CN102076696A - 取代的喹唑啉 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及发现选择性血小板减少剂阿那格雷的取代的类似物，其具有降低的心血管副作用潜在性，因此应该在骨髓增生性疾病的治疗中带来改善的患者顺应性和安全性。更具体地，本发明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物，其具有下面示出的通式，其中取代基具有权利要求1中所定义的含义，并且所述衍生物具有在人中作为血小板减少剂的功用。本发明的化合物通过抑制巨核细胞生成、并因此抑制血小板的形成而发挥作用。
Description
技术领域
本发明涉及发现选择性血小板减少剂阿那格雷(anagrelide)的取代的类似物，其具有降低的心血管副作用潜在性，因此应该在骨髓增生性疾病的治疗中带来改善的患者顺应性和安全性。更具体地，本发明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物，其具有在人中作为血小板减少剂的功用。本发明的化合物通过抑制巨核细胞生成(megakaryocytopoeisis)、并因此抑制血小板的形成而发挥作用。
背景技术
盐酸阿那格雷(Agrylin
，Xagrid
)是新型口服咪唑并喹唑啉，其在人中选择性减少血小板计数，并且在治疗骨髓增生性疾病(MPD)中用于该目的，所述骨髓增生性疾病(MPD)例如为原发性血小板增多症(ET)，其中增加的血小板计数可使患者处于增加的血栓风险中。阿那格雷，6，7-二氯-1，5-二氢咪唑并[2，1-b]-喹唑啉-2(3H)-酮的化学结构在下式中以盐酸一水合物示出：
盐酸阿那格雷的制备参照美国专利No.3,932,407；RE31,617和4,146,718。
阿那格雷是独特的、高选择性血小板减少剂。人巨核细胞生成的体外研究表明，阿那格雷在体内的血小板减少活性主要源自对于巨核细胞成熟的抑制作用。阿那格雷以剂量-依赖性方式抑制TPO-诱导的巨核细胞生成，估计的IC50为～26nM，这表明其是高效药剂。阿那格雷并不影响由促红细胞生成素或粒细胞-巨噬细胞集落-刺激因子刺激的红细胞或粒单核细胞分化，这证实了该化合物对巨核细胞谱系的选择性。
该药物在美国和欧洲都可获得，在骨髓增生性疾病(例如原发性血小板增多症)的治疗中证明了该药物具有显著的临床价值。已表明，阿那格雷在患有继发于骨髓增生性病症的血小板增多症的患者中对于减少和维持血小板计数接近或在生理范围内是有效的和选择性的。到定义为血小板计数≤600×109/L的完全响应的时间为4至12周。在大多数患者中，可以以1至3mg/天的剂量减少和维持血小板计数。
在早期志愿者试验中，除了头疼之外最频繁报道的副作用AE是心悸、体位性头晕和恶心。在患者研究的过程中，最频繁报道的药物相关性AE是头疼、心悸、水肿/流体潴留、恶心/呕吐、腹泻、眩晕和腹痛。这些作用都可能起因于和阿那格雷有关的继发性心血管药理学，其源自阿那格雷对人磷酸二酯酶III(PDE III)的抑制作用。阿那格雷是有效的PDE III抑制剂，其IC50值是～29nM(对照经典PDE III抑制剂米力农(milrinone)，其IC50＝170-350nM)。心肌PDE III的抑制导致正性肌力作用(增加心脏的收缩力)、增加的变时作用(增加心率)和外周血管扩张。这种抑制的这些心血管表现通常见于经典的正性肌力药，米力农和依诺昔酮(enoximone)，并且在充血性心力衰竭的短期急性治疗中被利用。然而，在所谓沉默疾病(即无症状的)例如ET的治疗中，与阿那格雷有关的心悸和心动过速的心血管副作用限制了其功用，并且相当大比例的患者-报道为25至50％-在长期治疗的过程中无法耐受该药物。
阿那格雷的PDE III抑制性能与其血小板减少性抗巨核细胞作用明显不同。实际上，研究已经表明阿那格雷和其主要药理活性代谢物3-羟基阿那格雷(3-OH阿那格雷或3-HA，以前称为SPD604或BCH24426)作为PDE III抑制剂的效力和抗巨核细胞作用之间没有关联。出人意料地，发现后者作为PDE III抑制剂的效力比阿那格雷高40多倍。然而对于巨核细胞生成的抑制(以及因此的血小板减少潜力)，它不比母体药物更有效。阿那格雷的活性代谢物3-HA在体内的存在量大大地超过母体药物，典型的暴露大2-3倍。因此，暗示地，3-OH阿那格雷可能是该药物的药理作用的主要贡献因素。
