HU192803B - Process for producing antracycline glycosides - Google Patents

Process for producing antracycline glycosides Download PDF

Info

Publication number
HU192803B
HU192803B HU831774A HU177483A HU192803B HU 192803 B HU192803 B HU 192803B HU 831774 A HU831774 A HU 831774A HU 177483 A HU177483 A HU 177483A HU 192803 B HU192803 B HU 192803B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alpha
hydrogen
formula
adriamycinone
methoxy
Prior art date
Application number
HU831774A
Other languages
English (en)
Inventor
Alberto Bargiotti
Sergio Penco
Anna M Casazza
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of HU192803B publication Critical patent/HU192803B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya: eljárás antraciklin-glükozidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállítható antraciklon-glükozidok az (A) általános képletnek felelnek meg - ebben a képletben
Rí jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
R2 hidrogénatom vagy metoxiceoport,
X hidroxilcsoport éa
Y hidrogénatom vagy
X és Y együttesen egy második C-C kötést képvisel;
azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése hidroxilcsoport és Y hidrogénatom, Rj csak hidrogénatomot jelenthet.
Az (A) általános képlet az (I) és (II) általános képletű antraciklon-glükozidokat foglalja magában; e képletekben Rí jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és Rj jelentése hidrogénatom vagy metoxiceoport.
A találmány szerinti, új (A) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás egyik változata abból áll, hogy egy (III) általános képletű antraciklinont - e képletben Rí jelentése hidroxilcsoport és R2 hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent vízmentes dimetil-formamidban oldunk, és előezör szobahőmérsékleten terc-butil-klór-difenil-szilánnal reagáltatunk imidazol jelenlétében, majd a kapott megfelelő 14-terc-butil-difeníl-szilil-étert vízmentes metilén-kloridban a (IV) képletű 3,4-di-O-acetil-2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hexopiranozil-kloriddal kondenzáljuk, higany-bromid, higany-oxid és molekulaszita jelenlétében, a kapott (V) éa (VI) általános képletű védett antraciklín-glűkozidok elegyét - e képletben Rí jelentése terc-butil-difenil-szililoxi-ceoport és Rí hidrogénatomot vagy metoxicsoportot képvisel - elkülönítjük és kromatográfiai úton, szilikagél oszlopon, eluálószerként toluol/aceton (1:1 térfogat/térfoga) oldószerelegyet használva tisztítjuk, az O-acetil vádőcsoportot (csoportokat) mindegyik cukor-egységről katalitikus mennyiségű nátrium-metoxiddal, metanolban végzett kezeléssel eltávolítjuk és ezt követően a 14-terc-butil-difenil-szilil védőcsoportokat tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal tetrahídrofuránban végzett kezeléssel tévolitjuk el, igy a tiszta (1) és (II) általános képletű vegyületeket kapjuk, amelyekben Rí jelentése hidroxilcsoport és Rj hidrogénatomot vagy metoxicsoportot képvisel.
A másik lehetséges eljárásváltozat szerint egy (III) általános képletű antraciklinont - ahol Rí jelentése hidrogénatom és Rj hidrogénatomot vagy metoxicsoportot képvisel metilén-kloridban oldunk és ezüst-trifluormetón-szulfonát és molekulaszita jelenlétében a (IV) képletű 3,4-di-0-acetil-2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hexopiranozil-kloriddal reagáltatunk, a kapott (V) és (VI) általános képletű védett glükozidok elegyét - a képletekben
Rí hidrogénatomot és Ra hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent - elkülönítjük és kromatográfiai úton, szilikagél oszlopon, eluálószerként etil-acetát/ciklohexán (1:1 térfogat/térfogat) oldószerelegyet használva tisztítjuk, az O-acetil védőcsoportot (csoportokat) mindegyik cukor-egységről eltávolítjuk 0,2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat alkalmazásával, szobahőmérsékleten. így olyan (I) és (II) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben Rí hidrogénatomot és Rj hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent.
A kiindulási anyagként alkalmazott antraciklinonok részben ismert vegyületek: a daunomicinon [(III), Rí = H, Rj =OCHj, a következőkben (Illa)] és a 4-demetoxi-daunomicinon [(III), Rí = Rj = H, a kővetkezőkben (Illb)], részben új vegyületek: 14-0-(terc-butil-difenil-szilil)-adriamicinon [(III),
Rí = terc-butil-difenil-szililoxi, Rj = OCHj, a kővetkezőkben (lile)] és a 14-O-(terc-butil-difenil-8zilil)-4-demetoxi-adriamicinon [(III), Rí = terc-butil-difenil-szililoxi, Rj = H, a kővetkezőkben (Ilid)], A (lile) és (Ilid) vegyületeket ügy állítjuk elő, hogy az ismert adriamicinont ill. 4-demetoxi-adriamicinont terc-butil-difenil-klórszilánnal kondenzáljuk vízmentes dimetil-formamidban, szerves bázisként imidazol jelenlétében. A terc-butil-difenil-szilil védőcsoport azért alkalmazható előnyösen, mivel a kondenzáció és az acetil védőcsoport (védőcsoportok) eltávolítása nem befolyásolja és tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal végzett kezeléssel könnyen lehasitható. A mÓBik kiindulási anyag, a (IV) képletű védett klórozott cukor ugyancsak ismert vegyület (H.S. El Khadem et al., Carbohydr. Rés. 58, 1977, 230).
A kondenzáció módosított Kőnígs-Knorr reakciókörülmények között hajtható végre, mégpedig oly módon, hogy a (III) általános képletű antraciklinont oldószerben oldjuk és heterogén fázisban - higany-bromid és higany-oxid katalizátor alkalmazása mellett vagy homogén fázisban - ezüst-trifluor-metánszulfonát-katalizátor alkalmazása mellett reagáltatjuk a (IV) képletű klórozott cukorral. Az (V) és (VI) általános képletű antraciklin-glükozidok keverékét kapjuk. Közelebbről: ha a (Illa) antraciklinont alkalmazzuk, az (Va) (Rí = H, Rj = -OCH3) és (Via) (Rí = H, Rj = -OCHj) antraciklin-glükozidok keverékét kapjuk; ha a (Illb) antraciklinont alkalmazzuk, az (Vb) (Rí = Rj = H) és (VIb) (Rí = Rj = H) antraciklin-glükozidok keverékét kapjuk; ha a (lile, antraciklinont alkalmazzuk, az (Ve) (Rí : terc-butil-difenil-szililoxi, Rj = -OCH3) és (Vlc) (Rí = terc-butil-difenil-szililoxi, Rj = -OCHa) antraciklinon-glükozidok keverékét kapjuk, és ha a (Ilid) antraciklinont alkalmazzunk, az (Vd) (Rí = terc-butil-difenil-szililoxi, Rí = H, és (VId) (Rí = terc-butil-difenil-szilioxi, R2 = H) antraciklinon-glükozidok keverékét kapjuk.
Az (Va) és (Via), (Vb), és (VIb), (Ve) és (VIc), valamint az (Vd) és (VId) antraciklin-glükozid keverékek frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel választhatók szét komponenseikre. Ha az (Va), (Vb), (Via) vagy (VIb) képletű termákból eltávolítjuk az acetil vádőcsoportot (védőcsőportokat) - metanolban katalitikus mennyiségű nátrium-metiláttal vagy vizes nátrium-hidroxid oldattal végzett kezeléssel -, a kővetkező antraciklin-glükozidokat kapjuk:
7-0-(2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hexopiranozil)-daunomicinon [(I), Ri = H, Ra = -OCH3, a kővetkezőkben: (la)], 4-demetoxi-7-0-(2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hexopiranozil)-daunomicinon, ((I), Ri = Ra = H, a következőkben: (I b) ], 7 - O— (2,3,6-tridezoxi-alf a-L-eritro-hex-2-én-piranozil)-daunomicinon, [(II), Ri = H, Ra - -OCHa, a kővetkezőkben (Ila)] és 4-demetoxi-7-0-(2,3,6-tridezoxi-alfa-L-eritro-hex-2-én-piranozil)-daunomicinon [ (II),
Ri = Ra = H, a kővetkezőkben (Ilb)].
Ha az (Ve), (Vd), (VIc) ill. (VId) képletű vegyületekből a fent leirt módon eltávolítjuk az acetil vádőcsoportot (védőcsoportokat), majd a tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal tetrahidrofuránban végzett kezeléssel a terc-butil-difenil-szilil védőcsoportot, a kővetkező antraciklin-glükozidokat kapjuk: 7-0-(2,6- didezoxi-alf a-L-arabino-hexopiranozil)-adriamicinon [(I), Ri = -OH, Ra = -0CH3, a következőkben (Ic)l, 4-demetoxi-7-0-(2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hexopiranozil)adriamicinon, [(I), Ri - -OH, Ra - H, a következőkben (ld)], 7-0-(2,3,6-tridezoxialfa-L-eritro-hex—2-én-piranozil)adriamicinon, [(II), Ri = -OH, Ra = -OCH3, a következőkben (IIc)) és 4-demetoxi-7-0(2,3,6-tridezoxi-alfa-L-erítro-hex—2-énpiranozil)-adriamicinon, [(II), , Ri - -OH,
Ra = H, a kővetkezőkben (Ild)].
Az (la) és (Ic) képletű vegyületek ismertek, ezeket 8 128 252 sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentésünkben, amely Magyarországon ia be lett jelentve és T/30 721 számon közzé lett téve, Irtuk le. A többi (I) és (II) általános képletű antraciklin-glükozid azaz az (lb), (ld), (Ha), (Ilb), (IIc) és (Ild) képletű vegyületek - újak és ezek előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik. Ezek az (la) és (Ic) képletű vegyületekhez hasonlóan - olyan tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek alapján hasznosan alkalmazhatók bizonyos tumorok kezelésére állatokban, ennélfogva a találmány tárgyát képezi olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek egy (lb), (ld), (Ila), (Ilb), (IIc) vagy (Ild) képletű vegyületet tartalmaznak, gyógyászati szempontból elfogadható hígítóval vagy vivőanyaggal együtt.
A következő példák közül a 3-6. számú a találmány szerinti eljárást mutatja be, az
1. és 2. ezámú pedig egyes kiindulási anyagok előállítását szemlélteti.
1. példa
A 14-O-(terc-butil-difenil-szilil)-adrianiicinon (lile) előállítása
0,414 g adriamicinont 20 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 0,28 ml terc-butil-difenil-klórszilánnal és 0,15 g imidazollal kezeljük. A reakcióelegyet egy éjjelen ót szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd hozzáadunk 200 ml vizet és az oldatot metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves réteget elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát:toluol (1:2 térf.) oldószerelegyet alkalmazva. A tiszta (lile) vegyület (0,46 g) o.p.-ja 208-209 ’C FD-MS: m/z 652 (M*).
