KR20040025912A - 세포 증식 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의제조에서 피라졸린 유도체의 용도 - Google Patents
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Abstract
본원 발명은 화학식 I의 피라졸린 유도체에 관하는데, 여기서
R1은 수소 원자, 메틸, 플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 카르복실산, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 카르복실레이트, 카르복사미드 또는 시아노 작용기이고,
R2는 수소 원자 또는 메틸 작용기이고,
R3, R4, R7, R8은 동일하거나 상이하고 수소 원자, 염소, 플루오르, 메틸, 트리플루오르메틸 또는 메톡시 작용기이고,
R5는 수소 원자, 염소, 플루오르, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 메틸설포닐, 아미노설포닐 또는 아세틸아미노설포닐 작용기이고,
R6은 수소 원자, 염소, 플루오르, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 메틸설포닐, 아미노설포닐 또는 아세틸아미노설포닐 작용기이고,
이때, 치환체 R5와 R6중 하나는 메틸설포닐, 아미노설포닐 또는 아세틸아미노설포닐 작용기이고;
R1이 메틸 작용기이면
R2는 수소 원자 또는 메틸 작용기이고,
R3과 R8은 동일하거나 상이하고 수소 원자, 염소, 플루오르, 메틸 또는 트리플루오르메틸 작용기이고,
R4는 수소 원자, 플루오르, 메틸, 트리플루오르메틸 또는 메톡시 작용기이고,
R5는 플루오르 원자, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 메틸설포닐, 아미노설포닐 또는 아세틸아미노설포닐 작용기이고,
R6은 수소 원자, 염소, 플루오르, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 메틸설포닐, 아미노설포닐 또는 아세틸아미노설포닐 작용기이고,
이때, 치환체 R5와 R6중 하나는 메틸설포닐, 아미노설포닐 또는 아세틸아미노설포닐 작용기이고,
R7은 수소 원자, 염소, 플루오르, 메틸, 트리플루오르메틸 또는 메톡시 작용기이다. 상기 유도체는 세포 증식 질환의 예방이나 치료에 효과적이다.
화학식 I
Description
WO 99/62884에서는 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 효소의 저해물질로 항-염증 치료에 사용되는 화학식 I 화합물 및 생리학적으로 수용가능한 이의 염을 기술한다:
이들 화합물은 항-염증 반응뿐만 아니라 중요한 병리학적 과정, 예를 들면 세포 증식과 암, 면역 반응의 조절, 뇌의 퇴행성 질환 등에 이용되고 있기 때문에, COX-2 합성을 담당하는 유전자의 조절에 대한 관심이 증가하고 있다. 일단의 관찰 결과로부터 COX-2 저해물질은 결장직장암(CRC)에서 강력한 화학적 보호제로서 고찰되었다. 표적으로 COX-2의 선택은 과다-발현의 빈도에 기초한다: 결장에서 암종의 90%와 선종의 40%는 높은 함량의 mRNA 및 COX-2 단백질을 보인다(Eberhart et al. : Gastroenterology 1994 107 : 1183-1188; Du Bois et al. : Gastroenterology 1996 110: 1259-1262; Prescott et al., Cell 1996 87: 783-786).이에 더하여, 이런 과다-발현은 CRC에서 종양 표현형의 한 원인으로 생각된다: a) COX-2 과다발현은 아폽토시스의 저해와 연관한다(Tsujii et al: Cell 1995 83: 493-501); b) Apc(-) 생쥐에서 COX-2의 불활화는 저해된 종양 성장과 연관하였다; c) 결장직장암에서 가장 일반적인 유전자 변형중 2가지, Apc 종양 억제 유전자에서 돌연변이와 ras 종양유전자에서 돌연변이는 COX-2의 과다발현과 연관한다(Boolbol et al: Cancer Res. 1996 56: 2556-2560; Sheng H. et al: J. Biol. Chem. 1998 273(34): 2120-2127).
PCT/ES00/00245에서는 서로 작동적으로 연결된 COX-2 유전자에 대한 프로모터 서열의 전부 또는 일부 및 토큰(token) 유전자로 구성되는 DNA 구조체를 포함하는 세포주를 기술하는데, COX-2 유전자에 대한 프로모터 서열은 적절한 자극에 반응하여 토큰 유전자의 발현을 조절한다. 검사 방법은 검사 화합물과 상기 세포주를 접촉시키고 토큰 유전자에 의한 활성의 발현을 암시하는 신호의 존재를 확인하는 단계로 구성된다. 상기 방법은 전사 수준에서 적절한 자극에 의한 COX-2 유도의 선택적 저해물질을 검색하는데 적합하다.
본원에서는 화학식 I 화합물 및 생리학적으로 수용가능한 이의 염이 세포 증식 질환, 특히 전신생물성이나 신생물성 과정; 종양 혈관신생; 악액질; 종양 괴사 인자(TNF)와 관련된 과정; 사이클로옥시게나제-2(COX-2)의 합성을 담당하는 유전자의 발현을 저해함으로써 이익을 얻는 전반적인 과정을 치료하는 사람 및/또는 가축 요법에 효과적인 약물을 제조하는데 매우 유용하다는 것을 확인하였다.
본원 발명은 세포 증식 질환, 특히 전신생물성이나 신생물성 과정; 종양 혈관신생; 악액질; 종양 괴사 인자(TNF)와 관련된 과정; 사이클로옥시게나제-2(COX-2)의 합성을 담당하는 유전자의 발현을 저해함으로써 이익을 얻는 전반적인 과정을 치료하는 사람 및/또는 가축 요법에 효과적인 약물의 제조에서 단독으로 사용되거나 다른 약물과 병용되는 화학식 I의 피라졸린 유도체 및 생리학적으로 수용가능한 이의 염의 용도에 관한다.
본원 발명은 세포 증식 질환, 특히 전신생물성이나 신생물성 과정; 종양 혈관신생; 악액질; 종양 괴사 인자(TNF)와 관련된 과정; 사이클로옥시게나제-2(COX-2)의 합성을 담당하는 유전자의 발현을 저해함으로써 이익을 얻는 전반적인 과정을 치료하는 사람 및/또는 가축 요법에 효과적인 약물의 제조에서 단독으로 사용되거나 다른 약물과 병용되는 4,5-디하이드로-1H-피라졸로 알려진 △2-피라졸린으로부터유도된 화학식 I의 피라졸린의 용도에 관한다:
화학식 I
여기서,
R1은 수소 원자, 메틸, 플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 카르복실산, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 카르복실레이트, 카르복사미드 또는 시아노 작용기이고,
R2는 수소 원자 또는 메틸 작용기이고,
R3, R4, R7, R8은 동일하거나 상이하고 수소 원자, 염소, 플루오르, 메틸, 트리플루오르메틸 또는 메톡시 작용기이고,
R5는 수소 원자, 염소, 플루오르, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 메틸설포닐, 아미노설포닐 또는 아세틸아미노설포닐 작용기이고,
R6은 수소 원자, 염소, 플루오르, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 메틸설포닐, 아미노설포닐 또는 아세틸아미노설포닐 작용기이고,
이때, 치환체 R5와 R6중 하나는 메틸설포닐, 아미노설포닐 또는 아세틸아미노설포닐 작용기이고;
R1이 메틸 작용기이면
R2는 수소 원자 또는 메틸 작용기이고,
R3과 R8은 동일하거나 상이하고 수소 원자, 염소, 플루오르, 메틸 또는 트리플루오르메틸 작용기이고,
R4는 수소 원자, 플루오르, 메틸, 트리플루오르메틸 또는 메톡시 작용기이고,
R5는 플루오르 원자, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 메틸설포닐, 아미노설포닐 또는 아세틸아미노설포닐 작용기이고,
R6은 수소 원자, 염소, 플루오르, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 메틸설포닐, 아미노설포닐 또는 아세틸아미노설포닐 작용기이고,
이때, 치환체 R5와 R6중 하나는 메틸설포닐, 아미노설포닐 또는 아세틸아미노설포닐 작용기이고,
R7은 수소 원자, 염소, 플루오르, 메틸, 트리플루오르메틸 또는 메톡시 작용기이다.
화학식 I 화합물은 입체 중심을 보유하고, 따라서 거울상이성질에서 순수하거나 라셈체로 제조될 수 있다. 화합물 I의 라셈체는 상기 화합물과 거울상이성질에서 순수한 산이나 염을 반응시켜 수득할 수 있는 부분입체이성질체 염의 통상적인 분리 방법, 예를 들면 광학이성질체 분리 크로마토그래피 또는 분별 결정으로 분리할 수 있다.
본원 발명은 또한, 화학식 I 화합물의 생리학적으로 수용가능한 염, 예를 들면 무기와 유기산 첨가염 및 알칼리성 금속과 형성된 염에 관한다.
화학식 I 화합물 및 생리학적으로 수용가능한 이의 염은 PCT/ES00/00245에서 밝힌 방법에 따라, COX-2 유전자의 프로모터가 루시페라제 유전자에 연결되는 안정적으로 트랜스펙션된 JURKAT 세포의 세포 체계에서 관찰되는 바와 같이 사이클로옥시게나제-2(COX-2)의 합성을 담당하는 유전자의 발현을 저해한다.
화학식 I 화합물은 신생물의 성장, 증식, 전이를 부분적으로 혹은 완전히 저해하여 전신생물성이나 신생물성 과정을 예방 또는 치료하는 작용제 및 신생물 세포를 부분적으로 혹은 완전히 파괴하는 작용제로서 사람을 비롯한 포유동물에 효과량으로 투여될 수 있다. 가령, 화학식 I 화합물은 위장암, 간암, 방광암, 췌장암, 폐암, 전립선암, 난소암, 경부암, 유방암과 같은 신생물 또는 가족성 용종증을 비롯한 선종성 용종증의 예방이나 치료에 사용될 수 있다.
화학식 I 화합물은 혈관신생과 관련된 질환, 예를 들면 혈관신생 과정에 의존하는 종양 성장과 전이 및 다른 질환, 예를 들면 중심성 망막증과 자궁내막증의 예방 또는 치료를 위한 작용제로서 사람을 비롯한 포유동물에 효과량으로 투여될 수 있다.
화학식 I 화합물은 악액질 및 종양 괴사 인자-α(TNF-α)가 관여하는 다른 질환의 예방 또는 치료를 위한 작용제로서 사람을 비롯한 포유동물에 효과량으로 투여될 수 있다.
화학식 I의 유도체는 WO 99/62884에서 밝힌 방법에 따라 만들 수 있다. 예로써 1-(4-아미노설포닐페닐)-5-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸(실시예 3) 및 이의 거울상이성질체(실시예 79와 80)를 하기에 기술한다. 표 1과 2에서는 화학식 I에 부합하는 특정 화합물 계통 및 이들의 특징적인 물리적-화학적 특성을 보인다.
1-(4-아미노설포닐페닐)-5-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-트리플루오르메틸-1
H
-피라졸의 제조
아세틸미도일(acetylmydoyl)을 통한 (
E
)-1,1,1-트리플루오르-4-(2,4-디플루오르페닐)-3-부텐-2-원의 제조
건조 불활성 공기로 채워진 플라스크에 260 ㎖ 무수성 THF를 도입하고, -78℃로 냉각하고, THF/n-헵탄에 녹인 225 ㎖ LDA 2M 용액은 온도를 -65℃ 이하로 유지시키는 속도로 첨가한다. 이후, 30 ㎖ THF에 녹인 디에틸메틸포스포네이트(34.25 g, 0.225 mol)를 신속하게 방울방울 첨가하고 -78℃에서 30분동안 교반한다. 그 다음, 40 ㎖ THF에 녹인 염화 N-페닐트리플루오르아세틸미도일(46.7 g, 0.225 mol)을 방울방울 첨가하고 1시간동안 동일 조건하에 교반한다. 40 ㎖ THF에 녹인 2,4-디플루오르벤즈알데하이드(33.6 g, 0.236 mol) 용액을 첨가하고, 냉중탕(cold bath)은 제거하고, 온도는 실온까지 상승시킨다. 이들 조건하에 하룻밤동안 교반한다. 다음날 아침, 450 ㎖ HCl 2N을 첨가하고 24시간동안 교반한다. THF는 로토베이퍼(rotovapor)에서 제거하고, 생성된 수용액은 AcOEt(2 x 200 ㎖)로 추출하고, 5% NaHCO3용액과 포화된 NaCl 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 로토베이퍼로 용매를 증발시킨다. 이런 방식으로 54.6 g의 불그스레한 액체 비정제물을 얻는데, 이는 응고시킨다. 비정제물은 35 mbar 압력에서 증류시켜, 107-14℃에서 (E)-1,1,1-트리플루오르-4-(2,4-디플루오르페닐)-3-부텐-2-원의 분취물(43 g, 81%)을 수득한다. 융점 : 50-1℃
IR(KBr, cm-1) : 1717, 1602, 1583, 1277, 1146, 1059, 706
1H-RMN(CDCl3): 6,9(m, 2H), 7.05(d, J=16 Hz, 1H), 7,6(m, 1H), 8.0(d, J=16Hz, 1H)
13C-RMN(CDCl3): 105.1(t, J=26Hz), 112,6(dd, J=4, 22Hz), 116.4(q, J=291Hz), 118.2, 118.5, 131.5(dd, J=4, 11Hz), 141.5, 162.5(dd, J=13, 193Hz), 165,7(dd, J=13, 190Hz), 180(q, J=36Hz).
알돌 축합을 통한 (
E
)-1,1,1-트리플루오르-4-(2,4-디플루오르페닐)-3-부텐-2-원의 제조
2,4-디플루오르벤즈알데하이드(250 g, 1.76 mol), 빙초산(152.5 g, 2.54 mol), 피페리딘(152.5 g, 1.79 mol)은 플라스크에서 3ℓTHF에 용해시킨다. 용액은 5-10℃로 냉각시키고 CF3COCH3(140 g, 1.2 mol)을 포기한다. 냉중탕은 제거하고, 온도는 실온으로 상승시키고, 상기 온도에서 2시간동안 교반한다. CF3COCH3(40 g, 0.36 mol)을 한번 더 첨가하고 2시간동안 교반한다. 추가로40 g을 첨가하고 2시간동안 교반하는데, 전체적으로 대략 415 g(3.7 mol) CF3COCH3이 첨가된다. 염화암모늄 20% 용액(600 ㎖)을 첨가하고, 용매는 저압(50℃, 80 mbar)에서 제거한다. 300 ㎖ 물을 첨가하고 AcOEt로 추출한다. 유기상은 물, H2SO45%, 물로 세척하고 무수성 황산나트륨에서 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 생성된 비정제물은 30 mbar에서 증류하여 (E)-1,1,1-트리플루오르-4-(2,4-디플루오르페닐)-3-부텐-2-원의 분취물(281.4 g, 68%)을 수득한다. 융점 50-1℃.
IR,1H-RMN,13C-RMN은 아세틸미도일을 통하여 수득된 산물에서와 동일하다.
1-(4-아미노설포닐페닐)-5-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-트리플루오르메틸-1
H
-피라졸의 제조
1600 ㎖ 아세트산에 녹인 4-(아미노설포닐)페닐히드라진 클로로하이드레이트(243.8 g, 1.09 mol)와 (E)-1,1,1-트리플루오르-4-(2,4-디플루오르페닐)-3-부텐-2-원(281.4 g) 용액은 질소 대기에서 24시간동안 환류시킨다. 이는 냉각하고 활발하게 교반하면서 수빙(water ice)(10-12 ℓ)에 천천히 부어 넣고 여과한다. 이는 톨루엔(500 ㎖)으로 세척하고 건조시킨다. 328 g 정제되지 않은 산물(순도: 95.6%)을 얻는데, 이는 디옥산으로부터 결정화시킨다. 98.1%의 순도로 216.7 g 1-(4-아미노설포닐페닐)-5-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸을 얻는다. 농축된 결정액은 97.5% 순도의 69.3 g을 추가로 제공한다. 이들 두 분취물의 혼합물은 이소프로판올로부터 재결정화시켜, 267.8 g(61%) 침전 산물을 수득한다: 입자 크기 < 100 μm; 순도 99.5%; 융점 161-2℃.
원소 분석:C%H%N%F%
계산 결과47.412.9810.3723.43
실제 결과47.422.7710.3523.57
IR(KBr, cm-1):3315, 3232, 1617, 1593, 1506, 1326, 1179,
1099, 1067
1H-RMN[300 MHz, CDCl3, 25℃, δ (ppm)]: 3.0(dd, J=6.3과 11.4 Hz, 1H); 3,80(dd, J=11.4와 12,6 Hz, 1H); 4,79(s wide, 2H); 5,70(dd, J=6.3과 12,6 Hz, 1H); 6,8-6,95(m, 2H); 7.01-7.09(m, 3H); 7,74(d, J=8,7 Hz, 2H)
1H RMN[300 MHz, DMSO-d6, 25℃, δ(ppm)]: 3.13(dd, J=18, 5 Hz, 1H); 3.89(t, J=16 Hz, 1H); 5.96(dd, J=13, 6 Hz, 1H); 7.03-7.16(m, 5H); 7.33(m, 2H); 7.64(d, J=9 Hz, 2H)
13C-RMN[75 MHz, CDCl3, 25℃, δ(ppm)]: 40.2, 57,9, 104,9(t, J=25Hz),112.4(dd, J=4, 22Hz), 113.5, 120.4(q, J=269Hz), 122.1(d, J=17Hz), 128, 128.2, 133.5, 139.5(q, J=38Hz), 145.8, 159.6(dd, J=12, 245Hz), 163(dd, J=12, 248Hz)
13C RMN[75 MHz, DMSO-d6, 25℃, δ(ppm)]: 39.7, 58.8, 105.1(t, JC-F=26 Hz), 112.1(dd, JC-F=22, 3 Hz), 113.3, 120.9(q, JC-F=268 Hz), 123.1(dd, JC-F=14, 4 Hz), 127.4, 130.0(dd, JC-F=10, 5 Hz), 135.9, 139.0(q, JC-F=37 Hz), 144.6, 160.0 (dd, JC-F=247, 13 Hz), 162.3(dd, JC-F=246, 13 Hz)
MS[EI, -70 eV,m/z(%)]: 405(M+, 100), 386(4), 341(7), 292(14), 156 (26), 139(16)
(+)-1-(4-아미노설포닐페닐)-5-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-트리플루오르메틸-1
H
-피라졸(실시예 79)과 (-)-1-(4-아미노설포닐페닐)-5-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-트리플루오르메틸-1
H
-피라졸(실시예 80)의 제조
(±)-1-(4-아미노설포닐페닐)-5-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸의 라세미 혼합물은 10 μ 입자 크기와 25 x 2 cm 직경의 CHIRALPAK AS 칼럼(Daicel), 메탄올에 녹인 0.1% 디에틸아민의 이동상, 8 ㎖/min의 유속을 이용한 고분별 액체 크로마토그래피로 거울상이성질체로 분리한다.
7.4분의 체류 시간으로 (+)-1-(4-아미노설포닐페닐)-5-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸을 백색 고체로 수득한다. m.p.: 173-4℃; 거울상이성질체 순도99.9 %; [α]D=+183.9(c=1 CH3OH). 9.2분의 체류 시간으로 (-)-1-(4-아미노설포닐페닐)-5-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸을 백색 고체로 수득한다. m.p.: 173-4℃; 거울상이성질체 순도 >99,9%; [α]D=-189.4(c=1 CH3OH).
표 1
표 1(continued)
표 2
사람 요법에서, 본원 발명에 따른 화합물의 투여량은 치료 질환의 심각도에 좌우된다. 이는 정상적으로 10 내지 500 mg/day이다. 본원 발명의 화합물은 단일 활성 원소로 투여되거나 또는 상승적 효과를 얻기 위하여 다른 약물과 함께 투여될 수 있다. 본원 발명의 화합물을 함유하는 적절한 약리학적 제제는 경구, 경피, 장관외, 피하, 비강내, 근육내 또는 정맥내 투여될 수 있다. 화학식 I 화합물을 함유하는 제약학적 조성물은 WO 99/62884에서 기술한다.
생물학적 평가
화학식 I 화합물은 전신생물성이나 신생물성 과정; 종양 혈관신생; 악액질; 종양 괴사 인자(TNF)와 관련된 과정; 사이클로옥시게나제-2(COX-2)의 합성을 담당하는 유전자의 발현을 저해함으로써 이익을 얻는 전반적인 과정을 치료하는데 효과적이다. 이들 활성을 입증하기 위한 여러 약리학적 검사는 하기에 예로써 제시한다.
COX-2 유도의 저해
사이클로옥시게나제-2 전사 유도의 저해 능력을 확인하기 위하여, COX-2 유전자의 프로모터가 루시페라제 유전자에 연결되는 안정적으로 트랜스펙션된 JURKAT 세포의 세포 체계를 이용하였다. 자극물질, 예를 들면 포르볼 에스테르(TPA)와 이온투과담체(이노마이신)와 같은 세포 신호전달 경로의 친염증형 활성물질에 대한 반응으로 증가되는 4500 내지 180.000 RLU/105범위의 기초 루시페라제 활성에서 서로 구별되는 3개의 독립된 클론(C3, C7, F9)을 이용하였다.
검사를 위하여, 세포는 검사 화합물로 1시간동안 사전-처리하고, 이후 6시간동안 TPA + 이노마이신으로 자극하였다. 그 다음, 세포 추출물을 수득하고, 여기서 루시페라제 활성을 검사하고 단백질 농도를 측정하였다. 루시페라제 활성의 저해는 COX-2 유도의 저해 지표이다.
화학식 I 화합물의 활성의 실례로, COX-2 유도의 분명한 저해를 보이는 실시예 10 화합물로 달성된 결과를 하기에 제시한다.
| 실시예 10(농도 ㎍/㎖) | 루시페라제 활성의 저해(%)클론 C7클론 C9 클론 F9 | ||
| 0.5550 | 20%55%85% | 40%75%85% | 32%65%95% |
| IC-50 (μg/㎖) | 5.8 | 0.9 | 1.8 |
사람 결장암종에서 항-종양 활성
화학식 I 화합물의 항-종양 활성을 조사하고, 사람 결장암종의 세포주(TD 20과 NC 59)에 대한 이들의 효과를 사정하였다. 이들 2가지 세포주는 야생형 단백질 K-Ras를 보유한다. TD20은 p53 억제 유전자의 돌연변이를 보유하고, 반면 NC59는 p53 야생형 단백질을 보유한다.
양 세포주는 37℃, 5% CO2에서, 10% 우 태아 혈청(Life Technologies)으로 보충된 DMEM 배지(Life Technologies)에 배양하였다.
세포독성 검사는 테트라졸 염을 포마잔으로 대사시키는 세포 능력을 측정하는 XTT 키트(Boehringer-Manheim)를 이용하여 실시하였다.
| 농도(μM) | 결장직장 암세포의 생존% ± SDNC59TD 20 | ||
| 실시예 3 | 1020304060100 | 99.64 ± 0.5176.52 ± 8.7056.50 ± 0.2516.74 ± 10.531.16 ± 0.830 ± 0IC-50 = 29.87 | 98.58 ± 2.8384.46 ± 3.0566.34 ± 5.8427.38 ± 4.121.79 ± 2.090.69 ± 0.01IC-50 = 33.87 |
| 실시예 10 | 1204060 80 | 92.09 ± 9.3576.14 ± 7.1715.77 ± 9.372.59 ± 1.541.66 ± 1.57IC-50 = 27.18 μM | 95.03 ± 8.8790.24 ± 5.9743.13 ± 13.775.42 ± 4.113.22 ± 3.46IC-50 = 37.92 μM |
화학식 I 화합물의 활성의 실례로서 실시예 3과 10 화합물은 상기 사람 결장암종 세포주 모두에서 세포독성 활성을 보였다. 이들의 IC50은 세포주 NC59에서 각각 30μM과 27μM이었고, 세포주 TD20에서 각각 34 μM과 38 μM이었다.
이들 화합물의 작용 기전에 대한 좀더 심도있는 지식을 얻기 위하여, 종양 세포주 TD20에서 아폽토시스를 유도하는 실시예 3 화합물의 능력을 조사하였다(용량 100 μM). 이들 조건하에 24시간후 20%, 48시간후 80%의 아폽토시스 세포가 발견된 반면, 담체로 처리된 세포에서 아폽토시스 세포는 1%를 초과하지 않았다. XTT로 측정된 세포독성 수준은 아폽토시스 수준과 유사하였는데, 이는 실시예 3 화합물의 세포독성 활성이 아폽토시스를 유도하는 능력에 기인하다는 것을 암시한다.
아폽토시스 과정과 연관된 신호 전달 경로 역시 조사하였다. NC59 세포를 100 μM 농도의 실시예 3 화합물에 노출시킨 이후 5시와 20시 시점에, p53, FAK, β-액틴의 발현 수준 및 MAP 키나아제, JNK, PKB/Akt의 활성화 수준을 조사하였다.이의 결과는 전통적인 유전자독성 약물(예, 5-FU)에 의해 활성화되는 경로인 p53, JNK 또는 p38 이외의 신호 전달 경로의 활성화를 입증하였다.
요약하면, 실시예 3과 10 화합물은 사람 결장암종에 효과적인 항-종양제라고 말할 수 있는데, 이는 화학적 보호제로서 뿐만 아니라 확립된 결장암에서 화학식 I 화합물의 사용 가능성을 시사한다. 이에 덧붙여, 이들의 항-종양 효과는 아폽토시스에 의해 매개되고 전달 경로의 활성화는 p53, JNK 또는 p38 이외의 신호에 의해 실행되는데, 이는 이들 화합물이 상이한 세포독성 작용 기전으로 현재의 화학요법 프로토콜을 보충할 수 있다는 것을 암시한다.
유방암종에서 항-종양 활성
화학식 I 화합물의 항-종양을 조사하고, 유방암종 세포주(MDAMB 453)에 대한 이들의 효과를 사정하였다. 상기 세포주는 37℃, 5% CO2에서, 10% 우 태아 혈청(Life Technologies)으로 보충된 DMEM 배지(Life Technologies)에 배양하였다.
세포독성 검사는 테트라졸 염을 포마잔으로 대사시키는 세포 능력을 측정하는 XTT 키트(Boehringer-Manheim)를 이용하여 실시하였다.
| 농도(μM) | 유방 암세포의 생존% ± SDMDAMB 453 | |
| 실시예 3 | 1020406080 | 94.76 ± 8.7131.52 ± 9.1212.77 ± 4.805.97 ± 5.062.84 ± 1.71IC-50 = 12.87 μM |
| 실시예 10 | 1020406080 | 97.53 ± 3.2542.75 ± 9.3133.30 ± 7.348.25 ± 6.825.8 ± 4.76IC-50 = 17.88 μM |
화학식 I 화합물의 활성의 실례로서 실시예 3과 10 화합물은 3μM(실시예 3)과 18μM(실시예 10)의 IC50으로 상기 유방암종 세포주에 세포독성 활성을 보였다.
요약하면, 실시예 3과 10 화합물은 유방암종에 효과적인 항-종양제라고 말할 수 있는데, 이는 화학적 보호제로서 뿐만 아니라 확립된 유방암종에서 화학식 I 화합물의 사용 가능성을 시사한다.
항혈관신생 활성
상기 활성은 VEGF 유도의 저해를 측정하여 조사하였다. 혈관-내피세포 성장 인자(VEGF)의 증가된 발현은 종양 진행과 혈관신생에 연관하였다. VEGF는 친혈관신생 인자로서, 시험관내 내피세포의 유사분열, 이동, 증가된 혈관 투과성을 촉진한다. 최근에, COX-2는 결장암 세포에 의해 유도된 혈관신생 과정을 조절하여 상기 세포에 의한 친혈관신생 인자의 발현을 증가시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. COX-2의 저해는 이런 과정을 차단하여 이들 인자중 일부, 예를 들면 VEGF의 발현을저해할 수 있을 것으로 생각된다.
또한, VEGF는 단핵구 막, 상피세포, 내피세포에서 조직 인자(TF)의 발현을 유도한다. TF는 주요 기능이 응고 캐스케이드를 유도하는 것이긴 하지만, 종양과 연관된 전이와 혈관신생에 관여하는 세포내 신호를 전달할 수 있다. TF는 종양의 생체내 성장을 촉진하고 혈관신생을 선호한다. TF로 트랜스펙션된 종양 세포는 혈관화(vascularization)가 좀더 많이 진행되는 것으로 확인되었다.
화학식 I 화합물의 항혈관신생 활성을 조사하기 위하여, 사람 VEGF 유전자의 프로모터를 포함하는 벡터로 일시적으로 트랜스펙션된 Caco-2 사람 결장암종 세포를 이용하여 기초 상태와 자극된 상태에서 VEGF 프로모터의 발현을 조사하였다. 검사 조건이 확립되면, VEGF와 TF 유전자의 발현을 저해하는 검사 산물의 능력은 이들의 프로모터의 루시페라제 활성을 측정하여 조사하였다.
상기 검사에는 24 딤플 플레이트의 500 ㎕ DMEM-10% FCS 배지에서 상응하는 DNA로 일시적으로 트랜스펙션된 1.25 x 105Caco-2 세포가 이용되었다. 이들 세포는 검사 화합물로 1시간동안 사전-처리하고, 이후 16시간동안 TPA로 자극하였다. 그 다음, 세포 추출물을 수득하고, 여기서 루시페라제 활성을 검사하고 단백질 농도를 측정하였다.
화학식 I 화합물의 활성의 실례로, VEGF와 TF 모두를 저해하는 분명한 항혈관신생 효과를 보이는 실시예 3과 10 화합물로 달성된 결과를 하기에 제시한다.
| 화합물 | 유도 저해VEGFTFIC-50 (μg/㎖)IC-50 (μg/㎖) | |
| 실시예 3실시예 10 | 2025 | 2522 |
종양 괴사 인자 -α(TNF-α)의 저해
종양 괴사 인자 -α(TNF-α)는 다양한 염증 질환, 예를 들면 류마티스 관절염, 크론병, 다발성 경화증, 암과 연관된 악액질, 바이러스 감염과 연관된 인체 면역결핍에 관여하는 강력한 친염증성 면역조절 사이토킨이다. 원래 TNF-α는 리포폴리사카라이드(LPS)로 처리된 동물에서 특정 종양의 출혈성 괴사를 유도하는 능력으로 인하여 명명되었다. 이는 특정 기생충 질환과 연관된 마모(wear) 중후군의 순환 매개물질이기 때문에 악액질로도 불렸다. TNF로 인한 악액질이나 마모는 지단백의 리파아제를 증가시키는 이의 특성에 연관되고 이런 이유로 지방 세포를 고갈시킨다. TNF-α는 다양한 자극, 예를 들면 박테리아나 미코박테리아 단백질, 진균 항원, 바이러스, C5a 보체 또는 감마 인터페론의 존재로 인해 활성화된 대식세포에 의해 주로 생산된다.
TNF-α는 그람-박테리아 내독소성 쇼크의 매개물질중 하나로서, 열병, 대사성 산증, 설사, 고혈압, 파종성 혈관 응고증 및 특정한 경우에 죽음도 유발할 수 있는 것으로 보인다. 이에 더하여, TNF-α는 호중구의 활성화를 결과하여 IL-1의 핵유전자 발현을 유도하고, 내피 세포에서 MHC 항원(Class I 주조직접합성)의 발현을 증가시키고, 골수의 재흡수 및 활액 세포와 인체 섬유아세포의 PEG2와 콜라게나제 생산에 관여한다. 따라서, 이런 매개물질의 활성에 길항할 수 있는 산물은 이들의 치명적 효과를 억제하는 임상적 가치를 가진다(C.A. Mc Intyre et al: Drugs News and Perspectives 1992 5 (4): 207-213; A.J.H. Gearing et al: Nature 1994 370: 555-557; M.A. Pahlavani: Drugs of Today 1993 29 (8): 525-533).
TNF-α의 저해 활성에 대한 조사는 특히, 자이모산(zymosan) 자극된 생쥐 공기 주머니 모델을 이용하여 염증이 심한 국소적 부위에서 TNF-α의 생산을 측정하는 P. Klemen 등(Europ. J. Pharmacol. 1995 281: 69-74)이 밝힌 방법에 따라 실시하였다. 자이모산 자극의 결과로 상기 주머니에서 생성된 염증성 삼출액에 존재하는 TNF-α를 측정하였다. TNF-α의 분석적 측정은 ELISA로 실시하였다.
화학식 I 화합물의 활성의 실례로, 용량과 밀접하게 상관하여 현저한 TNF-α 저해 활성을 보이는 실시예 10 화합물로 달성된 결과를 하기에 제시한다.
| 실시예 10용량(㎎/㎏, i.p.) | 생쥐 공기 주머니 모델자이모산에 의해 자극된 염증성 삼출액에서TNF-α의 저해% |
| 0.0390.1560.6252.5 | 12.6 ± 2.615.7 ± 4.946.8 ± 12.558.8 ± 13.6 |
| DE-50 = 1.20 mg/kg, i.p.(r = 0.957) (*) |
i.p.: 복강내
Claims (3)
- 사람을 비롯한 포유동물에서 세포 증식 질환, 특히 전신생물성이나 신생물성 과정; 종양 혈관신생; 악액질; 종양 괴사 인자(TNF)와 관련된 과정; 사이클로옥시게나제-2(COX-2)의 합성을 담당하는 유전자의 발현을 저해함으로써 이익을 얻는 전반적인 과정을 예방 또는 치료하는 약물의 제조에서 화학식 I의 피라졸린 유도체 또는 생리학적으로 수용가능한 이의 염의 용도:화학식 I여기서,R1은 수소 원자, 메틸, 플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 카르복실산, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 카르복실레이트, 카르복사미드 또는 시아노 작용기이고,R2는 수소 원자 또는 메틸 작용기이고,R3, R4, R7, R8은 동일하거나 상이하고 수소 원자, 염소, 플루오르, 메틸, 트리플루오르메틸 또는 메톡시 작용기이고,R5는 수소 원자, 염소, 플루오르, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 메틸설포닐, 아미노설포닐 또는 아세틸아미노설포닐 작용기이고,R6은 수소 원자, 염소, 플루오르, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 메틸설포닐, 아미노설포닐 또는 아세틸아미노설포닐 작용기이고,이때, 치환체 R5와 R6중 하나는 메틸설포닐, 아미노설포닐 또는 아세틸아미노설포닐 작용기이고;R1이 메틸 작용기이면R2는 수소 원자 또는 메틸 작용기이고,R3과 R8은 동일하거나 상이하고 수소 원자, 염소, 플루오르, 메틸 또는 트리플루오르메틸 작용기이고,R4는 수소 원자, 플루오르, 메틸, 트리플루오르메틸 또는 메톡시 작용기이고,R5는 플루오르 원자, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 메틸설포닐, 아미노설포닐 또는 아세틸아미노설포닐 작용기이고,R6은 수소 원자, 염소, 플루오르, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 트리플루오르메톡시, 메틸설포닐, 아미노설포닐 또는 아세틸아미노설포닐 작용기이고,이때, 치환체 R5와 R6중 하나는 메틸설포닐, 아미노설포닐 또는 아세틸아미노설포닐 작용기이고,R7은 수소 원자, 염소, 플루오르, 메틸, 트리플루오르메틸 또는 메톡시 작용기이다.
- 제 1 항에 있어서, 다음에서 선택되는 화학식 I 화합물의 용도:[1] 1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(4-메틸페닐) -3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[2] 1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-메틸-5-(4-메틸페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[3]1-(4-아미노설포닐페닐)-5-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[4]4,5-디하이드로-1-(4-메틸페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐) -3-트리플루오르메틸-1H- 피라졸[5]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-페닐-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[6]4,5-디하이드로-5-페닐-1-(4-메틸설포닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[7]4,5-디하이드로-5-(4-메틸페닐)-1-(4-메틸설포닐페닐) -3-트리플루오르메틸-1H- 피라졸[8]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(4-플루오르페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[9]4,5-디하이드로-5-(4-플루오르페닐)-1-(4-메틸설포닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[10]4,5-디하이드로-1-(4-플루오르페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[11]1-(4-아미노설포닐페닐)-5-(3,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[12]5-(2,4-디클로로페닐)-4,5-디하이드로-1-(4-메틸설포닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[13]1-(4-아미노설포닐페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-4,5-디하이드로-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[14]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(2-메틸페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[15]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(3-메틸페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[16]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(2-플루오르페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[17]4,5-디하이드로-5-(2-플루오르페닐)-1-(4-메틸설포닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H- 피라졸[18]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(3-플루오르페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[19]4,5-디하이드로-5-(3-플루오르페닐)-1-(4-메틸설포닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H- 피라졸[20]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[21]1-(4-아미노설포닐페닐)-5-(3-클로로-4-플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[22]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-3-트리플루오르메틸-5-(4-트리플루오르메톡시페닐) -1H-피라졸[23]1-(4-아미노설포닐페닐)-5-(2,3-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[24]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(2,4-디메틸페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[25]5-(3,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-1-(4-메틸설포닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[26]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(4-플루오르페닐)-3-메틸-1H-피라졸[27]4,5-디하이드로-5-(4-플루오르페닐)-3-메틸-1-(4-메틸설포닐페닐)-1H-피라졸[28]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸[29]4,5-디하이드로-3-메틸-5-(4-메틸페닐)-1-(4-메틸설포닐페닐) -1H-피라졸[30]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-(4-트리플루오르메틸페닐)-1H- 피라졸[31]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-페닐-1H-피라졸[32]4,5-디하이드로-5-페닐-1-(4-메틸설포닐페닐) -1H-피라졸[33]4,5-디하이드로-3-메틸-1-(4-메틸설포닐페닐)-5-(4-트리플루오르메틸페닐)-1H- 피라졸[34]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산[35]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산[36]4,5-디하이드로-5-(4-메틸페닐)-1-(4-메틸설포닐페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산[37]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-메틸 카르복실레이트[38]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-페닐-1H-피라졸-3-메틸 카르복실레이트[39]4,5-디하이드로-5-(4-메틸페닐)-1-(4-메틸설포닐페닐)-1H-피라졸-3-메틸 카르복실레이트[40]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드[41]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-3- 카르복사미드[42]4,5-디하이드로-5-(4-메틸페닐)-1-(4-메틸설포닐페닐)-1H-피라졸-3- 카르복사미드[43]3-시아노-4,5-디하이드로-5-(4-메틸페닐)-1-(4-메틸설포닐페닐)-1H-피라졸[44]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(3,4-디메틸페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[45]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(3-메틸-4-메톡시페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[46] 1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(3-플루오르-4-메톡시페닐)-3-트리플루오르me- thyl-1H-피라졸[47] 1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(2-플루오르-4-메톡시페닐)-3-트리플루오르me- til-1H-피라졸;[48]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(2,4-디메톡시페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[49]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(4-플루오르-2-메톡시페닐)-3-트리플루오르 메틸-1H-피라졸[50]1-(4-아미노설포닐페닐)-3-디플루오르메틸-4,5-디하이드로-5-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸[51]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(2,3,4-트리플루오르페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[52]1-(4-아미노설포닐페닐)-5-(2-클로로-4-플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-트리플루오르 메틸-1H-피라졸[53]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(2-플루오르-4-트리플루오르메틸페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[54]1-(4-아미노설포닐페닐)-5-[2,4-(bis트리플루오르메틸)페닐]-4,5-디하이드로-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[55]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(2-메틸-3-플루오르페닐)-3-트리플루오르 메틸-1H-피라졸[56]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(2-메틸-4-메톡시페닐)-3-트리플루오르 메틸-1H-피라졸[57]1-(4-아미노설포닐페닐)-5-(2,4-디플루오르페닐)-3-디플루오르메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸[58]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(4-플루오르-2-트리플루오르메틸페닐]-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[59]1-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-5-(4-메틸설포닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H- 피라졸[60]1-(4-아미노설포닐페닐)-5-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[61]1-(4-아미노설포닐페닐)-5-(4-클로로-2-플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-트리플루오르 메틸-1H-피라졸[62]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(4-플루오르-2-메틸페닐]-3-트리플루오르 메틸-1H-피라졸[63]1-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-5-(2-플루오르-4-메틸페닐]-3-트리플루오르 메틸-1H-피라졸[64]1-(4-아세틸아미노설포닐페닐)-5-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-트리플루오르 메틸-1H-피라졸[65]1-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-5-(4-메틸설포닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H- 피라졸[66]4,5-디하이드로-1-페닐-5-(4-메틸설포닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[67]4,5-디하이드로-1-(2-플루오르페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H- 피라졸[68]1-(4-클로로-2-메틸페닐)-4,5-디하이드로-5-(4-메틸설포닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[69]4,5-디하이드로-1-(3-플루오르페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H- 피라졸[70]4,5-디하이드로-1-(3-메틸페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H- 피라졸[71]4,5-디하이드로-1-(2,4-디메틸페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H- 피라졸[72]1-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로-5-(4-메틸설포닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H- 피라졸[73]4,5-디하이드로-1-(2-메틸페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H- 피라졸[74]1-(2,4-디클로로페닐)-4,5-디하이드로-5-(4-메틸설포닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H- 피라졸[75]4,5-디하이드로-5-(4-메틸설포닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1-(2-트리플루오르메틸 페닐)-1H-피라졸[76]5-(4-아미노설포닐페닐)-4,5-디하이드로-1-(4-플루오르페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[77]4,5-디하이드로-1-페닐-3-메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-1H-피라졸[78]4,5-디하이드로-1-(4-플루오르페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-1H-피라졸[79](+)-1-(4-아미노설포닐페닐)-5-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[80](-)-1-(4-아미노설포닐페닐)-5-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[81](+)-4,5-디하이드로-1-(4-플루오르페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H- 피라졸[82](-)-4,5-디하이드로-1-(4-플루오르페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H- 피라졸[83](+)-1-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-5-(4-메틸설포닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸[84](-)-1-(2,4-디플루오르페닐)-4,5-디하이드로-5-(4-메틸설포닐페닐)-3-트리플루오르메틸-1H-피라졸;
- 제 1 항에 있어서, 상승적 효과를 위하여 신생물의 치료에 통상적으로 사용되는 다른 약물과 병용되는 것을 특징으로 하는 화학식 I 화합물의 용도.
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