (s, 3H), 2.89 (m, 1H) , 2.63-0.93 (m, 19H) , 1.12 (s, 3H) , 0.82 (s, 3H) . Preparación 44 7 (E) -Aliloxiiminooandrostan-3 , 17-diona (Il-bs) Se preparó 3 , 3 : 17 , 17-Bis (etilendioxi ) -7- (E) -aliloxiiminoandrostano en 86% de rendimiento a partir de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi ) androstan-7-ona por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3, 3:17, 17-bis (etilendioxi) -6- (E) -hidroxiiminoandrostano (Prep. 20). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 6/4). """H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS : d 5.98 (m, 1H) , 5.23 (m, 1H), 5.12 (m, 1H) , 4.48 (m, 2H) , 3.84 (m, 8H) , 2.98 (m, 1H) , 2.39-0.89 (m, 19H) , 1.00 (s, 3H) , 0.84 (s, 3H) . El compuesto del título ??-bs se preparó en 76% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -7 (E) -aliloxiiminoandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3 , 17-diona (Il-ac, Prep. 3) . El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 8/2) . 1H-RMN (300 MHz , acetona-d6, ppm de TMS: d 5.99 (m, 1H), 5.25 (m, 1H) , 5.14 (m, 1H) , 4.51 (m, 2H) , 3.10 (m, 1H), 2.75-1.04 (m, 19H) , 1.26 (s, 3H) , 0.90 (s, 3H) . Preparación 45 7g-Hidroxiandrostan-3 , 17-diona (Il-bt) A una solución agitada de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) androstan-7-ona (Prep. 42, 762 mg) en THF seco (21 mL) a -78°C bajo N2, se le añadió selectruro de litio 1M en THF (2.34 mL) . Después de completar la adición, la mezcla se agitó a -78°C durante 0.5 h. Después de calentando a -50°C H20 (7.8 mL) se le añadió cuidadosamente por goteo seguido por NaOH 6N (18.7 mL) y 9.8 M H202 (3.0 mL) . Después de agitación a temperatura ambiente durante lh, se le añadió salmuera (20 mL) . La mezcla se extrajo con CH2C12 (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 60/40) para dar 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -7a-hidroxiandrostano (578 mg, 75%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.17 (d, 1H) , 3.79 (m, 8H) , 3.59 (m, 1H) , 1.95-1.01 (m, 20H) , 0.72 (s, 6H) . El compuesto del título (??-bt) se preparó en 89% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -7a-hidroxiandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3 , 17-diona (Il-ac, Prep. 3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.34 (d, 1H) , 3.75 (m, 1H) , 2.50-1.00 (m, 20H) , 0.96 (s, 3H) , 0.78 (s, 6H) . Preparación 46 7a-Formamidoandrostan-3 , 17-diona (Il-bu) 3, 3: 17, 17 -Bis (etilendioxi) -7a-aminoandrostano se preparó a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -7 (E) -hidroxiiminoandrostano (Prep. 42, 1.61 g) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3,3:17,17-bis (etilendioxi ) -6a-aminometilandrostano (Prep. 36). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1) para dar una mezcla de 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -7a-aminoandrostano y 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -7 ß-aminoandrostano (1.19 g, relación 35/65 ) . A una solución agitada de una mezcla de 3,3:17,17-bis (etilendioxi ) -7a-aminoandrostano y 3, 3: 17, 17-bis ( etilendioxi ) -7 ß-aminoandrostano (1.17 g, relación 35/65) y Et3N (1.67 mL) bajo N2 en CH2C12 (35 mL) a 0°C, se le añadió cloruro de 9-fluorenilmetoxicarbonilo (1.39 g) . Después de agitación durante la noche a temperatura ambiente, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con CHC12. La fase orgánica se lavó con 5% NaHCC>3 , se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; n-hexano/EtOAc 70/30) para dar éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido [ 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -androstan-7oí-ilicarbámico (505 mg, 28%) 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS) : d 7.90-6.90 (m, 9H) , 4.46-4.10 (m, 3H) , 3.90-3.60 (m, 9H) , 1.90-1.00 (m, 20H) , 0.75 (s, 6H) . A una solución agitada de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido [ 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) androstan-7o¡-ilicarbámico (464 mg) en THF seco (29 rtiL) a 0°C, se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1M en THF (1.13 mL) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 4 h, la solución se concentró hasta un volumen pequeño y se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 92/8/0.8) para dar 3, 3:17, 17-bis ( etilendioxi ) -7a-aminoandrostano (247 mg, 84%) ^"H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS: d 3.77 (m, 8H) , 2.84 (m, 1H) , 1.90-1.05 (m, 22H) , 0.74 (s, 6H) . 3 , 3 : 17 , 17-Bis ( etilendioxi ) -7a-formamidoahdrostano se preparó en 92% de rendimiento a partir de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi ) -7a-aminoandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3,3:17,17-bis ( etilen-dioxi ) -6a-formamidoandrostano (Il-bc, Prep. 28). 1H-R N (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS: d 8.23 (dd, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 4.00-3.70 (m, 8H) , 1.85-1.05 (m, 20H) , 0.76 (s, 3H) , 0.74 (s, 3H) . El compuesto del título Il-bu se preparó en 97% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -7a-formamidoandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-cianoandrostan-3, 17-diona (Il-ac, Prep. 3). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/acetona 70/30). """H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS: d 8.18 (dd, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 4.13 (m, 1H) , 2.90-0.95 (m, 20H) , 1.00 (s, 3?) , 0.79 (s, 3?) . Preparación 47 7-Metilenandrostan-3 , 17-diona (Il-bv) 3,3:17,17-Bis (etilendioxi) -7-metilenandrostano se preparó en 85% de rendimiento a partir de 3,3:17,17-bis (etilendioxi) androstan-7-ona (Prep. 42) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -6-metilenandrostano (Prep. 8). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. 1H-RMN (300 MHz, acetona-de, ppm de TMS) : d 4.67 (m, 1H) , 4.60 (m, 1H) , 3.86 (m, 8H), 2.12-0.75 (m, 20H) , 0.97 (s, 3H) , 0.86 (s, 3H) . El compuesto del titulo ??-bv se preparó en 87% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -6-metilenandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6 -cianoandrostan-3 , 17-diona (Il-ac, Prep. 3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 4.78 (m, 1H) , 4.76 (m, 1H) , 2.53-0.88 (m, 20H) , 1.23 (s, 3H) , 0.91 (s, 3H) . Preparación 48 7fi-Metilandrostan-3 , 17-diona (Il-bw) Una mezcla de 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -7-metilenandrostano (??-bw, Prep. 47) (520 mg) y (1,5-ciclooctadien) (piridin) (triciclo-hexilfosfin) iridio ( 1 ) -hexafluorofosfato (catalizador Crabtree) (75 mg) en CH2C12 (52 mL) se agitó bajo H2 a presión atmosférica durante 4 h. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 85/15) para dar 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -7 ß-metilandrostano (287 mg, 55%) . ^"H-RMN (300 MHz , acetona-d6, ppm de TMS): d 3.48 (m, 8H) , 1.95-0.65 (m, 21H) , 0.97 (d, 3H) , 0.84 (s, 3H) , 0.81 (s, 3H) . El compuesto del título ??-bw se preparó en 90% de rendimiento a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -7 ß-metilandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6 -cianoandrostan-3 , 17-diona (Il-ac, Prep. 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 2.50-0.82 (m, 21H), 1.07 (d, 3H),1.06 (s, 3H) , 0.88 (s, 3H) . Preparación 49 7a-Hidroximetilandrostan-3 , 17-diona (??-bx) y 7ß-?±<1t??1.??,?11- androstan-3 , 17-diona (Il-by) Se prepararon 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -7 ß-hidroximetilandrostano y 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -7a-hidroximetilandrostano en 10% y 70% de rendimiento, respectivamente, a partir de 3, 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi) -7-metilenandrostano (Prep. 48) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3,3:17,17-bis (etilendioxi) -ßß-hidroximetil-androstano (Prep. 9). El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 60/40). 3,3:17,17-Bis (etilendioxi) -7ß-hidroxi-metilandrostano : 1H-RMN (300 MHz, acetona-de, ppm de T S) : d 3.84 (m, 8H) , 3.58 (m, 2H) , 3.32 (t, 1H) , 1.94-0.68 (m, 21H) , 0.85 (s, 3H) , 0.81 (s, 3H) . 3, 3: 17, 17-Bis (etilendioxi) -7a-hidroximetilandrostano : 1H-RMN (300 MHz, acetona-ds, ppm de TMS): d 3.83 (m, 8H) , 3.67 (m, 2H) , 3.34 (t, 1H) , 1.97-0.91 (m, 21H) , 0.87 (s, 3H) , 0.81 (s, 3H) . Se preparó 7a-Hidroximetilandrostan-3, 17-diona (II-bx) en 85% de rendimiento a partir de 3,3:17,17-bis ( etilendioxi ) -7a-hidroximetilandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6 -ciano-androstan-3, 17-diona (Il-ac, Prep. 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.30 (t, 1H) , 3.48 (m, 2H) , 2.46-0.95 (m, 21H), 1.00 (s, 3H) , 0.78 (s, 3H) . 7 -Hidroximetilandrostan-3 , 17-diona (??-by) se preparó en 85% de rendimiento a partir de 3,3:17,17-bis ( etilendioxi ) -7 ß-hidroximetilandrostano por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6a-ciano-androstan-3 , 17-diona (Il-ac, Prep. 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 3.66 (m, 2H) , 3.64 (t, 1H) , 2.51-0.80 (m, 21H), 1.07 (s, 3H) , 0.89 (s, 3H) . Preparación 50 7- (Espirociclopropan) androstan-3 , 17-diona (Il-bz) Se preparó 7- (Espirociclopropan) androstan-3, 17-diona (Il-bz) en 45% de rendimiento a partir de 3,3:17,17-bis (etilendioxi ) -7-metilenandrostano (Prep. 47) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6- (espirociclopropan) androstan-3, 17-diona (??-bj, Prep. 35). El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc/acetona 10/1/1) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS: d 2.52-0.03 (m, 24H) , 1.15 (s, 3H) , 0.87 (s, 3H) . Preparación 51 6- (Z) -Hidroxiimino-7ot-hidroxiandrostan-3 , 17-diona (Il-ca) Una solución de clorotrimetilsilano (3.7 mL) y LDA (15.6 mL, 1.5M en THF) en THF seco (15 mL) a -78°C bajo nitrógeno se le añadió mediante goteo, en 30 minutos, a una solución de 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -androstan-6-ona (1.43 g) en THF (15 mL) a -78°C. Después de 2 h a la misma temperatura, se le añadió TEA (7.3 mL) seguido, después de 30 minutos, mediante adición de NaHC03 sólido y finalmente por extracción con EtOAc (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x) , se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, ciclohexano/EtOAc 90/10) para dar 3,3:17,17-bis (etilendioxi ) -6-trimetilsililoxiandrost-6-eno (1.35 g, 80%). XH-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 4.67 (1H, m) , 3.94-3.76 (8H, m) , 2.31 (1H, m) , 2.00-0.90 (17H, m) , 0.86 (3H, s), 0.83 (3H, s), 0.17 (9H, s). A una solución agitada de 3,3:17,17-bis (etilendioxi) -6-trimetil-sililoxiandrost-6-eno (940 mg) en CH2C12 (50 mL) a -15°C, se le añadió NaHC03 sólido (683 mg) seguido por la adición de mCPBA (550 mg, 70%) . Después de lh, se le añadió TBAF (2.56 g) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de lh, la mezcla se enfrió rápidamente con salmuera y se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 60/40) para dar 3,3:17,17-bis (etilendioxi ) -7 -hidroxiandrostan-6-ona (660 mg, 80%). 1H-RMN (300 MHz, dmso-d6, ppm de TMS): d 5.63 (1H, d) , 3.90-3.70 (8H, m) , 3.53 (1H, m) , 3.13 (1H, m) , 2.00-1.00 (17H, m) , 0.74 (3H, s) , 0.62 (3H, s) . Se obtuvo 3, 3 : 17, 17-Bis (etilendioxi) -6- (Z) -hidroxiiminoandrostan-7a-ol (628 mg, 92%) a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -7a-hidroxiandrostan-6-ona (660 mg) por el procedimiento descrito para la preparación de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi ) -6- (E) -hidroxiimino-androstano (Prep. 20) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se usó sin purificación en la siguiente etapa. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 10.42 (1H, s) , 4.90 (1H, d) , 4.80 (1H, m) , 3.90-3.75 (8H, m) , 2.75 (1H, m) , 1.90-1.00 (17H, m) , 0.73 (3H, s), 0.61 (3H, s). El compuesto del titulo Il-ca se preparó (500 mg, 60%) a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -6- ( Z ) -hidroxiimino-7oí-hidroxiandrostan-6-ona (628 mg) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 6- (E) -hidroxiiminoandrostan-3 , 17-diona (??-h, Prep. 18). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/acetona/CH2Cl2 40/30/30) . XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.76 (1H, s), 5.14 (1H, d) , 5.02 (1H, m) , 2.84 (1H, m) , 2.70-1.10 (17H, m) , 0.85 (3H, s), 0.78 (3H, s) . Preparación 52 6a-Hidroximetilandrostan-3 , 7 , 17-triona (Il-cb) Se preparó 3 , 3 : 17 , 17-Bis ( etilendioxi ) -7-trimetilsililoxiandrost-6-eno (1.82 g, 84%) a partir de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) androstan-7-ona (1.86 g) por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -6-trimetilsililoxiandrost-6-eno (Prep. 51). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 92/8) . 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS): d 4.35 (1H, m) , 3.90-3.70 (8H, m) , 2.20-2.05 (1H, m) , 1.90-0.90 (17H, m) , 0.79 (3H, s), 0.69 (3H, s), 0.15 (9H, s) . A una solución de 2 , 6-difenilfenol (3.8 g) en DCM (50 mL) , se le añadió trimetilaluminio (4 mL, 2M en hexanos) . Después de lh, la temperatura se llevó a 0°C y se le añadió una solución de trioxano (231 mg) en DCM (1 mL) . Después de lh, la mezcla se enfrió a -78°C y se le añadió una solución de 3,3:17,17-bis(etilendioxi) -7-trimetilsililoxi-androst-6-eno (1.21 g) en DCM (15 mL) . Después de agitación durante la noche a -20°C, la reacción se enfrió rápidamente mediante adición de solución acuosa saturada de NaHCÜ3. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de celite y se lavó con DCM. El filtrato se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta un volumen pequeño. Se le añadió TBAF (2.8 mL, 1M en THF) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La solución se lavó con agua, se secó sobre Na2S0 y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 30/70) para dar 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -6a-hidroximetilandrostan-7-ona (783 mg, 72%). 1H-RMN (300 MHz , DMSO-de, ppm de TMS): d 4.05 (1H, t) , 3.90-3.70 (8H, m) , 3.50 (2H, m) , 2.45-2.28 (2H, m) , 2.10-1.95 (1H, m) , 1.90-1.10 (16H, m) , 1.05 (3H, s) , 0.75 (3H, s) . El compuesto del titulo Il-cb se preparó (570 mg, 92%) a partir de 3, 3 : 17, 17-bis (etilendioxi) -6a-hidroximetilandrostan-7-ona (780 mg) por el procedimiento descrito para 6a-cianoandrostan-3, 17-diona (Il-ac, Prep. 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SC>4 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se usó sin purificación en la siguiente etapa. 1H-R N (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.25 (1H, t), 3.55 (2H, m) , 2.51 (2H, m) , 2.10 (1H, m) , 1.90-1.10 (16H, m) , 0.95 (3H, s), 0.80 (3H, s) . Preparación 53 Diclorhidrato de 3-N-metilaminoetoxiamina (Ill-a) A una suspensión de hidróxido de potasio (19.7 g) en DMSO (200 mL) , bajo agitación vigorosa, se le añadió oxima benzofenona (20.2 g) . Una solución de clorhidrato de N-metil-2-cloroetilamina (5.2 g) en DMSO (40 mL) se añadió mediante goteo. Después de 2.5 horas a temperatura ambiente la reacción se vertió en hielo/agua (400 mL) , se hizo ácida con HC1 al 37% hasta pH 2.5 y se lavó con Et20. La capa acuosa se trató con KOH en polvo a pH 10 y se extrajo tres veces con Et20; las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y el solvente se evaporó hasta la sequedad. Purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CHC13 : MeOH : AcOH a partir de 9:1:0.1 to 7:3:0.3) dio O- ( 2-N-metilaminoetil ) oxima benzofenona (4.65 g, 62%) como un aceite viscoso. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : 6 7.51-7.25 (10H, m) , 4.13 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.26 (3H, s), 1.60 (1H, bb) . Se suspendió O- ( 2-N-metilaminoetil ) oxima de benzofenona (4.65 g) en HC1 6N (24 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió y se extrajo con Et20. La capa acuosa se evaporó hasta la sequedad para dar el compuesto del título Ill-a (1.78 g, 80%) como un sólido blanco higroscópico. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 10.5 (5H, bb) , 4.26 (2H, t), 3.22 (2H, t) , 2.55 (3H, s). Preparación 54 Diclorhidrato de 3-N-Metilaminopropoxiamina (Ill-b) Se preparó O- ( 3-N-metilaminopropil ) oxima de benzofenona en 62% de rendimiento a partir de oxima de benzofenona y clorhidrato de N-metil-3-cloropropilamina por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de O- (2-N-metilaminoetil) oxima de benzofenona (Prep. 53). XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 9.20 (2H, bb) , 7.37 (10H, m) , 4.14 (2H, t), 2.70 (2H, t), 2.36 (3H, s), 1.87 (2H, m) , 1.83 (3H, s).

El compuesto del titulo Ill-b se preparó en 80% de rendimiento a partir de O- ( 3-N-metilaminoetil ) oxima de benzofenona por el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de diclorhidrato de 2-N-metilaminoetoxiamina (Ill-a, Prep. 53) . XH-RMN (300 MHz , D SO-d6, ppm de TMS) : d 11.08 (3H, bb), 9.10 (2H, bb) , 4.10 (2H, t), 2.91 (2H, m) , 2.50 (3H, s) , 1.96 (2H, m) . Preparación 55 Diclorhidrato de cis-4-aminociclohexiloxiamina (III-c) A una solución de clorhidrato de trans-4-aminociclohexanol (2.00 g) y trietilamina (3.90 mL) en MeOH (20 mL) , enfriado a 0°C, se le añadió bicarbonato de di-ter-butilo (3.12 g) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 6 h, el solvente se evaporó hasta la sequedad. El residuo se disolvió con CH2C12, se lavó con agua y la fase orgánica se evaporó hasta la sequedad. El crudo trans-4 -( ter-butoxicarbonil ) aminociclohexanol (2.51 g, 90%) se usó como tal en la siguiente etapa. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 6.64 (1H, d) , 4.47 (1H, d) , 3.28 (1H, m) , 3.12 (1H, m) , 1.73 (4H, m) , 1.35 (9H, s), 1.13 (4H, m) . A una solución de trans-4- (ter-butoxicarbonil ) aminociclohexanol (2.50 g) , trifenilfosfina (6.55 g) y N-hidroxiftalaimida (1.63 g) en THF (130 mL) enfriado a 0°C, se le añadió mediante goteo azodicarboxilato de diisopropilo (5.4 mL) . Después de agitación durante 6 h, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, hexano:EtOAc 7:3) hasta cis-4- [ ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) oxilciclohexilcarbamato de ter-butilo (2.00 g, 50%). 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): 6 7.84 (4H, m) , 6.88 (1H, d) , 4.25 (1H, m) , 3.31 (1H, m) , 1.40-2.00 (8H, m) , 1.36 (9H, s) . Una suspensión de cis-4- [( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) oxil-ciclohexilcarbamato de ter-butilo (2.00 g) en MeOH (23 mL) , se le añadió hidrasina (26% en agua, 1.1 mL) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se filtró. El filtrato se evaporó hasta la sequedad y se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2Cl2:MeOH 9:1) para dar cis-4- (ter-butoxicarbonil ) aminociclohexiloxiamina (0.80 g, 63%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): d 6.73 (1H, d) , 5.75 (2H, bb) , 3.45 (1H, m) , 3.21 (1H, m) , 1.30-1.90 (8H, m) , 1.36 (9H, s). Se disolvió cis-4- (ter-butoxicarbonil ) aminociclohexiloxiamina (0.80 g) en una solución de HC1 5M en EtOAc (20 mL) . Después de 1 h el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título III-c (0.64 g, 99%) como un sólido blanco. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 11.03 (3H, bb), 8.08 (3H, bb) , 4.26 (1H, m) , 3.02 (1H, m) , 1.50-2.10 (8H, m) .

Preparación 56 Diclorhidrato de cis-2-aminociclopentil-l-oxiamina (Ill-d) Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 55 e iniciando a partir de clorhidrato de trans-2-aminociclopentan-l-ol (3.00 g) , trans-2- ( ter-butoxicarbonil ) aminociclopentan-1-ol se obtuvo (9.20 g, 97%) y used en la siguiente etapa sin purificación. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 6.70 (1H, d) , 4.59 (1H, d) , 3.75 (1H, m) , 3.47 (1H, m) , 1.36 (9H, s) , 1.20-1.90 (6H, m) . Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 55 e iniciando a partir de trans-2- ( ter-butoxicarbonil ) aminociclopentan-l-ol (2.50 g) , cis-4-[(l, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) oxi] ciclopentilcarbamato de ter-butilo (3.50 g, 83%) se obtuvo después de cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2C12, luego CH2Cl2:EtOAc a partir de 99:1 a 98:2). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.85 (4H, m) , 6.66 (1H, d) , 4.63 (1H, m) , 3.78 (1H, m) , 1.31 (9H, s), 1.30-2.00 (6H, m) . Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 55 e iniciando a partir de cis-4- [ ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) oxi ] ciclopentil-carbamato de ter-butilo (2.50 g) , cis-2- ( ter-butoxicarbonil ) amino-l-ciclopentil-oxiamina se obtuvo (1.36 g, 63%) después de cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2Cl2:EtOAc 95:5). 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 6.49 (1H, d) , 5.92 (2H, bb) , 3.80 (1H, m) , 3.69 (1H, m) , 1.37 (9H, s) , 1.30-1.80 (6H, m) . Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 55 e iniciando a partir de cis-2- ( ter-butoxicarbonil ) amino-1-ciclopentiloxiamina (1.36 g) , el compuesto del titulo Ill-d se obtuvo (1.10 g, 92%) como un sólido blanco. XH-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS) : 6 9.00-12.00 (6H, bb) , 4.59 (1H, m) , 3.63 (1H, m) , 1.50-2.00 (6H, m) . Preparación 57 Diclorhidrato de trans-2-aminociclopentiloxiamina (Ill-e) A una solución de trans-2- ( ter-butoxicarbonil ) aminociclopentan-l-ol (Prep. 47, 3.00 g) trifenil fosfina (5.90 g) y se le añadió, ácido 4-nitrobenzoico (2.50 g) en THF (90 mL) a 0°C, azodicarboxilato de diisopropilo (4.50 mL) . Después de agitación durante 4 h, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2C12 : acetona 99:1) para dar cis-2- ( ter-butoxicarbonil ) amino-1- (4-nitrobenzoiloxi) ciclopentano (3.70 g, 70%). ^"H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): d 8.33 (2H, d) , 8.23 (2H, d) , 7.08 (1H, d) , 5.25 (1H, m) , 3.92 (1H, m) , 1.40-2.10 (6H, m) , 1.28 (9H, s) . A una solución de cis-2- ( ter-butoxicarbonil ) amino-1- ( 4-nitrobenzoil-oxi ) ciclopentano (3.70 g) en una mezcla metanol/agua 1:1 (20 mL) a temperatura ambiente, se le añadió carbonato de potasio (2.37 g) y se agitó durante la noche. Se le añadió agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se separaron, se secaron sobre a2S04 y se evaporaron hasta la sequedad para dar cis-2- (ter-butoxicarbonil ) amino-ciclopentan-l-ol (1.94 g, 91%). XH-R N (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 6.09 (1H, d) , 4.54 (1H, bb) , 3.86 (1H, m) , 3.53 (1H, m) , 1.30-1.80 (6H, m) , 1.37 (9H, s). Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 55 e iniciando a partir de cis-2- (ter-butoxicarbonil ) aminociclopentan-l-ol (0.97 g) , trans-4- [ (1 , 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) oxilciclopentilcarbamato de ter-butilo se obtuvo (1.30 g, 78%) después de cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2C12 : acetona 99:1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.84 (4H, m) , 6.95 (1H, d) , 4.59 (1H, m) , 3.93 (1H, m) , 1.30-2.10 (6H, m) , 1.17 (9H, s). Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 55 e iniciando a partir de trans-4-[(l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) oxi ] ciclopentil-carbamato de ter-butilo (1.30 g) se obtuvo trans-2- ( ter-butoxicarbonil ) amino-l-ciclopentil-oxiamina (0.75 mg, 100%) después de cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2C12 : metanol 99:1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 6.86 (1H, d) , 4.25 (1H, m) , 3.73 (1H, m) , 1.30-1.90 (6H, m) , 1.77 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.36 (9H, s) . Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 55 e iniciando a partir de trans-2- (ter-butoxicarbonil) amino-1-ciclopentiloxiamina (745 mg) , el compuesto del titulo III-e (0.51 g, 90%) se obtuvo, después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2Cl2:MeOH:NH3 9 : 1 :'0.1 ) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 11.00 (3H, bb) , 8.48 (3H, bb) , 4.66 (1H, m) , 3.60 (1H, m) , 1.50-2.10 (6H, m) . Preparación 58 Clorhidrato de 3ß- (5-aminopentil) androstan-6 , 17-diona Siguiendo el procedimiento descrito en EP 0825197 A2 e iniciando a partir de androstan-3, 6, 17-triona (3.90 g) , 3ß-formilandrostan-6, 17-diona (2.40 g, 62%) y de 3OÍ-formilandrostan-6, 17-diona (0.78 g, 20%) se obtuvieron después de separación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; CH2Cl2:EtOAc 9:1). ^"H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): isómero ß: d 9.57 (1H, d) , 2.45-1.10 (21H, m) , 0.78 (3H, s), 0.63 (3H, s); isómero a: d 9.56 (1H, bs), 2.60-0.95 (21H, m) , 0.76 (3H, s) , 0.60 (3H, s) . Hidruro de potasio (20% en aceite mineral, 245 mg) cuidadosamente se lavó con Et20, bajo atmósfera de nitrógeno. A -78°C se añadieron THF anhidro (4 mL) , 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (200 mg) y bromuro de (4-azido-butil ) trifenilfosfonio (537 mg) . Después de completar la disolución, se le añadió 3ß-?ormilandrostan-6, 17-diona (350 mg) en THF (8 mL) y la mezcla de reacción se pemitió que se elevara de -78 °C hasta temperatura ambiente durante 5 horas.

La mezcla se vertió en NaHC03 acuoso al 5% y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se evaporaron hasta la sequedad, y después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; hexano : CH2C12 : acetona 70:15:15) dieron (Z) 3ß- ( 5-azidopent-l-enil) androstan-6, 17-diona (215 mg, 50%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 5.31 (2H, m) , 3.34 (2H, t), 2.50-1.15 (25H, m) , 0.87 (3H, s), 0.76 (3H, s). Una suspensión de (Z) 3 ß- ( 5-azidopent-l-enil) androstan-6, 17-diona (160 mg) y Pd/C al 5% (10 mg) en EtOH absoluto (10 mL) y se agitó ácido clorhídrico 1N (0.4 mL) , a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de hidrógeno, for 1 h. La mezcla se filtró sobre celite, y el filtrato se evaporó hasta la sequedad. El residuo crudo se purificó al lavarase con EtOAc y Et20 para dar 120 mg (75%) de clorhidrato de 3ß-(5-aminopentil) androstan-6, 17-diona como un sólido blanco. ^-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.68 (2H, bb) , 2.73 (2H, m) , 2.50-0.85 (29H, m), 0.77 (3H, s) , 0.63 (3H, s) . Preparación 59 Clorhidrato de (Z) 3ß- (5-aminopent-l-enil) androstan-6 , 17-diona A una solución de (Z) 3ß- ( 5-azidopent-l-enil) androstan-6, 17-diona (Prep. 58, 145 mg) , en THF (7 mL) , se le añadieron trifenilfosfina (100 mg) y agua (11 µ?) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El producto crudo se obtuvo después de evaporación, se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; CH2Cl2:MeOH 9:1 luego CH2C12 : MeOH : NH3 7:3:0.3). El solvente se evaporó hasta volumen reducido para remover amoniaco, luego se le añadió ácido clorhídrico 1N: se obtuvo un precipitado y se filtró para dar clorhidrato de (Z) 3ß- ( 5-aminopent-l-enil) androstan-6, 17-diona (115 mg, 85%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 7.78 (3H, bb) , 5.25 (2H, m) , 2.73 (2H, m) , 2.55-1.05 (25H, m) , 0.78 (3H, s), 0.67 (3H, s). Preparación 60 Clorhidrato de 3ß- (4-aminobutil) androstan-6 , 17-diona Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 58 e iniciando a partir de bromuro de (3-azidopropil ) trifenilfosfonio (520 mg) , se obtuvo (Z) 3ß-(4-azidobut-l-enil ) androstan-6, 17-diona (292 mg, 72%), después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; n-hexa-ne : CH2C12 : acetona 70:15:15). 1H-RMN (300 MHz, acetona-de, ppm de TMS): d 5.36 (2H, m) , 3.33 (2H, t), 2.50-1.20 (23H, m) , 0.87 (3H, s), 0.76 (3H, s). Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 58 e iniciando a partir de (Z) 3ß- ( 4 -azidobut-l-enil ) androstan-6, 17-diona (290 mg) , clorhidrato de 3ß- (4-aminobutil ) androstan-6, 17-diona se obtuvo (228 mg, 74%) como un sólido blanco. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.76 (3H, bb), 2.74 (2H, m) , 2.50-0.85 (27H, m) , 0.77 (3H, s), 0.63 (3H, s) .

Preparación 61 Clorhidrato de (Z) 3ß- (4-Aminobut-l-enil) androstan-6 , 17-diona El procedimiento descrito en Prep. 59 fue seguido de, iniciando a partir de (Z) 3ß- ( 4-azidobut-l-enil ) androstan-6, 17-diona (Prep. 60, 415 mg) . Después de evaporación del solvente, el crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; CH2C12 : MeOH 9:1, luego CH2C12 : MeOH : NH3 6:4:0.4). El solvente se evaporó hasta volumen reducido y se le añadió HC1 1N. El precipitado se filtró para dar el compuesto del título (300 mg, 71%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.80 (3H, bb) , 5.38 (1H, m) , 5.23 (1H, m) , 2.75 (2H, m) , 2.55-1.10 (23H, m) , 0.78 (3H, s), 0.67 (3H, s) - Preparación 62 Clorhidrato de 3a- (5-aminopentil) androstan-6 , 17-diona A una solución de bromuro de (4-azidobutil ) trifenilfosfonio (750 mg) en THF (5 mL) , se le añadió bis (trimetilsilil) amida de litio (1M en THF, 1.7 mL) a -5°C y la mezcla de reacción se agitó para completar la disolución. Se le añadió 3 -formilandrostan-6, 17-diona (Prep. 46, 490 mg) y la mezcla de reacción se permitió que se elevara de -78 °C hasta temperatura ambiente en 5 horas. La mezcla se vertió en NaHC03 acuoso al 5% y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; hexano : CH2C12 : acetona 70:15:15) para dar (Z) 3a- ( 5-azidopent-l-enil) androstan-6, 17-diona (265 mg, 43%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 5.79 (1H, m) , 5.34 (1H, m) , 3.35 (2H, t), 2.85 (1H, m) , 2.60-1.20 (24H, m) , 0.87 (3H, s), 0.79 (3H, s) . Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 58 e iniciando a partir de (Z) 3a- ( 5-azidopent-l-enil ) androstan-6, 17-diona (60 mg) , el compuesto del título se obtuvo (45 mg, 75%) como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.70 (3H, bb) , 2.73 (2H, m) , 2.50-1.10 (29H, m) , 0.77 (3H, s) , 0.67 (3H, s) . Preparación 63 (Z) 3a- (5-aminopent-l-enil) androstan-6 , 17-diona Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 59 e iniciando a partir de (Z) 3a- ( 5-azidopent-l-enil ) androstan-6, 17-diona (Prep. 62, 250 mg) , el compuesto del título se obtuvo (220 mg, 86%) como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.87 (3H, bb) , 5.74 (1H, m) , 5.26 (1H, m) , 2.74 (3H, m) , 2.55-1.10 (24H, m) , 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s) . Preparación 64 Clorhidrato de 3a- (4-aminobutil) androstan-6 , 17-diona Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 58 e iniciando a partir de bromuro de (3-azidopropil ) trifenilfosfonio (713 mg) , (Z) 3a- ( 4 -azidobut-1-enil ) androstan-6, 17-diona se obtuvo (350 mg, 60%), después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano : CH2C12 : acetona 70:15:15), como un sólido. 1H-R N (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : d 5.88 (1H, m) , 5.38 (1H, m) , 3.35 (2H, t), 2.98 (1H, m) , 2.60-1.20 (22H, m) , 0.87 (3H, s) , 0.79 (3H, s) . Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 58 e iniciando a partir de (Z) 3a- ( -azidobut-l-enil ) androstan-6, 17-diona (35 mg) , clorhidrato de 3a- ( 4 -aminobutil ) androstan-6, 17-diona se obtuvo (32 mg, 89%) como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.79 (3H, bb) , 2.74 (2H, m) , 2.50-1.15 (27H, m) , 0.77 (3H, s), 0.67 (3H, s). Preparación 65 Clorhidrato de (Z) 3a- (4-aminobut-1-enil) androstan-6 , 17-diona Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 59 e iniciando a partir de (Z) 3a- ( 4-azidobut-l-enil) androstan-6, 17-diona (Prep. 64, 60 mg) , el compuesto del título se obtuvo (50 mg, 80%) como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.77 (3H, bb) , 5.84 (1H, m) , 5.28 (1H, m) , 2.74 (3H, m), 2.55-1.10 (22H, m) , 0.78 (3H, s) , 0.70 (3H, s) . Preparación 66 Clorhidrato de (Z) 3a- (6-aminohex-l-enil) androstan-6 , 17-diona Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 58 e iniciando a partir de bromuro de (3-azidopentil ) trifenilfosfonio (600 mg) , se obtuvo (Z) 3a- (4-azidohex-l-enil ) androstan-6, 17-diona (240 mg, 40%), después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, hexa-ne : CH2CI2 : acetona 70:15:15), como un sólido. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 5.75 (1H, m) , 5.34 (1H, m) , 3.34 (2H, t) , 2.92-1.21 (27H, m) , 0.87 (3H, s) , 0.79 (3H, s) . El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 58 e iniciando a partir de (Z) 3a- (6-azidohex-l-enil) androstan-6, 17-diona (133 mg) . El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2C12 : MeOH : H3 92:8:0.8); el eluato se concentró hasta un volumen pequeño, se hizo ácida con HC1 1N, y se evaporó el solvente hasta la sequedad. Clorhidrato de (Z) 3a- ( 6-Aminohex-l-enil ) androstan-6 , 17-diona se obtuvo (60 mg, 44%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.73 (3H, bb) , 5.71 (1H, m) , 5.26 (1H, m) , 2.74 (3H, m) , 2.56-1.12 (26H, m) , 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s) . Preparación 67 Ester 9H-fluoren-9-il metílico de ácido 5- (5ot-Hidroxi-17-ceto- androstan-3ot-il) pent-4- (Z) -en-l-ilcarbámico Siguiendo el procedimientos descrito para la preparación de 5a-hidroxiandrostan-3, 17-diona (Il-ad, Prep. 4), iniciando a partir de 17 , 17- ( etilendioxi ) -5-androsten-3 ~ ol después de epoxidación con mCPBA, reducción con LAH, y oxidación con IBX, 17 , 17- (etilendioxi ) -5a-hidroxiandrostan-3-ona se obtuvo en 55% de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.29 (s, 1H) , 3.78 (m, 4H) , 2.69-1.10 (m, 21H) , 1.07 (s, 3H) , 0.76 (s, 3H) . Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la preparación 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -6-metilenandrostano (Prep. 8) e iniciando a partir de 17,17- ( etilendioxi ) -5a-hidroxiandrostan-3-ona , 17, 17- (etilendioxi) -3-metilen-androstan-5a-ol se obtuvo en 98% de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.62 (m, 1H) , 4.50 (m, 1H), 3.78 (m, 4H) , 3.42 (s, 1H) , 2.36-1.03 (m, 21H) , 0.93 (s, 3H) , 0.75 (s, 3H) . Siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de 3 , 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -6ß-hidroximetilandrostano (Prep. 9) e iniciando a partir de 17 , 17- ( etilendioxi ) -3-metilenandrostan-5a-ol , se obtuvo 17,17- (etilen-dioxi ) -3a-hidroximetilandrostan-5 -ol en 98% de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.44 (t, 1H) , 3.81 (s, 1H) , 3.76 (m, 4H) , 3.58 (m, 1H) , 3.39 (m, 1H), 1.91-0.97 (m, 22H) , 0.87 (s, 3H) , 0.74 (s, 3H) . Una solución de 17 , 17- (etilendioxi ) -3a-hidroximetilandrostan-5a-ol (1.04 g) e IBX (1.20 g) en DMSO (14.3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se enfrió rápidamente a temperatura ambiente mediante adición de H20 (250 mL) . Después de agitación durante 15 minutos, la mezcla se filtró y la torta se lavó con H20 (3 x 50 mL) y luego acetona/MeOH 1/1. La fase acuosa se extrajo con Et20/EtOAc 70/30 (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/CH2Cl2/acetona 80/10/10) para dar hemiacetal de 17 , 17- ( etilendioxi ) -5a-hidroxiandrostan-3a-carbaldehído (0.90 g, 88 %). ^-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 5.87 (d, 1H) , 4.96 (d, 1H) , 3.77 (m, 4H) , 1.98-1.01 (m, 22H) , 0.84 (s, 3H) , 0.73 (s, 3H) . Preparado siguiendo el procedimiento descrito para la preparación 6-metilenandrostan-3 , 17-diona (Il-ah, Prep. 8) e iniciando a partir de hemiacetal de 17 , 17- ( etilendioxi ) -5a-hidroxiandrostan-3a-carbaldehído y bromuro de trifenil 3-cianopropilfosfonio . El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/CH2Cl2/acetona 80/10/10) para dar 17 , 17- ( etilendioxi ) -3a- ( 4-cianobut-l- ( Z ) -enil ) androstan-5a-ol y 17,17- (etilendioxi) -3a- (4-cianobut-l- (E) -enil) androstan-5a-ol (mezcla 85/15) en 73% de rendimiento. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 6.21 (m, 1H) , 5.07 (m, 1H) , 3.78 (m, 4H) , 3.47 (s, 1H), 2.73-1.00 (m, 26H) , 0.88 (s, 3H) , 0.74 (s, 3H) . A una solución agitada de 17 , 17- ( etilendioxi ) -3a- ( 4-cianobutil-1- ( Z ) -enil ) androstan-5a-ol y 17 , 17- (etilendioxi ) -3a- ( -cianobutil-l- (?) -enil) androstan-5a-ol (mezcla 85/15, 1.00 g) en EtOH abs . a reflujo (100 mL) , se le añadió Na (5.56 g) en pequeñas piezas durante 2.45 h. La mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas adicionales. Después de enfriamiento a 0°C, la mezcla se enfrió rápidamente mediante adición cuidadosa de solución acuosa de NaH2P04 al 5%, seguido por HC1 1N para llevar el pH a 8. La mezcla se extrajo con CH2C12 (2 x 300 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad para dar 17 , 17- (etilendioxi ) -3a- ( 5-aminopent-l- ( Z ) -enil ) androstan-5a-ol y 17 , 17- ( etilendioxi ) -3a- ( 5-aminopent-l-(E) -enil) androstan-5a-ol (mezcla 85/15, 0.93 g, 92%). ^-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 6.05 (m, 1H) , 5.08 (m, 1H) , 3.77 (m, 4H) , 3.44 (s, 1H) , 2.73-0.99 (m, 30H) , 0.87 (s, 3H) , 0.74 (s, 3H) . Preparado siguiendo el procedimiento descrito para la preparación éster 9H-fluoren-9-ilmetilico de ácido [3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) androstan-7a-ilicarbámico ( Prep . 46) e iniciando a partir de 17 , 17- ( etilendioxi ) -3a- ( 5-aminopent-1- ( Z ) -enil ) androstan-5a-ol y 17 , 17- ( etilendioxi ) -3a- ( 5-aminopent-l- (E) -enil ) androstan-5a-ol (mezcla 85/15). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 80/20) para dar éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido 5- [ 17 , 17- ( etilendioxi ) -5a-hidroxiandrostan-3a-il ] pent-4- ( Z ) -en-l-ilcarbámico en 69% de rendimiento. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 7.92-7.22 (m, 9H) , 6.05 (m, 1H) , 5.05 (m, 1H) , 4.22 (m, 3H) , 3.76 (m, 4H) , 3.42(s, 1H) , 3.03-0.97 (m, 28H) , 0.83 (s, 3H) , 0.74 (s, 3H) . Preparado siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de 6 -cianoandrostan-3 , 17-diona (Il-ac, Prep. 3) e iniciando a partir de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido 5- [ 17 , 17- ( etilendioxi )-5a-hidroxiandrostan-3a-il]pent-4- ( Z ) -en-l-ilcarbámico . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad para dar éster 9H-fluoren-9-ilmetilico ácido 5- ( 5a-hidroxi-17-ceto-androstan-3a-il ) pent-4- (Z) -en-l-ilcarbámico en 87% de rendimiento. XH-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.00-7.20 (m, 9H) , 6.05 (m, 1H) , 5.05 (m, 1H), 4.23 (m, 3H) , 3.48 (s, 1H) , 3.02-1.00 (m, 28H) , 0.86 (s, 3H) , 0.75 (s, 3H) . Preparación 68 Fumarato de 3ß- (2-Aminoacetoxi) androstan-6 , 17-diona A una suspensión agitada de 3p-ter-butildimetilsililoxiandrostan-6a, 17ß-???1 (EP 0825197 A2, 6.21 g) en DMSO (160 mL) , se le añadió IBX (16.45 g) a temperatura ambiente. Después de 1.5 h la mezcla se enfrió rápidamente a temperatura ambiente mediante adición de H20 (300 mL) . Después de 15 minutos la mezcla se filtró y la torta se lavó con H20. La torta se extrajo con Et20 (4 x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad para dar androstan-6, 17-diona (0.36 g, 75%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS: d 3.54 (m, 1H) , 2.47-1.08 (m, 20H) , 0.84 (s, 9H) , 0.77 (s, 3H) , 0.66 (s, 1H) , 0.01 (s, 6H) . A una suspensión agitada de 3ßter-butildimetilsililoxiandrostan-6, 17-dioná (2.00 g) en EtOH (20 mL) , se le añadió HC1 al 37% (40 iL) . Después de 3 horas, la solución se enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso al 5% un pH 7. El solvente orgánico se evaporó y la fase acuosa se extrajo con CH2C12 (4 x 350 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, salmuera, H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, ciclohexano/EtOAc 90/10) para dar 3ß-hidroxi-androstan-6, 17-diona (1.25 g, 86%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg, ppm de TMS): d 4.56 (d, 1H) , 3.31 (m, 1H) , 2.45-1.15 (m, 20H) , 0.77 (s, 3H) , 0.65 (s, 3H) . A una solución de 3ß-hidroxiandrostan-6, 17-diona (0.40 g) en THF (8 mL) , N- ( 9-fluorenilmetoxicarbonil ) glicina (0.43 g) , se añadieron N , N ' -diciclo-hexilcarbodiimida (0.32 g) y 4-dimetilaminopiridina (16 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de evaporación hasta la sequedad, el residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; EtOAc:n-hexano 6:4) para dar 3ß-{2-[?-(9-fluorenilmetoxicarbonil ) ] aminoacetoxifandrostan-6, 17-diona (0.73 mg, 95%). 1H-RMN (300 MHz, acetona, ppm de TMS): d 7.93-7.30 (8H, m) , 6.86 (1H, t), 4.71 (1H, m) , 4.40-4.20 (3H, m) , 3.91 (2H, d) , 2.55-1.25 (20H, m) , 0.87 (3H, s), 0.78 (3H, s) . Una solución de 3ß-{2-[?-(9-fluorenilmetoxicarbonil ) ] amino-acetoxifandrostan-6 , 17-diona (690 mg) en THF (5 mL) , se le añadió a una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (2.3 mL) , y se agitó durante 45 minutos. El solvente se evaporó y el crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2Cl2:MeOH:NH3 9:1:0.1). Las fracciones recolectadas se evaporaron y el residuo se disolvió en EtOAc y se trató con ácido fumárico para dar, después de filtración, fumarato de 3ß- ( 2-aminoacetoxi ) androstan-6, 17-diona (366 mg, 65%). """H-RMN (300 MHz, DMSO, ppm de TMS): d 8.00 (4H, bb) , 6.40 (2H, s), 4.66 (1H, m) , 3.49 (2H, s), 2.55-1.15 (20H, m) , 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s) . Preparación 69 Fumarato de 3ß (3-aminopropioniloxi) androstan-6 , 17-diona Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 68, e iniciando a partir de N- ( 9-fluorenilmetoxicarbonil ) -ß-alanina (0.45 g) , se obtuvo 3ß- { 3- [N- ( 9-fluorenil-metoxicarbonil ) ] -aminopropioniloxifandrostan-6, 17-diona (0.77 mg, 98%). 1H-RMN (300 MHz, acetona, ppm de TMS): d 7.90-7.25 (8H, m) , 6.56 (1H, t), 4.67 (1H, m) , 4.38-4.16 (3H, m) , 3.42 (2H, m) , 2.55-1.00 (22H, m) , 0.87 (3H, s), 0.80 (3H, s). Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 68 e iniciando a partir de 3- { 3- [N- ( 9-fluorenilmetoxicarbonil ) ] aminopropioniloxi } androstan-6, 17-diona (770 mg) , se obtuvo el compuesto del titulo (420 mg, 67%) . 1H-R N (300 MHz, DMSO, ppm de TMS): d 8.00 (4H, bb) , 6.42 (2H, s), 4.61 (1H, m) , 2.95 (2H, t), 2.59 (2H, t), 2.55-1.15 (20H, m) , 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s) . Preparación 70 Clorhidrato de 3ß- (4-aminobutiriloxi) androstan-6 , 17-diona Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 68 e iniciando a partir de ácido 4-(ter-butoxicarbonilamino) butírico (147 mg) , 3ß- [4- (N-ter-butoxicarbonil ) aminobutiriloxilandrostan-6, 17-diona se obtuvo (230 mg, 73%), después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; CH2Cl2:MeOH 99:1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO, ppm de TMS): d 6.82 (1H, t), 4.56 (1H, m) , 2.90 (2H, m) , 2.50-1.15 (24H, m) , 1.35 (9H, s), 0.77 (3H, s), 0.68 (3H, s) . Una solución de 3ß- [ 4- (N-ter-butoxicarbonil) aminobutiriloxil-androstan-6, 17-diona (230 mg) en THF (8 mL) se trató con una solución de HC1 5M en EtOAc (0.3 mL) y se agitó a 0°C durante 1.5 horas. El sólido se filtró, para dar el compuesto del titulo (200 mg, 94%) . 1H-RMN (300 MHz , DMSO, ppm de TMS): d 7.93 (3H, bb) , 4.89 (1H, m) , 2.78 (2H, t), 2.50-1.15 (24H, m) , 0.78 (3H, s), 0.69 (3H, s) . Preparación 71 Clorhidrato de 3ß- (3R, S-aminobutiriloxi) androstan-6 , 17-diona Una solución de 3 ~hidroxiandrostan-6, 17-diona (Prep. 68, 60.15 mg) , EDAC (75.7 mg) , ácido 3R, S- (N-ter-butoxicarbonil ) aminobutirico (50.7 mg) , DMAP (1.2 mg) en THF (1.9 mL) y H20 (100 yL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con THF, se secaron sobre Na2SC>4 y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, ciclohexano/EtOAc 10/90) para dar 3 -(3R, S - (N-ter-butoxicarbonil ) aminobutiriloxi ) androstan-6, 17-diona (49 mg, 55%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 6.95 (d, 1H) , 4.64 (m, 1H) , 3.30-1.12 (m, 23H) , 1.35 (s, 9H) , 1.21 (d, 3H) , 0.78 (s, 3H) , 0.69 (s, 3H) . Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 70 e iniciando a partir de 3ß- ( 3R, S- (N-ter-butoxicarbonil ) aminobutiriloxi ) androstan-6, 17-diona el compuesto del título se obtuvo en 55% de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.00 (bb, 3H) 4.63 (m, 1H) , 3.47 (m, 1H), 2.78-1.12 (m, 22H) , 1.21 (d, 3H) , 0.78 (s, 3H) , 0.70 (s, 3H) .

Preparación 72 Clorhidrato de 3ß- (2R, S-metil-3-aminopropioniloxi) androstan- 6, 17-diona (I-cv) Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 68, 3ß-(2R, S-metil-3- (N-ter-butoxicarbonil) aminopropioniloxi ) androstan-6, 17-diona se preparó en 63% de rendimiento iniciando a partir de 3 ~hidroxiandrostan-6, 17-diona (Prep. 68) y ácido 2R, S-metil-3- (N-ter-butoxicarbonil ) aminopropiónico. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 6.86 (t, 1H), 4.62 (m, 1H) , 3.15-1.05 (m, 23H) , 1.35 (s, 9H) , 1.15 (d, 3H) , 0.78 (s, 3H) , 0.70 (s, 3H) . Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 70 e iniciando a partir de 3ß- (2R, S-metil-3- (N-ter-butoxicarbonil ) aminopropioniloxi) androstan-6, 17-diona, el compuesto del titulo se obtuvo en 63% de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.98 (bb, 3H) 4.61 (m, 1H) , 3.26-1.03 (m, 23H) , 1.15 (d, 1.5H), 1.14 (d, 1.5H), 0.78 (s, 3H) , 0.70 (s, 3H) . Preparación 73 3ß- [N- (2-Aminoetil) carbamoiloxi] androstan-6 , 17-diona A una solución de 3ß-hidroxiandrostan-6, 17-diona (Prep. 68, 300 mg) en THF (8 mL) 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (340 mg) se le añadió y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriamiento, el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con agua.

