PT92031B

PT92031B - Processo para a preparacao de 4-0-alquil-rodomicinas

Info

Publication number: PT92031B
Application number: PT92031A
Authority: PT
Inventors: Cenek Kolar
Original assignee: Behringwerke Ag
Priority date: 1988-10-22
Filing date: 1989-10-19
Publication date: 1995-06-30
Also published as: DK523189D0; DE58906440D1; ATE98626T1; EP0365973B1; PT92031A; KR900006358A; CA2001087A1; JPH02164840A; DE3836122A1; DK523189A; AU4356689A; EP0365973A1

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a um novo processo para preparação de 4-0-alquil-rodomicinas, e em especial 4-0-alquil-B-rodomicinonas e epsilon-rodomicinonas e à sua utiliza_ ção para a preparação de 7-0-glicosil-rodomicinas, que graças à sua eficácia citostática são adequadas para o tratamento de doenças cancerosas. As antraciclinas são descritas na literatura especializada. Do grupo doxorubicina-daunorubicina das antra ciclinas sabe-se que a substituição 4-0-metílica nas antraciclinas é necessária para a sua eficácia antitumoral e selectividade dos tumores. Os respectivos derivados 4-hidroxílicos tais como as carminomicinas e as B-rodomicinas são mais citotóxicos e menos selectivos aos tumores.

A presente invenção tem como objectivo o desenvolvimento de um processo para obtenção com bom rendimento de derivados da 4-0-alquil-rodomicinona, e que represente uma simplificação em relação ao processo já conhecido, bem como o estudo de uma química dos grupos de protecção nas 4-0-alquil-rodo micinonas que permita a utilização da aglicona para a preparação das 7-0-glicosil-rodomicinonas.

processo para preparaçao das 4-0-alquil-rodomi cinas baseia-se no conhecimento surpreendente, de que se pode fazer reagir uma aglicona não protegida de rodomicinona com l,3-dicloro-l,l,3,3-tetraisopropil-disiloxano de modo a obter uma 6,7-0-(tetraisopropildisiloxano-l,3-diilo)-rodomicinona, e em seguida com um halogeneto de trialquil-silico de modo a obter um composto 10-0-trialquilsililo. Assim, a subsequente al«Μ X f quilaçao so pode efectuar-se nos grupos hidroxi fenolicos nos átomos de carbono 4 e 11, efectuando-se a alquilação surpreendetemente de preferência no grupo fenólico do átomo de carbono 4.

Este objectivo é solucionado na presente inven ção através de um processo para preparação de um derivado da rodomicina da fórmula geral I

na qual

J “1

R^x representa H, um grupo alquilo com C1-G4 ou um grupo de protecção de acilo,

R representa OH, COOCH^, 0-Si(alquilo com Cl-C4)^ ou um grupo de protecção de 0-acilo, em que acilo representa acetilo, mono, di ou trihalogen-acetilo, com flúor ou cloro como halogénio, um grupo benzoilo ou p-nitro-benzoilo, x

Ic representa um grupo alquilo com C1-C4, representa H ou

R^ e R^ representa em conjunto um grupo de protecção de tetrais opropildi siloxano-1,3-diilo,

R^ representa E ou um radical glocosilo da fórmula geral II *·

II na qual ,

R representa OH, acetiloxi, NHCOCR^, NH₂, um grupo mono ou dialquil-amino tendo os radicais alquilo C1-C4 ou um grupo 4-morfolinilo, e o

R' representa H, OH, um grupo acetiloxi, trifluoracetilóxi ou um grupo p-nitrobenzoilóxi;

caracterizado por se fazer reagir um derivado da rodomicina da fórmula geral I na qual

R^ representa H,

R representa OH ou COOCH^,

4 5

R , R e R representam H, com l,3-dicloro-l,l,3,3-tetra-isopropildisiloxano e eventualmen te depois com um balogeneto de trialquilsililo, tendo os radicais alquilo C1-G4, de preferência com o seu cloreto, na presença de uma base tal como piridina ou dimetilamino-piridina e de um solvente orgânico tal como diclorooetano ou clorofórmio, a uma temperatura entre 15° e 80°C, de modo a obter uma 6,7-0-(te traisopropildisiloxano-l,3-diilo)-rodomicinona da fórmula geral I, na qual