PMR (CDCb): pl. 1,14 delta (s.) C&b-C-), 3,98 delta (s, CH3O-) és 4,98 delta (e, CHa—Si—).
2. példa
A 4-deraetoxi-14-0-(terc-butil-difenilszilil)-adriamicinon (Ilid) elóáUitása
0,385 g 4-demetoxi-adriamicinont 15 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 0,3 ml terc-butil-difenil-klórszilánnal és 0,15 g imidazollal kezeljük. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 200 ml vizet adunk hozzá és az oldatot metilén-dikloriddal extrahóljuk. A szerves réteget elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként toluohaceton (95 : 5 térf.) oldószerelegy alkalmazásával. A tiszta (Ilid) vegyület (0,6 g) o.p.-ja 101-102 ’C. FD-MS: Mm/z 622 (M*).
PMR (CDCb): pl. 1,13 delta (s) (CHsb-C-),
3,41 delta (d, OH-C-7), 4,87 delta (s, CHa-SÍ-), 5,24 delta (ra, C-H-7).
3. példa
A 7-0-(2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hexopíranozil)-daunomicinon (la) éa a 7-0-(2,3,6-tridezoxi-alfa-L-eritro-hex-2-eno-piranozil-daunomicinon (Ila) előállítása g daunoinicinont (Illa) 200 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 30 ml metilén-dikloridban oldva 1,25 g 3,4-di-0-acetjl-2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hexopiranozil-kloridot (IV), 12 g molekulaszitát (4A, Merck). Az elegyet 1,28 g ezüat-trifluormetán-szulfonát 30 ml vízmentes dietiléterrel elkészített oldatával kezeljük. 5 perc után a reakcióelegyet 0,65 ml vízmentes kollidinnel semlegesítjük. 30 perces, szobahőmérsékleten való állás után a szerves oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd vízzel, vizes 0,1 n sósav-oldattal és végül ismét vízzel végzett moeáet alkalmazunk. A szerves fázist elkülönítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot kovasav oszlopkromatográfiával tisztítjuk eluálószerként etil-acetát:ciklohexán (1:1 térf.) oldószerelegy alkalmazásával, 0,9 g (Via) terméket - o.p. 83-84 eC - és 0,9 g (Va) terméket kapunk, amelynek jellemzői a következők: o.p. 117-118 ’C, PMR (CDCb): pl. 1,23 delta (d, Cft>-C-5’), 1,95 delta (s, CHjCOOC-), 2,07 delta (a, CHjCOOC-), 2,43 delta (s, CHjCO-), 5,20 delta (CH-7) és 5,53 delta
0,7 g (Va) képletű terméket 45 ml acetonban oldunk éa az oldatot szobahőmérsékleten 50 ml 0,2 n vizes nátrium-hidroxid oldattal kezeljük. 1 órai állás után az oldat pH-ját 7-re állítjuk be és kloroformmal extraháljuk. A szerves oldószer vákuumban való eltoválitásával kvantitatív kitermeléssel kapjuk a tiszta (la) képletű vegyűletet: o.p. 161-162 »C, PD-MS: m/z 528 (M*). Hasonló módon a (Via) képletű veyúletből a fent említett körülmények között végzett lúgos kezeléssel a tiszta (Ha) vegyűletet kapjuk: o.p. 181-182 °C, PD-MS: m/z <Ml). PMR (CDCls): pl. 1,40 delta (d, CHj-C-5’), 2,42 delta (s,
CHjCO), 5,33 delta (CH-7), 5,58 delta (CH-1’) és 5,5-6,0 delta (m, CH-2’, CH-3’).
4. példa
A 4-demetoxi-7-0-(2,6-didezoxi-alfa-Larabino-hexopiranozilj-daunomicinon (Ib) ós a 4-demetoxi-7-0-(2,3,6-tridezoxi-alfa-L-eritro-hex-2-eno-piranozil)-daunomicinon előállítása
0,74 g 4-deroetoxi-daunomicinont (Illb) 70 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,65 g (IV) képletű halogénezett cukrot, 10 ml metilén-kloridban oldva, 5 g molekulaazita (4A, Merck) jelenlétében. A keveréket 0,64 g ezüst-triflormetán-szulfonát 15 ml dietil-éterrel elkészített oldatával kezeljük. 5 perc elteltével a reakcióelegyet 0,4 ml vízmentes kollidinnel semlegesítjük. 1 órai, szobahőmérsékleten való állás után a szerves oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, 0,1 n vizes sósav-oldattal éa végül vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot kovasav oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként kloroform:aceton (96 : 4 térf.) oldószerelegyet használva. 0,48 g (Vb) képletű terméket - o.p. 65-66 eC, FD-MS: m/z 582 (M’) - és 0,45 g (VIb) képletű terméket kapunk. Az (Vb) képletű terméket 20 m acetonban oldjuk és szobahőmérsékleten 20 ml 0,2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. 1 órai állás után az oldat pH-ját 7-re állítjuk be és kloroformmal exlraháljuk. A szerves oldószer vákuumban való ledesztillálásával kvantitatív kitermeléssel kapjuk a tiszta (Ib) képletű vegyűletet: o.p. 165-166 *>C, FD-MS: m/z 498 (M«). Hasonlóképpen a (VIb) képletű vegyületből a fent említett körülmények között végzett bázisos kezeléssel a tiszta (Ilb) képletű vegyűletet kapjuk. PMR (CDCb): pl. 1,39 delta (CHj-C-5’), 2,42 delta (s, CHo-Cc), 3,50-4,00 delta (m, C-H-4’ és C-H-5’), 4,08 delta (a, CHsO-), 5,33 delta (bs, C-H-7), 5,58 delta (bs, C-H-l’), 5,65 delta (d, C-H-3’), 5,93 delta (d, C-H-2’).
