PT92637A - Processo para a preparacao de rodomicinas com uma unidade hidrato de carbono modificada - Google Patents
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Description
Descrição referente à patente de invenção de BSHRIWGwEKKE AKIIMGE-SELLSGHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-3550 Marburg, Alemanha Ocidental, (inventores :
Dr. Genek Kolar, Dr, Hans Peter Kraemer e Konrad Dehmel residentes na Alemanha Ocidental), para “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE RODQMICI-HáS COM UMA UMIDADE HIDRATO DE CAR-BOHO MODIFICADA".
DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a novos derivados de antraciclina com eficácia eitostática, e refere--se mais particularmente a 7-ô-glicosil-rodomicinas que estão modificadas no átomo de carbono 4' da unidade hidrato de carbono, ao processo para a sua preparação, bem como â sua utili zação como medicamento. A classe de substância das antraciclinas está amplamente descrita na literatura da especialidade. Ã doxorubicina e o seu análogo em 14-desoxi, daunorubicina, são descritos como os representantes de maior êxito desta cias se de substâncias, que são utilizadas clinicamente para o tra tamento de um grande número de tumores sólidos e leucemias. 0 êxito destes compostos especiais, contudo, não ê o mesmo para todos os pacientes e a taxa de êxito é mesmo reduzida CR. 1 i < c
para alguns tipos especiais de ttsaores, tais como cancro· do intestino grosso e melanoma. As seções secundárias do tratamento com a doxori&idm e a damorubidna são entre outras, uma acção prejudi ciai sobre o sistema circulatório $ as complicações caracte-rísticas da mesma.
Foi também descrito um certo número de ou tros compostos análogos que foram modificados tanto na parte aglieona, como também na unidade hidrato de carbono, sobretudo os de tipo doxorubicina-daunorubicína. No caso das rodomiei-nas foram’descritos derivados que contêm um segmento 3-aaino--açúcar, natural ou sintético, mas não foram descritos até ao presente compostos que estão modificados no átomo de carbono 4* da unidade hidrato de carbono.
Partindo-se deste estado da técnica, cons titui o objectivo da presente invenção a obtenção de novos rodomicinono-glicõsidos a partir de uma rodomicina-aglicona e de um hidrato de carbono funcionalizado modificado no átomo de carbono G-4, os quais se distinguem por um novo espectro de seção e ma reduzida toxicidade.
Surpreendentemente, verificou-se na glico sidação de jB-rodomicinona bloqueda no lô«açilo, com um derivado de 4-amino-daunosamina, que se formam apenas produtos acoplados através do -0-glicõsido. A ligação -0-glicosídi-ca nas antraciclinas é essencial para o aparecimento da sua eficácia eitostática. Os novos derivados eram menos citotoxi-cos que a 7-0-(daunosaiainil)-yB-rodomicinona conhecida.
Desenvolvendo-se a partir destes factos, a presente invenção tem vinda por objectivo a preparação, a partir de rodomicina-aglicona e de derivados da 4-amino ou ariáo-carbohidratos, de 7-0-glicosil-rodomicinoaas que têm um melhor espectro de acção e podem ser utilizadas como agentes para a terapêutica de tumores.
Este objectivo é solucionado com derivados de antracielina com eficácia citostãtica, que correspondem a formula 1 - 2 - I * cr ^V.v ---¾. ’ ' .ri**··
R1 0 HO RS
St OE na qual R1 os radicais tem os seguintes significados: representa um átomo de Hidrogénio ou um grupo hi-droxi, R representa um átomo de Hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, 3 R representa ua grupo Mdroni, os grupos de bloqueio O-acilo ou o grupo metiloxicarbonilo, representa um átomo de hidrogénio, um grupo de bloqueio O-acilo, um grupo az ido, uai grupo amino ou trifluoracetilamino, um grupo dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou um grupo ciano-metilamino e 5 R representa um grupo azido, um grupo amino ou trifluo racetilamino, um grupo dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou ura grupo c ianome t ilamino, em que o grupo de bloqueio acilo significa um grupo acetilo, mono, dl ou trihalogenoacetilo com flúor ou cloro como halo-géneos, ou um grupo p-nitrobensoilo. São preferidos os compostos de fórmula I nos quais R representa H ou Ôfí, - 3 - 2 R representa H ou GH^, R^ representa OH, F^CCOO, p-MÔg-PhCGÔ ou COÔCHg, R1 2 3 representaH, 0H,p-NO2-FhCG0, N3, SK2, HHCÔCF3 N<GH3)2 ou MCH2CH e R4 representa NH2, HHCÔGF^, S(CH3)2 ou HHGH2-CH.
