CN101558048A - 具有血小板降低性质的氨基喹唑啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及选择性血小板降低剂阿那格雷的3-和5-取代类似物的前药,其具有降低心血管副作用潜力并因此导致在骨髓增生性疾病的治疗中改善患者的顺应性和安全性。更具体地,本发明涉及在人类中具有作为血小板降低剂效用的某些咪唑并喹唑啉衍生物的前药。本发明化合物通过抑制血小板形成来发挥作用。
Description
技术领域
本发明涉及选择性血小板降低剂阿那格雷的3-和5-取代类似物的前药,其具有降低心血管副作用的潜力并因此导致在骨髓增生性疾病的治疗中改善患者的顺应性和安全性。更具体地,本发明涉及在人类中具有作为血小板降低剂效用的某些咪唑并喹唑啉衍生物的前药。本发明化合物通过抑制血小板形成来发挥作用。
背景技术
盐酸阿那格雷()是新颖的口服给药的咪唑并喹唑啉,其在人类中选择性地减少血小板计数,并在诸如特发性血小板增多症(ET)的骨髓增生性疾病(MPD)的治疗中用于这种目的,在所述疾病中血小板计数升高可使患者血栓形成的风险增加。阿那格雷,6,7-二氯-1,5-二氢咪唑并[2,1-b]-喹唑啉-2(3H)-酮(盐酸盐一水合物)的化学结构如下式所示:
6,7-二氯-1,5-二氢咪唑并[2,1-b]-喹唑啉-2(3H)-酮盐酸盐一水合物
阿那格雷的主要副作用实际上是心血管副作用、心动过速、心悸等等,并限制了药物的效用。这些副作用在很大程度上归因于阿那格雷被代谢为3-羟基阿那格雷。令人惊讶地发现该化合物作为PDE III抑制剂和因此的正性肌力剂的效力比阿那格雷本身高40倍。此外,在用阿那格雷治疗后,暴露至该代谢物的血浆通常比与暴露至药物本身的血浆多三倍,证实了它的关键作用。因此,已经研究了一系列3-取代阿那格雷类似物,并已经表明可以在该位置引入代谢阻断基团,并仍然保持药物的抗巨核细胞作用。此外,这些化合物的心血管副作用显著低于3-羟基阿那格雷。对3-羟基代谢物形成的间接位阻还可以通过在5-位取代来实现。以二甲基或螺环丙基类似物为代表的3-取代化合物在生理pH(约7)下的溶解性显著低于母体化合物,这向它们的有效吸收提出重大挑战。
盐酸阿那格雷本身是溶解性差的药物。在4-8的pH范围内,其溶解度低于10μg/mL。当pH值超过和低于该范围时溶解度增加;例如在0.1M HCl中,溶解度为约170μg/mL,在pH11.4下约为1mg/mL。从盐酸阿那格雷的溶解度/pH曲线来估算,离解常数(pKa1和pKa2)为2.9和9.8。因此,在大部分生理pH范围内,药物水溶性非常差。即使溶解在pH为1-2的胃中的材料也会沉淀在pH为5-6的十二指肠中。这提出从最可能的吸收位点,也就是小肠上段进行定量吸收的潜在问题。因此,将阿那格雷在填充到临床使用的胶囊中之前微粉化以确保最大吸收。这和阿那格雷作为抗巨核细胞剂的固有效力-体外IC50为约27nM以及体内剂量仅为1mg-2mg-限制了不完全吸收的潜在问题。事实上,在人类中的放射性标记研究表明,在口服给予1mg 14C标记的药物后,在尿中回收了75%以上所给予的放射性,这暗示出至少在给予该剂量后,吸收>75%。然而,对于那些由于对药物相对不敏感、首过系统前代谢较高或体重较大而要求更大剂量的患者,存在不完全吸收的可能性。预期这会导致获得的血浆药物浓度变化性和因此的患者响应变化性增加。
此外,对于阿那格雷的低效类似物,即使它们可以具有更好的心血管曲线,也可能遇到不完全吸收的问题。因此,通过使用适当的阿那格雷的开环前药而改善水溶性可以在使该风险最小化方面提供显著优势。
WO 2004/063172涉及2-氨基-2H-喹唑啉衍生物在制备用于治疗骨髓增生性疾病、高血压和支气管舒张的治疗剂中的用途。
发明概述
本发明提供3-或5-位取代的阿那格雷衍生物的前药。在这些阿那格雷衍生物中,代谢为作用于心脏的3-羟基阿那格雷的类似物被直接(3-取代)或间接(5-取代)阻断。前药的体外(并在期望的体内条件下)的溶解性显著大于它们的闭环类似物,这提供更好地从胃肠道吸收的潜力。这样的化合物在pH为7或以上时会自发并完全地闭环,因此提供将这些闭环抗巨核细胞(血小板降低)剂递送至体循环的便利方式。由于阿那格雷的优选代谢位点为3-位,因此这样的化合物可以改善药物动力学曲线,并因此改善患者的顺应性和便利性,使更广范围的患者获得有效治疗。在5-取代化合物的情况下,当环化成‘闭环’阿那格雷类似物时,预期大体积基团比较小基团更有效。因此,当在5-位发生取代时,预期诸如叔丁基和其他大体积阻断基团的基团最有效。预期在5-位包含大基团的取代基在空间上阻碍代谢细胞色素的活性位点接近3-位。这应当抑制作用于心脏的代谢物3-羟基阿那格雷的形成。
本发明的闭环化合物特别有益,因为令人惊讶的是,它们的PDEIII抑制活性(以及由此产生的作用于心脏的潜力)显著低于阿那格雷的活性代谢物3-羟基阿那格雷,并且还令人惊讶地保持它们的抗巨核细胞活性。事实上,这些化合物的治疗指数比阿那格雷本身有利得多。
在一实施方案中,本发明包括阿那格雷类似物的前药,所述阿那格雷类似物包括3-、5-、3,3-或5,5-取代阿那格雷化合物。因此,在例如3-取代衍生物中,直接阻断(迅速闭环的类似物)转化成3-羟基阿那格雷的首过代谢。具体地,本发明涉及阿那格雷类似物的前药,其中有效地阻断转化成相应的3-羟基阿那格雷类似物的首过代谢。
本发明提供了式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物
其中:
R1、R2、R3和R4独立地表示氢或具有直接或间接防止在3-位发生代谢反应的作用的阻断基团;
或者R1和R2,和/或R3和R4同与它们连接的碳一起形成具有直接或间接防止在3-或5-位取代处发生代谢反应的作用的阻断基团,基团R1至R4的其余基团为氢;
R5选自氟、氯、溴和碘;
R6选自氟、氯、溴和碘;并且
R7和R8独立地选自:H;卤素;氰基;C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基;并且
R9是H或C1-6烷基;
R10选自:氢;C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基,其中每一上述基团均可被1至5个独立地选自如下基团任选地取代:卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH;或R10是药物可接受的阳离子;并且
X是O或S,
前提条件是R1、R2、R3和R4不全部是氢。
在实施方案中,当R1和R2之一是甲基且R3和R4是氢时,R1和R2中的另一个不是氢。
在一实施方案中:
R1和R2独立地选自:H;卤素;氰基;C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基,其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可被1至5个独立地选自如下基团任选地取代:卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH;C1-6羟烷基;C1-6羧烷基;以及硫化物;
或者R1和R2同与它们连接的碳一起形成C3-8碳环,其可被1至5个独立地选自如下基团任选地取代:卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基磺酰基和COOH;
或者R1和R2同与它们连接的碳一起表示C2-6烯基或C2-6炔基,其通过双键与同其连接的环结合,并被1至3个独立地选自如下基团任选地取代:卤素、羟基、氰基、C1-4卤代烷基和COOH,前提条件是当另一个是甲基时,R1和R2之一不是羟基。
在一组优选化合物中,R1任选地被C1-4烷基或C3-8环烷基取代。
在一组优选化合物中,R2任选地被C1-4烷基或C3-8环烷基取代。
其它优选化合物是其中R1和R2中的至少一个是-C(H)n(F)m或-C(H)n(F)m-C(H)p(F)q的化合物,其中m=2或3,且n=(3-m);并且p=2或3,且q=(3-p)。
更优选地,R1和R2中的至少一个是CF3或CHF2。最优选地,R1和R2中的至少一个是CF3。
在实施方案中,R1优选甲基、环丙基、CF3或CHF2。最优选地,R1是甲基。
在实施方案中,R2优选甲基、环丙基、CF3或CHF2。最优选地,R2是甲基。
在另一组优选化合物中,R1和R2一起形成任选取代的C3-8环烷基。最优选的是环丙基。
在实施方案中:
R3和R4独立地选自:H;卤素;氰基;C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基,其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可被1至5个独立地选自如下基团任选地取代:卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH;C1-6羟烷基;C1-6羧烷基;以及硫化物;
或者R3和R4同与它们连接的碳一起形成C3-8碳环,其可被1至5个独立地选自如下基团任选地取代:卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基磺酰基和COOH;
或者R3和R4一起表示C2-6烯基或C2-6炔基,其通过双键与同其连接的环结合,并被1至3个独立地选自如下基团任选地取代:卤素、羟基、氰基、C1-4卤代烷基和COOH。
在实施方案中,R3是H或C1-6烷基。优选地,R3是H。
在实施方案中,R4是H或C1-6烷基。优选地,R4是H。
在实施方案中,R5是氯。
在实施方案中,R6是氯。
在实施方案中,R7是H。
在实施方案中,R8是H。
在实施方案中,R9是H或Me。在一实施方案中,R9是H,并且其中R9是H的化合物具有良好的溶解性。当R9是诸如Me的C1-6烷基时,有效地消除了PDE III抑制活性。Me是特别优选的烷基取代基。
在实施方案中,R10是H或任选取代的C1-6烷基。最优选地,R10是C1-6烷基。在可选实施方案中,R10是Na或K,Na是优选的。
在实施方案中,X是O。
在另一实施方案中,
R1和R2独立地选自:H;氰基;C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基,其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可被1至5个独立地选自如下基团任选地取代:卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH;C1-6羟烷基;C1-6羧烷基;以及硫化物;
或者R1和R2同与它们连接的碳一起形成C3-8碳环,其可被1至5个独立地选自如下基团任选地取代:卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基磺酰基和COOH;
或者R1和R2一起表示C2-6烯基或C2-6炔基,其通过双键与同其连接的环结合,并被1至3个独立地选自如下基团任选地取代:卤素、羟基、氰基、C1-4卤代烷基和COOH;
R3和R4是氢;
R5选自氟、氯、溴和碘;
R6选自氟、氯、溴和碘;并且
R7、R8、R9和R10是氢。
另一组优选化合物是其中R1和R2均不为氢的那些。其中当R1和R2均独立地选自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基时是优选的,其中所述烷基、烯基和炔基可被任选地取代;
或者其中R1和R2同与它们连接的碳一起形成任选取代的C3-8碳环,
或者其中R1和R2一起表示任选取代的C2-6烯基或C2-6炔基。
本发明特别优选的各个化合物包括:
3-甲基阿那格雷衍生物
3,3-二甲基阿那格雷衍生物
以及相应的螺3-环丙基衍生物
关于本发明化合物在人类中的用途,提供了:
药物组合物,其包含式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物和药物可接受的稀释剂或载体,其可用于口服、肠胃外或局部给药;
用作药物的式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物,或包含任何上述成分的药物组合物;
式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗选自骨髓增生性疾病和全身性血栓性疾病的疾病的药物中的用途。
治疗人类选自骨髓增生性疾病和全身性血栓性疾病的疾病的方法,其包括用有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物,或用包含任何上述成分的药物组合物来治疗所述人类。
本发明还包括治疗患有特发性血小板增多症或其它骨髓增生性疾病或血栓形成性心血管疾病或高血小板计数的患者的方法,所述方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物。
本发明的另一实施方案包括在患者中减少血小板计数的方法,所述方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物。
本发明包括提供用于上述方法的本发明化合物,尤其是,其中与使用阿那格雷相比心脏毒性降低。
本发明还包括药物组合物,其包含本发明化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体。
式(I)化合物的药物可接受的盐包括酸加成盐。实例包括盐酸盐和氢溴酸盐。
发明详述
本发明涉及已确立的血小板降低剂阿那格雷的3-或5-取代类似物的新前药。这些化合物在pH为7或以上时自发闭环以获得3-或5-取代阿那格雷,其保持阿那格雷的抗巨核细胞性质(因此的血小板降低活性),但PDE III抑制性质降低,并且因此有害的心血管和抗聚集副作用潜力更低。
阿那格雷分子3-位的适当取代有效地阻断代谢的主要位点,并因此阻止高效PDE III抑制剂3-OH阿那格雷的形成。5-取代类似物潜在地在空间上间接阻碍在优选的3-位的代谢。由于已知阿那格雷分子中的3-位是作为药物清除的主要机制的代谢的主要位点,这些阿那格雷的3-或5-取代类似物还具有改善药物动力学特征的潜力。
这些3-或5-取代类似物的相应“开环”前药的使用能够提供改善溶出速率和水溶性的额外价值,使得较易制剂。例如阿那格雷在pH为7下的水溶解度<10μg/ml。对于5,6-二氯-3,4-二氢-2-(1H)-亚氨基喹唑啉-3-乙酸乙酯HBr-这些开环前药的未取代但典型的实例-在蒸馏水中的溶解度为约5.5mg/ml。
这样的前药在血浆中可以极其迅速并完全地环化成闭环3-烷基阿那格雷类似物。例如使用LC/MS-MS分析技术证实了在人类血浆中5,6-二氯-3,4-二氢-2-(1H)-亚氨基喹唑啉-3-乙酸乙酯HBr-这些开环前药的未取代但典型的实例-迅速并定量地转化为阿那格雷。人类血浆中阿那格雷前药达到峰值(终浓度100ng/mL)。混合后立即,以及在此后15、30、45和60分钟分析样品的阿那格雷前药和阿那格雷。甚至在测量的第一点都没有发现前药,这证实了该前药迅速并完全地转换为阿那格雷本身。图1显示在室温下经1小时孵育的人类血浆样品中观察到的阿那格雷前药5,6-二氯-3,4-二氢-2-(1H)-亚氨基喹唑啉-3-乙酸乙酯和阿那格雷的水平。
改善的水溶性对这些开环类似物的吸收的潜在益处如在犬中的对比生物利用度研究所示。使用未取代的5,6-二氯-3,4-二氢-2-(1H)-亚氨基喹唑啉-3-乙酸乙酯HBr作为模型化合物,当以等摩尔剂量(分别为7.7mg/kg&6.1mg/kg)给予该化合物或阿那格雷本身时,比较阿那格雷的系统利用度。前药的药物动力学参数检测表明,与给予阿那格雷本身时相比,Cmax高约17倍,AUC平均高16倍。
这些结果暗示出在该剂量下(6.1mg/kg,虽然超过临床剂量200倍)阿那格雷的固有吸收较差(<6.25%),可能的备选解释是由于几乎没有证据表明代谢的显著变化。与给予前药后代谢物与药物的暴露比为0.9相比较,给予阿那格雷后的代谢物与药物的暴露比为1.5。
该研究(见下表)还表明,给予前药后Cmax和AUC变化性相当低。例如与给予阿那格雷本身后阿那格雷的Cmax为9.5ngmL-1至44.3ngmL-1(RSD为62.5%)相比较,给予前药后阿那格雷的Cmax为170ngmL-1至418ngmL-1(相对标准偏差,RSD,26%)。类似地,与给予阿那格雷本身后阿那格雷的AUC为21.6ng.hmL-1至188ng.hmL-1(RSD为71%)相比较,给予前药后阿那格雷的AUC为367ng.hmL-1至1470ng.hmL-1(RSD为34%)。较小的变化性与更有效的吸收一致。该研究例示了开环前药对改善吸收的潜在益处。
表1
以等摩尔剂量单次口服(胶囊)给予雄性犬阿那格雷或阿那格雷的酯开环前药后的阿那格雷的药物动力学参数
阿那格雷(6.1mg/kg)
阿那格雷的酯前药(7.5mg/kg)
犬ID号 | Cmax(ng/mL) | Tmax(小时) | AUC0-t(ng.h/mL) | AUCinfin(ng.h/mL) | k(小时-1) | t1/2(小时) |
1 | 213 | 3 | 678 | 679 | 0.1969 | 3.5 |
3a | 170 | 1 | 367 | 369 | 0.3071 | 2.3 |
11 | 418 | 4 | 1440 | 1440d | 0.1789d | 3.9d |
23 | 334 | 3 | 951 | 952 | 0.4941 | 1.4 |
29 | 353 | 6 | 1470 | 1470 | 0.4857 | 1.4 |
平均值 | 330 | 3.5b | 1130 | 1030 | 0.3922 | 1.8f |
SD | 86 | 390 | 400 | 0.1692 |
a用药后约1小时呕吐的动物,从平均值的计算中排除
b中值
c仅基于两数据点的估算,因此不符合接受标准,从平均值的计算中排除
d根据所有接受标准均不能被估算,从平均值的计算中排除
e不能由可获得的数据估算
f作为In2/(平均速率常数)计算
表2
等摩尔剂量单次口服(胶囊)给予雄性犬阿那格雷或阿那格雷的酯前药后的3-羟基阿那格雷的药物动力学参数
阿那格雷(6.1mg/kg)
犬ID号 | Cmax(ng/mL) | Tmax(小时) | AUC0-t(ng.h/mL) | AUCinfin(ng.h/mL) | k(小时-1) | t1/2(小时) |
1 | 14.1 | 16 | 131 | - | d | - |
3 | 18.0 | 1.5 | 64.6 | 65.0 | 0.2854 | 2.4 |
11 | 29.9 | 16 | 274 | - | d | - |
23 | 19.4 | 1.5 | 50.7 | 51.8 | 0.2314 | 3.0 |
29 | 43.0 | 1.5 | 122 | 123 | 0.2966 | 2.3 |
平均值 | 24.9 | 1.5b | 128 | 79.9 | 0.2711 | 2.6e |
SD | 11.7 | 89 | 37.9 | 0.0349 |
阿那格雷的酯前药(7.5mg/kg)
犬ID号 | Cmax(ng/mL) | Tmax(小时) | AUC0-t(ng.h/mL) | AUCinfin(ng.h/mL) | k(小时-1) | t1/2(小时) |
1 | 185 | 3 | 564 | 566 | 0.1569 | 4.4 |
3a | 106 | 1.5 | 303 | 303 | 0.2510 | 2.8 |
11 | 347 | 4 | 1280 | 1290c | 0.1235c | 5.6c |
23 | 269 | 3 | 876 | 878 | 0.4425 | 1.6 |
29 | 241 | 6 | 1240 | 1240 | 0.3776 | 1.8 |
平均值 | 261 | 3.5b | 990 | 895 | 0.3257 | 2.1e |
SD | 67 | 337 | 337 | 0.1497 |
a用药后约1小时呕吐的动物,从平均值的计算中排除
b中值
c根据所有接受标准均不能估算,从平均值的计算中排除
d不能由可获得的数据估算
f作为In2/(平均速率常数)计算
对于治疗效力(但不是固有活性)低于阿那格雷本身的那些3-或5-取代阿那格雷类似物,可能需要较高的绝对剂量,这存在吸收的问题。例如3,3,二甲基阿那格雷(抗巨核细胞的IC50为约160nM,作为对比,阿那格雷为27nM)可能需要以目前阿那格雷的临床剂量的6倍给药。在这种情况下,吸收可能不完全,可能需要确保前药从胃肠道的有效吸收。
能够以与US 4256748和US 6388073中描述的那些方法类似的方式制备式I化合物。将在这些文献的每一文献中使用的合成方法的具体内容合并到本文中,并形成本发明内容的一部分。为了简洁,该内容并未完整地在本文中列出,但技术人员可具体地参考这些文献。
本领域技术人员知道关于US 4256748中涉及的那些方法的变化和替换,所述方法允许获得当前已经揭示为期望目标的式(I)定义的各个化合物。因此,本发明还包括制备本发明化合物的方法,其程度为这样的方法制备新颖的中间体和/或使用新颖的方法特征。
本领域技术人员还应当理解,本发明化合物能够通过本文描述的方法的改动和/或诸如本文描述的技术的领域公知的方法的改动来制备,或使用标准教科书和其中的参考文献作为指导,所述标准教科书例如“Comprehensive Organic Transformations-A Guide to FunctionalGroup Transformations(广泛有机转化-官能团转化指导)”,RC Larock,Wiley-VCH(1999或以后的版本)、“March’s Advanced OrganicChemistry-Reactions,Mechanisms and Structure(March高等有机化学-反应、机制和结构)”,MB Smith,J.March,Wiley,(第5版或以后)、“Advanced Organic Chemistry,Part B,Reactions and Synthesis(高等有机化学,B部分,反应与合成)”,FA Carey,RJ Sundberg,KluwerAcademic/Plenum Publications,(2001或以后的版本)、“OrganicSynthesis-The Disconnection Approach(有机合成-断开方法)”,SWarren(Wiley),(1982或以后的版本)、“Designing Organic Syntheses(有机合成设计)”S Warren(Wiley)(1983或以后的版本)、“Guidebook ToOrganic Synthesis(有机合成指南)”RK Mackie和DM Smith(Longman)(1982或以后的版本)等等。
敏感官能团在本发明化合物的合成过程中需要被保护和去保护对本领域技术人员也是显而易见的。这可以通过常规方法来实现,例如如TW Greene和PGM Wuts,John Wiley & Sons Inc(1999)在“ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”和其中的参考文献中所述的方法。
定义:
卤素是指选自氟、氯、溴和碘的基团。
本文中作为基团或部分基团使用的术语“烷基”是指包含指定数目碳原子的直链或支链烃链。例如,C1-10烷基是指包含至少1个且最多10个碳原子的直链或支链烷基。本文使用的“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基、叔丁基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。C1-4烷基是一实施方案,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
本文中使用的术语“环烷基”是指3至8个碳原子的非芳香族单环烃环,例如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
本文中使用的术语“螺环”是指在一个碳原子处与第二环体系结合的环体系。
本文中使用的术语“烷氧基”是指包含氧和指定数目碳原子的直链或支链烃链基团。例如C1-6烷氧基是指包含至少1个且最多6个碳原子的直链或支链烷氧基。本文中使用的“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基和己氧基。C1-4烷氧基是一实施方案,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或2-甲基丙-2-氧基。
本文中作为基团使用的术语“羟烷基”是指包含指定数目碳原子的直链或支链烃链,其被1至3个羟基取代。例如C1-4羟烷基是指包含1至4个碳原子和至少一个羟基的直链或支链烷基链;这样的基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟异丙基、羟丁基等。
本文中作为基团或部分基团使用的术语“烯基”是指包含指定数目碳原子并包含至少一个双键的直链或支链烃链。例如术语“C2-6烯基”是指包含至少2个且最多6个碳原子并包含至少一个双键的直链或支链烯基。本文中使用的“烯基”的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、3-己烯基和1,1-二甲基丁-2-烯基。应当理解,在-O-C2-6烯基形式的基团中,双键优选不与氧相邻。
本文中作为基团或部分基团使用的术语“炔基”是指包含指定数目碳原子并包含至少一个三键的直链或支链烃链。例如,术语“C2-6炔基”是指包含至少2个且最多6个碳原子并包含至少一个三键的直链或支链炔基。本文中使用的“炔基”的实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-甲基丁-2-炔基、3-己炔基和1,1-二甲基丁-2-炔基。应当理解,在-O-C2-6炔基形式的基团中,三键优选不与氧相邻。术语“卤素”是指诸如氟、氯、溴或碘原子的卤素。
术语“硫化物”是指Ra-S-Rb自由基,其中硫原子与两烃链Ra和Rb共价结合,其中所述两烃链可以是例如但不限于以上讨论的任何烃链。
本发明化合物,即式(I)的那些化合物被环化后可以在人类中具有抗巨核细胞活性。可使用已确立的模型评估这种活性。能够使用巨核细胞生成模型来测定阿那格雷前药的体外抗巨核细胞活性-以及因此的潜在的血小板降低能力的评估(Cohen-Solal et al.,Thromb.Haemost.1997,78:37-41和Cramer et al.,Blood,1997,89:2336-46)。这包括测试人CD34+干细胞向巨核细胞的分化,所述巨核细胞最终产生血小板。
本发明化合物可以具体用于治疗骨髓增生性疾病。还发现这些化合物在全身性血栓性疾病的治疗中有效。
应当理解,治疗的含义包括疾病状态的已确定症状的预防以及缓解和/或治愈。状态、病症或疾病状态的“治疗(Treating)”和“治疗(treatment)”包括:(1)预防或延迟在人类中发展的状态、病症或疾病状态的临床症状的出现,所述人类可能受到或易受状态、病症或疾病状态折磨,但尚未经历或显示状态、病症或疾病状态的临床或亚临床症状,(2)抑制状态、病症或疾病状态,即防止、降低或延迟疾病的发展或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状,或者(3)解除或缓解疾病,即引起状态、病症或疾病状态或至少一种临床或亚临床症状的衰退。
可用本发明化合物治疗的骨髓增生性疾病包括:特发性血小板增多症、真性红细胞增多症、慢性特发性骨髓纤维变性、残留血小板增多的慢性髓细胞性白血病、术前的反应性血小板增多症、作为使手术期间或术后的血栓形成的风险最小化的即刻或术后预防措施。
可用本发明化合物治疗的血栓性心血管疾病(TCVD)(即,患者全身性血栓形成风险增加)包括:心肌梗塞(心脏病发作)血栓性卒中,已进行冠状动脉支架置入患者。
本发明化合物还可用于减少如下的动脉粥样硬化血栓性事件:近期MI、近期卒中或已确定的外周动脉疾病、急性冠脉综合征(不稳定的心绞痛/非Q波MI)、心血管死亡、MI、卒中和不应缺血。
实施例1
能够根据如下反应方案使用如上所述的已确立的化学制备螺环丙基阿那格雷衍生物。能够以类似方式制备其它衍生物。通过在溴化氰和乙醇的存在下环化环丙基前体来获得终产物。
实施例2
在三种溶剂[蒸馏水(pH5.0)、50mM甲酸铵(pH7.9)和0.1M盐酸(pH0.6)]中研究各种盐的溶解性。将过量的盐悬浮在所选择的介质中并超声处理3分钟。将混合物离心10分钟,收集上清液并测量溶解度。表3显示测量的结果。
2,2-二取代2-(2-氨基-5,6-二氯-4H-喹唑啉-3-基)-丙酸酯(μg ml/-1,在约20℃下)的溶解度
该图表明,本发明化合物与它们相应的闭环对应物相比显著地改善了溶解度。这意味着该化合物能够以高于闭环形式的可能剂量来制剂和给药。这代表了主要的临床优势。
Claims (22)
1.式(I)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物,
其中:
R1、R2、R3和R4独立地表示氢或具有直接或间接防止在3-位处发生代谢反应的作用的阻断基团;
或者其中R1和R2,和/或R3和R4同与它们连接的碳一起形成具有防止在3-位处发生代谢反应的作用的阻断基团,基团R1至R4中的其余基团为氢;
R5选自氟、氯、溴和碘;
R6选自氟、氯、溴和碘;并且
R7和R8独立地选自:H;卤素;氰基;C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基;并且
R9是H或C1-6烷基,
R10选自:氢;C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基,其中每一上述基团均可被1至5个独立地选自如下基团任选地取代:卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH;或R10是药物可接受的阳离子;并且
X是O或S,
前提条件是R1、R2、R3和R4不全部是氢。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中
R1和R2独立地选自:H;卤素;氰基;C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基,其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可被1至5个独立地选自如下基团任选地取代:卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH;C1-6羟烷基;C1-6羧烷基;以及硫化物;
或者R1和R2同与它们连接的碳一起形成C3-8碳环,其可被1至5个独立地选自如下基团任选地取代:卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基磺酰基和COOH;
