NL8301792A - Anthracycline-glycosiden. - Google Patents
Anthracycline-glycosiden. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8301792A NL8301792A NL8301792A NL8301792A NL8301792A NL 8301792 A NL8301792 A NL 8301792A NL 8301792 A NL8301792 A NL 8301792A NL 8301792 A NL8301792 A NL 8301792A NL 8301792 A NL8301792 A NL 8301792A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- methoxy
- glycosides
- demethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
r >»
«I
VO 4707
Titel: Anthracycline-glycosiden.
De uitvinding betreft een werkwijze voor het bereiden van anthracycline-glycosiden, en bepaalde aldus bereide anthracycline-glycosiden en farmaceutica met deze glycosiden daarin.
De uitvinding betreft een werkwijze voor het bereiden van anthra-5 cycline-glycosiden met formule 1 of 2 van het formuleblad, waarin waterstof of hydroxyl en R£ waterstof of methoxy voorstellen. Deze werkwijze omvat een condensatie van een anthracyclinon met de formule 3, waarin R waterstof of een t.butyldifenylsiloxygroep en R2 de bovenweergegeven betekenis bezit, met 3,4-di-Q-acetyl-2,6-dedesoxy-a-L-arabino-10 hexopyranosylchloride met de formule 4, verwijdering van de beschermende acetylgroepen en,indien nodig, de t.butyldifenylsilylschermgroep van het verkregen anthracycline-glycoside met de formule 5 of 6, waarbij R en R2 de bovenweergegeven betekenis bezitten. Dit procédé wordt geïllustreerd door reactieschema A van. .het formuleblad.
15 De anthracyclinonen 3 die als uitgangsmateriaal worden gebruikt zijn de bekende verbindingen daunomycinon (3, R=H, R^eCH^O? hieronder 3a) en 4-demethoxydaunomycinon (3, R®^^; hieronder 3b) en de nieuwe verbindingen 14-0-(t.butyldifenylsilyl)-adriamycinon (3, R=t.butyl-difenylsiloxy, R2=CH20; hieronder 3c) alsmede 14-Q-(t.butyldifenylsilyl)-20 4-demethoxyadriamycinon (3, R*t.butyldifenylsiloxy, ^2“^' hieronder 3d).
De verbindingen 3c en 3d kunnen worden bereid door een condensatie van de bekende verbindingen adriamycinon en 4-demethoxyadriamycinon met t.butyldifenylchloorsilaan in een oplosmiddel, zoals watervrij dimethyl-formamide bij aanwezigheid van een organische base, zoals imidazool.
25 De beschermende t.butyldifenylsilylgroep heeft het voordeel dat hij niet wordt aangetast door de condensatie of bij de verwijdering van de beschermende acetylgroepen maar wel gemakkelijk kan worden afgesplitst door behandeling met tetra-n-butylammoniumfluoride. Het andere uitgangsmateriaal, de beschermende chloor-suiker 4, is eveneens een bekende stof 30 (H.S. El Khadem et al., Carbohydr. Res. 58, 230 (1977)).
De condensatie kan worden uitgevoerd onder gemodificeerde Koenigs-Knorr reactievoorwaarden en wel door het anthracyclinon 3 op te lossen in een oplosmiddel zoals dichloormethaan en vervolgens om te zetten met 8301792 #4 * - 2 - de chloor-suiker 4 en wel in een heterogene fase die gekatalyseerd wordt door mercuribromide en mercurioxyde,of wel in een homogene fase die gekatalyseerd wordt door zilverdifluormethaansulfonaat. Een mengsel van anthracycline-glycosiden 4 en 5 wordt verkregen. Specifiek levert 5 toepassing van anthracyclinon 3a een mengsel van de anthracycline- glycosiden 5, R=H, (hieronder 5a) en 4, R=H, R2=CH30 ( hieronder 4a); toepassing van het anthracyclinon 3b een mengsel van de anthracycline-glycosiden 5, R=R2=H (hieronder 5b) en 6, R*R2=H (hieronder 6b)j toepassing van anthracyclinon 3c een mengsel van de anthracyclinon-10 glycosiden 5, R=t.butyldifenylsiloxy, Rj^C^O (hieronder 5c) en 6, R=t,butyldifenylsiloxy, Rj^H^O (hieronder 6c); en toepassing van de anthracyclinon 3d een mengsel van de anthracycline-glycosidai 5, R=t. butyldif enylsiloxy, R2=H (hieronder 5d) en 6, R=t .butyldif enylsiloxy, r2=H (hieronder 6d).
15 De anthracycline-glycoside-mengsels 5a en 6a^ 5b en 6b, 5c en 6c, alsmede 5d en 6d kunnen in hun respectieve bestanddelen worden gescheiden door een fractionele kristallisatie of door chromatografische technieken. Verwijdering van de beschermende acetylgroepen door een _ behandeling met katalytische hoeveelheden natriummethoxyde in methanol 20 of met een waterige natronloogoplossing uit 5a, 5b, 6a en 6b levert respectievelijk de anthracycline-glycosiden 7-0-(2,6-didesoxy-a-L'-arabino-hexopyranosyD-daunomycinon (1, R^=H, R2=CH30: hieronder la), 4-deme-thoxy-7-0-(2,6-didesoxy-a-L-arabino-hexopyranosyl)-daunomycinon (1, R^=R2=H: hieronder lb), 7-0-(2,3,6-tridesoxy-a-L-erythro-hex-2-25 enopyranosyl)-daunomycinon (2, R^=H, R2=CH30: hieronder 2a) en 4-deme- thoxy-7-0- (2,3,6-tridesoxy-a-L-erythro-hex-2-enopyranosyl) -daunomycinon (2, R^eR^H: hieronder 2b).
Verwijdering van de beschermende acetylgroep(en) als boven beschreven, gevolgd door verwijdering van de beschermende t.butyl-difenyl-silyl-30 groep door een behandeling met tetra-n-butylammoniumfluoride in tetra-hydrofuran van 5c, 5d, 6c en 6d levert respectievelijk de anthracycline-glycosiden: 7-0-(2,6-didesoxy- -L-arabino-hexopyranosyl)-adriamycinon (1, R1=0H, R2=CH30: hieronder lc), 4-demethoxy-7-0-(2,6-didesoxy-a-L-arabino-hexopyranosyl)-adriamycinon (1, R^=OH, R2=H: hieronder ld), 3 5 7-0-(2,3,6-tridesoxy-a-L-erythro-hex-2-enopyranosyl)-adriamycinon (2, r^=oh, R2=CH30i hieronder 2c) en 4-demethoxy-7-0-(2,3,6-tridesoxy- 8301792 , J> % < m - 3 - α-L-erythro-hex-2-enopyranosy 1)-adriamycinon (2, R^=OH, R2=H; hieronder 2d}.
De verbindingen la en 1c zijn bekende verbindingen/ beschreven in de Britse octrooiaanvrage 81.28252. De overige anthracycline-glycosiden 5 1 en 2/ te weten lb, ld/ 2a, 2b, 2c en 2d zijn nieuwe verbindingen, en vallen binnen het bestek van de uitvinding. Evenals de verbindingen la en 1c hebben ze goede eigenschappen voor het behandelen van bepaalde tumoren in dieren, zodat de uitvinding tevens farmaceutica betreft met daarin een anthracycline-glycoside lb, ld, 2a, 2b, 2c of 2d gemengd met 10 een farmaceutisch geschikt verdunningsmiddel of een drager.
Van de volgende voorbeelden illustreren III-VI dé .uitvinding en I en IX de bereiding van bepaalde uitgangsmaterialen.
VOORBEELD I
Bereiding van 14-0-(t.butyl-difenyl-silyl)-adriamycinon (3c) 15 Een oplossing van 0,414 g adriamycinon in 20 cm3 watervrij dimethylformamide werd behandeld met 0,28 cm3 t.butyl-difenylchloor-silaan en 0,15 g imidazool. Men liet het reactiemengsel één nacht staan 3 waarna 200 cm water werd toegevoegd en de oplossing werd geëxtraheerd met methyleendichloride. De organische laag werd afgescheiden, met 20 natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en in vacuum drooggedampt. Het residu werd vervolgens gezuiverd door te chromatograferen over silica-gel onder toepassing van een mengsel ethylace'taat: tolueen (1:2 volumina) als elueermiddel. De zuivere 3c (0,46 g) smelt bij 208-209°C, FD-MS: m/z 652 (M+’) PMR (CDCl3): inter alia bij 1,145 (s, (^3)3/ 3,985 25 (s, CH^O) en k,&9 (s, CH^-Si-).
VOORBEELD II
4-demethoxy-l4-0-(t.butyl-difenyl-silyl)-adriamycinon (3d)
Een oplossing van 0,385 g 4-demethoxyadriamycinon in 15 cm3 watervrij dimethylformamide werd behandeld met 0,3 cm3 t.butyl-difenylchloor-30 silaan en 0,15 g imidazool. Het reactiemengsel werd 4 uren bij kamertemperatuur weggezet, waarna 200 cm3 water werd toegevoegd en de oplossing werd geëxtraheerd met methyleendichloride. De organische laag werd afgescheiden, over watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en 8301792 * 4 - 4 - in vacuum tot droog ingedampt. Het residu werd vervolgens gezuiverd door chromatograferen over silicagel onder toepassing van het mengsel tolueen: aceton (95:5 volumina) als loopmiddel. Het zuivere 3d (0,6 g) smelt bij 101-102°C. FD-MS: m/z 62·2 (M+*).
5 PMR (CDC13): inter alia bij 1,136 (s, (CEg)^ 3,416.. (d, OH-C-7), 4,876 (s, CH2-Si-), 5,24* (m, C-H-7).
VOORBEELD XII
Bereiding van 7-0- (2,6-didesoxy-a-L-arabinohexopyranosyl) -daunomycinon (la) en 7-0-(2,3,6-tridesoxy-a-L-erythro-hex-2-enopyranosyl-daumomyci-10 non (2a) 3
Aan een oplossing van 2 g'daumomycinon (3a) in 200 cm watervrij methyleendichloride werd 1,25 g 3,4-di-0-acetyl-2,6-didesoxy-a-L-ara- 3 bino-hexopyranosylchloride (4) opgelost in 30 cm methyleenchloride bij aanwezigheid van 12 g molecuulzeef (4 & Merck).toegevoegd. Het 15 mengsel werd vervolgens behandeld met 1,28 g zilvertrifluormethaansul-fonaat, opgelost in 30 cm3 watervrije diethylether. Na 5 minuten werd 3 het reactiemengsel geneutraliseerd met 0,75 cm watervrij e collidine.
Na 30 minuten staan bij:kamertemperatuur werd de organische oplossing gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat, 20 water, waterig 0,1 N zoutzuur en uiteindelijk weer met water. De organische fase werd afgescheiden en in vacuum drooggedampt. Het verkregen residu werd chromatografisch gezuiverd over een kiezelzuurkolom onder toepassing van ethylacetaat: cyclohexaan (1:1 volumina) als loopmiddel. Verkregen werden afzonderlijk: 0,9 g produkt 5a, smeltpunt 117-25 118°, PMR (CDC13): inter alia bij 1,23δ (d, CE^-C-S'), 1,955 (s, CH-jCOOC), 2,075 (s, CH3COOC), 2,435 (s, CH3CO), 5,205 (CH-7) en 5,535 (CH-1'), en 0,9 g produkt 6a, smpt. 83-84°.
0,7 g verbinding 5a werd opgelost in 45 cm3 aceton en behandeld 3 met 50 cm 0,2 N waterige natronloog bij kamertemperatuur. Na één uur 30 werd de oplossing op pH 7 gebracht en met chloroform geëxtraheerd.
Afdestilleren van dit organische oplosmiddel in vacuo leverde zuiver la o , +.
in een kwantitatieve opbrengst: smpt. 161-162 C, FD-MS: m/z = 528 (M ) . Analoog leverde de verbinding 6a na een basische behandeling onder de bovenweergegeven voorwaarden zuiver 2a met smpt. 181-182°C, FD-MS: 8301792 t > - 5 - m/z 510 (M+*), PMR (CDCl^) ï inter alia bij 1,405 (d, CH^-C-5*), 2,425 (s, CHjCO), 5,335 (CH-7), 5,585 (CH-1') en 5,5-6,05 (m, CH-2'), CH-3').
VOORBEELD IV
5 Bereiding van 4-demethoxy-7-0-(2,6-didesoxy-a-L-arabino-hexopyranosyl)-daunomycinon (1b) en 4-demethoxy-7-0-(2,3,6-trideoxy-a-L-erythro-hex- 2-enopyranosyl)-daunomycinon (2b)
Aan een oplossing van 0,74 g 4-demethoxy-daunomycinon (3b) in 10 70 cm^ watervrij methyleendichloride werd 0,65 g van de halogeensuiker 4 3 in 10 cm methyleendichloride bij aanwezigheid van 5 g molecuulzeef (4 & Merck) toegevoegd. Dit mengsel werd behandeld met 0,64 g zilver- 3 trifluormethaansulfonaat, opgelost in 15 cm watervrije diethylether.
3
Na 5 minuten werd het reactiemengsel geneutraliseerd met 0,4 cm water-15 vrije collidine. Na 1 uur staan bij kamertemperatuur werd de organische oplossing gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat, met water, met waterig 0, 1 N zoutzuur en uiteindelijk weer met water. De organische fase werd afgescheiden en in vacuum droogge-dampt. Het verkregen residu werd chromatografisch gezuiverd over een 20 kiezelzuurkolom onder toepassing van chloroform: aceton (96:4 volumina) als loopmiddel. Verkregen werd 0,48 g produkt 5b met smeltpunt 65-66°C, FD-MS: m/z 582 (M+‘), en 0,45 g produkt 6b. De verbinding 5b werd opgelost in 20 cm^ aceton en behandeld met 20 cm^ 0,2 N waterige natronloog bij kamertemperatuur. Na 1 uur werd de oplossing op pH 7 gebracht 25 en met chloroform geëxtraheerd. Afdestilleren van het organische oplosmiddel in.vacuo leverde zuiver lb in een kwantitatieve opbrengst.
Smeltpunt 165-166°C, FD-MS: m/z is 498 (M+*). Analoog leverde de verbinding 6b na een basische behandeling onder de bovenweergegeven voorwaarden zuiver 2b. PMR (CDCl^) inter alia bij 1,39 (CH^-C-5'), 2,425 30 (s, CH.,-(10), 3,50-4,005 (m, C-H-4' en C-H-5'), 4,085(s, CH^O) . 5,335 (bs, C-H-7), 5,585 (bs, C-H-l'), 5,655(d, C-H-3'), 5,935 (d, C-H-2')· 8301792 • 4 . · h * - 6 -
VOORBEELD V
Bereiding van 7-0-(2,6-didesoxy-a-L-arabinohexopyranosyl) -adriamycinon (1 c) en 7-0- (2,3,6-tridesoxy-a-L-erythro-hex-2-enopyranosyl) -adriamycinon (2c) 5 Aan een oplossing van 1,25 g 3c, bereid als beschreven in voor-- beeld I, in 100 cm^ watervrij methyleendichloride werd 2,4 g mercuri-oxyde, 0,75 g mercuribromide, 8 g molecuulzeef (4 8 Merck) en 0,85 g van de chloor suiker -4 toegevoegd. Het mengsel werd één nacht bij kamertemperatuur geroerd en daarna gefiltreerd. Het filtraat werd in vacuum 10 drooggedampt tot een residu, dat chromatografisch over een kiezelzuur-kolom werd gezuiverd onder toepassing··.van tolueen:aceton (9:1 volumina) als loopmiddel. Verkregen werd 1,2 g produkt 5c: smpt. 55-56°C, FD-MS: m/z 866 (M+’j, en 0,15 g produkt 6c: smpt. 88-89°C. 0,87 g verbinding 5c 3 3 werd opgelost in 10 cm watervrij methyleendichloride en met 200 cm 15 .van een 0,01 N oplossing van natriummethoxyde in watervrije methanol behandeld. Na 3 uren staan bij kamertemperatuur bleken de beschermende acetylgroepen te zijn verwijderd. Het reactiemengsel werd met azijnzuur aangezuurd en in vacuum drooggedampt. De verkregen olie werd opgelost in 200 cm^ tetrahydrofuran en behandeld met 0,7 g tetra-nvbutylammonium-20 fluoride. Na 1½ uur was de t.butyl-difenylsilylgroep volledig afgehy- drolyseerd. Het door afdestilleren onder vacuum van het oplosmiddel verkregen residu werd chromatografisch gezuiverd over een kolom silicagel onder toepassing van tolueen:aceton (1:1 volumina) als loopmiddel; verkregen werd zuiver lc (0,35 g); smpt. 189-190°C, PMR (CDCl^) inter alia: 25 bij 1,346 (d, CH3-C-5'), 4,086 (s, CHgO), 4,776 (s, CH20H), 5,306 (d, CH-7), 5,506 (d, CH-1')-
Analoog leverde de verbinding 6c bij een hydrolyse van de scherm-groepen stof 2c; smpt. 205-207°C, PMR (CDCl^) inter alia: bij 1,386 (d, CH3-C-5'), 3,25-4,006 (m, C-H-4' en C-H-5'), 4,086 (s, C&jO), 30 4,766 (d, CH2OH), 5,366 (brede s, C-ïi-7), 5,576 (brede s, C-Hl'), 5,636 (d, C-H-3'), 5,936 (d, C-H-2').
8301792 * » - 7 - «. * VOORBEELD VI __ _
Bereiding van 4-demethoxy-7-0-(2,6-didesoxy-a-L-arabino-hexopyranosyl)-adriamycinon (ld) en 4-demethoxy-7-0-(2,3,β-trideoxy -a-L-erythro-hex-2-enopyranosyl)-adriamycinon (2d) 5 Aan een oplossing van 0/63 g 3d, bereid als beschreven in voor- 3 beeld II, in 50 cm watervrij methyleenchloride werd een 1,2 g mercuri-oxyde, 0,4 mercuribromide, 8 g moluceelzeef (4 £ Merck) en 0,75 g van de chloorsuiker 4 toegevoegd. Het mengsel werd één nacht bij kamertemperatuur geroerd en daarna gefiltreerd. Het filtraat werd in vacuum droog-10 gedampt tot een residu dat chromatografisch over een kiezelzuurkolom werd gezuiverd onder toepassing van tolueen: aceton (96:4 volumina) als loopmiddel. Verkregen werd 0,585 g produkt 5d met smpt. 212-213°C, * FD-MS: m/z 236 (M ‘) en 0,200 g produkt 6d. 0,5 g produkt 5d werd opge lost in 10 cm^ watervrij methyleendichloride en behandeld met 150 cm^ 15 van een 0,01 N oplossing van natriummethoxyde in watervrije methanol.
