CN102066341A - 取代的喹唑啉 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及发现选择性血小板降低剂阿那格雷的取代的类似物的前药，其具有降低的潜在的心血管副作用，因此应该在骨髓增生性疾病的治疗中导致改善的患者顺应性和安全性。更具体地，本发明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物的前药，其具有下面示出的通式(I)，其中取代基具有权利要求1中定义的意思，并且其具有在人中作为血小板降低剂的功用。本发明的化合物通过抑制血小板的形成而发挥作用。
Description
发明领域
本发明涉及发现选择性血小板降低剂阿那格雷的取代的类似物的前药，其具有降低的潜在的心血管副作用，因此应该在骨髓增生性疾病的治疗中导致改善的患者顺应性和安全性。更具体地，本发明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物的前药，其具有在人中作为血小板降低剂的功用。本发明的化合物通过抑制血小板的形成而发挥作用。
发明背景
盐酸阿那格雷(Agrylin
Xagrid)是新型口服咪唑并喹唑啉，其在人中选择性减少血小板计数，并且在骨髓增生性疾病(MPD)的治疗中用于该目的，所述骨髓增生性疾病(MPD)例如为原发性血小板增多症(ET)，其中增加的血小板计数可使患者处于增加的血栓形成风险中。阿那格雷，6，7-二氯-1，5-二氢咪唑并[2，1-b]-喹唑啉-2(3H)-酮(盐酸一水合物)的化学结构在下式中示出：
阿那格雷的主要副作用是实质上心血管问题、心动过速、心悸等，并限制了药物的功用。这些主要是由于其代谢为3-羟基阿那格雷。吃惊地发现该化合物作为PDEIII抑制剂的效力比阿那格雷本身高40多倍，因此是潜在的正性肌力药。另外，在使用阿那格雷治疗后接触该代谢物的血浆通常比药物本身多三倍，这证实其重要的作用。因此，已经研究了一系列3-取代的阿那格雷类似物，其表明可以在该位置引入代谢阻断基团，并且仍保持药物的抗巨核细胞作用。另外，这些化合物比3-羟基阿那格雷具有明显更小的潜在的心血管作用。通过在5-位取代也可以获得形成3-羟基代谢物的间接空间位阻。3-取代的化合物，通常为二甲基或螺环丙基类似物，比母体化合物在生理pH(～7)下具有显著更小的溶解性，这对于它们的高效吸收提出巨大的挑战。
阿那格雷HCl本身是难溶性药物物质。在4-8的pH范围内，溶解度小于10μg/mL。在pH值高于和低于该范围时溶解度增加；例如在0.1M HCl中溶解度为～170μg/mL且在pH 11.4时接近1mg/mL。由阿那格雷HCl的溶解度/pH特性评估离解常数(pKa1和pKa2)为2.9和9.8。因此，在大部分生理pH范围内所述药物具有非常差的水溶性。即使在胃部在pH 1-2下溶解的物质也可能在十二指肠中在pH 5-6下沉淀。这对于从最可能的吸收位点即小肠上部的定量吸收提出潜在的问题。因此将阿那格雷微粒化，然后填充到用于临床使用的胶囊中以确保最大吸收。这和阿那格雷作为抗巨核细胞剂的固有效力-体外IC50～27nM和体内剂量仅仅1-2mg-限制了不完全吸收的潜在问题。实际上，在人中的放射标记研究表明在口服1mg14C-标记的药物后，在尿液中回收＞75％的施用的放射性，这暗示至少在这种给药后吸收＞75％。然而，对于由于对药物相对不敏感、较高的首过预-系统代谢或较大的体重而需要较高剂量的那些患者，可能存在不完全吸收。这将预期导致在获得的血浆药物浓度中增加的变化性和在患者反应中随之发生的变化性。
另外，对于效力较低的阿那格雷类似物，即使他们可能具有较好的心血管特性，也可能会遇到不完全吸收的问题。因此，通过使用水溶性改善的阿那格雷的合适的开环前药，可在使这种风险最小化方面提供明显的优点。
WO2004/063172涉及2-氨基-2H-喹唑啉衍生物在制备治疗骨髓增生性疾病、高血压和支气管扩张的治疗剂中的用途。
发明概述
本发明提供在3-或5-位取代的阿那格雷衍生物的前药。在这些阿那格雷衍生物中，产生作用于心脏的3-羟基阿那格雷的类似物的代谢被直接(3-取代)或间接(5-取代)阻断。所述前药比它们的闭环类似物体外(和在期望的体内条件下)具有明显更高的溶解性，这提供从胃肠道更好地吸收的可能。这些化合物会在pH 7或之上自发和完全地闭环，从而提供将这些闭环抗巨核细胞(血小板降低)剂递送至体循环的便捷的方式。由于阿那格雷代谢的优选位点是3-位，因此这些化合物可能展现出改善的药物动力学特性，并因此改善患者顺应性和便捷性以便能够有效地治疗更宽范围的患者。在5-取代的衍生物的情况下，预计在环化至‘闭环’阿那格雷类似物时，大基团比小基团更有效。因此，预计当在5-位取代时，诸如叔丁基和其他大的阻断基团之类的基团最有功用。预计在5-位包含大型基团的取代基通过代谢细胞色素的活性位点而在空间上阻止接近3-位。这应该抑制作用于心脏的代谢物3-羟基阿那格雷的形成。
本发明的闭环化合物是特别有益的，因为它们出人意料地比阿那格雷的活性代谢物3-羟基阿那格雷具有明显更低的PDE III抑制活性(以及因此更低的作用于心脏的潜力)，并且仍出人意料地保持它们的抗巨核细胞活性。实际上，这些化合物具有比阿那格雷本身有利得多的治疗指数。
在一实施方案中，本发明包含阿那格雷类似物的前药，所述阿那格雷类似物包括3-、5-、3，3-或5，5-取代的阿那格雷化合物。因此，例如，在3-取代的衍生物中，产生3-羟基阿那格雷的(快速闭环类似物的)首过代谢被直接阻断。具体地，本发明涉及阿那格雷类似物的前药，其中产生3-羟基阿那格雷的对应类似物的首过代谢被有效阻断。
本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
R1、R2、R3和R4独立地表示氢或阻断基团，所述阻断基团用于直接或间接在与R1和R2连接的碳原子处防止代谢反应；
或者R1和R2和/或R3和R4与和它们连接的碳一起形成阻断基团，所述阻断基团用于在与R1和R2连接的碳原子处防止代谢反应，基团R1至R4中的剩余基团是氢；
R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、Ra和Rb；
R9是H或C1-6烷基；
R10选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基，其中每一前述基团都可任选地被1至5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH的基团取代；或者R10是药学上可接受的阳离子；
X是O或S；
