CH501011A

CH501011A - Verfahren zur Herstellung von 7-(a-Aminophenylacetamino)-3-methyl- 3-cephem-4-carbonsäure-Derivaten

Info

Publication number: CH501011A
Application number: CH428767A
Authority: CH
Inventors: Bennett Morin Robert; Grinnell Jackson Billy
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1966-09-14
Filing date: 1967-03-28
Publication date: 1970-12-31
Also published as: JPS4921155B1; NO133804B; FR6294M; DK123104B; ES338498A1; DE1670625C3; US3507861A; DE1670625A1; BE696026A; NL6704294A; NO133804C; DE1670625B2; NL141515B; SE359841B

Description

Verfahren zur Herstellung von 7-(a-Aminophenylacetamino)-3-methyl-A3 cephem-4- carbonsäure-Derivaten
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von antibiotisch wirksamen Verbindungen, nämlich von bestimmten 7- (a-Aminophenylacetamino3 -methylcephalosporinanalogen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7-(a-Aminophenylacetamino-3-methyl-A3-cephem- 4-carbonsäure-Derivaten der Formel
EMI1.1
worin R den Phenylrest oder einen durch Halogen, Hydroxyl, Alkyl oder Hydroxylalkyl mit 14 C-Atomen, Amino, Trifluormethyl, Alkoxy mit 14 C-Atomen oder Alkylthio mit 1-4 C-Atomen substituierten Phenylrest bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin RX ein Wasserstoffatom oder die Gruppe RO-CHnH2-CO- bedeutet, wobei R2 den Phenylrest oder einen durch Halogen, Hydroxyl, Alkyl mit 14 C-Atomen, Nitro, Amino, Alkanoyl mit 14 C-Atomen, Trifluormethyl,

Alkoxy mit 1-4 C-Atomen oder Alkylthio mit 14 C-Atomen bedeutet, oder ein Salz dieser Verbindung einer Hydrogenolyse unterwirft und, wenn Rt ein Wasserstoffatom bedeutet, die so erhaltene 7-Amino-3-methyl-A3-cephem-4-carbonsäure oder das entsprechende Salz mit einem die Gruppe R2 CHNH2-CO- aufweisenden Acylierungsmittel acyliert.

Wie ersichtlich kann das Produkt in Form des inneren Salzes oder als ein Salz einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder als ein Salz mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation vorliegen. Derartige Salze liegen gleichfalls im Rahmen der Erfindung. Zu geeigneten Kationen gehören u. a. Natrium, Kalium, Ammonium und substituiertes Ammonium, z. B. Procain und Trimethylammonium. Zu geeigneten Säuren gehören u. a. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Zitronensäure, Trichloressigsäure und Thiocyansäure. Wie weiter ersichtlich, kann das Produkt in optisch aktiven Formen vorliegen, und solche Formen gehören genauso wie racemische oder andere Gemische daraus zum Gegenstand der Erfindung.

Die ersten Antibiotika, die entdeckt wurden, waren die Penicilline, die das Penamgerüst, einen Thiazolidinring mit einem ankondensierten ss-Lactam enthalten. In neuerer Zeit wurden die Cephalosporine gefunden, die das A3-Cephemgerüst, einen Dihydrothiazinring mit ankondensiertem ss-Lactam enthalten.

Diese beiden Gruppen von Antibiotika zeigen eine gewisse Verwandtschaft ihrer Strukturen, wie aus den folgenden allgemeinen Formeln zu ersehen ist:
EMI1.3
Penicilline
EMI2.1

Cephalosporine
In diesen Formeln bedeutet Q einen beliebigen organischen Rest, für den es hunderte von bekannten Beispielen gibt, und M ein pharmazeutisch annehmbares Kation. Die Penamnomenklatur für Penicilline ist von Sheehan, Henery-Logan und Johnson in J. Am Chem. Soc. 75, 3293, Fussnote 2 (1953) beschrieben und von Morin, Jackson, Flynn und Roeske in J. Am.

Chem. Soc., 84, 3400 (1962) an die Cephalosporine angepasst worden. Nach diesen Nomenklatursystemen beziehen sich Penam und Cepham auf die folgenden gesättigten Ringstrukturen:
EMI2.2
Penam
EMI2.3

Cepham
Cephem bezieht sich auf das Cephemgerüst, das eine Doppelbindung enthält, deren Stellung durch ein vorgestelltes A mit einer hochgestellten Zahl bezeichnet wird, die das Kohlenstoffatom mit der niedrigsten Nummer angibt, von dem die Doppelbindung ausgeht.

Wenn auch sowohl die Penicilline als auch die Cephalosporine bei der Behandlung verschiedenster Infektionen eine bemerkenswerte Wirksamkeit gezeigt haben, so besteht trotzdem weiterhin ein Bedarf an anderen und verbesserten Antibiotika. Ferner besteht ein Bedarf an einem einfachen und wirtschaftlichen Verfahren zur Herstellung der Cephalosporinverbindungen aus leicht verfügbaren Ausgangsstoffen.

Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der oben definierten Verbindungen wird die entsprechende 7-(a-Amino-ss-phenylacetamido)cephalosporansäure-Verbindung (mit einer Acetoxymethylgruppe in 3-Stellung) einer Hydrogenolyse unterworfen, indem man sie zweckmässigerweise bei erhöhten Drucken in Gegenwart eines selektiv wirkenden Platin- oder anderen Edelmetallhydrierungskatalysatoren mit Wasserstoff in Berührung bringt. Für diesen Zweck ist ein Palladium auf Bariumsulfat enthaltender Katalysator bevorzugt.

Der Ausgangsstoff wird in Wasser, Äthanol, Dimethyllormamid, Äthylenglycolmonomethyläther oder einem anderen inerten organischen Lösungsmittel oder einem wässrigen Gemisch davon gelöst und nach Zugabe des Katalysators wird Wasserstoff bei gewöhnlichen oder erhöhten Drucken, vorzugsweise 0,7 atü (10 psig) oder darüber, bei gewöhnlichen oder erhöhten Temperaturen (z. B.

etwa 20 bis 1000 C) in das Gemisch geleitet, bis die Wasserstoffabsorption aufhört. Die Hydrierungsdauer ändert sich selbstverständlich im umgekehrten Verhältnis mit Temperatur und Druck. Diese Behandlung bewirkt die Hydrogenolyse der Acetoxygruppe unter Hydrierung der Methylengruppe und Bildung einer Methylgruppe in 3-Stellung und damit die Bildung der gewünschten Substanz, die in einfacher Weise aus der Lösung gewonnen werden kann. Im allgemeinen werden die besten Ergebnisse unter schwachbasischen Bedingungen (pH 7,5-9) unter Verwendung eines Überschusses an Katalysator erhalten. In sauren Lösungen neigt die A3-Doppelbindung zur Anlagerung von Wasserstoff, wohingegen in schwach alkalischen Lösungen die Wasserstoffaufnahme aufhört, wenn die Hydrogenolyse beendet ist, mit dem Ergebnis, dass die Doppelbindung erhalten bleibt.

Bei einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der oben definierten Verbindungen wird das sogenannte Cephalosporingerüst, 7-Aminocephalosporansäure, der Hydrogenolyse unter Bildung von 7-Amino-3-methyl-A 3-cephem-4-carbonsäure unterworfen, die dann durch Acylierung der 7-Aminogruppe in an sich bekannter Weise in die Produkte des erfindungsgemässen Verfahrens übergeführt wird. Für die Acylierung verwendet man vorzugsweise ein carboxylaktiviertes, am Stickstoff geschütztes Phenylglycin geeigneter Struktur oder ein am Stickstoff geschütztes Phenylglycinsäurechloridhydrochlorid.

Die Aktivierung der Carboxylgruppe wird über ein gemischtes Anhydrid, Dicyclohexyldiimid, Woodwards Reagens oder dergleichen erzielt. Die Schutzgruppe am Stickstoff kann eine Carbo-tert-butoxy-, Carbo-tert-butylmercapto-, Carbobenzoxy- oder dergleichen Gruppe sein.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind chemisch und metabolisch stabiler als die entsprechenden 3-Acetoxymethylanalogen. Die Säuren und Salze vermögen zahlreiche Mikroorganismen, unter anderen Staphylococci, Streptococci und Enterobacilli zu zerstören oder ihr Wachstum zu inhibieren und eignen sich daher für die Behandlung einer grossen Anzahl verschiedener Infektionskrankheiten.

Die Strukturen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind durch ihre Infrarot-, Ultraviolettund kernmagnetischen Resonanzspektren bestätigt worden. Für ihre Analyse wendet man zweckmässigerweise die Methode von Ford, Analytical Chemistry, 19, 1004 (1946) an, die auf der quantitativen Bestimmung des ss-Lactamteils des Moleküls durch Umsetzung mit Hydroxylamin beruht. Die antibiotischen Wirkungsstärken werden in einfacher Weise gegen einen Standardorganismus, wie Staphylococcus aureus 209 P, durch entsprechende Modifikation der Papierscheiben Plattenmethoden von Higgens et al., Antibioticx & BR< Chemotherapy, 3, 40-54, (1953) und Loo et al., Journal of Bacteriology, 50, 701-709 (1945) ermittelt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1
Eine Lösung von 2 g 7-(D-a-Amino-a-phenylacetamido)- cephalosporansäure in 100 ml 2 O/o-iger Natriumbicarbonatlösung wird mit 5 g eines 5 O/o Palladium auf Bariumsulfat enthaltenden Katalysators in einer Parr-Schüttelvorrichtung eine Stunde bei Zimmertemperatur und 3,5 atü (50 psig) Wasserstoffdruck geschüttelt. Nach Abfiltneren vom Katalysator wird das Filtrat mit Trifluoressigsäure angesäuert, und die Lösung wird filtriert. Das farblose Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird mit Trifluoressigsäure bis zu einem pH-Wert von 1 angesäuert. Die Lösung wird dreimal mit Methylisobutylketon extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird mit Äther verrieben, und die feste Substanz wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das Produkt, das in einer Mente von 1,52 g erhalten wird, erweist sich aufgrund der Ergebnisse der Titration, der Ultraviolett-Analyse und der Moore-Stein-Analyse als 7-(D-a-Amino-a-pheuylacetamido)- 3-methyl-A3-cephem-4-carbonsäure in Form des Trifluoracetats.

Beispiel 2
Eine Lösung von 25 g (0,05 Mol) des Natriumsalzes der 7-(D-a-Carbo-tert.-butoxamido-aphenylacetamido)-cephalosporansäure wird hergestellt, indem man 5 g Natriumbicarbonat zu einer Suspension der freien Säure in 750 ml Wasser gibt und dann mit Wasser auf einen Liter verdünnt.

Die Lösung wird dann bei 3,5 atü und Zimmertemperasur in einer grossen Parr-Flasche eine Stunde in Gegenwart von 50 g eines 5 O/o Palladium auf Bariumsulfat enthaltenden Katalysators mit Wasserstoff behandelt. Nach Zugabe weiterer 25 g des Katalysators wird die Wasserstoffbehandlung noch 30 Minuten fortgesetzt. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Äthylacetat überschichtet, in einem Eisbad gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2,5 angesäuert. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhält man einen 18,7 g ausmachenden Rückstand. Die Carbotert.-butoxyschutzgruppe wird durch Zugabe von 100 g eiskalter Trifluoressigsäure abgespalten. Nach 15 Minuten wird die nichtumgesetzte Trifluoressigsäure im Vakuum entfernt.

Der Rückstand wird mit Äther ver rieben und im Vakuum getrocknet. Man erhält 16,9 g des rohen trifluoressigsauren Salzes der 7-(D-a-Amino-a-phenylacetamido)- 3-methyl-As-cephem-4-carbousäure.

Das so erhaltene Rohprodukt lässt sich leicht durch Auflösen in 150 ml Wasser und Versetzen mit 150 ml einer 250/o-igen Lösung eines Flüssigphasenanionen austauscherharzes (LA-1, Acetatform) in Methylisobutylketon in die freie Säure (in der Form des inneren Salzes) überführen. Die so behandelte wässrige Phase wird mit 400 ml Acetonitril verdünnt und über Nacht in der Kälte stehengelassen. Die erhaltene feste Substanz wird mit wässrigem Acetonitril (1:1) gewaschen und bei 45 C im Vakuum getrocknet. Man erhält 8,22 g der zu 99 O/o reinen 7-(D-a-Amino-a-phenylacetamido)- 3-methyl-A3-cephem-4-carbonsäure (Moore-Stein-Analyse).

Beispiel 3
Eine gesättigte wässrige Lösung von 1 Mol Natri um-7-amino-cephalosporanat wird im Verhältnis 1:1 mit Wasser verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Dinatriumorthophosphat und Triäthylamin (1:1 Mol) alkalisch gemacht und bei Zimmertemperatur und 70 atü (1000 psig) in Gegenwart von 5 O/o Palladium auf Bariumsulfat in der gleichen Gewichtsmenge wie das Ausgangsmaterial hydriert. Nach Aufhören der Wasserstoffaufnahme wird die Mischung mit Schwefelsäure angesäuert und vom Katalysator abfiltriert, wobei ein Gemisch aus Aktivkohle, Talkum und Diatomeenerde als Filterhilfe verwendet wird. Das Filtrat wird mit wässrigem Ammoniak versetzt, wodurch die 7-Amino-3-methyl-3-chephem-4-carbonsäure ausfällt, die abfiltriert und mit wässrigem Aceton gewaschen wird.

Das so erhaltene Produkt und eine äquimolare Menge Triäthylamin werden in Acetonitril gelöst.

Eine Suspension von Natrium-methyl-3-(D-a- carboxybenzylamino)-crotonat in Acetonitril wird bei Zimmertemperatur nacheinander mit äquimolaren Mengen Dimethylbenzylamin, Methylchlorformiat und der wie oben beschriebene hergestellten Lösung der 7-Amino-3 -methyl3-cephem- 4-carbonsäure umgesetzt. Nach dem Ende der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Triäthylamin und Natriumchlorid versetzt, wodurch sich Schichten ausbilden. Die obere Schicht wird abgetrennt und mit Ameisensäure angesäuert, wodurch die 7-(D-a-Amino-a-phenylacetamido)- 3-methyl-3 -cephem-4-carbonsäure ausfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und aus einem Gemisch aus Wasser, Formamid, Methanol und Acetonitril umkristallisiert.

Nach dem Waschen mit Acetonitril und Trocknen wird das umkristallisierte Material in ausgezeichneter Ausbeute erhalten.

Beispiele 4-12
Die im folgenden aufgeführten weiteren Verbindungen werden gleichfalls durch Hydrogenolyse des 3-Acetoxymethylanalogons unter den in Beispiel 1 veranschaulichten Bedingungen erhalten. Alle diese Verbindungen haben sich als wirksame Antibiotika gegen penicillinresistente Stämme von Staphylococcus aureus erwiesen:

:
7-(dl-a-Amino-m-chlorphenylacetamido)3 -methyl-G3-cephem-4-carbonsäure
7-(dl-a-Amino-p-chlorphenylacetamido)- 3-methyl-A3-cephem-4-carbonsäure
7-(dl-a-Amino-m-bromphenylacetamido) 3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
7-(dl-a-Amino-m-fluorphenylacetamido) 3-methyl-a3-cephem-4-carbonsäure
7-(dl-a-Amino-m-methoxyphenylacetamido) 3-methyl-ns-cephem-4-carbonsäure 7-(D-a-Amino-m-hydroxyphenylacetamido)- 3-methyl-A3-cephem-4-carbonsäure.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 7-(a-Aminophenylacetylamino)-3-methyl-3-cephem- 4-carbonsäure-Derivaten der Formel EMI4.1 worin R den Phenylrest oder einen durch Halogen, Hydroxyl, Alkyl oder Hydroxylalkyl mit 14 C-Atomen, Amino, Trifluormethyl, Alkoxy mit 14 C-Atomen oder Alkylthio mit 1-4 C-Atomen substituierten Phenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.2 worin Rl ein Wasserstoffatom oder die Gruppe R2-(::

:HNH2-CO- bedeutet, wobei R2 den Phenylrest oder einen durch Halogen, Hydroxyl, Alkyl mit 14 C-Atomen, Nitro, Amino, Alkanoyl mit 14 C-Atomen, Trifluormethyl, Alkoxy mit 14 C-Atomen oder Alkylthio mit 14 C-Atomen substituierten Phenylrest bedeutet, oder ein Salz dieser Verbindung einer Hydrogenolyse unterwirft, und, wenn Rl ein Wasserstoffatoin bedeutet, die so erhaltene 7-Amino-3-methyl-3-cephem-carbonsäure oder das entsprechende Salz mit einem die Gruppe R-CHNH2-CO- aufweisenden Acylierungsmittel acyliert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder ein Salz dieser Verbindung in einem inerten Lösungsmittel löst und die gelöste Verbindung bei erhöhtem Druck in Gegenwart eines selektiv wirksamen Edelmetallhydrierungskatalysators mit Wasserstoff in Berührung bringt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Natriumsalz der 7-Aminocephalosporansäure in einem inerten Lösungsmitte] löst, die gelöste Verbindung bei erhöhtem Druck und in Gegenwart eines selektiv wirkenden Edelmetallhydrierungskatalysators mit Wasserstoff in Berührung bringt und die so erhaltene 7-Amino-3-methyl-Aa- cephem-4-carbonsäure entsprechend acyliert.

3. Verfahren nach Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Edelmetallkatalysator Palladium auf Bariumsulfat als Träger verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrogenolyse bei erhöhter Temperatur durchführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt durch Umsetzung mit einer Base oder einem basischen Salz in ein Salz überführt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.