3

R e R representam H,

R^ representa GOOCH^ ou O-Si(alquil com 01-04)^ e r4 e R^ representam em conjunto um grupo tetraisopropil-disiloxano-l,3-diilo, e em seguida se eterificar o composto assim obtido com um agente de alquilação, de preferência um brometo ou iodeto de alquilo com C1-C4 na presença de um carbonatoalcalino e de um solvente orgânico tal como acetona ou dioxano, sendo a

eterificação no grupo hidroxi fenólico do átomo de carbono 4 e eventualmente tambám no grupo hidroxi fenólico do átomo de car bono 11, e depois se eliminar o grupo de protecção de trialqui-silino no átomo de carbono 10 por meio de hidrólise ácida, de preferência com ácido clorídrico, e se acilar o composto assim obtido no grupo hidroxi da posição 10, e eventualmente o grupo hidroxi da posição 11, com um agente de acilação, de preferência cloreto de p-nitro-benzoilo, anidrido do áoido trifluor-acético ou cloreto de acetilo, na presença de uma base como piridina, trietil-amina ou dimetilamino-piridina e de um solvente orgânico tal como dicloro-metano ou clorofórmio, e se eli minar o grupo tetraisopropildisiloxano-l,3-diilo por meio de um fluoreto de amónia, de preferência fluoreto de tetrabutil-amónia, num solvente orgânico polar tal como tetrahidrofurano ou dioxano, obtendo-se assim um composto da fórmula geral III |

na qual

R¹ representa H, um grupo alquilo com C1-C4 ou um grupo de protecção de acilo imediatamente acima mencionado, p «w

R representa COOCH^ ou um grupo de protecção de 0-acilo e R^ representa um grupo alquilo com C1-C54.

No esquema 1 e apresentado o processo a que se refere a presente invenção.

- 4 ESQUEMA 1

Et

OH γ r

Cl-Si-O-Si-Cl —-—ô—>

Piridina/CHgClg

Me

I

Me —Si-Me

Me^SiCl

Piridina

Me

I

Me - Si-Me

pNBzCl ζ Pyr/CH₂C1₂ pNBz pNBz « P 0₂N-PhC0

- 5 A utilização de uma rodomicinona da fórmula geral II num processo para preparaçao de uma 7-Q-glicosil-rodomicinona da fórmula geral I é caracterizado por sé fazer reagir por processo em si conhecido, um composto da fórmula geral III com um desóxi-gLicosideo funcionalizado da fórmula IV ou V,

IV V nas quais representa um grupo acetilóxi ou trifluor-acetamido, representa um átomo de hidrogénio, um grupo acetilóxi, trifluor-acetilóxi ou p-nitro-benzoilóxi, e

Y representa um grupo acetilóxi ou p-nitro-benzoilóxi, ou um cloreto, na presença de um catalizador como um trifluormetanosulfonato de trialquil-sililo tendo os radicais alquilo C1-C4 ou ura sal de prata do ácido trifluormetano-sulfónico, de modo a obter uma 7-O-glicosil-rodomicinona da fórmula geral I, na qual os radicais R¹, R², r\ R^ e R? mantém as definições indicadas para as fórmulas geral III, IV e V, e era seguida se eliminar os grupos de protecção de acilo por meio de hidrólise alcalina, obten do-se assim um composto da fórmula geral I, na qual

R^· representa H ou um grupo alquilo com 01-C4,

R^ representa OH ou COOCH^, r3 representa um grupo alquilo com C1-C4,

R^ representa H,

R^ representa um ardical giicosilo da fórmula geral II com

e eventualmente se fazer reagir um composto da fórmula geral I amino-glicosado assim obtido, nas condições de uma alquilação reductiva, com um aldeído com C1-C4 ou um diglicol-aldeído, na presença de um cianoborohidreto alcalino, de modo a obter um outro composto da fórmula geral I, na qual os radicais R¹, R²,

4 5 7 ** R , R , R- e R' tem as ultimas definições para eles indicadas, e R^ representa um grupo mono ou dialquil-araino, tendo os radicais alquilo C1-C4, ou um grupo 4-morfolinilo.

Exemplos

Nos exemplos seguintes é melhor ilustrada a presente invenção, sem no entanto a limitar.

A estrutura dos compostos descritos nos exemplos que se seguem foi determinada através de análise por RMN e MS. A evolução das reacções, bem como a pureza química dos compostos foi estudada por meio de croraatografia era camada fina ou HPLC.

Exemplo 1

Introdução de grupos de protecção de sililo numa rodomicinona, nas posições 6,7 e eventualmente 10

6.7-0-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano-1,3-diilo)-E-rodomicinona (Composto 1)

Dissolver 10 g (25.8 mmol) de E-rodomicinona em 300 ml de piridina/dicloro-metano (1:1) e juntar 12.2 ml (1.5 eq) de l,3-dicloro-l,l,3,3-tetraisopropildisiloxano dissolvidos em 150 ml de diclorometano, a 0 C e com exclusão de humidade. Agitar a mistura de reacção durante 24 horas à temperatura ambiente, e depois durante mais 72 horas a 60°C. Depois de adicio nar mais 6,5 ml (0.8 eq) de l,3-dicloro-l,l,3,3-tetraisopropil- 7 -

— disiloxano, agitar a mistura de reacção durante mais 72 horas a 60°C. Adicionar à mistura de reacçao 50 al de metanol, evaporar no vácuo e destilar duas vezes com tolueno. Purificar o resíduo assim obtido por meio de cromatografia em coluna (silicagel; eluente: clorofórmio/acetato de etilo 20:1).

Rendimento: 10.8 g (67%; p.f.: 115-H7°C (alfa)_D *+ 425°(c » 0.2 em clorofórmio) ¹H-RMN (90 MHz, CDC1₅, delta): 13.91 e 13.07 (s, PhOH), 7.82 (br d, H-l), 7.65 (t, H-2), 7.30(br d, H-3), 5.28 (br s, H-7), 4.96 (s, H-10), 4.75 (s, 9-0H), 3.66-3.54 (m, aquil-Si).

6.7- 0-(1,1,3,3-Tetrai sopropildisiloxano-1,3-diilo)-epsilon-rodomocinona (composto 2)

Dissolver 5 g (11.67 mmol) de epsilon-rodomicinona e 9.2 g (2.5 éq) de l,3-dicloro~l,l,3,3-tetraisopropildisiloxano em 150 ml de diclorometano/piridina (1:1).

Após 8 dias de tempo de reacçao, isolar o composto em epígrafe pelo processo acima descrito para o composto 1. Rendimento: 6.1 g (78%)

6.7- 0-(1,1,3,3-Tetraisopropildisiloxano-l, 3- diilo )-10-0- trimet^ silil-β-rodomicinona (CompostD 3)

Dissolver 19*0 g (30.2 mmol) de composto 1 e 250 ml de diclorometano e 250 ml de piridina, e juntar a 0°C 4.2 g(1.5 eq) de clorotrimetil-silano dissolvidos em 50 ral de diclorometa no. Agitar a mistura de reacçao durante 1 hora à temperatura am biente. Depois evaporar a mistura de reacção no vácuo e destilar duas vezes com tolueno. Purificar o resíduo por meio de cromato grafia era coluna(silicagel;eluente: diclorometano/éter de petró leo 7:3).

Rendimento: 16.3 g (77%); 194-196°C (alfa)^ = +53O°(c = 0.2 em clorofórmio) • RMN (300 MHz, CDCl^, delta): 13:87 e 13.12 (,s, PhOH), 7.79

- 8 (dd, H-l), 7.61 (t, H-2), 7.25 (dd, H-5), 5.28 (dd, H-7), 2.13 (dd, H-8a), 2.06 (dd, H-8b), 4.86 (br s, H-10), 1.64 (m, H-13a e H-13b), 1.02 (t, 11-14), 0.2 e 1.2-1.3 (m, alquil-Si).

Exeurplo 2

Alquilação de uma rodo ni cinona. na posição 4, e eventualmente 11

4-0-Metil-6,7-0-(1,1,3,5-1etrai sopropildi siloxano-1,3-diilo)-10-0-tri metilsilil-B-rodomicinona (Composto 4) e

4,11-Di-0-metil-6,7-0-(1,1,3,3-1etraisoprop ildi siloxano-1,3- diilo) -10- 0- tri metil silil-£-ro do mi cinona (Composto 5)

Dissolver 0,75 g (1.07 mmol) de composto 3 em 30 ml de acetona e 7 ml de diclorometano e juntar 4.4 g (30 eq) de carbono de potássio e 10 ml (150 eq) de iodeto de metilo. Agitar a mistura de reacção durante 3 dias à temperatura arnbien te, sendo a evolução da reacção controlada por meio de cromatografia em camada fina. Juntar diclorometano à mistura de reacção, e depois lavar sucessivamente com água, ácido clorídrico ln e água. Secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporar no vácuo. Os compostos 6 e 7 presentes no resíduo são separados por meio de cromatografia em coluna com 35 g de silicagel e diclorometano como eluente.

Composto 4:

Rendimento: 0.46 g (6Qú)j p.f.: 213-214°C (alfa)_D = +472° (c = 0.05 em clorofórmio) ^-E-RMN (300 MHz, CDC1₅, delta): 13.22 (s, PhOH), 7.89 (dd, H-l), 7.65 (t, H-2), 7.29 (dd, H-3), 5.35 (dd, H-7), 2.17 (dd, H-8a), 2.07 (dt, H-8b), 4.89 (d, H-10), 1.39 (m, H-13a), 1.15 (m, H-13b), 1.05 (t, H-14), 3.96 (s, OMe), 0.1 e 1.18-133 (m, alquil-Si), 4.45 (s, 9-0b)

Composto 5í

Rendimento: 0.27 g (35%), p.f. : 103-105°C (alfa)_D = +124° (c = 0.05 em clorofórmio) ^H-RMN (400 MHz· CDC1₅, delta): 7.72 (dd, H-l), 7.59 (t, H-2), 7.21 (dd, H-3), 5’.’34 (dd, H-7), 2.17(dd. H-8a). 2.05 (dt, H-Sb), 4.70 (d, H-10), 1.40 (ro, H-13a), 1.31 (ra, H-13b), 1.04 (t, H-14) 3.93 e 3.91 (s, OMe), 0.1 e 0.9-1.3 (alquil-Si), 4,50 (s,9-0H). Processo b):

Dissolver 1 g (1.42 mmol) de composto 3 em 4.5 ml de acetona e 18 ml de diclorometano e juntar 4,2 g (12.9 mmol) de carbonato de césio e 5 ral (71.5 mmol) de iodeto de metilo, agitando sempre a 4°C. Ao fim de 5 dias de tempo de reacção tra tar a mistura de reacçao conforme acima descrito, isolando-se o composto 4 (rendimento: 0,76 g (75>^)) e o composto 5 (rendimento: 0.1 g (lQp))·

4-0- Me til- 6,7-0-(1,1^5,3-t ct rai sopropil- di siloxano-1,3- diilc) -epsilon-rodomicinona (Composto 6)

Obtém-se a partir de 6.03 g (9 mmol) de composto 2, 37.49 g (30 eq) de carbonato de potássio e 56,5 ral (900 mmol, de iodeto de metilo, pelo processo descrito para a preparação do composto 4.

Rendimento: 3,2 g (52½).

Exemplo 3

Desbloqueio selectivo do grupo de protecção trialquil-sililo

4-0-Metil-ó,7-0-(l,l,3,3-tetraisopropildisiloxano-l,3-diilo)-ú-rodomicinona (Composto 7)

Dissolver 2 g (2.8 mmol) de composto 4 em 100 ml de diclorometano e 100 ml de metanol, e juntar 20 ral de ácido clorídrico 0.1 n. Depois de agitar durante 30 minutos à tempe10

ratura ambiente diluir a mistura de reacção do diclorometano e extrair com água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada no vácuo. Filtrar ainda o resíduo sobre 50 g de silicagel (eluente: diclorometano/acetona 20:1).

Rendimento: 1.7 g (96 p.f: 166-168°G (alfa)_D = +386°(c ® 0.05 am clorofórmio)

Exemplo 4

Introdução de grupos de protecção de acilo

4-0-iíetil-10-0-p-nitrobenzoil-6,7-0-(l,l,3,3-tetraisopropildisiloxano-l,3-diilo)-B-rodomicinona (Composto 3)

Dissolver 0,68 g (1.05 mmol) de coraposto 7 em 40 ml de clorofórmio/piridina (2:1) e juntar 0,5 g (1·5 eq)de cloreto de p-nitro-benzoilo. Depois de agitar durante 15 horas a 0°C, juntar 10 ml de metanol à mistura de reacção. Evaporar a mistura de reacção no vácuo e destilar depois com tolueno. 0 resíduo dissolvido em clorofórmio é lavado por duas vezes com água, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se no vácuo. 0 composto bruto assim obtido é ainda purificado por meio de cromatografia em coluna, sobre 120 g de silicagel (eluente: éter de petróleo/diclorometano/acetona 17:10:1). Rendimento: 340 mg (81.1;ú); p.f.:114-116°C (filfa)_D = +384° (c = 0.05 em clorofórmio) ^H-RMN (300 MHz, CdCl₅, delta): 13:02 (s, PhCH), 7.84 (dd,K-l), 7.65 (t, H-2), 7.32 (dd, H-3), 5.51 (dd, H-7), 2.38 (dt. H-8a), 2.07 (dd, H-8b), 6.56 (d, H-10), 1.50 (m, H-13a), 1.83 (m,K-l3b) 1.07 (t, H-14), 3.98 (s, 4-CMe), 8.08 e 8.22 (m, arilo), 0,64-1.2 (m, alquil-Si)

10,11-O-Bis-(p-nitrobenzoilo)-4-0-metil-6,7-0-(1,1,3,3-tetraiso propildisiloxano-l,3-diilo)-6-rodomicinona

Coraposto 9)

- 11 Fazer reagir pelo processo acima indicado 0.34 g (0.529 mmol) de composto 7 com 0.3 g (3 eq) de cloreto de p-njtro-benzoilo, de modo a obter o composto em epígrafe. Rendimento: 0.35 g (72%).

Exemplo 5

Desbloqueio do grupo de protecção tetraisopropildisiloxano-1.3-diilo

4-0-Me t il-10-0-p-nitro benzo il-fi-rodo mi c inona (Composto 10)

Dissolver 0.6 g (0.76 mmol) de composto 8 em 30 ml de THF e juntar a 0°C 1 ml de solução lm de fluoreto de tetrabutil-amónia em THF. Depois de agitar durante 30 minutos, juntar à mistura de reacção 30 ml de ácido clorídrico O.ln e extrair por duas vezes com clorofórmio. Secar a fase organica sobre sul fato de sódio e avaporar no vácuo. Purificar o composto bruto assim obtido sobre 65 g de silicagel (eluente: diclorometano/ /acetona 15:1).

Rendimento: Ο.37θ g (91%)» p.f.: 153-155°C (alfa)^ = +275° (C = 0.02 em clorofórmio)

10,11-0-Bis—(p-nitrobenzoil)-4-0-metil-β-rodomicinona (Composto 11)

Fazer reagir 0.15 g (0.159 mmol) de composto 9 com 0.2 ml de uma solução 1 m de fluoreto de tetrabutil-amónia em THF pelo processo acima descrito, de modo a obter o oomposto em epígrafe.

Rendimento: 95·θ mg (88%).

4- 0-Metil-epsilon- rodomicinona (Composto 12) composto em epígrafe á obtido a partir de 3,2 g (4.6 mmol) de composto 6, de acordo com o processo de preparação indicado para o composto 10.

Rendimento: 1.6 g (837°); FAB ra/e » 443 (M+K⁺)

Exemplo 6

Glicosaçao das rodomicinas com amino-glicosídeos funcionalizados

4-0-Metil-10- O-p-nitrobenzo 11-7-0-( 4 *-0-p-nitrobenzoil-3 ’-N-tri fluoracetil-alfa-1-daunosaminil)-β-rodomicinona (Composto 13)

Sob exclusão de humidade, suspender 1.84 g (3.56 mmol) de composto 10, 3.64 g (6.72 mmol) de l,4-di-0-p-nitrobenzoil-3-Ν-trifluoracetil-alfa,beta-l-daunosamina e 5 g de tamiz molecular A em 300 ml de uma mistura de solventes composta por clorofórmio e acetona 10: 1. Arrefecer a mistura de reacção a -50°C e juntar 3 ml de trifluor-metanosulfonato de trimetilsililo e agitar durante mais 4 horas a -45°C. A evolução da reacção é controlada através de cromatografia em camada fina (eluente: diclorometano/acetona 20:l). Neutralizar de reacção com trietilamina (pH 7) θ filtrar. Depois de evaporar o solvente purificar o resíduo por meio de cromatografia em coluna (si- | licagel; eluente: diclorometano/acetona 20:1).