Na 3 uur staan bij kamertemperatuur waren alle beschermende acetylgroe-pen afgehydrolyseerd. Het reactiemengsel werd hierna aangezuur met azijnzuur en in vacuum drooggedampt. Het residu werd opgelost in 100 cm^ tetrahydrofuran en met 0,5 g tetra-n-butylammoniumfluoride behandeld.
20 Na 2 uren was ook de t.butyl-difenylsilylgroep volledig afgehydrolyseerd. Het verkregen residu (door afdestilleren van het oplosmiddel onder vacuum) werd chromatografisch gezuiverd over een kolom silicagel onder toepassing van tolueen:aceton (1:1 volumina) als loopmiddel. Verkregen werd 0,2 zuiver ld, smpt. 204-206°C, FD-MS m/z 514 (M+"), PMR CDCl^): 25 inter alia bij 1,35 (d, CH^-C-5'), 4,785 (s, CH^OH), 5,345 (brede s, CH-7), 5,545 (bs, C-H-l*). Analoog leverde 6d by hydrolyse van de scherm-groepen 2d; smpt. 166-167°C, PMR (CDCl^): inter alia bij 1,395 (d, ΟΗ^-Ο-δ'), 3,965 (d, C-H4’), 4,775 (s, CH^OH), 5,355 (brede s, C-H-7), 5,555 (brede s, C-H-l1), 5,715 (m, CH-3*), 5,955 (d, C-H-2*).
30 BIOLOGISCHE ACTIVITEIT VAN 2a, 1b, 2c en ld
De verbindingen 2a en 2c zijn qua activiteit vergeleken met dauno-rubicine (DNR) en doxorubicine (DX) en wel met in vitro en in vivo systemen om hun cytotoxiciteit en antitumoractiviteit na te gaan.
Tabel A geeft het effect weer op de HeLa-cellen-clonings effecti-35 viteit in vitro.
8301792 -8-.
2a is circa 25 maal minder cytotoxisch dan DNR en 2c is ongeveer 5 maal minder cytotoxisch dan DX.
De primaire in vitro screeningproef werd uitgevöerd bij. CDF-1 g muizen met ascites P338 'leukemie (10 cellen per muis). De resultaten 5 zijn weergegeven in Tabel B. Zowel 2a als 2c werden gesuspendeerd in 10%'s Tween 80 en intraperitoniaal geïnjecteerd. De twee verbindingen bleken minder giftig en minder actief dan de oorspronkelijke stoffen DNR en DX. 2a was inactief jegens de P388 ascites leukemie bij de twee onderzochte doses met inbegrip van de maximaal getolereerde dosis 10 (Mx TD) van 100 mg per kg; terwijl 2c een zekere antitumoractiviteit bleek te hebben, maar deze was lager vergeleken met die van DX.
De verbindingen lb en ld zijn in vitro onderzocht tegen HeLa en P388 leukemiecellen,die gevoelig (P388) en resistent (P388/DX) voor DX waren, alsmede in vitro tegen P388 en Gross leukemie. De cijfers 15 van tabel C tonen aan dat lb bij de in vitro HeLa-cellen clonende activiteit vergeleken met de oorspronkelijke verbindingen DNR en 4-demethoxy DNR (4-dm DNR) respectievelijk 3 en 6 malen minder cytotoxisch was dan DNR en 4-dm DNR, terwijl ld even cytotoxisch was als DX bij dezelfde proef.
20 Verbinding lb is onderzocht jegens P388/DX in vitro.
P388 en P388/DX leukemiecellen werden geïsoleerd uit muizen-ascites-vloeistof en geadapteerd zodat zij in suspensie in vitro konden groeien. Cytotoxiciteitsproeven werden uitgevoerd, waarbij deze cellen aan variërende geneesmiddelconcentraties gedurende 48 uur werden bloot-25 gesteld; na afloop van deze periode werden de cellen geteld met een coultercelteller en de ID^^ (de dosis die het aantal cellen vergeleken met onbehandelde blanco’s met 50% vermindert) berekend.
Tebel D toont aan dat lb nagenoeg even cytotoxisch was DNR jegens P388 leukemiecellen en bijzonder actief was tegen P388/DX leukemiecellen. 30 DNR bleek 500 maal minder actief jegens de resistente lijn dan tegen de gevoelige lijn.
Resultaten van de primaire screeningproef in vivo, uitgevoerd bij CDF-l-muizen met P388 ascites leukemie, i.p. behandeld op de dag na de tumortransplantatie, zijn weergegeven.in tabel E.
35 lb bleek tweemaal zo actief als DNR en circa 1,5 maal minder actief dan 4-dm DNR; vergelijking bij de Mx TD toont aan dat de verbinding min- 8301792 4 » - 9 - der actief is dan DNR en 4-dm DNR. Verbinding ld bleek circa 5 maal actiever dan DX. De antileukemieactiviteit tegen P388 leukemie was goed maar minder vergeleken met die van DX.
Resultaten van een onderzoek uitgevoerd bij CsH/Me muizen met 5 i.v. getransplanteerde Gross leukemie en i.v. behandeld op de dag na de tumortransplantatie zijn weergegeven in tabel F. Zowel lb als ld bleken giftiger en actiever dan de uitgangsverbindingen. Vergelijking bij de Mx TD toont aan dat lb actiever was dan DNR en ld een goede antitumor-activiteit bezat, welke van dezelfde grootte-orde was als die van DX.
10 De verbindingen lb en ld werden verder onderzocht op hun orale activiteit tegen Gross leukemie, i.p. getransplanteerd, vergeleken met DNR, DX (i.p. toegediend) en 4-dm DNR (oraal toegediend).
De cijfers van tabel G tonen aan dat lb een goede antitumoractivi-teit bezit bij orale toediening op dag 1, die vergelijkbaar is met die 15 van 4-dm DNR (dat als bekend bij orale toediening actief is) en i.v. geïnjecteerd DNR .
Cijfers omtrent de antitumoractiviteit van oraal-gegeven td op dag óf 1, 2, 3 na de tumortransplantatie zijn eveneens weergegeven in tabel G. Bij orale toediening op dag 1 bleek ld bij de Mx TD minder 20 actief dan DX i.p. . Bij een ander behandelingsschema (1, 2, 3) evenwel was de antitumoractiviteit van deze verbinding sterker dan die van i.p. toegediend DX.
8301792 <* - 10 -
TABEL A
Kolonieremmingsproef tegen HeLa cellen in vitro (een handeling gedurende 24 uren).
Verbinding Dosis %a ID_-(ng/ml) (ng/ml) DNR 25 12 12.5 74 ^ 16 6,2 106
Verbinding 2a 400 146 100 136 400 25 143 6.2 127 1.5 120 DX 25 24 10 12.5 40 6.2 69
Verbinding 2c 400 4 100 33 ^ 50 25 65 6.2 68 1.5 86 a) aantal koloniën; percentage van de onbehandelde blanco's.
8301792 * - - 11 -
TABEL· B
Antitumaractiviteit tegen ascites P388 leukemie i.p- behandeling op dag 1.
Verbinding* Dosis T/Ca LTSb Toxisch gedood0 (mg/kg) % DNR 2,9 160 0/10 0/10 4,4d 165-170 0/10 0/20 6,6d 150-160 0/10 7/20
Verbinding 2 75 120 0/5 0/5 .100 90 0/10 1/10 DX 4,4d 220-227 2/18 0/18 6,6e 227-305 2/26 0/26 10® 268- >610 7/26 3/26
Verbinding 2 17,6 118 0/8 0/8 23 127 0/7 0/7 30d 125-136 0/17 0/17 45 130 0/10 0/10 67,5 140 0/10 0/10 100 150 0/7 0/7 a) mediane overlevingstijd; percentage boven onbehandelde blanco1s b) langdurig overlevenden ( -60 dagen) c) beoordeeld op basis van een autopsie op dode muizen d) cijfers van twee experimenten (traject) e) cijfers van drie experimenten (traject) 8301792 - 12 -
TABEL C
%
Kolonieremmingsproef tegen HeLa cellen in vitro (24 uur durende behandeling) . - ’ a
Verbinding Dosis % ID5Q
(ng/ml) DNR 25 9 12.5 51 rO 12 6.2 83 4-dm DNR 25 0 12.5 18 r*J 6,3 6.2 53 3.1 84
Verbinding lb 100 0 25 67 35 6.2 87 1.5 107 DX 25 0 12.5 28 aj 7,5 6.2 59
Verbinding ld 100 0 25 0 6.2 59 1.5 106 a) Aantal kolonies; percentage onbehandelde blanco's.
8301792 - 13 -
TABEL D
• “ L ^
Effect op gevoelige en tegen doxorubicineresistent P388 leukemie in vitro.
Verbinding ID^q (ng/ml)a Rd P388b P388/DX® DNR 1,7 800 470
Verbinding 1b 1,2 30 25 a) Dosis die een 50%'s vermindering van het aantal cellen oplevert vergeleken met onbehandelde blanco's
b) P388 leukemiecellen. gevoelig voor DX
c) P388 leukemiecellen resistent tegen DX
d) Verhouding tussen ID^q op P388/DX en ID^g jegens P388 8301792 % - 14 -
TABEL E
Antitumoractiviteit van 1b en ld tegen ascites P388 leukemie i.p. behêindeling op dag 1.