Ra选自C1-6烷基和C2-6烯基，其中每一个均任选地被1、2、3、4或5个Rb取代；
Rb选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc、-N(Rc)Rd、-C(O)N(Rc)Rd、-N(Rc)C(O)Rd、-S(O)lN(Rc)Rd和-N(Rc)S(O)lRd；
Rc和Rd各自独立地为氢或Re；
Re选自C1-6烷基和C2-6烯基，其中每一个均任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-6烷氧基；且
l是0、1或2；
并且其中R1、R2、R3和R4不全是氢。
在实施方案中，当R5和R6均是卤素时，R7和R8不都选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。
在实施方案中，当R1和R2中的一个是甲基并且R3和R4是氢时，R1和R2中的另一个不是氢。
在实施方案中：
R1和R2独立地选自：H、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可任选地被1至5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基和硫化物的基团取代；
或者R1和R2与和它们连接的碳一起形成C3-8碳环，所述C3-8碳环可任选地被1至5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基磺酰基和COOH的基团取代；
或者R1和R2与和它们连接的碳一起表示C2-6烯基或C2-6炔基，所述C2-6烯基或C2-6炔基通过双键结合至与其连接的环，并且任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4卤代烷基和COOH的1至3个基团取代，前提一直是当R1和R2中的一个是甲基时，另一个不是羟基。
在优选的化合物组中，R1是任选地取代的C1-4烷基或C3-8环烷基。
在优选的化合物组中，R2是任选地取代的C1-4烷基或C3-8环烷基。
其他优选的化合物是那些，其中R1和R2中的至少一个是-C(H)n(F)m或-C(H)n(F)m-C(H)p(F)q，其中m＝2或3且n＝(3-m)；以及p＝2或3且q＝(3-p)。
更优选地，R1和R2中的至少一个是CF3或CHF2。最优选地，R1和R2中的至少一个是CF3。
在实施方案中，R1优选是甲基、环丙基、CF3或CHF2。最优选地，R1是甲基。
在实施方案中，R2优选是甲基、环丙基、CF3或CHF2。最优选地，R2是甲基。
在另一优选的化合物组中，R1和R2一起形成任选地取代的C3-8环烷基。最优选地，其是环丙基。
在具体的化合物组中，R1和R2均是甲基或一起形成亚甲基；或者R1和R2与和它们连接的碳原子一起形成环丙基。
在实施方案中：
R3和R4独立地选自：H、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可任选地被1至5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基和硫化物的基团取代；
或者R3和R4与和它们连接的碳一起形成C3-8碳环，所述C3-8碳环可任选地被1至5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基磺酰基和COOH的基团取代；
或者R3和R4一起表示C2-6烯基或C2-6炔基，所述C2-6烯基或C2-6炔基通过双键结合至与其连接的环，并且任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4卤代烷基和COOH的1至3个基团取代。
在实施方案中，R3是H或C1-6烷基。优选地，R3是H。
在实施方案中，R4是H或C1-6烷基。优选地，R4是H。
在实施方案中，R9是H或Me。在一实施方案中，R9是H，并且其中R9是H的化合物具有良好的溶解度。当R9是诸如Me的C1-6烷基时，PDEIII抑制活性被有效地除去。Me代表特别优选的烷基取代基。
在实施方案中，R10是H或任选地取代的C1-6烷基。最优选地，R10是C1-6烷基。在可选择的实施方案中，R10是Na或K，其中Na是优选的。
在实施方案中，X是O。
在另外的实施方案中：
R1和R2独立地选自：H、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可任选地被1至5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基和硫化物的基团取代；
或者R1和R2与和它们连接的碳一起形成C3-8碳环，所述C3-8碳环可任选地被1至5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基磺酰基和COOH的基团取代；
或者R1和R2一起表示C2-6烯基或C2-6炔基，所述C2-6烯基或C2-6炔基通过双键结合至与其连接的环，并且任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4卤代烷基和COOH的1至3个基团取代；
R3和R4是氢；并且
R7、R8、R9和R10是氢。
另一优选的化合物组是那些化合物，其中R1和R2都不是氢。其中，优选R1和R2都独立地选自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中烷基、烯基和炔基可任选地被取代；
或者其中R1和R2与和它们连接的碳一起形成任选地取代的C3-8碳环；
或者其中R1和R2一起表示任选地取代的C2-6烯基或C2-6炔基。
在实施方案中，Ra是任选地被1、2、3、4或5个Rb取代的C1-6烷基。
在实施方案中，Ra是C1、C2、C3或C4烷基，其中每一个均任选地被1、2或3个Rb取代。
在实施方案中，Rb选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc、-N(Rc)Rd、-C(O)N(Rc)Rd、-N(Rc)C(O)Rd、-S(O)lN(Rc)Rd和-N(Rc)S(O)lRd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-6烷氧基。
在实施方案中，Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。
在实施方案中，R5、R6、R7和R8均是氢。
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
在实施方案中，R5、R6、R7和R8中的三个是氢，并且另一个选自Ra和Rb。提及这样的化合物，其中R7和R8均是氢。
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
其中R5选自Ra和Rb。
对于上式中的每一种，R5可例如选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R5选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二卤代甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
其中R6选自Ra和Rb。
对于上式中的每一种，R6可例如选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R6选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二卤代甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
其中R7选自Ra和Rb。
对于上式中的每一种，R7可例如选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R7选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二卤代甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
其中R8选自Ra和Rb。
对于上式中的每一种，R8可例如选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R8选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二卤代甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，R5、R6、R7和R8中的两个是氢，另两个独立地选自Ra和Rb。提及这样的化合物，其中R7和R8均是氢。
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
其中R5和R6各自独立地选自Ra和Rb。
对于上式中的每一种，R5和R6可例如各自独立地选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R5和R6各自独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二卤代甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，R5是Rf且R6是Rg，其中Rf和Rg如下表中所定义：
| Rf | Rg |
| -CN | 卤素 |
| -OH | 卤素 |
| -N(O)2 | 卤素 |
| C1-6烷基 | 卤素 |
| C1-6烷氧基 | 卤素 |
| -C(O)OH | 卤素 |
| -S(O)2-C1-6烷基 | 卤素 |
| 卤素 | -CN |
| -CN | -CN |
| -OH | -CN |
| -N(O)2 | -CN |
| C1-6烷基 | -CN |
| C1-6烷氧基 | -CN |
| -C(O)OH | -CN |
| Rf | Rg |
| -S(O)2-C1-6烷基 | -CN |
| 卤素 | -OH |
| -CN | -OH |
| -OH | -OH |
| -N(O)2 | -OH |
| C1-6烷基 | -OH |
| C1-6烷氧基 | -OH |
| -C(O)OH | -OH |
| -S(O)2-C1-6烷基 | -OH |
| 卤素 | -N(O)2 |
| -CN | -N(O)2 |
| -OH | -N(O)2 |
| -N(O)2 | -N(O)2 |
| C1-6烷基 | -N(O)2 |
| C1-6烷氧基 | -N(O)2 |
| -C(O)OH | -N(O)2 |
| -S(O)2-C1-6烷基 | -N(O)2 |
| 卤素 | C1-6烷基 |
| -CN | C1-6烷基 |
| -OH | C1-6烷基 |
| -N(O)2 | C1-6烷基 |
| C1-6烷基 | C1-6烷基 |
| C1-6烷氧基 | C1-6烷基 |
| -C(O)OH | C1-6烷基 |
| -S(O)2-C1-6烷基 | C1-6烷基 |
| 卤素 | C1-6烷氧基 |
| -CN | C1-6烷氧基 |
| -OH | C1-6烷氧基 |
| -N(O)2 | C1-6烷氧基 |
| C1-6烷基 | C1-6烷氧基 |
| C1-6烷氧基 | C1-6烷氧基 |
| -C(O)OH | C1-6烷氧基 |
| -S(O)2-C1-6烷基 | C1-6烷氧基 |
| 卤素 | -C(O)OH |
| -CN | -C(O)OH |
| -OH | -C(O)OH |
| -N(O)2 | -C(O)OH |
| Rf | Rg |
| C1-6烷基 | -C(O)OH |
| C1-6烷氧基 | -C(O)OH |
| -C(O)OH | -C(O)OH |
| -S(O)2-C1-6烷基 | -C(O)OH |
| 卤素 | -S(O)2-C1-6烷基 |
| -CN | -S(O)2-C1-6烷基 |
| -OH | -S(O)2-C1-6烷基 |
| -N(O)2 | -S(O)2-C1-6烷基 |
| C1-6烷基 | -S(O)2-C1-6烷基 |
| C1-6烷氧基 | -S(O)2-C1-6烷基 |
| -C(O)OH | -S(O)2-C1-6烷基 |
| -S(O)2-C1-6烷基 | -S(O)2-C1-6烷基 |
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
其中R5和R7各自独立地选自Ra和Rb。
对于上式中的每一种，R5和R7可例如各自独立地选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R5和R7各自独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二卤代甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，R5是Rf并且R7是Rg，其中Rf和Rg如上表中所定义或均是卤素。
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
其中R5和R8各自独立地选自Ra和Rb。
对于上式中的每一种，R5和R8可例如各自独立地选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R5和R8各自独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二卤代甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，R5是Rf且R8是Rg，其中Rf和Rg如上表中所定义或均是卤素。
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
其中R6和R7各自独立地选自Ra和Rb。
对于上式中的每一种，R6和R7可例如各自独立地选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R6和R7各自独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二卤代甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，R6是Rf且R7是Rg，其中Rf和Rg如上表中所定义或均是卤素。
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
其中R6和R8各自独立地选自Ra和Rb。
对于上式中的每一种，R6和R8可例如各自独立地选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R6和R8各自独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二卤代甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，R6是Rf且R8是Rg，其中Rf和Rg如上表中所定义或均是卤素。
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
其中R7和R8各自独立地选自Ra和Rb。
对于上式中的每一种，R7和R8可例如各自独立地选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R7和R8各自独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二卤代甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，R7是Rf且R8是Rg，其中Rf和Rg如上表中所定义或均是卤素。
在实施方案中，R5、R6、R7和R8中的一个是氢，其他三个独立地选自Ra和Rb。
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
其中R5、R6和R7各自独立地选自Ra和Rb。
对于上式中的每一种，R5、R6和R7可例如各自独立地选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R5、R6和R7各自独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二卤代甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
对于上式中的每一种，R5、R7和R8可例如各自独立地选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R5、R7和R8各自独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二卤代甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
对于上式中的每一种，R5、R6和R8可例如各自独立地选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R5、R6和R8各自独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二卤代甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，所述化合物是下式中的一种或在各情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种：
对于上式中的每一种，R6、R7和R8可例如各自独立地选自Ra和Rb；其中Ra是任选地被1、2或3个Rb取代的C1-4烷基；且Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。在实施方案中，R6、R7和R8各自独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧酸、氨基甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基和甲基磺酰基。
在实施方案中，R5、R6、R7和R8各自独立地选自Ra和Rb。
还已经发现，本发明化合物的各个对映异构体表现出效果。因此本发明还涉及这些化合物的拆分的光学异构体以及对映异构体的混合物。为了比较本发明的化合物和阿那格雷，正确的比较是与阿那格雷的3-羟基代谢物的PDE III抑制活性进行的比较，因为其是阿那格雷治疗后血浆中的主要组分。
关于本发明的化合物在人中的用途，提供：
药物组合物，包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的稀释剂或载体，所述药物组合物可适于口服、胃肠外或局部给药；
用作药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或含有前述中的任一种的药物组合物；
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗选自骨髓增生性疾病(myeloprolific diseases)和广泛性血栓性疾病(generalised thrombotic diseases)的疾病的药物中的用途；以及
在人中治疗选自骨髓增生性疾病和广泛性血栓性疾病的疾病的方法，该方法包括使用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或使用含有前述中的任一种的药物组合物治疗所述人。
本发明还涵盖治疗患有原发性血小板增多症、或其他骨髓增生性疾病、或血栓性心血管疾病、或高血小板计数的患者的方法，该方法包括对所述患者给予治疗有效量的本发明的化合物。
本发明的另一实施方案包括减少患者内的血小板计数的方法，该方法包括对所述患者给予治疗有效量的本发明的化合物。
本发明涵盖提供本发明的化合物以用于上面列出的方法，其中和使用阿那格雷的情况相比，心脏毒性降低。
本发明还涵盖药物组合物，包含本发明的化合物或本发明的化合物的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐。例子包括盐酸盐和氢溴酸盐。
发明详述
本发明涉及确定的血小板降低剂阿那格雷的取代的类似物的新的前药。这些化合物在pH 7和之上自发闭环以产生3-或5-取代的阿那格雷，所述3-或5-取代的阿那格雷保持阿那格雷的抗巨核细胞性能(因此保持血小板减少活性)，但具有降低的PDEIII抑制性能，因此具有更低潜在的不需要的心血管和抗凝集副作用。
在阿那格雷分子的3-位的合适取代有效地阻断主要的代谢位点，因此妨碍形成高效PDEIII抑制剂3-OH阿那格雷。5-取代的类似物具有在优选的3-位处间接地在空间上阻止代谢的潜力。阿那格雷的这些3-或5-取代的类似物也具有改善药物动力学特征的潜力，因为已知阿那格雷分子的3-位是主要的代谢位点，所述代谢是药物清除的主要机理。
使用这些3-或5-取代的类似物的相应的“开环”前药能够提供改善的溶解速度和水溶解度的增加数值，从而使得更容易配制。例如，阿那格雷在pH 7下的水溶解度＜10μg/ml。对于5，6-二氯-3，4-二氢-2-(1H)-亚氨基喹唑啉-3-乙酸乙酯HBr-这些开环前药的未取代但代表性的例子-在蒸馏水中的溶解度为～5.5mg/ml。
这些前药可能在血浆中极其快速和完全地环化成闭环3-烷基阿那格雷类似物。例如，使用LC/MS-MS分析技术证实在人血浆中5，6-二氯-3，4-二氢-2-(1H)-亚氨基喹唑啉-3-乙酸乙酯HBr-这些开环前药的未取代但代表性的例子-快速和定量地转化为阿那格雷。在人血浆中掺入阿那格雷前药(最终浓度100ng/mL)。在混合后立即和之后的15、30、45和60分钟分析样品的阿那格雷前药和阿那格雷。即使在测定的第一点，不能发现前药，这证实快速和完全转化为阿那格雷本身。图1示出在室温下孵育1小时内在人血浆的样品中观察到的阿那格雷前药5，6-二氯-3，4-二氢-2-(1H)-亚氨基喹唑啉-3-乙酸乙酯和阿那格雷的水平。
在犬的比较性生物利用度研究中示出改善的水溶解度对于这些开环类似物的吸收的潜在益处。使用未取代的5，6-二氯-3，4-二氢-2-(1H)-亚氨基喹唑啉-3-乙酸乙酯HBr作为模型化合物，比较了当作为该化合物或作为阿那格雷本身以等摩尔剂量(分别为7.7和6.1mg/kg)给予时阿那格雷的系统利用度。前药的药物动力学参数的测定表明，与给予药物本身时相比，对于阿那格雷具有高约17倍的Cmax和平均高16倍的AUC。
这些结果暗示在该剂量下(6.1mg/kg，尽管比临床剂量高200倍)，阿那格雷的固有吸收相对较差(＜6.25％)，因为几乎没有证据证明代谢有明显改变，这可能是可选择的解释。与给予前药后的O.9相比，给予阿那格雷后的代谢物与药物的暴露比(exposure ratio)是1.5。
该研究(参见下表)还表明，在给予前药后Cmax和AUC的变化也相当小。例如，与给予阿那格雷本身后的9.5ngmL-1至44.3ngmL-1(RSD 62.5％)相比，在给予前药后阿那格雷的Cmax为170ngmL-1至418ngmL-1(相对标准偏差RSD，26％)。类似地，与给予阿那格雷本身后的21.6ng.hmL-1至188ng.hmL-1(RSD 71％)相比，在施用前药后阿那格雷的AUC为367ng.hmL-1至1470ng.hmL-1(RSD 34％)。较小的变化和更有效的吸收是一致的。该研究说明了开环前药对于改善吸收的潜在益处。
表1
在以相同摩尔剂量对雄犬单次口服(胶囊)给予阿那格雷或阿那格雷的酯开环前药后，阿那格雷的药物动力学参数
阿那格雷(6.1mg/kg)
阿那格雷的酯前药(7.5mg/kg)
a动物在给药约1小时后呕吐，在计算平均值时排除
b中值
c只基于两个数据点进行评价，因此不满足验收标准，在计算平均值时排除
d依照所有验收标准都不能评价，在计算平均值时排除
e不能从得到的数据进行评价
f计算为ln2/(平均速率常数)
表2
在以相同摩尔剂量对雄犬单次口服(胶囊)给予阿那格雷或阿那格雷的酯前药后，3-羟基阿那格雷的药物动力学参数
阿那格雷(6.1mg/kg)
阿那格雷的酯前药(7.5mg/kg)
a动物在给药约1小时后呕吐，在计算平均值时排除
b中值
c依照所有验收标准都不能评价，在计算平均值时排除
d不能从得到的数据进行评价
e计算为ln2/(平均速率常数)
对于和阿那格雷本身相比具有更低的治疗效力(但不是固有活性)的那些3-或5-取代的阿那格雷类似物，可能需要潜在的更高的绝对剂量，这可能出现吸收的问题。例如，3，3-二甲基阿那格雷(抗巨核细胞IC50～160nM，而阿那格雷为27nM)可能需要给予阿那格雷的目前临床剂量的6倍。在这种情况下，可能不会完全吸收，并且可能需要前药来确保从胃肠道的有效吸收。
应理解，式(I)的化合物可含有一个或多个不对称的碳原子，因此本发明的化合物能够以两种或多种立体异构体存在。
本发明的范围内包括所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体，式(I)的化合物的所有几何异构体和互变异构形式，包括表现出多于一种类型的异构的化合物，及其一种或多种的混合物。
可以通过本领域技术人员熟知的常规技术来分离几何异构体，例如层析法和分步结晶法。
可以通过本领域技术人员已知的常规技术来分离立体异构体-参见例如E L Eliel的“Stereochemistry of Organic Compounds”(有机化合物的立体化学)(Wiley，New York，1994)。
能够以与US 4256748和US 6388073中所述的类似的方式来制备式(I)的化合物。这些文献中的每一个中使用的合成工序的公开旨在具体地引入本公开中并形成本发明公开的一部分。为了简便的目的，所述内容并未在此处全部展示，但是本领域技术人员被具体地引向这些文献。
本领域技术人员会意识到US 4256748中所述的方法的变化和改变，所述变化和改变使得能够获得式(I)限定的各个化合物，这些化合物现在被揭示为期望目标。因此本发明还涵盖制备本发明的化合物的方法，其程度为这些方法制备新的中间体和/或使用新的方法特征。
通过示例而非限制的方式，可以使用市售化合物，根据以下反应方案获得本发明的化合物(其中R例如是乙基或其他烷基)：
本领域技术人员将理解，本发明的化合物能够通过采用本文中所述的方法和/或采用本领域已知的方法，例如本文中所述的文献，来制备，或使用标准教科书的方法来制备，例如″Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Transformations(综合有机转化-官能团转换指南)″，RC Larock，Wiley-VCH(1999或后面的版本)，″March′s Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms and Structure(高等有机化学-反应、机理与结构)”，MB Smith，J.March，Wiley，(第5版或后面的版本)“Advanced Organic Chemistry，Part B，Reactions and Synthesis(高等有机化学，B部分，反应与合成)”，FA Carey，RJ Sundberg，Kluwer Academic/Plenum Publications，(2001或后面的版本)，″Organic Synthesis-The Disconnection Approach(有机合成-切断法)″，S Warren(Wiley)，(1982或后面的版本)，″Designing Organic Syntheses(有机合成设计)″S Warren(Wiley)(1983或后面的版本)，″Guidebook To Organic Synthesis(有机合成指南)″RK Mackie和DM Smith(Longman)(1982或后面的版本)等，以及其中作为指导的参考文献。
对本领域技术人员来说还显而易见的是，在本发明的化合物的合成过程中可能需要对敏感官能团进行保护和脱保护。这可通过常规方法来实现，例如如TW Greene和PGM Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，John Wiley & Sons Inc(1999)和其中的参考文献中所述。
定义：
卤素意指选自氟、氯、溴或碘的基团。
本文中使用的术语“烷基”作为基团或基团的一部分是指含有特定碳原子数目的直链或支链烃链。例如，C1-10烷基意指含有至少1个和最多10个碳原子的直链或支链烷基。本文中使用的“烷基”的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基、叔丁基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。C1-4烷基是一个实施方案，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
本文中使用的术语“环烷基”是指3至8个碳原子的非芳族单环烃环，例如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
本文中使用的术语“螺环”是指在一个碳原子处连接第二环系统的环系统。
本文中使用的术语“烷氧基”是指含有氧和特定碳原子数目的直链或支链烃链基团。例如，C1-6烷氧基意指含有至少1个和最多6个碳原子的直链或支链烷氧基。本文中使用的“烷氧基”的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基和己氧基。C1-4烷氧基是一个实施方案，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或2-甲基丙-2-氧基。
本文中使用的术语“羟基烷基”作为基团是指含有特定碳原子数目的直链或支链烃链，其被1-3个羟基取代。例如，C1-4羟基烷基意指含有1至4个碳原子和至少一个羟基的直链或支链烷基链；这种基团的例子包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基异丙基、羟基丁基等。
本文中使用的术语“烯基”作为基团或基团的一部分是指含有特定碳原子数目并含有至少一个双键的直链或支链烃链。例如，术语“C2-6烯基”意指含有至少2个和最多6个碳原子并且含有至少一个双键的直链或支链烯基。本文中使用的“烯基”的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、3-己烯基和1，1-二甲基丁-2-烯基。应当理解，在-O-C2-6烯基形式的基团中，双键优选不邻近氧。
本文中使用的术语“炔基”作为基团或基团的一部分是指含有特定碳原子数目并含有至少一个三键的直链或支链烃链。例如，术语“C2-6炔基”意指含有至少2个和最多6个碳原子并且含有至少一个三键的直链或支链炔基。本文中使用的“炔基”的例子包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-甲基丁-2-炔基、3-己炔基和1，1-二甲基丁-2-炔基。应当理解，在-O-C2-6炔基形式的基团中，三键优选不邻近氧。术语“卤素”是指卤素原子，例如氟、氯、溴或碘原子。
术语“硫化物”是指基团Ra-S-Rb，其中硫原子和两个烃链Ra和Rb共价连接，其中两个烃链可以为例如但不限于任何上述烃链。
本发明的化合物，即式(I)的那些化合物，当环化时可在人中具有抗巨核细胞活性。这种活性可以使用良好建立的模型来评价。阿那格雷前药的体外抗巨核细胞活性-以及因此潜在的血小板减少能力一的评价能够使用巨核细胞生成(megakaryocytopoiesis)模型来确定(Cohen-Solal et al.，Thromb.Haemost.1997，78：37-41和Cramer et al.，Blood，1997，89：2336-46)。这包括检查人CD34+干细胞分化为巨核细胞，其最终产生血小板。
本发明的化合物可特别用于治疗骨髓增生性疾病。所述化合物还可发现在广泛性血栓性疾病的治疗中的功用。
应当理解，涉及的治疗包括预防以及病症的确定症状的减轻和/或治愈。状态、疾病或者病症的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”包括：(1)预防或者延迟人中发展的状态、疾病或病症的临床症状的出现，所述人可以患有这种状态、疾病或病症，或者易患这种状态、疾病或病症但还未经历或者显现出这种状态、疾病或病症的临床或亚临床症状，(2)抑制状态、疾病或病症，即，阻止、减少或延迟疾病或其复发(在维持治疗的情况下)的发展，或者阻止、减少或延迟其至少一种临床或亚临床症状，或者(3)减轻或减缓疾病，即，引起这种状态、疾病或病症的消退或者至少一种其临床或亚临床症状的消退。
可使用本发明的化合物治疗的骨髓增生性疾病包括：原发性血小板增多症、真性红细胞增多症、慢性特发性骨髓纤维化、具有残留血小板增多的慢性髓样白血病、临外科手术之前的反应性血小板增多、作为立即或手术后预防措施来使手术期间或之后的血栓形成风险最小化。
可使用本发明的化合物治疗的血栓性心血管疾病(TCVD)(即患者处于增加的广泛性血栓形成风险中)包括：心肌梗塞(心脏病发作)、血栓性中风、已经历冠状动脉内支架植入术的患者。
本发明的化合物还可发现在标示为减少下列动脉粥样硬化血栓形成事件中的功用：近期MI、近期中风或确认的外周动脉疾病、急性冠脉综合征(不稳定的心绞痛/非-Q波MI)、心血管死亡、MI、中风和难治性局部缺血。
旨在用于药学用途的本发明的化合物可以作为结晶或无定形产品的形式给药。它们可以通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、或喷雾千燥、或蒸发干燥之类的方法作为例如固体栓(solid plug)、粉末或膜获得。微波或高频干燥可用于实现上述目的。
它们可单独给药或与一种或多种本发明的其他化合物联合给药，或与一种或多种其他药物联合给药。通常，它们将以和一种或多种药学上可接受的赋形剂缔合的制剂的形式来给药。药学上可接受的赋形剂包括下列中的一种或多种：抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。
适用于递送本发明的化合物的药物组合物和它们的制备方法对于本领域的技术人员而言会是显而易见的。这些组合物和它们的制备方法可在例如‘Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)’，19th Edition(Mack Publishing Company，1995)中找到。片剂的配制在H.Lieberman和L.Lachman的“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1(药物剂型：片剂，第一卷)”，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)中有所讨论。
可用来给予所述化合物的方法包括通过胶囊、丸剂、片剂、粉剂、锭剂、咀嚼剂(chews)、复微粒(multi-particulate)和纳米微粒、凝胶剂、固体溶液、膜、喷雾剂或液体制剂来口服给药。液体制剂包括混悬剂、溶液剂和糖浆剂。这类制剂可用作软胶囊剂或硬胶囊剂中的填充物，并且通常含有载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或者适宜的油，以及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。还可以通过将固体剂型从例如囊剂中重构而制备液体制剂。
还可以将所述化合物局部给予至皮肤或粘膜，既可以真皮给予也可以经皮给予。用于该目的的典型制剂包括倾倒溶液(pour-on solution)、喷雾剂、粉末制剂、凝胶剂、水凝胶、洗剂、乳剂、软膏剂、膜和贴剂以及植入剂。
还能够将所述化合物胃肠外给予或通过注射直接给予至血流、肌肉或内脏器官中。肠胃外给予的适宜方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下给药。用于肠胃外给予的适宜装置包括针式(包括显微针)注射器、无针式注射器和输注技术。
所述制剂可以是速释和/或调节控释的。控释制剂包括调节释放的制剂，包括延时释出、持续释出、脉冲式(pulsed-)释出。
剂量
通常，医生将确定最适用于各个个体的实际剂量。对于任何特定的个体，具体的剂量水平和给药频率可变化，并且将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物联用、特定症状的严重性和正在进行治疗的个体。
然而，通常，合适剂量会为约0.001mg/kg体重/天至约50mg/kg体重/天，在又一实施方案中，合适剂量会为约0.001mg/kg体重/天至约5mg/kg体重/天；在又一实施方案中，合适剂量会为约0.001mg/kg体重/天至约0.5mg/kg体重/天，且在又一实施方案中，合适剂量会为约0.001mg/kg体重/天至约0.1mg/kg体重/天。在又一实施方案中，该范围能够为约0.1mg/kg体重/天至约750mg/kg体重/天、0.5mg/kg/天至60mg/kg/天和1mg/kg/天至20mg/kg/天。
期望剂量可便捷地展现为以合适的间隔给予的单次剂量或分次剂量，例如每天给药一次、两次、三次、四次或更多次。如果经皮或以延长释放的形式给予所述化合物，则能够每天一次或更少地给予所述化合物。
所述化合物以单位剂型便捷地给予；例如每单位剂型含有0.1mg至50mg、便捷地含有0.1mg至5mg、最便捷地含有0.1mg至5mg的活性成分。在又一实施方案中，所述化合物能够以单位剂型便捷地给予；例如每单位剂型含有10mg至1500mg、20mg至1000mg或50mg至700mg的活性成分。
Claims (23)
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中：
R1、R2、R3和R4独立地表示氢或阻断基团，所述阻断基团用于直接或间接在与R1和R2连接的碳原子处防止代谢反应；
或者R1和R2和/或R3和R4与和它们连接的碳一起形成阻断基团，所述阻断基团用于在与R1和R2连接的碳原子处防止代谢反应，基团R1至R4中的剩余基团是氢；
R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、Ra和Rb；
R9是H或C1-6烷基；
R10选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-8环烷基，其中每一前述基团都可任选地被1至5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH的基团取代；或者R10是药学上可接受的阳离子；
X是O或S；
Ra选自C1-6烷基和C2-6烯基，其中每一个均任选地被1、2、3、4或5个Rb取代；
Rb选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc、-N(Rc)Rd、-C(O)N(Rc)Rd、-N(Rc)C(O)Rd、-S(O)lN(Rc)Rd和-N(Rc)S(O)lRd；
Rc和Rd各自独立地为氢或Re；
Re选自C1-6烷基和C2-6烯基，其中每一个均任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-6烷氧基；且
l是0、1或2；
并且其中下列条件中的每一个均适用：
(i)R1、R2、R3和R4不全是氢；以及
(ii)当R5和R6均是卤素时，R7和R8不都选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1和R2独立地选自：H、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可任选地被1至5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基和硫化物的基团取代；
或者其中R1和R2与和它们连接的碳一起形成C3-8碳环，所述C3-8碳环可任选地被1至5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基磺酰基和COOH的基团取代；
或者其中R1和R2与和它们连接的碳一起表示C2-6烯基或C2-6炔基，所述C2-6烯基或C2-6炔基通过双键结合至与其连接的环，并且任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4卤代烷基和COOH的1至3个基团取代，前提一直是当R1和R2中的一个是甲基时，另一个不是羟基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3和R4独立地选自：H、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基可任选地被1至5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基和硫化物的基团取代；
或者R3和R4与和它们连接的碳一起形成C3-8碳环，所述C3-8碳环可任选地被1至5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基磺酰基和COOH的基团取代；
或者R3和R4一起表示C2-6烯基或C2-6炔基，所述C2-6烯基或C2-6炔基通过双键结合至与其连接的环，并且任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4卤代烷基和COOH的1至3个基团取代。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是任选地取代的C1-4烷基或C3-8环烷基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是任选地取代的C1-4烷基或C3-8环烷基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是甲基、环丙基、CF3或CHF2。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是甲基、环丙基、CF3或CHF2。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1和R2一起形成任选地取代的C3-8环烷基。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是H或C1-6烷基。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是H或C1-6烷基。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5、R6、R7和R8中的两个是氢并且另两个独立地选自Ra和Rb。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R7和R8均是氢。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R5、R6、R7和R8中的三个是氢并且另一个选自Ra和Rb。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R7和R8均是氢。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R9是H。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R9是甲基。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R10是C1-6烷基。
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Ra是任选地被1、2、3、4或5个Rb取代的C1-6烷基；并且Rb选自卤素、氰基、硝基、-OH、C1-6烷氧基、-C(O)OH和-S(O)2-C1-6烷基。
19.药物组合物，包含权利要求1至18中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的稀释剂或载体，所述药物组合物可适于口服、胃肠外或局部给药。
20.用作药物的权利要求1至18中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或者含有前述中的任一种的药物组合物。
21.权利要求1至18中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗选自骨髓增生性疾病和广泛性血栓性疾病的疾病的药物中的用途。
22.在人中治疗选自骨髓增生性疾病和广泛性血栓性疾病的疾病的方法，该方法包括使用有效量的权利要求1至18中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或者使用含有前述中的任一种的药物组合物治疗所述人。
23.权利要求1至18中任一项所述的式(I)的化合物在减少血小板计数中的用途。
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