KR20190017495A - 세포자기사멸을 유도하는 다이에틸 2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카르복실레이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 - Google Patents

세포자기사멸을 유도하는 다이에틸 2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카르복실레이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 Download PDF

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KR20190017495A
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임융호
이영한
고동수
신순영
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건국대학교 산학협력단
동덕여자대학교 산학협력단
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Abstract

세포자기사멸을 유도하는 다이에틸 2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 항암 활성이 우수하므로, 항암제로 유용할 수 있다.

Description

세포자기사멸을 유도하는 다이에틸 2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카르복실레이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제{Diethyl 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivative for inducing cell apoptosis, a method for producing the same, and an anticancer drug containing the same}
본 발명은 세포자기사멸을 유도하는 다이에틸 2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카르복실레이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제에 관한 것이다.
암세포는 정상세포와 여러 가지 면에서 다르다. 정상세포는 자신들의 필요에 의해서, 그리고 필요한 장소에서 증식한다. 정상세포는 서로 붙어서 함께하는 모습을 보인다. 또한, 정상세포는 너무 오래되거나 손상되면 자기 스스로 파괴한다. 그러나 암세포는 이들 기능이 모두 결여되어 있어서 궁극적으로 계속 분열을 함으로써 암세포 덩어리인 종양을 형성한다.
특히 암세포는 자기 자신이 손상되었을 때 복구하는 능력이 결여되어 있어서 자기사멸 대신 계속 분열하여 세포수가 증가된다. 따라서, 특정한 화합물이 세포의 성장과 증식을 방해하면 정상세포보다는 암세포가 영향을 많이 받게 되므로 항암제로서의 기능을 보이는 물질로 활용이 가능하게 된다.
저분자 화합물의 항암효과를 측정하는 방법은 여러가지가 알려져 있는데 그 중 하나가 암세포에 대한 독성효과를 측정하는 방법으로 저분자 화합물이 암세포를 얼마나 효과적으로 잘 죽이는지에 대한 시험 방법이다.
clonogenic long-term survival assay 역시 항암효과를 측정하는 방법의 하나로 알려 있는데 다른 방법과 달리 7일간이라는 긴 실험 기간이 필요한 단점을 가지는 반면 유사한 구조를 가진 화합물들의 항암효과를 잘 구분해준다는 장점을 갖고 있다.
대장암 (Colorectal cancer)은 대장의 말단인 colon과 colon의 끝 부분인 rectum에 발생하는 암으로서, 미국에서는 3번째로 잘 발생하는 암으로 2016년에만 10만명 이상의 환자가 발생하였고, 환자의 사망률 역시 3번째로 높은 암이다.
우리나라 역시 음식문화의 서구화로 인해서 발병율이 높아지고 있는 암에 속한다. 치료 방법은 수술, 방사선요법, 항암제치료 등이 있는데 이들의 병행치료가 효과적이기 때문에 대장암에 효과가 좋은 항암제를 개발하고자 많은 연구자들이 노력 중이다.
공개특허공보 10-2008-0052391호
본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
(상기 화학식 1에 있어서,
R은 1 내지 3개의 알콕시기를 갖는 페닐, 나프탈레닐, 인돌릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자가 하나 이상 포함된 5-7 원자 헤테로아릴이다).
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이.
방향족 알데히드(2) 및 에틸아세토아세테이트(3)를 유기용매에 용해하고, 아세트산 암모늄을 첨가하고 50-100℃에서 5-12시간 동안 환류하여 화합물(1)을 얻는 단계;
를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서,
상기 R은 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
Figure pat00002
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 항암 활성이 우수하므로, 항암제로 유용할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물 1-21의 대장암 세포주 50% 저해농도(GI50)를 나타낸 그래프이다.
도 2a는 대장암 세포주에 본 발명에 따른 화합물 1-7을 0, 5, 10, 20, 40 및 60 μM 농도로 처리한 후 세포 생존능을 평가한 이미지이다.
도 2b는 대장암 세포주에 본 발명에 따른 화합물 8-14을 0, 5, 10, 20, 40 및 60 μM 농도로 처리한 후 세포 생존능을 평가한 이미지이다.
도 2c는 대장암 세포주에 본 발명에 따른 화합물 15-21을 0, 5, 10, 20, 40 및 60 μM 농도로 처리한 후 세포 생존능을 평가한 이미지이다.
도 3a는 본 발명에 따른 화합물 10의 세포생존율을 나타낸 그래프이다.
도 3b는 본 발명에 따른 화합물 10의 세포 사멸 분석한 결과이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00003
(상기 화학식 1에 있어서,
R은 1 내지 3개의 알콕시기를 갖는 페닐, 나프탈레닐, 인돌릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자가 하나 이상 포함된 5-7 원자 헤테로아릴이다).
바람직하게,
R은 2 내지 3개의 메톡시기를 갖는 페닐, 나프탈레닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 피롤릴 또는 피리디닐이다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물 군을 들 수 있다.
4)다이에틸 4-(3,5-다이메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
5)다이에틸 4-(3,4-다이메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
6)다이에틸 4-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
7)다이에틸 4-(2,4,5-트리메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
8)다이에틸 4-(피리딘-2-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
9)다이에틸 4-(피리딘-3-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
13)다이에틸 4-(1H-이미다졸-2-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
15)다이에틸 4-(1H-피롤-2-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
17)다이에틸 4-(1H-이미다졸-4-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
19)다이에틸 4-(나프탈렌-1-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
20)다이에틸 4-(나프탈렌-2-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트; 및
21)다이에틸 4-(1H-인돌-3-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물을 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은 염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체, 광학 이성질체 등을 모두 포함한다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조방법
본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
방향족 알데히드(2) 및 에틸아세토아세테이트(3)를 유기용매에 용해하고, 아세트산 암모늄을 첨가하고 50-100℃에서 5-12시간 동안 환류하여 화합물(1)을 얻는 단계;
를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pat00004
상기 반응식 1에서
상기 R은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 유기용매는 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠, KOH/MeOH, MeOH, 톨루엔, CH2Cl2, 헥산, 디메틸포름아미드(DMF), 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤, 클로로벤젠 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게, 에탄올을 사용할 수 있다.
암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00005
(상기 화학식 1에 있어서,
R은 1 내지 3개의 알콕시기 또는 할로겐, C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 갖는 페닐, 나프탈레닐, 인돌릴, 니트로페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자가 하나 이상 포함된 5-7 원자 헤테로아릴이다).
바람직하게,
상기 R은 1 내지 3개의 메톡시기 또는 할로겐, C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 갖는 페닐, 나프날레닐, 인돌릴, 니트로페닐, 이미다졸릴, 티오페닐, 피롤릴, 퓨라닐 또는 피리디닐이다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물 군을 들 수 있다.
1)다이에틸 4-(2-메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
2)다이에틸 4-(3-메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
3)다이에틸 4-(4-메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
4)다이에틸 4-(3,5-다이메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
5)다이에틸 4-(3,4-다이메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
6)다이에틸 4-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
7)다이에틸 4-(2,4,5-트리메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
8)다이에틸 4-(피리딘-2-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
9)다이에틸 4-(피리딘-3-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
10)다이에틸 4-(4-클로로페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
11)다이에틸 4-(4-메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
12)다이에틸 4-(4-니트로페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
13)다이에틸 4-(1H-이미다졸-2-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
14)다이에틸 4-(퓨란-2-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
15)다이에틸 4-(1H-피롤-2-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
16)다이에틸 4-(티오펜-3-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
17)다이에틸 4-(1H-이미다졸-4-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
18)다이에틸 4-(2,4-다이메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
19)다이에틸 4-(나프탈렌-1-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
20)다이에틸 4-(나프탈렌-2-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트; 및
21)다이에틸 4-(1H-인돌-3-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트.
상기 암은 대장암, 유방암, 췌장암, 골수암 등일 수 있고, 바람직하게는 대장암일 수 있다.
본 발명의 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001~100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01~35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07~7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7~2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
EMPC 유도체의 제조
실시예 1 내지 21의 EMPC 유도체를 합성한 방법은 하기 반응식에 나타낸 바와 같다. 이중 구체적으로 6번 화합물의 제조 방법은 다음과 같고 나머지 화합물들도 유사한 방법에 의해 합성하였다.
구체적으로 2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드(2,3,4-trimethoxybenzaldehydes, 2 mmol, 392 mg)와 2당량의 에틸아세토아세테이트(4 mmol, 506 μl)를 에탄올에 용해하고, 아세트산 암모늄(0.5 당량)을 첨가한 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 환류 시켰다.
상기 환류 후 실온에서 냉각 시킨 후, 유기용매를 처음 부피의 절반이 될 때까지 진공하에 증발시킨 뒤, 잔류 물을 얼음물에 부어 침전 시킨다. 상기 침전시켜 생성된 고체를 여과하고 냉수 및 디에틸에테르로 연속적으로 세척한 뒤, 미정제된 고체를 에탄올로부터 재결정에 의해 정제하여, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물중 다이에틸 4-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 제조하였다 (용융점 ; 136-138℃).
본 발명의 EMPC 유도체의 구조를 결정하기 위해 실온에서 5mm 역 광대역 프로브 헤드가 장착 된 Bruker Avance 400 NMR 분광계 (9.4T, Karlsruhe, Germany)에서 1H-NMR 실험을 진행했다.
모든 유도체를 중클로로포름(Deuterated chloroform; CHCl3-d) 또는 디메틸 설폭시드 (DMSO-d6)에 용해시키고 2.5 mm NMR 튜브로 옮겼다. 샘플의 농도는 약 50 mM로 조정하였다.
1H-NMR 실험에서 얻은 결과를 확인하기 위해 고성능질량분석 (high resolution mass spectrometry, HRMS)기 (Waters Corp., Milford, MA, USA)로 확인하였다.
1H-NMR 및 HRMS 실험으로부터 얻은 21 가지 EMPC 유도체의 스펙트럼 데이터는 다음과 같이 요약된다.
<실시예 1> 다이에틸 4-(2-메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 (EMPC 1)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.68 (s, 1H, N-1), 7.07 (ddd, 1H, H-5', J = 1.6, 7.4, 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1H, H-3', J = 1.6, 7.5 Hz), 6.84 (dd, 1H, H-6', J = 1.0, 8.1 Hz), 6.77 (ddd, 1H, H-4', J = 1.0, 7.4, 7.5 Hz), 5.14 (s, 1H, H-4), 3.93 (q, 4H, H-3b/H-5b, J = 7.1 Hz), 3.70 (s, 3H, 2'-OCH3), 2.19 (s, 6H, H-2a/H-6a), 1.09 (t, 6H, H-3c/H-5c, J = 7.1 Hz). HRMS (m/z): calcd. for (M+H)+: 360.1811; found: 360.1834 [Tetrahedron Letters 2013;54(1):58-62].
<실시예 2> 다이에틸 4-(3-메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 (EMPC 2)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.81 (s, 1H, N-1), 7.12 (dd, 1H, H-5', J = 7.7, 7.8 Hz), 6.73 (d, 1H, H-4', J = 7.7 Hz), 6.68 (dd, 1H, H-6', J = 1.0, 7.8 Hz), 6.67 (d, 1H, H-2', J = 1.0), 4.84 (s, 1H, H-4), 3.99 (m, 4H, H-3b/H-5b), 3.67 (s, 3H, 3'-OCH3), 2.25 (s, 6H, H-2a/H-6a), 1.14 (t, 6H, H-3c/H-5c, J = 7.1 Hz). HRMS (m/z): calcd. for (M+H)+: 360.1811; found: 360.1800 [Bioorg Med Chem. 2010;18(9):, 3147-3158].
<실시예 3> 다이에틸 4-(4-메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 (EMPC 3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.76 (s, 1H, N-1), 7.05 (d, 1H, H-5', J = 7.7, 7.8 Hz), 6.73 (d, 1H, H-4', J = 7.7 Hz), 6.68 (dd, 1H, H-6', J = 1.0, 7.8 Hz), 6.67 (d, 1H, H-2', J = 1.0), 4.84 (s, 1H, H-4), 3.99 (m, 4H, H-3b/H-5b), 3.67 (s, 3H, 3'-OCH3), 2.25 (s, 6H, H-2a/H-6a), 1.14 (t, 6H, H-3c/H-5c, J = 7.1 Hz). HRMS (m/z): calcd. for (M+H)+: 360.1811; found: 360.1805 [Eur J Med Chem. 2015;95: 199-209].
<실시예 4> 다이에틸 4-(3,5-다이메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 (EMPC 4)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.82 (s, 1H, N-1), 6.273 (s, 2H, H-2'/H-6'), 6.271 (s, 1H, H-4'), 4.82 (s, 1H, H-4), 4.00 (m, 4H, H-3b/H-5b), 3.66 (s, 6H, 3'-OCH3/5'-OCH3), 2.25 (s, 6H, H-2a/H-6a), 1.15 (t, 6H, H-3c/H-5c, J = 7.1 Hz). HRMS (m/z): calcd. for (M+H)+: 390.1917; found: 390.1910 [Tetrahedron letters 2016;57(36):4046-4049].
<실시예 5> 다이에틸 4-(3,4-다이메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 (EMPC 5)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.78 (s, 1H, N-1), 6.78 (d, 1H, H-5', J = 8.3 Hz), 6.73 (d, 1H, H-2', J = 1.8 Hz), 6.63 (dd, 1H, H-6', J = 1.8, 8.3 Hz), 4.79 (s, 1H, H-4), 4.00 (m, 4H, H-3b/H-5b), 3.67 (s, 6H, 3'-OCH3/4'-OCH3), 2.25 (s, 6H, H-2a/H-6a), 1.15 (t, 6H, H-3c/H-5c, J = 7.1 Hz). HRMS (m/z): calcd. for (M+H)+: 390.1917; found: 390.1904 [Eur J Chem. 2014;5(1):171-175].
<실시예 6> 다이에틸 4-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 (EMPC 6)
1H-NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm: 6.73 (d, 1H, H-6', J = 8.8 Hz), 6.61 (d, 1H, H-5', J = 8.8 Hz), 5.76 (s, 1H, N-1), 5.01 (s, 1H, H-4), 3.94 (m, 4H, H-3b/H-5b), 3.71 (s, 6H, 2'-OCH3/3'-OCH3), 3.65 (s, 3H, 4'-OCH3), 2.18 (s, 6H, H-2a/H-6a), 1.12 (t, 6H, H-3c/H-5c, J = 7.1 Hz). HRMS (m/z): calcd. for (M+H)+: 420.2022; found: 420.1983.
<실시예 7> 다이에틸 4-(2,4,5-트리메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 (EMPC 7)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.68 (s, 1H, N-1), 6.61 (s, 1H, H-6'), 6.53 (s, 1H, H-3'), 4.95 (s, 1H, H-4), 3.93 (m, 4H, H-3b/H-5b), 3.72 (s, 3H, 2'-OCH3), 3.66 (s, 3H, 4'-OCH3), 3.61 (s, 3H, 5'-OCH3), 2.18 (s, 6H, H-2a/H-6a), 1.11 (t, 6H, H-3c/H-5c, J = 7.1 Hz). HRMS (m/z): calcd. for (M+H)+: 420.2022; found: 420.1987 [patent US5216172 A].
<실시예 8> 다이에틸 4-(피리딘-2-일)-2,6- 다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 (EMPC 8)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.75 (s, 1H, N-1), 8.39 (ddd, 1H, H-6', J = 1.0, 2.0, 4.8 Hz), 7.59 (td, 1H, H-4', J = 2.0, 7.6 Hz), 7.13 (ddd, 1H, H-3', J = 1.0, 2.0, 7.6 Hz), 7.10 (ddd, 1H, H-5', J = 1.2, 4.8, 7.6 Hz), 4.99 (s, 1H, H-4), 3.97 (m, 4H, H-3b/H-5b), 2.22 (s, 6H, H-2a/H-6a), 1.11 (t, 6H, H-3c/H-5c, J = 7.1 Hz). HRMS (m/z): calcd. for (M+H)+: 331.1658; found: 331.1655 [Tetrahedron letters 2016;57(36):4046-4049].
<실시예 9> 다이에틸 4-(피리딘-3-일)-2,6- 다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 (EMPC 9)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.93 (s, 1H, N-1), 8.37 (dd, 1H, H-2', J = 0.7, 2.3 Hz), 8.31 (dd, 1H, H-6', J = 1.7, 4.7 Hz), 7.49 (ddd, 1H, H-4', J = 1.7, 2.3, 7.8 Hz), 7.24 (ddd, 1H, H-5', J = 0.7, 4.7, 7.8 Hz), 4.83 (s, 1H, H-4), 3.98 (m, 4H, H-3b/H-5b), 2.27 (s, 6H, H-2a/H-6a), 1.11 (t, 6H, H-3c/H-5c, J = 7.1 Hz). HRMS (m/z): calcd. for (M+H)+: 331.1658; found: 331.1625 [Eur J Med Chem. 2015;95:199-209].
<실시예 10> 다이에틸 4-(4-클로로페닐)-2,6- 다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 (EMPC 10)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.86 (s, 1H, N-1), 7.27 (dd, 2H, H-2'/H-6', J = 1.9, 6.5 Hz), 7.17 (dd, 2H, H-3'/H-5', J = 1.9, 6.5 Hz), 4.86 (s, 1H, H-4), 3.98 (m, 4H, H-3b/H-5b), 2.27 (s, 6H, H-2a/H-6a), 1.11 (t, 6H, H-3c/H-5c, J = 7.1 Hz). HRMS (m/z): calcd. for (M+H)+: 364.1316; found: 364.1331 [Eur J Med Chem. 2015;95:199-209].
<실시예 11> 다이에틸 4-(4-메톡시페닐)-2,6- 다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 (EMPC 11)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.78 (s, 1H, N-1), 7.05 (dd, 2H, H-2'/H-6', J = 2.0, 6.3 Hz), 6.99 (d, 2H, H-3'/H-5', J = 6.3 Hz), 4.84 (s, 1H, H-4), 3.98 (m, 4H, H-3b/H-5b), 2.27 (s, 6H, H-2a/H-6a), 2.20 (s, 3H, 4'-CH3), 1.11 (t, 6H, H-3c/H-5c, J = 7.1 Hz). HRMS (m/z): calcd. for (M+H)+: 344.1862; found: 344.1867 [Eur J Med Chem. 2015;95:199-209].
<실시예 12> 다이에틸 4-(4-니트로페닐)-2,6- 다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 (EMPC 12)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.99 (s, 1H, N-1), 8.10 (dd, 2H, H-3'/H-5', J = 1.9, 6.9 Hz), 7.41 (dd, 2H, H-2'/H-6', J = 1.9, 6.9 Hz), 4.97 (s, 1H, H-4), 3.97 (m, 4H, H-3b/H-5b), 2.28 (s, 6H, H-2a/H-6a), 1.11 (t, 6H, H-3c/H-5c, J = 7.1 Hz). HRMS (m/z): calcd. for (M+H)+: 375.1556; found: 375.1555 [Eur J Med Chem. 2015;95:199-209].
<실시예 13> 다이에틸 4-( 1H -이미다졸-2-일)-2,6- 다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 (EMPC 13)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.11 (s, 1H, 1'-NH), 8.99 (s, 1H, N-1), 6.81 (s, 1H, H-4'), 6.63 (s, 1H, H-5'), 4.95 (s, 1H, H-4), 4.03 (m, 4H, H-3b/H-5b), 2.20 (s, 6H, H-2a/H-6a), 1.13 (t, 6H, H-3c/H-5c, J = 7.1 Hz). HRMS (m/z): calcd. for (M+H)+: 320.1610; found: 320.1618 [Rec Trav Chim des Pays-Bas. 1990; 109(6):388-395].
<실시예 14> 다이에틸 4-(퓨란-2-일)-2,6- 다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 (EMPC 14)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.91 (s, 1H, N-1), 7.38 (dd, 1H, H-3', J = 0.7, 1.7 Hz), 6.24 (dd, 1H, H-4', J = 1.7, 3.1 Hz), 5.82 (dd, 1H, H-5', J = 0.7, 3.1 Hz), 5.04 (s, 1H, H-4), 4.05 (m, 4H, H-3b/H-5b), 2.24 (s, 6H, H-2a/H-6a), 1.16 (t, 6H, H-3c/H-5c, J = 7.1 Hz). HRMS (m/z): calcd. for (M+H)+: 320.1498; found: 320.1525[Eur J Med Chem. 2015;95:199-209].
<실시예 15> 다이에틸 4-( 1H -피롤-2-일)-2,6- 다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 (EMPC 15)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.74 (s, 1H, 1'-NH), 8.76 (s, 1H, N-1), 6.44 (m, 1H, H-3'), 5.78 (dd, 1H, H-4', J = 2.7, 5.4 Hz), 5.54 (m, 1H, H-5'), 4.89 (s, 1H, H-4), 4.05 (q, 4H, H-3b/H-5b, J = 7.1 Hz), 2.23 (s, 6H, H-2a/H-6a), 1.16 (t, 6H, H-3c/H-5c, J = 7.1 Hz). HRMS (m/z): calcd. for (M+H)+: 319.1658; found: 319.1660 [Eur J Med Chem. 2015;95:199-209].
<실시예 16> 다이에틸 4-(티오펜-3-일)-2,6- 다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 (EMPC 16)
1H-NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm: 7.13 (dd, 1H, H-5', J = 3.0, 5.0 Hz), 6.99 (dd, 1H, H-4', J = 1.1, 5.0 Hz), 6.93 (dd, 1H, H-2', J = 1.1, 3.0 Hz), 5.86 (s, 1H, 1'-NH), 5.15 (s, 1H, H-4), 4.15 (q, 4H, H-3b/H-5b, J = 7.1 Hz), 2.32 (s, 6H, H-2a/H-6a), 1.25 (t, 6H, H-3c/H-5c, J = 7.1 Hz). HRMS (m/z): calcd. for (M+H)+: 336.1270; found: 336.1271 [Heteroatom Chem. 2016;27(2):114-120].
<실시예 17> 다이에틸 4-( 1H -이미다졸-4-일)-2,6- 다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 (EMPC 17)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.33 (s, 1H, N-1), 7.33 (s, 1H, H-5'), 6.46 (s, 1H, H-2'), 4.91 (s, 1H, H-4), 4.04 (q, 4H, H-3b/H-5b, J = 7.1 Hz), 2.21 (s, 6H, H-2a/H-6a), 1.16 (t, 6H, H-3c/H-5c, J = 7.0 Hz). HRMS (m/z): calcd. for (M+H)+: 320.1610; found: 320.1624 [patent US5216172 A].
<실시예 18> 다이에틸 4-(2,4-다이메톡시페닐)-2,6- 다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 (EMPC 18)
1H-NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm: 7.08 (dd, 1H, H-6', J = 1.4, 8.4 Hz), 6.34 (dd, 1H, H-3', J = 1.4, 2.5 Hz), 6.33 (dd, 1H, H-5', J = 2.5, 8.4 Hz), 5.59 (s, 1H, N-1), 5.16 (s, 1H, H-4), 4.03 (q, 4H, H-3b/H-5b, J = 7.1 Hz), 3.73 (s, 6H, 2'-OCH3/4'-OCH3), 2.25 (s, 6H, H-2a/H-6a), 1.17 (t, 6H, H-3c/H-5c, J = 7.1 Hz). HRMS (m/z): calcd. for (M+H)+: 390.1917; found: 390.1884 [Tetrahedron Letters 2014;55(45): 6171-6174].
<실시예 19> 다이에틸 4-(나프탈렌-1-일)-2,6- 다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 (EMPC 19)
1H-NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm: 8.58 (dd, 1H, H-8', J = 1.1, 8.5 Hz), 7.73 (dd, 1H, H-5', J = 1.5, 8.1 Hz), 7.62 (dd, 1H, H-4', J = 1.2, 8.1 Hz), 7.50 (dd, 1H, H-2', J = 1.2, 7.3 Hz), 7.47 (ddd, 1H, H-7', J = 1.5, 6.9, 8.5 H), 7.38 (ddd, 1H, H-6', J = 1.1, 6.9, 8.1 Hz), 7.34 (dd, 1H, H-3', J = 7.3, 8.1 Hz), 5.79 (s, 1H, H-4), 5.67 (s, 1H, N-1), 3.87 (m, 4H, H-3b/H-5b), 2.32 (s, 6H, H-2a/H-6a), 0.97 (t, 6H, H-3c/H-5c, J = 7.1 Hz). HRMS (m/z): calcd. for (M+H)+: 380.1862; found: 380.1865 [J Phys Org Chem. 2012; 25:769-777].
<실시예 20> 다이에틸 4-(나프탈렌-2-일)-2,6- 다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 (EMPC 20)
1H-NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm: 7.73 (dd, 2H, H-5'/H-8', J = 1.7, 8.4 Hz), 7.68 (d, 1H, H-4', J = 8.5 Hz), 7.65 (d, 1H, H-1', J = 1.5 Hz), 7.46 (dd, 1H, H-3', J = 1.5, 8.5 Hz), 7.38 (ddd, 1H, H-7', J = 1.7, 6.8, 8.4 Hz), 7.35 (ddd, 1H, H-6', J = 1.7, 6.8, 8.4 Hz), 5.74 (s, 1H, H-4), 5.15 (s, 1H, N-1), 4.08 (m, 4H, H-3b/H-5b), 2.33 (s, 6H, H-2a/H-6a), 1.20 (t, 6H, H-3c/H-5c, J = 7.1 Hz). HRMS (m/z): calcd. for (M+H)+: 380.1862; found: 380.1854 [Org Lett 2008;10(16):3627-3629].
<실시예 21> 다이에틸 4-( 1H -인돌-3-일)-2,6- 다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트 (EMPC 21)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.64 (s, 1H, 1'-NH), 8.82 (s, 1H, N-1), 7.49 (d, 1H, H-4', J = 7.9 Hz), 7.27 (d, 1H, H-7', J = 8.0 Hz), 6.98 (dd, 1H, H-6', J = 7.5, 8.0 Hz), 6.90 (dd, 1H, H-5', J = 7.5, 7.9 Hz), 6.88 (d, 1H, H-2', J = 2.3 H), 5.16 (s, 1H, H-4), 3.96 (q, 4H, H-3b/H-5b, J = 7.1 Hz), 2.24 (s, 6H, H-2a/H-6a), 1.11 (t, 6H, H-3c/H-5c, J = 7.1 Hz). HRMS (m/z): calcd. for (M+H)+: 369.1814; found: 369.1804 [J Electrochem Soc. 2008;155(12):103-108].
<실험예 1> 세포독성 분석
HCT116 인간대장암 세포주에 대한 상기 실시예 1-21 EMPC 유도체의 세포독성을 clonogenic long-term survival assay를 사용하여 0, 5, 10, 20, 40 및 60 μM에서 실험 하였다.
SigmaPlot software (SYSTAT, Chicago, IL, USA)로 세포주 성장을 저해시키는 농도를 측정하였다(하기 표 1참조).
표준편차 오차 막대와 함께 GI50 값은 도 1과 같으며 16.29~68.88 μM 범위이다.
하기 표 1에 실시예 1-21의 치환기 R, 화합물명 및 GI50을 나타내었다.
실시예 R name GI50(μM)
1
Figure pat00006
 diethyl 4-(2-methoxyphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 64.42
2
Figure pat00007
 diethyl 4-(3-methoxyphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 59.02
3
Figure pat00008
 diethyl 4-(4-methoxyphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 45.68
4
Figure pat00009
 diethyl 4-(3,5-dimethoxyphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 55.53
5
Figure pat00010
 diethyl 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 51.61
6
Figure pat00011
 diethyl 4-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 62.68
7
Figure pat00012
 diethyl 4-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 60.07
8
Figure pat00013
 diethyl 4-(pyridin-2-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 68.88
9
Figure pat00014
 diethyl 4-(pyridin-3-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 63.72
10
Figure pat00015
 diethyl 4-(4-chlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 16.29
11
Figure pat00016
 diethyl 4-(4-methylphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 27.26
12
Figure pat00017
 diethyl 4-(4-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 26.90
13
Figure pat00018
 diethyl 4-(1H-imidazol-2-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 74.11
14
Figure pat00019
 diethyl 4-(furan-2-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 51.91
15
Figure pat00020
 diethyl 4-(1H-pyrrol-2-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 66.69
16
Figure pat00021
 diethyl 4-(thiophen-3-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 43.35
17
Figure pat00022
 diethyl 4-(1H-imidazol-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 68.44
18
Figure pat00023
 diethyl 4-(2,4-dimethoxyphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 45.77
19
Figure pat00024
 diethyl 4-(naphthalene-1-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 38.32
20
Figure pat00025
 diethyl 4-(naphthalen-2-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 17.68
21
Figure pat00026
 diethyl 4-(1H-indol-3-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 48.97
상기 표 1과 같이, 5원자고리를 갖는 EMPC13 내지 17의 유도체가 비교적 높은 GI50 값을 나타낸다. 우수한 항암 활성을 나타내는 유도체 EMPC 10, 11 및 12는 5원자고리(five-membered ring)보다 큰 6원자고리(6-membered rings)을 갖는다. 또한, 17.68의 GI50을 갖는 EMPC 20은 구조상에 부피가 큰 나프탈렌 고리를 갖는다. 파라 배치된 치환체는 보다 우수한 GI50 값을 갖는다. EMPC 10 (16.29 μM), EMPC 11 (27.26 μM), EMPC 12 (26.90 μM)는 6원자고리의 파라 위치에 다른 치환체를 갖는다.
EMPC 1 (64.4 μM)과 2 (59.02 μM)는 오르토 및 메타 메톡시기를 가지고 있는 반면, EMPC 3 (45.68 μM)은 파라 메톡시기를 가지고 있다. 따라서, 파라 배치된 치환체는 보다 우수한 GI50을 갖는 경향을 갖는 것을 알 수 있다. 유사한 방식으로 나프탈렌-2-일(naphthalen-2-yl)를 갖는 EMPC20은 나프탈렌-1-일(naphthalen-1-yl)를 갖는 EMPC19 (38.32 μM) 또는 1H-인돌-3-일(1H-indol-3-yl)을 갖는 EMPC21 (48.97 μM)보다 우수한 GI50을 보였다.
<실험예 2> 대장암 세포주에 대한 저해 효과 평가
HCT116 사람 대장암세포를 ATTC(American Type Culture Collection)로부터 구입하여 10% FBS (Fetal Bovine Serum, Invitrogen Life Technologies), Antibiotic-Antimycotic 용액 (Invitrogen Life Technologies)을 포함한 DMEM (Invitrogen Life Technologies) 배양액을 2일에 한 번씩 100-mm 세포배양접시에 1 x 106의 접종 밀도(seed density)로 계대하면서 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다. EMPC 유도체에 의한 암세포의 콜로니 형성능 (Colonogenic assay) 효과를 분석함으로써 세포증식 억제 효과를 측정하였다. HCT116 세포를 24-well 배양접시에 well 당 6000개 세포로 분주한 후 EMPC유도체를 처리하고, 7일 후 6% 글루타르알데하이드 (glutaraldehyde)와 0.5% 크리스탈바이올렛 (crystal violet) 용액을 1:1로 섞어준 혼합액을 세포에 첨가한 후 15분 동안 반응시켜 남아있는 세포를 염색하였다. 본 발명에 따른 화합물 1-21에 의한 HCT116 대장암 세포의 성장 억제능은 CCK-8 키트 (Cell Counting Kit-8; Dojindo 회사, 일본)를 이용하여 측정하였다. HCT116 대장암세포를 96-well 세포 배양판에 1 x 104 개 되도록 분주한 후 EMPC 유도체를 처리하고 각각 24 시간과 48 시간 후에 CCK-8 용액 10 ㎕를 첨가하였다. 2 시간 후에 세포배양액의 흡광도를 450 nm에서 측정하여 세포 생존능을 분석하였다.
도 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 EMPC유도체 1-21을 처리한 세포군에서는 처리 농도에 의존적으로 세포 성장이 감소되었다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물 10-12는 세포 죽임 효과가 40 μM 내외에서 나타나며, 이들 중 가장 좋은 GI50 값을 보이는 EMPC10의 경우는 세포 죽임 효과가 10 μM 내외에서 나타난다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물에 의해 HCT116 대장암세포의 증식이 저해되었음을 시사하는 것이다.
<실험예 3> 세포 생존능 분석
세포 생존능 분석은 수용성 세포 (Dojindo Molecular Technologies, Gaithersburg, MD, USA)에서 수용성 포르마잔 생성물을 생성하는 수용성 WST-8을 이용하여 Cell Counting Kit-8 (CCK-8)을 사용하여 수행 하였다.
기하 급수적으로 성장하는 HCT116 세포를 비히클 또는 EMPC 10 (20, 40, 60 및 80μM)의 농도를 증가시켜 처리 하였다. 24 시간 후, CCK-8 용액을 첨가하고 2 시간 동안 배양하였다. 　 마이크로 플레이트 리더 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)를 사용하여 450 nm에서의 흡광도를 측정 하였다.
도 3 a에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 EMPC10 유도체를 처리한 세포에서 처리 농도에 의존적으로 세포 생존율이 감소되었다. 특히, HCT116세포를 20 μM 농도 이상으로 노출되었을 때 세포 생존율을 실질적으로 감소시킬 수 있다는 것을 보여준다.
<실험예 4> 세포사멸 분석
HCT116 세포를 20 μM EMPC 10으로 24 시간 처리 한 후, 세포 표면의 포스파티딜 세린 (phosphatidyl serine, PS) 검출을 위해 fluorescein isothiocyanate (FITC) - 접합 된 Annexin V (ChemoMetec, Allerød, Denmark) , 그리고 죽은 세포 마커인 10 μg / mL propidium iodide (PI) 첨가하였다.
　 NucleoCounter NC-300 이미지 cytometer (ChemoMetec)로 FITC-Annexin V 양성 세포 (녹색 형광) 및 PI 양성 세포 (적색 형광)의 형광 강도를 분석했다.
사이토 그램의 좌측 하부 사분면 (Annexin- / PI-)은 생존 가능한 세포를 나타낸다. 조기 세포 사멸은 오른쪽 아래 사분면 (Annexin + / PI-)에, 후기 세포 사멸은 오른쪽 위 사분면 (Annexin + / PI +)에 있었다.
비히클 (DMSO) 처리 세포에서 세포의 13 %는 FITC-Annexin 양성이었다. 대조적으로, EMPC 10이 처리된 세포의 38%는 FITC- Annexin 양성으로 나타냈다.
이중 양성 세포의 비율은 3 %에서 23 %로 증가하여 죽은 세포를 확인했다. 이 결과는 HCT116 대장암 세포에 대하여 본 발명에 따른 EMPC 10 세포사멸을 유도하는 것을 시사하는 것이다(도 3b참조).
약제의 제조예
본 발명에 따른 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<약제 제조예 1> 산제의 제조
본 발명 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<약제 제조예 2> 정제의 제조
본 발명 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<약제 제조예 3> 캡슐제의 제조
본 발명 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<약제 제조예 4> 주사제의 제조
본 발명 화합물 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명 화합물을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120℃에서 15분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
<약제 제조예 5> 경비흡수제 (Nasal spray)의 제조
본 발명 화합물 1.0 g
아세트산나트륨 0.3 g
메틸파라벤 0.1 g
프로필파라벤 0.02 g
염화나트륨 적량
HCl 또는 NaOH pH 조정 적량
정제수 적량
통상의 경비흡수제의 제조방법에 따라, 염수 (0.9% NaCl, w/v, 용매는 정제수) 1 mL당 본 발명 화합물 3 mg이 포함되도록 제조하고, 이를 불투명한 스프레이 용기에 충진하고 멸균시켜 경비흡수제를 제조하였다.
<약제 제조예 6> 액제의 제조
본 발명 화합물 100 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라, 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체 100 mL로 조절한 후 갈색 병에 충진하고 멸균시켜 액제를 제조하였다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특히 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00027

    (상기 화학식 1에 있어서,
    R은 1 내지 3개의 알콕시기를 갖는 페닐, 나프탈레닐, 인돌릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자가 하나 이상 포함된 5-7 원자 헤테로아릴이다).
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R은 2 내지 3개의 메톡시기를 갖는 페닐, 나프탈레닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 피롤릴 또는 피리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    4)다이에틸 4-(3,5-다이메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    5)다이에틸 4-(3,4-다이메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    6)다이에틸 4-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    7)다이에틸 4-(2,4,5-트리메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    8)다이에틸 4-(피리딘-2-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    9)다이에틸 4-(피리딘-3-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    13)다이에틸 4-(1H-이미다졸-2-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    15)다이에틸 4-(1H-피롤-2-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    17)다이에틸 4-(1H-이미다졸-4-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    19)다이에틸 4-(나프탈렌-1-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    20)다이에틸 4-(나프탈렌-2-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트; 및
    21)다이에틸 4-(1H-인돌-3-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트.
  4. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    방향족 알데히드(2) 및 에틸아세토아세테이트(3)를 유기용매에 용해하고, 아세트산 암모늄을 첨가하고 50-100℃에서 5-12시간 동안 환류하여 화합물(1)을 얻는 단계;
    를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure pat00028

    (상기 반응식 1에서,
    상기 R은 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 단계의 유기용매는 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠, KOH/MeOH, MeOH, 톨루엔, CH2Cl2, 헥산, 디메틸포름아미드(DMF), 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤 및 클로로벤젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00029

    (상기 화학식 1에 있어서,
    R은 1 내지 3개의 알콕시기 또는 할로겐, C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 갖는 페닐, 나프탈레닐, 인돌릴, 니트로페닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자가 하나 이상 포함된 5-7 원자 헤테로아릴이다).
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 R은 1 내지 3개의 메톡시기 또는 할로겐, C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 갖는 페닐, 나프날레닐, 인돌릴, 니트로페닐, 이미다졸릴, 티오페닐, 피롤릴, 퓨라닐 또는 피리디닐인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제 6항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 조성물:
    1)다이에틸 4-(2-메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    2)다이에틸 4-(3-메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    3)다이에틸 4-(4-메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    4)다이에틸 4-(3,5-다이메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    5)다이에틸 4-(3,4-다이메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    6)다이에틸 4-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    7)다이에틸 4-(2,4,5-트리메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    8)다이에틸 4-(피리딘-2-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    9)다이에틸 4-(피리딘-3-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    10)다이에틸 4-(4-클로로페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    11)다이에틸 4-(4-메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    12)다이에틸 4-(4-니트로페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    13)다이에틸 4-(1H-이미다졸-2-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    14)다이에틸 4-(퓨란-2-일)-2,6- 다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    15)다이에틸 4-(1H-피롤-2-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    16)다이에틸 4-(티오펜-3-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    17)다이에틸 4-(1H-이미다졸-4-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    18)다이에틸 4-(2,4-다이메톡시페닐)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    19)다이에틸 4-(나프탈렌-1-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트;
    20)다이에틸 4-(나프탈렌-2-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트; 및
    21)다이에틸 4-(1H-인돌-3-일)-2,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3,5-다이카복실레이트.
  9. 제 6항에 있어서,
    상기 암은 대장암, 유방암, 췌장암 및 골수암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물
  10. 제9항에 있어서,
    상기 암은 대장암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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