5. példa
A 7-0-(2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hixopiranozil)-adriamicinon (Ic) ée a 7-0-(2,3,6-tridezoxi-alfa-L-eritro-hex-2-eno-piranozil)-adriamicinon (IIc) előállítása
1,25 g (lile) képletű vegyűletet - amelyet az 1. példában leirt módon állítottunk elő - 100 ml -vízmentes metilén-dikloridban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 2,4 g higany-oxidot, 0,75 g higany-bromidol, 8 g molekulaszitát (4A, Merck) és 0,85 g (IV) képletű klórozott cukrot. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk; az Így kapott maradékot kovasav oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként toluolíaceton (9 : 1 térf.) oldószerelegy alkalmazásával. 1,2 g (Ve) képletű terméket kapunk, o.p. 55-56 °C, FD-MS: m/z 866 (M’), és 0,15 g (VIc) képletű terméket, o.p. 88-89 °C. Az (Ve) képletű vegyületből 0,87 g-ot 10 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk és az oldatot 200 ml 0,01 n nátrium-metilát-oldattal kezeljük, amelyet vízmentes metanollal készítettünk el. 3 órai állás után, szobahőmérsékleten az acetil védőcsoportok leválnak. A reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 200 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 0,7 g tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal kezeljük.
1,5 óra alatt befejeződik a terc-butil-difenil-szilil-csoport hidrolízise. Az oldószer vákuumban való ledesztillálásával kapott maradékot szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluáló rendszerként toluolíaceton (1:1 térf.) oldószerelegy alkalmazásával igy 0,35 g tiszta (Ic) képletű terméket kapunk, o.p. 189-190 eC, PMR (CDCb): pl. 1,34 delta (d, CHj-C-5'), 4,08 delta (s, CHj-O-), 4,77 delta (a, -ClbOH), 5,30 delta (d, CH-7), 5,50 delta (d, CH-1’).
Haeonló módon a (VIc) képletű vegyületból a védőcsoportok hidrolízisével (Ilc) kép-49 letű vegyületet kapunk; o.p. 205-207 °C, PMR (CDCb): pl. 1,38 delta (d, Clb-C-5’), 3,25-4,00 delta (m, C-H-4' és C-H-5’), 4,08 delta (s, CHjO-), 4,76 delta (d, -CHiOH), 5,36 delta (széles s, C-H-7), 5,57 delta (széles a, C-H-1’), 5,63 delta <d, C-H-3’), 5,93 delta (d, C-H-2’).
6. példa
A 4-demetoxi-7-0-(2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hexopiranozil-adriamicinon (ld) és a
4-demetoxi-7-0-(2,3,6-tridezoxi-alfa-L-eritro-hex-2-eno-piranozil)-adriamicinon (Ild) előállítása
0,63 g (Ilid) képletü vegyületet, amelyet a 2. példában leírt módon állítottunk elő, 50 ml vízmentes metilén-diklorid bán oldunk és az oldathoz hozzáadunk 1,2 g higany-oxidot, 0,4 g higany-bromidot, 8 g molekulaszitát (4A, Merck) és 0,75 g (IV) képletü klórozott cukrot. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük és szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk; igy egy maradékot kapunk, amelyet kovasav oszlopk roma tográfiával tisztítunk, eluáló rendszerként toluol:aceton (96 : 4 térf.) elegyet alkalmazva. 0,585 g (Vd) képletü terméket o.p. 212-213 ®C, FD-MS: m/z 236 (M*) - és 0,2000 g (VId) képletü terméket kapunk. 0,5 g (Vd) képletü termékei 10 ml vízmentes melilén-dikloridban oldunk és az oldatot 150 ml 0,01 n nátrium-metilát-oldattal kezeljük, amelyet vízmentes metanollal készítettünk el. 3 órai állás után, szobahőmérsékleten, az acetil védőcsoportok eltávolítása teljessé válik. A reakcióelegyet ecetsavval megeavanyítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 0,5 g tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal kezeljük. 2 óra alatt a terc-butil-difenil-szilil csoport hidrolízise befejeződik. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a kapott maradékot szilikagél oszlopkromatográfiéval tisztítjuk, eluáló rendszerként toluobaceton (1:1 térf.) elegyet alkalmazva. 0,2 g tiszta (ld) képletü terméket kapunk, o.p. 204-206 ’C, FD-MS m/z 514 MJ (M1). PMR (CDCb): pl. 1,3 delta (d, CIb-C-5’), 4,78 delta (s, -CHiOH), 5,34 delta (széles s, CH-7),
5,54 delta (széles s, C-H-l’). Hasonló módon a (VId) képletü vegyületből a védőcsoportok hidrolízisével (Ild) képletü vegyületet kapunk, o.p. 166-167 «V. PMR (CDCb): pl. 1,39 delta (d, CHi-C-5’), 3,96 delta (d, C-H-4’),
4,77 delta (s, -CHiOH), 5,35 delta (széles s, C-H-7), 5,55 delta (széles s, C-H-l*), 5,71 delta (m, CH-3’), 5,95 delta (d, C-H-2’).