^ ]d c
Verbinding Dosis T/C LTS Toxisch gedood (mg/kg) % DNR 2,9d 159-194 0/18 0/8 4,4d 140-184 0/18 7/18 4-dm DNR 0,75 163 0/8 0/8
Verbinding 1b 1,25 140 0/8 0/8 2.5 163 0/9 3/9 5 63 0/10 10/10 DX 4,4 220 1/10 0/10 6.6 305 0/10 0/10 10 > 610 5/10 0/10
Verbinding ld 1,12 170 0/10 0/10 1,68 185 0/10 0/10 2,53 230 1/10 2/10 a,b,c,d zie Tabel B.
8301792 ψ - 15 -
TABEL· F
* «,
Antitumoractiviteit tegen i.v. Gross leukemie; i.p. behandeling op dag 1.
Verbinding Dosis T/C Toxisch gedood % DNR 15 171 0/8 22,5 171 0/8
Verbinding lb 2,9 214 0/7 4,4 100 7/8 DX 10 171 0/10 13 200 0/10 16,9 207 3/10
Verbinding ld 1,2 171 1/10 2,16 200 1/10 3,8 114 5/9 a,b) zie Tabel B.
8301792 - 16 -
TABEL G
Orale activiteit van lb en ld tegen Gross leukemie.
Behandeling . b -- T/C % Toxisch gedood
Route . Schema Verbinding dosis (mg/kg) i.v. + 1 DNR 15 200 0/10 22,5 125 6/10
Oraal + 1 4-dm DNR 3 150 0/6 3.6 150 0/6 4.3 216 0/3
Oraal + 1 Verbinding lb 2,9 167 0/10 4.4 208 0/10 6.6 116 4/9 i.v. +1 DX 10d 171-171 1/20 13d 200-200 1/20 .
16,9d 200-207 3/13
Oraal + 1 Verbinding ld 1,2 171 0/9 2,1 . 185 0/8 3,8 214 3/8
Oraal 1,2,3 Verbinding ld 0,48 183 0/10 0,62 208 0/10 0,8d 233-258 2/20
a) dagen na tumortransplantatie. b> zie Tabel B
c) zie Tabel B
d) cijfers van twee experimenten (traject).
8301792
Claims (2)
1 I '. OOCCH, r2 o oh oh 4 3.1 4 ''''0H f ΊΓ 11 Jj'OH
· **2 OH ; a2 IJ OH j Γ0 7Ö OOCCH3 AFSPLITSING AFSPLITSING SCHERMGROEP SCHERMGROEP ,, 1 2 Farmitalia Carlo Erba S.p.A.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8215083 | 1982-05-24 | ||
| GB8215083 | 1982-05-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8301792A true NL8301792A (nl) | 1983-12-16 |
Family
ID=10530577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8301792A NL8301792A (nl) | 1982-05-24 | 1983-05-19 | Anthracycline-glycosiden. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4522815A (nl) |
| AT (1) | AT380480B (nl) |
| AU (1) | AU554416B2 (nl) |
| BE (1) | BE896775A (nl) |
| CA (1) | CA1237714A (nl) |
| CH (1) | CH655119A5 (nl) |
| DE (1) | DE3317702A1 (nl) |
| DK (1) | DK219483A (nl) |
| FI (1) | FI75834C (nl) |
| FR (1) | FR2527212B1 (nl) |
| GR (1) | GR79271B (nl) |
| HU (1) | HU192803B (nl) |
| IE (1) | IE55231B1 (nl) |
| IL (1) | IL68720A (nl) |
| IT (1) | IT1206116B (nl) |
| NL (1) | NL8301792A (nl) |
| SE (1) | SE8302831L (nl) |
| SU (1) | SU1378784A3 (nl) |
| ZA (1) | ZA833525B (nl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8426672D0 (en) * | 1984-10-22 | 1984-11-28 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| FR2584406B1 (fr) * | 1985-07-02 | 1988-09-09 | Hoechst Lab | Nouvelles tetralines, leurs procedes de preparation, leur utilisation pour la preparation des anthracyclinones et nouveaux glycosides (anthracyclines) obtenus a partir de ces anthracyclinones |
| GB2212154B (en) * | 1987-11-10 | 1991-03-27 | Erba Carlo Spa | New 4-demethoxy anthracycline derivatives |
| GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1511559A (en) * | 1975-09-26 | 1978-05-24 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
| GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
| US4201773A (en) * | 1978-07-26 | 1980-05-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | 7-O-(2,6-Dideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-daunomycinone, desmethoxy daunomycinone, adriamycinone, and carminomycinone |
| US4348388A (en) * | 1980-04-02 | 1982-09-07 | G.D. Searle & Co. | 11-Amino-11-deoxydaunorubicin and analogs |
| US4302449A (en) * | 1980-09-02 | 1981-11-24 | Board Of Control Of Michigan Technological University | Carminomycin analogue |
| GB2106900B (en) * | 1981-09-18 | 1985-06-12 | Erba Farmitalia | Anthracycline glycosides |
-
1983
- 1983-05-16 AU AU14554/83A patent/AU554416B2/en not_active Ceased
- 1983-05-16 AT AT0178083A patent/AT380480B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-16 DE DE19833317702 patent/DE3317702A1/de active Granted
- 1983-05-16 FI FI831709A patent/FI75834C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-17 ZA ZA833525A patent/ZA833525B/xx unknown
- 1983-05-17 CA CA000428356A patent/CA1237714A/en not_active Expired
- 1983-05-17 FR FR8308126A patent/FR2527212B1/fr not_active Expired
- 1983-05-17 IL IL68720A patent/IL68720A/xx unknown
- 1983-05-17 SU SU833590801A patent/SU1378784A3/ru active
- 1983-05-17 IE IE1141/83A patent/IE55231B1/en unknown
- 1983-05-17 DK DK219483A patent/DK219483A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-05-18 CH CH2708/83A patent/CH655119A5/it not_active IP Right Cessation
- 1983-05-18 BE BE0/210794A patent/BE896775A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-05-19 HU HU831774A patent/HU192803B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-19 SE SE8302831A patent/SE8302831L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-05-19 NL NL8301792A patent/NL8301792A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-05-20 GR GR71412A patent/GR79271B/el unknown
- 1983-05-20 IT IT8321198A patent/IT1206116B/it active
- 1983-05-31 US US06/499,308 patent/US4522815A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA178083A (de) | 1985-10-15 |
| IT1206116B (it) | 1989-04-14 |
| IL68720A0 (en) | 1983-09-30 |
| BE896775A (fr) | 1983-09-16 |
| IE55231B1 (en) | 1990-07-04 |
| IE831141L (en) | 1983-11-24 |
| US4522815A (en) | 1985-06-11 |
| FI831709L (fi) | 1983-11-25 |
| FI75834B (fi) | 1988-04-29 |
| DK219483A (da) | 1983-11-25 |
| DE3317702A1 (de) | 1983-11-24 |
| IL68720A (en) | 1986-08-31 |
| CA1237714A (en) | 1988-06-07 |
| FI75834C (fi) | 1988-08-08 |
| AU1455483A (en) | 1983-12-01 |
| DK219483D0 (da) | 1983-05-17 |
| SE8302831D0 (sv) | 1983-05-19 |
| FR2527212A1 (fr) | 1983-11-25 |
| AU554416B2 (en) | 1986-08-21 |
| CH655119A5 (it) | 1986-03-27 |
| HU192803B (en) | 1987-07-28 |
| GR79271B (nl) | 1984-10-22 |
| AT380480B (de) | 1986-05-26 |
| IT8321198A0 (it) | 1983-05-20 |
| SE8302831L (sv) | 1983-11-25 |
| FI831709A0 (fi) | 1983-05-16 |
| FR2527212B1 (fr) | 1985-10-18 |
| DE3317702C2 (nl) | 1988-02-25 |
| SU1378784A3 (ru) | 1988-02-28 |
| ZA833525B (en) | 1984-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4067969A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation and use | |
| CA1136618A (en) | Antitumor anthracycline derivatives | |
| EP0024727B1 (en) | Anthracycline glycosides, processes for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| US4351937A (en) | N-Glycosyl derivatives of anthracycline antibiotics and the method of their preparation | |
| EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
| US4183919A (en) | Antitumor glycosides, process for their preparation including intermediates therefor and their use | |
| NL8301792A (nl) | Anthracycline-glycosiden. | |
| US4303785A (en) | Antitumor anthracycline antibiotics | |
| EP0230322B1 (en) | 2,6-dideoxy-2-fluoro-l-talopyranose and derivates thereof and the production of these compounds | |
| US4199571A (en) | Substituted anthracyclines, their preparation and use | |
| US4169142A (en) | Disaccharide analogs of antitumor anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| FI78109C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider. | |
| NL8602165A (nl) | Antibiotica met antitumorwerking en de bereiding en isolering daarvan. | |
| Ihn et al. | NEW ANTHRACYCLINE ANTIBIOTICS PRODUCED BY INTERSPECIFIC RECOMBINANTS OF STREPTOMYCETES III. ISOLATION AND STRUCTURE OF IREMYCIN | |
| US4965352A (en) | Anthracycline derivatives having cytostatic activity | |
| US4496485A (en) | Asymmetric 7-O-(substituted acetyl)-4-demethoxydaunomycinones | |
| FI72524C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt effektiva 3,6-diaminoakridinderivat. | |
| GB2120667A (en) | Anthracycline glycosides | |
| US4276289A (en) | Antitumor glycosides, their preparation and use | |
| GB2034707A (en) | Anthracycline glycosides | |
| FI89496B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner | |
| JPS6328437B2 (nl) | ||
| US5037971A (en) | Anthracyclinone glycosides containing an n-oxidized sugar | |
| Hermentin et al. | Synthesis and Structure Elucidation of p-Methoxybenzoyl Derivatives of Rhodomycins1 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |