CN111040012B - 一种依西美坦螺环氧乙烷杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种依西美坦螺环氧乙烷杂质的制备方法，该方法包括步骤：于溶剂中，依西美坦和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应制备得到依西美坦螺环氧乙烷杂质1和依西美坦螺环氧乙烷杂质2的混合物；混合物溶于丙酮中，加入环己烷混合均匀，然后经减压蒸馏、过滤、真空干燥得到依西美坦螺环氧乙烷杂质2，并同时收集减压蒸馏以及过滤所得到的液体；所得到的液体经减压蒸馏得黄色固体，然后溶于丙酮中，经柱层析分离、减压蒸馏即得依西美坦螺环氧乙烷杂质1。本发明制备工艺操作简单，目标产物收率和纯度较高；为控制依西美坦制备过程中该杂质的产生和去除该杂质提供思路。

Description

一种依西美坦螺环氧乙烷杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及一种依西美坦螺环氧乙烷杂质的制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
依西美坦，化学名称为1,4-二烯-3,17-二酮-6-亚甲基雄烷或6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮，为白色或类白色结晶性粉末，具有如下式I所示结构。依西美坦是第二代芳香酶抑制剂，临床上适用于治疗转移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的辅助疗法，疗效确切，耐受性好，副作用相对较少。
Figure BDA0002341193970000011
依西美坦的主要合成工艺路线如下：
Figure BDA0002341193970000012
在上述合成路线步骤(2)中，由于DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)的强氧化性，雄甾-6-亚甲基-4-烯-3,17-二酮中的亚甲基易被DDQ氧化产生如下所示的依西美坦螺环氧乙烷杂质1和依西美坦螺环氧乙烷杂质2；且所得产品依西美坦暴露在空气中也会被空气中的氧气氧化产生上述两种杂质。上述杂质的存在会对产品依西美坦的质量造成较大影响，因此需要更有针对性的分析该杂质性质，为控制该杂质产生和去除该杂质提供思路，从而能够进一步提升产品稳定性。因此，急需一种依西美坦螺环氧乙烷杂质1和依西美坦螺环氧乙烷杂质2的高收率、高纯度的制备方法。
Figure BDA0002341193970000021
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种依西美坦螺环氧乙烷杂质的制备方法。本发明制备工艺操作简单，目标产物收率和纯度较高。
本发明的技术方案如下：
一种依西美坦螺环氧乙烷杂质的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂中，依西美坦和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应制备得到依西美坦螺环氧乙烷杂质1和依西美坦螺环氧乙烷杂质2的混合物；
(2)将步骤(1)得到的混合物溶于丙酮中，加入环己烷混合均匀，然后经减压蒸馏、过滤、真空干燥得到依西美坦螺环氧乙烷杂质2，并同时收集减压蒸馏以及过滤所得到的液体；
(3)步骤(2)所得到的液体经减压蒸馏得黄色固体，然后溶于丙酮中，经柱层析分离、减压蒸馏即得依西美坦螺环氧乙烷杂质1。
根据本发明优选的，步骤(1)中溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环或甲苯中的一种；所述溶剂和依西美坦的质量比为(50-80)：1。
根据本发明优选的，步骤(1)中依西美坦和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1：(3-6)。
根据本发明优选的，步骤(1)中依西美坦和间氯过氧苯甲酸的反应温度为-5-5℃，优选为0℃。反应时间为1-5h，优选为3h。
根据本发明优选的，步骤(1)中，依西美坦和间氯过氧苯甲酸反应所得反应液的后处理方法包括步骤：依西美坦和间氯过氧苯甲酸反应所得反应液分别依次经质量浓度为1-10％的碳酸氢钠水溶液、质量浓度为10-20％的亚硫酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水氯化钙干燥、过滤、减压蒸馏得到依西美坦螺环氧乙烷杂质1和依西美坦螺环氧乙烷杂质2的混合物。
根据本发明优选的，步骤(2)中，丙酮和混合物的质量比为(10-20)：1，环己烷和混合物的质量比为(15-25)：1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，减压蒸馏温度为30-40℃。
根据本发明优选的，步骤(2)中，真空干燥温度为30-40℃，真空干燥时间为1-3h。
根据本发明优选的，步骤(3)中，减压蒸馏温度均为30-40℃，减压蒸馏至干。
根据本发明优选的，步骤(3)中，丙酮和步骤(1)所得混合物的质量比为(1-8)：1。
根据本发明优选的，步骤(3)中，柱层析分离使用硅胶玻璃柱，洗脱液为丙酮和正己烷的混合液，丙酮和正己烷的体积比为1：(6-10)。
本发明依西美坦螺环氧乙烷杂质的制备路线如下：
Figure BDA0002341193970000031
本发明的技术特点及有益效果如下：
1、本发明以依西美坦为原料，经MCPBA氧化后得到依西美坦螺环氧乙烷杂质1和依西美坦螺环氧乙烷杂质2的混合物，先利用这两种杂质异构体在丙酮/环己烷体系中溶解度不同，优先分离出依西美坦螺环氧乙烷杂质2；之后再根据体系中物质的极性差异，通过柱层析分离提纯依西美坦螺环氧乙烷杂质1。本发明制备方法简单，反应选择性较高，且经柱层析分离，损失较少，因此所制备的杂质收率和纯度较高。通过本发明方法制备上述杂质可以更有针对性的分析该杂质性质，为控制该杂质产生和去除该杂质提供思路，能够进一步提升产品依西美坦的稳定性。
2、本发明制备方法中，MCPBA用量较为关键，用量过大，副产物增多；用量过小，会存在未反应的依西美坦，即使使用丙酮/正己烷体系进行精制，依然会存在依西美坦残留，从而会影响后续精制效果，使所得目标产物的纯度和收率降低。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。
实施例1
一种依西美坦螺环氧乙烷杂质的制备方法，包括步骤：
向反应瓶中加入5g依西美坦，再加入250ml的二氯甲烷。在冰水浴中搅拌降温至0℃，加入15.5g MCPBA，保温反应3h。TLC检测依西美坦残留较浅，停止反应得到反应液。之后反应液分别用5wt％碳酸氢钠水溶液，10wt％亚硫酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤(即反应液分别依次与上述溶液混合搅拌、并分层取有机相完成洗涤)。然后加入2.5g无水氯化钙室温干燥1h，过滤，滤液30℃下减压蒸馏至干得到黄色固体，重量为6.2g。加入100ml丙酮室温搅拌溶解，再加入150ml环己烷，30℃下减压蒸馏至大量固体析出，然后搅拌30min，过滤。滤饼进行TLC检测目标产物斑点较纯，无依西美坦残留，将滤饼至于烘箱中，控温35℃烘干2h得白色固体0.77g，即为依西美坦螺环氧乙烷杂质2，重量收率为15.4％，纯度为97％。
收集上述减压蒸馏以及过滤所得液体，经30℃下减压蒸馏至干得黄色固体，加入20ml丙酮室温搅拌溶解后，均匀加入已压实的硅胶柱中(硅胶用量为400g)，用丙酮/正己烷混合液(丙酮/正己烷体积比为1/8)进行洗脱，至出现较纯依西美坦螺环氧乙烷杂质1斑点时开始收集，然后将所得液体于30℃下℃减压蒸馏至干得到白色固体1.6g，即为依西美坦螺环氧乙烷杂质1，重量收率为32％，纯度为97％。
实施例2
一种依西美坦螺环氧乙烷杂质的制备方法，包括步骤：
向反应瓶中加入5g依西美坦，再加入250ml的二氯甲烷。在冰水浴中搅拌降温至0℃，加入11.65g MCPBA，保温反应3h。TLC检测依西美坦残留较少，停止反应得到反应液。之后反应液分别用5wt％碳酸氢钠水溶液，10wt％亚硫酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤。然后加入2.5g无水氯化钙室温干燥1h，过滤，滤液30℃下减压蒸馏至干得到黄色固体，重量为5.8g。加入100ml丙酮室温搅拌溶解，再加入150ml环己烷，30℃下减压蒸馏至大量固体析出，然后搅拌30min，过滤。滤饼进行TLC检测目标产物斑点较纯，无依西美坦残留，将滤饼至于烘箱中，控温35℃烘干2h得白色固体0.65g，即为依西美坦螺环氧乙烷杂质2，重量收率为13％，纯度96％。
收集上述减压蒸馏以及过滤所得液体，经30℃减压蒸馏至干得黄色固体，加入20ml丙酮室温搅拌溶解后，均匀加入已压实的硅胶柱中(硅胶用量为400g)，用丙酮/正己烷混合液(丙酮/正己烷体积比为1/8)进行洗脱，至出现较纯依西美坦螺环氧乙烷杂质1斑点时开始收集，然后将所得液体于30℃减压蒸馏至干得到白色固体1.1g，即为依西美坦螺环氧乙烷杂质1，重量收率为22％，纯度97％。
对比例
一种依西美坦螺环氧乙烷杂质的制备方法，包括步骤：
向反应瓶中加入5g依西美坦，再加入250ml的二氯甲烷。在冰水浴中搅拌降温至0℃，加入3.88g MCPBA，保温反应3h。TLC检测依西美坦残留较深，继续延长反应时间，2h后TLC检测依西美坦残留无明显变化。停止反应得到反应液，之后反应液分别用5wt％碳酸氢钠水溶液，10wt％亚硫酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤。然后加入2.5g无水氯化钙室温干燥1h，过滤，滤液30℃下减压蒸馏至干得到黄色固体，重量为5.7g。加入100ml丙酮室温搅拌溶解，再加入150ml环己烷，30℃下减压蒸馏至大量固体析出，然后搅拌30min，过滤。滤饼进行TLC检测有明显依西美坦残留；再次进行精制，即加入100ml丙酮室温搅拌溶解，加入150ml环己烷，30℃下减压蒸馏至大量固体析出，然后搅拌30min，过滤，滤饼仍有少量依西美坦残留，实验终止。
由本对比例可知，MCPBA用量较为关键，MCPBA用量过小，会存在未反应的依西美坦，即使使用丙酮/正己烷体系进行精制，依然会存在依西美坦残留，从而会影响后续精制效果，使所得目标产物的纯度和收率降低。

Claims (1)

1.一种依西美坦螺环氧乙烷杂质的制备方法，所述依西美坦螺环氧乙烷杂质具有如下所示结构：
Figure 439526DEST_PATH_IMAGE001
制备包括步骤：
向反应瓶中加入5 g依西美坦，再加入250ml的二氯甲烷；在冰水浴中搅拌降温至0℃，加入15.5g MCPBA，保温反应3h，TLC检测依西美坦残留较浅，停止反应得到反应液；之后反应液分别用5wt%碳酸氢钠水溶液，10wt%亚硫酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，即反应液分别依次与上述溶液混合搅拌、并分层取有机相完成洗涤；然后加入2.5g无水氯化钙室温干燥1h，过滤，滤液30℃下减压蒸馏至干得到黄色固体，重量为6.2g；加入100ml丙酮室温搅拌溶解，再加入150ml环己烷，30℃下减压蒸馏至大量固体析出，然后搅拌30min，过滤；滤饼进行TLC检测目标产物斑点较纯，无依西美坦残留；将滤饼至于烘箱中，控温35℃烘干2h得白色固体0.77g，即为依西美坦螺环氧乙烷杂质2；
收集上述减压蒸馏以及过滤所得液体，经30℃下减压蒸馏至干得黄色固体，加入20ml丙酮室温搅拌溶解后，均匀加入已压实的硅胶柱中，硅胶用量为400g，用丙酮/正己烷混合液进行洗脱，丙酮和正己烷体积比为1/8，至出现较纯依西美坦螺环氧乙烷杂质1斑点时开始收集；然后将所得液体于30℃下℃减压蒸馏至干得到白色固体1.6g，即为依西美坦螺环氧乙烷杂质1。
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