A (Ila), (Ib), (IIc) és az (ld) képletü vegyület biológiai aktivitása
A (Ila) és a (IIc) képletü vegyületet daunorubicinnal (DNR) ée doxorubicinnal (DX) összehasonlítva vizsgáltuk meg in vitro és in vivő rendszerben, citotoxikus és tumorgátló aktivitásuk meghatározására.
Az 1. táblázat összegezi a Hela sejtek klónozási hatásfokára in vitro kifejtett hatást.
A (Ila) vegyület kb. 25-ször kevésbé citotoxikus, mint a DNR és a (IIc) kb. 5-ször kevésbé citotoxikus, mint a DX.
Az elsődleges in vitro szűrést CDF-1 egerekkel végezzük, amelyek P388 asciteaes leukémiát hordoznak (10® sejt/egér). Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be. A (Ila) és a (IIc) vegyületet 10%-os Tween 80-ban szuszpendáljuk és intraperitoneélis injekcióval visszük be. A két vegyület kevésbé toxikusnak és hatékonyabbnak bizonyul, mint a kiindulási gyógyszerek, a DNR és a DX. A (Ila) vegyület inaktívnak bizonyul a P388 ascitesee leukémiával szemben a két vizsgált dózisban, ideértve a 100 mg/kg-08 maximális elviselhető dózist (Mx TD), míg a (IIc) vegyületről az állapítható meg, hogy rendelkezik bizonyos tumorgétló aktivitással, amely alacsonyabb, mint a DX-é.
Az (Ib) és az (ld) vegyületet in vitro vizsgáljuk Hela és DX-re érzékeny (P388) és rezisztens (P388/DX) P388 leukémia sejteken és in vivő P388 és Gross leukémiával szemben. A 3. táblázatban feltüntetett adatok arra mutatnak, hogy b Hela sejtek klónozási hatékonysága alapján in vitro vizsgált (Ib) képletü vegyület a kiindulási vegyületekhez - DNR és 4-demeloxi-DNR (4-dm DNR) - képest 3-szor ill. 6-szor kevésbé citotoxikus, mint a DNR ill. a 4-dm DNR, míg ugyanebben a kísérletben az (ld) képletü vegyület ugyanannyira citotoxikus, mint a DX.
Az (Ib) vegyületet in vitro P388/DX-szel szemben vizegáljuk.
A P388 és P388/DX leukémia sejteket egér ascitesee folyadékából izoláljuk és in vitro szuszpenzióban való növekedéshez adaptáljuk, A citotoxicitási vizsgálatokat úgy végezzük, hogy a eejteket 48 órán át különböző gyógyszer-koncentrázióknak tesszük ki. A kitételi periódus végén a sejteket sejtszámláló készülékkel megszámoljuk és kiszámítjuk az IDso értéket (ez az a dózis, amely a sejtszám 50%-os csökkenését eredményezi a kezeletlen kontrolihoz képest).
A 4. táblázat arra mutat, hogy az (Ib) képletü vegyület a P388 leukémia sejtekkel szemben kb. annyira citotoxikus, mint a DNR és nagyon aktív P388/DX leukémia sejtekkel szemben. A DNR kb. 500-szor kevésbé aktív a rezisztens sejtekkel szemben, mint az érzékenyek esetében.
Az 5. táblázatban mutatjuk be az elsődleges szűrés eredményeit, amelyeket P388 asciteses leukémiát hordozó CDF-1 egerekkel in vivő végzett kísérletekben kaptunk, a tumor átültetése utáni napon i.p. végezve a kezelést.
-511
Az (lb) vegyület kétszer annyira hatékonynak bizonyul, mint a DNR és kb. másfélszer kevésbé hatékonynak, mint a 4-dm DNR; a Mx TD koncentrációban végzett összehasonlítás arra mutat, hogy a vegyület kevésbé aktív, mint a DNR éa a 4-dm DNR. Az (ld) vegyület kb. 5-ször annyira hatékony, mint a DX. A P388 leukémiával szembeni aktivitás jó, de a DX-énél alacsonyabb.
A 6. táblázatban mutatjuk be azoknak a kísérleteknek az eredményeit, amelyeket i.v. transzplantált Gross leukémiát hordozó és a daganat átültetését követő napon i.v. kezelt C3H/Me egerekkel végeztünk. Mind az (lb), mint az (ld) vegyület toxikusabbnak és hatékonyabbnak mutatkozik, mint a kiindulási vegyületek. Az MxTD értékek összehasonlítása arra mutat, hogy aktívabb, mint a DNR és a (ld) jó tumorgátló hatással rendelkezik, amely ugyanolyan nagyságrendű, mint a DX-é. Az (lb) és (ld) vegyületet tovább vizsgáltuk az orális aktivitás meghatározására, i.v. transzplantált Gross leukémiával szemben, i.v. adagolt DNR-rel és DX-szel és orálisan bevitt 4-dm-DNR-rel összehasonlítva.
A 7. táblázatban bemutatott adatok arról tanúskodnak, hogy az (lb) vegyület jó tumorgáltó hatással rendelkezik, orálisan az 1. napon adagolva és ez az aktivitás i.v. injektált 4-dm-DNR-ével (amelyről már kimutattuk, hogy orálisan beadagolva aktiv) és DNR-ével hasonlítható össze.
A 7. táblázatban adatokat közlünk az (ld) vegyület tumorellenes aktivitására vonatkozóan arra az esetre vonatkozóan is, ha azt orálisan adagoljuk az 1. napon vagy 1, 2, 3 nappal a daganat átültetése után. Az 1.
napon adagolva az (ld) vegyület MxTD értéknél kevésbé aktiv, mint a DX, i.v. bevitel esetén. Más kezelési séma (1, 2, 3) alkalmazása esetén azonbun a vegyület tumorellenes aktivitása magasabb, mint az i.v. adagolt DX-é.
1. táblázat
Telep-növekedést gátló hatás Hela sejtekkel szemben, in vitro (a kezelés időtartama: 24 óra)
15 Vegyület Dózis (mg/ml) %’ IDso (mg/ml)
DNR 2.5 12
12.5 74 kb. 16
20 6.2 106
(Ha) 400 146
vegyület 100 136 400
25 143
6.2 127
25 1.5 120
DX 25 24 kb. 10
12.5 40
6.2 69
(He) 400 4
30 vegyület 100 33 kb. 50
25 65
6.2 68
1.5 86
35 ’ A telepek száma a kezel etlen kontroll %-
-ábun.
2. táblázat
Tumorellenes aktivitás asciteses P388 leukémiával szemben. Kezelés i.p. az 1. napon
Vegyület Dózis (mg/kg) T/C’ % LTS“ Toxikus elhullás0
DNR 2.9 160 0/10 0/10
4.4d 165-170 0/10 0/20
6.6d 150-160 0/10 7/20
(Ila) vegyület 75 120 0/5 0/5
100 90 0/10 1/10
DX 4.4d 220-227 2/18 0/18
6.6· 227-305 2/26 0/26
10« 268-610Í. 7/26 3/26
(llc) vegyület 17.6 118 0/8 0/8
23 127 0/7 0/7
30d 125-136 0/17 0/17
45 130 0/10 0/10
67.5 140 0/10 0/10
100 150 0/7 0/7
átlagos túlélési idő a kezeletlen kontroll c %-ában hosszú időn (60 napig vagy ennél hoez- d ezabb ideig) át túlélők 65 *
f.:
elhullott egereken autopsziás leletek alapján értékelve két kísérlet adatai (tartomány) három kísérlet adatai (tartomány) felett
-613
3. táblázat
Telep-képződést gátló hatás vizsgálata Hűha
sejtekkel szemben, in vitro (kezelés 24 órán át) 5
Vegyület Dózis %a IDso (mg/ml)
DNR 25 9 10
12.5 51 kb. 12
6.2 83
4-dm-DNR 25 0
12.5 18 kb. 0.3
6.2 53 15
3.1 84
(lb) 100 0
vegyület 25 67 kb. 35
6.2 87
1.5 107 20
DX 25 0
12.5 28 kb. 7.5
6.2 59
(ld) 100 0
vegyület 25 0 kb. 7 25
6.2 59
1.5 106
’ A telepek száma a kezeletlen kontroll %-ában.
4. táblázat
Doxorubicin-érzékeny és doxomicinre rezisztens P388 leukémiára in vitro kifejtett hatás
Vegyület ID»o (mg/ml)a Rd
P388 P388/DX®
DNR 1.7 800 470 (lb) vegyület 1.2 30 25 a A kezeletlen kontrolihoz képest a sejtszám 50%-os csökkenését eredményező dózis b DX-re érzékeny P388 leukémia aejtek c P388 leukémia sejtek, amelyek DX-re rezisztensek d A P388/DX-re és a P388-ra meghatározott ID50 értékek aránya
5. táblázat
Az (lb) ée az (ld) vegyület tumorellenes hatása aseiteses P388 leukémiával szemben. Kezelés: i.p. az 1. napon
Vegyület Dózis (mg/kg) T/C» % LTSb Toxikus elhullás®
DNR 2.9d 159-194 0/18 0/8
4.4d 140-184 0/18 7/18
4-dm-DNR 0.75 163 0/8 0/8
(lb) vegyület 1.25 140 0/8 0/8
2.5 163 0/9 3/9
5 63 0/10 10/10
DX 4.4 220 1/10 0/10
6.6 305 0/10 0/10
10 610f. 5/10 0/10
(ld) vegyület 1.12 170 0/10 0/10
1.68 185 0/10 0/10
2.53 230 1/10 2/10
a, b, c és a jelentését illetően 1. a 2. táblázatot.
f.: felett 6. táblázat
Tumorellenee hatás i.v. Gross leukémiával szemben
Kezelés: i.v., az 1. napon
Vegyület Dózis (mg/kg) T/Ca % Toxikus elhullás*·
DNR 15 22.5 171 171 0/8 0/8
(lb) vegyület 2.9 214 0/7
4.4 100 7/8
DX 10 171 0/10
-715
Vegyület Dózis (mg/kg) T/C’ % Toxikus elhullás1·
13 200 0/10
16.9 207 3/10
(Id) vegyület 1.2 171 1/10
2.16 200 1/10
3.8 114 5/9
L. a 2. táblázatot.
7. táblázat
Az (Ib) ée az (Id) vegyület orális aktivitása fiross leukémiával szemben
Kezelés T/Cb % Toxikus elhullás0
mód idő* vegyület dózis mg/kg
Í.V. + 1 DNR 15 200 0/10
22.5 125 6/10
orális +1 4-dm-DNR 3 150 0/6
3.6 150 0/6
4.3 216 0/3
orális +1 1b vegy. 2.9 167 0/10
4.4 208 0/10
6.6 116 4/9
i.v. + 1 DX 10d 171-171 1/20
13d 200-200 1/20
16.9d 200-207 3/13
orális + 1 Id vegy. 1.2 171 0/9
2.1 185 0/8
3.8 214 3/8
orális 1,2,3 Id vegy. 0.48 183 0/10
0.62 208 0/10
0.8d 233-238 2/20
’ Napok ezáma a daganat átültetése után. b'c L. a 2. táblázatot.
4 2 kísérlet adatai (tartomány).

Claims (5)

1. Eljáráe (A) általános képletű antraciklin-glükozidok - a képletben Ri jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
Rí hidrogénatom vagy metoxicsoport,
X hidroxilcsoport és
Y hidrogénatom vagy
X ée Y együttesen egy második C-C kötést képvisel) azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése hidroxilcsoport és Y hidrogénatom, Rí csak hidrogénatomot jelenthet -, azzal jellemezve, hogy
a) olyan, az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I) és (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ri hidroxilcsoportot és Rí hidrogénatomot vagy metoxiceoportot jelent, egy (III) általános képletű antraciklinont - e képletben Ri hidroxilcsoportot és Ri hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent - víz40 mentes dimetil-formamidban oldunk, és először szobahőmérsékleten terc-butil-klór-difenil-szilánnal imidazol jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott megfelelő 14-terc-butil-difenil-szilil-étert vízmentes raetilén45 -kloridban a (IV) képletű 3,4-di-O-acetil-2,6-didezoxi-alfa-L-arabino-hexopiranozil-kloriddal kondenzáljuk higany-bromid, higany-oxíd és molekulaazila jelenlétében, a kapott (V) illetve (VI) általános képletű védett antracik50 lin-glükozidok elegyét - a képletekben Rj jelentése terc-butil-dífenil-szililoxi-csoport és Ra hidrogénatomot vagy metoxicsoportot képvisel - elkülönítjük és kromatográfiai úton, szilikagél oszlopon, eluálószerként
55 toluol/aceton (1:1 térfogat/térfogat) oldószerelegyet használva tisztítjuk, az O-acetil védőcsoporto(ka)t mindegyik cukor-egységről katalitikus mennyiségű nólrium-metoxiddal, metanolban végzett kezeléssel eltávolítjuk és
60 ezt követően a 14-terc-butil-difenil-szilil védőcsoportokat tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal telrahídrofuránbun végzett kezeléssel eltávolítjuk; vagy
b) olyan, az (A) általános képletű ve65 gyülelek szűkebb körét képező (I) és (II)
-817 általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Ri hidrogénatomot és Rí hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent, egy (III) általános képletű antraciklinont - ahol Rj jelentése hidrogénatom és Ra hidrogénatomot vagy metoxicsopoi-tot képvisel - metílén-kloridban oldunk és ezűst-trífluormetán-szulfonát és molekulaszita jelenlétében a (IV) képletű 3,4-di-0-acelil-2,6-didezoxí~alfa-L-arabino-hexapiranozil-kloriddal reagáltatunk, a kapott (V) éa (VI) általános képletű védett glükozidok elegyét - e képletekben Ri hidrogénatomot és Ra hirogénatomot vagy metoxicsoportot jelent - elkülönítjük ée kromatográfiai úton, szilikagél oszlopon, eluálöezerként etil-acetát/ciklohexán (1:1 térfogat/térfogat) oldószerelegyet használva tisztítjuk, az O-acetil vódőcsoporto(ka)t mindegyik cukor-egységről eltávolítjuk 0,2 n vizee-nétrium-hidroxid-oldat alkalmazásával, Bzobahőméraéklelen végzett kezeléssel.
2. Az 1. igénypont b) eljárása, 7-0-(2,3,6-tridezoxi-alfa-L-eritro-hex-2-enopiranozil)-daurioinicinon előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulóanyagként daunomicinont használunk.
3. Az 1. igénypont b) eljárása 4-demet5 oxi-7-Ο-(2,6-d ide zoxi-alfa-1,-arabino-hexopiranozil)-duunomicjnon és 4-dernetoxi-7-O- (2,3,6- tr idezoxi-alfa-L-e ri tro-hex-2-enopiranozil)-daunoinicinon előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 4-demet1θ oxi-daunomícinont alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont a) eljárása 7-0-(2,3,6-tridezoxi-alfa-L-eritro-hex~2-enopiranozil)-adriamicinon előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként adriamici15 nont használunk.
5. Az 1 igénypont a) eljárása 4-demetoxi-7-0-(2,6-did«zoxi-alfa-L- arabino-hexopiranozil)-adriamicinon és 4-demetoxi-7-0-(2,3,6~tridezoxi-alfu-L-eritro-hex-2~enopira20 nozil)-adriamicinon előállítására, azzal jellemezve, hogy kiinduloanyagként 4-demetoxi-adriamicinont használunk.
4 db rajz
A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
88.310.66-4 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Benkő István vezérigazgató
-9192803
HU831774A 1982-05-24 1983-05-19 Process for producing antracycline glycosides HU192803B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8215083 1982-05-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU192803B true HU192803B (en) 1987-07-28

Family

ID=10530577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831774A HU192803B (en) 1982-05-24 1983-05-19 Process for producing antracycline glycosides

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4522815A (hu)
AT (1) AT380480B (hu)
AU (1) AU554416B2 (hu)
BE (1) BE896775A (hu)
CA (1) CA1237714A (hu)
CH (1) CH655119A5 (hu)
DE (1) DE3317702A1 (hu)
DK (1) DK219483A (hu)
FI (1) FI75834C (hu)
FR (1) FR2527212B1 (hu)
GR (1) GR79271B (hu)
HU (1) HU192803B (hu)
IE (1) IE55231B1 (hu)
IL (1) IL68720A (hu)
IT (1) IT1206116B (hu)
NL (1) NL8301792A (hu)
SE (1) SE8302831L (hu)
SU (1) SU1378784A3 (hu)
ZA (1) ZA833525B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8426672D0 (en) * 1984-10-22 1984-11-28 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
FR2584406B1 (fr) * 1985-07-02 1988-09-09 Hoechst Lab Nouvelles tetralines, leurs procedes de preparation, leur utilisation pour la preparation des anthracyclinones et nouveaux glycosides (anthracyclines) obtenus a partir de ces anthracyclinones
GB2212154B (en) * 1987-11-10 1991-03-27 Erba Carlo Spa New 4-demethoxy anthracycline derivatives
GB9216962D0 (en) * 1992-08-11 1992-09-23 Erba Carlo Spa Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1511559A (en) * 1975-09-26 1978-05-24 Farmaceutici Italia Anthracycline glycosides
GB1509875A (en) * 1976-06-14 1978-05-04 Farmaceutici Italia Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides
US4201773A (en) * 1978-07-26 1980-05-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare 7-O-(2,6-Dideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-daunomycinone, desmethoxy daunomycinone, adriamycinone, and carminomycinone
US4348388A (en) * 1980-04-02 1982-09-07 G.D. Searle & Co. 11-Amino-11-deoxydaunorubicin and analogs
US4302449A (en) * 1980-09-02 1981-11-24 Board Of Control Of Michigan Technological University Carminomycin analogue
GB2106900B (en) * 1981-09-18 1985-06-12 Erba Farmitalia Anthracycline glycosides

Also Published As

Publication number Publication date
ATA178083A (de) 1985-10-15
IT1206116B (it) 1989-04-14
IL68720A0 (en) 1983-09-30
BE896775A (fr) 1983-09-16
IE55231B1 (en) 1990-07-04
IE831141L (en) 1983-11-24
US4522815A (en) 1985-06-11
FI831709L (fi) 1983-11-25
FI75834B (fi) 1988-04-29
DK219483A (da) 1983-11-25
DE3317702A1 (de) 1983-11-24
IL68720A (en) 1986-08-31
CA1237714A (en) 1988-06-07
FI75834C (fi) 1988-08-08
AU1455483A (en) 1983-12-01
DK219483D0 (da) 1983-05-17
SE8302831D0 (sv) 1983-05-19
FR2527212A1 (fr) 1983-11-25
AU554416B2 (en) 1986-08-21
CH655119A5 (it) 1986-03-27
GR79271B (hu) 1984-10-22
AT380480B (de) 1986-05-26
IT8321198A0 (it) 1983-05-20
SE8302831L (sv) 1983-11-25
FI831709A0 (fi) 1983-05-16
FR2527212B1 (fr) 1985-10-18
NL8301792A (nl) 1983-12-16
DE3317702C2 (hu) 1988-02-25
SU1378784A3 (ru) 1988-02-28
ZA833525B (en) 1984-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172636B1 (en) 6-o-methylerythromycin a derivative
US4107423A (en) Process for preparing daunomycin and analogues thereof
DK146626B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4&#39;-deoxydaunomycin
DK146542B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af daunosaminylanthracyclioner
CA1136618A (en) Antitumor anthracycline derivatives
SE458685B (sv) 4-demetoxi-antracyklinglykosider och foerfarande foer deras framstaellning
US4697005A (en) 1-fluoro, 4-fluoro, and 1,4-difluoro anthracycline anticancer antibiotics
HU192803B (en) Process for producing antracycline glycosides
EP0199920B1 (en) New antitumor anthracyclines
CA1175420A (en) Process for the preparation of antitumor anthracycline glycosides, their intermediates and compositions and use thereof
Saito et al. Studies on Lignan Lactone Antitumor Agents. I.: Synthesis of Aminoglycosidic Lignan Variants Related to Podophyllotoxin
FI78109C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider.
FR2473524A1 (fr) Derives n-glycosyliques des antibiotiques du groupe des anthracyclines et procede pour leur obtention
SE443565B (sv) Tetrahydropyranylderivat av antracyklinglykosider
US4322412A (en) Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof
DK169076B1 (da) Anthracyclinglycosider, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende glycosiderne
HU198505B (en) Process for producing antitumour anthracycline glycosides
Matsuzawa et al. Baumycin analogs isolated from Actinomadura sp.
Lerner 5, 6-Unsaturated hexofuranosyl glycosides and 5′, 6′-unsaturated hexofuranosyl nucleosides
US4496485A (en) Asymmetric 7-O-(substituted acetyl)-4-demethoxydaunomycinones
FR2630914A1 (fr) Nouveaux analogues du l-fucose, leur procede de preparation, application de ces analogues a la preparation de nouveaux glycals, anthracyclines obtenues a l&#39;aide de ces glycals et utilisation desdites anthracyclines en tant que medicaments
GB2048243A (en) Spectinomycin analogues
IE921764A1 (en) Preparation of 6-0-alkylelsamicin a derivatives
BG100466A (bg) Антрациклинови дизахариди,метод за тяхното получаване и фармацевтични състави на тяхна основа
JPS6328437B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee