JP2004525166A - 細胞増殖疾患の予防及び/又は治療薬の調製におけるピラゾリン誘導体の使用 - Google Patents
細胞増殖疾患の予防及び/又は治療薬の調製におけるピラゾリン誘導体の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004525166A JP2004525166A JP2002578948A JP2002578948A JP2004525166A JP 2004525166 A JP2004525166 A JP 2004525166A JP 2002578948 A JP2002578948 A JP 2002578948A JP 2002578948 A JP2002578948 A JP 2002578948A JP 2004525166 A JP2004525166 A JP 2004525166A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydro
- pyrazole
- trifluoromethyl
- group
- aminosulfonylphenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 150000003219 pyrazolines Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims description 7
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 title claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 23
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- -1 methoxy, trifluoromethoxy, methylsulfonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 claims description 34
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 claims description 34
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 31
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 18
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- ZZMJXWXXMAAPLI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2,4-difluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CC(C(F)(F)F)=N1 ZZMJXWXXMAAPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000008636 Neoplastic Processes Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 claims description 4
- ZZMJXWXXMAAPLI-CQSZACIVSA-N C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1[C@@H](C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CC(C(F)(F)F)=N1 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1[C@@H](C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CC(C(F)(F)F)=N1 ZZMJXWXXMAAPLI-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 claims description 3
- ZZMJXWXXMAAPLI-AWEZNQCLSA-N 4-[(3s)-3-(2,4-difluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1[C@H](C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CC(C(F)(F)F)=N1 ZZMJXWXXMAAPLI-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims 5
- NUUXNKLZACNVSR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1N(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)N=C(C(F)(F)F)C1 NUUXNKLZACNVSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DXANXCBCSPZANW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C(C(F)(F)F)C1 DXANXCBCSPZANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- SJBQRYJKBSPTKG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-3,4-dihydropyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)N=C(C(O)=O)C1 SJBQRYJKBSPTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YACZNKGYISHAOT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)-3,4-dihydropyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(O)=O)C1 YACZNKGYISHAOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QDJRZKJPHCZNDT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1N(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)N=C(C(F)(F)F)C1 QDJRZKJPHCZNDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZWPZGFZPOQCGAA-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-(4-sulfamoylphenyl)-3,4-dihydropyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)CC(C(O)=O)=N1 ZWPZGFZPOQCGAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims 2
- FTMOPUYNYHRMFN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1N(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)N=C(C(F)(F)F)C1 FTMOPUYNYHRMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYTGCYYFONATBA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylphenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1N1C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)CC(C(F)(F)F)=N1 WYTGCYYFONATBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSHVCHZVLHORQM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1N(C=2C(=CC=CC=2)Cl)N=C(C(F)(F)F)C1 HSHVCHZVLHORQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DMMVWGZOGYNMGY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1N(C=2C(=CC=CC=2)F)N=C(C(F)(F)F)C1 DMMVWGZOGYNMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPYSYVKZVKFTHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)CC(C(F)(F)F)=N1 CPYSYVKZVKFTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JWBPVMWEHROJMV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1N(C=2C=C(F)C=CC=2)N=C(C(F)(F)F)C1 JWBPVMWEHROJMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SWAUQQYFPQVQSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylphenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound CC1=CC=CC(N2C(CC(=N2)C(F)(F)F)C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1 SWAUQQYFPQVQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JBRFWCGJQZUHBW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N=C(C(F)(F)F)C1 JBRFWCGJQZUHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KYDWPNBHFLBRIS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)N=CC1 KYDWPNBHFLBRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BQMJBDAPQSEBHC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)CC(C(F)(F)F)=N1 BQMJBDAPQSEBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLGPMIWEYLAQAN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)CC=N1 XLGPMIWEYLAQAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ICDOEQFGMOCZMV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)CC(C(F)(F)F)=N1 ICDOEQFGMOCZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYEDBOXTBGKCOU-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dichlorophenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)CC(C(F)(F)F)=N1 MYEDBOXTBGKCOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FRQSGXCNDIYEIH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C(=CC=CC=2)F)CC(C(F)(F)F)=N1 FRQSGXCNDIYEIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JGJAPXOXMKQZFJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorophenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC(C(F)(F)F)=N1 JGJAPXOXMKQZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UCLTWOHUTQRYOX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=C(F)C=CC=2)CC(C(F)(F)F)=N1 UCLTWOHUTQRYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SCPUBMXALQFIJC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)CC(C(F)(F)F)=N1 SCPUBMXALQFIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGTRCKXLJLADDX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1C(C)=NN(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C1C1=CC=C(F)C=C1 WGTRCKXLJLADDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HFHHSMJIOSROMS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-3,4-dihydropyrazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)N=C(C#N)C1 HFHHSMJIOSROMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PMLQIOBJCLELTH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-3,4-dihydropyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)N=C(C(N)=O)C1 PMLQIOBJCLELTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DUWSUJBWSUSJSF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)N=C(C(F)(F)F)C1 DUWSUJBWSUSJSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ACXXZWIJKRQJLQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-2-(4-sulfamoylphenyl)-3,4-dihydropyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(N)=O)C1 ACXXZWIJKRQJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SALWHXXPZFQWIF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylsulfonylphenyl)-2-phenyl-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C(F)(F)F)C1 SALWHXXPZFQWIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SCJYUURHLNBEIH-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-(4-sulfamoylphenyl)-3,4-dihydropyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)=NN(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)C1C1=CC=CC=C1 SCJYUURHLNBEIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NADGCWXUHBRQPK-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenyl-3,4-dihydropyrazol-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)CC=N1 NADGCWXUHBRQPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VKKYVYAAEHCIQR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-3-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1N(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C(C(F)(F)F)C1 VKKYVYAAEHCIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VTYPWKRHGVKCAN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2,3-difluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C(=C(F)C=CC=2)F)CC(C(F)(F)F)=N1 VTYPWKRHGVKCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WXELPGWWHJCPHS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2,4-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)CC(C(F)(F)F)=N1 WXELPGWWHJCPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JQBARVBPEJYKGP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2,4-dimethoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(F)(F)F)C1 JQBARVBPEJYKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HTDDWURRXIGACU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2,4-dimethylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(F)(F)F)C1 HTDDWURRXIGACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HZNMOTSUIFCOCF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-chloro-4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C(=CC(F)=CC=2)Cl)CC(C(F)(F)F)=N1 HZNMOTSUIFCOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JSKIKBFERIDANX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-chlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC(C(F)(F)F)=N1 JSKIKBFERIDANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SLSINBTZGDBROZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound FC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(F)(F)F)C1 SLSINBTZGDBROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GGIFCPPVQVEHCG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-fluoro-4-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(F)(F)F)C1 GGIFCPPVQVEHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ASUHJSUSKBNECS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C(=CC=CC=2)F)CC(C(F)(F)F)=N1 ASUHJSUSKBNECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FUKIEVBHHBTNDY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(F)(F)F)C1 FUKIEVBHHBTNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FFZJOJGVAOJVOA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3,4-difluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC(C(F)(F)F)=N1 FFZJOJGVAOJVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- INCZYKUDDWCUDZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3,4-dimethylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(F)(F)F)C1 INCZYKUDDWCUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UXMSSKLTDLLVKZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)CC(C(F)(F)F)=N1 UXMSSKLTDLLVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JKMVJKYQBPOCDY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-fluoro-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=C(F)C=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(F)(F)F)C1 JKMVJKYQBPOCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SEEZUXWJFQKHJH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(F)(F)F)C1 SEEZUXWJFQKHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WWTIGFLZKWDAKZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=C(F)C=CC=2)CC(C(F)(F)F)=N1 WWTIGFLZKWDAKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DASSSRCBIOPSDJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC(C2N(N=C(C2)C(F)(F)F)C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)=C1 DASSSRCBIOPSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AXMQEIGLBBEBIR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)CC(C(F)(F)F)=N1 AXMQEIGLBBEBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGRJCTLVHASBJO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(F)(F)F)C1 DGRJCTLVHASBJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBBVAAMIUGCGKM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluoro-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(F)(F)F)C1 FBBVAAMIUGCGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NEVHKLLTWKFJOF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)CC(C(F)(F)F)=N1 NEVHKLLTWKFJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RZJICADINWJPMA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1C(C)=NN(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)C1C1=CC=C(F)C=C1 RZJICADINWJPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAPXFHIPWJILOM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-methoxy-2-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(F)(F)F)C1 QAPXFHIPWJILOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VBHSLDFADJEMET-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-methoxy-3-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(F)(F)F)C1 VBHSLDFADJEMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSYNCTSOUUMGKG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(F)(F)F)C1 BSYNCTSOUUMGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MQKGKXATGINIDF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-methylphenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(F)(F)F)C1 MQKGKXATGINIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEMICYBXEGHMIY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)F)CC(C(F)(F)F)=N1 VEMICYBXEGHMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IFRATYFQLPOODQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)CC(C(F)(F)F)=N1 IFRATYFQLPOODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RWIGCNOMEIOVFW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C(=CC(F)=CC=2)C(F)(F)F)CC(C(F)(F)F)=N1 RWIGCNOMEIOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XFLCCCUNVGNSHZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-phenyl-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)CC(C(F)(F)F)=N1 XFLCCCUNVGNSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SEMBZXOXJZAKEY-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(difluoromethyl)-3-(2,4-difluorophenyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CC(C(F)F)=N1 SEMBZXOXJZAKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VVXNPWRDLOBWRE-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(difluoromethyl)-3-(2,4-dimethylphenyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(F)F)C1 VVXNPWRDLOBWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HFMFBVYFNNETMN-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(trifluoromethyl)-3-(2,3,4-trifluorophenyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C(=C(F)C(F)=CC=2)F)CC(C(F)(F)F)=N1 HFMFBVYFNNETMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NJHCSSOPPPFIQV-UHFFFAOYSA-N 4-[5-methyl-3-(4-methylphenyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1C(C)=NN(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)C1C1=CC=C(C)C=C1 NJHCSSOPPPFIQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XMRZZVGLGSTXFW-UHFFFAOYSA-N 4-[5-methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydropyrazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1C(C)=NN(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XMRZZVGLGSTXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UVTQQHJVUUCKNI-UHFFFAOYSA-N 4-[5-methyl-5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-4h-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1(C)N(C=2C=CC(=CC=2)S(N)(=O)=O)N=C(C(F)(F)F)C1 UVTQQHJVUUCKNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NYHPBHAHZFULOT-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1C(C)=NN(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 NYHPBHAHZFULOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VACFVFJHUPMIEL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(4-methylphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1C(C)=NN(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C1C1=CC=C(C)C=C1 VACFVFJHUPMIEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VMRBITBSIDDKSD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(4-methylsulfonylphenyl)-2-phenyl-3,4-dihydropyrazole Chemical compound C1C(C)=NN(C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 VMRBITBSIDDKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NCTYCSBNIWUFGY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(2,4-difluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-2-yl]phenyl]sulfonylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CC(C(F)(F)F)=N1 NCTYCSBNIWUFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 12
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 11
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 9
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 9
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 9
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 7
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 6
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 6
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 6
- QOCDZDDDUCWJFM-DUXPYHPUSA-N (e)-4-(2,4-difluorophenyl)-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical compound FC1=CC=C(\C=C\C(=O)C(F)(F)F)C(F)=C1 QOCDZDDDUCWJFM-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000783 acetimidoyl group Chemical group C(C)(=N)* 0.000 description 2
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012627 chemopreventive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124443 chemopreventive agent Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 2
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(F)(F)F FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKKALSJSKAHGTL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-phenylethanimidoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=NC1=CC=CC=C1 UKKALSJSKAHGTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical class C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKEURONJLPUALY-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzenesulfonamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NS(=O)(=O)C1=CC=C(N[NH3+])C=C1 IKEURONJLPUALY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000004804 Adenomatous Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 108010078546 Complement C5a Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108010058643 Fungal Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150025711 TF gene Proteins 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004712 air sac Anatomy 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- OMDMJIAMNPLNSN-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ylphosphonic acid Chemical compound CCC(CC)P(O)(O)=O OMDMJIAMNPLNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000012121 regulation of immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
式中、R1は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシル、炭素数1〜4以下のアルコキシカルボニル、カルバモイル、又はシアノを示し、R2は、水素又はメチルを示し、R3、R4、R7、及びR8はそれぞれ、水素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、又はメトキシを示し、R5及びR6はそれぞれ、水素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、又はアセチルアミノスルホニルを示し、置換基R5又はR6の一方は、メチルスルホニル、アミノスルホニル、又はアセチルアミノスルホニル基である。該誘導体は細胞増殖疾患の予防又は治療に有用である。
Description
【0001】
本発明は、ヒト及び/又は動物の治療に有用な薬物の調製における、一般構造式(I)で示されるピラゾリン誘導体、またその生理学的に許容できる塩(physiologically acceptable salt)の使用に関する。この化合物は、細胞増殖疾患の予防又は治療薬、より詳細には、新生物形成前(preneoplasic)又は新生物形成過程、腫瘍血管新生、悪液質、及び腫瘍壊死因子(TNF)に関わる病的状態、また一般に、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)合成の原因となる遺伝子の発現を抑制することにより利益を受ける全ての病的状態の予防又は治療薬の調製に、単独で、又は他の生成物と組み合わせて用いられ、後者の場合は相乗効果を生じる。
【背景技術】
【0002】
同一出願人による国際特許出願第99/62884号では、酵素シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)の抑制剤であって抗炎症薬としての用途を持つ、一般構造式(I)で示される化合物とその生理的許容塩について述べている。
【化1】
【0003】
関連文献が増えていることからも明らかなように、COX−2合成の原因となる遺伝子の調節は、その抗炎症応答だけでなく、細胞増殖及び癌、免疫応答の調節、脳の変性疾患など、重要な病理学的状態にも応用できることから関心が高まっている。一連の研究より、COX−2抑制剤は結腸・直腸癌(CRC)の潜在的な化学予防剤であると考えられるようになった。COX−2を標的として選んだのはその過剰発現がしばしば見られるためで、結腸癌の90%、結腸腺腫の40%までに大量のCOX−2のmRNAとタンパク質が見られる(エバーハートら,Gastroenterology,1994,107,1183-1188;デュボアら,Gastroenterology,1996,110,1259-1262;プレスコットら,Cell,1996,87,783-786)。更に、a)COX−2の過剰発現とアポトーシスの抑制とは関連がある(ツジイら,Cell,1995,83,493-501);b)Apc(−)マウスのCOX−2を不活性化すると、腫瘍成長が抑制される;c)結腸・直腸癌で最も一般的な遺伝子変異の2つ、Apc腫瘍抑制遺伝子の変異とrasオンコジーンの変異が、COX−2の過剰発現に関係している(ブールボルら,Cancer Res.,1996,56,2556-2560;H.シェンら,J. Biol. Chem.,1998,273(34),2120-2127)ことから、COX−2の過剰発現がCRCの腫瘍表現型に関与していることは明らかである。
【0004】
同一出願人によるPCT特許出願第ES00/00245号では、COX−2遺伝子のプロモータシーケンスの全部又は一部とトークン遺伝子とから成るDNA構成物を含む細胞系であって、前記COX−2遺伝子のプロモータシーケンスが適当な刺激に応じて前記トークン遺伝子の発現を制御するよう互いに効果的に結合している細胞系を述べている。この試験方法は、前述の細胞系を供試化合物と接触させておき、トークン遺伝子による活性の発現を示すシグナルの存在を測定するものである。この方法は、COX−2の転写レベルにおける適当な刺激による誘導の選択的阻害剤の調査に適しているとされている。
【0005】
【特許文献1】
国際特許出願第99/62884号
【特許文献2】
PCT特許出願第ES00/00245号
【非特許文献1】
エバーハートら,Gastroenterology,1994,107,1183-1188
【非特許文献2】
デュボアら,Gastroenterology,1996,110,1259-1262
【非特許文献3】
プレスコットら,Cell,1996,87,783-786
【非特許文献4】
ツジイら,Cell,1995,83,493-501
【非特許文献5】
ブールボルら,Cancer Res.,1996,56,2556-2560
【非特許文献6】
H.シェンら,J. Biol. Chem.,1998,273(34),2120-2127
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
我々は、一般構造式(I)で示される化合物とその生理的許容塩が、ヒト及び/又は動物の治療に使用される、細胞増殖疾患の予防又は治療薬、より詳細には、新生物形成前又は新生物形成過程、腫瘍血管新生、悪液質、及び腫瘍壊死因子(TNF)に関わる病的状態、また一般に、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)合成の原因となる遺伝子の発現抑制により利益を受ける病的状態の治療薬の調製に特に有用であり、この化合物は単独で、又は他の生成物と組み合わせて用いられ、後者の場合は相乗効果を生じることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は、ヒト及び/又は動物の治療に使用される薬物の調製における、一般構造式(I)で示される、Δ2−ピラゾリン、別名4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾールから誘導されたピラゾリン誘導体の使用に関する。
【化2】
この化合物は、細胞増殖疾患の予防又は治療薬、より詳細には、新生物形成前又は新生物形成過程、腫瘍血管新生、悪液質、及び腫瘍壊死因子(TNF)に関わる病的状態、また一般に、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)合成の原因となる遺伝子の発現抑制により利益を受ける病的状態の治療薬の調製に、単独で、又は他の生成物と組み合わせて用いられ、後者の場合は相乗効果を生じる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0008】
構造式(I)において、R1は、水素原子、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、炭素数1〜4以下のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はシアノ基を示し、R2は、水素原子又はメチル基を示し、R3、R4、R7、及びR8はそれぞれ、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を示し、R5は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、又はアセチルアミノスルホニル基を示し、R6は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、又はアセチルアミノスルホニル基を示すものであって、置換基R5又はR6の一方は、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、又はアセチルアミノスルホニル基であり、また、R1がメチル基を示す場合、R2は水素原子又はメチル基を示し、R3及びR8はそれぞれ、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、又はトリフルオロメチル基を示し、R4は、水素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を示し、R5は、フッ素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、又はアセチルアミノスルホニル基を示し、R6は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、又はアセチルアミノスルホニル基を示すものであって、置換基R5又はR6の一方は、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、又はアセチルアミノスルホニル基であり、R7は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を示す。
【0009】
一般構造式(I)で示される化合物は不斉中心を持つため、鏡像異性体として純粋なもの又はラセミ化合物として調製可能である。化合物(I)のラセミ化合物は、一般的な方法、例えば、そのジアステレオ異性体塩のキラル分離クロマトグラフィ又は分別晶出などによりその光学異性体に分離できる。ジアステレオ異性体塩は、化合物(I)を鏡像異性体として純粋な酸又は塩基と反応させることにより得られる。同様に、鏡像異性体として純粋なキラル前駆体を用いたエナンチオ選択性合成によっても得ることができる。
【0010】
本発明はまた、一般構造式(I)で示される化合物の生理的許容塩、無機及び有機酸付加塩、またアルカリ金属とによって生成される塩に関する。
【0011】
一般構造式(I)で示される化合物とその生理的許容塩は、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)合成の原因となる遺伝子の発現を阻害する。この阻害性は、同一出願人によるPCT特許出願第ES00/00245号に述べた方法に従って、ルシフェラーゼ遺伝子に結合したCOX−2プロモータ遺伝子を移入した、安定なトランスフェクタント(transfectant)JURKAT細胞である細胞系を用いて示すことができる。
【0012】
一般構造式(I)で示される化合物は、ヒトを含む哺乳動物に治療的有効量を投与し、新形成の成長、増殖、又は転移を部分的又は完全に抑制し、また新形成細胞を部分的又は完全に破壊する、新生物形成前又は新生物形成過程の予防又は治療薬として用いることができる。例えば、一般構造式(I)で示される化合物は、胃・腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌などの新形成、あるいは家族性ポリポーシスなどの腺腫性ポリープの予防又は治療に用いることができる。
【0013】
一般構造式(I)で示される化合物は、ヒトを含む哺乳動物に治療的有効量を投与し、血管新生過程に依存する腫瘍の成長や転移など血管新生が関与する疾病、また網膜症や子宮内膜症などの疾患の予防又は治療薬として用いることができる。
【0014】
一般構造式(I)で示される化合物は、ヒトを含む哺乳動物に治療的有効量を投与し、悪液質及び腫瘍壊死因子−α(TNF−α)の関わる疾患の予防又は治療薬として用いることができる。
【0015】
一般構造式(I)で示される誘導体は、同一出願人による特許出願第WO99/62884号に述べた方法により調製できる。以下に例として、1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール(実施例3)とその鏡像異性体(実施例79及び実施例80)の調製について述べる。表1及び表2に、一般構造式(I)で示される化合物の特に重要な一群と、その特徴的な物理化学的性質を示す。
【実施例1】
【0016】
[1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール(実施例3)の調製]
【化3】
【0017】
[アセチミドイルを用いる(E)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ブテン−2−オンの調製]
乾燥不活性雰囲気としたフラスコに260mlの無水THFを入れて−78℃に冷却し、温度を−65℃以下に保つような速度でLDAの2MのTHF/n−ヘプタン溶液225mlを加えた。次に、30mlのTHFに溶解したジエチルメチルホスホン酸(34.25g、0.225mol)を手早く滴下して加え、−78℃で30分間振とうした。次に、40mlのTHFに溶解したN−フェニルトリフルオロアセチミドイル=クロリド(46.7g、0.225mol)を滴下して加え、同じ状態で1時間振とうを続けた。40mlのTHFに溶解した2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(33.6g、0.236mol)を加え、冷浴を外して温度を周囲温度まで上げた。この状態で一晩振とうを続けた。翌朝、2NのHClを450ml加え、24時間振とうを続けた。ロータリーエバポレータでTHFを留去し、得られた水溶液を酢酸エチル(2×200ml)で抽出し、5%のNaHCO3溶液と、飽和NaCl溶液とで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥濾過し、ロータリーエバポレータで溶媒を留去した。こうして54.6gの赤みを帯びた液状の粗生成物が得られ、これを固化した。粗生成物を35ミリバールの圧力で蒸留し、107〜114℃において(E)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ブテン−2−オンの留分を集めた(43g、81%)。この物質の性状は以下のとおりであった。
融点:50〜51℃
IR(KBr,cm−1):1717,1602,1583,1277,1146,1059,706
1H−NMR(CDCl3):6.9(m,2H),7.05(d,J=16Hz,1H),7.6(m,1H),8.0(d,J=16Hz,1H)
13C−NMR(CDCl3):105.1(t,J=26Hz),112.6(dd,J=4,22Hz),116.4(q,J=291Hz),118.2,118.5,131.5(dd,J=4,11Hz),141.5,162.5(dd,J=13,193Hz),165.7(dd,J=13,190Hz),180(q,J=36Hz)
【0018】
[アルドール縮合による(E)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ブテン−2−オンの調製]
フラスコ内で、2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(250g、1.76mol)と、氷酢酸(152.5g、2.54mol)と、ピペリジン(152.5g、1.79mol)とを3リットルのTHFに溶解した。溶液を5〜10℃に冷却し、これにCF3COCH3(約140g、1.2mol)をバブリングした。冷浴を外して温度を周囲温度まで上昇させ、この温度で2時間振とうを続けた。CF3COCH3 (約40g、0.36mol)をもう一度加えて2時間振とうした。更に約40gを加えて更に2時間振とうした。これで合計約415g(3.7mol)のCF3COCH3を加えたことになる。20%の塩化アンモニウム溶液(600ml)を加え、減圧下(50℃、80ミリバール)で溶媒を留去した。300mlの水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を、水、5%H2SO4、水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を蒸留し、30ミリバールで、(E)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ブテン−2−オンの留分を集めた(281.4g、68%)。この生成物の融点は50〜51℃であり、IR、1H−NMR、及び13C−NMRはアセチミドイルを用いて得た生成物と同一であった。
【0019】
[1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールの調製]
4−(アミノスルホニル)フェニルヒドラジン塩酸塩(243.8g、1.09mol)と、(E)−1,1,1−トリフルオロ−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ブテン−2−オン(281.4g)とを1600mlの酢酸に溶解し、窒素雰囲気中で24時間還流した。これを冷却し、激しくかき混ぜた氷水(10〜12リットル)上にゆっくりと注ぎ、濾過した。これをトルエン(500ml)で洗い、乾燥した。328gの粗生成物が得られた(純度95.6%)。これをジオキサンから晶出させ、216.7gの1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール(純度98.1%)を得た。晶出に用いた液体を濃縮後、更に69.3g(純度97.5%)を得た。この2つの画分を合わせ、イソプロパノールから再結晶させて、粒径100μm以下、純度99.5%、融点161〜162℃の微粉砕生成物267.8g(収率61%)を得た。
元素分析値:
IR(KBr,cm−1):3315,3232,1617,1593,1506,1326,1179,1099,1067
1H−NMR[300MHz,CDCl3,25℃,δ(ppm)]:3.0(dd,j=6.3,11.4Hz,1H);3.80(dd,J=11.4,12.6Hz,1H);4.79(s wide,2H);5.70(dd,J=6.3,12.6Hz,1H);6.8−6.95(m,2H);7.01−7.09(m,3H);7.74(d,J=8.7Hz,2H)
1H−NMR[300MHz,DMSO−d6,25℃,δ(ppm)]:3.13(dd,J=18,5Hz,1H);3.89(t,J=16Hz,1H);5.96(dd,J=13,6Hz,1H);7.03−7.16(m,5H);7.33(m,2H);7.64(d,J=9Hz,2H)
13C−NMR[75MHz,CDCl3,25℃,δ(ppm)]:40.2,57.9,104.9(t,J=25Hz),112.4(dd,J=4,22Hz),113.5,120.4(q,J=269Hz),122.1(d,J=17Hz),128,128.2,133.5,139.5(q,J=38Hz),145.8,159.6(dd,J=12,245Hz),163(dd,J=12,248Hz)
13C−NMR[75MHz,DMSO−d6,25℃,δ(ppm)]:39.7,58.8,105.1(t,JC−F=26Hz),112.1(dd,JC−F=22,3Hz),113.3,120.9(q,JC−F=268Hz),123.1(dd,JC−F=14,4Hz),127.4,130.0(dd,JC−F=10,5Hz),135.9,139.0(q,JC−F=37Hz),144.6,160.0(dd,JC−F=247,13Hz),162.3(dd,JC−F=246,13Hz)
MS[EI,−70eV,m/z(%)]:405(M+,100),386(4),341(7),292(14),156(26),139(16)
【0020】
[(+)−1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール(実施例79)、及び(−)−1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール(実施例80)の調製]
ラセミ体混合物である(±)−1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールを、大きさ25×2cm、粒径10μmのキラルパック(CHIRALPAK)ASカラム(ダイセル(Daicel)製)を用い、移動相0.1%ジエチルアミン/メタノール、流速8ml/分とした高分解能液体クロマトグラフィにより、その鏡像異性体に分離した。保持時間7.4分において(+)−1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールが白色固体として得られた(融点173〜4℃;鏡像異性体純度99.9%;[α]D=+183.9(c=1,CH3OH))。保持時間9.2分において(−)−1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールが白色固体として得られた(融点173〜174℃;鏡像異性体純度99.9%以上;[α]D=−189.4(c=1,CH3OH))。
【0021】
一般構造式(I)で示される化合物の具体例を次の表1に示した。表中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は、一般構造式(I)中の各置換基を示す。
【化4】
【0022】
【表1】
【0023】
【表2】
【0024】
ヒトの治療における本発明の化合物の投与量は、治療すべき状態の重症度に応じて変わるが、通常10〜500mg/日の範囲である。本発明の化合物は、単一の活性素因として、あるいは相乗効果を生じさせるため他の生成物と共に投与できる。本発明の化合物は適当な薬理学的処方を行って、経口、経皮、腸管外、皮下、鼻腔内、筋肉内、又は静脈内に投与する。一般構造式(I)の化合物を含む薬剤混合物は、同一出願人による特許出願第WO99/62884号に述べられている。
【0025】
(生物学的評価)
一般構造式(I)で示される化合物は、新生物形成前又は新生物形成過程、血管新生、悪液質、及び腫瘍壊死因子(TNF)に関わる病的状態、また一般に、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)合成に関わる遺伝子の発現抑制により利益を受ける病的状態の治療に有用である。その活性を示すため、例として以下のようにいくつかの薬理学的試験を行った。
【0026】
[COX−2誘導阻害]
シクロオキシゲナーゼ−2の転写誘導に対する阻害性を求めるため、ルシフェラーゼ遺伝子に結合したCOX−2プロモータ遺伝子を移入した、安定なトランスフェクタントJURKAT細胞である細胞系を使用した。基礎ルシフェラーゼ活性が4,500〜18万RLU/105細胞の範囲内でそれぞれ異なる3種のクローン、C3、C7、及びF9を用いた。ルシフェラーゼ活性は、ホルボール(forbol)エステル(TPA)やイオノフォア(イオノマイシン)といった、細胞シグナル伝達経路の前炎症型活性化因子などの刺激剤に反応して増加する。
【0027】
試験として、細胞を供試化合物で1時間前処理した後、TPA+イオノマイシンで6時間刺激した。次に細胞抽出物を取り出してそのルシフェラーゼ活性を測定し、蛋白質濃度を求めた。ルシフェラーゼ活性の阻害はCOX−2誘導の阻害を示すものである。
【0028】
一般構造式(I)で示される化合物の活性を示す例として、実施例10の化合物を用いて得られた結果を以下に示す。これよりCOX−2の誘導阻害が明らかである。
【表3】
【0029】
[ヒト結腸癌における抗腫瘍活性]
一般構造式(I)で示される化合物のヒト結腸癌細胞系(TD20及びNC59)に対する効果を求め、その抗腫瘍活性を調べた。この2つの細胞系は、野生型蛋白K−Rasを持つ。TD20はp53抑制遺伝子の変異を含み、NC59はp53野生型蛋白を持つものである。
【0030】
ふたつの細胞系を、胎児ウシ血清(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)製)を10%加えたDMEM培地(ライフ・テクノロジーズ製)中、37℃、CO25%で培養した。
【0031】
テトラゾリウム塩をホルマザンへ代謝する細胞の能力を測定するXTTキット(べーリンガー・マンハイム(Boehringer−Manheim)製)を用いて、細胞障害性試験を行った。
【表4】
【0032】
一般構造式(I)で示される化合物の活性を示す例として、ふたつのヒト結腸癌細胞系に対する実施例3及び実施例10の化合物の細胞障害活性を示した。そのIC50はそれぞれ、細胞系NC59に対しては実施例3が30μM、実施例10が27μMであり、細胞系TD20に対しては実施例3が34μM、実施例10が38μMであった。
【0033】
これらの化合物の作用機序をより深く理解するため、実施例3の化合物の腫瘍細胞系TD20におけるアポトーシス誘導性を調べた(投与量100μM)。この条件で、24時間後に20%、48時間後に80%のアポトーシス細胞が見られ、一方、キャリヤで処理した細胞ではアポトーシス細胞は1%以下であった。XTTで求めた細胞障害濃度(cytotoxicity level)とアポトーシス濃度(apoptosis level)とが同程度であることから、実施例3の細胞障害活性はそのアポトーシス誘導性によるものと考えられる。
【0034】
次に、アポトーシス過程に関わるシグナル伝達経路を調べた。NC59細胞を100μM濃度の実施例3の化合物に曝露し、曝露5時間後及び20時間後の、p53、FAK、及びβ−アクチンの発現レベルと、MAPキナーゼ、JNK、及びPKB/Aktの活性化レベルを求めた。この結果、従来の遺伝子毒性薬(例えば、5−FU)によって活性化される経路である、p53、JNK、又はp38以外のシグナル伝達経路の活性化が示された。
【0035】
結論として、実施例3及び実施例10の化合物はヒト結腸癌に対する有効な抗腫瘍剤であると言え、これより、一般構造式(I)で示される化合物は化学予防剤としてだけでなく既に発生した結腸癌に対しても使用可能と考えられる。更に、その抗腫瘍効果はアポトーシスによって行われ、形質導入経路の活性化は、p53、JNK、又はp38以外のシグナルによって行われることから、これらの化合物は、異なる細胞障害作用機序を持つものとして現在の化学治療に新たなプロトコルを加えるものとなろう。
【0036】
[乳癌における抗腫瘍活性]
一般構造式(I)で示される化合物の乳癌細胞系(MDAMB453)に対する効果を求め、その抗腫瘍活性を調べた。この細胞系を、胎児ウシ血清(ライフ・テクノロジーズ製)を10%加えたDMEM培地(ライフ・テクノロジーズ製)中、37℃、CO25%で培養した。
【0037】
テトラゾリウム塩をホルマザンへ代謝する細胞の能力を測定するXTTキット(べーリンガー・マンハイム製)を用いて、細胞障害性試験を行った。
【表5】
【0038】
一般構造式(I)で示される化合物の活性を示す例として、乳癌細胞系に対する実施例3及び実施例10の化合物の細胞障害活性を示した。IC50は、実施例3が13μM、実施例10が18μMであった。
【0039】
結論として、実施例3及び実施例10の化合物は乳癌に対する有効な抗腫瘍剤であると言うことができ、これより、一般構造式(I)で示される化合物は化学予防剤としてだけでなく既に発生した乳癌に対しても使用可能であると考えられる。
【0040】
[抗血管新生活性]
血管内皮増殖因子(VEGF)発現の誘導阻害性を求め、抗血管新生活性を調べた。VEGF発現の増大と腫瘍の進行及び血管新生とは相関がある。VEGFは前血管新生因子であり、有糸分裂誘発、遊走、及びインビトロでの内皮細胞の血管透過性の増大を促進する。近年、COX−2は、結腸癌細胞によって誘発される血管新生過程を制御し、前記細胞による前血管新生因子の発現を増大させることができることが示された。COX−2の抑制はこの過程を妨げ、VEGFなどこれらの因子のあるものの発現を抑制すると考えられる。
【0041】
更に、VEGFは、単核細胞膜、上皮細胞、及び内皮における組織因子(TF)の発現も誘導する。TFの主な機能は凝固カスケードの開始であるが、転移及び腫瘍に伴う血管新生に関わる細胞間シグナルを導入することもできる。TFは腫瘍の生体内での成長を促し、血管新生を生じ易くする。TFを形質導入した腫瘍細胞はより著しい血管新生を生じることが示されている。
【0042】
一般構造式(I)で示される生成物の抗血管新生活性を調べるため、Caco−2ヒト結腸癌細胞系を用い、これにヒトVEGF遺伝子のプロモータを含むベクターを一時的に形質導入して、基礎及び刺激状態におけるVEGFプロモータの発現を調べた。試験条件を確立後、そのプロモータのルシフェラーゼ活性を測定することにより、VEGF及びTF遺伝子の発現に対する供試物質の阻害性を調べた。
【0043】
24穴プレート、500マイクロリットルのDEMEM−10%FCS培地中で、対応するDNAを一時的に導入した、1.25×105Caco−2細胞を用いて試験を行った。細胞を供試化合物で1時間前処理した後、TPAで16時間刺激した。次に細胞抽出物を取り出してそのルシフェラーゼ活性を測定し、蛋白質濃度を求めた。
【0044】
一般構造式(I)で示される化合物の活性を示す例として、実施例3及び実施例10の化合物を用いて得られた結果を以下に示す。VEGF及びTFの両者が阻害されていることから、その抗血管新生効果は明らかである。
【表6】
【0045】
[腫瘍壊死因子−α(TNF−α)の阻害]
腫瘍壊死因子−α(TNF−α)はサイトカインであり、慢性関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、癌に伴う悪液質など様々な炎症状態、更にウィルス感染によるヒトの免疫不全に関わる、強力な前炎症性物質及び免疫調節物質である。TNF−αは最初、リポ多糖類(LPS)で処置した動物においてある種の腫瘍の出血性壊死を誘発するものとして報告された。これはある種の寄生虫病に伴う摩耗症候群の循環性伝達物質であることから、カケクチンとも呼ばれる。悪液質、あるいはTNFより生じる摩耗は、リポ蛋白のリパーゼを増加させるTNFの性質によって脂肪細胞が消耗するためである。TNF−αは、例えば、細菌又はミコバクテリウム蛋白、真菌類抗原、ウィルス、C5a補体、又はγインターフェロンの存在など、様々な刺激によって活性化されると、主にマクロファージによって生産される。
【0046】
TNF−αは、グラム細菌内毒素性ショックの伝達物質の一つであり、発熱、代謝性アシドーシス、下痢、高血圧、播種性血管内凝固症候群、また場合によっては死亡の原因と考えられる。更に、TNF−αは好中球を活性化し、IL−1の遺伝子発現を誘発し、内皮細胞内のMHC抗原(クラスI主要組織適合性を持つ)の発現を増加させることができ、また骨髄の再吸収や滑膜細胞及びヒト線維芽細胞のPGE2及びコラーゲナーゼの生産にも関与している。これらのことから、この伝達物質の活性を弱めることのできる生成物は、その致死的影響に対抗する臨床的価値を持つことができる(C.A.マッキンタイアら,Drugs News and Perspectives,1992,5(4),207-213;A.J.H.ギヤリングら,Nature,1994,370,555-557;M.A.パーラバニ,Drugs of Today,1993,29(8),525-533)。
【0047】
P.クレムらによって述べられた方法(Europ. J. Pharmacol.,1995,281,69-74)に従って、TNF−αの阻害活性を調べた。この方法は、急性の炎症の起きた局部でのTNF−αの生産を求めるもので、詳細には、マウス体内のザイモサン(zymosan)で膨らませた空気袋モデルを用いるものである。ザイモサンの刺激により前述の袋の中に生産された炎症性滲出物中に存在するTNF−αを求めた。TNF−αの分析定量はELISA法で行った。
【0048】
一般構造式(I)で示される化合物の活性を示す例として、実施例10の化合物を用いて得られた結果を以下に示す。投与量に非常に良く相関して、有意のTNF−α阻害活性が認められた。
【表7】
Claims (3)
- 細胞増殖疾患の予防又は治療薬の調製におけるピラゾリン誘導体又はその生理的許容塩の使用であって、
前記ピラゾリン誘導体は次の一般構造式(I)で示され、
R1は、水素原子、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、炭素数1〜4の低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はシアノ基を示し、
R2は、水素原子又はメチル基を示し、
R3、R4、R7、及びR8はそれぞれ、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を示し、
R5は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、又はアセチルアミノスルホニル基を示し、
R6は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、又はアセチルアミノスルホニル基を示すものであって、
置換基R5又はR6の一方は、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、又はアセチルアミノスルホニル基であり、
また、R1がメチル基を示す場合、
R2は、水素原子又はメチル基を示し、
R3及びR8はそれぞれ、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、又はトリフルオロメチル基を示し、
R4は、水素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を示し、
R5は、フッ素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、又はアセチルアミノスルホニル基を示し、
R6は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、又はアセチルアミノスルホニル基を示すものであって、
置換基R5又はR6の一方は、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、又はアセチルアミノスルホニル基であり、
R7は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基を示すものであり、
前記ピラゾリン誘導体又はその生理的許容塩を、ヒトを含む哺乳動物における細胞増殖疾患の予防又は治療薬、より詳細には、新生物形成前又は新生物形成過程、腫瘍血管新生、悪液質、及び腫瘍壊死因子(TNF)に関わる病的状態、また一般に、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)合成の原因となる遺伝子の発現抑制により利益を受ける病的状態の予防又は治療薬の調製に使用することを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の一般構造式(I)で示される化合物又はその生理的許容塩の使用であって、
前記化合物は、
[1]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[2]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−メチル−5−(4−メチルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[3]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[4]4,5−ジヒドロ−1−(4−メチルフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[5]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−フェニル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[6]4,5−ジヒドロ−5−フェニル−1−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[7]4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルフェニル)−1−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[8]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(4−フルオロフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[9]4,5−ジヒドロ−5−(4−フルオロフェニル)−1−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[10]4,5−ジヒドロ−1−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[11]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[12]5−(2,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[13]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[14]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(2−メチルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[15]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(3−メチルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[16]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(2−フルオロフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[17]4,5−ジヒドロ−5−(2−フルオロフェニル)−1−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[18]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(3−フルオロフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[19]4,5−ジヒドロ−5−(3−フルオロフェニル)−1−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[20]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(4−メトキシフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[21]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[22]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−5−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1H−ピラゾール、
[23]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[24]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(2,4−ジメチルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[25]5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[26]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール、
[27]4,5−ジヒドロ−5−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(4−メチルスルホニルフェニル)−1H−ピラゾール、
[28]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール、
[29]4,5−ジヒドロ−3−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1−(4−メチルスルホニルフェニル)−1H−ピラゾール、
[30]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−メチル−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール、
[31]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−フェニル−1H−ピラゾール、
[32]4,5−ジヒドロ−5−フェニル−1−(4−メチルスルホニルフェニル) −1H−ピラゾール、
[33]4,5−ジヒドロ−3−メチル−1−(4−メチルスルホニルフェニル)−5−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール、
[34]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
[35]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
[36]4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルフェニル)−1−(4−メチルスルホニルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
[37]メチル=1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート、
[38]メチル=1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート、
[39]メチル=4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルフェニル)−1−(4−メチルスルホニルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート、
[40]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
[41]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
[42]4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルフェニル)−1−(4−メチルスルホニルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
[43]3−シアノ−4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルフェニル)−1−(4−メチルスルホニルフェニル)−1H−ピラゾール、
[44]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(3,4−ジメチルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[45]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(3−メチル−4−メトキシフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[46]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[47]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[48]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(2,4−ジメトキシフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[49]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[50]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−3−ジフルオロメチル−4,5−ジヒドロ−5−(2,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール、
[51]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[52]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[53]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[54]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[55]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(2−メチル−3−フルオロフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[56]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(2−メチル−4−メトキシフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[57]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ジフルオロメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール、
[58]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[59]1−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[60]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[61]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[62]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[63]1−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[64]1−(4−アセチルアミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[65]1−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[66]4,5−ジヒドロ−1−フェニル−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[67]4,5−ジヒドロ−1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[68]1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[69]4,5−ジヒドロ−1−(3−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[70]4,5−ジヒドロ−1−(3−メチルフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[71]4,5−ジヒドロ−1−(2,4−ジメチルフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[72]1−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[73]4,5−ジヒドロ−1−(2−メチルフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[74]1−(2,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[75]4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール
[76]5−(4−アミノスルホニルフェニル)−4,5−ジヒドロ−1−(4−フルオロフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[77]4,5−ジヒドロ−1−フェニル−3−メチル−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−1H−ピラゾール、
[78]4,5−ジヒドロ−1−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−1H−ピラゾール、
[79](+)−1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[80](−)−1−(4−アミノスルホニルフェニル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[81](+)−4,5−ジヒドロ−1−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[82](−)−4,5−ジヒドロ−1−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[83](+)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
[84](−)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
から成る群より選ばれ、
前記化合物又はその生理的許容塩を、ヒトを含む哺乳動物における細胞増殖疾患の予防又は治療薬、より詳細には、新生物形成前又は新生物形成過程、腫瘍血管新生、悪液質、及び腫瘍壊死因子(TNF)に関わる病的状態、また一般に、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)合成の原因となる遺伝子の発現抑制により利益を受ける病的状態の予防又は治療薬の調製に使用することを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の一般構造式(I)で示される化合物又はその生理的許容塩の使用であって、
相乗効果を生じさせるため、新形成の治療に一般的に用いられる他の生成物と共に、前記化合物又はその生理的許容塩を、ヒトを含む哺乳動物における細胞増殖疾患の予防又は治療薬、より詳細には、新生物形成前又は新生物形成過程、腫瘍血管新生、悪液質、及び腫瘍壊死因子(TNF)に関わる病的状態、また一般に、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)合成の原因となる遺伝子の発現抑制により利益を受ける病的状態の予防又は治療薬の調製に使用することを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200100818A ES2174757B1 (es) | 2001-04-06 | 2001-04-06 | Empleo de derivados de firazolinas en la elaboracion de un medicamentopara la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares. |
PCT/ES2002/000137 WO2002080909A1 (es) | 2001-04-06 | 2002-03-21 | Empleo de derivados de pirazolinas en la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004525166A true JP2004525166A (ja) | 2004-08-19 |
JP2004525166A5 JP2004525166A5 (ja) | 2005-09-15 |
JP4451599B2 JP4451599B2 (ja) | 2010-04-14 |
Family
ID=8497370
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002578948A Expired - Fee Related JP4451599B2 (ja) | 2001-04-06 | 2002-03-21 | 細胞増殖疾患の予防及び/又は治療薬の調製におけるピラゾリン誘導体の使用 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040034082A1 (ja) |
EP (2) | EP1516621A3 (ja) |
JP (1) | JP4451599B2 (ja) |
KR (1) | KR20040025912A (ja) |
CN (2) | CN1299682C (ja) |
AT (1) | ATE326966T1 (ja) |
AU (1) | AU2002246152B2 (ja) |
BR (1) | BR0208805A (ja) |
CA (1) | CA2442974C (ja) |
CY (1) | CY1105523T1 (ja) |
DE (1) | DE60211681T2 (ja) |
DK (1) | DK1384477T3 (ja) |
ES (2) | ES2174757B1 (ja) |
HK (1) | HK1067311A1 (ja) |
HU (1) | HUP0400918A3 (ja) |
IL (1) | IL158269A0 (ja) |
IS (1) | IS6973A (ja) |
MA (1) | MA27019A1 (ja) |
MX (1) | MXPA03009124A (ja) |
NO (1) | NO20034470L (ja) |
NZ (1) | NZ529304A (ja) |
PL (1) | PL365220A1 (ja) |
PT (1) | PT1384477E (ja) |
RU (1) | RU2305545C2 (ja) |
UA (1) | UA75402C2 (ja) |
WO (1) | WO2002080909A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200308626B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101457637B1 (ko) * | 2012-10-24 | 2014-11-20 | 건국대학교 산학협력단 | 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 및 그 제법 및 그 유도체를 포함하는 항암제 조성물 |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0507718A (pt) * | 2004-02-16 | 2007-07-03 | Esteve Labor Dr | derivados de pirazolina úteis para o tratamento de cáncer |
ES2238923B1 (es) * | 2004-02-16 | 2006-11-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Nuevos derivados pirazolinicos sustituidos. |
EP1637522A1 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds for reducing triglycerides in blood |
KR20060135815A (ko) * | 2004-02-17 | 2006-12-29 | 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이. | 혈중 트리글리세리드를 감소시키기 위한 치환된 피라졸린화합물 |
TW200533657A (en) | 2004-02-17 | 2005-10-16 | Esteve Labor Dr | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
US7998996B2 (en) | 2004-02-17 | 2011-08-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds for reducing triglycerides in blood |
EP1743892A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
EP1849784A1 (en) * | 2006-04-26 | 2007-10-31 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Indoline-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
EP1743637A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome |
US7897589B2 (en) | 2005-07-15 | 2011-03-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
WO2007009702A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, having predetermined stereochemistry, for reducing triglycerides in blood |
EP1849776A1 (en) * | 2006-04-26 | 2007-10-31 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Azepane- or Azocane-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
EP1743642A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of substituted pyrazoline compounds and their derivatives for the treatment of cannabinoid system-associated diseases |
ES2327203B1 (es) * | 2005-07-15 | 2010-06-07 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulacion. |
WO2007009704A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of food disorders, including obesity or metabolic syndrome in patients with developed diabetes |
EP1749527A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-07 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of the lipid parameters of the metabolic syndrome |
WO2007009699A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A | Use of substituted pyrazoline compounds and their derivatives for the treatment of cannabinoid system-associated diseases |
WO2007009706A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, having predetermined stereochemistry, for reducing triglycerides in blood |
EP1743889A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Sustituted pyrazoline compounds, having predetermined stereochemistry, for reducing triglycerides in blood |
ES2319074B1 (es) * | 2005-07-15 | 2009-12-03 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Combinacion de principios activos. |
ES2326724B1 (es) * | 2005-07-15 | 2010-05-11 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Nuevas formulaciones de compuestos de pirazolina sustituidos. |
EP1743643A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | New formulations of substituted pyrazoline compounds |
EP1743636A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Combination of a substituted pyrazoline compound and a drug used in food-related disorders |
EP1749526A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-07 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of food disorders, including obesity or metabolic syndrome in patients with developed diabetes |
EP1743639A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of coagulation related diseases |
ES2316306B1 (es) * | 2005-07-15 | 2009-11-23 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Combinacion de un compuesto de pirazolina sustituido y un farmaco utilizado en trastornos relacionados con los alimentos. |
EP1746090A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-24 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Sustituted pyrazoline compounds, having predetermined stereochemistry, for reducing triglycerides in blood |
WO2007009701A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome |
EP1749525A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-07 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Combination of substituted pyrazolines and anti-addictive agent |
ES2327379B1 (es) * | 2005-07-15 | 2010-05-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Compuestos de pirazolina indolinsustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. |
EP1743890A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments |
ES2326857B1 (es) * | 2005-07-15 | 2010-05-11 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de los parametros lipidicos del sindrome metabolico. |
CN103664785A (zh) * | 2013-11-04 | 2014-03-26 | 南京大学 | 一类新颖的二氢吡唑磺胺衍生物的合成及在抗癌药物中的应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5604253A (en) * | 1995-05-22 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5972986A (en) * | 1997-10-14 | 1999-10-26 | G.D. Searle & Co. | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia |
ES2137138B1 (es) * | 1998-05-29 | 2000-09-16 | Esteve Labor Dr | Derivados de pirazolinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
NZ516553A (en) * | 1999-06-16 | 2004-01-30 | Univ Temple | 1-(4-sulfamylaryl)-3-substituted-5-aryl-2-pyrazolines as inhibitors of cyclooxygenase-2 and its preparation method |
-
2001
- 2001-04-06 ES ES200100818A patent/ES2174757B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-03-21 WO PCT/ES2002/000137 patent/WO2002080909A1/es active IP Right Grant
- 2002-03-21 ES ES02714233T patent/ES2264723T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-21 NZ NZ529304A patent/NZ529304A/en unknown
- 2002-03-21 ZA ZA200308626A patent/ZA200308626B/en unknown
- 2002-03-21 PL PL02365220A patent/PL365220A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-21 EP EP04030751A patent/EP1516621A3/en not_active Withdrawn
- 2002-03-21 HU HU0400918A patent/HUP0400918A3/hu unknown
- 2002-03-21 CN CNB028098935A patent/CN1299682C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-21 EP EP02714233A patent/EP1384477B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-21 DE DE60211681T patent/DE60211681T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-21 CA CA2442974A patent/CA2442974C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-21 IL IL15826902A patent/IL158269A0/xx unknown
- 2002-03-21 CN CNA2005100713090A patent/CN1698602A/zh active Pending
- 2002-03-21 DK DK02714233T patent/DK1384477T3/da active
- 2002-03-21 PT PT02714233T patent/PT1384477E/pt unknown
- 2002-03-21 AT AT02714233T patent/ATE326966T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 KR KR10-2003-7013062A patent/KR20040025912A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-03-21 RU RU2003132457/15A patent/RU2305545C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 AU AU2002246152A patent/AU2002246152B2/en not_active Ceased
- 2002-03-21 UA UA2003119998A patent/UA75402C2/uk unknown
- 2002-03-21 BR BR0208805-3A patent/BR0208805A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 JP JP2002578948A patent/JP4451599B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-21 US US10/312,193 patent/US20040034082A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-21 MX MXPA03009124A patent/MXPA03009124A/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-10-03 IS IS6973A patent/IS6973A/is unknown
- 2003-10-06 NO NO20034470A patent/NO20034470L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-11-05 MA MA27382A patent/MA27019A1/fr unknown
-
2004
- 2004-12-30 HK HK04110341A patent/HK1067311A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-03 CY CY20061101088T patent/CY1105523T1/el unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101457637B1 (ko) * | 2012-10-24 | 2014-11-20 | 건국대학교 산학협력단 | 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 및 그 제법 및 그 유도체를 포함하는 항암제 조성물 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4451599B2 (ja) | 細胞増殖疾患の予防及び/又は治療薬の調製におけるピラゾリン誘導体の使用 | |
US6353117B1 (en) | Pyrazoline derivatives, their preparation and application as medicaments | |
CN104507923B (zh) | 作为激酶抑制剂的取代的吡咯类活性剂 | |
CA2774133C (en) | Compounds effective as xanthine oxidase inhibitors, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same | |
US5508426A (en) | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamide compounds for the treatment of inflammation | |
US5753688A (en) | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of gastrointestinal conditions | |
EP1191931B1 (en) | 1-(4-sulfamylphenyl)-3-trifluoromethyl-5-aryl-2-pyrazolines as inhibitors of cyclooxygenase-2 | |
JP5583968B2 (ja) | オキソ置換イミダゾ[1,2b]ピリダジン、その調製方法、及び医薬としての使用 | |
ES2861317T3 (es) | Moduladores de SOCE, composiciones y usos de los mismos | |
WO2018019222A1 (zh) | 作为jak抑制剂杂环化合物,该化合物的盐类及其治疗用途 | |
JP5680640B2 (ja) | ピラゾール誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 | |
KR101914161B1 (ko) | 카나비노이드 1 수용체 저해제로 작용하는 신규 화합물 | |
JP2022507505A (ja) | Nlrp活性に関連する状態を治療するための化合物及び組成物 | |
EP1752149A1 (en) | CB1 Antagonists or inverse agonists as therapeutical agents for the treatment of inflammation involving gene expression | |
JP2017105729A (ja) | ミトコンドリア病の治療剤 | |
KR20160059366A (ko) | 신규한 피롤로 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
JP2014009192A (ja) | トリアジノインドール誘導体を有効成分とするmk2の結合阻害剤 | |
MXPA00011839A (en) | Pyrazoline derivatives, their preparation and application as medicaments |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050307 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081104 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090204 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090212 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090430 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090602 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090915 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20091102 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100105 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100128 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130205 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |