FI110782B - Demetyyliepipodofyllotoksiini-beeta-D-glukosidit, menetelmä niiden valmistamiseksi, beeta-D-glukoosijohdannaiset ja menetelmät demetyyliepipodofyllotoksiini-beeta-D-glukoosin dimeerien valmistamiseksi - Google Patents
Demetyyliepipodofyllotoksiini-beeta-D-glukosidit, menetelmä niiden valmistamiseksi, beeta-D-glukoosijohdannaiset ja menetelmät demetyyliepipodofyllotoksiini-beeta-D-glukoosin dimeerien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI110782B FI110782B FI940280A FI940280A FI110782B FI 110782 B FI110782 B FI 110782B FI 940280 A FI940280 A FI 940280A FI 940280 A FI940280 A FI 940280A FI 110782 B FI110782 B FI 110782B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- glucose
- groups
- ethylidene
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
110782
Demetyyliepipodofyllotoksiini-p-D-glukosidit, menetelmä niiden valmistamiseksi, β-D-glukoosijohdannaiset ja menetelmä demetyyli-epipodofyllotoksiini-p-D-glukoosin dimeerien valmistamiseksi Demetylepipodofyllotoxin-p-D-glukosider, förfarande för framställning av 5 dessa, β-D-glukosderivat och förfarande för framställning av dimerer av demetylepipodofyllotoxin-p-D-glukos
10 KEKSINNÖN TAUSTA
Etoposide ja Teniposide ovat podofyllotoksiinin johdannaisia, joita laajasti käytetään syövänvastaisina aineina.
15 Kaikki tunnetut menetelmät niiden valmistamiseen vaativat 4'-demetyyli- epipodofyllotoksiinin (tämän jälkeen kutsutaan DMEP) 4'-hydroksiryhmän suoja- ;" ’: usta glykosylointivaiheen aikana, ja sen jälkeistä suojaryhmän poistoa. Sekä suoja- että suojanpoistovaiheet aiheuttavat menekkiä, varsinkin, kuten sveitsiläisessä · patentissa 514,578 tai Euroopan patentissa 162,701, suoja-asylointi on suoritettava : ’· 20 selektiivisesti (DMEP-molekyylissä olevan kahden hydroksiryhmän ainoastaan » ι#;:1 toisen reaktio).
•
Vielä eräs sveitsiläisessä patentissa 514,578 kuvatun menetelmän haitta on, että suojaukseen on käytettävä kallista ja myrkyllistä bentsyylikloroformaattireagens-25 siä samalla kuin suojaryhmän poistamiseen vaaditaan hydrausta, joka on vaikea ja • · '· '· vaarallinen vaihe suorittaa teollisessa mittakaavassa (varsinkin laitoksessa, joka ' ·; 1 _ on suunniteltu syöpäävastustavien aineiden synteeseesiin).
’ ”' Erilaisia yrityksiä on jo tehty suojaryhmien käytöstä johtuvien hävikkien pienen- » · ·:··· 30 tämiseksi.
t 1 I
110782
Siten Euroopan patenteissa 111,058 ja 162,701 DMEP:n suojaus mono-, di- ja tri-haloasetyylisuojaryhmillä sanotaan antavan pienempiä hävikkejä niiden poiston aikana ja johtavat tuotteisiin, jotka sisältävät vähemmän epäpuhtauksia.
5 Jotta voitaisiin välttää tarve selektiivisesti suojata DMEP:n fenolihydroksiryhmä (joka DMEP myös sisältää bentsyylihydroksiryhmän), Euroopan patentti 226,202 kuvaa epäsuoran menetelmän DMEP-4'-asetaatin valmistamiseksi asetyloimalla DMEP-bromidi ja sen jälkeen hydrolysoimalla bromiryhmä. Mitään ei mainita tämän vaiheen saannista. Lisäksi asetyylisuojaryhmän poistaminen glykosyloinnin 10 jälkeen saavutetaan ainoastaan kuumentamalla palautuksessa 48 tuntia sinkkiase-taattimetanolissa ja ilmeisesti siihen liittyy merkittäviä hajoamismääriä vaatien sen, että saatu tuote puhdistetaan gradienttikolonnikromatografialla (taaskaan mitään saanteja ei anneta).
15 Kaavan I mukainen Etoposide: CR1 R10··?^-·'·'0^ Γ»
v.: R2o\--^5v\^'V
R° I H
: : — ^ JL *
"I!! < T T
I H O
:.*·ί (I)
Lf! CH30'''S'VOCH3 CR4 • t jossa ryhmät R1 otettuna yhdessä ovat etylideeni; R2 on H; R4 on H; 3 110782 on aikaisemmin valmistettu (Sveitsin patentti 514,578, Euroopan patentit 111,058 ja 162,701) kaavan II mukaisten 4,6-0-etyylideeni-P-D-glukoosin 2,3-O-diasyyli- johdannaisten: CR1
RlVÄ^OR3 bto (II) 5 jossa molemmat R -ryhmät yhdessä ovat etyylideeni, R on asetyyli, formyyli tai haloasetyyli ja R3 on H, ja kaavan ΙΠ mukaisten DMEP:n 4'-asetyloitujen johdannaisten välisellä reaktiolla:
OH
(m) . I CHjO ‘**^γχ^1 OCHi 1 a 3
; — . OR
» M 4
*·1 1 jossa R4 on asetyyli, karbobentsyylioksi tai haloasetyyli, jolloin saadaan kaavan I
10 mukaiset vastaavat Etoposide-triesterit, jossa molemmat R1-ryhmät ovat etyyli- deeni, R2 on asetyyli, formyyli tai haloasetyyli, ja R4 on karbobentsyylioksi, ase- •; · tyyli tai haloasetyyli, jonka jälkeen seuraa suojaryhmien poisto.
• · · · :.,, · Kuitenkin kaavan II mukaiset β-D-glukoosijohdannaiset, joissa molemmat R1 ovat : : 15 alkylideeni ja R on H, ovat vaikeita ja kalliita valmistaa ja tunnetut menetelmät • niiden valmistamiseen vaativat hyvin myrkyllisen bentsyylikloroformaattireagens- 4 110782 sin käytön; lisäksi vaaditaan hydrausvaihe karbobentsyylioksisuojaryhmän poistoon.
Kaavan II mukaisia reagenssejä, joissa molemmat R1-ryhmät yhdessä ovat tenyy-5 lideeni ja R3 on H, ei ole aikaisemmin kuvattu, luultavasti tenyyliryhmän yhteensopimattomuuden takia hydrausvaiheessa, joka myrkyttäisi hydrauskatalysaattorin.
Jotta voitaisiin välttää monimutkainen monivaiheinen menetelmä, joka vaaditaan kaavan I mukaisten 4,6-0-alkylideeni-P-D-glukoosijohdannaisten valmistukseen, 10 jossa R3 = H, Euroopan patentti 226,202 kuvaa vaihtoehtoisia reagensseja, joiden kaava on Π, joissa molemmat R -ryhmät yhdessä ovat etyylideeni, R on alkyyli tai kloorialkyyli, jossa on 1-5 hiiliatomia ja R3 on trialkyylitina, edullisesti tribu-tyylitina.
15 Vaikka nämä kaikki reagenssit ovat yksinkertaisempia valmistaa, niihin liittyy orgaanisten tinayhdisteiden käyttö, jotka ovat huomattavan myrkyllisiä ja joita ei voida täydellisesti poistaa lopputuotteesta. Tämän tyyppiset reagenssit, joissa R1 on tenyyli, eivät ole vaatimuksen mukaisia.
! \ 20 Lisäksi näiden tinareagenssien käyttö ei poista tarvetta käyttää suojaryhmää . · · · [ DMEP:tä varten glykosyloinnin aikana.
• a
Aika äskettäin S. Hashimoto et ai. (Tetrahedron Letters, 32, 1653-54 (1991)) kuvasi vielä yhden menetelmän Podofyllotoksiinin β-glykosidisidosten ja 4-0- : 25 demetyyli-epypodofyllotoksiinin D-glukosidien muodostamiseksi, joka kuitenkin • · ·"*; vaatii DMEP:n suojan ennen kuin sen annetaan reagoida hyvin monimutkaisella : , ·, tavalla ja huonoin tuloksin.
110782 5
KEKSINNÖN YHTEENVETO
Keksinnön mukaisten demetyyliepipodofyllotoksiini-p-D-glukosidien tunnusomaiset piirteet, keksinnön mukaisen menetelmän demetyyliepipodofyllotoksiini-5 β-D-glukosidien valmistamiseksi tunnusomaiset piirteet, keksinnön mukaisten β-D-glukoosijohdannaisten tunnusomaiset piirteet ja keksinnön mukaisen menetelmän lääkeaineena käyttökelpoisten demetyyliepipodofyllotoksiini^-D-glykoosin dimeerien valmistamiseksi tunnusomaiset piirteet on esitetty patenttivaatimuksissa.
10
Saadaan aikaan parannettu menetelmä DMEP-glykosidien tuottamiseksi, mukaanlukien Etoposide ja Teniposide.
Saadaan myös aikaiseksi uusia välituotteita, jotka ovat käyttökelpoisia Etoposiden 15 ja Teniposiden synteesiin, jotka ovat kaavan I mukaisia Etoposiden 2",3"- diestereitä, joissa molemmat R1 -ryhmät = etylideeni, R3 = alempi alkanoyyli tai haloasetyyli, R4 = H ja kaavan I mukaisia Teniposiden 2",3"-diestereitä, joissa ... molemmat R1-ryhmät = tenylideeni, R2 = alempi alkanoyyli tai haloasetyyli, R4 = * h.
« « · 20 .···. Vielä eräs keksinnön suoritusmuoto ovat uudet kaavan II mukaiset β-D-glukoosin • · silyloidut johdannaiset, missä Rl on alempi alkanoyyliryhmä, haloasetyyliryhmä tai molemmat R1-ryhmät muodostavat alkylideeni-, aryylialkylideeni- tai hetero- * · 2 *3 aryylialkylideeniryhmän, R on alempi alkanoyyli-tai haloasetyyliryhmä ja R on ;\j 25 trialkyylisilyyliryhmä.
• · : . ·. Vielä eräs keksinnön suoritusmuoto on uusi kaavan IV mukainen yhdiste: * » · 30 6 110732
HO H
° f
} H
CH30 Y^ OCHj
(IV) 9 H
f r f\ ί H ° ;::: cHjO'^^y^’^ocHj
OH
,·. : ja sen käyttö kasvaimenvastaisena aineena ja farmaseuttiset annosmuodot, jotka • ‘ . sisältävät sitä.
5 keksinnön yksityiskohtainen kuvaus , * ‘ * Yllättäen on nyt edellä mainitun tekniikan tason valossa havaittu, että DMEP:n glykosylointi voidaan suorittaa ilman, että fenolinen hydroksiryhmä suojataan.
7 110782
Tuloksena saadut DMEP-glykosidit ovat hyvin puhtaita ja saannit ovat melkein kvantitatiivisia.
Glykosylointireaktioseokset valmistetaan normaalisti kationisina lisäämällä varo-5 vasti matalassa lämpötilassa emästä (joko pyridiiniä tai kyllästettyä natriumbikar-tonaattiliuosta). Sellainen käsittely, vapaiden fenolihydroksiryhmien läsnäollessa, johtaa "dimeeristen" tuotteiden laajaan muodostumiseen, kuten on esitetty kaavassa IV.
10 On nyt havaittu, että kun reaktioseos yksinkertaisesti kaadetaan jääveteen, dimee-rin muodostus on melkein täydellisesti tukahdettu. Tämän tuloksena saadaan hyvin korkeita saanteja haluttuja glykosideja.
Nämä glykosidit, johon sisältyvät Etoposiden ja Teniposiden 2",3"-diesterit, ovat 15 uusia.
Nämä diesterit ovat myös arvokkaita välituotteita vastaavien vapaiden hydrok- ... siyhdisteiden, mukaanlukien Etoposiden ja Teniposiden, tuottoon, jotka saadaan « * ”! yksinkertaisesti hydrolyysillä.
• ♦ · 20 • · • · · I · ....
,···. Edulliset diesterit, jotka voidaan valmistaa keksinnön mukaisella menetelmällä, • · ovat Etoposide, 2",3"-diformaatti (I, molemmat R1 = etylideeni, R2 = CHO, R4 = H), Teniposide, 2",3"-diformaatti, (I, molemmat R1 = tenyylideeni, R2 = CHO, R4 = H), Etoposide, 2",3"-di(diklooriasetaatti) (I, molemmat R1 = etylideeni, R2 = 25 diklooriasetyyli, R4 = H) ja Teniposide 2",3"-di(diklooriasetaatti), (I, molemmat • · •" *: R1 = tenyylideeni, R2 = diklooriasetyyli, R4 = H), koska nämä diesterit ovat erityi- : .·. sen helppoja hydrolysoida ja antavat korkeita saanteja vastaavia vapaita hydrok- • · · .···. siyhdisteitä.
• · 30 Keksinnön erään lisäsuoritusmuodon mukaisesti saadaan kaavan II mukaisia uusia β-D-glukoosijohdannaisia, joissa molemmat R1 ryhmät = alkylideeni, R2 = alempi s 110782 alkanoyyli tai haloasetyyli, R3 on trialkyylisilyyli, edullisesti trimetyylisilyyli, jotka ovat arvokkaita väliaineita β-D-glukosidien valmistamiseksi.
Yllättäen on nyt havaittu, että joko kaavan II mukaisten β-D-glukoosi-5 johdannaisten (R3 = H) tai vastaavien α-D-glukoosi-isomeerien silylointi johtaa ainoastaan kaavan II mukaisten β-D-glukoosi silyylijohdannaisiin (R3 = trialkyylisilyyli).
Koska nämä silyylioksijohdannaiset käyttäytyvät samalla lailla kun vastaavat 10 hydroksiyhdisteet Lewis happojen, kuten booritrifluoridin, katalysoimien gly-kosylointireaktioiden aikana, niiden muodostumisen helppous ja paljon alhaisemmat tuotantokustannukset tekevät ne edulliseksi tähän tarkoitukseen vapaiksi hydroksiyhdi steiksi.
15 ESIMERKKI 1
Suspensioon, joka sisälsi DMEP (1 kg) ja 4,6-0-etyylideeni-2,3-0-diformyyli-l-... O-trimetyylisilyyli^-D-glukoosia (II, molemmat R1 = etylideeni, R2 = formyyli, !'! R3 = trimetyylisilyyli) (1,8 kg) dikloorimetaanissa (100 1), jota ylläpidettiin läm- ! 20 pötilassa noin -20 °C kuivassa typessä, lisättiin booritrifluoridieteraattia (1,8 1).
.Sekoittamista jatkettiin noin 6 tuntia, jonka jälkeen reaktioseosta pidettiin lämpö- • t · · .‘j·. tilassa noin -10 °C 30 minuuttia ja sitten kaadettiin nopeasti jääveteen (100 1) voimakkaasti sekoittaen.
25 • ·
Orgaaninen faasi erotettiin ja taas uutettiin vedellä (50 1) ennen kuivaamista ve- : .·. dettömällä natriumsulfaatillaja liuottimen haihduttamista.
• · · • · • » * · »
Metanolin (15 1) lisäys öljymäiseen jäännökseen johti Etoposide 2",3"-diformaatin • · .! 30 (I, R1 = etylideeni, R2 = formyyli, R5 = H) kiteytymiseen.
• · • · 11G782
Pieni näyte eristettiin suodattamalla, kiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatista, s.p.
262.3-264.1 °.
'H-NMR (500 MHz, CDCI3, diagnostiset signaalit): 5 8,048, 7,814 (2H, 2 x s, formyyli); 4,870 (1H, d, J4,3 3,8 Hz, H-4); 4,792 (1H, d, Ji-,2" 8,0 Hz, H-Γ); 4,336 (1H, dd, Jna,3 10,5 Hz ja Jna,iib 8,5 Hz H-11a); 4,194 (1H, dd, Jnb,3 8,0 Hz ja Jiib.iia 8,5 Hz, H-llb); 3,124 (1H, dd, J2,i 5,3 Hz ja J2,3 14,0 Hz, H-2); 2,844 (1H, dddd, J3,4 3,5 Hz, H.nb 8,0 Hz, J3.ua 10,5HzjaJ3;2 14,0 Hz, H-3).
10
Tuotteen massaa ei eristetty, mutta hydrolysoitiin seuraavalla tavalla:
Etoposiden 2",3"-diformaatin suspensioon metanolissa lisättiin sinkkiasetaattidi-hydraattia (0,9 kg) ja seosta kuumennettiin palautuksessa 90 minuuttia, väkevöi-15 tiin vakumissa noin 7 haan, laimennettiin veden (10 1) ja etikkahapon (0,5 1) vesiseoksella ja uutettiin dikloorimetaanilla (20 1).
... Orgaaniset uutteet haihdutettiin kuivaksi ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, » ! ’ i jolioin saatiin 1,0 kg Etoposidea, jonka puhtaus oli 99 %.
V·: 20 • * « «·
Analyyttinen näyte, joka saatiin kiteyttämällä dikloorimetaani/etanolista (talteen- • * « · · ,; t otto noin 95 %) osoitti seuraavia ominaisuuksia: •
Ilo • I · I I I • · · 'H-NMR (500 MHz, CDCI3 diagnostiset signaalit): 25 4,890 (1H, d, J4,3 3,5 Hz, H-4); 4,638 (1H, d, Jr>2» 8,0 Hz, H-Γ); • · ····; 3.236 (1H, dd, J2,i 5,5HzjaJ2>3 14,0 Hz, H-2); 2.872 (1H, dddd, J3,4 3,5 Hz ja • » · ; s t J3,1 ib 8,0 Hz, J3jia 10,5 Hz ja J3.2 14,0 Hz, H-3).
!”! [a]D = -104° (CHCI3, c = 1).
1 · I
,! ’30 Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla: • · · • · • · 10 110782
Seokseen, joka sisälsi 4,6-O-etylideeni-a-glukoosi (1 kg) pyridiiniä (4,4 1) lämpötilassa -5° lisättiin muurahaishappoa (0,9 1) ja sen jälkeen etikkahapon anhydridiä (1,75 1).
5 Kun yhden tunnin konversio vastaavaksi 1,2,3-triformaatiksi (anomeerinen seos) oli täydellinen ja kun oli lisätty vettä (0,6 1) reaktioseos pidettiin lämpötilassa noin 20° 24 tuntia.
Haihduttamisen jälkeen alhaisessa lämpötilassa öljyinen jäännös, joka koostui 2,ΒΙΟ diformaatista jaettiin dikloorimetaaniosaan ja vesiosaan.
Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla, haihdutettiin kuivaksi ja kiteytettiin di-isopropyylieetteristä.
15 NMR-analyysi osoitti, että tuote oli 4,6-0-etyylideeni-2,3-di-0-formyyli-P-D-glukoosin ja 4,6-0-etyylideeni-2,3-di-0-formyyli-a-D-glukoosin seos suhteessa noin 29:71.
* · · |‘1 Saanti: 0,4 kg • · · :1·; 20
• I
• I »
Edellä oleva seos (0,4 kg) dikloorimetaanissa (4 1) ja trietyyliamiinissa (0,3 1) • · ti· ,:, käsiteltiin lämpötilassa alle -5° trimetyylikloorisilaanilla (0,26 1).
mt tl· II·
Sekoittamisen jälkeen 2 tuntia lämpötilassa 5°, reaktioseos uutettiin kaksi kertaa .'. : 25 vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla j a haihdutettiin.
• » * 1 ; Jäännös kiteytyi di-isopropyylieetteristä ja suodattamisen jälkeen ja kuivaamalla
I I I
, · ·, saatiin 0,44 kg 4,6-0-etyylideeni-2,3-di-0-formyyli-l-0-trimetyylisilyyli-P-D- * 1 I 2 glukoosia (III, molemmat R = etyylideeni, R = trimetyylisilyyli) s.p. 180 °C 30 (haj.). NMR-analyysi osoitti, että tuote ole puhdas β-anomeeri (H-l δ 4,784, J12 = 1 1’ 7,5 Hz).
11 1107Ö2 ESIMERKKI 2 DMEP:n reaktio 4,6-0-etyylideeni-2,3-di-0-asetyyli-l-0-trimetyylisilyyli-P-D- 11 2 3 5 glukoosin (III, R , R = etyylideeni, R = asetyyli, R = trimetyylisilyyli) kanssa, kuten on kuvattu esimerkissä 1, antoi Etoposiden 2",3"-diasetaattia (I, molemmat R1 = etyylideeni, R2 = asetyyli, R4 = H). S.p. 238 °C.
Hydrolyysi käyttämällä metanoli/sinkki-asetaattia antoi Etoposiden, joka oli 10 samanlainen kuin on kuvattu esimerkissä 1.
4,5-0-etyylideeni-2,3-di-0-asetyyli-l-0-trimetyylisilyyli-P-D-glukoosi- (III, molemmat R1 = etyylideeni, R2 = asetyyli, R3 = trimetyylisilyyli) lähtöaine saatiin samalla tavalla kun on kuvattu esimerkissä 1 vastaavan diformaation valmistami-15 seksi. Siten 4,6-O-etyylideeni-a-D-glukoosin asetylointi käyttämällä pyridii- ni/etikkahapon anhydridiä johti 1,2,3-triasetaattiin (anomeerinen seos, ct/B noin 1:1), joka saatiin öljynä, joka läpikävi osittaisen hydrolyysin käsittelemällä am- : moniakilla metanoli/tetrahydrofuraanissa ja antoi vastaavan 2,3-diasetaatin ano- · meerisena seoksena. Jälkimmäisen silylointi trimetyylikloorisilaanilla, kuten on ·.'·· 20 kuvattu esimerkissä 1, antoi 4,6-0-etyylideeni-2,3-di-0-asetyyli-l-0-trimetyyli- ♦ · · • silyyli-P-D-glukoosin kvantitatiivisena saantona. S.p. 106 °c.
• · · a a : ESIMERKKI 3 • · ♦ » · *; ’· 25 DMEP:n reaktio, kuten on kuvattu esimerkissä 1, mutta käyttämällä 4,6-0- · ’ etyylideeni-2,3-0-diformyyli-P-D-glukoosia, valmistettu kuten on kuvattu S sveitsiläisessä patentissa 514,578, saatiin Etoposiden 2",3"-diformaattia, joka oli *... · samanlainen kuin se, j oka saatiin esimerkissä 1. 1 · 12 110782 ESIMERKKI 4 DMEP:n reaktio, kuten on kuvattu esimerkissä 2, mutta käyttämällä 4,6-0-etyylideeni-2,3-0-asetyyli-P-D-glukoosia, valmistettu kuten on kuvattu sveitsi- 5 Iäisessä patentissa 514,578, saatiin Etoposiden 2",3"-diasetaattia, joka oli samanlainen kuin se, joka saatiin esimerkissä 2.
ESIMERKKI 5 10 Kun esimerkissä 1 kuvattu reaktio toistettiin (20 g:n mittakaavassa), mutta niin, että tuote eristettiin tukahduttamalla reaktioseos alemmassa lämpötilassa kuin -20 °C pyridiinillä tai kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, pääsivutuote havaittiin HPLC-analyysillä.
15 Glykolysointituotteen hydrolyysin jälkeen normaalilla tavalla (metano-li/sinkkiasetaatti), raaka tuote kromatografioitiin käänteisfaasisilikageelillä RP-18 eluoimalla asetoni/vesi-seoksilla.
• · « · Aikaisten fraktioiden kiteytyminen asetoni/etyyliasetaatista, eluoitu 20 % t/t • / · · 20 asetonilla, antoi 7 g puhdasta Etoposidea.
Kiteytys myöhempien fraktioiden etyyliasetaatista eluoitu 26 %:lla t/t asetonilla ‘ ‘ antoi 4 g dimeeriä, jolla on kaava IV.
25 'H-NMR (500 MHz, CDCb, diagnoosisignaalit): ;·' 5.278 (1H, d, J4'",3" 9,5 Hz, H-4 ); 4.892 (1H, d, J4>3 3,5 Hz, H-4); 4.606 (1H, d, : Jr,2» 8,0 Hz, H-l"); 3.280 (1H, dd, J2.1 5.5 Hz ja J2,3 14,0 Hz, H-2); 3,056 (1H, dddd, J3'",i 1 a"1 7,5 Hz, J3™,4'" 9,5 Hz, J3'",iib’" 10,5 Hz ja J3'",2-' 14,0 Hz, H-3"’); 2,787 (1H, dddd, J3,4 3,5 Hz, J3,na 7,5 Hz, J3,nb 10,5 Hz ja J3,2 14,0 Hz, H-3); 30 2,694 (1H, dd, J2»u»· 4,5 Hz ja J2···,s- 14,0 Hz, H-2"’).
i3 110782
ESIMERKKI 6 - VERTAILUESIMERKKI
Suoritettiin koe sveitsiläisen patentin 514,578 esimerkin 2 mukaisesti, mutta 5 käyttämällä sen sijasta 4'-karboksibentsoksia, DMEP.
Raakatuotteen HPLC-analyysi osoitti Etoposiden 2",3"-diformaatin muodostumista yhdessä suuren määrän sivutuotteen kanssa paljon pidemmällä eluointiajalla käänteisfaasi HPLC-analyysillä.
10
Hydrolyysin jälkeen menetelmällä, joka on kuvattu normaalilla tavalla, kaksi pääpiikkiä oli nähtävissä HPLC-analyysillä, josta toinen vastasi Etoposidea (saanti noin 25 % perustuen DMEP:hen) kun taas toinen iso piikki vastasi esimerkissä 5 kuvattua "dimeeriä".
15 ESIMERKKI 7 ’ : Esimerkin 1 olosuhteessa, mutta käyttämällä 2,3,4,6-tetra-O-asetyyli-l-O-trimetyy- lisilyyli-P-O-glukoosia (Birkhofer et ai., Chem. Ber., 97, 2196-2201 (1964)) . 20 saatiin DMEP-2,3,4,6-0-tetra-asetyyli-p-D-glukosidi, kiteitä etanolista, s.p. 215- : 218°, [a]D -60,4° (CHC13, c = 1).
*·* * Seuraamalla menetelmiä, jotka on kuvattu US-patentissa 3,254,844 tämä yhdiste muutettiin Etoposideksi ja Teniposideksi.
25 ESIMERKKI 8 * · « • · *... * DMEP :n reaktio 4,5-0-etyylideeni-2,3-di-0-diklooriasetyyli-l-0-trimetyylisilyyli- β-D-glukoosin (III, molemmat R1 = etyylideeni; R2 = diklooriasetyyli; R3 = tri-
I · I
• 30 metyylisilyyli) kanssa suoritettiin kuten on kuvattu esimerkissä 1, mutta pidentä mällä reaktioaikaa 6-12 tuntiin. Saatiin Etopoxide 2",3"-di(diklooriasetaatti) (I, 14 110782 molemmat R1 = etyylideeni; R2 = diklooriasetyyli; R4 = H); s.p. 244 °C.
Hydrolyysi metanoli/sinkkiasetaatilla antoi samanlaisen Etoposiden kun esimerkissä 1.
5 Lähtöaine 4,6-0-etyylideeni-2,3-di-0-diklooriasetyyli-1 -O-trimetyylisilyyli-β-D-glukoosi (III; molemmat R1 = etyylideeni; R2 = diklooriasetyyli, R3 = trimetyy-lisilyyli) saatiin samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 1 vastaavan difor-maatin valmistukseen. Siten 4,6-O-etyylideeni-a-D-glukoosin diklooriasetylointi, 10 käyttämällä pyridiini/diklooriasetyylikloridia, antoi l,2,3-tri(diklooriasetaattia) öljyn muodossa, jolle tehtiin osittainen hydrolyysi käsittelemällä metano-li/metyleenikloridilla, jolloin saatiin vastaava 2,3-di(diklooriasetaattia) anomeeri-sena seoksena [a]D = +32° (c = 1; CHCh). Viimeksimainitun silylointi trimetyyli-kloorisilaanilla, kuten on kuvattu esimerkissä 1, antoi 4,6-0-etyylideeni-2,3-di-0-15 diklooriasetyyli-l-O-trimetyylisilyyli-P-D-glukoosia kvantitatiivisena saantona, s.p. 107-110 °C (heksaani).
NMR-analyysi osoitti, että tuote oli puhdas β-anomeeri [a]D = -32° (CHCI3 c = 1) :Y: (H-l δ 4,85, J1>2 = 7,5 H).
·!1·! 20 • · · ·
• « I
· ·
Claims (13)
15 110782
1. Menetelmä demetyyliepipodofyllotoksiini-P-D-glukosidien valmistamiseksi (tämän jälkeen kutsutaan DMEP), joilla on kaava I CR1 ^ O *o f h <orTYx ° Iho CI) CH30'^VT'OCH3 Cm ···. 5 jossa • « · » · · ,*·,· R1 on alempi alkanoyyliryhmä, haloasetyyliryhmä tai molemmat ryhmät R1 yhdes- sä muodostavat alkylideeni-, aralkyylideeni- tai heteroaryylialkylideeniryhmän; • · · i · · • # · « : : : 10 R2 on alempi alkanoyyli- tai haloasetyyliryhmä; ·. ·: R on vety; • · · • t • * · tunnettu siitä, että annetaan kaavan ΙΠ mukaisen yhdisteen O 15 • » · • · * * · • · « • · • * 16 110782 OH ? H O {II1) OR4 jossa R4 on vety, reagoida kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa CR1 OR1 R u (II> • « « ,·.·. jossa t\· 5 R1 on alempi alkanoyyliryhmä, haloasetyyliryhmä, tai molemmat R1 yhdessä • · otettuna, muodostavat alkyylideeni-, aryylialkyylideeni- tai heteroarylalkyyli- # · · ·:· deeniryhmän; • * · · « i * • I · • · · 2 R on alempi alkanoyyli- tai haloasetyyliryhmä; V·! 10 •' * * · 3 R on vety tai trialkyylisilyyliryhmä. » ♦ · : i 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiota . * · ·, katalysoi Lewis-happo. :·!*. 15 • · Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 17 Ί Ί ( ' *7 f ' s ·"! I i U / 0 £ Lewis-happo on booritrifluoridi.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on trimetyylisilyyliryhmä. 5
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on formyyliryhmä.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2 10. on diklooriasetyyHryhmä.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että molemmat R1 on etyylideeni ja Etoposide on tuote.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Etoposide saadaan Etoposide 2",3"-diformaatin hydrolyysistä (I, molemmat R1 = etyylideeni, R2 = CHO, R4 = H). >n a * «
9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Etoposide . ‘.j 20 saadaan Etoposide 2",3"-di(dikloorisetaatin) hydrolyysistä (I, molemmat R1 = etyylideeni, R2 = ChCHCO, R4 = H). i * · a • •ta • · » *.· * 10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että molemmat R1 ovat tenyylideeni ja Teniposide on tuote. 25 I · * « a ***’ 11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Teni- ·,: ; poside saadaan Teniposiden 2",3"-diformaatin hydrolyysistä (I, molemmat R1 = :... * tenylideeni, R2 = CHO, R4 = H). i • I » » > » · · : * .* 30 12. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Teni poside saadaan Teniposiden 2",3"-diklooriasetaatin hydrolyysistä, (I, molemmat 18 1 Ί 017 r, I ιυ/θ2 R1 = tenylideeni, R2 = ChCHCO, R4 = H).
13. Kaavan I mukaiset yhdisteet, CR R 0 I H f H O Λ CHjO °cH3 or4 5 missä R1, yhdessä otettuna, muodostavat alkylideeni-, aryylialkylideeni- tai heteroaryy- • · ’ · ‘: lialkylideeniryhmän; '2! 10 R on haloasetyyhryhmä; • · · . . R4 on vety, • a · ja yhdisteet on valittu ryhmästä, johon kuuluvat ·;;/ 15 Etoposide-2",3"-di(dikloori-asetaatti) • · ’ 1' T eniposide-2",3 "-di(diklooriasetaatti). · 1 14. Kaavan II mukaiset yhdisteet: 19
1. U/O2 CR1 Iro (II) missä R1 on alempi alkanoyyliryhmä, haloasetyyliryhmä, tai molemmat R1, otettuna yhdessä, muodostavat alkylideeni-, aryylialkylideeni- tai heteroaryylialkyli-5 deeniryhmän; R on alempi alkanoyyli- tai haloasetyyliryhmä sillä edellytyksellä, 2 että R ei ole a s e t y y 1 i r y hm ä;
10 R3 on trialkyylisilyyli. ... 15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen yhdiste, joka on valittu ryhmästä, johon • · » • · kuuluu seuraavat • « « • · • · • · . * * *. 15 4,6-0-etylideeni-2,3-0-diformyyli-l-0-trimetyylisilyyli-P-D-glukoosi; « · · 4,6-0-etylideeni-2,3-0-di(diklooriasetyyli)-l-0-trimetyylisilyyli-P-D-glukoosi; :' ·. · 4,6-0-tenylideeni-diformyyli-l-0-trimetyylisilyyli-P-D-glukoosi; * ♦ : . ·. 4,6-0-tenylideeni-di(diklooriasetyyli)-l-0-trimetyylisilyyli-P-D-glukoosi. * » · ·
16. Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten kaavan IV mukaisten demetyyliepi- : ·, ·, podofyllotoksiini-p-D-glykoosin dimeerien valmistamiseksi 110782 20 ° HO H jjf ilo I H ί^Ί CH30 och, (IV) 9 H 0 ° i | H :-: OH * · 1 tunnettu siitä, että suoritetaan 4'-demetyyliepipodofyllotoksiinin glykosylointi . ·. : vapaiden fenoliryhmien läsnäollessa β-D-glukoosijohdannaisen kanssa. · • · 110782 21
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI912025 | 1991-07-23 | ||
| ITMI912025A IT1250692B (it) | 1991-07-23 | 1991-07-23 | Procedimento per la preparazione di demetilepipodofillotossina- beta-d-glucosidi. |
| EP9201605 | 1992-07-15 | ||
| PCT/EP1992/001605 WO1993002094A1 (en) | 1991-07-23 | 1992-07-15 | A process for the preparation of demethylepypodophyllotoxin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI940280A FI940280A (fi) | 1994-01-20 |
