KR20100075892A

KR20100075892A - 폴리펩티드 화합물

Info

Publication number: KR20100075892A
Application number: KR1020107007452A
Authority: KR
Inventors: 마사키 토미시마; 히로시 모리카와; 타쿠야 마키노; 마사시 이마니시; 나츠코 카야키리; 토루 아사노; 타카노부 아라키; 토시야 나카가와
Original assignee: 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2007-10-29
Filing date: 2008-10-28
Publication date: 2010-07-05
Also published as: RU2010121888A; WO2009057568A1; EP2204379A4; MX2010004690A; EP2204379A1; US20100256048A1; RU2470939C2; JPWO2009057568A1; TW200934507A; IL205405A0; CN101861330A; CA2704562A1; BRPI0820409A2; AU2008319977A1

Abstract

본 발명은 항균제, 특히 항진균 작용을 갖는 신규 폴리펩티드 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
발명자들은 신규 항진균제에 대해서 예의 검토한 결과, 천연 폴리펩티드 화합물의 부분 구조로서 시클로헥실메틸아미노기 또는 피페리딜메틸아미노기를 도입함으로써, 우수한 항심재성 진균 활성을 나타내는 것을 지견하여 본 발명을 완성시켰다. 본 발명 화합물은, 우수한 항균 활성을 갖기 때문에, 여러 가지 진균 감염증의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Description

폴리펩티드 화합물{POLYPEPTIDE COMPOUND}

본 발명은, 의약, 특히 항진균 활성을 갖는 신규 폴리펩티드 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

진균에 의한 감염증은 피부로부터의 감염에 의한 표재성(表在性) 피부진균증(백선균 등) 및 호흡기 또는 경구로부터의 감염에 의한 심재성(深在性) 진균증(칸디다균, 아스페르길루스균 등)으로 대별된다. 심재성 진균증은 면역부전이나 항암제 투여 등 여러 가지 리스크 요인을 안은 환자에게 발증하며, 한번 발증하면 난치화, 예후 불량이 되는 경우를 종종 볼 수 있다. 특히 침습성 폐아스페르길루스증은, 발증하면 그 사망률은 전체 질환을 통해 58%이며, 특히 골수이식 환자에게 있어서는 87%나 된다. 그러나, 유효한 치료 수단이나 약이 적고, 표준약인 보리코나졸이나 암비솜으로도 유효율은 낮아 60% 이하이다. 그 때문에, 새롭게 강력한 활성을 갖는 항진균제가 요구되고 있다.

진균 활성을 갖는 폴리펩티드 화합물이 몇 가지 알려져 있고(예컨대, 특허문헌 1∼7), 특허문헌 1에는 하기 화합물이 개시되어 있다.

상기 식에서 R¹은 치환되어 있어도 좋은 아릴을 나타낸다.

특허문헌 1 : 국제 공개 WO2004/113368호 팜플렛

특허문헌 2 : 국제 공개 WO01/60846호 팜플렛

특허문헌 3 : 국제 공개 WO00/64927호 팜플렛

특허문헌 4 : 국제 공개 WO99/40108호 팜플렛

특허문헌 5 : 국제 공개 WO03/068807호 팜플렛

특허문헌 6 : 미국 특허 US5569646호

특허문헌 7 : 국제 공개 WO2005/005463호 팜플렛

본 발명의 과제는 항균 활성(특히 항진균 활성)을 갖는 신규 화합물의 제공이다.

발명자들은 항진균 활성을 갖는 신규 폴리펩티드 화합물에 대해서 예의 검토한 결과, 폴리펩티드 고리의 9위 측쇄 연결부의 질소 원자 상에, 1탄소 원자를 통해 특정 고리기를 결합하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물이 양호한 항진균 활성을 나타내는 것을 지견하여 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

상기 식에서 기호는 이하의 의미를 나타낸다.

R¹: -CO-NR⁵R⁶, -R⁰⁰-NR⁵R⁶, -CO-(질소 함유 헤테로 고리) 또는 -NH-R⁰⁰-NR⁵R⁶,

R⁵및 R⁶: 동일하거나 또는 서로 상이하고 H, R⁰, R^A 또는 R^B,

R^A: 1∼3개의 수산기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,

R^B: -NH₂, -NHR⁰및 -N(R⁰)₂로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,

R²: H, -S(O)₂-OH, R⁰, R^A, R^B 또는 -R⁰⁰-NH-R⁰⁰-OH,

R⁴: H 또는 -OH,

R⁷: 동일하거나 또는 서로 상이하고 H, R⁰또는 -R⁰⁰-OR⁰,

R⁹: 단일 결합,

R¹³및 R¹⁴: 각각 동일하거나 또는 서로 상이하고 H 또는 R⁰,

E 고리: 하기 화학식 II, III, IV, V 또는 XVIII로 표시되는 기,

X: CH 또는 N,

R⁸: 동일하거나 또는 서로 상이하고 H, R⁰, -NH₂, -N(R⁰)₂, -NHR⁰, -OH 또는 -R⁰⁰-OR⁰,

R¹⁰: H, R⁰, -NH₂, -N(R⁰)₂, -NHR⁰, -OH 또는 -R⁰⁰-OR⁰,

A 고리: 질소 함유 헤테로 고리 또는 페닐,

R³: 하기 화학식 VI, VII, VIII 또는 XIX로 표시되는 기,

B 고리, D 고리: 동일하거나 또는 서로 상이하고 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 아릴,

C 고리: 질소 함유 헤테로 고리,

R¹¹및 R¹²: 동일하거나 또는 서로 상이하고 H, R⁰, 시클로알킬, -(시클로알킬)-R⁰, -R⁰⁰-(시클로알킬), -OR⁰, -O-(시클로알킬), -O-(C_2-10알킬렌)-OR⁰, -O-R⁰⁰-(시클로알킬), -(질소 함유 헤테로 고리)-R⁰⁰-(시클로알킬), -(질소 함유 헤테로 고리)-O-(시클로알킬) 및 -(질소 함유 헤테로 고리)-O-R⁰⁰-(시클로알킬)로부터 선택되는 기,

R⁰: 저급 알킬,

R⁰⁰: 저급 알킬렌이다.

본 출원은 화학식 I의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물 및 화학식 I의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 진균 감염증의 예방 작용 또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이기도 하다. 또한, 본 출원은 인간 또는 동물(특히 포유동물)에 있어서의 진균 감염증의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이기도 하다.

또한, 본 출원은 진균 감염증의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 용도 및 화학식 I의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 진균 감염증의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이기도 하다.

화학식 I의 화합물은, 항진균 활성을 갖기 때문에, 진균 감염증의 예방 및/또는 치료제로서 유익하다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 명세서 내에서 「저급 알킬」이란 직쇄형 또는 분지쇄형의, 탄소수가 1∼6(이후, C_1-6이라 함)인 알킬, 구체적으로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실기 등이다. 어떤 양태로는 C_1-3 알킬이며, 다른 양태로는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.

「저급 알킬렌」은 상기 「저급 알킬」의 임의의 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가기(C_1-6 알킬렌)를 의미하고, 어떤 양태로는 C_1-4알킬렌이며, 다른 양태로는 메틸렌 또는 에틸렌이다.

「C_2-10알킬렌」은 직쇄형 또는 분지쇄형의, 탄소수가 2 내지 10인 알킬렌을 나타내고, 어떤 양태로는 C_5-6 알킬렌이며, 다른 양태로는 펜타메틸렌 또는 헥사메틸렌이다.

「시클로알킬」이란, C_3-8 환상 알킬을 의미하며, 가교하고 있어도 좋다. 어떤 양태로는 C_3-6 환상 알킬이며, 다른 양태로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.

「할로겐」은 F, Cl, Br, I를 의미한다.

「아릴」이란, C_6-14의 단환 내지 3환식 방향족 탄화수소 고리기로서, 그 부분적으로 수소화된 고리기를 포함한다. 구체적으로는, 페닐, 나프틸, 5-테트라히드로나프틸, 1-인다닐기 등이다. 어떤 양태로는 페닐 및 나프틸이며, 다른 양태로는 페닐이다.

「헤테로 고리」기란, i) 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1∼4개 함유하는 단환 3∼8원, 바람직하게는 5∼7원 헤테로 고리 및 ii) 이 단환 헤테로 고리가, 단환 헤테로 고리, 벤젠 고리, C5-8 시클로알칸 및 C5-8 시클로알켄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리와 축합하여 형성되는, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1∼5개 함유하는 2 내지 3환식 헤테로 고리로 이루어진 고리기를 의미하다. 고리 원자인 황 또는 질소가 산화되어 옥사이드나 디옥사이드를 형성하여도 좋다.

「헤테로 고리」기로서 바람직하게는, 이하의 기이다:

(1) 단환식 포화 헤테로 고리기

i) 1∼4개의 질소 원자를 함유하는 것, 구체적으로는, 아제파닐, 디아제파닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐기 등;

ii) 1∼3개의 질소 원자 및 1∼2개의 황 원자 및/또는 1∼2개의 산소 원자를 함유하는 것, 구체적으로는, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐기 등;

iii) 1∼2개의 황 원자를 함유하는 것, 구체적으로는, 테트라히드로티이닐기 등;

iv) 1∼2개의 황 원자 및 1∼2개의 산소 원자를 함유하는 것, 구체적으로는, 옥사티올란기 등;

v) 1∼2개의 산소 원자를 함유하는 것, 구체적으로는, 옥시라닐, 디옥소라닐, 옥소라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐기 등;

(2) 단환식 불포화 헤테로 고리기

i) 1∼4개의 질소 원자를 함유하는 것, 구체적으로는, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 디히드로피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디히드로트리아지닐, 아제피닐기 등;

ii) 1∼3개의 질소 원자 및 1∼2개의 황 원자 및/또는 1∼2개의 산소 원자를 함유하는 것, 구체적으로는, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 디히드로티아지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사지닐기 등;

iii) 1∼2개의 황 원자를 함유하는 것, 구체적으로는, 티에닐, 티에피닐, 디히드로디티이닐, 디히드로디티오닐기 등;

iv) 1∼2개의 황 원자 및 1∼2개의 산소 원자를 함유하는 것, 구체적으로는, 디히드로옥사티이닐기 등;

v) 1∼2개의 산소 원자를 함유하는 것, 구체적으로는, 푸릴, 피라닐, 옥세피닐, 디옥솔릴기 등;

(3) 축합 다환식 포화 헤테로 고리기

i) 1∼5개의 질소 원자를 함유하는 것, 구체적으로는, 퀴누클리딘, 7-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 3-아자비시클로[3.2.2]노난일기 등;

ii) 1∼4개의 질소 원자, 1∼3개의 황 원자 및/또는 1∼3개의 산소 원자를 함유하는 것, 구체적으로는, 트리티아디아자인데닐디옥솔로이미다졸리디닐기 등;

iii) 1∼3개의 황 원자 및/또는 1∼3개의 산소 원자를 함유하는 것, 구체적으로는, 2,6-디옥사비시클로[3.2.2]옥트-7-일기 등;

(4) 축합 다환식 불포화 헤테로 고리기

i) 1∼5개의 질소 원자를 함유하는 것, 구체적으로는, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리디닐, 벤조이미다졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 인다졸릴, 이미다조피리딜, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 카르바졸릴, 퀴녹살리닐, 디히드로인다졸릴, 벤조피리미디닐, 나프틸리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐기 등;

ii) 1∼4개의 질소 원자, 1∼3개의 황 원자 및/또는 1∼3개의 산소 원자를 함유하는 것, 구체적으로는, 벤조티아졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조티아디아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴기 등;

iii) 1∼3개의 황 원자를 함유하는 것, 구체적으로는, 벤조티에닐, 벤조디티이닐기 등;

iv) 1∼3개의 황 원자 및 1∼3개의 산소 원자를 함유하는 것, 구체적으로는, 벤조옥사티이닐, 페녹사지닐기 등;

v) 1∼3개의 산소 원자를 함유하는 것, 구체적으로는, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 벤조디히드로푸라닐기 등.