除了和PDE III抑制有关的不良心血管作用，因而产生的cAMP的增加能够产生抗聚集效应。尽管初期该性能可能在倾向于有更大血栓形成风险的原发性血小板增多症患者中表现为有益的，但是过度的这种抗血小板作用可能导致出血后果，并且总的来说可能不是期望的。实际上，偶尔在使用阿那格雷治疗的ET患者中观察到的出血事件可归因于下列效应的联合：主要由3-OH阿那格雷引起的抗聚集效应，和通过与经常伴随给药的阿斯匹林的协同相互作用的复合而引起的血小板过度减少。(在一些ET患者中，已显示3-OH阿那格雷的血浆浓度可能超过抑制血小板聚集的体外IC50值3倍)。
与阿那格雷治疗有关的PDE III介导的心血管副作用意味着许多患者不得不转换为唯一有意义的可选择治疗，即使用羟基脲治疗。然而，该药物是简单的化学抗-代谢物，其抑制核糖核苷二磷酸还原酶(RNR)，结果对DNA合成产生了显著的影响。核糖核苷二磷酸还原酶催化核糖核苷酸转化为脱氧核糖核苷酸，其是DNA合成和修复的基础材料(building block)。核糖核苷二磷酸还原酶的抑制解释了该化合物的细胞减少性效应和-最重要的-诱变效应、以及它减少血小板的作用。因此，羟基脲被官方分类为“假定人致癌物”。除具有诱导白血病转化的潜力外，羟基脲还和难以治疗的腿部溃疡的诱发有关。
面对治疗选择中的该困境，在血小板增多症的治疗中确切需要新的药剂，其在对巨核细胞生成的作用上具有选择性，但是具有降低或最小化的副作用。尽管阿那格雷在其作用机理中提供一些选择性，但是其用途的限制是与源自其继发性药理学并且主要由阿那格雷的活性代谢物3-羟基阿那格雷导致的心血管作用有关的那些。
阿那格雷的代谢通常进行地非常快，因而导致该药物较不理想的药物动力学特性。阿那格雷的典型半衰期仅是1.5hr(对于代谢物为2.5hr)，这需要频繁给药(多达每天4次)。这与副作用特性的结合可导致较差的患者顺应性。另外，阿那格雷经历广泛的首过效应(＞50％)，从而导致在获得的暴露中相当大的受试者间差异，因此导致潜在可变的药物响应。此外，药理活性代谢物的暴露在患者之间显著不同，因为其形成依赖于CYP1A，一种表达高度依赖于暴露于诱导剂(例如香烟烟雾)的酶。总的来说，这可导致在用阿那格雷治疗的患者中需要仔细的剂量调整(dose titration)。
US4256748公开了多种咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2(3H)-酮，其具有和阿那格雷类似的结构，并且据说在血栓形成的治疗中是有效的，这源自它们由PDE III抑制介导的对血小板的抗聚集作用。然而，该公开并没有认识到完全分离的抗巨核细胞潜力(减少血小板数量)，这可能和一些类似物相关。
理想地需要如下的化合物：其具有抗巨核细胞活性，而同时具有降低水平的PDE III抑制活性，并因此具有降低水平的不良的心血管作用。
本发明的目的是克服现有技术化合物的多种缺点或改善其性能。因此，本发明的目的是提供阿那格雷衍生物，其相对于现有技术化合物在疾病的治疗中具有改善的活性和/或降低的心血管毒性，对于所述疾病，巨核细胞生成的调节提供有效的治疗。本发明的化合物是特别有益的，因为它们显示了对磷酸二酯酶III(PDE III)较小的抑制活性，然而出人意料地仍保持它们的抗巨核细胞活性，并因此保持血小板减少性能。
还期望的是本发明的化合物应该具有改善的药物动力学特性以有助于患者的顺应性，并确保治疗响应的一致性。因此还旨在提供在体内具有良好的作用时间、即长的半衰期的化合物。另外，还旨在提供通过相对简便的合成方法获得的化合物。
结合本发明描述的化合物满足了一些或全部上述目的。
发明概述
我们已经发现其中代谢的主要位点被合适基团阻断的阿那格雷的类似物可能不仅具有改善的药物动力学特性，而且具有更有利的副作用特性。这将被期望带来更好的耐受性和改善的患者顺应性，从而能够使更大范围的患者被有效地治疗。
由于以下两种原因，本发明的化合物是出人意料地有益的：它们比3-羟基阿那格雷具有明显更低的PDE III抑制活性，然而仍保持有效的抗巨核细胞活性。实际上这些化合物的治疗指数可能比阿那格雷本身的治疗指数有利地多。
根据本发明的一方面，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
X是-C(R10)＝，Y是N，并且Z是-C(R3)(R4)-；或者X是-N＝，并且
ZY是C(R3)＝C；
R1、R2、R3和R4独立地表示氢或阻断基团，所述阻断基团发挥作用以直接或间接在R1和R2连接的碳原子处阻止代谢反应；
或者R1和R2、和/或R3和R4与它们连接的碳一起形成阻断基团，所述阻断基团发挥作用以在R1和R2连接的碳原子处阻止代谢反应，基团R1至R4中的其余部分是氢；
R5、R6、R7、R8和R10各自独立地选自氢、Ra和Rb；
R9是氢、C1-6烷基或者I族或II族金属离子；
Ra选自C1-6烷基和C2-6烯基，C1-6烷基和C2-6烯基中的任一个任选地被1、2、3、4或5个Rb取代；
Rb选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc、-N(Rc)Rd、-C(O)N(Rc)Rd、-N(Rc)C(O)Rd、-S(O)lN(Rc)Rd和-N(Rc)S(O)lRd；
Rc和Rd各自独立地为氢或Re；
Re选自C1-6烷基和C2-6烯基，C1-6烷基和C2-6烯基中的任一个任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-6烷氧基；和
l是0、1或2；
并且其中R1、R2、R3和R4(如果存在的话)中的至少一个不是氢。
因此，本发明提供了下式的化合物或在每种情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在实施方案中：
R1和R2独立地选自：H；氰基；C1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基基团可以任选地被1至5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH的基团取代；C1-6羟基烷基；C1-6羧基烷基和硫化物；
或者R1和R2与它们连接的碳一起形成C3-8碳环，所述C3-8碳环可以任选地被1至5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基磺酰基和COOH的基团取代；
或者R1和R2一起表示C2-6烯基或C2-6炔基基团，所述C2-6烯基或C2-6炔基基团通过双键结合至其连接的环，并且可以任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4卤代烷基和COOH的1至3个基团取代。
在优选组的化合物中，R1是任选地取代的C1-4烷基或C3-8环烷基基团。
在优选组的化合物中，R2是任选地取代的C1-4烷基基团或C3-8环烷基。
在另一优选组的化合物中，R1和R2一起形成任选地取代的C3-8环烷基基团。最优选地，其是环丙基基团。
其他优选的化合物是其中R1和R2中的至少一个是-C(H)n(F)m或-C(H)n(F)m-C(H)p(F)q的那些，其中m＝2或3，和n＝(3-m)；以及p＝2或3，和q＝(3-p)。
更优选地，R1和R2中的至少一个是CF3或CHF2。最优选地，R1和R2中的至少一个是CF3。
在实施方案中，R1优选是甲基、环丙基、CF3或CHF2。更优选地，R1是甲基或环丙基。最优选地，R1是甲基。在实施方案中，R2优选是甲基、环丙基、CF3或CHF2。更优选地，R2是甲基或环丙基。最优选地，R2是甲基。
另一优选组的化合物是其中R1和R2都不是氢的那些。在这些化合物中，当R1和R2都独立地选自氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基时是优选的，其中烷基、烯基和炔基基团可以是任选地取代的；
或者其中R1和R2与它们连接的碳一起形成任选地取代的C3-8碳环；
或者其中R1和R2一起表示任选地取代的C2-6烯基或C2-6炔基基团。
在特定组的化合物中，R1和R2各自为甲基或一起形成亚甲基；或R1和R2加上它们连接的碳原子一起形成环丙基。
在其中Z是-C(R3)＝的化合物中，R3可以例如选自H；氰基；C1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基基团可以任选地被1至5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH的基团取代；C1-6羟基烷基；C1-6羧基烷基和硫化物。在实施方案中，R3是H或C1-6烷基。优选地，R3是H。
在其中Z是-C(R3)(R4)-的化合物中，R3和R4可以，例如，如下所定义：
R3和R4独立地选自：H；氰基；C1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基基团可以任选地被1至5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基磺酰基和COOH的基团取代；C1-6羟基烷基；C1-6羧基烷基和硫化物；
或者R3和R4与它们连接的碳一起形成C3-8碳环，所述C3-8碳环可以任选地被1至5个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基磺酰基和COOH的基团取代；
或者R3和R4一起表示C2-6烯基或C2-6炔基基团，所述C2-6烯基或C2-6炔基基团通过双键结合至其连接的环，并且可以任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4卤代烷基和COOH的1至3个基团取代。
在实施方案中，R3是H或C1-6烷基。优选地，R3是H。
在实施方案中，R4是H或C1-6烷基。优选地，R4是H。
在特定实施方案中，化合物选自下式的化合物或在每种情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在特定实施方案中，化合物选自下式的化合物或在每种情况下其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在实施方案中，Ra是任选地被1、2、3、4或5个Rb取代的C1-6烷基。
在实施方案中，Ra是C1、C2、C3或C4烷基，其中的任一个任选地被1、2或3个Rb取代。
在实施方案中，Rb选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc、-N(Rc)Rd、-C(O)N(Rc)Rd、-N(Rc)C(O)Rd、-S(O)lN(Rc)Rd和-N(Rc)S(O)lRd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或任选地被1、2、3、4或5个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-6烷氧基。
在实施方案中，Rb选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc和-N(Rc)Rd；其中Rc和Rd各自独立地为氢或任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。
在实施方案中，R5、R6、R7和R8中的两个是氢，其余两个独立地选自Ra和Rb。提及了化合物，其中R7和R8各自为氢。
在实施方案中，R5、R6、R7和R8中的三个是氢，其余一个选自Ra和Rb。提及了化合物，其中R7和R8各自为氢。
在实施方案中，R5和R6各自独立地选自氟、氯、溴、和碘；并且R7和R8各自为氢。
在实施方案中，R5和R6各自为氯；以及R7和R8各自为氢。
在实施方案中，R9是H。在另一实施方案中，R9是氢、C1-6烷基或I族金属离子。在可选择的实施方案中，R9是C1-6烷基，在该情况下，PDE III抑制活性被有效地消除。Me代表特别优选的烷基取代基。在另一可选择的实施方案中，R9是I族金属离子，在该情况下，所述化合物显示出明显改善的水溶解性，钠代表特别优选的I族金属。
在实施方案中，R10是氢或任选地被1、2或3个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-4烷氧基。
在实施方案中，R10是氢。
还发现本发明化合物的个别对映异构体显示出功效。因此本发明还涉及这些化合物的拆分的光学异构体和对映异构体的混合物。出于比较本发明的化合物和阿那格雷的目的，利用阿那格雷的3-羟基代谢物的PDE III抑制活性进行正确的比较，因为其是阿那格雷治疗后血浆中的主要组分。
关于本发明的化合物在人类中的用途，提供了：
药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及药学上可接受的稀释剂或载体，所述药物组合物可以适用于口服、胃肠外或局部给药；
用作药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或含有前述中的任一种的药物组合物；
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗选自骨髓增生疾病和/或全身性血栓性疾病的疾病的药物中的用途；以及
在人中治疗选自骨髓增生性疾病和/或全身性血栓性疾病的疾病的方法，该方法包括使用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或使用含有前述中的任一种的药物组合物治疗所述人。
本发明还包括治疗患有原发性血小板增多症或高血小板计数的患者的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的本发明的化合物。
本发明的另一实施方案包括降低患者内血小板计数的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的本发明的化合物。
本发明包括提供本发明的化合物以用于上面列出的方法等，其中和使用阿那格雷的情况相比，心脏毒性降低。
单独地，我们已经发现相对于3-OH阿那格雷，(R)和(S)化合物都显示出良好的抗巨核细胞活性，同时显示明显降低的PDE III抑制。因此我们预期所述化合物会在骨髓增生性疾病治疗中具有功效。
因此，本发明还包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗骨髓增生疾病的药物中的用途。
因此，本发明还延伸至治疗人的骨髓增生性疾病的方法，该方法包括使用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或使用含有前述中的任一种的药物组合物治疗所述人。
本发明还包括药物组合物，其包含本发明的化合物或化合物的药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
发明详述
本发明涉及确定的血小板减少剂阿那格雷的3-取代的类似物。预期在阿那格雷分子的3-位的取代会阻断或妨碍代谢的主要位点，并且潜在地阻止高效PDE III抑制剂3-OH阿那格雷的形成，同时出人意料地发现在1-位的取代消除PDE III抑制。本发明的化合物保持母体药物分子的抗巨核细胞性能(因此保持血小板减少活性)，但具有降低的PDE III抑制性能，因此具有更低的不良心血管和抗聚集副作用的潜在性。作为抑制代谢的结果，它们还具有改善药物动力学特征的潜力。
式(I)的某些化合物的药学上可接受的酸加成盐还可以以常规方式进行制备。例如，将游离碱的溶液用纯的或在适当溶剂中的合适的酸进行处理，并且通过反应溶剂的减压蒸发或过滤将所得的盐分离。对于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
术语的定义：
卤素意指选自氟、氯、溴或碘的基团。
本文中使用的术语“烷基”作为基团或基团的一部分是指含有特定碳原子数目的直链或支化烃链。例如，C1-10烷基意指含有至少1个和最多10个碳原子的直链或支化烷基。本文中使用的“烷基”的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基、叔丁基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。C1-4烷基基团是一个实施方案，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
本文中使用的术语“环烷基”是指3至8个碳原子的非芳香族单环烃环，例如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
本文中使用的术语“螺环(spirocyclic)”是指在一个碳原子处连接第二环系统的环系统。
本文中使用的术语“烷氧基”是指含有氧和特定碳原子数目的直链或支化烃链基团。例如，C1-6烷氧基意指含有至少1个和最多6个碳原子的直链或支化烷氧基。本文中使用的“烷氧基”的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基和己氧基。C1-4烷氧基是一个实施方案，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或2-甲基丙-2-氧基。
本文中使用的术语“羟基烷基”作为基团是指含有特定碳原子数目的直链或支化烃链，其被1-3个羟基基团取代。例如，C1-4羟基烷基意指含有1至4个碳原子和至少一个羟基基团的直链或支化烷基链；这种基团的例子包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基异丙基、羟基丁基等。
本文中使用的术语“烯基”作为基团或基团的一部分是指含有特定碳原子数目并含有至少一个双键的直链或支化烃链。例如，术语“C2-6烯基”意指含有至少2个和最多6个碳原子并且含有至少一个双键的直链或支化烯基。本文中使用的“烯基”的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、3-己烯基和1，1-二甲基丁-2-烯基。会认识到在-O-C2-6烯基形式的基团中，双键优选不邻近氧。
本文中使用的术语“炔基”作为基团或基团的一部分是指含有特定碳原子数目并含有至少一个三键的直链或支化烃链。例如，术语“C2-6炔基”意指含有至少2个和最多6个碳原子并且含有至少一个三键的直链或支化炔基。本文中使用的“炔基”的例子包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-甲基丁-2-炔基、3-己炔基和1，1-二甲基丁-2-炔基。会认识到，在-O-C2-6炔基形式的基团中，三键优选不邻近氧。术语“卤素”是指诸如氟、氯、溴或碘原子的卤素。
术语“硫化物”是指原子团Ra-S-Rb，其中硫原子和两个烃链Ra和Rb共价连接，其中两个烃链可以例如但不限于任何上述烃链。
本发明的化合物，即式(I)的那些化合物，在人类中具有抗巨核细胞活性。它们可以特别用于治疗骨髓增生疾病。所述化合物还可在全身性血栓性疾病的治疗中发现功效。
应当理解，提及的治疗包括预防以及减轻已确立的疾病状态的症状。状况、病症或者疾病状态的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”包括：(1)预防或者延迟人中发展的状况、病症或者疾病状态的临床症状的出现，所述人可以患有或者倾向于患这种状况、病症或者疾病状态但还未经历或者显现出这种状况、病症或者疾病状态的临床或亚临床症状，(2)抑制所述状况、病症或者疾病状态，即，阻止、减少或延迟疾病的发展或其复发(在维持治疗的情况下)，或者阻止、减少或延迟其至少一种临床或亚临床症状，或者(3)减轻或减缓疾病，即，引起所述状况、病症或者疾病状态的消退或者至少一种其临床或亚临床症状的消退。
可使用本发明的化合物治疗的骨髓增生性疾病包括：原发性血小板增多症、真性红细胞增多症、慢性特发性骨髓纤维化、具有残余血小板增多的慢性髓样白血病、就在外科手术之前的反应性血小板增多，作为即时或手术后预防措施以使手术期间或手术后血栓形成的风险最小化。
也可以使用本发明的化合物治疗的血栓性心血管疾病(TCVD)(即患者处于增加的全身性血栓形成风险中)包括：心肌梗塞(心脏病发作)血栓性中风、患者经历冠状动脉支架置入术。
本发明的化合物可以在减少下列动脉粥样血栓形成事件(atherothrombotic event)中发现功效：近期MI、近期中风或确认的外周动脉疾病、急性冠脉综合征(不稳定的心绞痛/非-Q波MI)、心血管死亡、MI、中风和难治性缺血。
应理解，式(I)的化合物可以含有一个或多个不对称的碳原子，因此本发明的化合物可以存在为两种或多种立体异构体。
本发明的范围内包括式(I)的化合物的所有立体异构体诸如对映异构体和非对映异构体、所有几何异构体和互变异构形式，包括表现出多于一种类型的异构的化合物，以及其一种或多种的混合物。
出人意料地，发现在喹唑啉环结构的1-位去质子化后可以制得稳定的金属盐。观察到和对应的HBr盐相比，这些盐的水溶解度的值相对高得多。这可能有助于这些通常水溶性差的化合物的快速溶解和定量吸收，并因此表现主要的临床优点。这些盐是I族金属盐，最通常是钠或钾盐。
几何异构体可以通过本领域技术人员熟知的常规技术来分离，例如色谱分析和分步结晶法。
立体异构体可以通过本领域技术人员已知的常规技术来分离-例如参见E L Eliel的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley，New York，1994)。
式I的化合物可以利用文献技术和以与US 4256748中的结构式方案I和结构式方案II中所描述的那些方式类似的方式来制备。
作为示例而非限制，本发明的化合物可以通过下述反应方案获得：
方案1
方案2
本领域技术人员会认识到上述方法和US 4256748中所述的方法的变体形式和替代形式，其允许获得式(I)定义的个别化合物。
本领域技术人员还会认识到本发明的化合物可以通过采用本文所述的方法和/或采用本领域已知的方法(例如本文所述的现有技术)来制备，或使用标准教科书的方法来制备，例如″Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Transformations″，RC Larock，Wiley-VCH(1999或以后的版本)，″March′s Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms and Structure”，MB Smith，J.March，Wiley，(第5版或以后的版本)“Advanced Organic Chemistry，Part B，Reactions and Synthesis”，FA Carey，RJ Sundberg，Kluwer Academic/Plenum Publications，(2001或以后的版本)，″Organic Synthesis-The Disconnection Approach″，S Warren(Wiley)，(1982或以后的版本)，″Designing Organic Syntheses″S Warren(Wiley)(1983或以后的版本)，″Guidebook To Organic Synthesis″RK Mackie和DM Smith(Longman)(1982或以后的版本)等，以及其中的参考文献作为指导。
对本领域技术人员来说还显而易见的是，敏感官能团在本发明的化合物的合成过程中可能需要保护和脱保护。这可通过常规方法来实现，例如如TW Greene和PGM Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons Inc(1999)和其中的参考文献所述。
旨在用于药物用途的本发明的化合物可以作为结晶的或无定形产品给药。可以通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、或喷雾干燥、或蒸发干燥的方法获得例如例如固体栓(solid plug)、粉末或薄膜的它们。微波或无线电频率干燥可用于实现上述目的。
它们可以单独给药或联合一种或多种本发明的其他化合物或联合一种或多种其他药物给药。通常，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的制剂来给药。药学上可接受的赋形剂包括下列中的一种或多种：抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。
适用于递送本发明的化合物的药物组合物和它们的制备方法对于本领域的技术人员而言是显而易见的。这些组合物和它们的制备可在例如‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’，19th Edition(Mack Publishing Company，1995)中找到。片剂的配制在“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1”，by H.Lieberman and L.Lachman，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)中有所讨论。
化合物可以给药的方法包括通过胶囊、丸剂、片剂、粉剂、锭剂、咀嚼剂(chew)、复微粒和纳米微粒、凝胶剂、固体溶液、薄膜、喷雾剂或液体制剂来口服。液体制剂包括悬浮液、溶液和糖浆。这类制剂可以用作软胶囊剂或硬胶囊剂中的填充剂，并且通常含有载体例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或者适宜的油，以及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。液体制剂还可以通过使固体制剂从例如囊中重构(reconstitution)而制备得到。
化合物还可以局部给药至皮肤或粘膜，其为皮肤给药或经皮给药。用于该目的的典型制剂包括浇泼溶液、喷雾剂、粉末制剂、凝胶剂、水凝胶、洗剂、乳剂、软膏剂、薄膜和贴剂、以及植入剂。
化合物还可以经胃肠外给药或通过注射直接给药至血流、肌肉、或内脏器官中。肠胃外给药的适宜方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下给药。用于肠胃外给药的适宜装置包括针式(包括显微针)注射器、无针式注射器和输注技术。
所述制剂可以是立即释放的和/或修饰型控释的。控释制剂包括修饰型释放制剂，包括延时释放、持续释放和脉冲式释放。
剂量
典型地，医生会确定最适用于个体受试者的实际剂量。对于任何特定的个体，具体的剂量水平和给药频率可以不同，并且会取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物联合、特定疾病状态的严重性、和个体正在进行的治疗。
然而，通常合适的剂量为约0.001至约50mg/kg体重/天，在又一实施方案中，合适剂量为约0.001至约5mg/kg体重/天；在又一实施方案中，合适剂量为约0.001至约0.5mg/kg体重/天，和在又一个实施方案中，合适剂量为约0.001至约0.1mg/kg体重/天。在又一实施方案中，该范围可以为约0.1至约750mg/kg体重/天、0.5至60mg/kg/天和1至20mg/kg/天。
期望的剂量可以方便地呈现在单次剂量中或为在合适的间隔给药的分次剂量，例如每天一次、两次、三次、四次或更多次剂量。如果化合物经皮给药或以延长释放的形式给药，所述化合物可以每天一次或更少地给药。
化合物以单位剂型方便地给药；例如每单位剂型含有0.1至50mg、方便地0.1至5mg、最方便地0.1至5mg的活性成分。在又一个实施方案中，化合物可以以单位剂型方便地给药；例如每单位剂型含有10至1500mg、20至1000mg或50至700mg的活性成分。
Claims (18)
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中：
X是-C(R10)＝，Y是N，并且Z是-C(R3)(R4)-；或者X是-N＝，并且ZY是C(R3)＝C；
R1、R2、R3和R4独立地表示氢或阻断基团，所述阻断基团发挥作用以直接或间接在R1和R2连接的碳原子处阻止代谢反应；
或者R1和R2、和/或R3和R4与它们连接的碳一起形成阻断基团，所述阻断基团发挥作用以在R1和R2连接的碳原子处阻止代谢反应，基团R1至R4中的其余部分是氢；
R5、R6、R7、R8和R10各自独立地选自氢、Ra和Rb；
R9是氢、C1-6烷基或者I族或II族金属离子；
Ra选自C1-6烷基和C2-6烯基，所述C1-6烷基和C2-6烯基中的任一个任选地被1、2、3、4或5个Rb取代；
Rb选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-ORc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-S(O)lRc、-N(Rc)Rd、-C(O)N(Rc)Rd、-N(Rc)C(O)Rd、-S(O)lN(Rc)Rd和-N(Rc)S(O)lRd；
Rc和Rd各自独立地为氢或Re；
Re选自C1-6烷基和C2-6烯基，所述C1-6烷基和C2-6烯基中的任一个任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、硝基和C1-6烷氧基；和
l是0、1或2；
并且其中R1、R2、R3和，如果存在的话，R4中的至少一个不是氢。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是-C(R10)＝，Y是N，并且Z是-C(R3)(R4)-。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R10是氢。
4.根据权利要求2或3所述的化合物，其中R3和R4各自为氢。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X是-N＝，并且ZY是C(R3)＝C。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R3是氢。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自为甲基。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子一起形成环丙基。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5和R6各自独立地选自氟、氯、溴、和碘。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R7和R8各自为氢。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R9是氢、甲基或钠。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R9是氢。
13.药物组合物，包含权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、以及药学上可接受的稀释剂或载体，所述药物组合物可以适用于口服、胃肠外或局部给药。
14.用作药物的权利要求1至12中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或含有前述中的任一种的药物组合物。
15.用于治疗选自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的权利要求1至12中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或含有前述中的任一种的药物组合物。
16.权利要求1至12中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗选自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的药物中的用途。
17.在人中治疗选自骨髓增生疾病和全身性血栓性疾病的疾病的方法，所述方法包括使用有效量的权利要求1至12中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或使用含有前述中的任一种的药物组合物治疗所述人。
18.权利要求1至12中任一项所定义的式(I)的化合物用于减少血小板计数的用途。
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