Os compostos de fórmula I podem eventualmente ocorrer na forma de sais de amónio. Ê também um objectivo da invenção um processo para a preparação de um dos compostos de fórmula Ϊ, o qual se caraeteriza por
a) se fazer reagir um composto de aglieona de fórmula II ii1 0 HO R3
Fórmula II
?.?2q 0 10 OH na qual os radicais representam 1 -» R representa hidrogénio ou hidroxilo,
Fórmula III
Fórmula IV - 4 - 1 E representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e 2 3 R representa um grupo de bloqueio 0-acilo ou GOOCH^, Λ 4
com um desoxi-açúcar funcionalizado, de fórmulas III ou IV % i
na qual os radicais R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo de bloqueio 0-acilo, um grupo aside ou o grupo trifluora-cetilamino, representa um grupo azido ou um grupG trifiuoracetil amino e X representa um grupo acetiloxi, p-nitrobenzoiioxi ou um ãtomo de cloro, na presença de um catalisador, de preferência de um trifluormetanossulfonato de trialquilsililo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou dc sal de prata do ácido tr ifluometanossulfónico, com. obtenção de um derivado de 7-0-glicosiI-rodomieinona, e por se dissociarem no produto os grupos de bloqueio acilo, total ou pareialmente, por hidrólise alcalina, e se transformarem liidrcgenoliricamente os grupos a-zido existentes no produto, na presença de um catali sador de hidrogenação, como paládio/carvão, nos grupos amino, formando-se um composto de fórmula 1 no qual os radicais 1 2 R e R permanecem inalterados, e 3 Ϊ! representa hidroxilo ou COOGH^, representa um átomo de hidrogénio,. um grupo hidrexi, um grupo acetiloxi, trifluoracetiloxi ou p-nitroben-zoiloxi, ou um grupo azido, trifluoracetilamiiio ou amino, e 5 R representa um grupo azido, um grupo amino ou tri-fluoracetilamino, b) se fazer reagir tua composto âe fórmula I, contendo ume uni dade amino-açúcar, obtido no IS passo do processo a), de forma conhecida por si, não condições de alquil&ção, com um halogenoaeeíonitrilo, ou alquilação redutiva com um aldeído com 1 a 4 átomos de carbono n& presença de um cianoborohidreto alcalino, com obtenção de um outro composto de fórmula I no qual os radicais - 5 - !.-« i !.-« i
c: .λ2 ,s3 XX , ív Q iv. permanecem inalterados, e li4 representa um grupo dialquilamino com I a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, ou eianometilami-no, e a5 representa um grupo dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, cianemetilaeino, Õs compostos de fórmula X podem eventual-mente ser convertidos em sais de amónio de ácidos orgânicos ou inorgânicos íarmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos seguintes são aqui citados como representantes típicoss ácido clorídrico, ácido glutáaicQ e ácido glucurónico. £ também um objectivo da invenção a utili-sação de um composto de fórmula I como medicamento. A invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas que contem um antracielina-glicosido de fórmula I, ou um seu sal farmaeeutieamente aceitável, eonjuntamente com um diluente ou veículo farmaeeutieamente aceitável.
Estas composições contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz da antraciclina-glícósido ou do seu sal. Â invenção refere-se também ã utilização dos antraeiclína-glicósidos de fórmula X, ou dos seus sais, num processo para a preparação de agentes para o tratamento de determinados tumores de mamíferos, por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz a um paciente. A determinação da eficácia eitostática dos compostos aqui descritos foi realisada in vitro em células de leucemia L1210 do rato, ou in vivo eia leucemia 1*121 G, melano-ma B-16 e adenocarcinoma pulmonar de Lewis. A tonicidade aguda dos compostos foi determinada em ratos MRI. Os métodos, assim como os resultados destes ensaios, estão descritos na parte experimental.
Exemplos A estrutura dos compostos descritos nos exemplos adianta foi determinada por técnicas analíticas de BMS e espectro de massa, A marcha das reaeções, bem como a - 6 -
pureza química dos compostos, foi ensaiada por cromatografia de camada delgada ou HPLC.
Para a preparação dos compostos de 7-0-gli cosil-rodomicinona de acordo com a invenção utilisaram-ss como compostos de partida as seguintes rodomicinona-agliconas t
epsilon-Isorodomicinona ( composto 1 )
As rodomicinona-agliconas foram preparadas de acordo com os processos correntes na química das antracicli nas.
Os hidratos de carbono funcionalisados, utilisados para a glicosidaçio das agliconas, foram preparadas , em analogia com os processos correntes na química dos hidratos * de carbono * - 7 - G. Monneret, J. Boivin,, A. Martin e M. Pais em Antbraeycline Antibiotics, Edit. Ií.S. £1 Khadem, 1982, pâgs, 225 -» 251, e também P. Horton e W. Priebe, , ibid., pãgs. 197 - 224.