| FI940280A0 FI940280A0 (fi) | 1994-01-20 |
| FI110782B true FI110782B (fi) | 2003-03-31 |
Family
ID=11360401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI940280A FI110782B (fi) | 1991-07-23 | 1994-01-20 | Demetyyliepipodofyllotoksiini-beeta-D-glukosidit, menetelmä niiden valmistamiseksi, beeta-D-glukoosijohdannaiset ja menetelmät demetyyliepipodofyllotoksiini-beeta-D-glukoosin dimeerien valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5688925A (fi) |
| EP (1) | EP0595888B1 (fi) |
| JP (1) | JP3231765B2 (fi) |
| AT (1) | ATE159026T1 (fi) |
| AU (1) | AU666322B2 (fi) |
| CA (1) | CA2113894C (fi) |
| DE (1) | DE69222643T2 (fi) |
| DK (1) | DK0595888T3 (fi) |
| ES (1) | ES2107546T3 (fi) |
| FI (1) | FI110782B (fi) |
| GR (1) | GR3025729T3 (fi) |
| IL (1) | IL102610A (fi) |
| IT (1) | IT1250692B (fi) |
| MX (1) | MX9204334A (fi) |
| WO (1) | WO1993002094A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA925515B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL119749A (en) * | 1995-12-04 | 2001-03-19 | Nippon Kayaku Kk | Process for producing etoposide |
| KR100519498B1 (ko) * | 1997-06-02 | 2005-10-07 | 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니 | 에토포사이드의 제조방법 |
| AU5612399A (en) | 1998-09-10 | 2000-04-03 | Phytogen Life Sciences Inc. | Synthetic method for the preparation of the antineoplastic agent etoposide |
| FR2791681B1 (fr) * | 1999-03-29 | 2001-06-22 | Pf Medicament | Nouveau procede de preparation de l'etoposide |
| GB0019124D0 (en) * | 2000-08-03 | 2000-09-27 | Pfizer | Novel process |
| CN101146532B (zh) | 2005-01-21 | 2012-05-09 | 阿斯泰克斯治疗有限公司 | 药物化合物 |
| US8916552B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-12-23 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| EP2073807A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-01 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| EP4176871A1 (en) | 2011-10-03 | 2023-05-10 | Canqura Oncology Ab | Nanoparticles, process for preparation and use thereof as carrier for amphipatic of hydrphobic molecules in fields of medicine including cancer treatment and food related compounds |
| AR095962A1 (es) | 2013-04-01 | 2015-11-25 | Moreinx Ab | Nanopartículas, compuestas de esterol y saponina de quillaja saponaria molina, proceso para preparación y uso de las mismas como portadores para moléculas anfipáticas o hidrófobas en el campo de la medicina incluyendo tratamiento de cáncer y compuestos relacionados con alimentos |
| EP3616688A1 (en) | 2018-08-27 | 2020-03-04 | Centre National de la Recherche Scientifique - CNRS | Preparation of nanosuspension comprising nanocrystals of active pharmaceutical ingredients with little or no stabilizing agents |
| EP3669890A1 (en) | 2018-12-18 | 2020-06-24 | Croda International PLC | Filamentous nanoparticles having vaccine adjuvant effect |
| CN113121618A (zh) * | 2021-04-07 | 2021-07-16 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | 两种依托泊苷杂质的制备方法 |
| CN115197281A (zh) * | 2021-04-09 | 2022-10-18 | 四川汇宇制药股份有限公司 | 依托泊苷中间体的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0111058B1 (en) * | 1982-11-26 | 1987-11-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidene-glucoside and acyl-derivative thereof |
| JPS60246393A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Nippon Kayaku Co Ltd | エトポシドの新規製造法 |
| IL77334A (en) * | 1985-12-16 | 1991-04-15 | Univ Bar Ilan | Synthesis of 9-epipodophyllotoxin glucoside derivatives and some novel intermediates therefor |
| DK39886D0 (da) * | 1986-01-27 | 1986-01-27 | Hans Goeran Magnusson | Hydroxybeskyttelsesgrupper |
| US4904768A (en) * | 1987-08-04 | 1990-02-27 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives |
| US4965348A (en) * | 1989-05-19 | 1990-10-23 | Bristol-Myers Company | Dimeric epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
| US5036055A (en) * | 1989-06-07 | 1991-07-30 | Bristol-Myers Company | Acylated derivatives of etoposide |
| DE3935016A1 (de) * | 1989-10-20 | 1991-04-25 | Behringwerke Ag | Glycosyl-etoposid-prodrugs, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung in kombination mit funktionalisiertem tumorspezifischen enzym-konjugaten |
| FR2658824B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1992-07-03 | Pf Medicament | Tris acetyl-2",3",4' ethylidene-4",6" beta-d-glucopyranosides, leur preparation et leur utilisation pour la preparation d'ethylidene beta-d-glucopyranoside de demethyl-4' epipodophyllotoxine. |
| US5081234A (en) * | 1990-04-30 | 1992-01-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides |
| CN1025918C (zh) * | 1990-06-07 | 1994-09-14 | 国家医药管理局上海医药工业研究院 | 抗肿瘤药表鬼臼毒吡喃糖甙的合成新工艺 |
-
1991
- 1991-07-23 IT ITMI912025A patent/IT1250692B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-07-15 DK DK92915482.1T patent/DK0595888T3/da active
- 1992-07-15 CA CA002113894A patent/CA2113894C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-15 ES ES92915482T patent/ES2107546T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-15 AT AT92915482T patent/ATE159026T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-15 WO PCT/EP1992/001605 patent/WO1993002094A1/en active IP Right Grant
- 1992-07-15 JP JP50258193A patent/JP3231765B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-15 AU AU23265/92A patent/AU666322B2/en not_active Ceased
- 1992-07-15 EP EP92915482A patent/EP0595888B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-15 DE DE69222643T patent/DE69222643T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-22 ZA ZA925515A patent/ZA925515B/xx unknown
- 1992-07-22 IL IL102610A patent/IL102610A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-07-23 MX MX9204334A patent/MX9204334A/es unknown
-
1994
- 1994-01-20 FI FI940280A patent/FI110782B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-15 US US08/441,210 patent/US5688925A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-22 GR GR970403378T patent/GR3025729T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE159026T1 (de) | 1997-10-15 |
| IL102610A (en) | 1997-03-18 |
| WO1993002094A1 (en) | 1993-02-04 |
| IT1250692B (it) | 1995-04-21 |
| GR3025729T3 (en) | 1998-03-31 |
| DE69222643D1 (de) | 1997-11-13 |
| JP3231765B2 (ja) | 2001-11-26 |
| AU666322B2 (en) | 1996-02-08 |
| FI940280A (fi) | 1994-01-20 |
| JPH06509334A (ja) | 1994-10-20 |
| CA2113894A1 (en) | 1993-02-04 |
| EP0595888A1 (en) | 1994-05-11 |
| MX9204334A (es) | 1993-02-01 |
| DK0595888T3 (da) | 1998-05-18 |
| AU2326592A (en) | 1993-02-23 |
| CA2113894C (en) | 2003-12-16 |
| DE69222643T2 (de) | 1998-02-05 |
| FI940280A0 (fi) | 1994-01-20 |
| ZA925515B (en) | 1993-04-28 |
| ITMI912025A1 (it) | 1993-01-24 |
| ITMI912025A0 (it) | 1991-07-23 |
| US5688925A (en) | 1997-11-18 |
| ES2107546T3 (es) | 1997-12-01 |
| EP0595888B1 (en) | 1997-10-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dondoni et al. | Thiazole-based synthesis of formyl C-glycosides | |
| FI110782B (fi) | Demetyyliepipodofyllotoksiini-beeta-D-glukosidit, menetelmä niiden valmistamiseksi, beeta-D-glukoosijohdannaiset ja menetelmät demetyyliepipodofyllotoksiini-beeta-D-glukoosin dimeerien valmistamiseksi | |
| Toshima et al. | Total synthesis of elaiophylin (azalomycin B). | |
| Hirama et al. | Stereodivergent total synthesis of N-acetylacosamone and N-benzoylristosamine | |
| EP0226202B1 (en) | Synthesis of podophylotoxin type compounds | |
| EP0496160B1 (en) | Synthetic conversion of bryostatin 2 into bryostatin 1 | |
| US4933439A (en) | Tylosin derivatives and processes for producing the same | |
| Nifant'ev et al. | Synthesis of derivatives of 2-amino-2-deoxy-4-O-(α-and β-d-galactopyranosyl)-d-glucose | |
| US4794173A (en) | Mycaminosyl tylonolide derivatives | |
| Vega-Pérez et al. | Stereoselective synthesis of epoxyalkyl glycoside precursors of glycosyl glycerol analogues from alkenyl glycosides of N-acetyl-d-glucosamine derivatives | |
| Młynarski et al. | Synthetic routes to methyl 3-deoxy-aldulosonic acid methyl esters and their 2-deoxy isomers based on the Horner-Emmons and Peterson reaction of sugar lactones | |
| FR2474503A1 (fr) | Composes intermediaires utiles pour l'obtention de la spectinomycine et de ses analogues ainsi que l'utilisation de ces produits | |
| Bandzouzi et al. | Unusual behaviour of some γ-and δ-lactones towards dichloromethylenation using tris (dimethylamino) phosphine–tetrachloromethane | |
| US6620921B1 (en) | Glucofuranoses | |
| Pelyvás et al. | En route to thromboxane compounds from carbohydrates, I. Synthesis of the unsaturated sugar precursors | |
| EP0778282A1 (en) | Process for producing etoposide | |
| Lindhorst et al. | The synthesis of 3‐deoxy‐l‐fucose (3, 6‐dideoxy‐l‐xylo‐hexose) | |
| US4804749A (en) | 20-O-Acyl-19,20-enolmacrolide antibiotic derivatives | |
| JP4162739B2 (ja) | グリコシド誘導体の製造法 | |
| Serrano et al. | A convenient synthesis of 3, 6-anhydro-2-deoxy-D-glucose [isoglucal] and some of its derivatives | |
| Koóš | A versatile route to 2, 3-unsaturated sugar derivatives via corresponding 3-acetoxy-1-nitro-1-alkenes | |
| Jaworska et al. | A new method of oligosaccharide synthesis: Rhamnotrioses | |
| FR2477552A1 (fr) | Synthese du chlorhydrate de daunosamine et produits intermediaires utilises pour cette synthese | |
| JPH0248596A (ja) | タイロシン誘導体及びその製法 | |
| JPH0570473A (ja) | β−グリコシドの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |