CN1164593C - 头孢噻肟钠的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物合成技术领域。本发明公开了一种头孢噻肟钠的合成方法。该方法是将7-氨基头孢烷酸(7-ACA)与苯并噻唑活性酯(MEAM)在有机溶剂中,用三乙胺做缩合剂,在相转移催化剂催化下缩合而成头孢噻肟酸,头孢噻肟酸再与三水合乙酸钠反应,生成头孢噻肟钠。本方法原料来源方便,反应条件缓和,操作简便,收率高,生产周期短,宜于实现工业化生产。
Description
技术领域:
本发明属药物合成技术领域。具体涉及一种头孢噻肟钠的合成方法。
背景技术:
头孢噻肟钠的结构式是:
它是临床上应用广泛的第三代头孢类抗生素,其化学名称为(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐,该药由德国Hoechst和法国Roussel公司联合开发,在1977年研制成功,于1980年上市,其粉针剂的商品名为Claforan,具有广谱、高效、耐酶、毒副作用小的特点,现有的合成路线如下:
头孢噻肟酸(IV)的合成是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA,II)和苯并噻唑活性酯(MEAM,III)为原料,在惰性有机溶剂中生成的,所用的有机溶剂主要有二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。反应过程中加入三乙胺及相转移催化剂,这里可供使用的相转移催化剂有N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吗啉、吡啶等,经3N的盐酸结晶即获得。第二步头孢噻肟酸(IV)转头孢噻肟钠(I)成盐剂主要有三水合乙酸钠、碳酸氢钠、甲酸钠等,结晶溶剂主要有乙醇、丙酮、异丙醇。
以苯并噻唑活性酯(MEAM,III)的方法合成头孢噻肟钠在欧洲专利(EP-0037380)和世界专利(WO96/20198)中已有报道,其中WO96/20198对EP-0037380的方法有所改进,省去了头孢噻肟酸合成反应中的硅酯化的过程,并且在反应过程中用同一溶剂——丙酮。根据WO96/20198所提供的实例,实验可按照下面的过程来进行:(1)将7-ACA(II)与丙酮-水配成悬浊液,搅拌后加入三乙胺及MEAM进行反应,反应完全后滴加酸调节溶液的酸度,析出头孢噻肟酸,必要时加入适量的晶种。(2)头孢噻肟酸(IV)与三水合乙酸钠在丙酮-水溶液中反应生成头孢噻肟钠,丙酮作为结晶溶剂,在结晶过程中加入晶种析出头孢噻肟钠(I)。
该实验过程反应条件比较温和,操作也比较简便,但该过程头孢噻肟酸的合成收率较低(最高89.4%),第二步成盐结晶易形成胶体,而且在结晶过程中需要加入晶种,不适宜工业化生产。
发明内容:
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处,设计一种新的合成方法,达到操作简便,收率高的目的。
本发明提供了一种头孢噻肟钠的合成方法,本发明的方法包括下列步骤:
(1)将7-氨基头孢烷酸(II)与苯并噻唑活性酯(III)在反应溶剂中混合,加入三乙胺及催化剂,搅拌反应2h,有机相用适量的水萃取,用3N盐酸调节pH,析出白色晶体,即得到头孢噻肟酸(IV);
(2)将三水合乙酸钠与头孢噻肟酸(IV)溶于60%异丙醇溶液中,加入活性碳脱色,过滤,滤液缓慢滴加到异丙醇溶液中并不断搅拌,即可形成头孢噻肟钠(I)。
本发明的方法中第一步所用的催化剂为吡啶或N-甲基吗啉;7-氨基头孢烷酸(II)与苯并噻唑活性酯(III)的克分子比为1∶1-1.2;头孢噻肟酸(IV)与三水合乙酸钠的克分子比为1∶1-1.3,反应溶剂为二氯甲烷,1,2-二氯乙烷,结晶溶剂为乙醇或异丙醇,其中最佳为异丙醇。
本发明的方法具有下列特点:
(1)第一步反应中加入相转移催化剂,使得该步的收率超过97%。
(2)改用异丙醇作为头孢噻肟钠的结晶溶剂,克服了易形成胶体的弱点。(3)省去了加晶种这一操作,使操作过程更为简便。
具体实施方式:
实施例1、头孢噻肟酸的制备
将10.00g7-ACA和14.18gMEAM混于150ml 1,2-二氯乙烷中,加入1.0ml吡啶和三乙胺7.0ml,室温搅拌2h后加73.5ml水分层,有机相用36ml水萃取,再用等体积1,2-二氯乙烷洗涤,3N盐酸调节pH=2.5-3.0,有大量晶体析出,养晶1.5h,抽滤,滤饼分别用20ml异丙醇和20ml丙酮洗涤,真空干燥得头孢噻肟酸16.30g。收率97.44%,含量95.44%,水分1.27%。
IR(KBr,cm-1):1780(C=O)
1H-NMR(DMSO-d6,δ,ppm):2.1(s,3H),3.6(bs,2H),3.9(s,3H),4.9(m,2H),5.2(d,1H,J=5Hz),5.8(dd,1H,J=5.8Hz),6.8(s,1H),9.6(d,1H,J=8Hz)
实施例2、头孢噻肟酸的制备
按实施例1的程序,改用1.0ml N-甲基吗啉作为相转移催化剂,得头孢噻肟酸16.4g。收率98.04%,含量95.20%,水分1.24%。
实施例3、头孢噻肟酸的制备
按实施例2的程序,改用150ml二氯甲烷作为溶剂,得头孢噻肟酸16.50g。收率98.64%,含量95.80%,水分1.28%。
IR和1H-NMR图谱数据同实施例1。
实施例4、头孢噻肟酸的制备
按实施例3的程序,改用1.0ml吡啶作为相转移催化剂,得头孢噻肟酸16.4g。收率98.04%,含量95.22%,水分1.69%。
实施例5、头孢噻肟钠的制备
3.5g三水合乙酸钠溶于20ml60%乙醇溶液中,加入10.00g头孢噻肟酸并不断搅拌,溶解完全后加入1.7g活性碳搅拌30min。过滤,用10ml80%乙醇溶液洗涤滤饼,滤液缓慢滴加到200ml乙醇溶液中,有大量晶体析出,养晶1h,抽滤,25ml丙酮洗涤2次,真空干燥,得头孢噻肟钠8.0g。收率76.24%,含量92.3%,[药典标准含量>86%]水分2.4%。[药典标准含量<6%]
实施例6、头孢噻肟钠的制备
按实施例5的程序,用异丙醇取代乙醇,得头孢噻肟钠9.6g。收率91.49%,含量92.83%,水分3.96%。
Claims (1)
1、一种头孢噻肟钠的合成方法,其特征在于该方法包括下列步骤:
(1)将7-氨基头孢烷酸(II)与苯并噻唑活性酯(III)以1∶1~1.2的克分子比在反应溶剂中混合,加入三乙胺及吡啶或N-甲基吗啉催化剂,搅拌反应2h,有机相用适量的水萃取,用3mol/ml盐酸调节pH至2.5~3.0,析出白色晶体,即得到头孢噻肟酸(IV);
(2)将头孢噻肟酸(IV)与三水合乙酸钠以1∶1~1.3的克分子比溶于60%异丙醇溶液中,加入活性碳脱色,过滤,滤液缓慢滴加到异丙醇溶液中并不断搅拌,即可形成头孢噻肟钠(I)。
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