Rendimento: 2.3 g (Ύ4%)

H,H-C0SY (300 MHz. CgHg/CDCl^ 1:1, delta): 7.60 (d,H-l), 7.05 (t, H-2), 6.58 (d, H-3), 5.12 (dd, H-7), 2.29 (d, H-8a), 1.90 (dd, H-8b), 6,57 (s, H-10), 1.81 (m, H-13á), 1.38 (m, H-13b), 0.99 (t, H-14), 13.93 e 13.17 (s, PhOH), 3.14 (s, OMe), 3.60 (s, 9-OH), 7.28-7,72 (m, p-N02Bz), 5,49 (d, H-l»), 1-69 (ddd, H-2»a), 1.85 (dd, H-2«b), 4.13 (m, H-3’), 5.06 (br, s, H-4’), 4.21 (q, H-5’), 1.00 (d, H-6’), 6.12 (d, NH).

01,ll-Bis-0-(p-nitrobenzoil)-4-0-metil-7-0-(4 '-0-p-nitro benzo il)-3 *-N-trifluoracetil-alfa-L-daunosaminil)-β-rodomicinona (Composto 14) composto em epígrafe é obtido a partir do composto aglicona 11 e de l,4-di-0-p-nitrobenzoil-3,N-trifluorace- 13-

til-alfa,beta-L-daunosamina, de acordo com o processo de glicosação para preparação do composto 13.

4-0-Metil-7-0-(4’-0-p-n±trobenzoil-3’-N-trifluoracetil-alfa-L-daunosaminil)-epsilon-rodomicinona (Composto 15) composto em epígrafe é obtido a partir de 4-0-metil-epsilon-rodomicinona (composto 12) e l,4-di-0-p-nitroben zoil-3,N-trifluoracetil-alfa, beta-L-daunosamina, de acordo com o processo de glicosação para preparação do composto 13.

Exemplo 7

Reacções de desbloqueio

4-0-Metil-10- 0-p-nitrobenzoil-7- 0- (3 *-N-trifluoracetil-alfa-L- dauno saminil) -fi - rodo mi oinona (Composto 16)

Dissolver 0,12 g (0.13 mmol)de composto 13 em ml de diclorometano/metanol (lxl) e juntar 0.5 ml de NaOH 0.1 n. Agitar a mistura de reacção durante 30 minutos à temperatura ambiente. Parar a reaoção através da adição de 0.5 ml de HC1 0.

n. Juntar clorofórmio à mistura e em seguida lavar com água.

A fase orgânica seca sobre sulfato de sódio é evaporada no vácuo e o resíduo assim obtido purificado por meio de cromatografia em coluna (silioagelj eluente: diclorometano/acetona 6:1). Rendimento: 0.08 g (80^); p.f·: 186-188°C (alfa)_D +700°(C« 0.5 em clorofórmio).

7-0-( alfa-L-Daunosaminil )-4-0- metil-β-rodomicinona (Composto 17)

Dissolver 0.3 g (0.32 mmol) de composto 13 em 10 ml de clorof órmio/metanol (1:1) e juntar 3 ml de NaOH IN, agitan__ do sempre. Passadas 2 horas neutralizar a mistura de reacção com ml de HC1 IN, diluir com olorofórmio e butanol e lavar com ’ água. Secar a fase orgânica sobre sulfato de sodio e evaporar no

vácuo. Purificar o resíduo sobre silicagel RP-18. Rendimento: 0.14 g (83%)s MS: FBA m/e - 530 (M*H⁺)

7-0-( alf a-L- Daunosaminil )-4-0- metil- epsilon- rodomicinona (Composto 18) composto em epígrafe e obtido a partir do composto 15ι de acordo com o processo para preparaçao do composto 16.

Exemplo 8

Modificação das rodomicinas no grupo amino na posição 3*

7- 0- (3 *-N-Dimetil-alf a-L- daunosaminil)-4- 0- me til-β-rodomicinona (Composto 19)

Dissolver 200 mg (0,57 mmol) de composto 17 em 20 ml de metanol e juntar 0,6 ml de solução de formaldeído a 51%, agitando seaqpre. Depois de adicionar 142 mg de cianoborohidreto de sódio, agitar a mistura de reacção durante mais 5 ho ras. Purificar o composto bruto assim obtido por meio de cromatografia em coluna (silicagel, clorofórmio/metanol 5:1). Rendimento: 161 mg (78%)} MS: FAB m/e » 558 (M+H⁺).

4-0-Metil-7-0- (5 *- (morfolina-4-il )-2,5,6-tri-desoxi-alfa-L-liro hexopiranosil)-fi-rodomicinona (Composto 20)

Dissolver 200 mg (0.57 mmol) de composto 17 em 20 ml de metanol/olorofórmio (10:1) e juntar 77.2 mg de 2,2»-oxi-bis-acetaldeído preparado de fresco a partir de 1,4-anidro-eritritol através de oxidação oom periodato. Depois de adicionar 25 mg de cianoborohidreto de sódio agitar a mistura de rea£ ção durante 2 horas à temperatura ambiente e depois evaporar no vácuo. Purificar o resíduo através de cromatografia em coluna sobre silicagel RP-18.

Rendimento: 165 mg (74%)} MS: FAB m/e - 600 (Μ+Ή*).

4-0-Me til- (3 ’-(morf olina-4-11)-2^ , 6-tridesóxi-alfa-l-lixohexopiranosil)-epsilon-rodo mi cinona (Composto 21) composto em epígrafe é obtido a partir do com posto 18 e 2,2^foxi-bis-acetaldeído de acordo com o processo para preparação do composto 2C·

Claims

REIVINDICAÇÕES - IA Processo para preparaçao de um derivado da rodomi cina da fórmula geral I na qual R1 representa H, um grupo alquilo com C1-C4 ou um grupo de protecção de acilo, R representa OH, COOCH^, 0-Si(alquilo com Cl-C4)^ ou um grupo de protecção de O-acilo, em que acilo significa acetilo, mono, di ou trihalogeno-acetilo com flúor ou cloro como halogénio, R representa um grupo alquilo com C1-C4, R representa H ou

1 3

R e R representam H,

R^ representa COOCE^ ou 0-Si(alquilo com Cl-C4)^ e

R^ e R^ representam em conjunto um grupo tetraisopropildisiloxano -1,3-diilo e em seguida se eterificar o composto assim obtido com um agen te alquilante, de preferência com um brometo ou iodeto de alqul lo com C1-C4, na presença de nm carbonato alcalino e de um solvente orgânico tal como acetona ou dioxano, sendo a eterificação no grupo hidroxi fenólico do átomo C4 e eventualmente no grupo hidroxi fenolico do áíomo CU, e depois se eliminar even tualmente o grupo de protecção de trialquilsililo no átomo de carbono 10 por hidrólise ácida, de preferência com ácido clorídrico , se acilar o composto assim obtido no grupo hidróxi da posição 10 e eventualmente o grupo hidroxi da posição 11 com um agente acilante, de preferência cloreto de p-nitro-benzoilo, anidrido do ácido trifluor-acético ou cloreto de acetilo na presença de uma base tal como piridina, trietilamina ou dimetil aminopiridina e de um solvente orgânico tal como dicloremetano ou clorofórmio, e se eliminar o grupo de protecção do grupo tetraisopropildisiloxano-l,3-diilo por meio de um fluoreto de amó nia, de preferência fluoreto de tetrabutilamonia, num solvente orgânico polar tal como tetrahidrofurano ou dioxano, obtendo-se assim um composto da formula geral 111·

III na qual representa H, um grupo alquilo com C1-C4 ou um grupo de piO tecçao de acilo imediatamente acima mencionado,

2 —

R representa OH ou um grupo de protecção de O-acilo,

R^ representa um grupo alquilo com C1-C4 e

R^ e R^ representam H.

_ 5a _

Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um derivado da epsilon-rodomicinona da fórmula geral I, na qual r1 representa H 2

R representa COOMe, iP representa um grupo alqliilo com C1-C4 e

R^ e R^ representam H.

2 R representa COOCH^ ou um grupo de protecção de 0-acilo e α

~Rr representa um grupo alquilo com C1-C4.

- 26 Processo de acordo com a reivindicação 1 oaracterizado por se obter um derivado da rodomicinona da fórmula geral I, na qual

R¹ representa H ou um grupo alquilo com C1-C4.

3>acetilóxi, ou p-nitro-benzoilóxi e

Y representa um grupo aoetilóxi, p-nitro-benzoilóxi ou um cloreto.

na presença de um catalizador, como de um trifluor- metano- sulfonato de trialquil-sililo tendo os radicais alquilo C1-C

3 4 5

R , R e R representam H, com l,3-dicloro-l,l,3,3-tetra-idopropildisiloxano, e eventualmente em seguida com haologeneto de tri-alquil-sililo tendo os radicais alquilo C1-C4, de preferência com o seu cloreto, na presença de uma base tal como piridina ou dimetilamino-piridina e de um solvente orgânico tal como diclorometano ou clorofórmio, a uma temperatura de 15°-80°C, de modo a obter uma 6,7—0—( tetraisopropildisiloxano-l,3-diilo)-rodomicinona da fórmula geral 1, na qual

4 ou um sal de prata de áeido trifluormetano-sulfónico, de modo a obter uma 7-0-gLicosil-rodomicinona da fórmula geral I, na qual os radicais R^x, R , R , R° e R’ mantêm as definições indicadas para as fórmulas gerais III, IV e V, e se eliminar em seguida os grupos de protecçao de acilo através de hidrólise alcalina, obtendo-se assim um composto da fórmula geral 1, na qual

R·¹ representa H ou um grupo alquilo com C1-C4, o

R representa OH ou COOCH^, τ

R representa um grupo alquilo com C1-C4,

R representa H, representa um radical gLicosilo da fórmula geral II com R^ = NHg ou OH e R⁷ - H ou OH e eventualmente se fazer reagir o composto da fórmula I amino-gLioosado nas condições de uma alquilaçao reductiva, com um al deido com C1-C4 ou um digiiool-aldeido na presença de um cianoborohidreto alcalino, de modo a obter um outro composto da fórη o 3 4 5 7 mula geral I, na qual os radicais R^-^, R , R , R , R , e R mantêm as últimas definições para eles indicadas, e R^ representa um grupo mono ou dialquil-amino tendo os radicais alquilo C1-C4 ou um grupo 4-morfolinilo. .

- 4§ Processo para preparação de um 7-0-glicosil-rodo mi cinona da fórmula geral I, caracterizada por se fazer reagir um composto da fórmula geral III por processos em si já conhecidos com um desóxi-glioosídeo funcionalizado com formulas IV ou V.

nas quais,

R^ representa um grupo aoetilóxi ou trifluor-acetamino,

R? representa um átomo de hidrogénio, um grupo aoetilóxi, trifluo

4 5 R e R** representa em conjunto um grupo de protecção de tetraisopropildisiloxano-1,3-diilo,

R^ representa H ou um radical glicosilo da formula geral II,

II na qual

R⁶ representa H, acetilóxi, NHCOCRj, NHg, um grupo mono ou dial quilamino com C1-C4 ou um grupo 4-morfolinilo,

R? representa H, OH, um grupo acetilóxi, trifluor-acetilóxi ou p-nitro-benz oil-óxi, caracterizado por se fazer reagir um derivado da rodomicinona da fórmula geral I, na qual

R·*· representa H 2

R representa OH ou COOCH^,

5 #

R representa um radical glicosilo da formula geral II, na qual

R^ representa OE, acetilóxi, NHCOOP^, NH^, um grupo mono ou quilamino tendo os radicais alquilo C1-C4 ou um grupo 4-morfolinilo e

R⁷ representa H, OH, um grupo acetilóxi, trifluoracetilóxi ou p-nitrobenzoilóxi,

5® Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se utilizar um -â-rodomicinona de acordo com a rei vindicaçao 2, para se obter uma 7-0-gLicosil-fi-rodomicinona da fórmula geral I, na qual ^Ι representa H, um grupo alquilo com C1-C4 ou um grupo de pro tecçao de acilo,

R representa OH ou um grupo de protecçao de acilo,

- 20 3

R representa um grupo alquilo com C1-C4,

R representa H,

- 6* Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se utilizar uma epsilon-rodomicinona de acordo com a reivindicação 3 parã. preparação de uma 7-0-glic o sil-epsilonrodomicinona da fórmula geral I, na qual

R¹ representa H ou um grupo alquilo com C1-C4 2

R representa COOMe,

R representa um grupo alquilo com C1-C4,

R representa Ξ,

R'^# representa um radical gLioosilo da formula geral II, na qual

Κθ representa OH, acetilóxi, NHCOCl·^, NHg, um grupo mono ou dial quilamino tendo os radicais alquilo C1-C4, ou um grupo 4-mor folinilo e

R⁷ representa H, OH, um grupo acetilóxi, trifluor-acetilóxi ou p-nitrobenzoilóxi.