CN113121618A - 两种依托泊苷杂质的制备方法 - Google Patents

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宋化丰
李孝勇
胡永铸
张池
王忠义
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Abstract

本发明公开了两种依托泊苷杂质的制备方法,本发明以硅醚保护的4'‑去甲基表鬼臼毒素为起始原料，使用光延反应与依托泊苷缩合、脱保护得到Etoposide EP Impurity R、再经过缩醛水解得到Etoposide Impurity 2。本发明整个路线设计合理，后处理简单、原料易得；制备得到的目标产物纯度可达99.5%以上，可用于药理以及毒理的研究，以及作为药品生产过程中的杂质控制的参考标准。

Description

两种依托泊苷杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，尤其涉及两种依托泊苷杂质的制备方法。
背景技术
依托泊苷(Etoposide)是一种广泛应用的拓扑异构酶抑制剂类化疗药物。它是鬼臼毒素(一种大量存在于鬼臼，尤其是盾叶鬼臼中的物质)的人工合成衍生物。依托泊苷能与DNA和拓扑异构酶II(拓扑异构酶的一种，用于辅助DNA的展开)形成三元复合物，使得拓扑异构酶II的复合物在DNA链断裂之后稳定化(令断裂的反应向右进行)，并且进而阻碍DNA连接酶的工作，导致DNA的破坏。癌细胞的细胞分裂比普通细胞更频繁，因此更依赖这种酶，且对DNA的破坏更敏感。因此，这导致了DNA复制发生错误并引起癌细胞的凋亡；依托泊苷被用来治疗多种癌症，包括肺癌、睾丸癌、卡波济氏肉瘤、尤文氏肉瘤、淋巴瘤、胶质母细胞瘤和急性非淋巴细胞白血病等。它常与其他化疗药物组合用于联合化疗，如与博来霉素和泼尼松组成的BEP联合疗法(用于睾丸癌的一线治疗)。
专利US5688925A中报道了化合物D，但是手性情况均没有明确给出；文中说明了化合物D是在API的合成过程生成的杂质，含量很少，并且专利中没有给出该化合物合成的具体操作，截止目前为止没有在数据库中检索到关于化合物D和化合物E的合成方法报道，因此开发一种高纯度高收率的方法合成化合物D和化合物E对于用药的安全性具有重大意义。
依托泊苷的英文名称为Etoposide，化学名为(5R,5aR,8aR,9S)-9-[[4,6-O-(1R)-ethylidene-β-D-glucopyranosyl]oxy]-5,8,8a,9-tetrahy dro-5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-furo[3′,4′:6,7]naphtho[2,3-d]-1,3-dioxol-6(5aH)-one
发明内容
本发明提供了两种依托泊苷杂质的制备方法。该方法路线设计合理，可操作性强，能为依托泊苷的临床应用和药品生产质量监控研究提供测试样品。
为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：
两种依托泊苷杂质的制备方法，包括如下步骤：
(1)取化合物A，加入有机溶剂中，然后加入依托泊苷(B)和缩合试剂；反应得到化合物C，结构式如下：
Figure BDA0003010087410000021
(2)取化合物C在有机溶剂或与水的混合溶液，加入脱硅醚试剂；反应得到化合物D(Etoposide EP Impurity R)，结构式如下：
Figure BDA0003010087410000022
(3)取化合物D在有机溶剂或与水的混合溶液，加入有机酸或无机酸；反应得到化合物E(Etoposide Impurity 2)，结构式如下：
Figure BDA0003010087410000023
作为优选方案，以上两种依托泊苷杂质的制备方法，包括如下步骤：
(1)取化合物A在2～20倍体积的有机溶剂中，加入缩合剂，所述的化合物A与缩合剂的摩尔比为1:1～1:2，在0～50℃条件下搅拌反应1～10小时，得到化合物C，结构式如下：
Figure BDA0003010087410000031
(2)取化合物C在3～20倍体积的有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，加入脱硅醚试剂；所述的化合物C与脱硅醚试剂的摩尔比为1:0.2～1:5，在10℃～100℃下搅拌反应2小时～12小时，得到化合物D(Etoposide EP Impurity R)，结构式如下：
Figure BDA0003010087410000032
(3)取所述的化合物D在3～20倍体积的有机溶剂或与水的混合溶液中，加入有酸或无机酸；所述的化合物D与酸的摩尔比为1:1～1:10，在0℃～60℃下搅拌反应2小时～11小时，得到化合物E(Etoposide Impurity 2)，结构式如下：
Figure BDA0003010087410000033
作为优选方案，以上所述步骤中，步骤(1)所述的溶剂为四氢呋喃；所述的缩合剂为三苯基膦+偶氮二甲酸二乙酯、三苯基膦+偶氮二甲酸二异丙酯、三丁基膦+偶氮二甲酸二乙酯、三丁基膦+偶氮二甲酸二异丙酯，优选三苯基膦+偶氮二甲酸二异丙酯，所述的反应时间为3小时～10小时。
作为优选方案，以上所述步骤中，步骤(2)所述的反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、丙酮、1,4-二氧六环或与水的混合溶剂，优选四氢呋喃。
步骤(2)所述脱硅醚试剂为氟化钾、四丁基氟化铵、氟化氢吡啶，优选氟化氢吡啶，步骤(2)所述的反应时间为3小时～10小时。
作为优选方案，以上所述步骤中，步骤(3)所述的溶剂为甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、水或其混合溶剂，优选甲醇和乙酸乙酯。
步骤(3)所述的酸为醋酸，盐酸、对甲苯磺酸、硫酸，优选对甲苯磺酸，所述的反应时间为3小时～10小时，所述的反应温度为0℃～40℃，优选40℃。
该步骤3的条件优化实验：
Figure BDA0003010087410000041
本发明筛选了不同的酸和反应温度，发现采用对甲苯磺酸，在40℃条件下反应时收率最高。
本发明的有益效果为：本发明提供了两种依托泊苷杂质的制备方法，以硅醚保护的4'-去甲基表鬼臼毒素为起始原料，使用光延反应与依托泊苷缩合、脱保护得到Etoposide EP Impurity R、再经过缩醛水解得到Etoposide Impurity 2。
本发明整个路线设计合理，原料价廉易得，后处理简单、可操作性强，反应可控性强，通过大量实验筛选出最优的反应条件和最佳的反应步骤，制备得到的产物纯度高，可达99.5％以上，本发明的依托泊苷杂质可用于药理以及毒理的研究，以及作为药品生产过程中的杂质控制的参考标准。
附图说明
图1为本发明提供的两种依托泊苷杂质的制备工艺流程图。
图2为化合物D(Etoposide EP Impurity R)的H-NMR图。
图3为化合物E(Etoposide Impurity 2)的H-NMR图。
具体实施实例
实施例1
取8.00g的叔丁基二甲基硅基保护的4'-去甲基表鬼臼毒素在四氢呋喃中，加入6.29g的三丁基膦和9.15g的依托泊苷，再加入6.29g的偶氮二甲酸二异丙酯，混合液在40℃反应8小时，薄层色谱显示反应完全，浓缩反应液除去四氢呋喃，硅胶柱纯化得到12.50g的化合物C，收率74.10％；MS:1107.3[M+Na]+。
Figure BDA0003010087410000051
(2)取10.0g的化合物C溶解在100mL的四氢呋喃中，加入4.82g的四丁基氟化铵，在30℃反应2小时，薄层色谱显示反应完全，加水分离有机相后，硅胶柱纯化得到7.21g的化合物D，收率80.74％；MS:993.3[M+Na]+,核磁见附图2；
Figure BDA0003010087410000052
(3)取5.00g的化合物D溶解在50mL的1,4-二氧六环中，加入25mL的30％的盐酸水溶液，在30℃反应8小时，薄层色谱显示反应完全，浓缩除去1,4二氧六环后，加水稀释，使用乙酸乙酯萃取后，有机相使用无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱纯化得到3.70g的白色固体化合物E，纯度为99.7％，收率76.04％；MS:967.1[M+Na]+，核磁见附图3。
Figure BDA0003010087410000061
实施例2
(1)取10.0g的叔丁基二甲基硅基保护的4'-去甲基表鬼臼毒素在四氢呋喃中，加入7.64g的三苯基膦和11.44g的依托泊苷，再加入5.08g的偶氮二甲酸二异丙酯，混合液在40℃下反应8小时，薄层色谱显示反应完全，浓缩反应液除去四氢呋喃，硅胶柱纯化得到18.40g的化合物C，收率87.26％，MS:1107.3[M+Na]+。
