EA017139B1

EA017139B1 - Производные аминохиназолина с понижающими тромбоциты свойствами

Info

Publication number: EA017139B1
Application number: EA200900742A
Authority: EA
Inventors: Ричард Франклин; Бернард Голдинг
Original assignee: ШАЙЕ ЭлЭлСи
Priority date: 2006-11-28
Filing date: 2007-11-19
Publication date: 2012-10-30
Also published as: MX2009005578A; CN101558048A; EA200900742A1; AU2007327048B2; AR064003A1; TW200829252A; BRPI0719568A2; IL198808A0; JP2010511031A; WO2008065445A1; CN101558048B; EP2097390A1; CA2670168A1; AU2007327048A1; MY149620A; GB0623749D0; KR20090089865A

Abstract

Изобретение относится к открытию новых пролекарств 3- или 5-замещенных аналогов селективного, понижающего количество тромбоцитов препарата анагрелида, которые имеют пониженный потенциал для побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и которые, следовательно, должны способствовать улучшению соблюдения больным назначенного режима лечения и безопасности в лечении миелопролиферативных заболеваний. В частности, настоящее изобретение относится к пролекарствам определенных производных имидазохиназолина, которые эффективны в качестве агента, понижающего количество тромбоцитов у человека. Соединения настоящего изобретения функционируют путем ингибирования образования тромбоцитов.

Description

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к пролекарствам 3- или 5-замещенных аналогов селективного понижающего уровень тромбоцитов препарата анагрелида, которые имеют пониженный потенциал для развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и которые должны, следовательно, способствовать улучшению соблюдения больным назначенного режима лечения и безопасности в лечении миелопролиферативных заболеваний. В частности, настоящее изобретение относится к пролекарствам определенных производных имидазохиназолина, которые эффективны в качестве агентов, понижающих количество тромбоцитов у человека. Соединения настоящего изобретения действуют путем ингибирования образования тромбоцитов.

Предпосылки создания изобретения

Анагрелида гидрохлорид (АдтуНи®, Хадпб®) является новым, вводимым орально имидазохиназолином, который селективно снижает количество тромбоцитов у человека и применяется для таких целей в лечении миелопролиферативных заболеваний, например эссенциальной тромбоцитемии, когда увеличенное количество тромбоцитов может подвергнуть пациента повышенному тромботическому риску. Химическая структура анагрелида, 6,7-дихлоро-1,5-дигидроимидазо[2,1-Ь]хиназолин-2(3Н)-она (гидрохлорид моногидрат), представлена следующей формулой:

Основные побочные эффекты анагрелида включают воздействие на сердечно-сосудистую систему, тахикардию, учащенное сердцебиение и т.п., и ограничивают эффективность лекарственного препарата. Это в основном связано с его метаболизмом в 3-гидроксианагрелид. Было обнаружено, что это соединение является в 40 раз более эффективным в качестве ингибитора фосфодиэстеразы ΡΌΕ III и, следовательно, потенциального инотропного агента, чем сам анагрелид. Кроме того, воздействие этого метаболита на плазму после терапии анагрелидом обычно в три раза сильнее, чем самого лекарства, что тем самым подтверждает его решающую роль. Проведенное последовательное исследование ряда 3замещенных аналогов анагрелида показало, что при введении блокирующих метаболизм групп в это положение антимегакариоцитарное воздействие лекарственного препарата все еще сохраняется. Кроме того, эти соединения имеют значительно меньший потенциал для воздействия на сердечно-сосудистую систему, чем 3-гидроксианагрелид. Непрямое стерическое препятствие образованию 3-гидроксиметаболита может быть также достигнуто замещением по положению 5. 3-замещенные соединения, на примере диметилового или спироциклопропилового аналогов, являются менее растворимыми при нормальном значении рН (~7), чем исходное соединение, что представляет значительную проблему для их эффективной абсорбции.

Анагрелид НС1 сам по себе является плохо растворимой лекарственной субстанцией. В диапазоне рН от 4 до 8 растворимость составляет менее чем 10 мкг/мл. Растворимость увеличивается при значениях рН выше или ниже этого диапазона, например в 0.1 М НС1 растворимость составляет ~170 мкг/мл и при рН 11.4 достигает 1 мг/мл. Константы диссоциации (рКа1 и рКа2), равные соответственно 2.9 и 9.8, были определены по зависимости растворимости от рН анагрелида НС1. Таким образом, на протяжении большей части нормального диапазона рН лекарственный препарат имеет очень плохую растворимость в воде. Даже вещество, растворяющееся в желудке при рН 1-2, может осаждаться в двенадцатиперстной кишке при рН 5-6. Это представляет потенциальные проблемы для количественной абсорбции из наиболее вероятных участков для абсорбции, а именно верхних отделов тонкой кишки. В результате анагрелид микронизируется перед заполнением в капсулы для клинического применения для обеспечения максимальной абсорбции. Этот факт, а также свойственная анагрелиду активность в качестве антимегакариоцитарного агента - ίη νίΐτο 1С₅₀ ~27 нМ и ίη νίνο дозы всего по 1-2 мг - служат для ограничения потенциальной проблемы неполной абсорбции. Действительно, исследование введения изотопов в организм человека показало, что после орального введения 1 мг меченого ¹⁴С лекарственного препарата >75% введенной радиоактивности было обнаружено в моче, откуда следует, что, по меньшей мере, после этой дозы абсорбция составила >75%. Однако для тех пациентов, которым требуются большие дозы из-за относительной нечувствительности к лекарственному препарату или высокого пресистемного метаболизма при первом прохождении, или из-за большой массы тела, существует вероятность неполной абсорбции. Ожидается, что это может привести к повышенной изменчивости достигнутых концентраций лекарственного препарата в плазме и последующей изменчивости в реакции пациента.

Кроме того, для менее сильнодействующих аналогов анагрелида, даже в случае, если они обладают лучшим сердечно-сосудистым профилем, могут существовать проблемы неполной абсорбции. Улучшен ная водная растворимость, несмотря на использование соответствующего пролекарства анагрелида с от крытым кольцом, может, следовательно, помочь минимизировать этот риск.

АО 2004/063172 связан с использованием производных 2-амино-2Н-хиназолина для производства

- 1 017139 терапевтических препаратов для лечения миелопролиферативных заболеваний, высокого кровяного давления и бронходилатации.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает пролекарства производных анагрелида, замещенных в положении 3 или 5. В этих производных анагрелида метаболизм по аналогии с кардиоактивным 3гидроксианагрелидом заблокирован прямо (замещение в положении 3) или непрямо (замещение в положении 5). Пролекарства значительно лучше растворимы ίη νίίτο (и в предполагаемых ίη νίνο условиях), чем их аналоги с замкнутым кольцом, создавая потенциальную возможность для лучшей абсорбции из желудочно-кишечного тракта. Такие соединения будут спонтанно и полностью замыкать кольцо при рН 7 или выше, предлагая тем самым подходящий способ доставки этих антимегакариоцитарных агентов с замкнутым кольцом (понижающими количество тромбоцитов) в большой круг кровообращения. Поскольку предпочтительным центром метаболизма анагрелида является положение 3, вероятно, что такие соединения будут обладать улучшенным фармакинетическим профилем и тем самым повышать соблюдение больным назначенного режима лечения, и преимуществом, позволяющим более широкому кругу пациентов получать эффективное лечение. В случае 5-замещенных соединений предполагается, что большая по объему группа является более эффективной, чем маленькая по объему группа при циклизации к замкнутому кольцу аналога анагрелида. Таким образом, предполагается, что такие группы, как ίбутил или другие большие по объему блокирующие группы, являются самыми эффективными при замещении в положении 5. Предполагается, что доступ заместителя, включающего большую группу в положении 5, в положение 3 путем метаболизации активного центра цитохрома будет пространственно затруднен. Это должно ингибировать образование кардиоактивного метаболита, 3-гидроксианагрелида.

Соединения настоящего изобретения с замкнутым кольцом являются особенно предпочтительными, потому что они имеют очень низкую ингибирующую ΡΌΕ III активность (и, следовательно, пониженный кардиоактивный потенциал), чем активный метаболит анагрелида, 3-гидроксианагрелид, и также сохраняют свою анти-мегакариоцитарную активность. Действительно, эти соединения имеют терапевтические показатели лучше, чем показатели самого анагрелида.

В одном варианте настоящее изобретение включает пролекарство аналога анагрелида, включающего 3-, 5-, 3,3- или 5,5-замещенное соединение анагрелида. Так, например, в 3-замещенных производных метаболизм первого прохода (для аналога с быстро замыкающимся кольцом) в 3-гидроксианагрелид напрямую заблокирован. В частности, изобретение относится к пролекарствам аналога анагрелида, в которых метаболизм первого прохода в соответствующий аналог 3-гидроксианагрелид является эффективно заблокированным.

Согласно настоящему изобретению предлагается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват

(О в которой К.¹, В², В³ и В⁴ независимо друг от друга являются водородом или блокирующей группой, которая функционирует для предотвращения метаболической реакции прямо или непрямо в положении 3; или

В¹ и В² и/или В³ и В⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют блокирующую группу, которая функционирует для предотвращения метаболической реакции прямо или непрямо в положениях 3- или 5-замещения, при этом остаток групп от В¹ до В⁴ является водородом;

В⁵ является выбранным из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод;

В⁶ является выбранным из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод;

В⁷ и В⁸ независимо друг от друга являются выбранными из группы, включающей Н, галогено, циано, С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, С_1-6алкокси и С_1-6галогеналкокси;

В⁹ является Н или С1-6алкилом, В¹⁰ является выбранным из группы, включающей водород, С1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил и Сз_-8циклоалкил, где каждая из вышеуказанных групп может быть факультативно замещенной от 1 до 5 групп, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, нитро, С_1-4алкилсульфонил и СООН; или В¹⁰ является фармацевтически приемлемым катионом;

X является О или 8;

только при условии, что В¹, В², В³ и В⁴ не все являются водородом.

В варианте, когда один из В¹ и В² является метилом и В³ и В⁴ является водородом, другие из В¹ и В²не являются водородом.

В одном варианте

- 2 017139

К¹ и К² независимо друг от друга являются выбранными из группы, включающей Н, галогено, циано, С1_₆алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-8циклоалкил, в которых указанные алкильная, алкенильная, алкинильная или циклоалкильная группы могут быть факультативно замещенными от 1 до 5 группами, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, нитро, С_1-4алкилсульфонил и СООН, С_1-6гидроксиалкил, С_1-6карбоксиалкил и сульфид; или

К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-8карбоциклическое кольцо и могут быть факультативно замещенными от 1 до 5 групп, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, нитро, С_1-4галогеналкил, С_1-4алкилсульфонил и СООН; или

К¹ и К², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой С_2-6алкенильную или С_2-6алкинильную группу, непосредственно связанную двойной связь с кольцом, и являются факультативно замещенными от одной до трех групп, выбранных независимо друг от друга из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, С_1-4галогеналкил и СООН, при условии, что один из К¹ и К² не является гидроксилом, когда другой является метилом.

В предпочтительном наборе соединений К¹ является факультативно замещенной С_1-4алкильной или С_3-8циклоалкильной группой.

В предпочтительном наборе соединений К² является факультативно замещенной С1-4алкильной или С3-8циклоалкильной группой.

Другие предпочтительные соединения являются теми, в которых по меньшей мере один из К¹ и К²является -С(Н)_п(Р)_т или -С(Н)_п(Р)_т-С(Н)_р(Р)_ч, где т = 2 или 3, η = (3-т), р = 2 или 3 и с.| = (3-р).

Более предпочтительно, чтобы по меньшей мере один из К¹ и К² являлся СР3 или СНР2. Более всего предпочтительно, чтобы по меньшей мере один из К¹ и К² являлся СР3.

В одном варианте изобретения предпочтительно, чтобы К¹ являлся метилом, циклопропилом, СР₃или СНР2. Наиболее предпочтительно, чтобы К¹ являлся метилом.

В одном варианте изобретения предпочтительно, чтобы К² являлся метилом, циклопропилом, СР₃или СНР₂. Наиболее предпочтительно, чтобы К² являлся метилом.

В другом предпочтительном наборе соединений К¹ и К² вместе образуют факультативно замещенную С_3-8циклоалкильную группу. Наиболее предпочтительно, чтобы эта группа являлась циклопропиловой группой.

В варианте изобретения

К³ и К⁴ независимо друг от друга являются выбранными из группы, включающей Н, галогено, циано, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, в которых указанные алкильная, алкенильная, алкинильная или циклоалкильная группы могут быть факультативно замещенными от 1 до 5 группами, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, нитро, С1-4 алкилсульфонил и СООН, С_1-6гидроксиалкил, С_1-6карбоксиалкил; и сульфид; или

К³ и К⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-8карбоциклическое кольцо и могут быть факультативно замещенными от 1 до 5 группами, выбранными из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, нитро, С_1-4галогеналкил, С_1-4алкилсульфонил и СООН; или

К³ и К⁴ вместе представляют С_2-6алкенильную или С_2-6алкинильную группу, непосредственно связанную двойной связью с кольцом, и являются факультативно замещенными от одной до трех группами, независимо выбранными из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, С_1-4галогеналкил и СООН.

В одном варианте К³ является Н или С_1-6алкилом. Предпочтительно, чтобы К³ являлся Н.

В одном варианте К⁴ является Н или С_1-6алкилом. Предпочтительно, чтобы К⁴ являлся Н.

В одном варианте К⁵ является хлором.

В одном варианте К⁶ является хлором.

В одном варианте К⁷ является Н.

В одном варианте К⁸ является Н.

В одном варианте К⁹ является Н или Ме. В одном варианте К⁹ является Н и соединения, в которых К⁹ является Н, проявляют хорошую растворимость. В случае, когда К⁹ является С_1-6алкильной группой, как, например, Ме, ингибирующая ΡΌΕ III активность значительно возрастает. Ме является особенно предпочтительным алкильным заместителем.

В одном варианте К¹⁰ является Н или факультативно замещенным С1-6алкилом. Наиболее предпочтительно, чтобы К¹⁰ являлся С1-6алкилом. В другом варианте К¹⁰ является Να или К, при этом Να является наиболее предпочтительным.

В одном варианте X является О.

В еще других вариантах

К¹ и К² независимо друг от друга являются выбранными из группы, включающей Н, циано, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, в которых указанные алкильная, алкинильная или циклоалкильная группы могут быть факультативно замещенными от 1 до 5 группами, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, нитро, С_1-4алкилсульфонил и СООН, С_1-6 гидроксиалкил, С_1-6карбоксиалкил и сульфид; или

К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-8карбоциклическое

- 3 017139 кольцо и могут быть факультативно замещенными от 1 до 5 группами, выбранными из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, нитро, С_1-4галогеналкил, С_1-4алкилсульфонил и СООН; или

К¹ и К² вместе представляют С_2-6алкенильную или С_2-6алкинильную группу, непосредственно связанную двойной связью с кольцом, и являются факультативно замещенными от одной до трех группами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, С_1-4галогеналкил и СООН;

К³ и К⁴ являются водородом;

К⁵ является выбранным из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод;

К⁶ является выбранным из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод;

К⁷, К⁸ , К⁹ и К¹⁰ являются водородом.

Другой предпочтительной группой соединений являются те, в которых ни К¹, ни К² не являются водородом. Среди них предпочтительно, чтобы К¹ и К², оба, независимо друг от друга, были выбраны из группы, включающей циано, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, в которых алкильная, алкенильная и алкинильная группы могут быть факультативно замещенными; или в которых К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют факультативно замещенное С3-8карбоциклическое кольцо или в которых К¹ и К² вместе представляют факультативно замещенную С_2-6алкенильную или С2-6алкинильную группу.

Особенно предпочтительные индивидуальные соединения изобретения включают производное 3-метиланагрелида

и соответствующее производное спиро 3-циклопропила

Объектами изобретения являются также фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или носителем, которая может применяться для орального, парентерального или местного введения;

соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват или фармацевтически приемлемая композиция, содержащая любое из вышеперечисленного, для применения в качестве лекарственного препарата;

применение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата в производстве лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из следующих: миелопролиферативные заболевания и генерализованные тромботические заболевания;

способ лечения заболевания, выбранного из следующих: миелопролиферативные заболевания и генерализованные тромботические заболевания человека, при этом способ включает лечение человека эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом, или фармацевтически приемлемой композицией, содержащей любое из вышеперечисленного.

Настоящее изобретение также охватывает способ лечения пациента, имеющего эссенциальную тромбоцитемию или другое миелопролиферативное заболевание либо тромботическое сердечнососудистое заболевание или повышенное количество тромбоцитов, при этом способ включает назначение пациенту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения.

Другой вариант настоящего изобретения включает способ понижения количества тромбоцитов у пациента, при этом способ включает назначение пациенту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения.

Настоящее изобретение охватывает использование соединений по настоящему изобретению для способов, перечисленных выше, наряду с прочими, в которых кардиотоксичность является пониженной по сравнению с применением анагрелида.

- 4 017139

Настоящее изобретение также охватывает фармацевтические композиции, включающие соединение или фармацевтически приемлемую соль соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) включают соли, полученные посредством добавления кислоты. Примеры включают соли соляной кислоты и бромисто-водородные соли.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение направлено на новые пролекарства 3- или 5-замещенных аналогов широко известного, понижающего количество тромбоцитов, препарата анагрелида. Эти соединения спонтанно замыкают кольцо при рН 7 и выше с образованием 3- или 5-замещенных анагрелидов, которые сохраняют антимегакариоцитарные свойства (и, следовательно, активность понижения тромбоцитов) анагрелида, но имеют слабую способность к ингибированию ΡΌΕ III и, следовательно, обладают пониженным потенциалом для развития нежелательных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и в результате антиагрегационного эффекта.

Соответствующее замещение в положении 3 молекулы анагрелида эффективно блокирует главный центр метаболизма и таким образом препятствует образованию 3-ОН анагрелида, высокоэффективного ингибитора ΡΌΕ III. 5-замещенные аналоги обладают потенциалом к непрямому стерически затрудненному метаболизму в предпочтительном положении 3. Эти 3- и 5-замещенные аналоги анагрелида также обладают потенциалом для улучшенных фармакинетических характеристик, поскольку известно, что положение 3 в молекуле анагрелида является главным центром метаболизма, который является важным механизмом выведения лекарственных веществ.

Использование соответствующих пролекарств с открытым кольцом 3- или 5-замещенных аналогов может предоставить дополнительные преимущества, заключающиеся в увеличении скоростей растворения и растворимости в воде, что позволяет использовать более простые технологии приготовления лекарственных препаратов. Например, растворимость в воде анагрелида при рН 7 составляет <10 мкг/мл. Для этил-5,6-дихлор-3,4-дигидро-2-(1Н)иминохиназолин-3-ацетата НВг - незамещенного, но типичного примера пролекарства с открытой цепью -растворимость составляет ~5.5 мг/мл в дистиллированной воде.

Такие пролекарства, по-видимому, чрезвычайно быстро и полностью циклизуются в плазме в аналоги 3-алкиланагрелида с замкнутым кольцом. Например, быстрое и количественное превращение этил5,6-дихлор-3,4-дигидро-2-(1Н)иминохиназолин-3-ацетата НВг - незамещенного, но типичного примера этих пролекарств с открытым кольцом - в анагрелид было продемонстрировано в плазме человека с помощью аналитического метода ЬС/М8-М§. В человеческую плазму было введено пролекарство анагрелид (конечная концентрация 100 нг/мл). Сразу же после перемешивания и через 15, 30, 45 и 60 мин образцы были проанализированы на пролекарство анагрелида и анагрелид. Даже в первой точке измерения не было обнаружено пролекарства, демонстрируя быстрое и полное превращение в сам анагрелид. На чертеже показаны уровни пролекарства анагрелида, этил-5,6-дихлор-3,4-дигидро-2(1Н)иминохиназолин-3 ацетата и анагрелида, наблюдаемые в образцах человеческой плазмы, инкубированной при комнатной температуре в течение 1 ч.

Благоприятное воздействие улучшенной растворимости в воде на абсорбцию этих аналогов с открытым кольцом было показано в сравнительном изучении биодоступности на собаках. С помощью незамещенного этил-5,6-дихлор-3,4-дигидро-2-(1Н)иминохиназолин-3-ацетата НВг в качестве примера соединения было произведено сравнение системной усвояемости анагрелида при его введении в виде этого соединения или в виде самого анагрелида в эквимолярных дозах (7.7 & 6.1 мг/кг соответственно). Изучение фармакинетических параметров для пролекарства показало приблизительно в 17 раз выше Смакс и среднеарифметическое ЛИС в 16 раз выше для анагрелида, чем для самого лекарственного препарата.

Эти результаты означают, что собственная абсорбция анагрелида при этой дозе (6.1 мг/кг, тем не менее 200-кратное превышение клинической дозы) была сравнительно низкой (<6.25%), поскольку было мало оснований для значительных изменений в метаболизме, что является вероятным альтернативным объяснением. Коэффициент воздействия метаболит/лекарственный препарат после анагрелида составил 1.5 по сравнению с 0.9 после пролекарства.

Это изучение (смотри таблицу ниже) также показывает, что присутствовала значительно меньшая изменчивость Смакс и ЛИС после пролекарства. Например, Смакс для анагрелида после пролекарства находилась в диапазоне 170-418 нг/мл (относительное стандартное отклонение, Κ5Ό, 26%) по сравнению с 9.5 - 44,3 нг/мл после самого анагрелида (Κ5Ό 62.5%). Аналогично, АИС для анагрелида после пролекарства находилось в диапазоне от 367 до 1470 нг-ч/мл (Κ5Ό 34%) по сравнению с 21.6 - 188 нг-ч/мл (Κ5Ό 71%) после самого анагрелида. Меньшая изменчивость находилась в соответствии с более эффективной абсорбцией. Это изучение продемонстрировало возможные преимущества пролекарств с открытым кольцом для улучшения абсорбции.

- 5 017139

Таблица 1

Фармакинетические параметры анагрелида, вытекающие из однократного орального (капсула) введения анагрелида или эфирного пролекарства анагрелида с открытым кольцом кобелям собак в эквимолярных дозах.

Анагрелид (6.1 мг/кг)

Собака ГО номер	Смаке (нг/мл)	Тмакс (я)	лисо-г (нг.ч/мл)	АиСщйп (нг.ч/мл)	к (я⁴)	С²(ч)
1	15.7	16	141	-	е	-
3	14.8	1.5	42.0	42.3^е	0.4459^е	1.6^е
И	25.0	2	188	193^е	0.3119^е	2.2^е
23	9.50	1.5	21.6	2ΪΡ	0.1953“	3.5^е
29	44.3	1	88.9	89.3	0.3031	2.3
Меап	21.9	1.5”	96.3	-	-	-
8Ό	13.7		68.9		-

Эфирное пролекарство анагрелида (7.5 мг/кг)

Собака ГО номер	Смаке (нг/мл)	Тмакс (я)	Аисо.. (нг.ч/мл)	АиСшгн. (нг.ч/мл)	к (я¹)	С²(ч)
1	213	3	678	679	0.1969	3.5
з^а	170	1	367	369	0.3071	2.3
и	418	4	1440	1440“	0.1789“	Ϊ9³
23	334	3	951	952	0.4941	1.4
29	353	6	1470	1470	0.4857	1.4
Меап	330	зл”	ИЗО	1030	0.3922	1.8^Г
8ϋ	86		390	400	0.1692

^а - Животное рвало около 1 ч после введения, исключено из расчета среднего арифметического значения.

^ь - Срединное значение.

^с - Предварительное значение на основе двух точек данных, поэтому не отвечает критериям допустимости, исключен из расчета среднеарифметического значения.

^а - Не может быть определен в соответствии со всеми критериями допустимости, исключен из расчета среднеарифметического значения. ^е - Не может быть определен из имеющихся данных.

^г - Рассчитан как 1п2/(среднеарифметическая константа скорости).

Таблица 2

Фармакинетические параметры 3-гидрокси анагрелида, вытекающие из однократного орального (капсула) введения анагрелида или эфирного пролекарства анагрелида кобелям собак в эквимолярных дозах. Анагрелид (6.1 мг/кг)

Собака ГО номер	Смаке (нг/мл)	Тмакс (я)	АиСо-₍ (нг.ч/мл)	АиСцэгш (нг.ч/мл)	к (я¹)	С²(ч)
1	14.1	16	131	-	ά	-
3	18.0	1.5	64.6	65.0	0.2854	2.4
11	29.9	16	274	-	ά	-
23	19.4	1.5	50.7	51.8	0.2314	3.0
29	43.0	1.5	122	123	0.2966	2.3
Меап	24.9	1.5”	128	79.9	0.2711	2.6^е
8Ό	11.7		89	37.9	0.0349

Эфирное пролекарство анагрелида (7.5 мг/кг)

Собака ГО номер	Смаке (нг/мл)	(я)	Аис₀.₍ (нг.ч/мл)	лисыш (нг.ч/мл)	к (я⁴)	1^\|,2(ч)
1	185	3	564	566	0.1569	4.4
3*	106	1.5	303	303	0.2510	2.8
11	347	4	1280	1290^е	0.1235^е	5.6^е
23	269	3	876	878	0.4425	1.6
29	241	6	1240	1240	0.3776	1.8
Меап	261	3.5°	990	895	0.3257	2.1^е
80	67		337	337	0.1497

^ь - Срединное значение.

^с - Не может быть определен в соответствии со всеми критериями допустимости, исключен из расчета среднеарифметического значения.

^а - Не может быть определен из имеющихся данных.

^е - Рассчитан как 1п2/(среднеарифметическая константа скорости).

Для тех 3- или 5-замещенных аналогов анагрелида, которые имеют более низкий терапевтический

- 6 017139 потенциал (но не собственную активность), чем сам анагрелид, может потребоваться потенциально более высокая абсолютная доза, которая может представлять проблемы для абсорбции. Например, может потребоваться, чтобы 3,3 диметиланагрелид (антимегакариоцитарное 1С₅₀ ~160 нМ по сравнению с 27 нМ для анагрелида), вводился в количестве, которое соответствует 6 текущим клиническим дозам анагрелида. В этой ситуации абсорбция может быть менее полной и пролекарство может потребоваться для обеспечения эффективной абсорбции из желудочно-кишечного тракта.

Соединения формулы (I) могут быть приготовлены аналогично способам, описанным в Американском патенте υδ 4256748 и ϋδ 6388073. Раскрытия методов синтеза, которые использовались в каждом из этих документов, специально включены в данное раскрытие и являются частью раскрытия этого изобретения. Для краткости, содержание не представлено здесь полностью, но внимание опытного специалиста в данной области специально обращается на эти документы.

Опытный специалист в данной области будет знать варианты и альтернативы способам, изложенным в Американском патенте ϋδ 4256748, которые позволяют получить индивидуальные соединения, определенные формулой (I), и здесь было раскрыто, что они являются желаемой целью настоящего изобретения. Настоящее изобретение таким образом, кроме того, охватывает способы производства соединения настоящего изобретения в тех случая, когда такими способами можно получить новые промежуточные соединения и/или используют новые характеристики способа.

Также опытным специалистам следует учесть, что соединения изобретения могут быть получены путем применения описанных здесь способов и/или применения способов, известных в данной области, например области, описанной здесь, или используя стандартные учебники, такие как Сотргейеиыуе Огдашс ТгаиХогтабоик -А Сшбе Ю Риисйоиа1 Сгоир ТгаиХогтайоик, Р.С. Ьагоек, ^йеу-УСН (1999 или поздние издания), Магсй'к Абуаисеб Огдашс Сйет181гу - К.еас1юи8, Месйашктк аиб 81гис1иге. МВ 8тйй,

1. Магсй, ХУПеу, (5 изд. или более позднее) Абуаисеб Огдашс СйетШгу, Рай В, Реасбощ аиб 8уи1йе518, Р.А. Саге!, Р.Т 8иибЬегд, К1итег Асабет1с/Р1еиит РиЬйсабоик (2001 или более позднее издание), Огдашс 8уи1йе518 - Тйе ^^8соηηесΐ^ои Арргоасй, δ. ^атгеи (\Убеу) (1982 или более поздние издания), Эеыдшид Огдашс δνπΐΐκ^δ δ. ^аггеи (\Убеу) (1983 или более поздние издания), СшбеЬоок То Огдашс δνπΐΐκδίδ К..К. Маск1е и Э.М. διηίΐΐι (Тоидтаи) (1982 или поздние издания) и т.д., и ссылки, указанные здесь, служат путеводителем.

Также опытному специалисту будет очевидно, что может потребоваться, чтобы чувствительные функциональные группы были защищены и незащищены во время синтеза соединения изобретения. Это может быть достигнуто традиционными способами, например, как описано в Рго1есйуе Сгоирк ш Огдашс δνπΐΐκδίδ Т.^. Сгееие и Р.С.М. ^и18, Гойи \Убеу & δои8 1ис. (1999), и ссылками на них.

Определения.

Галогено обозначает группу, выбранную из фтора, хлора, брома или йода.

Использующийся здесь термин алкил как группа или часть группы относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей определенное число атомов углерода. Например, С1-10алкил означает прямой или разветвленный алкил, содержащий по меньшей мере 1 и по большей мере 10 атомов углерода. Примеры использующегося здесь алкила включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, и-пропил, и-бутил, и-пентил, изобутил, изопропил, ΐ-бутил, гексил, гептил, октил, нонил и децил. С1-4алкильная группа является одним вариантом, например метилом, этилом, и-пропилом, изопропилом, и-бутилом, изобутилом или 1-бутилом.

Использующийся здесь термин циклоалкил относится к неароматическому моноциклическому углеводородному кольцу, состоящему от 3 до 8 атомов углерода, который включает, но не ограничивается этим, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Использующийся здесь термин спироциклический относится к кольцевой системе, объединенной со второй кольцевой системой одним атомом углерода.

Использующийся здесь термин алкокси относится к группе с прямой или разветвленной углеводородной цепью, содержащей кислород и определенное число атомов углерода. Например, С1-6алкокси означает прямой или разветвленный алкокси, содержащий по меньшей мере 1 и по большей мере 6 атомов углерода. Примеры использующегося здесь алкокси включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, пропокси, проп-2-окси, бутокси, бут-2-окси, 2-метилпроп-1-окси, 2-метилпроп-2-окси, пентокси и гексилокси. Группа С1-4алкокси является одним вариантом, например метокси, этокси, пропокси, проп-2-окси, бутокси, бут-2-окси или 2-метилпроп-2-окси.

Использующийся здесь термин гидроксиалкил как группа относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей определенное число атомов углерода, которые являются замещенными от 1 до 3 гидроксильными группами. Например, С1-4гидроксиалкил означает прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода и по меньшей мере одну гидроксильную группу; примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиизопропил, гидроксибутил и подобные.

Использующийся здесь термин алкенил как группа или часть группы относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей определенное число атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну двойную связь. Например, термин С_2-6алкенил означает прямой или разветвленный

- 7 017139 алкенил, содержащий по меньшей мере 2 и по большей мере 6 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну двойную связь. Примеры использующегося здесь алкенила включают, но не ограничиваются этим, этенил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 3метилбут-2-енил, 3-гексенил и 1,1-диметилбут-2-енил. Желательно, чтобы в группах формы

-О-С_2-6алкенил двойная связь предпочтительно не прилегала к кислороду.

Использующийся здесь термин алкинил как группа или часть группы относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей определенное число атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну тройную связь. Например, термин С_2-6алкинил означает прямой или разветвленный алкинил, содержащий по меньшей мере 2 и по большей мере 6 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну тройную связь. Примеры использующегося здесь алкинила включают, но не ограничиваются этим, этинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 3-метил-2-бутинил, 3метилбут-2-инил, 3-гексинил и 1,1-диметилбут-2-инил. Будет желательно, чтобы в группах формы -О-С_2-6алкинил тройная связь предпочтительно не прилегала к кислороду. Термин галогено относится к таким галогенам, как фтор, хлор, бром и йод.

Термин сульфид относится к К,,-8-К._Ь радикалу, в котором атом серы ковалентно присоединен к двум углеводородным цепям, Р_а и Р_Ь, при этом углеводородные цепи могут быть, но не ограничиваясь этим, например, любыми из обсуждаемых выше.

Соединения изобретения, а именно соединения формулы (I), когда они циклизированы, могут проявлять антимегакариоцитарную активность у человека. Такая активность может быть измерена с помощью общепринятой модели. Оценка ίη νίΐτο антимегакариоцитарной активности и, следовательно, потенциальной способности к понижению тромбоцитов - пролекарств анагрелида может быть определена с помощью модели мегакариоцитопоэза (Сойеп-8о1а1 с1 а1., ТйтотЬ. Наетозк 1997, 78:37-41 и Сгатег с1 а1., В1ооб, 1997, 89:2336-46). Это включает исследование дифференциации человеческих СЭ34+ стволовых клеток в мегакариоциты, которые в конечном итоге обуславливают образование тромбоцитов.

Соединения изобретения могут быть особенно эффективными в лечении миелопролиферативных заболеваний. Соединения также могут находить применение в лечении генерализованных тромботических заболеваний.

Следует учесть, что ссылки на лечение включают как предупреждение, так и частичное снятие симптомов и/или лечение установленных симптомов заболевания. Лечение или терапия состояния, нарушения или заболевания включает: (1) предотвращение или замедление проявления клинических симптомов состояния, нарушения или развития заболевания у человека, который может быть поражен или предрасположен к состоянию, нарушению или заболеванию, но до сих пор не чувствовал или не проявлял клинических или субклинических симптомов состояния, нарушения или заболевания, (2) ингибирование состояния, нарушения или заболевания, а именно купирование, снижение или замедление развития заболевания или его рецидива (в случае поддерживающего лечения) или его по меньшей мере одного клинического или субклинического симптома, или (3) облегчение или смягчение заболевания, а именно вызывание ремиссии состояния, нарушения или заболевания или его по меньшей мере одного клинического или субклинического симптома.

Миелопролиферативные заболевания, лечение которых может производиться соединениями настоящего изобретения, включают: эссенциальную тромбоцитемию, истинную полицитемию, хронический идиопатический миелофиброз, хронический миелолейкоз, реактивный тромбоцитоз, непосредственно предшествующий хирургическому вмешательству, в качестве безотлагательных или послеоперационных предупреждающих мер к минимизации риска образования тромбов во время или после операции.

Тромбические сердечно-сосудистые заболевания (ТСУЭ) (т.е. пациенты с повышенным генерализованным тромботическим риском), лечение которых может производиться соединениями настоящего изобретения, включают инфаркт миокарда (сердечный приступ) и тромботический инсульт, пациентов, подвергшихся коронарному стентированию.

Соединения настоящего изобретения могут также находить применение при показанном снижении атеротромбических осложнений, а именно недавнего инфаркта миокарда, недавнего инсульта или установленного атеросклероза периферических артерий, острого коронарного синдрома (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без зубца О (ηοη-^^аνе ΜΙ), смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда, инсульта и рефракторной ишемии.

Пример 1.

Производное спироциклопропиланагрелида может быть приготовлено с помощью хорошо известной химии, как описано ранее согласно следующей схеме реакции. Другие производные могут быть получены аналогичным способом. Конечный продукт получен циклизацией исходного циклопропила в присутствии бромциана и этанола.

- 8 017139

Пример 2.

Растворимости разных солей были изучены в трех растворителях [дистиллированная вода (рН 5.0), 50 мМ формиат аммония (рН 7.9) и 0.1 М соляная кислота (рН 0.6)]. Избыток соли был суспендирован в выбранной среде и диспергирован ультразвуком в течение 3 мин. Смесь была центрифугирована в течение 10 мин, надосадочная жидкость была собрана и измерена растворимость. Табл. 3 показывает результаты измерений.

Растворимости 2,2-дизамещенного 2-(2-амино-5,6-дихлор-4Нхиназолин-3-ил)пропионатов (мкг мл^-1 при ~20^ОС)

Соединение	Формиат аммония (50мМ, рН 7.9)	Вода (рН 5.0)	Соляная кислота (0.1 М, рН 0.6)
Н НВг ^с' ά ^Ме	4	20	215
Μ ХН_г □1 Ме Ме	16	7340	46
Я Ν _Ν ^{Ζ ΗθΓ}		2	35
.Ν. ,ΝΗ₂ ΠΓΎ ^НВ\|	неустойчивый	7060	6430
н м ^{1 НС1} С1	11	10	169

Данные показывают, что соединения изобретения имеют значительно улучшенную растворимость по сравнению с их соответствующими аналогами с замкнутым кольцом. Это означает, что соединения могут разрабатываться и вводиться пациентам в более высоких дозах, чем это возможно для версий с замкнутым кольцом. Это является важным клиническим достижением.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват (О в которой К¹ и К² независимо друг от друга являются выбранными из группы, включающей Н, галоген, циано, С1_балкил, С2_балкенил, С2_балкинил, Сэ_8циклоалкил, причем указанные алкильная, алкенильная, алкинильная или циклоалкильная группы могут быть необязательно замещенными 1-5 группами, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, нитро, С1-4алкилсульфонил и СООН, С^гидроксиалкил, С^карбоксиалкил и сульфид, или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Сэ_8карбоциклическое кольцо и могут быть необязательно замещенными от 1 до 5 группами, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, нитро, С1-4галогеналкил, С1-4алкилсульфонил и СООН, или К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой С2_балкенильную или С2_балкинильную группу и являются необязательно замещенными 1-3 группами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, С^галогеналкил и СООН;

К³ и К⁴ являются независимо друг от друга выбранными из группы, включающей Н, галоген, циано, С1_балкил, С2_балкенил, С2_балкинил, Сз_₈циклоалкил, при этом указанные алкильная, алкенильная, алкинильная или циклоалкильная группы могут быть необязательно замещенными 1-5 группами, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, нитро, С1-4алкилсульфонил и СООН, С1-6гидроксиалкил, С1-6карбоксиалкил и сульфид, или К³ и К⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8карбоциклическое кольцо и могут быть необязательно замещенными 1-5 группами, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, нитро, С1-4галогеналкил, С1-4алкилсульфонил и СООН, или К³ и К⁴ вместе представляют С2-6алкенильную или С2-6алкинильную группу, непосредственно связанную с кольцом двойной связью, и являются необязательно замещенными 1-3 группами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, С^галогеналкил и СООН;

- 9 017139

К⁵ является галогеном, выбранным из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод;

К⁶ является галогеном, выбранным из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод;

К⁷ и К⁸ являются независимо друг от друга выбранными из группы, включающей Н, галоген, циано, С₄.₆алкил, С1_₆галогеналкил, С_4-6алкокси и С1_₆галогеналкокси;

К⁹ является Н или С₁_₆алкилом;

К¹⁰ выбирается из группы, включающей водород, С_1-6алкил, С₂.₆алкенил, С₂_₆алкинил и С_3-8циклоалкил, причем каждая из вышеперечисленных групп может быть необязательно замещенной 1-5 группами, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, нитро, С_1-4 алкилсульфонил и СООН;

X является О или 8, при условии, что К¹, К², К³ и К⁴ не все являются водородом.
2. Соединение по п.1, представляющее собой
3. Соединение по любому из пп.1, 2, отличающееся тем, что К⁴ является Н или С1-6алкилом.
4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что К⁵ является хлором.
5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что К⁶ является хлором.
6. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что К⁷ является Н.
7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что К⁸ является Н.
8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что К⁹ является Н.
9. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что К⁹ является метилом.
10. Соединение по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что К¹⁰ является С1-6алкилом.
11. Соединение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что К¹ является С_1-4алкильной или С3-8циклоалкильной группой, замещенной 1-5 группами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, нитро, С_1-4алкилсульфонил и СООН, С_1-6гидроксиалкил, С_1-6карбоксиалкил и сульфид.
12. Соединение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что К² является С_1-4алкильной или С3-8циклоалкильной группой, замещенной 1-5 группами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, нитро, С1-4алкилсульфонил и СООН, С1-6гидроксиалкил, С1-6карбоксиалкил и сульфид.
13. Соединение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что К¹ является метилом, циклопропилом, СЕ₃ или СР₂.
14. Соединение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что К² является метилом, циклопропилом, СЕ₃ или СР₂.
15. Соединение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что К¹ и К² вместе образуют замещенную С3-8циклоалкильную группу, замещенную 1-5 группами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, циано, нитро, С1_-4алкилсульфонил и СООН.
16. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемую соль либо сольват вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или носителем.
17. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемых солей либо сольватов для получения лекарственного препарата для лечения заболеваний, выбранных из миелопролиферативных заболеваний и генерализованных тромботических заболеваний.
18. Способ лечения заболевания, выбранного из миелопролиферативных заболеваний и генерализованных тромботических заболеваний человека, который включает терапию человека эффективным количеством соединения формулы (I) по любому из пп.1-15, либо его фармацевтически приемлемыми солями или сольватами, либо фармацевтической композицией по п.16.
19. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-15 для снижения количества тромбоцитов.