Exemplo 1
Preparação de £-isorodomieinas (reacções de glicosidaçio e desbloqueio) 7-0-(5*-O-p-nitrobenzil-21.4 *«6 *-tridesoxi-4 *-trifluor-aeeta-mido-Íl-L-lixohexopiranosil) - f -isorodomieinona (composto 4) 200 mg <0,45 mmole) do composto 1 foram dissolvidos em 40 ml de dicloromano/acefcona (10:1) e misturaram- se com 680 mg (2,8 equivalentes)de l,3-bis-0-(p-nitroben- zoil)-2,4,6-tridesoxi-4-tri£luoracetamido-L-lixohexopiranase 0 e 400 mg de crivo molecular 4A. À mistura reactiva, arrefeci da a -30SC, adicionaram-se com exclusão de humidade, 0,35 ml (5 equivalentes) de trifluormetanosulfanato de trimetilsililo. O preparado reactivo foi em seguida agitado 2 h a -302C, depois foi neutralisado com 0,62 ml (10 equivalentes) de trie-tilamina e filtrou-se. õ filtrado foi extraído 3 vezes com água gelada. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada em vácuo. O produto bruto assim obtido (500 mg), do qual uma pequena parte foi purificada sobre uma placa de sílica-gel para a determinação da estrutura, foi utilisado na reac ção subsequente. 7-0-(2*,4*, 6*-tridesoxi-4*-frifluoracetamido- ^-L-lixo-hexopi-ranosil)-£-isoro damicinona (Composto 5) 500 mg do composto 4 (produto bruto) foram dissolvidos em 40 ml de elorofórmio/metanol e misturaram-se com 1 ml de solução aquosa 0,1 N de hidróxido de sódio ã temperatura ambiente. 0 preparado reactivo foi agitado 2 h e em seguida foi neutralisado com 1 ml de ácido clorídrico aquoso 0,1 N. Seguidamente o preparado foi extraído 3 vezes com água gelada, com reextracção por diclorometano, A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada em vácuo. 0 resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; diclorometano/metanol 20;1). - 8 -
Rendimentos 240 mg (,79%). £-±sq_ 7,Q-.(4«~ai7}mo-2t t4r «O^tridesosi- oi-L-lisohegoplranoBil) rodomicinona (composto 5) 200 mg (0,298 mmole) do composto 5 foram dissolvidos em 30 ml de clorofórmio/metanol e misturados com solução aquosa II de hidróxido de sódio. Após 2 h ã temperatura ambiente o preparado reactiv© foi neutralisado com I ml de ácido clorídrico aquoso e evaporou-se em vácuo. O resíduo foi tomado em 23 ml de clorofórmio/metanol e agitou-se com sulfato de sódio para a sua secagem.
Depois da remoção do deshidratante por fil traeçao o filtrado foi evaporado, 0 resíduo foi purificado cromatograficamente por coluna (sílica-gel: clorofórmio/metanol 5íl).
Rendimento: 130 mg (76%) MS: FAB m/e - 574 (M+H1*) femp.lq......,2
Preparação de 4-0-metiI-jB-rodomicinas (reacções de glicosidaeão e desbloqueio) 4“0-metil-10-Q-p-nitroberigoil-7-0-(3>-0-p-nitrobenzoil-2*,4' 6 * -triáesoxi-4 * -trífluoracetemido-txl -n-lixohexopiranos 11) -β - -rodomicinona (composto 6) 1,5 g (2,73 mmol) do composto 2 foram dis solvidos em 300 ml de diclorometano/acetona (10:1) e misturaram-se com 2,95 g (2 equivalentes) de 1,3-bis-0-(p-nitroben- zoil)-2,4,6-tridesoxi-4-trifluoraeetamido-1-1ixohexopiranose 0 e 3 g de crivo molecular 4 A. Adicionaram-se â mistura reac-tiva, arrefecida a -302C, 2,1 ml (5 equivalentes) de trifluor metanossulfonato de trimetilsiiilo e o preparado foi agitado 1 Iiora em total ausência de humidade. A mistura reaetiva foi misturada com 3,7 ml (10 equivalentes) de trietilamina e £11-trou-se. O filtrado foi extraído 3 vezes com água, secou-se com sulfato de sódio e evaporou-se em vácuo. O produto bruto assim obtido foi purificado cromatograficamente através de
'V "‘Si =KEE2=» uma coluna (sílica-gel) ;dielorometano/óter de petróleo de acetato de etilo/acetosa 70:25:2,5:2,5), hendimeato ; 1.74 g (70%) (0Í )^ = +3042 (c=0,05 em clorofórmio)
Ig-iftiR e H,H-GQ3Y (300 MHz, GDCI3, delta): 7*94 (dd, J » 7.5 Hz e 1 Hz, Ii.l), 7.72 <t» J - 7.5 Hs a 3 Hz-, H-2), 7,34 (dd, J = S Hs e 1 Ha, H-3), 5.27 (d, J =4 Hz, H-7), 2.15 (dd, J * 15 Hs e 4 Hz, E-Sa), 2.30 <d, J = 15 Hs, H-Bb), 6.53 (s, H-10), 1.83 (m, J= 15Hz e 7.4 Hs, H~I3a), 1.48 (m, J = 15 Hz e 7.4 Hs, H-13b), 1.04 (fc, J = 7.4 Hz, H-14), 13.87 e 13.74 <s* PhOH), 4.02 (s, OMe), 3.55 (s, 9-OH), 7.96-8.20 (m, p-H02?h), 5.62 (d, J = 4.5 Hs, H-l1), 1.93 (td, J = 13 Hs, 12*5 Hs e 4.5 Hz, Η-2'ax), 2.21 (dd, J = 13 Hs e 5.5 Hz, jti-2'eq), 5.32 (ddd, J =12.5 Hs, 5.5 Hs e 3.5 Hs, H-31) 4.53 (d, J = 8.5 Ms e 3.5 Hs, H-4*), 4.50 (q, J - 6.5 Hs, H-5*), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, H-6*), 6.53 (d, J »8.5 Hs, H-H). 4-0-11^111-7-0-(21,4*, 61 -trideaoxi-4 * -trif luor-acetaiaido-^ --L-lixohexopiranosil)-jh -rodomicinona (composto 7) 174 ag (0,19 mmol) do composto 6 foram dissolvidos em 30 ml de clorofõrmio/metanol e agitaraa-se com 1 ml de solução 1 £f de hidróxido de sódio. Passados 30 minutos a reacçio foi interrompida pala adição de 1 ml de acido clorídrico IN* A mistura reaetiva depois de evaporada em vácuo foi purificada por cromatografia de coluna de (sílica-gel; elorofórmio/metanol 5:1).
Rendimento : 78 mg (662) [o(]B » 4453 (c = 0,1 em clorofórmio). 4-0-inetil-7-0-(4t-amino-2l A*,6*-tridesoxi- L-lixohexopi- ranosil)--rodomicinona (composto 8) 0,923 g (1 mmol) do composto 6 foram dis solvidos em 150 ml de elorofórmio/metanol e misturaram-se com 12 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio IN. Depois de 3 horas de agitação ã temperatura ambiente o preparado reaeti vo foi neutralizado com 12 ml de ácido clorídrico 1H e evaporou
10 -
-se em vácuo* O resíduo dissolvido em clorofórmio/metanol (5:1) foi seco com sulfato de sódio. Seguidamente filtrou-se e o filtrado foi evaporado em vácuo, 0 produto bruto resultante foi purificado cromatograficamente por coluna através de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol/amónia 65:35:1). Rendimento: 396 mg (75%) HS: FAB m/e « 530 (M+E+) ( )p = +41S (c * 0,1 em clorofórmio) 1H-MR, H,E-C0SY (300 MHz, CDCl3/MeOD 5:1, delta): 7,82 (dd, J - 7.5 Hz e 1 Hz, H-l), 7.64 (t, J « 8 Hz e 7.5 Hz, H-2), 7*26 (dd, J * 8 Hz e 1 Hz, H-3), 4.98 (br.s, J » 3.8 Hz e 2 Hz, H-7), 2,11 (d, J * 15 Hz e 2 Hz, H-8a), 2.04 (dd, J = 15 Hz e 3.8 Hz, H»8b), 4.74 (s, H-10), 1.76 (m, J = 15 Hz e 7.5 Hz, Ii-13a), 1.69 <m, J = 15 Hz, e 7.5 Hz, H-13b), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, H-14), 3.95 (s, OMe), 5.35 (d, ã « 3.7 Hz, H-l'), 1.61 (ddd, J = 13 Hz, 13 Hz e 3.7 Hz, H-2ax), 1.78 (dd, J -13 Hz e 4.0 Hs, H-21 eq), 3.77 (m* J = 13 Hz, 4.0 Hz e 3.5 Hs, H-3 *), 2,82 (d, J = 3.5 Hz, H-4’), 4.12 (q, J - 6.5 Hz, H-5'), 1.23 (d, J - 6.5 Hz, H-6*) 4-0-metil-10-0-p-nitrobenzoil-7-0-(2 *3'4*,61-tetradesoxi-3*, 4 * --bis - (trifluoracetamido )~cL -L- llxoítexoplranos 11) -p-rodomicina (composto 9) 1 g (1,82 mmol) do composto 2 foram dissolvidos em 200 tal de diclorometano/acetona (10:1) e, mediante agitação, misturaram-se com 2,21 g (2,5 equivalentes) de 3,4-bis-(trifluoraeetamido)-l-0-p-nitrobenzoil-2,3,4,6-tetra-desoxi-c^ -^B-L- lixohexopiranose e 2 g de crivo molecular 4 A, A suspensão foi arrefecida a -30SG e adicionaram-se-lhe 1,4 ml (5 equivalentes) de trifluormetanossulfonato de trimetilsi lilo. Após 2 horas de agitação a -302G a mistura reactiva foi misturada com 2,5 ml (10 equivalentes) de trietilamina e em seguida filtrou-se. O filtrado foi extraído 3 vezes com água, seguidamente secou-se com sulfato de sódio e evaporou-se em vácuo. 0 produto resultante foi purificado cromatografica-. mente em coluna através de sílica-gel (eluente: dielorometanc/ 1 /acetona 15:1). - 11 -
Rendimento: 1,34 g (85%)? ponto de fusãoj 220-2232C * +4062 (c * 0,5 em clorofórmio)* 4-0-1^11-7-0-(31 *4>-diamiao-2* ,31,4* ,6'-tetradesoxi-°^-]u-li-xohexopiranos il) -jS-rodomicinona (composto 10) 1,34 g (1,54 mmol) do composto 9 foram dissolvidos em 200 ml de elorofõrmio/metanol e misturaram-se â temperatura ambiente com 60 ml de soda cáustica ΓΗ, Depois de 3 h a mistura reactiva foi neutralisada com 60 ml de ácido clorídrico IN e foi evaporada em vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em clorofôrmio/metanol (5;1) e depois da adição de sulfato de sódio a suspensão foi agitada durante 20 min. Filtrou-se para remover o sólido e evaporou-se em vácuo. O resíduo foi purificado cromatograficamente por coluna através de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol/amónia 65:35: :1).