Figure BDA0003010087410000062
(2)取5.00g的化合物C溶解在60mL的四氢呋喃中，加入3.31g的70％的氟化氢吡啶溶液，在30℃反应3小时，薄层色谱显示反应完全，加水分离有机相后，硅胶柱纯化得到3.90g的化合物D，收率87.18％；MS:993.3[M+Na],1H-NMR同实施例1；
Figure BDA0003010087410000063
(3)取3.00g的化合物D溶解在100.0mL的甲醇中，加入0.53g的无水对甲苯磺酸，在40℃反应8小时，薄层色谱显示反应完全，浓缩除去甲醇后，加水稀释，使用乙酸乙酯萃取后，有机相使用无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱纯化得到2.53g的白色固体化合物E，收率86.66％，纯度为99.7％。MS:967.1[M+Na]，1H-NMR同实施例1。
Figure BDA0003010087410000071
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.两种依托泊苷杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取化合物A，加入有机溶剂中，然后加入依托泊苷(B)和缩合试剂；反应得到化合物C，结构式如下：
Figure FDA0003010087400000011
(2)取化合物C在有机溶剂或与水的混合溶液，加入脱硅醚试剂；反应得到化合物D，结构式如下：
Figure FDA0003010087400000012
(3)取化合物D在有机溶剂或与水的混合溶液，加入有机酸或无机酸；反应得到化合物E，结构式如下：
Figure FDA0003010087400000013
2.根据权利要求1所述的两种依托泊苷杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的溶剂为四氢呋喃；所述的缩合试剂为三苯基膦+偶氮二甲酸二乙酯、三苯基膦+偶氮二甲酸二异丙酯、三丁基膦+偶氮二甲酸二乙酯、三丁基膦+偶氮二甲酸二异丙酯。
3.根据权利要求2所述的两种依托泊苷杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的化合物A与依托泊苷的摩尔比为1:1～1:2，化合物A与缩合试剂的摩尔比为1:1～1:3；在0～50℃下搅拌反应1小时～10小时。
4.根据权利要求3所述的两种依托泊苷杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)反应时间为3～8小时；反应温度为10～40℃。
5.根据权利要求1所述的两种依托泊苷杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、丙酮、1,4-二氧六环或与水的混合溶剂，所述的脱硅醚试剂为氟化钾、四丁基氟化铵或氟化氢吡啶。
6.根据权利要求1所述的两种依托泊苷杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)化合物C与脱硅醚试剂的摩尔比为1:0.2～1:5，在10～100℃反应2小时～12小时。
7.根据权利要求5所述的两种依托泊苷杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的反应温度为20～80℃；反应时间为3小时～10小时。
8.根据权利要求1所述的两种依托泊苷杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的溶剂为甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、水或其混合溶剂，所述的酸为醋酸，盐酸、对甲苯磺酸、硫酸。
9.根据权利要求1所述的两种依托泊苷杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)化合物D与酸的摩尔比为1:1～1:10，在0～60℃反应2～11小时。
10.根据权利要求1所述的两种依托泊苷杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)反应温度为10～40℃，反应时间为3～10小时。
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