La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 y se evaporó hasta la sequedad para dar 3ß- ( 1-imidazolicarboniloxi ) androstan-6, 17-diona (360 mg, 90%) . 1H-RMN (300 MHz , CDC13 , ppm de TMS) : d 8.24 (1H, bs), 7.45 (1H, bs), 7.12 (1H, bs), 4.94 (1H, m) , 2.60-1.25 (23H, m) , 0.90 (3H, s), 0.87 (3H, s). N- (ter-Butoxicarbonil) etilendiamina (0.20 mL) se le añadió a una solución de 3ß-(1-imidazolilcarboniloxi ) androstan-6, 17-diona (200 mg) en CH2C12 (10 mL) y 2-propanol (1 mL) . Después de calentamiento bajo reflujo durante 9 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; CH2Cl2:EtOAc 1:1) para dar 3ß- [N- (2-ter-butoxicarbonilaminoetil ) -carbamoiloxi] androstan-6, 17-diona (184 mg, 76%). 1H-RMN (300 MHz, CDC13, ppm de TMS): d 5.02 (1H, bb) , 4.84 (1H, bb) , 4.56 (1H, m) , 3.27 (4H, m) , 2.50-1.20 (20H, m) , 1.45 (9H, s), 0.87 (3H, s), 0.80 (3H, s). Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 70 e iniciando a partir de 3ß- [N- (2-ter-butoxicarbonilaminoetil ) carbamoiloxi] androstan-6, 17-diona (260 mg) , se obtuvo 3ß- [N- (2-aminoetil) carbamoiloxil androstan-6, 17-diona (158 mg, 70%), como un sólido amarillo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.57 (3H, bb) , 7.20 (1H, t), 4.42 (1H, m) , 3.17 (2H, m) , 2.78 (2H, t) , 2.50-1.15 (20H, m) , 0.78 (3H, s) , 0.68 (3H, s) . Preparación 74 Clorhidrato de 3ß- (4-aminobutiramido) androstan-6 , 17-diona Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 e iniciando a partir de 6oí-hidroxiandrostan-3 , 17-diona (5.00 g) y clorhidrato de hidroxilamina (5.80 g) , se obtuvo (E,Z) 3-hidroxiimino-6oí-hidroxiandrostan-17-ona (3.93 g, 75%) después de filtración a partir de THF. 1H-RMN (300 Hz , DMSO-d6, ppm de TMS) : d 10.10 (0.5H, s), 10.07 (0.5H, s), 4.47 (0.5H, d) , 4.44 (0.5H, d) , 3.47 (0.5H, m) , 3.24 (1H, m) , 3.03 (0.5H, m) , 2.60-0.60 (19H, m) , 0.85 (3H, s), 0.77 (3H, s). Una solución de (E,Z) 3-hidroxiimino-6a-hidroxiandrostan-17-ona (3.10 g) en CHC13 (23 mL) y MeOH (355 mL) se hidrogenó en un agitador Parr sobre hidrato de PtC>2 (2.3 g) a 3.5 atm a temperatura ambiente. Después de 24 horas, la mezcla se filtró, la torta se lavó con CHC13 y agua. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; CH2C12 : MeOH : H3 8:2:0.2). Se recolectaron dos grupos de fracciones y se evaporaron hasta la sequedad. Después de disolución en MeOH del residuo (1.00 g) del primer grupo, adición de la cantidad téorica de ácido fumárico y evaporación hasta la sequedad, se obtuvo fumarato de 3oí-aminoandrostan-6a, 17ß-^??1 (1.39 g, 34% de rendimiento). Repitiendo el mismo procedimiento para el residuo (1.5 g) de la segunda fracción, se obtuvo fumarato de 3ß-aminoandrostan-6a,l^-diol (2.05 g, 50%). 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): isómero 3a: d 7.97 (4H, bb) , 6.40 (2H, s) , 4.45 (2H, bb), 3.50-3.10 (3H, m) , 2.05-0.55 (20H, m) , 0.72 (3H, s), 0.60 (3H, s); isómero ß: d 7.88 (4H, m) , 6.40 (2H, s), 4.43 (2H, bb) , 3.50-2.75 (3H, m) , 2.20-0.55 (20H, m) , 0.73 (3H, s), 0.40 (3H, s). Se le añadió IBX (2.00 g) a una solución de fumarato de 3p-aminoandrostan-6a, 17ß-???1 (1.50 g) en sulfóxido de dimetilo (10 mL) y ácido trifluoroacético (0.54 mL) . Después de agitación durante la noche a temperatura ambiente, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; CHC13 : MeOH : NH3 9:1:0.1): las fracciones se evaporaron y se trataron HC1 5M en EtOAc para dar clorhidrato de 3ß-aminoandrostan-6, 17-diona (780 mg, 65%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.04 (3H, bb) , 2.94 (1H, m) , 2.50-1.15 (20H, m) , 0.78 (3H, s), 0.66 (3H, s) . Una solución de clorhidrato de 3ß-aminoandrostan-6, 17-diona (150 mg) en CH2C12 se trató con KOH en polvo (25 mg) y se agitó durante 15 minutos. Se le añadieron ácido 4- (ter-butoxicarbonilamino) butírico (98 mg) , EDAC (168 mg) y 4-dimetilaminopiridina (8 mg) a 0°C. La temperatura de reacción se elevó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La mezcla se lavó con agua (2 x 10 mL) y NaHC03 al 5% (10 mL) . La capa orgánica se secó y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; CH2C12 : MeOH : H3 9:1:0.1) para dar 3ß- [4-( ter-butoxicarbonil-amino) butiramidol-androstan-6, 17-diona (161 mg, 75%). 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.68 (1H, d) , 6.77 (1H, t), 3.46 (1H, m) , 2.87 (2H, m) , 2.45-1.10 (24H, m) , 1.36 (9H, s), 0.78 (3H, s), 0.66 (3H, s). Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 70 e iniciando a partir de 3 [4-(ter-butoxicarbonilamino) butiramido] androstan-6, 17-diona (110 mg) , se obtuvo clorhidrato de 3ß- ( 4-aminobutiramido) androstan-6, 17-diona (62 mg, 65%), como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.85 (1H, d) , 7.76 (3H, bb) , 3.45 (1H, m) , 2.76 (2H, m) , 2.45-1.15 (24H, m) , 0.78 (3H, s), 0.66 (3H, s) . Preparación 75 Clorhidrato de 3ß- (3-aminopropionamido) androstan-6 , 17-diona Usando las mismas condiciones de reacción descritas en Prep. 74 e iniciando a partir de clorhidrato de 3ß-aminoandrostan-6, 17-diona (180 mg) y N- (ter-butoxicarbonil) -ß-alanina (Prep. 61, 110 mg) , se obtuvo 3ß- [3- (ter-butoxi-carbonilamino) -N-propionamidolandrostan-6, 17-diona (138 mg, 55%) , después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; CH2Cl2:MeOH 95:5). XH-RMN (300 Hz, DMSO-de, ppm de TMS): d 7.74 (1H, d) , 6.72 (1H, t) , 3.46 (1H, m) , 3.08 (2H, m) , 2.45-1.10 (22H, m) , 1.36 (9H, s), 0.78 (3H, s) , 0.66 (3H, s) . Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 70 e iniciando a partir de 3 -[3-(ter-butoxicarbonilamino) propionamido] androstan-6, 17-diona (120 mg) , se obtuvo clorhidrato de 3ß-(3-aminopropionamido ) androstan-6, 17-diona (67 mg, 65%) como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.01 (1H, d) , 7.76 (3H, bb) , 3.48 (1H, m) , 2.96 (2H, m) , 2.45-1.15 (22H, m) , 0.78 (3H, s) , 0.67 (3H, s). Preparación 76 3ß- [3- (N-ter-Butoxicarbonil-N-me il) aminopropoxil-6- hidroxiiminoandrostan-17- (2-espiro-l , 3-dioxolano) A una solución de 3p-hidroxiandrost-5-en-17-ona (10.00 g) en piridina (66 mL) , se añadieron cloruro de toluen-4-sulfonilo (13.20 g) y DMAP (10 mg) a 0°C bajo agitación. La reacción se dejó calenter a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. Después de dilución con EtOAc (300 mL) la mezcla se vertió en agua helada. La capa orgánica se separó, se lavó con H2SO4 1N, agua y salmuera, se secó y se evaporó hasta la sequedad para dar 3ß- (p-toluensulfoniloxi ) androst-5-en-17-ona (14.70 g, 96%), como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, acetona-de, ppm de TMS): d 7.81 (2H, m) , 7.48 (2H, m) , 5.35 (1H, m) , 4.26 (1H, m) , 2.46 (3H, s), 2.54-0.93 (19H, m) , 1.05 (3H, s) , 0.85 (3H, s) . 3ß- (p-Toluensulfoniloxi ) androst-5-en-17-ona (12.00 g) se le añadió a una suspensión dé propan-1 , 3-diol (61 mL) y PTSA (610 mg) a 95°C. Después de agitación durante 40 minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en agua (800 mL) , llevando el pH a 7 con NaHC03 al 5%. Después de 3 horas el sólido se filtró y se disolvió en CH2CI2. La solución se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad bajo presión reducida para dar 3ß-(3-hidroxipropoxi ) androst-5-en-17-ona (9.10 g, 97%), se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (300 Hz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 5.35 (1H, m) , 4.34 (1H, t), 3.43 (4H, m) , 3.06 (1H, m) , 2.45-0.85 (21H, m) , 0.96 (3H, s), 0.79 (3H, s). Se añadieron etilen glicol (15.0 mL) y PTSA (470 mg) a una solución de 3ß- ( 3-hidroxipropoxi ) androst-5-en-17-ona (9.10 g) en tolueno (370 mL) . La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se le añadió agua (200 mL) , se le añadió NaHC03 al 5% para llevar el pH a 7. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; n-hexano:EtOAc 55:45) para dar de 3ß- ( 3-hidroxipropoxi ) androst-5-en-17- (2-espiro-l, 3-dioxolano) (10.2 g, 100%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 5.31 (1H, m) , 4.34 (1H, t), 3.78 (4H, m) , 3.43 (4H, ra), 3.05 (1H, m) , 2.35-0.80 (21H, m) , 0.93 (3H, s) , 0.77 (3H, s) . A una solución de 3ß- ( 3-hidroxipropoxi ) androst-5-en-17- (2-espiro-l, 3-dioxolano) (2.00 g) y trietilamina (0.82 mL) en CH2CI2 (30 mL) , enfriado a 0°C, se le añadió cloruro de metansulfonilo (0.41 mL) . Después de agitación durante 3 horas a temperatura ambiente, se vertió la mezcla en agua helada y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se lavó con NaHC03 al 5%, agua, salmuera, se secó y se evaporó para dar un aceite que se solidificó al dejarse reposar durante la noche en el refrigerador. El sólido obtenido se cristalizó con Et2Ü para dar 3ß- ( 3-metansulfoniloxipropoxi ) -17- ( 2-espiro-l , 3-dioxolano) androst-5-eno (2.33 g, 97%), como un sólido amarillo. 1H-RMN (300 Hz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 5.31 (1H, m) , 4.22 (2H, t), 3.78 (4H, m) , 3.48 (2H, t), 3.15 (3H, s), 3.09 (1H, m) , 2.36-0.81 (21H, ra) , 0.94 (3H, s), 0.77 (3H, s). 3ß- ( 3-Metansulfoniloxipropoxi ) -17- (2-espiro-l, 3-dioxolano ) androst-5-eno (1.90 g) se disolvió en una solución 2.23 M solution de metilamina en MeOH (53 mL) y la solución se calentó a 120°C en una bomba de acero durante 4 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se le añadió CHCI3 y la mezcla se lavó con NaHC03 al 5%, agua, salmuera. La capa orgánica se secó y se evaporó hasta la sequedad para dar 3ß- ( 3-N-metilaminopropoxi ) -17- ( 2-espiro-l , 3-dioxolano) androst-5-eno (1.60 g, 100%) como un resid.uo verde claro y se usó sin purificación en la siguiente etapa. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 5.30 (1H, m) , 3.78 (4H, m) , 3.41 (2H, t), 3.05 (1H, m) , 2.46 (2H, t), 2.23 (3H, s), 2.33-0.80 (22H, m) , 0.93 (3H, s), 0.77 (3H, s). Siguiendo el procedimiento de protección N-Boc descrito- en Prep. 55 e iniciando a partir de 3ß-(3-?-metilaminopropoxi ) -17- (2-espiro-l, 3-dioxolan) androst-5-eno (1.60 g) , se obtuvo 3ß- ( 3-N-ter-butoxicarbonil-N-metil-aminopropoxi) -17- (2-espiro-l, 3-dioxolano) androst-5-eno (1.60 g, 80%), después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano : EtOAc 85:15). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 5.30 (1H, m) , 3.78 (4H, m) , 3.37 (2H, t), 3.18 (2H, t), 3.06 (1H, m) , 2.74 (3H, s), 2.36-0.80 (21H, m) , 1.37 (9H, s), 0.93 (3H, s), 0.77 (3H, s). Siguiendo el procedimiento de hidroboración descrito en Prep. 9 e iniciando a partir de 3ß- ( 3-N-ter-butoxicarbonil-N-metilaminopropoxi ) -17- (2-espiro-l, 3-dioxolano) androst-5-eno (1.50 g) , se obtuvo 3ß- [ 3- (N-ter-butoxi-carbonil-N-metil ) aminopropoxi] -17- (2-espiro-l , 3-dioxolano) androstan-6B-ol (1.20 g, 76%) después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, hexano:EtOAc 1:1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.30 (1H, d) , 3.77 (4H, m) , 3.45-3.00 (6H, m) , 2.74 (3H, s), 2.27-0.50 (22H, m) , 1.37 (9H, s) , 0.74 (3H, s) , 0.71 (3H, s) .

Siguiendo el procedimiento de oxidación IBX descrito en Prep. 11 e iniciando a partir de 3ß- [3- (N-ter-butoxicarbonil-N-metil ) aminopropoxil-1742-espiro-l, 3-· dioxolano) androstan-6a-ol (180 mg) , se obtuvo 3ß- [3- (N-ter-butoxicarbonil-N-metil) aminopropoxi ] -17- (2-espiro-l, 3-dioxolano) -androstan-6-ona (160 mg, 90%), después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; hexano:EtOAc 6:4). 1H-R N (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 3.78 (4H, m) , 3.42-3.05 (5H, m) , 2.74 (3H, s), 2.33-1.07 (22H, m) , 1.37 (9H, s), 0.75 (3H, s), 0.62 (3H, s) . Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 e iniciando a partir de 3- [ 3- (N-ter-butoxicarbonil-N-metil) aminopropoxi] -17- (2-espiro-l, 3-dioxolano) androstan-6-ona (120 mg) , se obtuvo 3ß- [ 3- (N-ter-butoxicarbonil-N-metil) aminopropoxi] -6-hidroxiimino-androstan-17- (2-espiro-l, 3 -dioxolano) (110 mg, 90%) y se uso como tal para la siguiente etapa. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.34 (1H, s), 3.78 (4H, m) , 3.40-3.07 (6H, m) , 2.74 (3H, s), 1.96-0.83 (21H, m) , 1.37 (9H, s), 0.74 (3H, s), 0.62 (3H, s). Preparación 77 3ß- [3- (N-ter-Butoxicarbonil-N-metil) aminopropoxil-6a-hidroxi- metilandrostan-1742-espiro-l , 3-dioxolano) Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 8 para La reacción de Wittig, e iniciando a partir de 3ß- [3- (N-ter-butoxicarbonil-N-metil ) amino-propoxi] -17- (2-espiro-l, 3-dioxolano) androstan-6-ona (Prep. 66, 500 mg) , se obtuvo 3ß-[3-(N-ter-butoxicarbonil-N-metil ) amino-propoxi] -6-metilen-androstan-17- (2-espiro-l, 3-dioxolano) (470 mg, 94%), después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; n-hexano : EtOAc 75:25). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.69 (1H, m) , 4.40 (1H, m) , 3.78 (4H, m) , 3.42-3.10 (5H, m) , 2.74 (3H, s), 2.27-0.77 (22H, m) , 0.73 (3H, s) , 0.60 (3H, s) . Siguiendo el procedimiento de hidroboración descrito en Prep. 9, e iniciando a partir de 3ß- [3- (N-ter-butoxicarbonil-N-metil ) aminopropoxil-6-metilen-androstan-17- ( 2-espiro-l , 3-dioxolano) (450 mg) , se obtuvo 3ß- [ 3- (N-ter-butoxicarbonil-N-metil ) aminopropoxi ] -6ß-hidroximetil-androstan-17- (2-espiro-l, 3-dioxolano) (281 mg, 60%), después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; n-hexano : EtOAc 1:1). 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.24 (1H, t), 3.78 (4H, m) , 3.45-1.05 (7H, m) , 2.74 (3H, s), 1.90-0.50 (23H, m) , 1.37 (9H, s), 0.77 (3H, s) , 0.68 (3H, s) . Siguiendo el procedimiento de oxidación IBX descrito en Prep. 11 e iniciando a partir de 3ß- [ 3- (N-ter-butoxicarbonil-N-metil ) aminopropoxil-6ß-hidroximetilandrostan-17- (2-espiro-l, 3-dioxolano) (280 mg) , se obtuvo 3ß- [3- (N-ter-butoxicarbonil-N-metil ) aminopropoxi] -6ß-?ormilandrostan-17- (2-espiro-1, 3-dioxolano) (274 mg, 100%), como un sólido cristalino. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 9.83 (1H, bs), 3.78 (4H, m) , 3.45-3.10 (5H, m) , 2.75 (3H, s), 2.40-0.60 (23H, m) , 1.37 (9H, s), 0.73 (3H, s), 0.63 (3H, s). Siguiendo el procedimiento de epimerización descrito en Prep. 11 e iniciando a partir de 3ß- [ 3- (N-ter-butoxicarbonil-N-metil ) aminopropoxi ] -ßß-formilandrostan-17- (2-espiro-1 , 3-dioxolano) (220 mg) , se obtuvo 3 ( 3- [3- (N-ter-butoxicarbonil-N-metil ) aminopropoxi] -6a-formilandrostan-17- (2-espiro-1, 3-dioxolano) (186 mg, 85%), como un aceite. """H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 9.41 (1H, d) , 3.78 (4H, m) , 3.40-3.05 (5H, m) , 2.73 (3H, s), 2.21-0.61 (23H, m) , 1.37 (9H, s) , 0.77 (3H, s) , 0.75 (3H, s) . Siguiendo el procedimiento de reducción NaBH4 descrito en Prep. 14 e iniciando a partir de 3p[3-(N-ter-butoxicarbonil-N-metil ) aminopropoxi] -6a-formil-androstan-17- (2-espiro-l, 3-dioxolano) (180 mg) , se obtuvo 3ß- [3- (N-ter-butoxicarbonil-N-metil ) aminopropoxi] -6B-hidroximetil-androstan-17- (2-espiro-l, 3-dioxolano) (110 mg, 65%), después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; n-hexano : EtOAc 55:45), como un sólido cristalino. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.20 (1H, t) , 3.78 (4H, m) , 3.41-3.00 (7H, m) , 2.74 (3H, s) , 1.97-0.48 (23H, m) , 1.37 (9H, s) , 0.75 (3H, s) , 0.74 (3H, s) .

Preparación 78 3a- (2-Trifluoroacetamidoetiltio) -6- (E) -hidroxiiminoandrostan- 17-ona A una solución de trifenilfosfina (2.38 g) en THF (140 mL) enfriado a 0o C, se le añadió mediante goteo azodicarboxilato de diisopropilo (1.79 mL) . Después de agitación durante 30 minutos, se añadieron ácido tioacético (0.65 mL) y androstan-3 ß , 6a, 17 ß-triol (2.00 g) . Después de 2 horas a 0°C y durante la noche a temperatura ambiente, se le añadió EtOAc. La mezcla se lavó con agua y la capa orgánica se evaporó hasta la sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, ciclohexano : EtOAc 55:45) para dar 3a-acetiltioandrostan-6a,17ß^??1 (1.60 g, 66%). """H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 4.42 (1H, bb) , 4.28 (1H, bb) , 3.91 (1H, bb) , 3.42 (1H, m) , 3.11 (1H, m) , 2.28 (3H, s), 2.00-0.80 (20H, m) , 0.74 (3H, s) , 0.60 (3H, s) . A una suspensión agitada de 3a-acetiltioandrostan-6a,17ß-???1 (1.40 g) en CH2C12 (50 mL) , NMNO (1.37 g) , TPAP (68 mg) y se añadieron tamices moleculares en polvo 4A (2.1 g) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añadieron de nuevo NMNO (0.7 g) , TPAP (34 mg) y tamices moleculares 4A (1 g) y la reacción se agitó durante 1.5 horas adicionales. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, ciclohexano : EtOAc 7:3) para dar 3a-acetiltioandrostan-6, 17-diona (1.07 g, 76%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-de, ppm de TMS): d 3.99 (1H, bb) , 2.55-1.20 (23H, m) , 0.86 (3H, s), 0.79 (3H, s). A una suspensión de 3a-acetiltioandrostan-6, 17-diona (1.07 g) en MeOH (30 mL) , se le añadió propantiolato de sodio (0.28 g) y la reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con HC1 1N. Se le añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad para dar 3a-mercaptoandrostan-6, 17-diona (943 mg, 100%), se usó sin purificación adicional. ^"H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 3.54 (1H, m) , 2.77 (1H, m) , 2.54 (1H, d) , 2.45-1.10 (19H, m) , 0.78 (3H, s), 0.66 (3H, s). A una solución agitada de 3a-mercaptoandrostan-6, 17-diona (253 mg) en DMF seco (3 mL) , se le añadió NaH al 60% en aceite (32 mg) a 0°C. Después de 5 minutos, una solución de cloruro de 2-N-metiltrifluoroacetamidoetilo (216 mg) en DMF (1 mL) se dejó gotear en 30 minutos a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se le añadió una solución de aH2P04 al 5%. Las fases se. separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, ciclohexano/EtOAc 65/35) para dar 3a- (2-N-metiltrifluoroacetamido-etiltio) androstan-6, 17-diona (265 mg, 68%) . XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 9.25 (1H, t), 3.29 (3H, m) , 2.67 (1H, m) , 2.60 (2H, t), 2.50-1.10 (20H,-m), 0.77 (3H, s), 0.68 (3H, s). Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 e iniciando a partir de 3a- (2-N-metiltrifluoroacetamidoetiltio) androstan-6, 17-diona (220 mg) , se obtuvo 3a- (3-N-metiltrifluoroacetamidoetiltio) -6 (E) -hidroxiimino-androstan-17-ona (186 mg, 85%) después de cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2Cl2/acetona/n-hexano 2/2/6), como un aceite. """H-RMN (300 MHz , DMSO-de, ppm de TMS): d 10.30 (1H, s), 9.40 (1H, t), 3.23 (4H, m) , 2.55-0.90 (21H, m) , 0.76 (3H, s), 0.67 (3H, s). Preparación 79 3a- (3-Trifluoroacetamidoproiltio) -6- (E) -hidroxiiminoandrostan- 17-ona Siguiendo las mismas condiciones de reacción descritas en Prep. 78 e iniciando a partir de 3a-mercaptoandrostan-6, 17-diona (Prep. 65, 865 mg) y bromuro de 3-N-trifluoroacetamidopropilo (695 mg) , se obtuvo 3a- (3-trifluoroacetamidopropiltio) -androstan-6, 17-diona (1.18 g, 93%), sin purificación alguna, como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): d 9.42 (1H, t) , 3.23 (3H, m) , 2.70-1.17 (24H, m) , 0.77 (3H, s), 0.68 (3H, s). Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 e iniciando a partir de 3a- (3-trifluoroacetamidopropiltio) androstan-6, 17-diona (394 mg) y clorhidrato de hidroxilamina (64 mg) , se obtuvo 3a- (3-trifluoroacetamido-propiltio) -6- (E) -hidroxiiminoandrostan-17-ona (203 mg, 50 %) . 1H-RMN '(300 MHz, DMSO-d6, ppm de T S) : d 10.39 (1H, s), 9.42 (1H, t), 3.23 (4H, m) , 2.55-0.90 (23H, m) , 0.76 (3H, s) , 0.67 (3H, s) . Preparación 80 3a- (4-Trifluoroacetamidobutiltio) -6- (E) -hidroxiiminoandrostan- 17-ona Usando las mismas condiciones de reacción descritas en Prep. 78 e iniciando a partir de 3a-mercaptoandrostan-6, 17-diona y bromuro de 4-N-trifluoroacetamido-butilo, se obtuvo 3a- (4-trifluoroacetamidobutiltio) androstan-6, 17-diona (0.68 g, 85%), sin purificación alguna, como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg, ppm de TMS): d 9.40 (1H, t), 3.20 (3H, m) , 2.75-1.10 (26H, m) , 0.77 (3H, s), 0.68 (3H, s). Siguiendo las condiciones de reacción descritas en el Ejemplo 1 e iniciando a partir de 3a- (4-trifluoroacetamidobutiltio) androstan-6, 17-diona y clorhidrato de hidroxilamina, se obtuvo 3a- ( 4 -trifluoroacetamidobutiltio ) -6- (E) -hidroxiiminoandrostan-17-ona (238 mg, 40%). 1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 10.35 (1H, s) , 9.40 (1H, t) , 3.20 (4H, m) , 2.55-0.90 (25H, m) , 0.76 (3H, s) , 0.67 (3H, s) .

Preparación 81 Fumarato de 3a- (3-N-metilaminopropiltio) androstan-6 , 17-diona Al usar las mismas condiciones de reacción descritas en Prep. 78 e iniciando a partir de 3a-mercaptoandrostan-6, 17-diona (Prep. 65, 253 mg) y cloruro de 3- (N-metil ) trifluoro-acetamidopropilo (216 mg) , se obtuvo 3a-(3-N-metiltrifluoroacetamido-propiltio) androstan-6, 17-diona (265 g, 68%) como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 3.43 (2H, m) , 3.24 (1H, m) , 3.07 (1.8H, q) , 2.93 (1.2H, bs), 2.70-1.15 (24H, m) , 0.77 (3H, s), 0.68 (3H, s). Siguiendo las mismas condiciones de reacción descritas en el Ejemplo 1, e iniciando a partir de 3a-(3-N-metiltrifluoroacetamidopropiltio) androstan-6, 17-diona (265 mg) y clorhidrato de hidroxilamina (41 mg) , se obtuvo 3a- (3-trifluoroacetamidopropiltio) -6- (E) -hidroxiiminoandrostan-17-ona (116 mg, 43 %) . XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 10.39 (1H, s), 3.44 (2H, m) , 3.26 (2H, m) , 3.07 (1.8H, q) , 2.94 (1.2H, bs), 2.56-0.93 (23H, m) , 0.77 (3H, s), 0.68 (3H, s) . Preparación 82 3a- (3-Trifluoroacetamidopropiltio) -6-metilenandrostan-17-ona A una solución agitada de 3a-acetiltioandrostan-6, 17-diona (Prep. 78, 600 mg) en THF (8 mL) enfriado a -50°C, una solución de iluro preparada a partir de bromuro de metiltrifenilfosfonio (1.47 g) en THF seco (8 mL) a -50°C y se le añadió ter-butóxido de potasio (484 mg ). Después de 2 h al temperatura se elevó a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió rápidamente mediante adición de solución acuosa NaH2P04 al 5% y se extrajo con EtOAc (2 x 60 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa de NaH2P0 al 5%, salmuera, se secaron sobre Na S04, y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (n-hexano/EtOAc 9/1) para dar 3a-acetiltio-6-metilenandrostan-17-ona (210 mg, 35 % de rendimiento) y 3a-mercapto-6-metilenandrostan-17-ona (208 mg, 35 % de rendimiento) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): 3a-acetiltio-6-metilenandrostan-17-ona : d 4.73 (1H, m) , 4.39 (1H, m) , 3.96 (1H, m) , 2.44-0.84 (20H, m) , 2.29 (3H, s), 0.75 (3H, s), 0.66 (3H, s); 3 -mercapto-6-metilenandrostan-17-ona: 6 4.73 (1H, m) , 4.38 (1H, m) , 3.57 (1H, m) , 2.52 (1H, d) , 2.45-0.95 (20H, m) , 0.76 (3H, s), 0.63 (3H, s). A una solución de 3a-acetiltio- 6-metilenandrostan-17-ona (210 mg) en MeOH (3 mL) , se le añadió NaOH 1N (0.6 mL) . Después de lh a temperatura ambiente, se le añadió solución acuosa NaH2P04 al 5% y la mezcla se extrajo con Et20 (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad para dar 3 -mercapto-6-metilenandrostan-17-ona (185 mg, 100%) . Al usar las mismas condiciones de reacción descritas en Prep. 78, e iniciando a partir de 3a-me r capt o - 6 -me t i 1 enandr o s t an - 17 - ona (100 mg) y bromuro de N-t r i f 1 uo r oa ce t ami doprop i 1 o (147 mg) , se obtuvo 3a-(3-trif luoroacetamidopropiltio) -6-metilenandrostan-17-ona (104 mg, 70%) como un sólido blanco, después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 75/25) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 9.43 (1H, bb) , 4.72 (1H, m) , 4.41 (1H, m) , 3.24 (3H, m) , 2.50-0.86 (24H, m) , 0.75 ( 3H, s ) , 0.65 ( 3H, s ) . Preparación 83 3a- (3-N-Metiltrifluoroacetamidopropiltio) -6-metilenandrostano- 17-ona Al usar las mismas condiciones de reacción descritas en Prep. 78 e iniciando a partir de 3a-mercapto-6-metilenandrostan-17-ona (Prep. 69, 140 mg) y bromuro de N-metiltrifluoroacetamidopropilo (178 mg ) , se obtuvo 3a- (3-N-metiltrif luoroacetamidopropiltio) -6-me t i 1 enandro s t an- 17 - ona (105 mg, 60%) como un sólido blanco, después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 75/25) . XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 4.73 (1H, m) , 4.41 (1H, m) , 3.44 (2H, m), 3.25 (1H, m) , 3.07 (2. OH, br) , 2.94 (1.0H, br), 2.50-0.89 (24H, m) , 0.75 (3H, s) , 0.65 (3H, s) .

Preparación 84 3a- [ (S) -3-Trifluoroacetamidopropilsulfinil] -6- metilenandrostan-17-ona A una solución de 3a-(3-trifluoroacetamidopropiltio) -6-metilenandrostan-17-ona (Prep. 82, 286 mg ) en CH3CN seco (14 mL) , NMO (213 mg) y se añadieron tamices moleculares (4 A, 280 mg ) seguido por la adición de TPAP (10.6 mg ) . Después de lh, a temperatura ambiente la mezcla se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (SÍO2, n-hexano/acetona 65/35) para dar 3 -[ (5)-3-trif luoroacetamidopropilsulf inil ] -6-metilen-androstan-17-ona (100 mg, 34% de rendimiento) . 1 H - RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS) : d 9.43 (1H, bb) , 4.72 (1H, m) , 4.41 (1H, m) , 3.24 (3H, m) , 2.50-0.86 (24H, m) , 0.75 (3H, s) , 0.65 (3H, s) . Preparación 85 3a- [ (R) -3-Trifluoroacetamidopropilsulfinil] -6- metilenandrostan-17-ona El compuesto del título se obtuvo a partir de una segunda fracción de la columna descrito en Prep. 84 (70 mg, 24% de rendimiento) . XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 9.43 (1H, bb) , 4.70 (1H, m) , 4.41 (1H, m) , 3.24 (3H, m) , 2.50-0.86 (24H, m) , 0.75 (3H, s) , 0.65 (3H, s) .

Preparación 86 7a-Metoximetilandrostan-3 , 17-diona Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 10 e iniciando a partir de 3, 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -7a-hidroximetilandrostano (Prep. 49 ) (2.00 g) , el compuesto del titulo se obtuvo en 70% de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 3.30 (3H, s), 3.28 (2H, m) , 2.53-0.75 (21H, m) , 1.13 (3H, s), 0.90 (3H, s). Preparación 87 7ot-Metoxiandrostan-3 , 17-diona Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 10 e iniciando a partir de 3 , 3 : 17 , 17-bis ( etilendioxi ) -7a-hidroxiandrostano (Prep. 45) (1.5 g) , el compuesto del titulo se obtuvo en 68% de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 3.35 (3H, s), 2.58-1.00 (21H, m) , 0.96 (3H, s), 0.78 (3H, s) . Preparación 88 3ß- (2-Trifluoroacetamidoetiltio) -6- (E) -hidroxiiminoandrostan- 17-ona A una solución de PPh3 (15.0 g) y DIAD (9.0 mL) en THF (250 mL) a 0°C, se añadieron androstan-3 (3, 60c, 173-triol (5.0 g) y ácido fórmico (2.1 mL) luego la mezcla se agitó durante 1 h. El solvente se evaporó hasta la sequedad y el crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 1/1) para dar 3a-formiloxiandrostan-ßa, 17 ß-diol en 50% de rendimiento como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 8.20 (1H, s), 5.10 (1H, bs), 4.35 (1H, d) , 4.24 (1H, d) , 3.40 (1H, m) , 3.15 (1H, m) , 2.10-0.80 (20H, m) , 0.74 (3H, s), 0.60 (3H, s) . A una solución agitada de 3a-formiloxiandrostan-6a,17ß-???1 (2.50 g) en CH2C12 (100 mL) , se añadieron NMO (2,7 g) y tamices moleculares (4 A, 3.8 g) seguidos por la adición de TPAP (270 mg) . Después de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, el solvente se removió y la mezcla se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 65/35) para dar 3a-formiloxiandrostan-6,17-diona en 90% de rendimiento como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 8.15 (1H, s), 5.12 (1H, bs), 2.40-0.90 (20H, m) , 0.77 (3H, s), 0.66 (3H, s). A una solución de 3a-formiloxiandrostan-6, 17-diona (2.20 g) en MeOH (100 mL) , se le añadió K2C03 (2.70 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se le añadió HCl 1N (20 mL) , las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta la sequedad para dar 3a-hidroxiandrostan-6, 17-diona (rendimiento cuantitativo), que se usó en la siguiente etapa sin purificación. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.35 (1H, d) , 3.40 (1H, m) , 2.40-0.95 (20H, m) , 0.80 (3H, s), 0.69 (3H, s). Se obtuvo 3a-metansulfoniloxiandrostan-6, 17-diona en rendimiento cuantitativo siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 76. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 5.05 (1H, m) , 3.10 (3H, s), 2.70-1.30 (20H, m) , 0.88 (3H, s), 0.79 (3H, s) . A una solución de 3a-metansulfoniloxiandrostan-6, 17-diona (2.00 g) en DMF seco (25 mL) , se le añadió sal de potasio de ácido tioacético (1.20 g) . La mezcla se calentó a 70°C durante 3h. Después de enfriamiento, se le añadió aH2P04 al 5% y se extrajo con EtOAc (3 x) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SC>4 y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 8/2) para dar 33-acetiltioandrostan-6 , 17-diona en 55% de rendimiento como un sólido amarillo. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 4.50 (1H, m) , 3.10 (3H, s), 2.50-0.90 (20H, m) , 0.88 (3H, s), 0.77 (3H, s). Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. '78 e iniciando a partir de 3 -acetiltioandrostan-6, 17-diona, 3ß-mercaptoandrostan-6, 17-diona se obtuvo en 80% de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 2.70-1.00 (22H, m) , 0.78 (3H, s) , 0.67 (3H, s) . Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 78 e iniciando a partir de 3 ~mercaptoandrostan-6, 17-diona y cloruro de 2-N-trifluoroacetamidoetilo, 3ß-(2-?-trifluoroacetamidoetiltio) androstan-6, 17-diona se obtuvo en 70% de rendimiento después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/EtOAc 7/3). 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS ) : d 9.25 (1H, t), 3.29 (3H, m) , 2.67 (1H, m) , 2.60 (2H, t), 2.50-1.10 (20H, m) , 0.77 (3H, s), 0.68 (3H, s). Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 e iniciando a partir de 3ß-(2-?-metiltrifluoroacetamidoetiltio) androstan-6, 17-diona (220 mg) , 3a- ( 2-N-trifluoroacetamidoetiltio) -6 (E) -hidroxiimino-androstan-17-ona se obtuvo en 85% de rendimiento después de cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2Cl2/acetona/n-hexano 2/2/6) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.30 (1H, s), 9.40 (1H, t), 3.23 (4H, m) , 2.55-0.90 (21H, m) , 0.76 (3H, s), 0.67 (3H, s). Preparación 89 3ß- (3-Trifluoroacetamidopropiltio) -6- (E) - hidroxiiminoandrostan-17-ona Siguiendo las mismas condiciones de reacción descritas en Prep. 78 e iniciando a partir de 3ß-mercaptoandrostan-6, 17-diona (Prep. 88, 870 mg) y bromuro de 3-N-trifluoroacetamidopropilo (700 mg) , se obtuvo 3ß-(3-trifluoro-acetamidopropiltio) androstan-6, 17-diona (1.2 g, 93%) como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 9.40 (1?, t), 3.23 (3H, m) , 2.70-1.17 (24H, m) , 0.77 (3H, s) , 0.68 (3H, s) . Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 e iniciando a partir de 3ß- (3-trifluoroacetamidopropiltio) androstan-6, 17-diona (395 mg) y clorhidrato de hidroxilamina (65 mg) , se obtuvo 3ß- (3-trifluoroacetamidopropil-tio) -6- (E) -hidroxiiminoandrostan-17-ona (200 mg, 50%) . XH-RMN (300 MHz , DMSO-de, ppm de TMS): 8 10.40 (1H, s), 9.42 (1H, t), 3.23 (4H, m) , 2.55-0.90 (23H, m) , 0.76 (3H, s), 0.67 (3H, s). Preparación 90 3ß- (4-Trifluoroacetamidobutiltio) -6- (E) -hidroxiiminoandrostan- 17-ona Usando las mismas condiciones de reacción descritas en Prep. 78 e iniciando a partir de 3 ~mercaptoandrostan-6, 17-diona y bromuro de 4-N-trifluoroacetamido-butilo, 3ß-(4-trifluoroacetamidobutiltio) androstan-6, 17-diona se obtuvo (0.70 g, 85%) como un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): d 9.39 (1H, t), 3.20 (3H, m) , 2.75-1.10 (26H, m) , 0.77 (3H, s) , 0.68 (3H, s) . Siguiendo las condiciones de reacción descritas en el Ejemplo 1 e iniciando a partir de 3ß-(4-trifluoroacetamidobutiltio) androstan-6, 17-diona y clorhidrato de hidroxilamina, se obtuvo 3ß- (4-trifluoroacetamidobutiltio) -6- (E) -hidroxiiminoandrostan-17-ona (240 mg, 40%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.35 (1H, s), 9.40 (1H, t), 3.20 (4H, m) , 2.55-0.90 (25H, m) , 0.76 (3H, s), 0.67 (3H, s). Preparación 91 6a-Hidroximetil-7 -hidroxiandrostan-3 , 17-diona A una solución agitada de 3,3:17,17-bis (etilendioxi ) -6a-hidroximetilandrostan-7-ona (Prep. 52) (2.00 g) en MeOH (100 mL) , se le añadió NaBH4 (270 mg) a 0°C. La temperatura se elevó a temperatura ambiente. Después de 1 hora la mezcla se enfrió rápidamente mediante adición deNaH2P04 al 5% y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se disolvió en dioxano (25 mL) y se le añadió HC1 1N (8 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de evaporación hasta la sequedad, el residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (SÍO2, n-hexano/CH2Cl2/acetona 50/25/25) para dar el compuesto del título en 73% de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 4.36 (1H, t) , 4.26 (1H, d) , 3.86 (1H, m) , 3.43 (2H, m) , 2.40-1.10 (19H, m) , 0.99 (3H, s), 0.79 (3H, s). Preparación 92 Diclorhidrato de (S) -2-aminopropoxiamina A una solución de (S) - (+) -2-amino-l-propanol (2.00 g) y trietilamina (4.27 mL) en MeOH (20 mL) a 0°C, se le añadió bicarbonato de di-ter-butilo (6.42 g) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 12 h, el solvente se evaporó. El residuo se diluyó con CH2C12, se lavó con agua y la fase orgánica se evaporó hasta la sequedad para dar (S)-2-( ter-butoxicarbonil ) amino-l-propanol (4.6 g, 100%) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 6.40 (1H, d) , 4. 51 (1H, m) , 3.64 (1H, m) , 3.10 (1H, m) , 3.34 (1H, m) , 1.46 (9H, s), 1.02 (3H, d) . A una solución de (S) -2- (ter-butoxicarbonil) amino-l-propanol (4.95 g) , trifenil fosfina (11.12 g) y N-hidroxiftalaimida (6.91 g) en THF (130 mL) a 0°C, se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (8.36 g) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 3 h, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano : EtOAc 1:1) para dar (S) -2- (ter-butoxicarbonil) amino-l-ftalimidoxipropan (7.69 g, 85%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.81 (4H, m) , 4.40 (1H, m) , 3.82 (1H, m) , 3.61 (1H, m) , 1.24 (9H, s), 1.10 (3H, d) . A una solución de S ) -2- ( ter-butoxicarbonil ) amino-1-ftalimidoxi-propano (7.69 g) en MeOH (70 mL) , se le añadió hidrato de hidrasina (3.5 mL) . Después de 1 hora el sólido blanco se filtró, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2Cl2:MeOH 95:5) para dar (S)-2-(ter-butoxicarbonil ) aminopropoxi-amina (3.40 g. 75%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): d 6.65 (1H, bb) , 5.96 (2H, bs), 3.71 (1H, m) , 3.32 (2H, m) , 1.32 (9H, s), 0.96 (3H, d) . A una solución de (S)-2-(ter-butoxicarbonil ) aminopropoxiamina (3.40 0 en EtOAc (30 mL) a 0°C, se le añadió una solución de HC1 5.9 M en EtOAc (10 mL) . Después de 30 minutos el sólido blanco se filtró para dar el compuesto del título (2.40 g. 82%). 1H-R N (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 11.12 (2H, bs), 8.48 (2H, bs), 4.08 (2H, m) , 3.52 (1H, m) , 1.25 (3H, m) . Preparación 93 Diclorhidrato de (R) -2-aminopropoxiamina Siguiendo el procedimiento descrito descrito en Prep. 92 e iniciando a partir de (R) - (-) -2-amino-l-propanol (2.02 g) , (R) -2- (ter-butoxicarbonil ) -aminopropanol se obtuvo (4.24 g, 90%) y se usó sin purificación en la siguiente etapa. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 6.40 (1H, d) , 4.51 (1H, m) , 3.64 (1H, m) , 3.10 (1H, m) , 3.34 (1H, m) , 1.46 (9H, s) , 1.02 (3H, d) . Siguiendo el procedimiento descrito descrito en Prep. 92 e iniciando a partir de (R) -2- (ter-butoxicarbonil ) aminopropanol (4.12 g) , se obtuvo (R) -2- (ter-butoxicarbonil ) amino-l-ftalimidoxipropano (6.10 g, 81%) después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano : CH2C12 : acetona 63:1). XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.81 (4H, m) , 4.40 (1H, m) , 3.82 (1H, m) , 3.61 (1H, m) , 1.24 (9H, s), 1.10 (3H, d) . Siguiendo el procedimiento descrito descrito en Prep. 92 e iniciando a partir de (R) -2- (ter-butoxicarbonil ) amino-l-ftalimidoxipropano (6.00 g) en MeOH (40 mL) , (R) -2- (ter-butoxicarbonil) aminopropoxiamina se obtuvo como un aceite verde (1.80 g, 51.5%), después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2Cl2:MeOH 97.52.5). 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 6.65 (1H, bb) , 5.96 (2H, bs) , 3.71 (1H, m) , 3.32 (2H, m) , 1.32 (9H, s) , 0.96 (3H, d) . Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 92 e iniciando a partir de (R) -2- (ter-butoxicarbonil ) aminopropoxiamina (1.80 g) , se obtuvo diclorhidrato de (R) -2-aminopropoxiamina (1.20 g, 80%) como un sólido blanco.1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 11.12 (2H, bs), 8.48 (2H, bs), 4.08 (2H, m) , 3.52 (1H, m) , 1.25 (3H, m) . Preparación 94 Diclorhidrato de 3-amino-2-metil-l-propoxiamina A una solución de ter-butóxido de potasio (2.78 g) en DMSO seco (40 mL) , se le añadió N-hidroxicarbamato de ter-butilo (3.00 g) . Después de 5 minutos, se le añadió mediante goteo 2-bromoisobutirato de metilo (2.97 g) en DMSO (50 mL) , manteniendo la temperatura debajo de 30°C. Después de 0.5 horas a temperatura ambiente la reacción se vertió en hielo/agua (120 mL) y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y el solvente se evaporó hasta la sequedad para dar 2- ( ter-butil-N-hidroxicarbamoil ) isobutirato de metilo (5.04 g, 96%), el cual se usó sin purificación en la siguiente etapa. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 9.53 (1H, s), 3.66 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.33 (6H, s). A una solución agitada de 2- ( ter-butil-N-hidroxicarbamoil ) -isobutirato de metilo (2.00 g) en CH2C12 seco (20 mL) a -78°C bajo N2, se le añadió mediante goteo DIBAH 1M en CH2C12 (17.14 mL) . La mezcla se agitó a -78°C durante 3 horas y se enfrió rápidamente mediante adición cuidadosa de MeOH (28 mL) , Et20 (30 mL) y solución acuosa saturada de tartarato potásico de sodio (30 mL) . Después de 1 hora la mezcla se extrajo tres veces con Et20. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y el solvente se evaporó hasta la sequedad para dar 2- ( ter-butil-N-hidroxicarbamoil ) -isobutiraldehido (1.23 g, 71%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.02 (1H, s), 9.58 (1H, s), 1.38 (9H, s), 1.17 (6H, s). A una solución de 2- (ter-butil-N-hidroxicarbamoil ) isobutiraldehido (1.20 g) en MeOH (15 mL) bajo N2, tamices moleculares 4A (120 mg) y se añadieron 4-metoxibencilamina (0.846 mL) . Después de 1 hora, se le añadió cianoborhidruro de sodio (650 mg) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los tamices moleculares se filtraron y el solvente se evaporó hasta la sequedad. El producto crudo se disolvió en solución de NaHC03 acuosa al 5%, se extrajo con Et20 (3 x) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta la sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 94/6/0.6) para dar 1- (ter-butil-N-hidroxicarbamoil) -2-metil- [N- (4-metoxibencil) ] -2-propanamina (627 mg, 32%) 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 9.85 (1H, bs), 7.21 (2H, m) , 6.84 (2H, m) , 3.71 (2H, s), 3.57 (2H, m) , 2.38 (2H, s), 1.38 (9H, s) , 1.09 (6H, s) . Una mezcla de 1 - ( t er-bu t i 1 -N-hidroxicarbamoil) -2-metil- [N- (4-metoxibencil) ] - 2 -propanamina (334 mg ) y 20% Pd(OH)2/C (83 mg) en MeOH (4.66 mL) y se agitó ácido acético (0.117 mL) bajo H2 a presión 3.866 km/cm2 (55 psi) durante 5 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrato se evaporó hasta la sequedad. El residuo crudo se disolvió en HC1 2N en Et20 (30 mL ) , se agitó durante la noche y se concentró. El producto crudo se filtró, se lavó con EtOH/Et20 1/9 y se trituró durante la noche con EtOAc para dar el compuesto del título (0.110 g, 60%). XH-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.90 (4H, bs), 3.03 (2H, s), 6.84 (2H, m) , 1.23 (6H, s). Preparación 95 Clorhidrato de 3-amino-2-metil-2-propoxiamina A una solución de 2-metil-2-propen-l-ol (0.856 g) , trifenil fosfina (4.67 g) y N-hidroxiftalaimida (2.90 g) en THF (90 mL) , a 0°C, se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (3.51 mL) . Después de agitación durante 2 hours, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, ciclohexano/EtOAc 85/15) para dar 2- (2-metilaliloxi) isoindol-1,3-diona (2.13 g, 83%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : d 7.80 (4H, bs), 5.02 (2H, d) , 4.54 (2H, s), 1.83 (3H, s) . A una solución de 2- ( 2-metilaliloxi ) isoindol-1 , 3-diona (0.705 g) cloroacetonitrilo (0.61 mL) en CH3COOH (0.56 mL) a 0°C, se le añadió H2S04 al 98% (3.5 mL) . Después de 1.5 horas la mezcla se enfrió rápidamente mediante adición cuidadosa de hielo y solución de NaHC03 acuosa al 5% a pH 7 y se extrajo con CH2CI2 (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04, y se evaporaron hasta la sequedad para dar 2-cloro-N- [ 2- ( 1 , 3-dioxo-1 , 3-dihidroisoindol-2-iloxi ) -1 , 1-dimetil-etillacetamida (0.93 g, 92%), que se usó como tal en la siguiente etapa. """H-R N (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 7.75 (4H, bb) , 4.32 (2H, s), 3.87 (2H, s) , 1.35 (6H, s) .

Una solución de 2-cloro-N- [ 2- ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidroisoindol-2-iloxi ) -1 , 1-dimetiletil ] acetamida (0.49 g) en HC1 6N (10 mL) se sometió a reflujo durante 1.5 horas y luego se concentró. El producto crudo se disolvió en agua y se lavó con Et20. La solución acuosa se evaporó hasta la sequedad y el producto crudo se trituró durante la noche con EtOH para dar el compuesto del titulo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 11.02 (2H, bs), 8.31 (2H, bs), 4.05 (2H, s), 1.23 (6H, s) . Preparación 96 7-Difluorometilenandrostan-3 , 17-diona Usando las mismas condiciones de reacción descritas en Prep. 31 e iniciando a partir de 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) androstan-7-ona (Prep. 42, 353 mg) , se obtuvo 3, 3: 17, 17-bis (etilendioxi) -7-difluorometilenandrostano después de cromatografía de vaporización instantánea (Si02; ciclohexano: CH2C12 :acetona 8:1:1) (115 mg, 30%). ^-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): d 3.85 (8H, m) , 2.10-0.9 (20H, m) , 0.96 (3H, s) , 0.83 (3H, s) . Siguiendo la reacción conditions descrito en Prep. 31 e iniciando a partir de 3, 3 : 17 , 17-bis (etilendioxi ) -7-difluorometilenandrostano (135 mg) el compuesto del título se obtuvo (96 mg, 90%) después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/Et20 1/1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 2.61-1.10 (m, 20H) , 1.22 (s, 3H), 0.89 (s, 3H) .

Preparación 97 3ß- [3- (N-Carbobenciloxi-N-metilamino) propioniloxi] -6- (E) - hidroxiiminoandrostan-17-ona Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 68 e iniciando a partir de 3 -hidroxiandrostan-6, 17-diona (Prep. 68, 0.50 g) y ácido N-carbobenciloxi-N-metil-3-aminopropiónico (0.39 g) , después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; EtOAc : n-hexano 6:4), se obtuvo 3ß- (N-carbobenciloxi-N-metil-3-aminopropioniloxi ) androstan-6, 17-diona (0.79 g, 90%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de T S) : d 7.32 (5H, m) , 5.05 (2H, s), 4.56 (1H, m) , 3.50-0.90 (27H, m) , 0.77 (3H, s), 0.67 (3H, s). El procedimiento descrito en Prep. 20 fue seguido de iniciando a partir de 3ß- (N-carbobenciloxi-N-metil-3-aminopropioniloxi) androstan-6, 17-diona (0.70 g) y clorhidrato de hidroxilamina . El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/acetona 60/40) para dar el compuesto del título (0.43 g, 60%). """H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.31 (1H, s), 7.30 (5H, m) , 5.05 (2H, s), 4.56 (1H, m) , 3.50-0.87 (27H, m) , 0.78 (3H, s) , 0.68 (3H, s) . Preparación 98 3ß- [ (2 ,2-Dimetil) -3- (carbobenciloxiamino) propioniloxi] -6- (E) - hidroxiiminoandrostan-17-ona Siguiendo el procedimiento descrito en Prep. 68 e iniciando a partir de 3ß-hidroxiandrostan-ß, 17-diona (Prep. 68, 0.50 g) y ácido 3- (benciloxicarbonilamino) -2 , 2-dimetilpropanoico (0.41 g) , después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02; EtOAc:n-hexano 6:4) para dar 3ß- [( 2 , 2-dimetil ) -3- ( carbobenciloxiamino ) propioniloxil-androstan-6, 17-diona (0.81 g, 90%). 1H-RMN (300 MHz, D SO-d6, ppm de TMS): d 7.34 (5H, m) , 5.07 (2H, s), 7.01 (1H, m) , 4.57 (1H, m) , 2.50-1.10 (22H, m) , 1.10 (6H, s), 0.78 (3H, s), 0.70 (3H, s). Siguiendo el procedimiento descrito en Preparación 20 e iniciando a partir de 3ß- [( 2 , 2-dimetil ) -3-N-carbobenzoxiaminopropioniloxi] androstan-6, 17-diona (0.80 g) , después de purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, n-hexano/acetona 60/40) se obtuvo el compuesto del título (0.49 g, 60%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): d 10.34 (1H, s), 7.34 (5H, m) , 5.07 (2H, s), 7.01 (1H, m) , 4.57 (1H, m) , 3.00-1.10 (22H, m) , 1.10 (6H, s) , 0.78 (3H, s) , 0.72 (3H, s) . Resultados biológicos Para evaluar la inhibición de la actividad enzimática de las Na±, K+-ATPasa, la Na±, K+-ATPasa se purificó de conformidad con Jorghensen (Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36) y Erdmann (Erdmann E. et al., Arzneim. Forsh., 1984, 34, 1314) y la inhibición se midió como % de hidrólisis de 32P-ATP en presencia y en ausencia del compuesto evaluado (Malí F. et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47; véase Tabla 1) Tabla 1 Inhibición de Na"1", K~*"-ATPasa de riñon de perro Inhibición de Inhibición de Ejemplo Na\K+-ATPasa Ejemplo a+,K+-ATPasa No ICso, µ? No ICso, µ? I-aa 0.33 I-ab 2.9 I-ac 1.1 I-ad 0.54 I-ae 11 I-af 0.62 I-ag 5.4 I-ah 0.042 I-ai 0.084 I-aj 1.6 I-ak 3.0 I-al 0.53 I-am 0.32 I-an 0.39 I-ao 0.18 I-ap 3.0 I-aq 0.50 1-ar 16 I-as 0.63 I-at 0.63 I-au 0.41 I-av 0.024 I-aw 0.017 I-ax 1.7 I-ay 43 I-az 6.0 I ba 0.30 I-bb 0.87 I-bc 0.91 I-bd 0.20 I-be 0.16 I-bf 45 1-bg 1.1 I-bh 0.19 I-bi 1.7 I-bj 0.77 I-bk 64 I-bl 0.85 I-bm 3.6 I-bn 5.1 I-bo 0.079 I-bp 0.040 I-bq 0.099 I-br 0.21 I-bs 0.13 I-bt 12 I-bu 3.8 I-bv 0.52 I-bw 6.0 I-bx 0.40 I-by 0.64 I-bz 1.1 I-ca 0.91 I-cb 0.13 I-cc 2.1 I-cd 0.012 I-ce 0.65 I-cf 1.3 I-cg 2.6 I-ch 0.20 I-ci 0.33 I-cj 0.38 I-ck 0.57 I-cl 0.69 I-cm 4.0 I-cn 1.9 I-co 1.1 I-cp 1.3 I-cq 1.2 I-cr 0.43 I-cs 1.1 I-ct 1.4 I-cu 0.39 I-cv 0.74 I-cw 2.3 I-cx 0.61 Tabla 1 Inhibición de Na+, K+-ATPasa de riñon de perro (cont.) I-cy 85 I-cz 1.1 I-da 1.0 I-db 2.9 I-dc 1.1 I-dd 1.1 I-de 1.2 I-df 2.0 I-dg 0.39 I-dh 1.1 Inhibición de Inhibición de Ejemplo Na+,K÷-ATPasa Ejemplo Na+,K+-ATPasa No ICso, µ? No ICso, µ? I-di 0.25 I-dj 1.3 I-dk 0.69 I-dl 90 I-dm 0.47 I-dn 6.0 I do 0.95 I-dp 1.1 I-dq 6.2 I-dr 85 I-ds 70 I-dt 1.1 I-du 1.1 I-dv 40 I-dw 0.85 I-dx 3.5 I-dy 1.7 I-dz 1.5 I-ea 2.8 I-eb 7.2 I-ec 80 I-ed 38 I-ee 14 I-ef 20 I-eg 1.5 I-eh 3.5 I-ei 0.044 I-ej 0.022 I-ek 0.32 I-el 0.33 I-em 0.30 I-en 25 I-eo 0.020 I-ep 0.087 I-eq 1.8 I-er 30 digoxina 0.40 comp 22b 0.33 Más aún, los compuestos de la presente invención poseen características inotrópicas positivas, como se muestra por infusión intravenosa lenta en cobayos anestesiados de acuerdo con Cerri (Cerri A. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2332) y tienen baja toxicidad, es decir, una mejor relación terapéutica, cuando se comprarn con esteroides cardiotónicos estándares, por ejemplo, digoxina .

Los compuestos de la presente invención poseen una eficacia más alta y/o una mejor relación terapéutica y/o unaduracion más larga de acción omcparados con el compuesto 22b (clorhidrato de (EZ) 3 - ( 2 -aminoe t ox i imino ) andr o s t an- 6 , 17 -di ona ) reportado por S. De Munari et al. en J. Med. Chem. 2 003 , 64, 3644-3654. La actividad de algunos compuestos de la fórmula ( I ) en las evaluaciones arriba mencionadas se determinaron y se muestran los resultados en la siguiente Tabla 2. La actividad inotrópica se muestra com incremento máximo en fuerza contráctil ( Emax medido como +dP/dTmax) , dosis que induce efecto inotrópico positivo máximo (EDmax) , potencia inotrópica (EDsor dosis que incrementa +dP/dTmax por 80%) ; la toxicidad como la ralacion entre dosis letal y potencia inotrópica o relación segura, (calculada en los animales muertos) ; la dosis máxima infundida en los animales supervivientes; la duración del efecto inotrópico como la disminución del efecto del EDmax medido 20 minutos después de finalizar la infusión.

Tabla 2 Efecto inotrópico y dosis letal en cobayos anestesiados Infusión intravenosa lenta (durante 90 minutos) en cerdos de Guinea anestesiados Ejemplo Emax Muerto/ Dosis Dosis % de disminución No % incremento EDmax EDso Tratado letal/ máxima de Emax después en EDso infundida de 20 minutos de la conclusión de la +dP/dTmax µp???/k µ????/k (relación g g segura) µ????/kg I-ad 202 22.5 5.14 0/3 nd 50.1 100 I-ai 235 2.99 1.20 0/5 nd 3.2 100 I-am 238 17.2 2.50 2/3 22.7 50.5 17 I-ao 166 7.37 1.80 0/3 nd 12.6 100 I-aw 183 5.77 2.35 0/5 nd 12.7 100 I-ba 203 5.78 3.09 0/3 nd 6.3 100 I-bd 163 9.89 4.59 0/3 nd 12.8 16 I-be 174 27.4 1.99 1/5 32.8 50.4 37 I-bo 214 4.86 1.30 0/3 nd 12.5 82 I-bq 173 15.7 5.87 0/3 nd 25.3 10 I-br 264 13.5 1.62 2/5 32.4 50.4 100 I-cl 263 8.95 1.54 2 / 2 27.6 42.5 - I-co 177 2.79 0.93 2 / 2 47.4 44.1 - I-cr 180 11.8 1.21 1/4 52.9 50.4 47 I-dg 105 11.4 8.62 0/3 nd 12.9 29 I-ej 258 7.55 0.34 3/3 50 25.0 - digoxina 158 0.65 0.29 10/10 4.0 1.16 - comp 182 5.74 1.82 7/8 22.6 32.1 100 22b Como se reportó en la Tabla 2, los compuestos muestran efectos inotrópifcos positivos con relaciones de seguridad más altas que aquellos presentados por digoxina y compuesto 22b. de hecho la dosis letal /relaciones EDeo fueron ya sea altos o incluso no se determinaron, cuando ningún animal murió; nótese que, para algunos compuestos un porcentaje más bajo de animales murieron en comparación con digoxina y compuesto 22b. Además, algunos compuestos mostraron una acción prolongada, como se muestra por la persistencia del efecto inotrópico después de detener la infusión (% de disminución de Emax después de 20 minutos a partir de la conclusión de la infusión) . Cuando no se murió ningún animal, no se evaluaron dosis más altas toda vez que los incrementos máximos en fuerza contráctil fueron comparables o más altos a aquellos motrados por digoxina y compuesto 22b. Datos adicionales sobre la duración más larga de acción de los compuestos de la presente invención fueron originados y los resultados se muestran en la Tabla 3, en donde los resultados del metabolismo de los compuestos en hepatocitos de rata frescos se reportan (de Sprague Dawley, machos, pesos en la escala de 285-295 gramos; viabilidad 80-90%; concentración: 2590000-3084000 hepatocitos/ml; concentración nominal de articulo de evaluación: 45µ?) se reportan en comparación con el compuesto 22b el cual está casi completamente metabolizado dentro de 60 minutos.

Tabla 3 Metabolismo en hepatocitos de rata Ejemplo No % de compuesto metabolizado después de 60 minutos I-ai 27 I-be 16 1-bp 32 I-bs 15 I-ci 41 I-dk 12 I-dm 71 I-ee 22 I-ej 5 Compuesto 22b 95 Los compuestos de la presente invención posee también actividad antihipertensora , como se enseñó por P. Ferrari et al., en Cardiovascular Drug Reviews, 1999, 17, 39-57, quien demostró que los compuestos que afectan Na+, K+~ATPasa pueden bajar la presión sanguínea en modelos de hipertensión. La capacidad de estos compuestos para bajar la presión sanguínea fue evaluada al usar un modelo animal con hipertensión inducida, en particular, ratas hechas hipertensas mediante infusión crónica de ouabaína, de acuerdo con Ferrari P., et al. J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 285, 83-94. El procedimiento adoptado para evaluar la actividad antihipertensa de los compuestos sobre los modelos arriba mencionados fue la siguiente: presión sanguínea sistólica (SBP) y velocidad de corazón (HR) fueron medidas por un método de abrazadera de cola indirecto. El efecto de dismunicion de presión sanguínea se midió en ratas sensibles a ouabaína hipertensas. El compuesto se suspendió en Methocel 0.5% (p/v) , se administró diariamente a una dosis de 10 g/kg/día por boca durante cuatro semanas. Se midieron SBP y HR semanalmente 6 horas después del tratamiento. La comparación entre ratas sensibles a ouabaina (ratas OS) y ratas no hipertensas (control) , ambas se trataron únicamente con Methocel 0.5% (p/v). Como se muestra en la siguiente Tabla 4, el tratamiento con un compuesto de la presente invención baja la presión sanguínea de ratas OS (170 mm Hg) hasta casi el nivel de las ratas de control (150 mm Hg) . Tabla 4 Caída de presión sanguínea sistólica en ratas sensibles a ouabaina hipertensas (ratas os) EJEMPLO No RATAS SBP SBP SBP HR HR mm Hg - mm Hg - % latidos/min. 0/0 de latidos/ min Comp. I-bt 8 155.8 14.2 8.3 368 0 Comp. l ee 8 151.0 19.0 11.0 381 + 5.1 Ratas OS g 170.0 - - 368 - Control 8 150.0 - - 376 - Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula (I) en donde : A es CH G X, C=N G 0, CR7 G CH=CH G, CR7 G CH2, CR8 G XC=0, CR8 G XC(=0)X', en donde el átomo de carbono del extremo izquierdo en cualquiera de estos grupos está en la posición 3 del esqueleto de androstano; X y X' , los cuales pueden ser iguales o diferentes, son 0, S (0) x o NR9; R7 es hidrógeno o hidroxi; R8 y R9 son, independientemente, H, grupo alquilo de Ci-C 6 ; x es un número entero comprendido entre 0 y 2; B es un alquileno recto o ramificado de C1-C6 o un cicloalquileno de C3-C6, que contiene opcionalmente un anillo fenilo; R1 y R2, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son H, alquilo de Ci-C6, fenilalquilo de C1-C4 o cuando R1 es hidrógeno, R2 también puede ser C (=NR10) NHR11 o R1 y R2 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4 , 5 ó 6 miembros monoheterociclico saturado o insaturado, no sustituido o sustituido que contenga opcionalmente otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxigeno, azufre o nitrógeno, y R1 y R2 pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más grupos hidroxi, metoxi, etoxi; R10 y R11, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son H, alquilo de Ci-C6, o R10 y R11 pueden tomarse junto con los átomos de nitrógeno y el átomo de carbono guanidinico para formar un anillo de 5 ó 6 miembros monoheterociclico no sustituido o sustituido y saturado o insaturado que contenga opcionalmente otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxigeno, azufre o nitrógeno; R3 es H, alquilo de Ci-C6, ON02, OR12; R12 es H, alquilo de Ci-C6, sustituido opcionalmente por uno o más hidroxi, metoxi, etoxi; o R12 es alilo o propargilo ; cuando el enlace z que une el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 es un doble enlace, R4 es N G OR13 o CR14R15; cuando el enlace 222 que une el átomo de carbono en la posición 7 del esqueleto de androstano con R5 es un doble enlace, R5 es 0, con el significado de un grupo ceto, o N G 0R13 o CR14R15; R13 es H, alquilo de Ci-C6, sustituido opcionalmente por uno o más hidroxi, metoxi, etoxi; o R13 es alilo o propargilo; R14 y R15, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son H, grupo alquilo de C1-C6, sustituido opcionalmente por uno o más hidroxi, metoxi, etoxi; o R14 y R15, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son alilo, propargilo, F, COOR16, CN, CONR17R18, o R14 y R15 tomados juntos forman un sustituyente cicloalquileno; R16 es H, grupo alquilo de C1-C6 sustituido opcionalmente por uno o más hidroxi, metoxi, etoxi; R17 y R18, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son H, grupos alquilo de C1-C6, o R17 y R18 pueden opcionalmente tomarse junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo heterociclico ; cuando el enlace :1Z que une el átomo de carbono en la posición 6 del esqueleto de androstano con R4 es un solo enlace, R4 es H, grupo alquilo de i-Ce, vinilo, etinilo, COOR16, CN, CONR17R18, 0N02, NHCHO, NHC0CH3, CH=N G OH, espirociclopropano, espirooxirano, en donde el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente por uno o más hidroxi, metoxi, etoxi; cuando el enlace z que une el átomo de carbono en la posición 7 del esqueleto de androstano con R5 es un solo enlace, R5 es H, grupo alquilo de Ci-C6, vinilo, etinilo, COOR16, CN, CONR1 R18, OR19, 0N02, NHCHO, NHCOCH3, CH=N G OH, espirociclopropano, espirooxirano, en donde el grupo alquilo puede ser sustituido opcionalmente por uno o más hidroxi, metoxi, etoxi; R16, R17 y R18 son como se definió anteriormente; R19 es H, alquilo de grupo alquilo de C1-C6 sustituido opcionalmente por uno o más hidroxi, metoxi, etoxi; R6 es H, grupo alquilo de Ci-C6 o grupo acilo de C2-CG, cuando el enlace z - en la posición 17 del esqueleto de androstano es un solo enlace y, como una consecuencia, el sustituyente restante en la posición 17 es H, y R6 no está presente cuando el enlace z^- en la posición 17 es un doble enlace con el significado de un grupo ceto; R16, R17 y R18, cuando están presentes en el mismo compuesto en diferentes posiciones, pueden ser iguales o diferentes; el símbolo G representa un solo enlace a o ß o un diastereoisómero E o Z cuando está enlazado a un doble enlace; el símbolo zz en las posiciones 4, 5, 6, 7 y 17 representa, independientemente, un solo o doble enlace, y cuando es un solo enlace exocíclico en las posiciones 6, 7 ó 17, puede ser un solo enlace a o Picón las siguientes condiciones: cuando el símbolo zz- en la posición 5-6 sólo sea un doble enlace mientras los demás en la posición 4-5 y 6-7 sean enlaces individuales y R4 sea metilo con A significando CH G X en donde X es oxígeno o azufre, R2R1N no sea dimetilamino o dietilamino o morfolino, cuando A sea CR8 G XC=0 o CR8 G XC=OX' , en donde R8 es hidrógeno, X es oxígeno y X' es 0 o NH, y cuando A sea CH G X, en donde X es oxígeno, cuando el símbolo : en la posición 5-6 sea un doble enlace R5 no es oxígeno, con el símbolo z en la posición 7, enlazando R5, significando un doble enlace, o R5 no es OR19, con el símbolo zz en la posición 7, enlazando R5, significando un solo enlace, que al menos uno de R3, R4 y R5 no sea hidrógeno al mismo tiempo, sus tautómeros, estereoisómeros , isómeros Z y E, isómeros ópticos y sus mezclas, los metabolitos y los precursores metabólicos y las sales farmacéuticamente aceptables. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los símbolos R3 y R5 representan H, R1R2N y B son como se definió anteriormente, y el símbolo A es C=N G 0, CR7 G CH=CH G, CR8 G XC=0, CH G X, en donde R4 es metileno, difluorometileno, hidroxiimino, metoxiimino, cuando los símbolos — en la posición 6 que enlaza R4 representan un doble enlace, o R4 es representa a-metilo, ß-metilo, a-carbamoilo, a-metoxicarbonilo, a-hidroximetilo, a-metoximetilo, a-nitroxi, a-formilamino, a-etinilo, a-CN, a-CHO, espirodioxolilo, espirooxiranilo o espirociclopropilo cuando el símbolo zz- en la posición 6 representa un doble enlace; y R7y R8 son como se definieron arriba, sus tautómeros, estereoisómeros, isómeros Z y E, isómeros ópticos y sus mezclas, los metabolitos y los precursores metabólicos y las sales farmacéuticamente aceptables. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el símbolo R3 representa hidroxi, el símbolo R5 representa H, el símbolo R4 representa metileno, hidroxiimino o metoxiimino, cuando los símbolos z - en la posición 6 que enlaza R4 representa un doble enlace, o R4 representa H cuando los símbolos en la posición 6 que enlaza R4 representa un doble enlace, sus tautómeros, estereoisómeros, isómeros Z y E, isómeros ópticos y sus mezclas, los metabolitos y los precursores metabólicos y las sales farmacéuticamente aceptables. . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los símbolos R3 y R4 representan H, el símbolo R5 representa 0, con el significado de un grupo ceto, metileno, difluorometileno, hidroxiimino o metoxiimino, cuando los símbolos zz- en la posición 7 que enlaza R4 representa un doble enlace, o el símbolo R5 representa a-metilo, a-carbamoilo, a-metoxicarbonilo, a-hidroximetilo , a-metoxicarbonilo, a-hidroxi, a-hidroximetilo, a-metoximetilo, a-nitroxi, a-formilamino, a-etinilo, ß-metilo, ß-carbamoilo, ß-metoxicarbonilo, ß-hidroximetilo, ß-metoximetilo, ß-nitroxi, ß-formilamino, ß-etinilo o espirociclopropilo, cuando el símbolo — en la posición 7 representa un doble enlace, sus tautómeros, estereoisómeros, isómeros Z y E, isómeros ópticos y sus mezclas, los metabolitos y los precursores metabólicos y las sales farmacéuticamente aceptables. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, caracterizado porque A se selecciona del grupo que consiste en 2-aminoetoxiimino, 3-aminoproporxiimino, 2- (N-metilamino ) etoxiimino, 3- (N-metilamino) propoxiimino, 3- (2-aminociclopentiloxiimino) , 3- (2-aminociclopentiloxiimino) , 3ß- ( 3-aminopropioniloxi ) , 3ß- ( 3-amino-butiriloxi ) , 3ß-(3-amino-2-metilpropioniloxi ) , 3a- ( 5-aminopent-lZ-enilo ) , 3a- (4-aminobut-l-Z-enilo ) , sus tautómeros, estereoisómeros, isómeros Z y E, isómeros ópticos y sus mezclas, los metabolitos y los precursores metabólicos y las sales farmacéuticamente aceptables . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en : EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -6-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- (3-aminopropoxiimino) -6-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -6-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- (3- (N-metilamino) propoxiimino) -6-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- (2-aminociclopentoxiimino) -6-metilenandrostan- 17-ona, 3ß- ( 3-aminopropioniloxi ) -6-metilenandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminobutirroiloxi ) -6-metilenandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) -6-metilenandrostan- 17-ona, 3a- ( 5-aminopent-lZ-enil ) -6-metilenandrostan-17-ona, 3a- (4-aminobut-lZ-enil) -6-metilenandrostan-17-ona, y los derivados 6-hidroxiimino y 6-metoxiimino correspondientes ; EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (3-aminopropoxiimino) -6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (3- (N-metilamino) propoxiimino) -6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (2-aminociclopentoxiimino) -6a-metilandrostan- 17-ona, 3ß- (3-aminopropioniloxi) -6a-metilandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminobutirroiloxi ) -6 -metilandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) -6a-metilandrostan- 17-ona, 3a- ( 5-aminopent-lZ-enil ) -6a-metilandrostan-17-ona, 3a- (4-aminobut-lZ-enil) -6a-metilandrostan-17-ona, y los derivados 6a-carbamoilo, ßa-metoxicarbonilo, 6a· hidroximetilo, 6a-metoximetilo, 6a-nitroxi, 6a-formilamino, a· etinilo correspondientes; EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -5a-hidroxi-6a' metilandrostan-17-ona, EZ 3- ( 3-aminopropoxiimino ) -5a-hidroxi-6 metilandrostan-17-ona, EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -5a-hidroxi-6a metilandrostan-17-ona, EZ 3- ( 3- (N-metilamino) propoxiimino) -5a-hidroxi-6a metilandrostan-17-ona , EZ 3- (2-aminociclopentoxiimino) -5a-hidroxi-6a metilandrostan-17-ona , 3(3- ( 3-aminopropioniloxi ) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminobutirroiloxi ) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona , 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, 3a- ( 5-aminopent-lZ-enil ) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona , 3a- ( 4 -aminobut-lZ-enil ) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, y los derivados 6a-carbamoilo, 6a-metoxicarbonilo, 6a-hidroximetilo , 6a-metoximetilo , 6a-nitroxi , 6a-formilamino, a-etinilo correspondientes; EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -7-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- ( 3-aminopropoxiimino) -7-metilenandrostan-17-ona , EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -7-metilenandrostan-17-ona , EZ 3- ( 3- (N-metilamino) propoxiimino) -7-metilenandrostan-17-ona , EZ 3- (2-aminociclopentoxiimino) -7-metilenandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminopropioniloxi ) -7-metilenandrostan-17-ona , 3ß- ( 3-aminobutirroiloxi ) -7-metilenandrostan-17-ona , 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi) -7-metilenandrostan- 17-ona, 3a- ( 5-aminopent-lZ-enil ) -7-metilenandrostan-17-ona, 3a- ( -aminobut-lZ-enil ) -7-metilenandrostan-17-ona, y los derivados 7-hidroxiimino y 7-metoxiimino correspondientes ; EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -7a-metilandrostan-17-ona , EZ 3- ( 3-aminopropoxiimino) -7a-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -7a-metilandrostan- 17-ona, EZ 3- ( 3- (N-metilamino ) propoxiimino ) -7a-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (2-aminociclopentoxiimino) -7a-metilandrostan- 17-ona, 3ß- ( 3-aminopropioniloxi ) -7a-metilandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminobutirroiloxi ) -7a-metilandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) -7a-'metilandrostan-17-ona, 3a- ( 5-aminopent-lZ-enil ) -7a-metilandrostan-17-ona , 3a- ( 4-aminobut-lZ-enil ) -7a-metilandrostan-17-ona, y los derivados 7a-carbamoilo, 7a-metoxicarbonilo, 7a-hidroxi-metilo, 7a-metoximetilo, 7a-nitroxi, 7a-formilamino, a-etinilo correspondientes, y los derivados 7ß-metilo, 7 ~carbamoilo, 7 ß-metoxicarbonilo, 7ß- hidroximetilo, 7ß-metoximetilo, 7ß-??^???, 7 ß-formilamino, ß-etinilo correspondientes ; EZ 3- ( 2-aminoetoxiimino ) -5a-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- ( 3-aminopropoxiimino ) -5a-hidroxi-6-meti lenandrostan-17-ona , EZ 3- (2- (N-metilamino) etovimino) -5a-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- ( 3- (N-metilamino) propoxiimino) -5a-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- ( 2-aminociclopentoxiimino) -5a-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminopropioniloxi ) -5a-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminobutirroiloxi ) -5a-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) -5a-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, 3a- ( 5-aminopent-lZ-enil ) -5a-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona, 3a- ( -aminobut-lZ-enil ) -5a-hidroxi-6-metilenandrostan-17-ona , y los derivados 6-hidroxiimino y derivados 6-metoxiimino correspondientes; EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -5a-hidroxi-7-metilenandrostan-17-ona , EZ 3- ( 3-aminopropoxiimino ) -5a-hidroxi-7-metilenandrostan-17-ona , EZ 3- (2- (N-metilamino ) etoxiimino) -5a-hidroxi-7-metilenandrostan-17-ona , EZ 3- ( 3- (N-metilamino) propoxiimino) -5a-hidroxi-7-metilenandrostan-17-ona, EZ 3- (2-aminociclopentoxiimino) -5a-hidroxi-7-metilenandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminopropioniloxi ) -5a-hidroxi-7-metilenandrostan-17-ona , 3ß- ( 3-aminobutirroiloxi ) -5a-hidroxi-7-metilenandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) -5a-hidroxi-7-metilenandrostan-17-ona, 3a- ( 5-aminopent-lZ-enil ) -5a-hidroxi-7-metilenandrostan-17-ona , 3a- ( -aminobut-lZ-enil ) -5a-hidroxi-7-metilenandrostan-17-ona , y los derivados 7-hidroxiimino y derivados 7-metoxiimino correspondientes; EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona , EZ 3- (3-aminopropoxiimino) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona , EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (3- (N-metilamino) propoxiimino) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (2-aminociclopentoxiiraino) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, 3ß- (3-aminopropioniloxi) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, 3ß- (3-aminobutirroiloxi) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona , 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona , 3a- ( 5-aminopent-lZ-enil ) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, 3a- ( -aminobut-lZ-enil ) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, y los derivados 6a-carbamoilo, 6a-metoxicarbonilo, ßa-hidroximetilo, 6a-metoximetilo , ßa-nitroxi, 6a-formilamino, a-etinilo correspondientes; EZ 3- ( 2-aminoetoxiimino) -5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona , EZ 3- ( 3-aminopropoxiimino) -5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona , EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona , EZ 3ß- (N-metilamino) propoxiimino) -5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona , EZ 3- (2-aminociclopentoxiimino) -5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminopropioniloxi ) -5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminobutirroiloxi ) -5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona , 3ß- ( 3-amino-2-metilpropioniloxi ) -5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, 3a- ( 5-aminopent-lZ-enil ) -5a-hidroxi-7a-met ilandrostan-17-ona , 3a- ( 4-aminobut-lZ-enil ) -5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, y los derivados 7a-carbamoilo, 7a-metoxicarbonilo, 7a-hidroximetilo, 7a-metoximetilo, 7a-nitroxi, 7a-formilamino, 7a-etinilo correspondientes, y los derivados 7p-metilo, 7ß-carbamoilo, 7 ß-metoxicarbonilo, 7ß- hidroximetilo, 7ß-metoximetilo, 7ß-??^???, 7ß-???????3G????, 7a-etinilo correspondientes ; EZ 3- (2-aminoetoxiimino) -5a-hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3- ( 3-aminopropoxiimino ) -5a-hidroxiandrostan-17-ona , EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxiimino) -5a-hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3- ( 3- (N-metilamino) propoxiimino) -5a-hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3- (2-aminociclopentoxiimino) -5a-hidroxiandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-aminopropioniloxi ) -5a-hidroxiandrostan-17-ona , 3ß- ( 3-aminobutirroiloxi ) -5a-hidroxiandrostan-17-ona, 3ß- ( 3-amino-2-met ilpropioniloxi ) -5a-hidroxiandrostan- 17-ona , 3a- ( 5-aminopent-lZ-enil ) -5a-hidroxiandrostan-17-ona, 3a- (4-aminobut-lZ-enil) -5a-hidroxiandrostan- 17 - o n a ; sus tautómeros, es tereoi someros , isómeros Z y E, isómeros ópticos y sus mezclas, los metabolitos y los precursores metabólicos y las sales farmacéuticamente aceptables. 7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es C =N G 0, que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula general (II) en donde los símbolos R3, R4, R5, R6 y tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y Y y Z representan juntos un grupo ceto (=0) con un compuesto de la fórmula general (III) , R2R1N-B-ONH2 (III) en donde R2 , R1 y B tienen los significados definidos en la reivindicación 1. 8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1, en donde A es CH G X, en donde X es 0, S, o NR9 con R9 siendo como se definió en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula general (II) en donde Y es hidroxi, mercapto, NHR , con R siendo como se definió en la reivindicación 1, Z es hidrógeno y R3, R4, R5 y R6 son como se definieron en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula general (VII) W-B-LG (VII) en donde W es R2 R1N , R1 PGN , PG2N, N3, en donde R1, R2 y B son como se definieron en la reivindicación 1, PG es un grupo protector y LG es un grupo saliente, para dar un compuesto de la fórmula general (I) directamente o después de la transformación de los grupos R1PGN, PG2N, N3- 9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde A es CH G X, en donde X es 0, S, o NR9 con R9 siendo como se definió en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula general (II) en donde Y es un grupo saliente y R3, R4, R5 y R6 son como se definieron en la reivindicación 1 con un compuesto de la fórmula general (VIII) W-B-X-H (VIII) en donde W es R2RXN , R1 PGN , PG2N, N3, en donde R1, R2 y B son como se definieron en la reivindicación 1, PG es un grupo protector y X es 0, S o NR9, en donde R9 es como se definió en la reivindicación 1, para dar un compuesto de la fórmula general (I) directamente o después de la transformación de los grupos R1PGN, PG2, N3. 10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde A es CR8 G XC = 0, en donde R8 es hidrógeno o grupo alquilo de Ci-C6, X es O, S o NR9, caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula general 11 en donde Y es hidroxi, mercapto, NHR9 con R9 siendo como se definió en la reivindicación 1 y Z es hidrógeno o grupo alquilo de Ci-C6 con un compuesto de la fórmula general (X) , W-B-COOH (X) en donde W es R2RXN, R1PG , PG2N, N3 , en donde R1, R2 y B son como se definió en la reivindicación 1, PG es un grupo protector, para dar un compuesto de la fórmula general (I) directamente o después de la transformación de los grupos R^GN, PG2N, N3. 11. Un procedimiento para la preparación del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R4 y R5 siendo iguales o diferentes, son N G OR13 con el significado de oxima, caracterizado porque comprende la reacción del compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 y R5, siendo R4 y R5 el mismo o diferente, son O con el significado de un grupo ceto en caso de que un grupo vaya a ser transformado en una oxima, con un compuesto de la fórmula general H2NOR13, en donde R13 tiene los significados de acuerdo con la reivindicación 1. 12. Una composición farmacéutica, caracterizada porgue comprende por lo menos un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-6 en combinación con por lo menos un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. 13. Uso del compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-6 como medicamentos. 14. Uso del compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-6, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos cardiovasculares. 15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde los trastornos cardiovasculares son insuficiencia cardiaca y/o hipertensión. 16. Uso del compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-6, en la preparación de un medicamento para la inhibición de la actividad enzimática de Na+, K+-ATPasa . 17. Uso del compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-6, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad causada por los efectos hipertensores de ouabaína endógena. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde la enfermedad causada por los efectos hipertensores de ouabaína endógena incluyen progresión de insuficiencia renal en enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD) , hipertensión preeclámpsica y proteinuria y progresión de insuficiencia renal en pacientes con polimorfismos de aducina .