Rendimento: 0.63 g (77%) MS: FAB m/e * 529 (M+H+) ( oi )jj » +3552 (c * 0.2 em metanol) XH-aMR* Η,Η-COSY (300 MHz, MeOD, delta): 7.50 (dd, J = 7.5 Hz e 1 Hz, H-l), 7.44 (t, J - 8.5 Hz e 7.5 Hz, H-2), 7.15 (dd, J * 8.5 Hz, e 1 Hz, H-3), 4.93 (dd, J * 4 Hz e 1.5 Hz, H-7), 2.06 (dd, J - 15 Hz e 4 Hz, H-8a), 2.14 (dd, J * 15 Hz e 1.5 Hz, H-8b), 4.68 (s, H-10), 1.68 (m, J - 15 Hz e 7.5 Hz, H-13a), 1.74 (m, J. - 15 Hz e 7.5 Hz, H-13b), 1.06 (t, J - 7.5 Hz, H-14), 3.78 (s, OMe), 5.32 (d, J - 3 Hz, Η-Γ), 1.64 (ddd, J « 13 Hz, 13 Hz e Η-2'as), 1.76 (dd, J - 13 Hz e 4 Hz, Η-2'eq), 3.06 (t, J = 13 Hz, 4 Hz e 3 Hz, E-3"), 2.66 (d, J = 3 Hz, H-4-), 4.22 (q, J * 6.5 Hz, H-5"), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, H-6“)
Exemplo 3
Preparação de ja-rodomicinas (reacçoes de glicosidação e desbloqueio) 7-0-(3* ,4>-biS“(trifluoracetaIBido-2, .3* .4* ^'-tetradesoxi-SL·,. -L-arabinobexopiranosil)-10-Q-trifluoracetil-j8-rodomicinon» (composto 11) - 12 -
& Μ 100 mg (0,203 mmole) do composto 3 foram tomados em 20 ml de diclorometano/acetona (10:1) e mistura ram-se com 197 mg (2 equivalentes) de 3,4-bis-(trifluoracetami ««·*· do) -1-0-p-nitrobensoil-2,3, 4, 6-teiradesoxi-o*-^ L-araòinohexo-piranose e 200 mg de crivo molecular 4A. Ha mistura reaetiva, arrefecida a -30SC, adicionaram-se 0,1 ml (3 equivalentes) de trifluormecanossulfonato de trimetilsililo e agitou-se durante 2 horas, 0 preparado reactivo foi neutralizado com 0,1 ml de trietilamino e filtrou-se, 0 filtrado foi triturado com sulfato de sódio, filtrou-se para remoção do sólido e evaporou -se o filtrado em vácuo. 0 produto bruto foi purificado croma tograficamente por coluna através de sílica-gel (eluente: di-clorometano/acetona 15:1).
Rendimento: 125 mg (76,6%) 7-0-(31 -amino21,3 *»4 *, 6 *-tetradesoxi-41 -trif luoracet^vf do-^--h-arabinohexoniranosil)^B-rodomicinona (composto 12) 123 mg (0,155 mmol) do composto 11 foram dissolvidos em 10 ml de clorofórmio/metanol e misturaram-se com 2 ml de solução aquosa 1K de soda cáustica, Passadas 2 horas a mistura reacti, va foi neutralizada com 2 ml de ácido clorídrico 1H e filtrou--se, 0 filtrado foi evaporado em vácuo. 0 resíduo, dissolvido em clorofórmio/metanol, foi seco com sulfato de sódio e foi purificado em seguida cromatograficamente por coluna através de sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol/água 4:4:1).
Rendimento: 72 mg (0,76%) MS: 1?'AB ia/e=6H(M*FH‘) . A estrutra do composto foi determinada por meio de a 300 MHz, bem como Η,Η-GOSY, elucidando-se sobretudo a presença do grupo 4-trifluoracetamido. 7-0-(3*-αζχάο-2*,3*,4*,6*-tetradesoxi-4 *-trif luoraeetasaido-·0^--L-lixohexopir&nosil·) -^-rodomicinona (composto 13) 113 mg (0,238 mmol) do composto 3 foram tomados em 20 ml de diciclorometano/acetona 10:1 e misturaram--se com 300 mg (3 equivalentes) de 3-azido-l-Ô-p-nitrobenzoii--2,3,4,6-tetradesoxi-4-trif iuoracetamido-o4,y9-L-lixohexopiranose e 250 mg de crivo molecular 4 A. A mistura reaetiva, arrefecji - 13 -
da a -50yC, foram adicionados 264 mg (5 equivalentes) de trifluormetanossulfonato de trimetilsililo, Passadas 2 horas o preparado reactivo foi neutralizado com 0,16 ml (5 equivaien tes) de trietilamina e filtrou-se. 0 filtrado foi misturado com um pouco de n-butanol, foi extraído com soda cáustica 0,05 K, secou-se com sulfato de sódio e evaporou-se em vácuo. O resíduo foi purificado cromatograficamente por coluna através de sílica-gel (eluente s diclorometano/éter de petróleo/ /acetona 5:5:1).
Rendimento: 110 mg <72%) MS: FAB m/e - 637 (M+M+). 1H-NMR <270 HHz, GDCl^/MeOD 3:1, delta): 7.82 (dd, H-l), 7.67 (t, H-2), 7.27 <dd, H-3), 5.05 <br-s, H-7), 2.13 <dd, E-8a), 2,07 (dd, H-8b), 5.79 (s, H-10), 1.69 (m, H-13a), 1.76 (m, H-13b), 1.03 <t, 1-14), 5.44 (br. s, H-l-), 1.83 (ddd, E-2-ax), 1.94 (dd, Η-2'eq), 3.83 <m, H-3-), 4.27 (br.d, H-4-), 4.29 (m, H-5-), 1,15 (d, H-6') 7-0-(31,41 -bis -<trifluoracetamido)-2*, 3 * ,4’,6*-tetradesoxi·^* -L-lixohexopirari.oeil)-10-0-trifluogacetiiy^-rodomicinona (com posto 14) e 7-0-(31»4 * -bis- (trifluoracetamido) -2 * ,3* ,4*, 61 -tetradesoxi-o(--h-Iixohe:iopiranosil)-A-rodomicinona (composto 15) 100 mg (0,207 mmole) do composto 3 foram dissolvidos em 20 ml de dielorometano/acetona 10:1, e mistura ram-se com 201 ag (2 equivalentes) de 3,4-bis-(trifluoraeetemido- 1- 0-p-nitrobenzoil-2,3,4,6-tetradesoxi-et^9-L-lixoIiexopi-ranose e 200 mg de crivo molecular. Â mistura reactiva, arrefecida a -309C, foram adicionados na ausência de humidade 0,1 ml (3 equivalentes) de triflato de trimetilsililo.