或者R1和R2同与它们连接的碳一起表示C2-6烯基或C2-6炔基,其通过双键与同其连接的环结合,并被1至3个独立地选自如下基团任选地取代:卤素、羟基、氰基、C1-4卤代烷基和COOH,前提条件是当另一个是甲基时,R1和R2之一不是羟基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物,其中R3和R4独立地选自:H;卤素;氰基;C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基,其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可被1至5个独立地选自如下基团任选地取代:卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH;C1-6羟烷基;C1-6羧烷基;以及硫化物;
或者R3和R4同与它们连接的碳一起形成C3-8碳环,其可被1至5个独立地选自如下基团任选地取代:卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基磺酰基和COOH;
或者R3和R4一起表示C2-6烯基或C2-6炔基,其通过双键与同其连接的环结合,并被1至3个独立地选自如下基团任选地取代:卤素、羟基、氰基、C1-4卤代烷基和COOH。
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物,其中R3是H或C1-6烷基。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物,其中R4是H或C1-6烷基。
6.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物,其中R5是氯。
7.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物,其中R6是氯。
8.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物,其中R7是H。
9.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物,其中R8是H。
10.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物,其中R9是H。
11.根据权利要求1-9中任一权利要求所述的化合物,其中R9是甲基。
12.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物,其中R10是C1-6烷基。
13.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物,其中R1是任选取代的C1-4烷基或C3-8环烷基。
14.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物,其中R2是任选取代的C1-4烷基或C3-8环烷基。
15.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物,其中R1是甲基、环丙基、CF3或CHF2。
16.根据上述权利要求中任一权利要求所述的化合物,其中R2是甲基、环丙基、CF3或CHF2。
17.根据权利要求1-12中任一权利要求所述的化合物,其中R1和R2一起形成任选取代的C3-8环烷基。
18.药物组合物,其包含权利要求1-17中任一权利要求定义的式(I)或式(II)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物和药物可接受的稀释剂或载体,其可用于口服、肠胃外或局部给药。
19.用作药物的权利要求1-17中任一权利要求定义的式(I)或式(II)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物,或包含任何上述成分的药物组合物。
20.权利要求1-17中任一权利要求定义的式(I)或式(II)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗选自骨髓增生性疾病和全身性血栓性疾病的疾病的药物中的用途。
21.治疗人类选自骨髓增生性疾病和全身性血栓性疾病的疾病的方法,其包括用有效量的权利要求1-17中任一权利要求定义的式(I)或式(II)化合物或其药物可接受的盐或溶剂化物,或用包含任何上述成分的药物组合物来治疗所述人类。
22.权利要求1-17中任一权利要求定义的式(I)或式(II)化合物在减少血小板计数中的用途。
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