이들 헤테로 고리는 1가기로서 예시되어 있지만, 결합하는 위치나 치환기의 수에 따라 2가기 이상의 기이어도 좋다.

「질소 함유 헤테로 고리」란, 상기 「헤테로 고리」 중, 고리를 구성하는 원자에 1개 또는 복수의 질소 원자를 함유시키는 것을 의미하고, 예컨대, 피리딜, 피리미디닐, 이미다조티아졸릴, 티아디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 등이다.

「단환식 질소 함유 헤테로 고리」란, 상기 「질소 함유 헤테로 고리」 중 단환인 것을 의미하고, 예컨대, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피페리딜 등이다.

「치환되어 있어도 좋다」란, 「무치환」 또는 「동일하거나 또는 상이한 치환기를 1∼5개 갖고 있는 것」을 나타낸다. 또한, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 이들 치환기는 동일하여도 좋고, 서로 상이하고도 좋다. 예컨대, -N(R⁰)₂에 있어서의 2개의 R⁰은 서로 상이하고도 좋다.

본 발명의 어떤 양태를 이하에 나타낸다.

1) R¹로서, 어떤 양태로는 -CO-NR⁵R⁶또는 -R⁰⁰-NR⁵R⁶이고, 다른 양태로는 -CO-NH₂, -CH₂-NH₂, -CH₂-NHR^A 또는 -CH₂-NHR^B이며, 또 다른 양태로는 -CO-NH₂, -CO-NH-R⁰⁰-NH₂, -CH₂-NH₂ 또는 -CH₂-NH-CH(CH₂OH)₂이고, 또한, 또 다른 양태로는 -CO-NH₂, -CH₂-NH₂또는 -CH₂-NH-CH(CH₂OH)₂이다.

(2) R²로서, 어떤 양태로는 -S(O)₂-OH 또는 R⁰이며, 다른 양태로는 -S(O)₂-OH 또는 메틸이다.

(3) R⁴로서, 어떤 양태로는 H이다.

(4) R⁷로서, 어떤 양태로는 H 또는 R⁰이고, 다른 양태로는 H 또는 메틸이며, 또 다른 양태로는 H이다.

(5) E 고리로서, 어떤 양태로는 하기 화학식 II로 표시되는 기이다.

화학식 II에 있어서, 어떤 양태로는, R⁸이 H, R⁰, -OH 또는 -OR⁰이고, R¹⁰이 H이며, 다른 양태로는, R⁸이 H 또는 R⁰이고, R¹⁰이 H이며, 또 다른 양태로는, R⁸이 H 또는 메틸이고, R¹⁰이 H이다. 또한, E 고리로서, 어떤 양태로는 시클로헥산디일이며, 다른 양태로는 피페리딘-1,4-디일이다.

(6) X로서, 어떤 양태로는 CH이며, 또 다른 양태로는 N이다.

(7) A 고리로서, 어떤 양태로는 단환의 질소 함유 헤테로 고리이며, 다른 양태로는 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴 또는 이미다조티아졸릴이고, 또 다른 양태로는 티아디아졸릴 또는 이미다조티아졸릴이다.

(8) R³으로서, 어떤 양태로는 하기 화학식 VII 또는 VIII로 표시되는 기이고, 다른 양태로는 화학식 VII로 표시되는 기이며, 또 다른 양태로는 화학식 VIII로 표시되는 기이다.

(9) B 고리 및 D 고리로서는, 동일하거나 또는 서로 상이하고 어떤 양태로는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 단환의 아릴이고, 다른 양태로는 단환의 아릴이며, 또 다른 양태로는 페닐이다.

(10) C 고리로서는, 어떤 양태로는 단환의 질소 함유 헤테로 고리이고, 다른 양태로는 피리딜, 피리미디닐 또는 피페리디닐이며, 또 다른 양태로는 피리미디닐 또는 피페리디닐이고, 또한, 또 다른 양태로는, R¹¹및 R¹²와 함께 하기 화학식 XX 또는 XXI로 표시되는 기이다.

(11) R¹¹ 및 R¹²로서는, 어떤 양태로는 한쪽이 H 또는 -OR⁰이고, 다른 쪽이 시클로알킬, -R⁰⁰-(시클로알킬), -O-(시클로알킬), -O-R⁰⁰-(시클로알킬), -(질소 함유 헤테로 고리)-R⁰⁰-(시클로알킬), -(질소 함유 헤테로 고리)-O-(시클로알킬) 및 -(질소 함유 헤테로 고리)-O-R⁰⁰-(시클로알킬)로부터 선택되는 기이며, 다른 양태로는 한쪽이 H 또는 -OR⁰이고, 다른 쪽이 시클로알킬, -O-(시클로알킬), -O-R⁰⁰-(시클로알킬) 및 -(질소 함유 헤테로 고리)-O-(시클로알킬)로부터 선택되는 기이며, 또 다른 양태로는 한쪽이 H 또는 -O-(메틸)이고, 다른 쪽이 시클로헥실, -O-(시클로헥실), -O-CH₂-(시클로부틸) 및 4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일로부터 선택되는 기이다. 또한, 다른 양태로는, R¹¹및 R¹²가 각각 동일하거나 또는 서로 상이하고 H, 시클로알킬, -O-R⁰, -O-(시클로알킬), -(질소 함유 헤테로 고리)-O-(시클로알킬) 또는 -(질소 함유 헤테로 고리)-O-R⁰⁰-(시클로알킬)이다.

다른 바람직한 양태로는, 상기 (1)∼(11)에 기재한 임의의 2 이상의 기의 조합으로서, 구체적으로는 하기 (12)∼(16)에 나타내는 화합물을 들 수 있다.

(12) R¹이 -CO-NR⁵R⁶또는 -R⁰⁰-NR⁵R⁶이고, R²가 -S(O)₂-OH 또는 R⁰이며, R⁴가 H이고, R⁷이 H 또는 R⁰이며, R⁹가 단일 결합이고, E 고리가 화학식 II로 표시되는 기이며, A 고리가 단환의 질소 함유 헤테로 고리이고, R⁸이 H 또는 R⁰이며, R³이 화학식 VII 또는 VIII로 표시되는 기이고, B 고리 및 D 고리가 각각 동일하거나 또는 서로 상이하고 단환의 아릴이며, C 고리가 단환의 질소 함유 헤테로 고리이고, R¹¹및 R¹²가 각각 동일하거나 또는 서로 상이하고 H, 시클로알킬, -O-R⁰, -O-(시클로알킬), -(질소 함유 헤테로 고리)-O-(시클로알킬) 또는 -(질소 함유 헤테로 고리)-O-R⁰⁰-(시클로알킬)인 화합물.

(13) R¹이 -CO-NR⁵R⁶또는 -R⁰⁰-NR⁵R⁶이며, R²가 -S(O)₂-OH 또는 R⁰이고, R⁴가 H이며, R⁷이 H 또는 R⁰이고, E 고리가 화학식 II로 표시되는 기이며, R⁸이 H 또는 R⁰이고, R¹⁰이 H이며, A 고리가 단환의 질소 함유 헤테로 고리이고, R³이 화학식 VII 또는 VIII로 표시되는 기이며, B 고리 및 D 고리가 각각 동일하거나 또는 서로 상이하고 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 단환의 아릴이고, C 고리가 단환의 질소 함유 헤테로 고리이며, R¹¹및 R¹²로서는 한쪽이 H 또는 -OR⁰이고, 다른 쪽이 시클로알킬, -R⁰⁰-(시클로알킬), -O-(시클로알킬), -O-R⁰⁰-(시클로알킬), -(질소 함유 헤테로 고리)-R⁰⁰-(시클로알킬), -(질소 함유 헤테로 고리)-O-(시클로알킬) 및 -(질소 함유 헤테로 고리)-O-R⁰⁰-(시클로알킬)로부터 선택되는 기인 화합물.

(14) R¹이 -CO-NH₂, -CH₂-NH₂, -CH₂-NHR^A 또는 -CH₂-NHR^B이며, R²가 -S(O)₂-OH 또는 메틸이고, R⁴가 H이며, R⁷이 H 또는 메틸이고, E 고리가 화학식 II로 표시되는 기이며, X가 CH이고, R⁸이 H 또는 메틸이며, R¹⁰이 H이고, A 고리가 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴 또는 이미다조티아졸릴이며, R³이 화학식 VII로 표시되는 기이고, B 고리 및 D 고리가 단환의 아릴이며, C 고리가 피리딜, 피리미디닐 또는 피페리디닐이고, R¹¹및 R¹²가 한쪽이 H 또는 -OR⁰이며, 다른 쪽이 시클로알킬, -O-(시클로알킬), -O-R⁰⁰-(시클로알킬) 및 -(질소 함유 헤테로 고리)-O-(시클로알킬)로부터 선택되는 기인 화합물.

(15) R¹이 -CO-NH₂, -CH₂-NH₂ 또는 -CH₂-NH-CH(CH₂OH)₂이며, R²가 -S(O)₂-OH 또는 메틸이고, R⁴가 H이며, R⁷이 H이고, E 고리가 시클로헥산디일이며, A 고리가 티아디아졸릴 또는 이미다조티아졸릴이고, R³이 화학식 VII로 표시되는 기이며, B 고리 및 D 고리가 페닐이고, C 고리가 R¹¹및 R¹²와 함께 화학식 XX 또는 XXI로 표시되는 기이며, R¹¹및 R¹²가 한쪽이 H 또는 -O-(메틸)이고, 다른 쪽이 시클로헥실, -O-(시클로헥실), -O-CH₂-(시클로부틸) 및 4-(시클로로헥실옥시)피페리딘-1-일로부터 선택되는 기인 화합물.

(16) 하기로부터 선택되는 화합물.

(3R)-3-{(2R,6S,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-9-[({트랜스-4-[5-(4-{2-[4-(시클로펜틸메틸)피페라진-1-일]피리미딘-5-일}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로헥실}메틸)아미노]-2,11,15-트리히드록시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-23-[(1R)-1-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-16-메틸-5,8,14,19,22,25-헥사옥소테트라코사히드로-1H-디피롤로[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]헥사아자시클로헤니코신-20-일}-3-히드록시프로판아미드 이염산염,

(2R,6S,9S,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-9-{[(트랜스-4-{5-[4-(4-시클로헥실-4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로헥실)메틸]아미노}-2,11,15-트리히드록시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-20-[(1R)-1-히드록시-3-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}프로필]-23-[(1R)-1-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-16-메틸헥사데카히드로-1H-디피롤로[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]헥사아자시클로헤니코신-5,8,14,19,22,25(9H,25aH)-헥손 이염산염,

2-히드록시-5-{(2R)-2-히드록시-2-[(2R,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-2,11,15-트리히드록시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-20-[(1R)-1-히드록시-3-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}프로필]-9-({[트랜스-4-(2-{4-[(6-메톡시헥실)옥시]페닐}이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)시클로헥실]메틸}아미노)-16-메틸-5,8,14,19,22,25-헥사옥소테트라코사히드로-1H-디피롤로[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]헥사아자시클로헤니코신-23-일]에틸}페닐황산,

(2R,6S,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-20-[(1R)-3-아미노-1-히드록시프로필]-9-{[(트랜스-4-{5-[4-(4-시클로헥실-4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로헥실)메틸]아미노}-2,11,15-트리히드록시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-23-[(1R)-1-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-16-메틸헥사데카히드로-1H-디피롤로[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]헥사아자시클로헤니코신-5,8,14,19,22,25(9H,25aH)-헥손 이염산염,

5-[(2R)-2-{(2R,6S,9S,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-20-[(1R)-3-아미노-1-히드록시-3-옥소프로필]-9-[({트랜스-4-[5-(4-{2-[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]피리미딘-5-일}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로헥실}메틸)아미노]-2,11,15-트리히드록시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-16-메틸-5,8,14,19,22,25-헥사옥소테트라코사히드로-1H-디피롤로[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]헥사아자시클로헤니코신-23-일}-2-히드록시에틸]-2-히드록시페닐황산,

5-[(2R)-2-{(2R,6S,9S,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-20-{(1R)-3-[(2-아미노에틸)아미노]-1-히드록시-3-옥소프로필}-9-[({1-[5-(4-{2-[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]피리미딘-5-일}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-일}메틸)아미노]-2,11,15-트리히드록시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-16-메틸-5,8,14,19,22,25-헥사옥소테트라코사히드로-1H-디피롤로[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]헥사아자시클로헤니코신-23-일}-2-히드록시에틸]-2-히드록시페닐황산, 및

5-[(2R)-2-{(2R,6S,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-9-({[트랜스-4-(5-{4-[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]페닐}-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실]메틸}아미노)-2,11,15-트리히드록시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-20-[(1R)-1-히드록시-3-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}프로필]-16-메틸-5,8,14,19,22,25-헥사옥소테트라코사히드로-1H-디피롤로[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]헥사아자시클로헤니코신-23-일-2-히드록시에틸]-2-히드록시페닐황산.

화학식 I의 화합물은, 치환기의 종류에 따라서는 다른 호변 이성체나 기하 이성체가 존재하는 경우가 있다. 본 명세서에서 이들 이성체의 일 형태만으로 기재하는 경우가 있지만, 본 발명에는 이들의 이성체도 포함되며, 이성체가 분리된 것 또는 혼합물도 포함된다.

또한, 화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자나 축비대칭을 갖는 경우가 있고, 이것에 기초한 (R)-체, (S)-체 등의 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 광학 이성체의 혼합물이나 단리된 것을 전부 포함한다.

또한, 본 발명에는, 화학식 I의 화합물의 약리학적으로 허용되는 프로드러그도 포함된다. 약리학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 아미노기, -OH, -CO₂H 등으로 변환할 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예컨대, Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)나 「의약품의 개발」(히로가와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물은, 치환기의 종류에 따라서는 산부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있고, 이러한 염이 제약학적으로 허용될 수 있는 염인 한 본 발명에 포함된다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 호박산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 또는 글루타민산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 및 그 제약학적으로 허용되는 염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은, 여러 가지 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨링된 화학식 I의 화합물도 포함한다.

(제조법)

화학식 I의 화합물 및 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염은, 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초한 특징을 이용하고, 여러 가지 공지의 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 작용기의 종류에 따라서는, 이 작용기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기[용이하게 이 작용기로 전화(轉化)할 수 있는 기]로 치환시켜 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 작용기로서는 예컨대 아미노기, 수산기, 카르복실기 등이며, 이들의 보호기로서는 예컨대 그린(Greene) 및 우츠(Wuts) 지음, 「Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2007년)」에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들을 반응 조건에 따라 적절하게 선택하여 이용하면 좋다. 이러한 방법에서는, 이 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물의 프로드러그는 상기 보호기와 마찬가지로 원료 내지 중간체의 단계에서 특정한 기를 도입하거나 또는 얻어진 화학식 I의 화합물을 이용하여 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에 의해 공지의 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.

이하, 화학식 I의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은 그 설명에 첨부한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.

(제1 제법)

본 제법은 화합물 IX와 화합물 X의 환원적 아미노화 반응에 의해 화학식 I의 화합물을 얻는 방법이다.

반응은, 화합물 IX와 화합물 X을 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여 환원제의 존재 하, 반응에 불활성인 용매 중, -45℃로부터 가열 환류 하, 바람직하게는 0℃∼실온에서, 통상 0.1시간∼5일간 교반함으로써 행해진다. 여기에, 용매로서는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄(DME) 등의 에테르류 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 환원제로서는, 수소화시아노붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 분자체(molecular sieves) 등의 탈수제 또는 아세트산, 염산, 티타늄(IV)이소프로폭시드 착체 등의 산 존재 하에서 반응을 행하는 것이 바람직한 경우가 있다. 반응에 따라서는, 중간체로서 반응계 내에 생성되는 이민체를 안정적으로 단리시킬 수 있는 경우에는, 이 이민체를 얻은 후, 별도의 환원 반응을 행하여도 좋다. 또한, 상기 환원제에 의한 처리 대신에 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸 등의 용매 중, 아세트산, 염산 등의 산의 존재 하 또는 비존재 하에서, 환원 촉매(예컨대, 팔라듐탄소, 라니-니켈 등)를 이용하여 행할 수도 있다. 이 경우, 반응을 상압∼50기압의 수소 분위기 하에서, 0℃∼가열 하에서 행하는 것이 바람직하다[참고 문헌: A. R. Katritzky 및 R. J. K. Taylor 지음, 「Comprehensive Organic Functional Group 트랜스formations II」, 제2권, Elsevier Pergamon, 2005년; 일본화학회 지음 「실험화학강좌(제5판)」 14권(2005년)(마루젠)].

또한, 본 반응을 행할 때에 화합물 IX의 R¹에 보호기가 필요한 경우에는, 사전에 적당한 보호기를 도입하여 본 반응 후에 보호기를 제거할 수 있다.

(원료 합성)

원료 제법 1:

화합물 X-a는 화합물 XI의 알코올로의 환원에 의해 화합물 XII로 한 후에 알데히드로 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 또는, 카르복실산 XIII 및 와인랩아미드XIV를 이용하여 제조할 수도 있다.

원료 제법 2:

상기 식에서 L은 이탈기를 나타내고, 예컨대 할로겐이다. 이하 동일하다.

화합물 X-b는 화합물 XV 및 화합물 XVI의 구핵 치환 반응에 의해 얻어지는 화합물 XVII을 산화시킴으로써 제조할 수 있다.

본 출원 실시예 화합물의 제조시에 이용되는 화학식 IX로 표시되는 원료 화합물은 WO2005/005463, WO03/068807, WO00/064927, WO99/040108 및 EP0431350에 나타내는 방법과 동일하게 하여 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 유리 화합물, 그 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 다형의 물질로서 단리되어 정제된다. 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은, 통상적인 방법의 조염(造鹽) 반응으로 처리함으로써 제조할 수도 있다.

단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등의 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.

각종 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써, 또는 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예컨대, 광학 이성체는 일반적인 광학 분할법(예컨대, 광학 활성인 염기 또는 산과의 다이아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나 키랄 칼럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해 입체 화학적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다. 또한, 적당한 광학 활성인 원료 화합물에 의해 제조할 수도 있다.

화학식 I의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험예 1 및 시험예 2에 의해 확인하였다.

시험예 1: C. albicans(칸디다·알비칸스) 및 A. fumigatus(아스페르길루스·푸미가투스)에 대한 감수성 측정

20 mM-HEPES 완충액(pH 7.3)으로 완충시킨 인간 혈청을 시험 매체로서 이용하는 미량 희석법에 의해 인간 혈청 내의 MIC(최소 저해 농도)를 구하였다. 세포수 10⁶개/㎖의 접종 현탁액을 혈구 계수법으로 조제하여 세포 약 5x10³∼2x10⁴개/㎖의 접종 사이즈를 얻었다. 마이크로 플레이트를 5% CO₂분위기 하 37℃에서 24시간 동안 인큐베이트하였다. C. albicans에 대한 MIC는 증식이 완전히 저지되고 있는 최저 농도, A. fumigatus에 대한 MIC는 발육 컨트롤에 비하여 충분히 증식이 억제되고 있는 최저 농도로서 정의하였다. 값은 임상 분리주 3주에 대한 MIC의 상승 평균값으로서 나타내었다.

시험예 2: 마우스 호흡기 감염 모델에 대한 효과

수컷인 4주령 ICR계 마우스를 1군 8마리로 사용하였다. 감염 4일 전 및 1일 후에 사이클로포스파미드 200 ㎎/㎏을 마우스의 복강 내에 투여하였다. 생리 식염액에 현탁시킨 A. fumigatus 20030의 분생자액(分生子液)(0.05 ㎖: 약 2.2x10⁶개)을 마우스의 기도로부터 접종하여 호흡기 감염을 일으켰다. 감염 2시간 후부터 4일간 화합물을 정맥 내에 투여하고, 다음 날부터 10일간 마우스의 생사를 관찰하였다.

상기 시험예 1 및 시험예 2에 따라 본 발명 대표 화합물의 인간 혈청 내의 MIC값 및 마우스 호흡기 감염 모델에 대한 ED₅₀값을 각각 측정하였다. Ex는 실시예 화합물 번호를 나타내고, Ref는 WO2004/113368의 실시예 3(생성물)으로 나타내는 비교 화합물을 의미한다(이하, 동일함).

[표 1]

상기한 각 시험의 결과, 화학식 I의 화합물은 항균 활성(특히 항진균 활성)을 갖는 것이 확인되고, 이 효과는 비교 화합물로 대표되는 종래의 화합물과 비교하여 우수한 것이 확인되었다. 이것으로부터 화학식 I의 화합물은 여러 가지 진균 감염증, 특히 하기의 진균에 의한 감염증 질환의 치료제로서 사용할 수 있다.

아크레모늄;

압시디아(예컨대 압시디아·코림비페라 등);

아스페르길루스(예컨대 아스페르길루스·클라바투스, 아스페르길루스·플라부스, 아스페르길루스·푸미가투스, 아스페르길루스·니듈란스, 아스페르길루스·니가, 아스페르길루스·테레우스, 아스페르길루스·베질콜 등);

블라스토미세스(예컨대 블라스토미세스·델마티디스 등);

칸디다(예컨대 칸디다·알비칸스, 칸디다·글라브라타, 칸디다·길리에르몬디, 칸디다·케피르, 칸디다·크루세이, 칸디다·파라실로시스, 칸디다·스텔라토이데아, 칸디다·트로피칼리스, 칸디다·유틸리스 등);

클라도스포륨(예컨대 클라도스포륨·트리코이데스 등);

콕시디오이데스(예컨대 콕시디오이데스·이미티스 등);

크립토코쿠스(예컨대 크립토코쿠스·네오포르만 등);

쿤닝하멜라(예컨대 쿤닝하멜라·엘레간스 등);

피부 사상균;

엑소피알라(예컨대 엑소피알라·데르마티티디스, 엑소피알라·스피니페라 등);

에피데르모피톤(예컨대 에피데르모피톤·플로코섬 등);

폰세시아(예컨대 폰세시아·페드로소이 등);

푸사륨(예컨대 푸사륨·솔라니 등);

지오트리쿰(예컨대 지오트리쿰·칸디둠 등);

히스토플라스마(예컨대 히스토플라스마·캡슐래텀 변이 캡슐래텀 등);

말라세지아(예컨대 말라세지아·푸르푸르 등);

마이크로스포룸(예컨대 마이크로스포룸·카니스, 마이크로스포룸·짚세움 등);

뮤코;

파라콕시디오이데스(예컨대 파라콕시디오이데스·브라질리엔시스 등);

페니실리움(예컨대 페니실리움·마네페이 등);

피알로포라;

뉴모시스티스(예컨대 뉴모시스티스·지로베시 등);

슈도알레쉐리아(예컨대 슈도알레쉐리아·보이디 등);

리조푸스(예컨대 리조푸스·마이크로스포루스 변이 리조포디포르미스, 리조푸스·오리재 등);

사카로미세스(예컨대 사카로미세스·세레비시아 등);

스코플라리오프시스;

스포로트릭스(예컨대 스포로트릭스·셴키(Sporothrix schenckii) 등);

트리코피톤(예컨대 트리코피톤·멘타그로피테스, 트리코피톤·루브럼 등);

트리코스포론(예컨대 트리코스포론·아사히이, 트리코스포론·쿠타네움 등).

상기한 진균은 피부, 눈, 모발, 손톱, 구강점막, 위장관, 기관지, 폐, 심내막, 뇌, 수막, 비뇨기, 질부, 구강, 안구, 전신, 신장, 심장, 외이공, 뼈, 비강, 부비강, 비장, 간장, 피하조직, 임파관, 위장, 관절, 근육, 건(腱), 폐내 간질성 형질세포, 혈관 등에 여러 가지 감염증을 일으키는 것이 잘 알려져 있다.

따라서, 화학식 I의 화합물은 여러 가지 감염증, 예컨대 피부사상균증(예컨대 백선증 등), 전풍(tinea versicolor), 칸디다증, 크립토코쿠스증, 지오트리쿰증, 사모증, 아스페르길루스증, 페니실리움증, 푸사륨증, 접합균증, 스포로트릭스증, 크로모미세스증, 콕시디오이데스증, 히스토플라스마증, 블라스토미세스증, 파라콕시디오이데스증, 슈도알레쉐리아, 족균종, 진균성 각막염, 이진균증, 뉴모시스티스증, 진균혈증 등의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 제제는, 그 분야에 있어서 통상 이용되고 있는 약제용 담체, 부형제 등을 이용하여 통상 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.

투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 하나의 형태라도 좋다.

본 발명에 따른 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을, 적어도 1종의 불활성 부형제, 예컨대 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상적인 방법에 따라 불활성 첨가제, 예컨대 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해보조제를 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의(糖衣) 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막하여도 좋다.

경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하며, 일반적으로 이용되는 불활성 희석제, 예컨대 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 이 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다.

비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예컨대 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수용성의 용제로서는, 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류 또는 폴리소르베이트 80(약국방명) 등이 있다. 이러한 조성물은, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해보조제를 더 함유하여도 좋다. 이들은 예컨대 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁시켜 사용할 수도 있다.

외용제로서는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예컨대, 연고 또는 로션 기제로서는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색바셀린, 표백밀랍, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴알코올, 세틸알코올, 라우로마크로골, 세스퀴올레인산소르비탄 등을 들 수 있다.

흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체형인 것이 이용되며, 종래 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예컨대 공지의 부형제나, pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 더 첨가되어 있어도 좋다. 투여는, 적당한 흡입 또는 분사를 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예컨대, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지의 디바이스나 분무기를 사용하여 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 1회 또는 다수회의 투여용의 것이어도 좋고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제(驅出劑), 예컨대, 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태라도 좋다.

특히, 항진균 감염증의 치료 및/또는 예방의 경우에는, 전술한 비경구 투여를 위한 주사제 또는 흡입제나 경비제 등의 경점막제가 바람직하다.

통상 경구 투여의 경우, 1일 투여량은 체중 당 약 0.001 ㎎/㎏∼100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 ㎎/㎏∼30 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.1 ㎎/㎏∼10 ㎎/㎏이 적당하며, 이것을 1회로 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥 내에 투여하는 경우는, 1일 투여량은, 체중 당 약 0.0001 ㎎/㎏∼10 ㎎/㎏이 적당하고, 1일 1회 내지 복수 회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중 당 약 0.001 ㎎/㎏∼100 ㎎/㎏을 1일 1회 내지 복수 회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 경우에 따라 적절하게 결정된다.

화학식 I의 화합물은 전술한 화학식 I의 화합물이 유효하다고 생각되는 질환의 여러 가지 치료 또는 예방제와 병용할 수 있다. 이들의 치료 또는 예방제로서는, 예컨대, 플루코나졸, 보리코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, ER30346 및 SCH56592 등의 아졸; 암포테리신 B 등의 폴리엔, 니스타틴, 리포조말 및 그 지질, 예컨대 Abelcet, AmBisome 및 Amphocil; 플루시토신 등의 퓨린 또는 피리미딘뉴클레오티드 저해제; 또는 니코마이신 등의 폴리옥신, 특히, 니코마이신 Z 또는 니코마이신 X; 다른 키틴 저해제; 소르다린 및 그 유사물 등의 신장 인자 저해제; 프라디마이신 등의 만난 저해제, XMP.97 또는 XMP.127 등의 살균/투과 유발(BPI) 단백질 제품; 또는 CAN-296 등의 복합 당질 항진균제 또는 타크롤리무스 등의 면역억제제를 들 수 있고, 상기한 감염증에 유효하다. 그 병용은, 동시 투여 혹은 별개로 연속하여 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여하여도 좋다. 동시 투여 제제는, 배합제이더라도 별개로 제제화되어 있어도 좋다.

[실시예]

이하, 실시예에 기초하여 화학식 I의 화합물의 제법을 더욱 상세히 설명한다. 화학식 I의 화합물은 하기 실시예에 기재한 화합물에 한정되지 않는다. 또한 원료 화합물의 제법을 제조예에 나타낸다.

본 발명의 실시예 화합물 및 제조예 화합물의 제조에서는 ODS 칼럼 크로마토그래피로서 특기하지 않는 한, 다이소겔, SP-120-40/60-ODS-B(상표: 다이소 가부시키가이샤 제조)를 이용하였다. 또한, 칼럼 크로마토그래피의 전개 용매의 기재에 있어서의 「∼」는 그라데이션을 의미하며, 「→」는 단계적으로 용매계를 변경한 것을 의미한다.

제조예 1

4-{2-[4-(시클로펜틸메틸)피페라진-1-일]피리미딘-5-일}안식향산메틸 720 ㎎, 에탄올 7 ㎖ 및 히드라진 1수화물 2.02 ㎖의 혼합물을 밤새도록 가열 환류하였따. 반응액을 실온까지 방냉시키고, 생성된 고체를 여과하여 취하여 건조시켜 4-{2-[4-(시클로펜틸메틸)피페라진-1-일]피리미딘-5-일}벤조히드라지드 610 ㎎을 얻었다.

제조예 2

질소 분위기 하, 트랜스-4-[5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로헥산카르복실산메틸 500 ㎎, DME 20 ㎖, 4-이소프로폭시페닐붕소산 356 ㎎ 및 2.0 M 탄산나트륨 수용액 2 ㎖의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 76 ㎎을 첨가하여 욕온(浴溫) 85℃에서 밤새도록 교반하였다. 방냉시킨 후, 반응액을 얼음물에 부어 교반하고, 생성된 고체를 여과하여 취하여 물로 세정하였다. 계속해서 여과하여 취한 분말을 아세토니트릴 속에 현탁시켜 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하여 취하여 아세토니트릴로 세정한 후 감압 하의 50℃에서 건조시키고, 트랜스-4-[5-(4'-이소프로폭시비페닐-4-일-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로헥산카르복실산메틸 510.6 ㎎을 얻었다.

제조예 3

트랜스-4-[5-(4'-이소프로폭시비페닐-4-일-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로헥산카르복실산메틸 100 ㎎, THF 1 ㎖ 및 에탄올 0.5 ㎖의 혼합물에 5 M 수산화칼륨 수용액 92 ㎕를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 또한, 5 M 수산화칼륨 수용액46 ㎕를 추가하여 실온에서 5시간 동안, 욕온 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 방냉시킨 후, 반응액을 물로 희석하고, 1 M 염산에 의해 산성으로 하였다. 생성된 고체를 여과하여 취하고, 물 및 아세토니트릴로 순차 세정하여 감압 하의 60℃에서 건조시켜 트랜스-4-[5-(4'-이소프로폭시비페닐-4-일-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로헥산카르복실산 91.7 ㎎을 얻었다.

제조예 4

질소 기류 하, 트랜스-4-{5-[4-(4-시클로헥실-4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-N-메톡시-N-메틸시클로헥산카르복사미드 200 ㎎ 및 DME 2 ㎖의 혼합물에, 0℃에서 1.16 M 메틸리튬-디에틸에테르 용액 393 ㎕를 적하하여 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과하여 취하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0∼97:3)로 정제하여 1-(트랜스-4-{5-[4-(4-시클로헥실-4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로헥실)에타논 73 ㎎을 얻었다.

제조예 5

질소 분위기 하, 트랜스-4-[5-(4'-이소프로폭시비페닐-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-N-메톡시-N-메틸시클로헥산카르복사미드 1.05 g을 톨루엔 21 ㎖ 및 THF 21 ㎖에 용해하고, -78℃에서 0.99 M 디이소부틸알루미늄 Hydride-톨루엔 용액 3.08 ㎖를 적하하여 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 계속해서 물 및 1 M 염산을 첨가하여 석출된 고체를 여과하여 취하고, 1 M 염산 및 물로 순차 세정하여 건조시켜 트랜스-4-[5-(4'-이소프로폭시비페닐-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로헥산카르보알데히드 931 ㎎을 고체로서 얻었다.

제조예 6

트랜스-1,4시클로헥산디카르복실산모노메틸에스테르 15.86 g, 브로모안식향산히드라지드 18.32 g, 1-히드록시벤조트리아졸 13.81 g, 트리에틸아민 17.81 ㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 220 ㎖의 현탁액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 24.5 g을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 계속해서 반응액을 물 1 ℓ에 첨가하여 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 취하여 수세한 후, 감압 하에 건조시켜 트랜스-4-{[2-(4-브로모벤조일)히드라지노]카르보닐}시클로헥산카르복실산메틸 31.58 g을 얻었다.

제조예 7

5-{4-[(6-메톡시헥실)옥시]페닐}-1,3,4-티아디아졸-2-아민 1.5 g, 트랜스-4-(브로모아세틸)시클로헥산카르복실산메틸의 에탄올 15 ㎖ 및 THF 7.5 ㎖ 현탁액을 6시간 동안 가열 환류하였다. 방냉시킨 후, 트리플루오로아세트산 1.5 ㎖를 첨가하여 재차 가열 환류하였다. 방냉시킨 후, 디이소프로필에테르를 첨가하여 교반하여 생성된 고체를 여과하여 취하였다. 같은 용매로 세정하여 건조시키고, 트랜스-4-(2-{4-[(6-메톡시헥실)옥시]페닐}이미다조[2,1-b][1,3,4]티아졸-6-일)시클로헥산카르복실산메틸 2.0 g을 미갈색 분말로서 얻었다.

제조예 8

트랜스-4-(2-{4-[(6-메톡시헥실)옥시]페닐}이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)시클로헥산카르복실산 300 ㎎ 및 헥사플루오로인산 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 274 ㎎의 DMF 3 ㎖ 현탁액에 디이소프로필에틸아민0.29 ㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 계속해서, N,O-디메틸히드록실아민 64 ㎎ 및 디이소프로필에틸아민 0.11 ㎖를 첨가하여 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 10 ㎖를 첨가하여 교반하고, 생성된 침전을 여과하여 취하여 물 및 디이소프로필에테르로 세정하여 건조시키고, 트랜스-N-메톡시-4-(2-{4-[(6-메톡시헥실)옥시]페닐}이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-N-메틸시클로헥산카르복사미드 312 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.

제조예 9

4-{2-[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]피리미딘-5-일}벤조니트릴 10.6 g, 세미티오카르바지드 3.7 g, 톨루엔 106 ㎖ 및 트리플루오로아세트산 56 ㎖의 용액을 85℃에서 7시간 동안 교반하였다. 방냉시킨 후, 반응액을 감압 하에 농축하여 THF 50 ㎖를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 얼음물 500 ㎖에 첨가하였다. 계속해서 수산화나트륨 수용액으로 pH 약 7로 조정하여 석출된 고체를 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여 진공 건조시키고, 5-(4-{2-[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]피리미딘-5-일}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 11.4 g을 얻었다.

제조예 10

4-[(6-브로모헥실)옥시]벤조니트릴 7.4 g의 메탄올 74 ㎖ 용액에 28% 나트륨메틸레이트-메탄올 용액 25.3 ㎖를 첨가하여 3시간 동안 가열 환류하였다. 방냉시킨 후, 약 절반의 양의 메탄올을 감압 하에 증류 제거하고, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 중압 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10∼66:34, 그래디언트)로 정제하여 4-[(6-메톡시헥실)옥시]벤조니트릴 5.5 g을 얻었다.

제조예 11

1-{2-[4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)페닐]피리미딘-5-일}피페리딘-4-카르복실산에틸 1.07 g 및 THF 10 ㎖의 혼합물에 6 M 염산 1.3 ㎖를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 계속해서 빙냉 하, 반응 용액을 1 M 수산화나트륨 수용액으로 중화하여 생성된 고체를 여과하여 취하고, 1-[2-(4-히드록시페닐)피리미딘-5-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 0.76 g을 얻었다.

제조예 12

1-[2-(4-히드록시페닐)피리미딘-5-일]피페리딘-4-카르복실산에틸 0.35 g의 DMF 4.5 ㎖ 용액에 탄산칼륨 193 ㎎ 및 4-메틸벤젠술폰산 6-메톡시-6-메틸헵틸 351 ㎎을 첨가하여 90℃에서 밤새도록 교반하였다. 방냉시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물 100 ㎖에 부어 생성된 고체를 여과하여 취하여 건조시켜 1-(2-{4-[(6-메톡시-6-메틸헵틸)옥시]페닐}피리미딘-5-일)피페리딘-4-카르복실산에틸 0.33 g을 얻었다.

제조예 13

5-브로모-2-클로로피리미딘 40 g, 4-(시클로헥실옥시)피페리딘 43.6 g 및 DMF 1 ℓ의 혼합물에 탄산칼륨 62.8 g을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 계속해서 빙냉 하에 pH 약 5.5까지 진한 염산 74 ㎖를 첨가하여 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 취하여 건조시켜 5-브로모-2-[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]피리미딘 69.5 g을 얻었다.

제조예 14

질소 기류 하, 5-브로모-2-[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]피리미딘 63 g, DME 690 ㎖ 및 (4-시아노페닐)붕소산 25.8 g의 혼합물에 2 M 탄산나트륨 수용액 185 ㎖ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 10.6 g을 순차 첨가하여 85℃에서 밤새도록 교반하였다. 실온까지 방냉시킨 후, 물 800 ㎖를 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 아세토니트릴 100 ㎖에 현탁시켜 80℃에서 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 취하여 건조시켜 4-{2-[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]피리미딘-5-일}벤조니트릴 2.6 g을 얻었다.

제조예 15

빙냉 하, 1-{4-[4-(시클로부틸메톡시)피페리딘-1-일]페닐}에타논 9.5 g의 아세트산 76 ㎖ 용액에 30% 브롬화수소-아세트사산 용액 6.6 ㎖를 첨가하여 같은 온도에서 5분간 교반하였다. 실온에서 피리디늄브로마이드 11.6 g을 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 빙냉 하, 반응액에 물 300 ㎖를 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취하고, 물 및 냉각시킨 헥산 500 ㎖로 세정 및 건조시켜 2-브로모-1-{4-[4-(시클로부틸메톡시)피페리딘-1-일]페닐}에타논 8.9 g을 담녹색 고체로서 얻었다.

제조예 16

5-(4-{2-[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]피리미딘-5-일}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 11.2 g의 아세토니트릴 용액 110 ㎖에 빙냉 하, 브롬화구리(II) 7.4 g을 첨가하였다. 계속해서, 아질산3-메틸부틸 5.1 ㎖를 천천히 적하하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 400 ㎖에 부어 수산화나트륨 수용액으로 pH 약 7로 조정하였다. 혼합물을 아세트산에틸 800 ㎖로 추출하고, 15% 암모니아수 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압 하에 증규 제거하였다. 얻어진 조생성물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 취하여 건조시켜 5-[4-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-2-[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]피리미딘 8.6 g을 얻었다.

제조예 17

{1-[5-(4-{2-[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]피리미딘-5-일}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-일}메탄올 420 ㎎의 디클로로메탄(DCM) 11 ㎖의 용액에, 빙냉 하, 데스 마틴 퍼요오디난(Dess-Martin Periodinane) 399 ㎎을 교반하면서 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 10% 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 DCM 50 ㎖로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 1-[5-(4-{2-[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]피리미딘-5-일}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-카르보알데히드 385 ㎎을 얻었다.

제조예 18

5-[4-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐]-2-[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]피리미딘 600 ㎎, 피페리딘-4-일메탄올 207 ㎎ 및 N,N-디메틸아세트아미드(DMA) 9 ㎖의 혼합물에 트리에틸아민 0.3 ㎖를 첨가하여 90℃에서 밤새도록 교반하였다. 방냉시킨 후, 생성된 고체를 여과하여 취하고, 물 20 ㎖ 및 50% 아세토니트릴수 20 ㎖로 세정하여 건조시켜 {1-[5-(4-{2-[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]피리미딘-5-일}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-일}메탄올 0.42 g을 얻었다.

제조예 19

탄산세슘 4.2 g, 아세트산팔라듐(II) 181 ㎎, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1’-비나프틸 336 ㎎ 및 톨루엔 54 ㎖의 혼합물에 질소 기류 하에서 5-브로모-2-[4-(테트라히드로-2 H-피란-2-일옥시)페닐]피리미딘 1.81 g 및 피페리딘-4-카르복실산에틸 1 g을 순차 첨가하여 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. 방냉시킨 후, 물을 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취하고, 물 및 아세토니트릴로 세정하여 건조시켜 1-{2-[4-(테트라히드로-2 H-피란-2-일옥시)페닐]피리미딘-5-일}피페리딘-4-카르복실산에틸 1.07 g을 얻었다.

제조예 20

질소 기류 하, 트랜스-4-{[2-(4-브로모벤조일)히드라디노]카르보닐}시클로헥산카르복실산메틸 31.5 g, THF 850 ㎖ 및 오황화인 21.9 g의 현탁액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응액을 물 3 ℓ에 부어 1 M 수산화나트륨 수용액 100 ㎖를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 취하여 수세 및 건조시켰다. 얻어진 고체 및 무수 황산마그네슘 20 g, 실리카겔 15 g 및 활성탄을 클로로포름 500 ㎖에 현탁시켜 5분간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하여 여과엑을 감압 농축시켜 트랜스-4-[5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로헥산카르복실산메틸 30.2 g을 백색 고체로서 얻었다.

제조예 21

질소 분위기 하, 트랜스-4-[5-(4-{2-[4-(시클로펜틸메틸)피페라진-1-일]피리미딘-5-일}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로헥산카르복실산메틸 1.3 g의 무수 THF 용액을 얼음욕으로 냉각시키고, 수소화알루미늄리튬 135 ㎎을, 0℃ 부근의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 재차 얼음욕으로 냉각시켜 클로로포름 20 ㎖, 불화나트륨 600 ㎎ 및 물 2 ㎖를 순차 첨가하였다. 반응액을 셀라이트로 여과하여 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 얻어진 고체를 아세토니트릴로 세정하여 {트랜스-4-[5-(4-{2-[4-(시클로펜틸메틸)피페라진-1-일]피리미딘-5-일}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로헥실}메탄올 652 ㎎을 얻었다.

제조예 22

질소 분위기 하, 트랜스-4-[5-(4-{2-[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]피리미딘-5-일}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-N-메톡시-N-메틸시클로헥산카르복사미드 0.88 g의 THF 20 ㎖ 용액에 빙냉 하에서 수소화알루미늄리튬 62 ㎎을 첨가하여 30분간 교반하였다. 계속해서 불화세슘 252 ㎎ 및 물 3 ㎖를 첨가하여 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 디이소프로필에테르를 첨가하고, 얻어진 고체를 여과하여 취하여 진공 건조시켜 {트랜스-4-[5-(4-{2-[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]피리미딘-5-일}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로헥실}메탄올 0.69 g을 얻었다.

제조예 23

WO00/64927의 실시예 138의 화합물(생성물) 474 ㎎, 1,4-디옥산-2,5-디올 120 ㎎, 메탄올 4.8 ㎖ 및 DMF 4.8 ㎖의 혼합물에 실온 하에서 아세트산 0.082 ㎖ 및 수소화시아노붕소나트륨 63 ㎎을 첨가하여 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 100 ㎖를 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취하여 진공 건조시켰다. 고체를 물에 용해하고, ODS 칼럼 크로마토그래피(20% 아세토니트릴수)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모아 아세토니트릴을 감압 하에 증류 제거하여 잔류물을 동결 건조시켜 제조예 23의 화합물 433 ㎎을 얻었다.

제조예 24

제조예 29의 화합물 630 ㎎, 메탄올 9.4 ㎖ 및 10% 팔라듐-탄소(50% 함수) 235 ㎎의 현탁액을 1기압의 수소 분위기 하의 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하여 메탄올 50 ㎖로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 증류 제거하여 잔사를 건조시켜 제조예 24의 화합물 0.24 g을 얻었다.

제조예 25

제조예 23의 화합물 630 ㎎의 DCM 13 ㎖ 현탁액을 5℃까지 냉각시킨 후, 트리플루오로아세트산 1.4 ㎖를 적하하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 중조수 100 ㎖ 및 pH 6.86 표준 완충액 100 ㎖의 혼합물에 부었다. 유기 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류 수용액을 ODS 칼럼 크로마토그래피(5→ 10→ 15→ 20% 아세토니트릴/물)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모아 아세토니트릴을 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 동결 건조시켜 제조예 25의 화합물 480 ㎎을 얻었다.

제조예 26

WO01/60846 실시예 43의 화합물(생성물) 30 ㎎의 DMF 300 ㎕ 용액에 피페리딘 25 ㎕를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 생성된 고체를 여과하여 취하여 아세트산에틸로 세정하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 제조예 26의 화합물 22.4 ㎎을 얻었다.

제조예 27

WO00/64927 제조예 1의 화합물 1.04 g의 DMF 14 ㎖ 및 메탄올 14 ㎖의 혼합물에 (디메톡시메틸)디메틸아민 14 ㎖를 첨가하여 48시간 동안 교반하였다. 계속해서 1 M 수산화나트륨 수용액 6 ㎖를 첨가하여 밤새도록 교반하였다. 반응액을 1 M 염산으로 중화하여 물 500 ㎖로 희석하여 얻어진 용액을 ODS 칼럼 크로마토그래피 180 ㎖로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모아 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 제조예 27의 화합물 350 ㎎을 얻었다.

제조예 28

WO03/068807 제조예 25의 화합물(생성물) 1.85 g 및 DMF 18 ㎖의 혼합물에 3-브로모-1-프로펜 0.3 ㎖ 및 탄산칼륨 360 ㎎을 첨가하여 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 50 ㎖를 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취하였다. 얻어진 분말을 ODS 칼럼 크로마토그래피 180 ㎖로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모아 용매를 감압 하에 증류 제거하여 잔류물을 동결 건조시켜 제조예 28의 화합물 1.15 g을 얻었다.

제조예 29

제조예 28의 화합물 1 g, tert-부탄올 20 ㎖ 및 물 20 ㎖의 혼합물에 AD-MIX-BETA(Aldrich사 제조) 1.28 g 및 메탄술폰아미드 135 ㎎을 첨가하여 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 50 ㎖를 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 ODS 칼럼 크로마토그래피 80 ㎖로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모아 아세토니트릴을 감압 하에 증류 제거하여 잔류물을 동결 건조시켜 제조예 29의 화합물 512 ㎎을 얻었다.

제조예 30

제조예 27의 화합물 328 ㎎, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산 46.7 ㎎ 및 DMF 1.4 ㎖의 혼합물에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.35 ㎖ 및 N,N-디이소프로필에틸아민 83 ㎕를 첨가하여 밤새도록 교반하였다. 계속해서 아세트산에틸 50 ㎖를 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 취하여 ODS 칼럼 크로마토그래피 30 ㎖로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모아 용매를 감압 하에 증류 제거하여 잔류물을 동결 건조시켜 제조예 30의 화합물 131 ㎎을 얻었다.

제조예 31

질소 분위기 하, 제조예 103의 화합물 168 ㎎을 메탄올 1.68 ㎖에 용해하고, 2 M 트리메틸실릴디아조메탄-헥산 용액 357 ㎕를 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축시켜 얻어진 고체를 DMF 2 ㎖에 용해하고, ODS 칼럼 크로마토그래피(10→ 20→ 25→ 30→35% 아세토니트릴수)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모아 용매를 감압 하에 증류 제거하여 동결 건조시켜 제조예 31의 화합물 141.7 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.

제조예 32

질소 분위기 하, 제조예 26의 화합물 80 g, DMF 320 ㎖, 디이소프로필에틸아민 30.69 ㎖ 및 이탄산디-tert-부틸 46.1 g의 혼합액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 계속해서 톨루엔 20 ㎖를 첨가하여 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 질소 기류 하에서 교반하면서 반응액을 아세트산에틸 4 ℓ로 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 취하였다. 고체를 아세트산에틸 500 ㎖로 세정하고, 45℃에서 8시간 동안, 계속해서 실온에서 밤새도록 감압 하에 건조시켜 제조예 32의 화합물 118.36 g을 무색 고체로서 얻었다.

제조예 33

질소 기류 하, 트랜스-4-[5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로헥산카르복실산메틸 1.0 g, 톨루엔 10 ㎖, 4,4-디메틸피페리딘 593.8 ㎎, 2'-(디시클로헥실포스피노)-N, N-디메틸비페닐-2-아민 206.4 ㎎ 및 인산칼륨 779.4 ㎎의 혼합물에, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 150.8 ㎎을 첨가하여 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 DCM 100 ㎖ 및 1 M 염산 30 ㎖를 첨가하여 유기층을 분리시켰다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0∼97:3)로 정제하여 4-{5-[4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로헥산카르복실산메틸 350 ㎎을 얻었다.

제조예 34

4-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)안식향산메틸 이염산염 800 ㎎, DCM 12 ㎖, 시클로펜탄카르보알데히드 270 ㎕ 및 트리에틸아민 600 ㎕의 혼합물에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 639 ㎎ 및 아세트산 123 ㎕를 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응액에 DCM 및 물을 첨가하여 유기층을 분리시켰다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압 하에 농축시켜 4-{2-[4-(시클로펜틸메틸)피페라진-1-일]피리미딘-5-일}안식향산메틸 720 ㎎을 얻었다.

제조예 35

4-{5-[4-(메톡시카르보닐)페닐]피리미딘-2-일}피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 2.5 g의 1,4-디옥산 15 m㎖의 용액에 4 M 염화수소-1,4-디옥산 용액 15 ㎖를 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 생서된 고체를 여과하여 취하여 건조시키고, 4-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)안식향산메틸 이염산염 2.2 g을 얻었다.

제조예 36

질소 분위기 하, 5-브로모-2-[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]피리미딘1.75 g의 THF 17.5 ㎖ 용액에, 드라이아이스-아세톤 냉각 하에 1.67 Mn-부틸리튬-헥산 용액 3.85 ㎖를 10분간에 걸쳐 적하하여 20분간 교반하였다. 계속해서 트리이소프로필보레이트 1.42 ㎖를 10분간에 걸쳐 적하하여 10분간 교반하였다. 메탄올 0.4 ㎖를 더 첨가한 후, 냉각 배스를 제거하고, 실온까지 승온시킨 후, 물 50 ㎖를 첨가하고, 1 M 염산을 더 첨가하여 용액을 산성으로 하였다. 혼합 용액에 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에 농축시켜 {2-[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]피리미딘-5-일}붕소산 1.47 g을 얻었다.

제조예 125

제조예 186의 화합물 500 ㎎을 DCM 10 ㎖에 용해시키고, 질소 기류 하의 드라이아이스-아세톤 냉각 하에 1 M 디이소부틸알루미늄하이드라이드/톨루엔 용액 1.354 ㎖를 적하하여 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 1 ㎖를 천천히 첨가하고, 계속해서 1 M 염산 10 ㎖ 및 클로로포름 50 ㎖를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 제조예 125의 화합물 369.1 ㎎을 조생성물로서 얻고, 정제를 더 행하지 않고 다음 반응에 이용하였다.

제조예 126

빙냉 하, 제조예 187의 화합물 0.154 g의 THF 2 ㎖ 용액에, 수소화붕소리튬 21 ㎎ 및 메탄올 0.7 ㎖를 순차 첨가하여 4시간 동안 교반하였다. 계속해서, 1 M 염산 및 물을 순차 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 취하여 진공 건조시켜 제조예 126의 화합물 0.12 g을 얻었다.

제조예 127

염화(메톡시메틸)트리메틸포스포늄 627 ㎎ 및 THF 5 ㎖의 현탁액에, 얼음/식염수욕 냉각 하에서 내부 온도 5℃ 이하로 유지하면서 2.6 Mn-부틸리튬/n-헥산 용액 731 ㎕를 적하하여 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 계속해서 같은 온도에서 4-옥소아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 300 ㎎의 THF 3 ㎖ 용액을 적하하여 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0∼90:10)로 정제하여 제조예 127의 화합물 192 ㎎을 얻었다.

제조예 128

제조예 192의 화합물 711 ㎎에 DMF 7 ㎖, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 332 ㎎, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(WSC)염산염 64 ㎎ 및 트리에틸아민 0.46 ㎖를 순차 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 계속해서 제조예 130의 화합물 70 ㎎을 첨가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 취하여 감압 하에 건조시켜 제조예 128의 화합물 890 ㎎을 얻었다.

제조예 129

제조예 128의 화합물 2.3 g의 DMA 23 ㎖ 용액을 130℃에서 밤새도록 교반하였다. 실온까지 방냉시킨 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압 하에 증류 제거하여 제조예 129의 화합물 1.25 g을 얻었다.

제조예 130

트랜스-4-시아노시클로헥산카르복실산메틸 820 ㎎, 메탄올 10 ㎖, 트리에틸아민 1.02 ㎖ 및 염화히드록실암모늄 511 ㎎의 혼합물을 6시간 동안 가열 환류하였다. 실온까지 방냉시킨 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압 하에 증류 제거하여 제조예 130의 화합물 0.48 g을 얻었다.

제조예 131

제조예 141의 화합물 2.380 g을 물 200 ㎖에 용해하고, ODS 칼럼 크로마토그래피 150 ㎖(0%→ 10%→ 20%→ 35% 아세토니트릴/물)로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 모아 아세토니트릴을 감압 하에 증류 제거한 후, 잔류물을 동결 건조시켜 제조예 126의 화합물 0.441 g을 얻었다.

제조예 132

제조예 127의 화합물 100 ㎎의 DCM 1 ㎖ 용액에 아니솔 0.22 ㎖, 물 0.04 ㎖ 및 트리플루오로아세트산 0.16 ㎖를 순차 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산 0.16 ㎖를 더 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 감압 하에 건조시켜 4-포르밀-아제핀 트리플루오로아세트산염 102 ㎎을 얻었다.

제조예 133

제조예 205의 화합물 570 ㎎, 메탄올 11.4 ㎖ 및 10% 팔라듐/탄소(50% 함수) 285 ㎎의 혼합물을 수소 분위기 하의 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하여 메탄올 10 ㎖로 세정하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하여 동결 건조시켜 제조예 133의 화합물 420 ㎎을 얻었다.

제조예 134

제조예 140의 화합물 5.50 g에 DMF 100 ㎖를 첨가하고, 빙냉 하, 내부 온도 4℃에서 DIPEA 2.30 ㎖, 클로로포름산9-플루올레닐메틸 1.37 g을 첨가하여(내부 온도 6℃) 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 물 1000 ㎖에 부어 아세토니트릴 20 ㎖를 첨가하였다. 그 혼합물을 ODS 칼럼 크로마토그래피 120 ㎖(0%→ 20%→ 60% 아세토니트릴/물)로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획의 아세토니트릴을 감압 하에 증류 제거한 후, 잔류물을 동결 건조시켜 제조예 134의 화합물 5.95 g을 얻었다.

제조예 135

WO99/40108의 실시예 2의 화합물(생성물) 60 g, 물 300 ㎖ 및 1,4-디옥산 300 ㎖의 현탁액에 1 M 수산화나트륨 수용액 132 ㎖ 및 이탄산디-tert-부틸 20 g의 1,4-디옥산 150 ㎖ 용액을 적하하여 실온에서 3시간 30분간 교반하였다. 1,4-디옥산을 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 ODS 칼럼 크로마토그래피 300 ㎖(0%→ 50% 아세토니트릴/물)로 정제하였다. 이 조작의 차지(charge) 내에 누설된 분획을 물 1500 ㎖로 희석하고, ODS 칼럼 크로마토그래피 300 ㎖(차지 후, 포화 중조수 및 포화 식염수를 순차 세정하여 0%→ 50% 아세토니트릴/물로 용출)로 정제하였다. 이 조작의 차지 내에 누설된 분획을 물 3000 ㎖로 희석하여 이전과 마찬가지로 ODS 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 각 정제로 얻어진 목적물을 함유하는 분획을 모아 아세토니트릴을 감압 하에 증류 제거한 후, 동결 건조시켜 제조예 135의 화합물 58.3 g을 얻었다.

제조예 136

제조예 135의 화합물 58.3 g에 DMF 525 ㎖, 벤질브로마이드 13.5 ㎖ 및 수산화리튬 1수화물 3.57 g을 순차 첨가하여 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸 3500 ㎖에 부어 세차게 교반하였다. 생성된 고체가 침전될 때까지 정치시켜 상청을 제거하고, 고체를 여과하여 취하여 감압 하에 건조시켰다. 얻어진 고체를 물 1000 ㎖에 현탁시킨 후, 탄산수소나트륨 14.4 g을 첨가하여 교반하여 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 ODS 칼럼 크로마토그래피 700 ㎖(0%→ 10%→ 50% 아세토니트릴/물)로 정제하였다. 본 정제로 10% 아세토니트릴/물을 이용했을 때에 누설된 분획 2000 ㎖에 물 1000 ㎖를 첨가하여 ODS 칼럼 크로마토그래피(차지 후, 포화 중조수 및 포화 식염수를 각 2레진 세정하여 0%→ 10%→ 50% 아세토니트릴/물로 용출)로 정제하였다. 본 정제 조작의 차지 내에 누설된 분획 1500 ㎖에 물 1000 ㎖를 첨가하여 3회에 나누어 이전과 마찬가지로 이 ODS 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 각 정제 조작으로 얻어진 목적물을 함유하는 분획 내의 아세토니트릴을 감압 하에 증류 제거한 후, 동결 건조시켜 제조예 136의 화합물 55.4 g을 얻었다.

제조예 137

제조예 136의 화합물 28.4 g에 DMF 350 ㎖를 첨가하여 빙냉 하에서 2.74 M 염화수소/메탄올 용액 180 ㎖를 적하하고, 빙냉 하에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 물 5000 ㎖에 부어 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 약 7로 조정하였다. 본 혼합물을 ODS 칼럼 크로마토그래피 700 ㎖(0%→ 10%→ 20%→ 50% 아세토니트릴/물)로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획 500 ㎖의 아세토니트릴을 감압 하에 증류 제거한 후, 동결 건조시켜 제조예 137의 화합물 25.0 g을 얻었다.

제조예 138

제조예 137의 화합물 20.0 g, DMF 200 ㎖, 수산화리튬 1수화물 12.4 g 및 1,2-디브로모에탄 50 ㎖의 혼합물을 실온에서 27시간 동안 교반하였다. 반응액을 물 3500 ㎖ 및 아세토니트릴 900 ㎖의 혼합 용매에 부어 ODS 칼럼 크로마토그래피700 ㎖(0%→ 10%→ 20%→ 30%→ 40% 아세토니트릴/물)로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획 1500 ㎖를 물 1000 ㎖로 희석하고, 생성된 현탁액이 용해될 때까지 아세토니트릴을 첨가하여 ODS 칼럼 크로마토그래피 300 ㎖(아세토니트릴/물을 용출 용매로 하고, 아세토니트릴 농도 0%로 3레진 세정한 후, 아세토니트릴 농도 70%로 용출)로 정제하였다. 목적물의 분획의 아세토니트릴을 감압 하에 증류 제거하여 동결 건조시켜 제조예 138의 화합물 14.6 g을 얻었다.

제조예 139

제조예 138의 화합물 6.50 g, DMF 65 ㎖ 및 아지드화나트륨 0.753 g의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 물 1600 ㎖로 희석하여 ODS 컬럼크로마토그래피 120 ㎖(0%→ 60% 아세토니트릴/물)로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 모아 아세토니트릴을 감압 하에 증류 제거한 후, 잔류물을 동결 건조시켜 제조예 139의 화합물 5.74 g을 얻었다.

제조예 140

수소 분위기 하, 제조예 139의 화합물 5.74 g, 메탄올 110 ㎖ 및 10% 팔라듐/탄소(50% 함수) 1.70 g의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 질소 치환한 후 밤새도록 정치시키고, 재차 수소 분위기 하의 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물500 ㎖를 첨가하여 ODS 칼럼 크로마토그래피 120 ㎖(0%→ 30%→ 70% 아세토니트릴/물)로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 모아 아세토니트릴을 감압 하에 증류 제거한 후, 잔류물을 동결 건조시켜 제조예 140의 화합물 5.50 g을 얻었다.

제조예 141

빙냉 하, 제조예 134의 화합물 2.00 g 및 물 1.00 ㎖의 혼합물에 트리플루오로아세트산 20.0 ㎖를 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 동결 건조시켜 제조예 141의 화합물 2.38 g을 얻었다.

상기 제조예의 방법과 동일하게 하여 후기 표에 나타내는 제조예 화합물을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 각 제조예 1∼제조예 203의 화합물의 구조, 제법 및 물리 화학적 데이터를 표 2∼표 23 및 표 40∼표 53에 나타낸다.

실시예 1(제법 A)

트랜스-4-{5-[4-(4-시클로헥실-4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로헥산카르보알데히드 134 ㎎, 메탄올 2 ㎖, 클로로포름 2 ㎖, DMF 2 ㎖ 및 WO2005/005463 실시예 22(생성물)의 화합물 200 ㎎의 혼합물에 시안화수소화붕소나트륨 26.4 ㎎ 및 아세트산 35 ㎕를 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응액에 피페리딘 567 ㎕를 첨가하여 1시간 더 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 취하여 ODS 칼럼 크로마토그래피(아세토니트릴: pH 3 염산물=0:100→ 10:90→ 20:80→ 25:75→ 30:70)로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획의 아세토니트릴을 감압 하에 증류 제거하여 동결 건조시켜 실시예 1의 화합물 214 ㎎을 황색 비정질로서 얻었다.

실시예 2(제법 B)

1-[5-(4-{2-[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]피리미딘-5-일}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-카르보알데히드 385 ㎎, 메탄올 4.8 ㎖, DMF 7.7 ㎖, DCM 4.8 ㎖, 제조예 26의 화합물 1.2 g의 혼합물에 아세트산 0.12 ㎖ 및 수소화시아노붕소나트륨 91 ㎎을 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 100 ㎖를 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 취하여 진공 건조시켰다. 고체를 수산화나트륨 수용액에 용해하여 ODS 칼럼 크로마토그래피 80 ㎖(40% 아세토니트릴물)로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모아 아세토니트릴을 감압 하에 증류 제거하여 잔류물을 동결 건조시켜 실시예 2의 화합물 610 ㎎을 얻었다.

실시예 3(제법 C)

실시예 16의 화합물 40 ㎎의 메탄올 1.2 ㎖ 용액에 실온 하의 10% 염화수소-메탄올 용액 1.24 ㎖를 적하하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 200 ㎖를 첨가하여 ODS 칼럼 크로마토그래피 20 ㎖(아세토니트릴:물=0:100→ 10:90→ 20:80→ 30:70→ 40:60→ 45:55→ 50:50)로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 2배로 묽게 하여 ODS 칼럼 크로마토그래피 20 ㎖(아세토니트릴:물=80:20)로 재차 정제하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하여 잔류물을 동결 건조시켜 실시예 3의 화합물 33 ㎎을 얻었다.

실시예 43(제법 D)

제조예 204의 화합물 111 ㎎의 DCM 2 ㎖ 현탁액을 5℃로 교반하고, 트리플루오로아세트산 150 ㎕를 적하하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 중조수 10 ㎖ 및 pH 6.86 표준 완충액 10 ㎖의 혼합물에 부었다. 유기 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류 수용액을 ODS 칼럼 크로마토그래피 20 ㎖(5→ 20% 아세토니트릴/물)로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 모아 아세토니트릴을 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 실시예 43의 화합물 63 ㎎을 얻었다.

실시예 44(제법 E)

실시예 51의 화합물 30 ㎎, DMF 0.5 ㎖, 클로로포름 0.5 ㎖, 포름알데히드 4 ㎎ 및 메탄올 0.5 ㎖의 혼합물에, 아세트산 4 ㎕ 및 수소화시아노붕소나트륨 2.9 ㎎을 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 10 ㎖를 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 취하여 감압 건조시켰다. 고체를 물에 용해하여 ODS 칼럼 크로마토그래피 20 ㎖(40% 아세토니트릴/물)로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 모아 아세토니트릴을 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 실시예 44의 화합물 29 ㎎을 얻었다.

실시예 45(제법 F)

실시예 22의 화합물 100 ㎎, 글리옥실산 수화물 32 ㎎ 및 분자체 3Å 300 ㎎을 DMF에 현탁시켜 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응액을 메탄올로 희석하여 분자체를 여과 분별하고, 메탄올로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합하여 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취하여 아세트산에틸로 세정하였다. 고체를 건조시킨 후, 물에 용해시켜 1 M 수산화나트륨 수용액으로 pH 약 7.5로 조정하였다. 이 용액을 ODS 칼럼으로 정제하였다. (ODS 겔: YMC GEL ODS-A 12 ㎚ S-50 ㎛ AA12S50 20 cc, 용출용매:아세토니트릴:물=5:95→ 20:80→ 30:70→ 40:60→ 45:55, 검출기: UV 210 ㎚, 유속 50 ㎖/분), 목적물을 함유하는 분획을 합하여 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 동결 건조시켜 실시예 45의 화합물 48.1 ㎎을 얻었다.

상기 실시예의 방법과 동일하게 하여 후기 표에 나타내는 실시예 화합물을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 각 실시예 1∼실시예 75의 화합물의 구조를 표 24∼표 37 및 표 54∼표 64에 나타내고, 제법 및 물리 화학적 데이터를 표 38∼표 39 및 표 65∼표 66에 나타낸다.

또한, 제조예, 실시예 및 후기 표에서 이하의 약호를 이용한다. Pre: 제조예번호, Ex: 실시예 번호, Str: 구조식, Syn: 제법(상기한 실시예/제조예 중, 동일하게 하여 제조된 제조예 번호 또는 실시예의 제법을 나타냄. 예컨대, 제조예 37의 화합물은 제조예 20의 화합물과 동일하게 하여 제조한 것을 나타내고, 실시예 4는 실시예 1과 동일하게 하여 제조한 것을 나타냄), Dat: 물리 화학적 데이터(NMR1:DMSO-d₆중의 1H NMR에 있어서의 δ(ppm), NMR2: DMSO-d₆+D₂O 중의 1H NMR에 있어서의 δ(ppm), NMR3: CDCl₃중의 1H NMR에 있어서의 δ(ppm), ESI: ESI+(양이온), ESI-(음이온), EI: EI-MS(양이온)), Sal: 화합물이 산부가염인 경우, 이 산 및 염의 계수를 나타냄(「-」는 프리체를 의미함), Me: 메틸, Et: 에틸, Boc: tert-부톡시카르보닐, Bn: 벤질, Z: 벤질옥시카르보닐기, Fmoc: (9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐기.

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Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염:

상기 식에서 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
R¹: -CO-NR⁵R⁶, -R⁰⁰-NR⁵R⁶, -CO-(질소 함유 헤테로 고리) 또는 -NH-R⁰⁰-NR⁵R⁶,
R⁵및 R⁶: 동일하거나 또는 서로 상이하고, H, R⁰, R^A 또는 R^B,
R^A: 1∼3개의 수산기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
R^B: -NH₂, -NHR⁰및 -N(R⁰)₂로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬,
R²: H, -S(O)₂-OH, R⁰, R^A, R^B 또는 -R⁰⁰-NH-R⁰⁰-OH,
R⁴: H 또는 -OH,
R⁷: 동일하거나 또는 서로 상이하고 H, R⁰또는 -R⁰⁰-OR⁰,
R⁹: 단일 결합,
R¹³및 R¹⁴: 각각 동일하거나 또는 서로 상이하고 H 또는 R⁰,
E 고리: 하기 화학식 II, III, IV, V 또는 XVIII로 표시되는 기,

X: CH 또는 N,
R⁸: 동일하거나 또는 서로 상이하고 H, R⁰, -NH₂, -N(R⁰)₂, -NHR⁰, -OH 또는 -R⁰⁰-OR⁰,
R¹⁰: H, R⁰, -NH₂, -N(R⁰)₂, -NHR⁰, -OH 또는 -R⁰⁰-OR⁰,
A 고리: 질소 함유 헤테로 고리 또는 페닐,
R³: 하기 화학식 VI, VII, VIII 또는 XIX로 표시되는 기,

B 고리, D 고리: 동일하거나 또는 서로 상이하고 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 아릴,
C 고리: 질소 함유 헤테로 고리,
R¹¹및 R¹²: 동일하거나 또는 서로 상이하고 H, R⁰, 시클로알킬, -(시클로알킬)-R⁰, -R⁰⁰-(시클로알킬), -OR⁰, -O-(시클로알킬), -O-(C_2-10알킬렌)-OR⁰, -O-R⁰⁰-(시클로알킬), -(질소 함유 헤테로 고리)-R⁰⁰-(시클로알킬), -(질소 함유 헤테로 고리)-O-(시클로알킬) 및 -(질소 함유 헤테로 고리)-O-R⁰⁰-(시클로알킬)로부터 선택되는 기,
R⁰: 저급 알킬,
R⁰⁰: 저급 알킬렌이다.
제1항에 있어서, R¹이 -CO-NR⁵R⁶또는 -R⁰⁰-NR⁵R⁶이며, R²가 -S(O)₂-OH 또는 R⁰이고, R⁴가 H이며, R⁷이 H 또는 R⁰이고, R⁹가 단일 결합이며, E 고리가 화학식 II로 표시되는 기이고, A 고리가 단환의 질소 함유 헤테로 고리이며, R⁸이 H 또는 R⁰이고, R³이 화학식 VII 또는 VIII로 표시되는 기이며, B 고리 및 D 고리가 각각 동일하거나 또는 서로 상이하고 단환의 아릴이고, C 고리가 단환의 질소 함유 헤테로 고리이며, R¹¹및 R¹²가 각각 동일하거나 또는 서로 상이하고 H, 시클로알킬, -O-R⁰, -O-(시클로알킬), -(질소 함유 헤테로 고리)-O-(시클로알킬) 또는 -(질소 함유 헤테로 고리)-O-R⁰⁰-(시클로알킬)인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 -CO-NH₂, -CH₂-NH₂또는 -CH₂-NH-CH(CH₂OH)₂이며, R²가 -S(O)₂-OH 또는 메틸이고, R⁴가 H이며, R⁷이 H이고, E 고리가 시클로헥산디일이며, A 고리가 티아디아졸릴 또는 이미다조티아졸릴이고, R³이 화학식 VII로 표시되는 기이며, B 고리 및 D 고리가 페닐이고, C 고리가 R¹¹및 R¹²와 함께 하기 화학식 XX 또는 XXI로 표시되는 기이며,

R¹¹및 R¹²가 한쪽이 H 또는 -O-(메틸)이고, 다른 쪽이 시클로헥실, -O-(시클로헥실), -O-CH₂-(시클로부틸) 및 4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일로부터 선택되는 기인 화합물.
(3R)-3-{(2R,6S,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-9-[({트랜스-4-[5-(4-{2-[4-(시클로펜틸메틸)피페라진-1-일]피리미딘-5-일}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로헥실}메틸)아미노]-2,11,15-트리히드록시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-23-[(1R)-1-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-16-메틸-5,8,14,19,22,25-헥사옥소테트라코사히드로-1H-디피롤로[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]헥사아자시클로헤니코신-20-일}-3-히드록시프로판아미드 이염산염,
(2R,6S,9S,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-9-{[(트랜스-4-{5-[4-(4-시클로헥실-4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로헥실)메틸]아미노}-2,11,15-트리히드록시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-20-[(1R)-1-히드록시-3-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}프로필]-23-[(1R)-1-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-16-메틸헥사데카히드로-1H-디피롤로[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]헥사아자시클로헤니코신-5,8,14,19,22,25(9H,25aH)-헥손 이염산염,
2-히드록시-5-{(2R)-2-히드록시-2-[(2R,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-2,11,15-트리히드록시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-20-[(1R)-1-히드록시-3-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}프로필]-9-({[트랜스-4-(2-{4-[(6-메톡시헥실)옥시]페닐}이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)시클로헥실]메틸}아미노)-16-메틸-5,8,14,19,22,25-헥사옥소테트라코사히드로-1H-디피롤로[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]헥사아자시클로헤니코신-23-일]에틸}페닐황산,
(2R,6S,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-20-[(1R)-3-아미노-1-히드록시프로필]-9-{[(트랜스-4-{5-[4-(4-시클로헥실-4-메톡시피페리딘-1-일)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로헥실)메틸]아미노}-2,11,15-트리히드록시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-23-[(1R)-1-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-16-메틸헥사데카히드로-1H-디피롤로[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]헥사아자시클로헤니코신-5,8,14,19,22,25(9H,25aH)-헥손 이염산염,
5-[(2R)-2-{(2R,6S,9S,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-20-[(1R)-3-아미노-1-히드록시-3-옥소프로필]-9-[({트랜스-4-[5-(4-{2-[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]피리미딘-5-일}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로헥실}메틸)아미노]-2,11,15-트리히드록시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-16-메틸-5,8,14,19,22,25-헥사옥소테트라코사히드로-1H-디피롤로[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]헥사아자시클로헤니코신-23-일}-2-히드록시에틸]-2-히드록시페닐황산,
5-[(2R)-2-{(2R,6S,9S,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-20-{(1R)-3-[(2-아미노에틸)아미노]-1-히드록시-3-옥소프로필}-9-[({1-[5-(4-{2-[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]피리미딘-5-일}페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-4-일}메틸)아미노]-2,11,15-트리히드록시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-16-메틸-5,8,14,19,22,25-헥사옥소테트라코사히드로-1H-디피롤로[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]헥사아자시클로헤니코신-23-일}-2-히드록시에틸]-2-히드록시페닐황산, 및
5-[(2R)-2-{(2R,6S,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-9-({[트랜스-4-(5-{4-[4-(시클로헥실옥시)피페리딘-1-일]페닐}-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실]메틸}아미노)-2,11,15-트리히드록시-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-20-[(1R)-1-히드록시-3-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}프로필]-16-메틸-5,8,14,19,22,25-헥사옥소테트라코사히드로-1H-디피롤로[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]헥사아자시클로헤니코신-23-일-2-히드록시에틸]-2-히드록시페닐황산.
제1항에 기재한 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
제1항에 기재한 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 진균 감염증의 예방용 또는 치료용 의약 조성물.
진균 감염증의 예방 또는 치료제의 제조를 위한 제1항에 기재한 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
제1항에 기재한 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 진균 감염증의 예방 또는 치료 방법.