Passadas l h o preparado reactivo foi misturado com 0,1 ml ae trietilamina e. filtrou-se, 0 filtrado foi evaporado em vácuo e o produto bruto resultante, que contem o composto 14, foi utilisado no passo seguinte sem outra purificação. 0 produto bruto foi dissolvido em 10 ml de clorofórmio/metanol (3:1) e misturado com 1 ml de soda cáustica 0,1H, Após 10 minutos de tempo de reacção interrompeu-se o desbloqueio parcial. - 14 -
A mistura reactiva foi neutralisada com 1 ml de ácido clorídrico 0,1 N e evaporada em vácuo. 0 resíduo foi purificado croraatograficamente por coluna através de sílica-gel (eluen-te: diclorometano/acetona 10:1).
Rendimento: 100 mg (83,7%) do composto 13 MS: FAB, m/e * 707 (M+H+)j m/e - 729 (M+Na+) 7-0-(31.4*-diamino-2*,31 ,4*.61 - tetradesoxi-ei-L-lixohexopirano-sil-^-rodotaicinona (composto lá) 100 mg (0,14 nimole) do composto 15 foram dissolvidos em 10 ml de clorofórmio/metano 1 3:1 e misturaram--se com 2 ml de soda cáustica 1H. Depois de 2 h de agitação o preparado reactivo foi neutralisado com 2 ml de ácido clorí drico 1M e evaporou-se em vácuo. O produto bruto foi seco como habitualmente com sulfato de sódio e purificado cromato-graficamente por coluna através da sílica-gel (eluente: clo-rofórmio/metano/água 4:4:1).
Rendimento: 58 mg (80,8%) MS: FAB m/e - 515 (M+H+) 7-0-(41 .azido-2* «31.41.61 - tetradesoxi-3 1 - trif l^oracetamiddo^#C--L-arabinohexopiranosil)-Á-rodoInicinona (composto 17) 1 g (2,07 mmole) do composto 3 foram dissolvidos em ISO ml de diclorometano/acetona(10:1) e misturaram -se com 2,6 g (3 equivalentes) de 4-asido-l-0-p-nitroben2Oil- -2^31,4' ,6 * - tetradesoxi-3-trif luoracetamido-£^,^-L-arabinohe- o ' xopiranose e 2 g de crivo molecular 4A. Á mistura reactiva, arrefecida a -50SC, adicionaram-se, mediante um gás inerte, 1,6 ml (5 equivalentes) de triflato de trimetilsililo, 0 preparado reactivo foi agitado durante 2 h, seguidamente agi tou-se conjuntamente co® 1,4 ml (5 equivalentes) de trietilami na e filtrou-se. O filtrado foi lavado primeiramente com soda cáustica Ο,ΟΙΝ e seguidamente com água e foi evaporado em vácuo. 0 resíduo foi purificado cromatogra£ ieamente por coluna através de sílica-gel (eluente: diclorometano/acetona 10:1). Rendimento: 0,94 g (72%) 7-0-(31-0*p-nitrobenzoil-2 *,4 *,6 *—tridesoxi-41-trifluor-ace-tamido-ol-L-lixohexopiranosil)-10-Otri£luor-acetil-^-rodomici-nona (composto 18) ^
500 Mg Cl»03 amole) do composto 3 foram dissolvidos em 90 ml da diclorometano/acetona 10: a misfcura-ram-se com 1*4 g (2,5 equivalentes) de 1,3-bis-(p-nitroben-soil) -2,4,ô-tridesQsi-4-trifluoracetaaido-^ ^ -I»-lixofcesQ-pirauose e 1 g ds crivo molecular 4à. & mistura reaetiva, arrefecida a -302C, foram adicionados 1,1 g (5 equivalentes) de trifiafco de írimetilsililo. Depois de 2 horas de agitação sob atmosfera de gás* inerte misturou-se o .preparado reactivo com 0,7 ml (5 equivalentes) de trietilaaina, filtrou •se e evaporou-se em vácuo* O produto bruto foi purificado cromatografieamente por coluna através de silica-gel (cluen-te ; díciorometano/êter de petróleo/acetona 5:5:1).
Reini;mi~aso : d,05 g (952) sopiranosiDqM - 7-0- (4 * -àmino-2 *, 4 *, 6 *-trldesossl-9^ -L-liscohe: -rodoriicinona (composto 19). 0,85 g (0,99 maole) do eomposto 18 fo-rai:i dissolvidos em 100 ml de ciorofórmio/metanol a misturados coo IO ml de soda cáustica 1M. Passadas 2 horas o preparado reactivo foi ueutralisado com 10 ml de ácido clorídrico e eva sí- porou-se am vácuo. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio/ /metanol, foi triturado com sulfato de sódio e filtrado. 0 filtrado foi evaporado em vácuo, e o produto bruto resultante foi purificado crosatograficameate por coluna através da liea-gol (eluente : clorofÔrmio/matanol/amónia 55:35:1). Renáissnto : 0,324 g (522)
Md : jj&B a/© = 516 (Mi#). ΈΛϋάϋί^ΧΟ 4
Citosoaicidade contra células de leucemia LI210 {âteài eell assa/) 3? dimento experimental O ensaio foi realizado de harmouia com a metodologia descrita por Hamburger e Salmoa, com as modificações descritas adiante. 0 meio condicionado foi substituído pelo meio HcCoy SA. Ha sequência da elevada tasca de cionagem das células de leucemia L1210 em soft agar, reduziu-se o uú-mero de células de tumor por placa para 5 10 . - 16 - 9
As células foram incubadas a 37QC durante 1 h com diversas concentrações da substancia de ensaio.
Em seguida as células foram lavadas 2 vezes coa o meio McGoy 5Δ e em seguida foram transferidas para uma placa* mm sistema de agar de 2 camadas como camada superior» de acordo com o método de Hamburger e Salmon.
Realizaram-se experiências paralelas adicionais utilizando-se um tempo de incubação contínuo, misturan do-se as diversas concentrações da substancia de ensaio da camada superior de agar antes da aplicação das células nas placas.
As placas foram incubadas durante 5 a 7 dias numa estufa com 5% de Cí^» 20% de oxigénio e 95% de humidade relativa do ar. Passado este período de tempo coataram--se as colónias com um diâmetro de 60 jtm com auxílio de um invertoscopio.
Os resultados foram indicados como número em percentagem das colónias em grupos tratados, relativamente aos grupos não tratados . 0 coeficiente de variação para expe riências repetidas foi inferior a 15%,
Resultados:
Os compostos ensaiados estão referidos no Quadro 1. A partir da curva dose-acção determinou-se o valor IC^q para a incubação contínua e de uma hora (quadro 1),
Discussão:
Os números apresentados no quadro mostram que a maioria das substâncias possuem uma citotoxicidade muito elevada (IG^q menor do que 0,1 pg/ml) nos diversos sistemas de ensaio in vitro, relativamente a células de tumores do homem e dos animais.
Exemplo 5
Ensaio de proliferação (MTΐ-redugão) Células 1.1210, A 549 ou in!29na fase de crescimento exponencial, foram incubadas com uma densidade de * células de 5 s 10 células/ml em meio RPM1 1640, numa placa de - 17 - Υ
aicroteste de 96 cavidades, durante 72 horas, com diversas concentrações da substância de ensaio, a 372C, com 5% de dió-xido de carbono e a 952 de humidade relativa do ar. As experiências de controle, em vez da substancia de ensaio utilizaram simplesmente o meio de crescimento. Para cada substância de ensaio, assim como para os controles, realizaram-se determinações em quadruplicado. Depois de 65 horas de incubação adicionaram-se 50 μΐ de uma solução de MTT (2,5 mg/ml em soro fisiológico tamponisado com fosfato). Ha presença de células vivas o MTT é reduzido a um corante de formazano insolúvel, de cor vermelho escura. Esta reacção está terminada ao fim de 7 horas (caso das células L 1210) ou ao fim de 24 horas (caso das células A 549 e ET 29 ) e o meio sobrenadante é removido cuidadosamente por aspiração. O corante insolúvel é dissolvido por adição de 100 μΐ de BMSG e mede-se a extinção da solução assim formada para cada cavidade, num fotõmetro Multiscan Photometer 340 CC da firma Flow, para uia comprimento de onda de 492 na. A partir da comparação das extinções para as células tratadas e não tratadas traça-se uma curva do-se-acção a partir da qual pode ser determinada, por leitura, a concentração que corresponde precisamente â exterminação de 50% das células (valor IG^). Para ensaios repetidos o coeficiente de variação ascende a menos do que 15%.
Exemplo 6
Determinação da toxicidade aguda
Para a determinação da toxicidade aguda injectaram-se ratos BDF1 no dia 0 com diversas doses da substância por via intraperitoneal. Os grupos de controle receberam apenas 0,5 ml de solução a 5% de glucose. Por cada concentração da substância de ensaio são utilizados 5 ratos. Ho dia 14 determina-se o número de ratos sobreviventes e, a partir deste número, determinam-se os valores LD5, LD50 e LD95 de acordo com o método de Litchfield Wilcoxon. Detemi nou-se a toxicidade (valor LD50 mg/kg) dos compostos aqui das critos em comparação com a adriaaicina. 18
Exemplo 7
Eficácia in vivo da rodomícina contra células de leucemia L121Q do rato i-ietPdoloaiá: Líquido de ascite ê retirado, em condições estéreis, de ratos BBA2 (fêmeas, 18-20 g) 7 dias depois da ím plantação. A ascite e lavada 3 vezes com PBS, ê contada e ê ajustada a um número de células de 10^ em 0,2 ml de PBS. 10 células, postas em suspensão em 0,2 ml de PBS, sao em se* guida injectadas, por via intraperitoneal, a ratos DBF1 (fêmeas, 18-20 g). Foram utilizados 6 animais por grupo para ca da concentração da substancia, ou como controle.
Determinação da eficácia aatitumorica a) os animais são pesados aos dias 1 e 5 depois da injecção da substancia de ensaio* bma perda de peso de mala do que 20% no dia 5 é tomada como indicador de uma acção toxica da substância. b> Ho temo da experiência (morte de todos os animais ou animais sobreviventes no dia 60} determina-se o tempo médio de sobrevivência dos animais em cada um dos grupos, desde que no dia 5 da experiência pelo menos 65% dos ani mais estivessem ainda vivos. O tempo médio de sobrevivência ê determinado exclusivamente para os animais que morrem no decurso da experiência. Os sobreviventes a longo prazo (LTS) não são tomados em consideração neste cálculo b são tratados â parte. A partir dos tempos médios de sobrevivência (liSTy) dos grupos tratados, bem como doo grupos de coatro le (KST ) calcula-se a eficácia antituaõrica (T/G) para cada
Vil» uma das concentrações de substancia em percentagem do controle não tratado, de harmonia com a seguinte fórmula: T/G % x 100 MSTc 19 -
Valores Ϊ/C maiores do que 125% são tomados como indicador de uma eficácia antitumórica significativa da substância de ensaio. Foram também determinados a dose que apresenta o maior efeito antitumorieo (dose óptima) assim como cada uma das doses um intervalo de dose acima ou abaixo da quela dose. Os animais ainda vivos no dia 60 da experiência são considerados separadamente como sobreviventes a longo prazo: - 20 -
Ο r-l sN »4 ©«η r-i Ο Páο <! Ρσ t cO co CM © © CO CM © © © <N © © O <N r-l © CO B * * » * • • • !>> a t © © © © © o © « f 0) t 0) 1 m r^. a\ ο <α crs I •íf © CM © CM U 1 «sr 1 r-l © o r-l © o m •Μ Β m t • * » # * * t-i Β > a *** 1 1 © © © © © © © fí 1 1 •Η © 1 co Os 1"- r-l 1 <í 00 co © oo rH CO CM t © o © r-l © © pó ι—J r-l 1 * • • * • φ * i2 »4 t © © © © © © © ''-w 1 00 t 1¾ 1 w |£« i 1 © O ( © PO © m <4 r-l -d". CM Mf O <r O o o 1 • • • * • w M w 1 © G © GJ· r-l 4J β Ο Ο <Ν Ο *ο ο ο»ο §« §οο U 53 00 ο r-l <Ν CO ifl © Ν Η ι—I r—! ι—I γ-1 21 -
Claims (1)
- REIVXHDIGACOES - i§ *- Processo para a preparação de um campos- to de fórmula Ina qual os radicais têm os seguintes significados: R·*· representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, 2 - R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, 3 R representa um grupo hidroxi, um grupo de o lo que io--O-acilo ou o grupo metiloxicarbonilo, 4 - - R representa um atomo de hidrogénio, um grupo de bloqueio Q-acilo, um grupo asido, um grupo amino ou trifluoracetilamiao, um grupo dialquilamino com 1 ou 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou um grupo cianometilamino e 5 R representa um grupo azido, um grupo amino ou tri-fluoracetilaaino, u© grupo dialquilamino com I a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou um grupo cianometilamino, - 22 kem que o grupo bloqueio aeilo significa um grupo acetilo mono di ou trihalogenoacetilo com fluor ou cloro como haloginios, ou um grupo p-nitrobenzoilo, e dos seus sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de aglicona de fórmula II 0 íiOII na qual os radicais representa hidrogénio ou hidrosilo, 2 R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e 3 R representa um grupo de bloqueio G-acilo ou CQOCH*, «ãr com um desosi-açuear funcionalizado de fórmula III ou I?III IV nas quais os radicais R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo de bloqueio G-acilo, um grupo azido ou o grupo trifluora-eetxlamino, 5 R representa um grupo azido ou um grupo trifluoracetil 23 -<r" ··amino e X representa um grupo acetiloxi, p-nitrobenzo iloxi ou um átomo de cloro, na presença de um catalisador, de preferencia de um trifluormetanossulfonato de trialquilsililo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou do sal de prata do ácido trífluormetanossulfõnico, com obtenção de um derivado de 7-G-glicosil-rodomicinona, e se dissociarem no produto os grupos de bloqueio azido, total ou parcialmente, por hidrólise alcalina, e se transformarem os grupos azido existentes no produto hidrogenoliticamente, na presença de um cata lizador de hidrogenaçlo, como paládio/carvão, nos grupos amino, formando-se um composto de formula I no qual os radicais 1 2 R e R permanecem inalterados e 3 R representa hidroxilo ou OOOCH^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo acetiloxi, trifluoracetiloxi ou p-nitroben-zoiloxi, ou um grupo azido, trifluoracetilamino ou amino e 5 R representa um grupo azido, um grupo amino ou trifluoracetilamino . - 2§ - Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de formula I quando preparado pelo processo da Reivindicação 1, em combinação com substâncias veiculares e auxiliares correntes» A requerente reivindica a prioridade do - 24 - ψ pedido alemão apresentado em 20 de Dezembro de 1988, sob o N2. P 38 42 836.9. Lisboa, 20 de Dezembro de 1989 Θ Δ8ΜΕ1 ©FlíStl, BL m922M&£&R ISKUSIÊM.25 -
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