BR112012007085B1

BR112012007085B1 - processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glicopiranosila

Info

Publication number: BR112012007085B1
Application number: BR112012007085-1A
Authority: BR
Inventors: Dirk Weber; Tobias FIEDLER; Christian Filser; Rainer Hamm; Simone Orlich; Matthias POST; Svenja Renner; Xiao-Jun Wang; Thomas Wirth
Original assignee: Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority date: 2009-09-30
Filing date: 2010-09-24
Publication date: 2020-10-13
Also published as: JP2013505975A; AU2010303124B2; HUE026133T2; ES2546762T3; EP2486029B1; WO2011039108A3; US9024010B2; US20150218200A1; CA2775962A1; NZ598366A; JP5758900B2; DK2486029T3; CN102574829B; US9873714B2; BR112012007085B8; IN2012DN02751A; IL218101A0; EA022032B1; KR101813025B1; PL2486029T3

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE BENZIL-BENZENO SUBSTITUÍDOS COM GLICOPIRANOSILA E USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se aos processos para a preparação de um derivado de benzil-benzeno substituído com glicopiranosila da fórmula geral III, em que RI é definido de acordo com a reivindicação 1.

Description

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glicopiranosila da fórmula Hl,

em que os substituintes R1 e R2 e R1 são definidos como a seguir. Ademais, a presente invenção refere-se aos processos para preparar os intermediários e os materiais de partida do processo para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glicopiranosila. Além disso, a presente invenção refere-se aos usos dos processos de acordo com a invenção.

Antecedentes da invenção

No WO 2005/092877, descrevem-se derivados de benzeno substituídos com glicopiranosila da fórmula geral

em que os grupos R1 a R6 e R7a, R7b, R7c são como definidos nele. Tais compostos têm um efeito inibitório valioso sobre o cotransportador de glicose dependente de sódio SGLT, particularmente o SGLT2.

No WO 2006/117359, descreve-se uma forma cristalina do 1- cloro-4-(β-D-glicopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetraidrofuran-3-il0xi)-benzil]-benzeno e a sua síntese.

No WO 2006/120208, descrevem-se diversos métodos de síntese dos compostos da formula

em que R1 significa ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofuran-3-ila, S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila. O exemplo XVIII nele refere-se à síntese do 1-cloro-4-(β-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-(S)-tetraidrofuran-3-il0xi-ben- zenil)-benzeno. De acordo com a variante E nele, o (S)-3-[4-(5-iodo-2-cloro- benzil)-fenóxi]-tetraidrofurano é reagido com 7-PrMgCI/LiCI, em THF, em baixas temperaturas, para formar um intermediário organometálico. Em uma etapa de finalização aquosa, uma solução aquosa de NH4CI (25% em peso) é adicionada. Após a adição de éter metil-tercbutílico, a camada orgânica compreendendo o produto intermediário é separada. Nos esforços de ampliar a escala deste processo, observou-se que a separação da fase aquosa e da orgânica pode causar dificuldades, por exemplo, pela formação de três fases.

Objetivo da invenção

O objetivo da invenção é encontrar processos vantajosos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glicopiranosila da fórmula III; em particular, processos poderosos com os quais o produto possa ser obtido em altos rendimentos, alta pureza enantiomérica ou diaste- reoisomérica e que permitam a fabricação do produto em uma escala comercial, com um gasto técnico baixo e um alto rendimento no espaço/tempo.

Outro objetivo da presente invenção é encontrar um processo comercialmente viável para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glicopiranosila da fórmula III, compreendendo uma etapa de finalização aquosa que permita uma separação segura e fácil da fase a- quosa e da orgânica.

Outro objetivo da presente invenção é proporcionar processos para preparar os materiais de partida do método de fabricação antes mencionado.

Outros objetivos da presente invenção tornar-se-ão aparentes para o técnico versado diretamente a partir da descrição precedente e que se segue.

Propósito da invenção

Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para preparar um derivado de benzil-benzeno substituído com gli- copiranosila da fórmula geral III,

em que R1 significa Ci-3-alquila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, (R)-tetraidro- furan-3-ila, (S)-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; e R2, independentemente um do outro, significam hidrogênio, (Ci-s-alquil) carbonila, (Ci-8-alquil)oxicarbonila, fenilcarbonila, fenil-(Ci-3-alquil)-carbonila, fenil-Ci-3-alquila, alila, RaRbRcSi, CRaRbORc, onde dois grupos adjacentes R2 podem estar ligados um com o outro para formar um grupo de união SiRaRb, CRaRb ou CRaORb-CRaORb; e R' significa hidrogênio ou Ci-6-alquila; Ra, Rb, Rc, independentemente um do outro, significam Ci-4-alquila, fenila ou fenil-Ci-3-alquila, embora os grupos alquila possam ser mono- ou polis- substituídos por halogênio; L1, independentemente um do outro, são selecionados dentre flúor, cloro, bromo, Ci-3-alquila, Ci-4-alcóxi e nitro; embora os grupos fenila mencionados na definição dos grupos acima men- cionados possam ser mono- ou polissubstituídos com L1; compreendendo as etapas (S2) a (S5): (S2): reagir o composto organometálico da fórmula VI

em que R1 é definido como mais acima e M significa Li, Mg ou MgQ, onde Q significa Cl, Br, I ou uma porção orgânica; com uma gliconolactona da fórmula geral IV

em que R2 é como mais acima definido, em um solvente orgânico ou uma mistura de dois ou mais solventes orgânicos; e (S3): adicionar uma solução aquosa compreendendo um ou mais ácidos, de modo tal que a mistura de reação forme uma fase aquosa e uma fase orgânica, pelo que a fase orgânica tem um pH na faixa de cerca de 0 a 7; e (S4): separar a fase orgânica compreendendo o aduto obtido na etapa (S2) da fase aquosa; e (S5): reagir o aduto obtido com a água ou um álcool R'-OH, onde R' significa C-i-6-alquila, ou uma mistura deles, na presença de um ou mais ácidos.

Verificou-se que a separação da fase aquosa e da orgânica na etapa (S3) é mais segura e, desse modo, mais adequada para um processo em escala comercial, quando a fase orgânica tiver um pH na faixa de cerca de 0 a 7. Assim, na etapa (S3), a solução aquosa compreendendo um ou mais ácidos é para ser adicionada à mistura de reação de modo tal que a fase orgânica tenha um pH na faixa de cerca de 0 a 7. Como uma conse-quência da melhora na separação de fases, o processo inteiro para preparar um derivado de benzil-benzeno substituído com glicopiranosila de fórmula geral III provou ser um processo poderoso com o qual o produto é obtido em altos rendimentos e em uma alta pureza nas escalas comercialmente viáveis. Uma vantagem adicional é que as trocas de solventes durante o processo são mantidas em um mínimo e que a duração de tempo para o processo inteiro é minimizada.

Na variante E mais acima descrita do exemplo XVIII do WO 2006/120208, efetuou-se também uma etapa de finalização aquosa com a solução aquosa de NH4CI (25% em peso). Porém, nos esforços de ampliar a escala deste processo, observou-se que a separação da fase aquosa e da orgânica pode causar dificuldades, por exemplo, através da formação de três fases. De acordo com este exemplo, mede-se um pH de cerca de 9 a 10 na fase orgânica, que está fora da faixa preferida de pHs de acordo com a eta-pa (S3) da presente invenção.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um uso do processo para preparar um derivado de benzil-benzeno substituído com glicopiranosila da fórmula geral III,

em que R1 significa Ci-3-alquila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, R-tetraidrofuran- 3-ila, S-tetraidrofuran-3-ila ou tetraidropiran-4-ila; e R2, independentemente um do outro, significam hidrogênio, (Ci.8-alquil) carbonila, (C^s-alquiljoxicarbonila, fenilcarbonila, fenil-(C1_3-alquil)-carbonila, fenil-Cvs-alquila, alila, RaRbRcSi, CRaRbORc, onde dois grupos adjacentes R2 podem estar ligados um com o outro para formar um grupo de união SiRaRb, CRaRb ou CRaORb-CRaORb; e R' significa hidrogênio ou Ci-6-alquila; Ra, Rb, Rc, independentemente um do outro, significam Ci-4-alquila, fenila ou fenil-Ci-3-alquila, embora os grupos alquila possam ser mono- ou polis- substituídos por halogênio; L1, independentemente um do outro, são selecionados dentre flúor, cloro, bromo, Ci-3-alquila, Ci^-alcóxi e nitro; embora os grupos fenila mencionados na definição dos grupos acima mencionados possam ser mono- ou polissubstituídos com L1; conforme descrito mais acima e a seguir para a síntese de um derivado de benzil-benzeno substituído com glicopiranosila da fórmula geral II,

em que R1 é definido como mais acima compreendendo a etapa (S6): (S6) reagir o derivado de benzil-benzeno substituído com glicopiranosila de fórmula geral III com um agente redutor.

Descrição detalhada da invenção

Salvo indicação em contrário, os grupos, os resíduos e os substi- tuintes, particularmente R1, R2, R', Ra, Rb, Rc, L1, M, X, são definidos como acima e a seguir.

Se os resíduos, os substituintes ou os grupos ocorrerem diver- sas vezes em um composto, eles podem ter significados iguais ou diferen- tes.

Nos processos e compostos de acordo com esta invenção, pre- ferem-se os seguintes significados dos grupos e dos substituintes: R1 preferivelmente significa R-tetraidrofuran-3-ila ou S-tetraidro- furan-3-ila. Ra, Rb, Rc, independentemente um do outro, preferivelmente sig- nificam metila, etila, n-propila ou i-propila, terc.-butila ou fenila; mais preferi- velmente metila. R2 preferivelmente significa hidrogênio, metilcarbonila, etilcarbo- nila ou trimetilsilila. Mais preferivelmente, R2 significa trimetilsilila. R' preferivelmente significa hidrogênio, metila ou etila, mais pre- ferivelmente metila.

O material de partida da fórmula VI pode ser obtido por métodos conhecidos para alguém versado na técnica. O processo de acordo com a invenção preferivelmente compreende a etapa adicional (S1) para obter o composto organometálico da fórmula VI: (S1): reagir um composto da fórmula V

em que R1 é definido como mais acima e X significa Br, I ou triflato; com magnésio, lítio, um reagente de Grignard de magnésio ou um composto orgânico de lítio, em um solvente orgânico ou uma mistura de dois ou mais solventes orgânicos, produzindo um composto organometálico da fórmula VI

em que R1 é definido como mais acima e M significa Li, Mg ou MgQ, onde Q significa Cl, Br, I ou um porção orgânica.

A seguir, os processos de acordo com esta invenção são descri- 5 tos em detalhe.

O derivado de benzil-benzeno substituído com glicopiranosila de fórmula III pode ser sintetizado a partir de D-gliconolactona ou um seu derivado, por reação do composto de benzilbenzeno desejado na forma de um composto organometálico da fórmula VI (Esquema 1).

Esquema 1: Adição de um Composto Organometálico à Gliconolactona

Na etapa (S1), o composto organometálico da fórmula VI é preparado por reação do composto da fórmula V com magnésio, lítio, um reagente de Grignard de magnésio ou um composto orgânico de lítio, em um solvente orgânico ou uma mistura de dois ou mais solventes orgânicos. A 15 reação é uma assim chamada reação de troca entre halogênio-metal ou uma inserção do metal na ligação de carbono-halogênio. O grupo X preferivelmente significa iodo. A reação pode ser realizada com magnésio elementar ou lítio. No caso de não ocorrer nenhuma reação espontânea, podem ser adicionados promotores, tais como o iodo, o tetraclorometano ou o iodome- tano. Alternativamente, a reação pode ser realizada com um composto orgâ- nico de lítio, tal como o Ci-e-alquil-lítio, preferivelmente o n-, o see- ou o terc- butil lítio. De preferência, a reação é realizada com um reagente de Grignard de magnésio, tal como os cloretos ou os brometos de C3^-alquil- ou aril- magnésio, por exemplo, como cloreto ou brometo de isopropil ou sec-butil magnésio, cloreto ou brometo de terc.-butil magnésio, cloreto ou brometo de fenil magnésio. Os compostos derivados de magnésio ou lítio assim obtidos podem opcionalmente ser transmetalados com sais de metais, tais como, por exemplo, o tricloreto de cério, o cloreto ou o brometo de zinco, o cloreto ou o brometo de índio, ou o brometo ou o cloreto de cobre, para formar compostos de organometal (VI) alternativos, adequados para a adição. Co- mo promotores, podem ser adicionados no início da, durante a, ou no final da etapa (S1) sais adicionais, tais como o brometo de lítio e/ou o cloreto de lítio. Alternativamente, tais promotores podem ser adicionados no início ou durante a etapa (S2). Mais preferivelmente, o composto da fórmula V é rea- gido com uma mistura de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio. A razão molar do reagente de Grignard, em particular do cloreto ou do brometo de C3_4-alquil-magnésio, por exemplo, do iPrMgCI, para o brometo de lítio e/ou o cloreto de lítio, em particular o LiCI, está preferivelmente na faixa de 1: 10 a 10 : 1, mais preferivelmente cerca de 1 : 1. A mistura a 1:1 de iPrMgCI : LiCI está comercialmente disponível, por exemplo, em uma concentração de cerca de 12 a 16%, p/p, em tetraidrofurano, também chamada "Solução de Turbogrignard". As quantidades preferidas do magnésio, lítio, um reagente de Grignard de magnésio ou um composto orgânico de lítio em relação ao composto da fórmula V está na faixa de cerca de 0,5 a 2 moles, mais prefe- rivelmente cerca de equimolar. Verificou-se que quantidades menores do que cerca de 1 mol resultam em perdas no rendimento e quantidades maio- res do que cerca de 1 mol resultam na formação de subprodutos indeseja- dos. A reação é realizada em um solvente orgânico ou uma mistura de dois ou mais solventes orgânicos. Os solventes preferidos são selecionados a partir do grupo que consiste em tetraidrofurano, 2-metiltetraidrofurano, éter terc.-butil-metílico (TBME), éter dietílico, heptano, tolueno, benzeno, dioxa- na, metilcicloexano, hexano, sulfóxido de dimetila, diclorometano e clorofór- mio. Os solventes mais preferidos são o tetraidrofurano e o 2-metilte- traidrofurano. A reação pode ser realizada em uma faixa de temperaturas de -100 a +50°C, preferivelmente de -70 a 10°C, mais preferivelmente ainda de -40 a -10°C. A reação pode ser monitorada por tecnologia de HPLC, NIR, IV, por exemplo. Um tempo de reação preferido é entre 10 min e 600 min. O produto de reação da fórmula VI pode ser isolado, embora tal isolamento não seja necessário. As reações precedentes são preferivelmente efetuadas sob atmosfera de gás inerte. O argônio e o nitrogênio são gases inertes pre- feridos.

Na etapa (S2), a gliconolactona da fórmula IV é adicionada ao composto da fórmula VI em um solvente orgânico ou uma mistura de dois ou mais solventes orgânicos. Os solventes preferidos são aqueles descritos em relação à etapa (S1) anterior. De preferência, a gliconolactona é adicionada à mistura de reação obtida na etapa (S1). Os substituintes R2 preferivelmen- te significam trimetilsilila, trietilsilila, triisopropila, tributilsilila, terc.-butil- dimetilsilila, terc.-butildifenilsilila, acetila, benzila, benzoíla, alila, metoximeti- la, tetraidropiranila. Mais preferivelmente, R2 significa trimetilsilila. As quanti- dades preferidas da gliconolactona em relação ao composto organometálico da fórmula VI estão na faixa de cerca de 0,8 a 3 moles, mais preferivelmente cerca de 1 a 2 moles, mais preferivelmente ainda cerca de 1,06 mol. A rea- ção pode ser realizada em uma faixa de temperaturas de 100 a +50°C, pre- ferivelmente de -70 a 10°C, mais preferivelmente de -20 a -5°C. A reação pode ser monitorada por tecnologia de HPLC, RMN, GC, NIR ou IV, por e- xemplo. Um tempo de reação preferido é entre 15 min e 600 min. O produto de reação da fórmula VI pode ser isolado. As reações precedentes são pre- ferivelmente efetuadas sob atmosfera de gás inerte. O argônio e o nitrogênio são os gases inertes preferidos.

Na etapa (S3), uma solução aquosa compreendendo um ou mais ácidos é adicionada à mistura de reação obtida na etapa (S2), de modo tal que a mistura de reação forme uma fase aquosa e uma frase orgânica, pelo que a fase orgânica tem um pH na faixa de cerca de 0 a 7. Em princí- pio, todos os ácidos inorgânicos ou orgânicos podem ser usados para obter a faixa de pHs desejada. Os ácidos preferidos são os ácidos orgânicos, tais como o ácido cítrico, o ácido tartárico, o ácido oxálico, o ácido succínico, o ácido acético, o ácido cloro acético, o ácido dicloro acético ou o ácido trifluo- racético, ou os ácidos inorgânicos, tais como o ácido clorídrico, o ácido sulfú- rico ou o ácido nítrico. O ácido pode ser um sal de amónio, tal como o clore- to de amónio. O ácido pode ser parte de um sistema de tampão, tal como ácido acético/acetato (por exemplo, ácido acético e acetato de sódio), diidro- genofosfato/hidrogenofosfato (por exemplo, KH2PO4/Na2HPO4), TRIS (Tris(hidroximetil)-aminometano) ou HEPES (Ácido 2-(4-(2-hidroxietil)-1- piperazinil)-etanossulfônico). Os ácidos mais preferidos são o ácido cítrico e o ácido acético, em particular o ácido cítrico. A solução aquosa pode adicio- nalmente compreender misturas dos ácidos antes mencionados ou adicio- nalmente sais, por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio, brometo de sódio, brometo de potássio, cloreto de lítio, brometo de lítio ou suas mis- turas. A quantidade dos um ou mais ácidos na solução aquosa é preferivel- mente tal que a mistura de reação forme uma fase aquosa e uma fase orgâ- nica, pelo que a fase orgânica tem um pH na faixa de cerca de 0 a 7. Uma faixa de pHs mais preferida é de cerca de 1 a 6, ainda mais preferivelmente de cerca de 1 a 4, mais preferivelmente cerca de 2 a 3. Verificou-se que um pH em uma faixa de pHs preferida como descrita acima permite uma boa separação da fase aquosa e da orgânica. Sem estar ligado a qualquer teoria, assume-se que em valores de pH nas faixas preferidas, o produto intermedi- ário tem a sua mais alta estabilidade. Em valores de pH abaixo dos preferi- dos, observou-se a ocorrência de três fases. Novamente sem estar ligado a qualquer teoria, acredita-se que em baixos valores de pH, os grupos proteto- res no anel de glicopiranoslila possam ser clivados de modo que o produto intermediário desprotegido possa formar uma fase adicional. Em valores de pH acima dos preferidos, verificou-se que a separação de fases é difícil ou impossível, devido à formação de emulsões.

O valor do pH pode ser medido na fase orgânica empregando métodos bastante conhecidos para o químico, tais como os eletrodos de pH e os indicadores de pH, incluindo os papéis indicadores e os bastões de tes- te. De preferência, o valor do pH é medido na temperatura dada da fase or- gânica, mais preferivelmente em uma temperatura entre cerca de 0°C e 40°C, ainda mais preferivelmente entre cerca de 10°C e 30°C, por exemplo, na temperatura ambiente (cerca de 20 a 25°C). O valor do pH pode ser me- dido na fase orgânica após a separação de fases, por exemplo, imediata- mente após a separação ou diversas horas mais tarde.

Uma concentração preferida dos um ou mais ácidos, tais como, por exemplo, o ácido cítrico, na solução aquosa está na faixa de cerca de 2 a 30% em peso, mais preferivelmente de cerca de 5 a 20% em peso, mais preferivelmente cerca de 10% em peso. O volume da solução aquosa em relação ao volume da mistura de reação obtida na etapa (S2) está preferi- velmente na faixa de cerca de 0,1 a 5, mais preferivelmente de cerca de 0,2 a 2, ainda mais preferivelmente de cerca de 0,2 a 1, mais preferivelmente ainda cerca de 0,3 a 0,6, por exemplo, cerca de 0,4. A solução aquosa pode ser adicionada à mistura de reação preferivelmente em uma temperatura na faixa de cerca de -50 a 40°C, ainda mais preferivelmente de cerca de -10 a 25°C. A adição da solução aquosa pode ser efetuada preferivelmente dentro de pelo menos 15 min, ainda mais preferivelmente 60 min.

Para obter uma separação da fase aquosa e da orgânica ainda mais aperfeiçoada, pode ser vantajoso adicionar um ou mais solventes or- gânicos adicionais à mistura de reação nesta etapa de reação ou durante as etapas de reação (S1) ou (S2) anteriores. Os solventes orgânicos adicionais preferidos podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em 2- metiltetraidrofurano, tolueno, acetato de isopropila, acetato de etila, acetato de n-butila, éter terc.-butilmetílico, n-heptano, acetona, metiletilcetona, meti- lisobutilcetona, dioxana, tetraidrofurano, metilcicloexano e hexano. O solven- te orgânico adicional mais preferido é o 2-metiltetraidrofurano. A quantidade do solvente orgânico adicional em relação à quantidade total da fase orgâni- ca da mistura de reação está preferivelmente na faixa de cerca de 2% em peso a 60% em peso, mais preferivelmente de cerca de 5% em peso a 50% em peso, ainda mais preferivelmente de cerca de 10% em peso a 40% em peso, mais preferivelmente ainda de cerca de 15 a 35% em peso.

Antes da adição do solvente orgânico adicional, o volume da fa- se orgânica pode ser reduzido por destilação da mistura de reação, preferi- velmente sob pressão reduzida. A destilação é preferivelmente efetuada em uma temperatura abaixo ou igual a cerca de 35°C. A mistura de reação obti- da após a efetuação da etapa (S3) exibe uma fase aquosa e uma fase orgâ- nica, com o que o produto da reação de acordo com a etapa (S2) é encon- trado principalmente na fase orgânica.

Na etapa (S4), a fase orgânica compreendendo o aduto obtido na etapa (S2) é separado da fase aquosa. Os métodos para a separação das fases líquidas são bastante conhecidos para alguém versado na técnica. A separação das fases é preferivelmente efetuada em uma temperatura na faixa de cerca de -20 a 50°C, mais preferivelmente de cerca de 0 a 30°C. A fase orgânica obtida compreende a maior parte do aduto obtido na etapa (S2). A fase aquosa pode ser lavada uma ou mais vezes com um solvente orgânico ou uma mistura de solventes orgânicos e as fases orgânicas po- dem ser combinadas. Os solventes orgânicos preferidos são descritos acima em relação às etapas (S1), (S2) e (S3). Antes de efetuar a etapa de reação seguinte, um volume parcial ou o volume total dos um ou mais solventes or- gânicos é preferivelmente destilado, preferivelmente sob pressão reduzida. A destilação é preferivelmente efetuada em uma temperatura abaixo ou igual a aproximadamente 35°C.

Na etapa (S5), o aduto obtido na etapa (S4) é reagido com a á- gua ou um álcool R'-OH, onde R' significa C-i-6-alquila, ou uma mistura deles, na presença de um ou mais ácidos. O álcool R'-OH é preferivelmente sele- cionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, 1-propanol, 2- propanol, n-butanol, terc-butanol ou suas misturas. O álcool preferido é o metanol. O álcool é preferivelmente empregado em uma quantidade exce- dendo uma quantidade equimolar, de modo tal que ele sirva como um sol- vente também. Em princípio, todos os ácidos inorgânicos ou orgânicos po- dem ser usados na etapa de reação. Com a adição dos um ou mais ácidos preferivelmente é para ser obtido um pH abaixo de cerca de 7. Uma faixa preferida de pHs é de cerca de 0 a 7, mais preferivelmente de cerca de 0 a 4, ainda mais preferivelmente de cerca de 1 a 2. O ácido é preferivelmente selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido sulfúri- co, ácido nítrico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido cítrico, ácido tartá- rico, ácido oxálico e ácido succínico. Um ácido mais preferido é o ácido clo- rídrico, o qual pode ser empregado, por exemplo, como uma solução de HCI em etanol, HCI em propanol, HCI em dioxana. Alternativamente, o gás HCI pode ser usado. Uma temperatura de reação preferida está na faixa de cerca de -50 a 50 °C, mais preferivelmente de cerca de 0 a 30°C, mais preferivel- mente ainda de cerca de 15 a 25°C. Uma conversão total no produto da fór- mula III é vantajosamente obtida por uma destilação subsequente, preferi- velmente em pressão reduzida e preferivelmente em uma temperatura abai- xo ou igual a cerca de 35°C. Verificou-se melhorar a conversão completa quando, durante a destilação, uma quantidade adicional do álcool R'-OH for adicionada à mistura de reação. A reação é preferivelmente completada den- tro de 120 min. A reação pode ser monitorada através de HPLC, por exem- plo. Após o término da reação, o ácido restante na mistura de reação é, de preferência, parcial ou totalmente neutralizado pela adição de uma ou mais bases. Um pH preferido após a adição da base está preferivelmente na faixa de cerca de 5 a 6. As bases preferidas são, por exemplo, a trietilamina, a amónia, a trimetilamina, as n-alquilaminas (tais como, por exemplo, a meti- lamina, a etilamina), a diisopropiletilamina (DIPEA), o carbonato de sódio, o bicarbonato de sódio, o carbonato de potássio, a etanolamina, o 1,4- diazabiciclo[2.2.2] octano (DABCO), o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). A trietilamina é a base mais preferida. Uma quantidade parcial ou total do solvente é preferivelmente destilada, de preferência em uma pressão reduzida. Um solvente, ou uma mistura de solventes, é vantajosamente adi- cionado e pelo menos parcialmente destilado novamente. A adição do sol- vente com destilação subsequente pode ser repetida uma ou mais vezes, para reduzir o teor de água da mistura de reação. O solvente é preferível- mente selecionado a partir do grupo que consiste em acetonitrila, propionitri- la, tetraidrofurano e dioxana. Finalmente, outro solvente ou mistura de sol- ventes pode ser adicionada. Um solvente preferido é selecionado a partir do grupo que consiste em cloreto de metileno, acetato de etila, acetato de iso- propila, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, dimetoxietano, N,N'-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetila, tetraidrofurano, 2-metiltetraidro- furano, dioxana, éter dietílico e éter terc.-butilmetílico. Um solvente preferido é o diclorometano. Vantajosamente, o teor de água da mistura de reação resultante é determinado, por exemplo, por meio da titulação de Karl- Fischer, da GC, da RMN, do IV ou do NIR. O teor de água da mistura de re- ação resultante é preferivelmente abaixo de 5000 ppm, mais preferivelmente abaixo de 2000 ppm.

Os derivados de glicose de fórmula II podem ser sintetizados por meio da etapa (S6), que é uma red ução da ligação de carbono-oxigénio a- nomérica do composto III (Esquema 2). Esquema 2: Redução do composto III

R', R1 e R2 são definidos como mais acima. Um significado preferido de R2 é hidrogênio ou tri-(Ci-3-alquil)silila, tal como trimetilsilila. R' preferivelmente significa hidrogênio ou C-i^-alquila, em particular metila ou etila.

Na etapa (S6), a redução pode ser conduzida com um ou mais agentes redutores, na presença de um ou mais ácidos de Lewis ou sem um ácido de Lewis. Os agentes redutores adequados incluem, por exemplo, os silanos (tais como, por exemplo, o trietilsilano, o 1,1,3,3-tetrametildissiloxano (TMDS), o tripropilsilano, o triisopropilsilano (TIPS), o difenilsilano), os com- plexos de borano (tais como, por exemplo, o cianoboroidreto de sódio (NaCNBH3), o boroidreto de zinco) ou os hidretos de alumínio (tais como, por exemplo, o hidreto de lítio alumínio (LiAIH4), o hidreto de diisobutilalumí- nio ou o hidreto de lítio triisopropilalumínio (Li(iPr)sAIH)). Um agente redutor preferido é o trietilsilano. A quantidade do agente redutor em relação ao composto da fórmula III está preferivelmente na faixa de cerca de 1 a 5 mo- les, mais preferivelmente cerca de 2 a 4 moles, mais preferivelmente cerca de 2,7 moles. Os ácidos de Lewis adequados são, por exemplo, o cloreto de alumínio, o trifluoreto eterato de boro, o triflato de trimetilsilila, o tetracloreto de titânio, o tetracloreto de estanho, o triflato de escândio, o iodeto de zinco, ou o triflato de cobre (II). O cloreto de alumínio é um ácido de Lewis preferi- do. A quantidade do ácido de Lewis em relação ao composto da fórmula III está preferivelmente na faixa de cerca de 1 a 5 moles, mais preferivelmente cerca de 2 a 4 moles, mais preferivelmente ainda cerca de 2,1 moles. A rea- ção é efetuada em um solvente orgânico ou uma mistura de solventes orgâ- nicos. Os solventes preferidos são, por exemplo, a acetonitrila, o diclorome- tano, a propionitrila, o tetraidrofurano ou a dioxana. Os solventes preferidos são a acetonitrila, o cloreto de metileno e as suas misturas. As temperaturas de reação preferidas estão entre cerca de -50°C e 50°C, mais preferivelmen- te entre cerca de 0 e 30°C, mais preferivelmente ainda entre cerca de 10 a 20°C. De preferência, a mistura de reação obtida na etapa (S4) é adicionada a uma mistura dos um ou mais ácidos de Lewis, dos um ou mais solventes orgânicos e dos um ou mais agentes redutores. A adição dos componentes de reação é feita de preferência em uma faixa de cerca de 15 a 600 min, mais preferivelmente em uma faixa entre 45 e 120 min. A mistura de reação é preferivelmente agitada, por exemplo, durante cerca de 0 a 600 min, mais preferivelmente por cerca de 30 a 120 min, em uma temperatura na faixa de cerca de -80 a 50°C, preferivelmente cerca de 0 a 35 °C, mais preferivel- mente cerca de 15 a 25°C.

Alternativamente, na etapa (S6), o hidrogênio pode ser usado como agente redutor. Esta reação pode ser efetuada na presença de um catalisador de metal de transição, tal como o paládio sobre carvão vegetal, o níquel Raney, o óxido de platina, o óxido de paládio. As condições de reação e os solventes adequados em uma hidrogenação são conhecidos para al- guém versado na técnica. Por exemplo, os solventes adequados são o te- traidrofurano, o acetato de etila, o metanol, o etanol, a água, ou o ácido acé- tico, e as temperaturas de reação adequadas estão na faixa de cerca de - 40°C a 100°C e as pressões de hidrogênio estão na faixa de cerca de 1 a 10 mm de Hg (1 a 10 Torr).

As etapas de síntese por redução precedentes são preferivel- mente efetuadas sob atmosfera de gás inerte. O argônio e o nitrogênio são gases inertes preferidos.

Após o término da reação, a água é adicionada à mistura de re- ação. Durante a adição, a temperatura interna está preferivelmente na faixa de 20 a 40°C. Uma faixa preferida de tempo para a adição é preferivelmente 15 a 120 min. Em vez da água, pode ser adicionada uma solução aquosa. As soluções aquosas adequadas são, por exemplo, as soluções de sais, tais como a solução de cloreto de sódio (salmoura), a solução de cloreto de po- tássio, a solução de NaHCOj, a solução de NajCOs ou a solução de K2CO3. Alternativamente, podem ser empregadas soluções de tampão aquosas, tais como soluções de cloreto de amónio, ácido acético/acetato, KH2PO4/Na2HPO4, TRIS (Tris(hidroximetil)-aminometano), HEPES (Ácido 2- (4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)-etanossulfônico).

De acordo com uma modalidade preferida, a reação é parcial- mente destilada, sob pressão reduzida ou sob pressão atmosférica, e em uma temperatura abaixo ou igual a cerca de 35°C, mais preferivelmente a- baixo ou igual a cerca de 55°C.

Então, a mistura de reação é esfriada para cerca de 30 a 35°C e a fase aquosa e a fase orgânica são separadas. A fase aquosa pode ser la- vada uma ou mais vezes com um solvente orgânico ou uma mistura de sol- ventes orgânicos e as fases orgânicas podem ser combinadas.

Vantajosamente, adiciona-se um solvente orgânico ou uma mis- tura de solventes orgânicos à fase orgânica e destila-se parte dos, ou a quantidade total dos, solventes, preferivelmente sob pressão reduzida e em uma temperatura abaixo ou igual a cerca de 35°C, mais preferivelmente a- baixo ou igual a cerca de 40 a 50. Os solventes adequados são o tolueno, o acetato de isopropila, o acetato de n-butila, o acetato de etila, o éter terc.- butilmetílico, o n-heptano, a acetona, a metiletilcetona, a metilisobutilcetona, a dioxana, o tetraidrofurano, o benzeno, o metilcicloexano, o hexano, o 2- metiltetraidrofurano ou as suas misturas. O tolueno é um solvente preferido.

O produto pode ser obtido por cristalização, por exemplo, con- forme descrito no WO 2006/117359, ou como descrito a seguir.

Alternativamente, em uma etapa adicional antes da cristalização, adiciona-se um solvente orgânico ou uma mistura de solventes orgânicos à fase orgânica, em uma temperatura abaixo ou igual a cerca de 40 a 50°C. Os solventes adequados são a acetonitrila, a propionitrila, o tolueno, o aceta- to de isopropila, o acetato de n-butila, o acetato de etila, o éter terc- butilmetílico, o n-heptano, a acetona, a metiletilcetona, a metilisobutilcetona, a dioxana, o tetraidrofurano, o benzeno, o metilcicloexano, o hexano, o 2- metiltetraidrofurano ou as suas misturas. A acetonitrila é um solvente prefe- rido.

Então, a porcentagem de acetonitrila na fase orgânica é deter- minada com a tecnologia de GC (cromatografia gasosa). A porcentagem de acetonitrila está em uma faixa de cerca de 10 a 40 %, preferivelmente entre cerca de 20 e 30%.

Então, os cristais de semeadura são adicionados à fase orgâni- ca, em uma faixa de temperaturas de cerca de 40 a 48 °C, preferivelmente em torno de 45°C. Vantajosamente, a agitação é continuada nesta faixa de temperaturas por cerca de 10 a 240 min, mais preferivelmente 15 a 120 min.

Então, a fase orgânica é esfriada a partir de uma faixa de tempe- raturas de cerca de 40 a 48°C até uma faixa de temperaturas de cerca de 15 a 20°C, na faixa de tempos de 30 a 120 min, preferivelmente cerca de 60 min.

Então, a água ou uma solução aquosa é adicionada à fase orgâ- nica. A adição de água ou da solução aquosa é preferivelmente feita em uma faixa de temperaturas de cerca de 15 a 25°C, preferivelmente 20°C. Ademais, a adição é preferivelmente feita em uma faixa de cerca de 30 a 120 min, preferivelmente cerca de 60 min. As soluções aquosas adequadas são, por exemplo, as soluções de sais, tais como a solução de cloreto de sódio (salmoura), a solução de cloreto de potássio, a solução de NaHCO3, a solução de Na2COs ou a solução de K2CO3. As soluções de tampão aquosas são, por exemplo, as soluções de cloreto de amónio, ácido acético/ acetato, KH2PO4/Na2HPO4, TRIS (Tris(hidroximetil)-aminometano), HEPES (Ácido 2- (4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)-etanossulfônico).

Então, de preferência, a mistura é esfriada até uma faixa de temperaturas de cerca de 0 a 5 °C, em uma faixa de tempos de cerca de 45 a 120 min, preferivelmente cerca de 60 min. Então, de preferência, a mistura é continuada agitando por cerca de 3 a 24 h, preferivelmente cerca de 12 h, em uma faixa de temperaturas de cerca de 0 a 5°C.

O produto é então coletado usando técnicas adequadas de filtra ção ou centrifugação e o produto coletado é então lavado com um solvente orgânico. Os solventes adequados são a acetonitrila, a propionitrila, o tolue- no, o acetato de isopropila, o acetato de n-butila, o acetato de etila, o éter terc.-butilmetílico, o n-heptano, a acetona, a metiletilcetona, a metilisobutilce- tona, a dioxana, o tetraidrofurano, o benzeno, o metilcicloexano, o hexano, o 2-metiltetraidrofurano ou as suas misturas. O solvente preferido é o tolueno.

Vantajosamente, o produto isolado é então secado usando equipamento de secagem adequado, em uma faixa de tempos de cerca de 1 a 192 h, preferivelmente cerca de 5 a 96 h, em temperaturas de cerca de 20 a 20 120 °C, preferivelmente cerca de 20 a 70 °C. A secagem é preferivelmente efetuada sob pressão reduzida e sob atmosfera de gás inerte. O argônio e o nitrogênio são os gases inertes preferidos.

A gliconolactona da fórmula IV pode ser sintetizada começando a partir da ácido D-(+)-glicônico-delta-lactona da fórmula IVa (Esquema 3). Esquema 3: Síntese da gliconolactona IV

Os métodos para a transformação da ácido D-(+)-glicônico-delta- lactona da fórmula IVa, para produzir a gliconolactona desejada da formula IV, onde R2 é definido como mais acima, são bastante conhecidos para al- guém versado na técnica. No que segue, descreve-se em detalhe um méto- do preferido onde R2 significa trimetilsilila.

Uma suspensão de ácido D-(+)-glicônico-delta-lactona da fórmu- la IV, em um solvente orgânico ou mistura de solventes orgânicos, uma ou mais bases e um ou mais catalisadores, é tratada com um ou mais agentes sililantes. Os solventes orgânicos preferidos são o tetraidrofurano, o 2- metiltetraidrofurano, a dioxana, ou também o éter terc.-butilmetílico (TBME), o éter dietílico, o heptano, o tolueno, o benzeno ou as suas misturas. As ba- ses preferidas são a 4-metilmorfolina, a diisopropiletilamina (DIPEA), a trieti- lamina (TEA), o NaHCO3, o K2CO3, o Na2CO3, o KOH, o NaOH. Os catalisa- dores preferidos são a 4-dimetilaminopiridina, a piridina, a trietilamina. Os agentes sililantes preferidos são o clorotrimetilsilano, o hexametildisilazano, a bis(trimetilsilil)acetamida, o trimetilsililimidazol, a trimetilsilildimetildiamina, a N,N'-bistrimetilsililureia ou as suas misturas. A base é preferivelmente em- pregada em um excesso molar, mais preferivelmente em uma faixa de cerca de 4 a 10 moles, mais preferivelmente de cerca de 5 a 8 moles em relação ao composto de partida da fórmula IV. Uma quantidade preferida do catali- sador está na faixa de cerca de 0,001 a 0,5 mol, mais preferivelmente de cerca de 0,01 a 0,2 mol em relação ao composto de partida da fórmula IV. Com relação ao agente sililante, uma quantidade preferida está na faixa de cerca de 4 a 10 moles em relação ao composto de partida da fórmula IV. A reação é preferivelmente efetuada em uma temperatura em uma faixa de cerca de -50 a 100°C, mais preferivelmente de cerca de -10 a 30°C. A adi- ção do agente sililante é preferivelmente feita em um período de tempo de cerca de 1 a 6 horas. Após o término da adição, a mistura de reação é agita- da, preferivelmente dentro de cerca de 1 a 6 horas, em uma temperatura de cerca de -50 a 100°C, mais preferivelmente de cerca de -10 a 30°C, em par- ticular de 0 a 20°C. A conversão pode ser monitorada com métodos conhe- cidos, tais como a análise por HPLC, a GC, a RMN, o IV. Então, um solvente orgânico ou uma mistura de solventes orgânicos é adicionada e a mistura é esfriada preferivelmente até cerca de 0 a 10°C. Os solventes orgânicos pre- feridos são o n-heptano, o 2-metiltetraidrofurano, a dioxana, o éter terc.- butilmetílico, o éter dietílico, o tolueno, o benzeno, o acetato de isopropila, o acetato de n-butila, o acetato de etila. Então, a água ou uma solução aquosa é adicionada, preferivelmente em uma temperatura na faixa de 0-10°C. A solução aquosa pode compreender um sal, tal como a solução de cloreto de sódio, o cloreto de potássio, o NaHCOs, o NasCOs, o K2CO3, ou um sistema de tampão, tal como o cloreto de amónio, o ácido acético, o acetato, o dii- drogenofosfato, o hidrogenofosfato, o TRIS (Tris(hidroximetil)-aminometano), o HEPES (Ácido 2-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)-etanossulfônico). Após o término da adição, a mistura pode ser continuada a ser agitada, preferivel- mente em uma temperatura interna em uma faixa de cerca de -50 a 100°C, mais preferivelmente de cerca de 0 a 35°C. Após uma descontinuação da agitação, as fases são separadas e a camada orgânica é lavada em suces- são uma ou mais vezes com água ou uma solução aquosa, conforme descri- to mais acima. Então, o solvente orgânico é destilado, preferivelmente em uma temperatura abaixo ou igual a cerca de 40°C, em particular sob pressão reduzida. Um ou mais solventes orgânicos são adicionados ao resíduo. Os solventes orgânicos preferidos são o n-heptano, o metilcicloexano, o éter terc.-butilmetílico, o 2-metiltetraidrofurano, o acetato de etila, o acetato de isopropila, o acetato de n-butila, o tolueno, o benzeno. A solução resultante pode ser filtrada. Então, 0 solvente é destilado, preferivelmente em uma temperatura abaixo ou igual a cerca de 40°C, preferivelmente sob pressão reduzida. O teor de água do resíduo pode ser determinado por meio de aná- lise de Karl-Fischer, GC, RMN ou IV. O produto é obtido como um óleo.

O composto da fórmula V pode ser sintetizado começando a par- tir da cetona da fórmula VII, por meio de uma redução (Esquema 4). Esquema 4: Síntese do composto da fórmula V

Os métodos para a redução de uma cetona da fórmula VII para produzir o composto desejado da fórmula V, onde X é Br, I ou triflato e R1 é definido como mais acima, são bastante conhecidos para alguém versado na técnica. No que se segue, descreve-se em detalhe um método preferido on- de X significa iodo.

Adiciona-se um agente redutor a uma solução da cetona da fór- mula VII e um ácido de Lewis em um solvente orgânico ou uma mistura de solventes orgânicos. Os agentes redutores adequados são, por exemplo, os silanos, tais como o 1,1,3,3-tetrametildissiloxano, o trietilsilano e o triisopro- pilsilano, ou os boroidretos, tais como o NaBH4, ou os hidretos de alumínio, tais como o LiAIH4. Os ácidos de Lewis preferidos são o cloreto de alumínio, o BF3*OEt2, o tris(pentafluorfenil)borano, o ácido trifluoracético, o ácido clorí- drico, ou o lnCI3. Os solventes orgânicos adequados são, por exemplo, os hidrocarbonetos halogenados, tais como o diclorometano e o 1,2-dicloro- etano, o tolueno, o benzeno, o hexano, a acetonitrila e as suas misturas, mais preferivelmente o tolueno. A temperatura de reação está preferivelmen- te em uma faixa de cerca de -30 a 80°C, preferivelmente a 10 a 30°C, ainda mais preferivelmente de cerca de 0 a 25°C. A quantidade do agente redutor, bem como a quantidade do ácido de Lewis, está preferivelmente na faixa de cerca de 1 a 2 moles, mais preferivelmente cerca de 1,2 moles em relação à cetona. A adição é efetuada preferivelmente dentro de cerca de 1 a 5 horas, mais preferivelmente entre cerca de 1 a 2 horas. Após o término da adição, a mistura é agitada por preferivelmente 1 a 2 horas adicionais. A conversão pode ser determinada por meio de análise por HPLC, GC, RMN ou IV. Sub- sequentemente, extingue-se qualquer excesso do agente redutor por méto- dos conhecidos para alguém versado na técnica. Por exemplo, a mistura de reação é tratada com uma cetona ou um álcool, tal como a acetona, a meti- letilcetona, o metanol, o etanol, o 2-propanol ou o n-butanol, e agitada por cerca de 1 a 5 horas, preferivelmente em uma temperatura na faixa de cerca de 20 a 30°C. Qualquer teor residual do agente redutor pode ser analisado por meio de GC, RMN ou IV. É vantajoso incluir uma etapa de reação adi- cional onde a mistura de reação seja finalizada com uma solução aquosa. A solução aquosa (faixa preferida de pHs de 1 a 14) pode compreender um ácido, tal como o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico, o ácido nítrico, o ácido cítrico, o ácido tartárico, o ácido oxálico, o ácido succínico, o ácido acético, o ácido trifluoracético, ou um sistema de tampão, tal como o cloreto de amó- nio, o ácido acético/acetato, o diidrogenofosfato, o hidrogenofosfato, o TRIS (Tris(hidroximetil)-aminometano), o HEPES (Ácido 2-(4-(2-hidroxietil)-1-pipe- razinil)-etanossulfônico), ou uma base, tal como o NaHCOs, o K2CO3, o Na2CO3, o KOH, o NaOH. A mistura de reação é agitada, por exemplo, por cerca de 30 a 120 min, em uma temperatura interna de cerca de 40 a 60°C. Após o término, as fases são separadas e uma quantidade parcial ou total do solvente orgânico é destilada da fase orgânica, preferivelmente em uma temperatura abaixo ou igual a cerca de 80°C, preferivelmente sob pressão reduzida. O produto da fórmula V pode ser obtido por meio de cristalização. Para isto, adiciona-se ao resíduo um solvente orgânico ou uma mistura de solventes orgânicos, preferivelmente em uma temperatura na faixa de cerca de 50 a 80°C. Uma mistura de tolueno e etanol é preferida, onde uma razão em peso preferida é de cerca de 1 : 1 a 1 : 20, mais preferivelmente cerca de 1 : 8. O tolueno pode ser substituído por acetonitrila, éter terc.-butilmetílico, n-heptano, benzeno, metilcicloexano, 2-metiltetraidrofurano, acetato de iso- propila (IPAc), acetato de etila (EtOAc) ou acetato de n-butila. O etanol pode ser substituído por 2-propanol, n-butanol, acetona, metiletilcetona, água ou tetraidrofurano. A mistura de reação é esfriada, preferivelmente até uma temperatura na faixa de cerca de 0 a 50°C, mais preferivelmente até cerca de 20-40°C. De preferência, adicionam-se cristais de semeadura, que po- dem ser obtidos, por exemplo, de acordo com o WO 2006/117359. A agita- ção pode ser continuada nesta temperatura, por exemplo, por 30 a 60 min. Então, a mistura pode ser esfriada adicionalmente, por exemplo, até cerca de -10°C a 5°C, e agitada por um tempo adicional. O produto da fórmula V pode ser coletado, por exemplo, sobre um filtro ou sobre uma centrífuga, e lavado com um solvente ou mistura de solventes adequada, tal como o eta- nol. O produto pode ser secado, preferivelmente em uma temperatura abaixo ou igual a cerca de 60°C, mais preferivelmente cerca de 40°C, e sob pres- são reduzida.

A cetona da fórmula VII pode ser sintetizada começando a partir da cetona da fórmula VIII (Esquema 5)

Esquema 5: Síntese da cetona da fórmula VII

Os métodos para a substituição, em particular por meio de subs- tituição nucleofílica, do grupo Z pelo grupo O-R1, onde R1 é definido como mais acima e Z preferivelmente significa flúor, são bastante conhecidos para alguém versado na técnica. O grupo X é definido como mais acima. No que se segue, descreve-se em detalhe um método preferido.

A cetona da fórmula VIII é reagida com um alcanol R1-OH, onde R1 é definido como mais acima, em um solvente orgânico ou mistura de dois ou mais solventes orgânicos. A quantidade do alcanol R1-OH está preferi- velmente na faixa de cerca de 1 a 2 moles, mais preferivelmente 1,1 mol por mol da cetona da fórmula VIII. Esta reação é preferivelmente realizada na pre- sença de uma base, tal como os Ci^-alcóxidos alcalinos, os carbonatos alca- linos, os hidróxidos alcalinos, os fosfatos alcalinos, as tri(Ci_3 alquil) aminas e outras bases orgânicas contendo N. Os exemplos das bases preferidas são o terc-butanolato de lítio ou sódio ou potássio, o carbonato de sódio ou potássio ou césio, o hidróxido de sódio ou potássio, o fosfato de tripotássio, a trietilami- na, a etildiisopropilamina, a bis(trimetilsilil)amida sódica (NaHMDS), o diazabi- cicloundeceno (DBU), o 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) ou as suas misturas. As bases mais preferidas são selecionadas a partir de terc- butanolato de sódio ou potássio, hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de césio, uma mistura de carbonato de césio e carbonato de potássio, ou as suas misturas. A quantidade da base está preferivelmente na faixa de 1 a 5 moles, mais preferivelmente cerca de 1 a 2 moles, em particular cerca de 1,2 mol de base por mol de intermediário VIII. No caso da base ser um carbonato, fosfato ou suas misturas, a quantidade total da base está mais preferivelmente na faixa de 2 a 4 moles de base, mais preferivelmente cerca de 3 moles de base por mol de intermediário VIII. Uma base mais preferida é o terc-butanolato de potássio, por exemplo, como uma solução aproximadamente 10 a 30% em peso em tetraidrofurano. Os solventes orgânicos adequados são, por exem- plo, o tetraidrofurano, o 2-metiltetraidrofurano ou a dioxana. Um período de tempo preferido para a adição dos reagentes é cerca de 1 a 20 horas, preferi- velmente 2,5 a 6,5 horas. Uma temperatura preferida durante a adição dos reagentes está na faixa de cerca de -20 a 70°C, mais preferivelmente cerca de 15 a 25°C. Após o término da adição, a mistura é preferivelmente agitada por um período de cerca de 5 a 500 min, em uma temperatura na faixa de cerca de -20 a 70°C, mais preferivelmente de cerca de 15 a 25°C. A reação pode ser monitorada, por exemplo, por meio de análise por HPLC, RMN ou IV. Então, a água ou uma solução aquosa é adicionada. A solução aquosa pode compreender um ácido, tal como o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico, o ácido nítrico, o ácido cítrico, o ácido tartárico, o ácido oxálico, o ácido succí- nico, o ácido acético, o ácido trifluoracético, ou um sistema de tampão, tal como o cloreto de amónio, o ácido acético/acetato, o diidrogenofosfato, o hidrogenofosfato, o TRIS (Tris(hidroximetil)-aminometano), o HEPES (Ácido 2-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)-etanossulfônico), ou uma base, tal como o NaHCO3, o K2CO3, o Na2CO3, o KOH, o NaOH. A mistura de reação é agita- da, por exemplo, por cerca de 5 a 500 min, em uma temperatura interna de cerca de -20 a 70°C, mais preferivelmente de cerca de 15-30°C.

Após o término, as fases são separadas e uma quantidade par- cial ou total do solvente orgânico é destilada da fase orgânica, preferivel- mente em uma temperatura abaixo ou igual a cerca de 50°C, preferivelmente sob pressão reduzida. O produto da fórmula VII pode ser adicionalmente purificado e isolado. Para isto, adiciona-se ao resíduo um solvente orgânico ou uma mistura de solventes orgânicos, preferivelmente em uma temperatu- ra na faixa de cerca de 40 a 50°C. Os solventes preferidos são, por exemplo, o 2-propanol, o metanol, 0 etanol, o 1-propanol, o n-butanol, a acetona, a metiletilcetona, o acetato de isopropila, o acetato de etila, o acetato de n- butila, o éter ferc.-butilmetílico, o n-heptano, o metilcicloexano, o 2-metilte- traidrofurano, a acetonitrila, a água, o tolueno, o tetraidrofurano, a dioxana, o cloreto de metileno, a N-metilpirrolidona, a N,N'-dimetilformamida ou as suas misturas A mistura de reação é esfriada, preferivelmente até uma temperatu- ra na faixa de cerca de -25 a 40°C, mais preferivelmente até cerca de -5 a 5°C. O esfriamento pode ocorrer em um período de cerca de 0,1 a 20 horas. O produto da fórmula VII pode ser coletado, por exemplo, sobre um filtro ou sobre uma centrífuga, e lavado com um solvente ou mistura de solventes adequada, tal como o 2-propanol e/ou o éter terc.-butilmetílico. Os outros solventes adequados foram descritos mais acima. O produto pode ser seca- do, preferivelmente em uma temperatura abaixo ou igual a cerca de 70°C, mais preferivelmente cerca de 45°C, e sob pressão reduzida.

A cetona da fórmula VIII pode ser sintetizada começando a partir do derivado de ácido benzóico da fórmula IX (Esquema 6) Esquema 5: Síntese da cetona da fórmula VIII

Começando a partir do derivado de ácido benzoico da fórmula IX, onde X significa Br, I ou triflato, preferivelmente iodo, o ácido cloro- benzóico correspondente é vantajosamente obtido por reação com o cloreto de oxalila. Esta reação é preferivelmente efetuada na presença de um catali- sador, tal como a dimetilformamida. As condições de reação e os solventes são bastante conhecidos para alguém versado na técnica. Por exemplo, o fluorbenzeno pode ser considerado como um solvente na primeira etapa de reação i.), que então forma o reagente (Z significa flúor) na segunda etapa de reação ii.).

A segunda etapa de reação ii.) pode ser caracterizada como Fri- edel-Crafts ou acilação do tipo Friedel-Crafts, um método bastante conheci- do na síntese orgânica. Em princípio, o ácido cloro benzóico pode ser substi- tuído por outros derivados de ácido benzóico, tais como, por exemplo, os anidridos de benzoíla, os ésteres, ou as benzonitrilas. Esta reação é vanta- josamente realizada na presença de um catalisador, tal como o AICI3, o Fe- CI3, o iodo, o ferro, o ZnCI2, o ácido sulfúrico, ou o ácido trifluormetanossul- fônico, todos os quais são usados em quantidades catalíticas ou até este- quiométricas. Um catalisador preferido é o AICI3. A reação pode ser efetuada com ou sem solventes adicionais. Os solventes adicionais são os hidrocar- bonetos clorados, tais como, por exemplo, o diclorometano ou o 1,2- dicloroetano, ou os hidrocarbonetos, tais como o hexano ou as suas mistu- ras. De acordo com uma modalidade preferida, a reação é realizada usando um excesso do fluorbenzeno, o qual adicionalmente serve como um solven- te. As temperaturas preferidas durante a reação variam de -30 a 140°C, pre- ferivelmente de 15 a 60°C. Após o término da reação, a mistura de reação pode ser finalizada com água. De preferência, os solventes orgânicos são removidos. O intermediário VIII pode ser isolado, preferivelmente por cristali- zação, por exemplo, a partir da água, dos Ci.3-alcanóis e das suas misturas, tais como água/2-propanol.

Além disso, os compostos e os intermediários obtidos podem ser resolvidos em seus enantiômeros e/ou diastereoisômeros, como mencionado mais acima. Assim, por exemplo, as misturas cis/trans podem ser resolvidas em seus isômeros cise trans, e os compostos com pelo menos um átomo de carbono opticamente ativo podem ser separados em seus enantiômeros.

Desse modo, por exemplo, as misturas cis/trans podem ser re- solvidas por cromatografia nos seus isômeros cise trans,os compostos e os intermediários obtidos, os quais ocorrem como racematos, podem ser sepa- rados por métodos conhecidos per ser (cf. Allinger N. L. e Eliel E. L. em "To- pics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) em suas antípo- das ópticas, e os compostos ou os intermediários com pelo menos 2 átomos de carbono assimétricos podem ser resolvidos em seus diastereoisômeros de acordo com as suas diferenças físico-químicas, usando métodos conhe- cidos perse,por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionária, e, se estes compostos forem obtidos na forma racêmica, eles podem subse- quentemente ser resolvidos nos enantiômeros, conforme mencionado acima.

Os enantiômeros são preferivelmente separados através de se- paração por coluna sobre fases quirais ou por recristalização a partir de um solvente opticamente ativo ou por reação com uma substância opticamente ativa, a qual forma sais ou derivados, tais como, por exemplo, ésteres ou amidas com o composto racêmico, particularmente os ácidos e os derivados ou os álcoois ativados deles, e separação da mistura diastereoisomérica de sais ou derivados assim obtidos, por exemplo, de acordo com suas diferen- ças em solubilidade, enquanto as antípodas livres podem ser liberadas dos sais ou dos derivados diastereoisoméricos puros pela ação de agentes ade- quados. Os ácidos opticamente ativos em uso comum são, por exemplo, as formas D e L de ácido tartárico ou ácido dibenzoiltartárico, o ácido di-o- toliltartárico, o ácido málico, o ácido mandélico, o ácido canforassulfônico, o ácido glutâmico, o ácido aspártico ou o ácido quínico. Um álcool opticamente ativo pode ser, por exemplo, o (+) ou o (-)-mentol e um grupo acila optica- mente ativo em amidas, por exemplo, pode ser uma (+) ou (-)-mentilo- xicarbonila.

Além disso, os compostos e os intermediários da presente in- venção podem ser convertidos nos seus sais, particularmente para uso far- macêutico, nos sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para este propósito incluem, por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, o ácido metanossulfônico, o ácido fosfórico, o ácido fumárico, o ácido succínico, o ácido láctico, o ácido cítrico, o ácido tartárico ou o ácido maléico.

Os compostos de acordo com a invenção são vantajosamente também obteníveis usando os métodos descritos nos exemplos que se se- guem, os quais podem também ser combinados para este propósito com métodos conhecidos para a pessoa versada a partir da literatura, por exem- plo, particularmente os métodos descritos em WO 2006/120208, WO 2006/117359 e WO 2005/092877.

No texto precedente e que se segue, os átomos de H dos grupos hidroxila não são explicitamente mostrados em cada caso nas fórmulas es- truturais. Os Exemplos que se seguem são pretendidos para ilustrar a pre- sente invenção, sem restringi-la. O termo "temperatura ambiente" significa uma temperatura de aproximadamente 20°C.

GC cromatografia gasosa h hora(s) i-Pr iso-propila Me metila min minuto(s) THF tetraidrofurano Procedimentos Experimentais:

Exemplo 1: Síntese do fluoreto VIII. 1

O cloreto de oxalila (176 kg; 1386 moles; 1,14 eq) é adicionado a uma mistura de ácido 2-cloro-5-iodo benzóico (343 kg; 1214 moles) (composto IX. 1), fluorbenzeno (858 kg) e N,N-dimetilformamida (2 kg), dentro de 3 horas, em uma temperatura na faixa de cerca de 25 a 30°C (formação de gás). Após o término da adição, a mistura de reação é agitada por 2 horas adicionais, em uma temperatura de cerca de 25 a 30°C. O solvente (291 kg) é destilado em uma temperatura entre 40 e 45°C [p = 20 kPa (200 mbar)]. Então, a solução de reação (911 kg) é adicionada ao cloreto de alumínio Al- CI3 (181 kg) e ao fluorbenzeno (192 kg), em uma temperatura entre cerca de 25 e 30°C, dentro de 2 horas. A solução de reação é agitada na mesma temperatura por cerca de uma hora adicional. Então, a mistura de reação é adicionada a uma quantidade de 570 kg de água, dentro de cerca de 2 ho-ras, em uma temperatura entre cerca de 20 e 30°C, e agitada por uma hora adicional. Após a separação de fases, a fase orgânica (1200 kg) é separada em duas metades (600 kg, cada). A partir da primeira metade da fase orgâ-nica, o solvente (172 kg) é destilado em uma temperatura de cerca de 40 a 50°C [p = 20 kPa (200 mbar)]. Então, o 2-propanol (640 kg) é adicionado. A solução é aquecida até cerca de 50°C e então filtrada através de um cartucho de carvão vegetal (filtração clara). O cartucho pode ser trocado durante a filtração e lavado com uma mistura de fluorbenzeno/2-propanol (1:4; 40 kg) após a filtração. O solvente (721 kg) é destilado em uma temperatura de cerca de 40 a 50°C e p = 20 kPa (200 mbar). Então, o 2-propanol (240 kg) é adicionado em uma temperatura na faixa entre cerca de 40 a 50°C. Se o teor de fluorbenzeno for maior do que 1%, como determinado por meio de GC, outros 140 kg de solvente são destilados e o 2-propanol (140 kg) é adicionado. Então, a solução é esfriada de cerca de 50°C para 40°C, dentro de uma hora, e os cristais de semeadura (50 g) são adicionados. A solução é adicionalmente esfriada de cerca de 40°C para 20°C, dentro de 2 horas. A água (450 kg) é adicionada em torno de 20°C, dentro de 1 hora, e a suspensão é agitada em torno de 20°C por uma hora adicional, antes da suspensão ser filtrada. A torta de filtro é lavada com 2-propanol/água (1:1; 800 kg). O produto é secado até um nível de água de <0,06% p/p ser obtido. A segunda me- tade da fase orgânica é processada identicamente. Um total de 410 kg (rendimento de 94%) de produto, o qual tem um aspecto cristalino branco a não totalmente branco, é obtido. A identidade do produto é determinada por meio de espectrometria de infravermelho.

Exemplo 2: Síntese da cetona VII. 1

A uma solução do fluoreto VIII.1 (208 kg), tetraidrofurano (407 kg) e (S)-3-hidroxitetraidrofurano (56 kg) é adicionada a solução de terc- butanolato de potássio (20%) em tetraidrofurano (388 kg), dentro de 3 h, em uma temperatura de 16 a 25°C. Após o término da adição, a mistura é agitada por 60 min, em uma temperatura de 20°C. Então, a conversão é determinada por meio de análise por HPLC. A água (355 kg) é adicionada dentro de 20 min, em uma temperatura de 21 °C (esfriamento aquoso súbito). A mistura de reação é agitada por 30 min (temperatura: 20°C). O agitador é desligado e a mistura é deixada em repouso por 60 min (temperatura: 20°C). As fases são separadas e o solvente é destilado da fase orgânica em uma temperatura de 19 a 45°C, sob pressão reduzida. O 2-propanol (703 kg) é adicionado ao resíduo, em uma temperatura de 40 a 46°C, e o solvente é destilado em uma temperatura de 41 a 50°C, sob pressão reduzida. O 2-propanol (162 kg) é adicionado ao resíduo em uma temperatura de 47°C, e o solvente é destilado em uma temperatura de 40 a 47°C, sob pressão reduzida. Então, a mistura é esfriada para 0°C, dentro de 1 h e 55 min. O produto é coletado sobre uma centrífuga, lavado com uma mistura de 2-propanol (158 kg) e subsequentemente com o éter ferc.-butilmetílico (88 kg) e secado a 19 a 43°C, sob pressão reduzida. 227 kg (91.8%) do produto são obtidos como um sólido incolor. A identidade do produto é determinada por meio de espectrometria de infravermelho.

Exemplo 3: Síntese do iodeto V.1

A uma solução de cetona VII.1 (217,4 kg) e cloreto de alumínio (AICh; 81,5 kg) em tolueno (366,8 kg) é adicionado o 1,1,3,3-tetrame- tildissiloxano (TMDS, 82,5 kg), dentro de 1 h e 30 min (temperatura: 18- 26°C). Após o término da adição, a mistura é agitada por 1 h adicional, em uma temperatura de 24°C. Então, a conversão é determinada por meio de análise por HPLC. Subsequentemente, a mistura de reação é tratada com acetona (15,0 kg), agitada por 1 h e 5 min, em uma temperatura de 27°C, e o teor de TMDS residual é analisado por meio de GC. Então, uma mistura de água (573 kg) e HCI concentrado (34 kg) é adicionada à mistura de reação, em uma temperatura de 20 a 51 °C (esfriamento aquoso súbito). A mistura de reação é agitada por 30 min (temperatura: 51 °C). O agitador é desligado e a mistura é deixada em repouso por 20 min (temperatura: 52°C). As fases são separadas e o solvente é destilado da fase orgânica, em uma temperatura de 53-73°C, sob pressão reduzida. O tolueno (52,8 kg) e o etanol (435,7 kg) são adicionados ao resíduo, em uma temperatura de 61 a 70°C. A mistura de reação é esfriada para uma temperatura de 36°C e os cristais de semeadura (0,25 kg) são adicionados. A agitação é continuada nesta temperatura por 35 min. Então, a mistura é esfriada para 0 a 5°C e agitada por 30 min adicionais. O produto é coletado sobre uma centrífuga, lavado com etanol (157 kg) e secado a 15 a 37°C, sob pressão reduzida. 181 kg (82,6%) de produto são obtidos como um sólido incolor. A identidade do produto é de-terminada por meio do tempo de retenção da HPLC.

Exemplo 4: Síntese da lactona IV. 1

Uma suspensão da ácido D-(+)-glicônico-delta-lactona IVa.1 (42,0 kg), tetraidrofurano (277,2 kg), 4-metilmorfolina (NMM; 152,4 kg) e 4- dimetilaminopiridina (DMAP; 1,44 kg) é tratada com clorotrimetilsilano (TMSCI; 130,8 kg) dentro de 50 min, a 13 a 19°C. Após o término da adição, a agitação é continuada por 1 h e 30 min, a 20 a 22°C, e a conversão é determinada por meio de análise por HPLC. Então, o n-heptano (216,4 kg) é adicionado e a mistura é esfriada para 5°C. A água (143 kg) é adicionada a 3 a 5°C, dentro de 15 min. Após o término da adição, a mistura é aquecida para 15°C e agitada por 15 min. O agitador é desligado e a mistura é deixada em repouso por 15 min. Então, as fases são separadas e a camada orgânica é lavada em sucessão, duas vezes, com água (143 kg, cada). Então, o solvente é destilado a 38°C, sob pressão reduzida, e o n-heptano (130 kg) é adicionado ao resíduo. A solução resultante é filtrada e o filtro é enxaguado com n-heptano (63 kg) (a solução do filtro e a solução do produto são combinadas). Então, o solvente é destilado a 39 a 40°C, sob pressão reduzida. O teor de água do resíduo é determinado por meio de análise de Karl- Fischer (resultado: 0,0%). 112,4 kg do produto são obtidos como um óleo (contendo n-heptano residual, o que explica o rendimento de > 100%). A i- dentidade do produto é determinada por meio de espectrometria de infravermelho.

Exemplo 5a: Síntese do qlicosídeo 11.1

A uma solução do iodeto V.1 (267 kg) em tetraidrofurano (429 kg) é adicionada a solução de Turbogrignard (solução de cloreto de isopro- pilmagnésio/cloreto de lítio, 14% em peso de iPrMgCI em THF, razão molar de LiCI: iPrMgCI = 0,9 -1,1 mol/mol) (472 kg), em uma temperatura de -21 a -15°C, dentro de 1 h e 50 min. No término da adição, a conversão é determinada por meio de análise por HPLC. A reação é considerada como completada quando a área do pico correspondendo ao iodeto V.1 for menor do que 5,0% da área total de ambos os picos, iodeto V.1 e o composto de desiodo de iodeto V.1 correspondente. Se a reação não estiver completada, a solução de Turbogrignard adicional é adicionada, até o critério ser atendido. Neste caso particular, o resultado é 3,45%. Então, a lactona IV. 1 (320 kg) é adicionada em uma temperatura de -25 a -18°C, dentro de 1 h e 25 min. A mistura resultante é agitada por mais 1 h e 30 min, a -13 a -18°C. No término, a conversão é determinada por meio de análise por HPLC (para informação). No término, uma solução de ácido cítrico em água (938 L; concentração: 10% em peso) é adicionada à mistura de reação de um volume de cerca de 2500 L, a -13 a 19°C, dentro de 1 h e 25 min.

O solvente é parcialmente destilado da mistura de reação (volume residual: 1816-1905 L), a 20 a 30°C, sob pressão reduzida, e o 2- metiltetraidrofurano (532 kg) é adicionado. Então, o agitador é desligado e as fases são separadas a 29°C. Após a separação de fases, o valor do pH da fase orgânica é medido com um eletrodo de pH (Mettler Toledo MT HA 405 DPA SC) ou alternativamente com um papel indicador de pH (tal como pH- Fix 0-14, Macherey e Nagel). O valor do pH medido é 2 a 3. Então, o solvente é destilado da fase orgânica, a 30 a 33°C, sob pressão reduzida, e o me- tanol (1202 kg) é adicionado, seguido pela adição de uma solução de HCI a 1,25N em metanol (75 kg), a 20°C (pH = 0). A conversão total no acetal 111.1 é atingida por destilação subsequente a 20 a 32°C, sob pressão reduzida, e adição de metanol (409 kg).

O término da reação é obtido quando dois critérios forem satisfeitos: 1) A razão da soma da área da HPLC da forma alfa + forma beta do intermediário II 1.1 em relação à área do intermediário IIla. 1 for maior ou igual a 96,0% : 4,0%. 2) A razão da área da HPLC da forma alfa do intermediário 111.1 para a forma beta do III. 1 for maior ou igual a 97,0% a 3,0%.

Neste caso particular, ambos os critérios são atendidos. A trieti- lamina (14 kg) é adicionada (pH = 7,4) e o solvente é destilado sob pressão reduzida, a acetonitrila (835 kg) é adicionada e adicionalmente destilada sob pressão reduzida. Este procedimento é repetido (adição de acetonitrila: 694 kg) e o cloreto de metileno (640 kg) é adicionado à mistura resultante para produzir uma mistura do acetal 111.1 em acetonitrila e cloreto de metileno. O teor de água da mistura é determinado por meio de titulação de Karl Fischer (resultado: 0,27%).

A mistura de reação é então adicionada dentro de 1 h e 40 min, a 10 a 19°C, a uma mistura pré-formada de AICI3 (176 kg), cloreto de metileno (474 kg), acetonitrila (340 kg), e trietilsilano (205 kg). A mistura resultante é agitada a 18 a 20°C, por 70 min. Após o término da reação, a água (1263 L) é adicionada a 20 a 30°C, dentro de 1 h e 30 min, e a mistura é parcialmente destilada a 30 a 53°C, sob pressão atmosférica, e as fases são separadas. O tolueno (698 kg) é adicionado à fase orgânica e o solvente é destilado sob pressão reduzida, a 22 a 33°C. O produto é então cristalizado por adição de cristais de semeadura (0,5 kg), a 31 °C, e a água (267 kg) adicionada após esfriamento até 20°C. A mistura de reação é esfriada para 5°C dentro de 55 min e agitada a 3 a 5°C por 12 h. Finalmente, o produto é coletado sobre uma centrífuga como um sólido cristalino, incolor, lavado com tolueno (348 kg) e secado a 22 a 58°C. 211 kg (73%) do produto são obti dos. A identidade do produto é determinada por meio do tempo de retenção da HPLC.

Exemplo 5b: Síntese do qlicosídeo 11.1

A uma solução do iodeto V.1 (30 g) em tetraidrofurano (55 mL) é adicionada a solução de Turbogrignard (solução de cloreto de isopropilmag- nésio/cloreto de lítio, 14% em peso de iPrMgCI em THF, razão molar de LiCI: iPrMgCI = 0,9 - 1,1 mol/mol) (53 g), em uma temperatura de -14 a -13°C, dentro de 35 min. No término da adição, a conversão é determinada por meio de análise por HPLC. A reação é considerada como completada quan- do a área do pico correspondendo ao iodeto V.1 for menor do que 5,0% da área total de ambos os picos, iodeto V.1 e o composto de desiodo de iodeto V.1 correspondente. Se a reação não estiver completada, a solução de Tur- bogrignard adicional é adicionada, até o critério ser atendido. Neste caso particular, o resultado é 0,35%. Então, a lactona IV.1 (36 g) é adicionada em uma temperatura de -15 a -6°C, dentro de 15 min. A mistura resultante é agi- tada por mais 1 h, a -6 a -7°C. No término, a conversão é determinada por meio de análise por HPLC (para informação). No término, uma solução de ácido cítrico em água (105 mL; concentração: 10% em peso) é adicionada à mistura de reação, a -15 a 10°C, dentro de 30 min.

O solvente é parcialmente destilado da mistura de reação (volu- me residual: 200 mL), a 20 a 35°C, sob pressão reduzida, e o 2- metiltetraidrofurano (71 mL) é adicionado. Então, a mistura é agitada por 25 min, a 30°C. Então, o agitador é desligado e as fases são separadas a 30°C. Após a separação de fases, o valor do pH da fase orgânica é medido com um eletrodo de pH (Mettler Toledo MT HA 405 DPA SC) ou alternativamente com um papel indicador de pH (tal como pH-Fix 0-14, Macherey e Nagel). O valor do pH medido é 3. Então, o solvente é destilado da fase orgânica, a 35°C, sob pressão reduzida, e o metanol (126 mL) é adicionado, seguido pela adição de uma solução de HCI a 1,25N em metanol (10,1 mL), a 25°C (pH = 1-2). A conversão total no acetal 111.1 é atingida por destilação subse- quente a 35°C, sob pressão reduzida, e adição de metanol (47 mL).

O término da reação é obtido quando dois critérios forem satis- feitos: 1) A razão da soma da área da HPLC da forma alfa + forma beta do intermediário 111.1 em relação à área do intermediário llla.1 for maior ou igual a 96,0% : 4,0%. Neste caso particular, a razão é 99,6% : 0,43%. 2) A razão da área da HPLC da forma alfa do intermediário 111.1 para a forma beta do III. 1 for maior ou igual a 97,0% a 3,0%. Neste caso particular, a razão é 98,7% : 1,3%.

A trietilamina (2,1 mL) é adicionada (pH = 9) e o solvente é destilado a 35°C, sob pressão reduzida, a acetonitrila (120 mL) é adicionada e adicionalmente destilada sob pressão reduzida, a 30 a 35°C. Este procedimento é repetido (adição de acetonitrila: 102 mL) e o cloreto de metileno (55 mL) é adicionado à mistura resultante para produzir uma mistura do acetal 111.1 em acetonitrila e cloreto de metileno. O teor de água da mistura é determinado por meio de titulação de Karl Fischer (resultado: 0,04%).

A mistura de reação é então adicionada dentro de 1 h e 5 min, a 20°C, a uma mistura pré-formada de AICh (19,8 g), cloreto de metileno (49 mL), acetonitrila (51 mL), e trietilsilano (23 g). A mistura resultante é agitada a 20 a 30°C, por 60 min. Após o término da reação, a água (156 mL) é adicionada a 20°C, dentro de 25 min, e a mistura é parcialmente destilada a 55°C, sob pressão atmosférica, e as fases são separadas a 33°C. A mistura é aquecida para 43°C e o tolueno (90 mL) é adicionado e o solvente é destilado sob pressão reduzida, a 41 a 43°C. Então, a acetonitrila (10 mL) é adicionada a 41 °C e a porcentagem de acetonitrila é determinada por meio de medição por GC. Neste caso particular, a porcentagem de acetonitrila é 27% em peso. O produto é então cristalizado por adição de cristais de semeadura (0,1 g), a 44°C e a mistura é adicionalmente agitada a 44°C, por 15 min. A mistura é então esfriada para 20°C dentro de 60 min e a água (142 mL) é adicionada a 20°C, dentro de 30 min. A mistura de reação é esfriada para 0 a 5°C dentro de 60 min e agitada a 3°C por 16 h. Finalmente, 0 produto é coletado sobre um filtro como um sólido cristalino, incolor, lavado com tolueno (80 mL) e secado a 20 a 70°C. 20,4 g (62,6%) do produto são obtidos. A identidade do produto é determinada por meio do tempo de retenção da HPLC.

Claims

1. Processo para preparar um derivado de benzil-benzeno substituído com glicopiranosila da fórmula geral III,

R1 significa (R)-tetraidrofuran-3-ila, (S)-tetraidrofuran-3-ila; e R2, independentemente um do outro, significa trimetilsilil; e R' significa hidrogênio ou Ci-6-alquila; caracterizado pelo fato de que compreende as etapas (S2), (S3) e (S4): (S2): reagir o composto organometálico da fórmula VI

em que R1 é definido como acima e M significa Li, Mg ou MgQ, em que Q significa Cl, Br ou I; com uma gliconolactona da fórmula geral IV

em que R2 é como acima definido, em um solvente orgânico ou uma mistura de dois ou mais solventes orgânicos, em que o solvente ou solventes orgânicos são selecionados do grupo consistindo em tetra-hidrofurano, 2-metiltetra- hidrofurano, terc-butilmetil éter, dietil éter, heptano, tolueno, benzeno, dioxano, metilciclohexano, hexano, dimetilsulfóxido, diclorometano e clorofórmio; e (S3): adicionar uma solução aquosa compreendendo um ou mais ácidos selecionados do grupo consistindo em ácido cítrico e ácido tartárico, de modo tal que a mistura de reação forme uma fase aquosa e uma fase orgânica, pelo qual a fase orgânica tem um pH de 1 a 4; e (S4): separar a fase orgânica compreendendo o aduto obtido na etapa (S2) da fase aquosa; e (S5): reagir o aduto obtido com a água ou um álcool R'- OH, onde R' significa Ci-6-alquila, ou uma mistura deles, na presença de um ou mais ácidos em que na etapa (S5) um ou mais ácidos são selecionados do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico e ácido succínico.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que adicionalmente compreende a etapa (S1): (S1): reagir um composto da fórmula V

em que R1 é como definido na reivindicação 1 e X significa Br, I ou triflato; com magnésio, lítio ou um reagente de Grignard de magnésio em um solvente orgânico ou uma mistura de dois ou mais solventes orgânicos, produzindo um composto organometálico da fórmula VI

em que R1 é definido como acima e M significa Li, Mg ou MgQ, em que Q significa Cl, Br ou I em que o solvente ou solventes orgânicos são selecionados do grupo consistindo em tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, terc-butilmetil éter (TBME), dietil éter, heptano, tolueno, benzeno, dioxano, metilciclohexano, hexano, dimetilsulfóxido, diclorometano e clorofórmio.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que na etapa (S1) o composto da fórmula V é reagido com um cloreto ou brometo de C3-4-alquil-magnésio.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que no início da, durante a, ou no final da etapa (S1) e/ou no início ou durante a etapa (S2), o brometo de lítio e/ou o cloreto de lítio é adicionado à mistura de reação, pelo que a razão molar do cloreto ou brometo de C3-4-alquil-magnésio para o brometo de lítio e/ou o cloreto de lítio é de 1 : 10 a 10 : 1.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compreende 2 a 30% em peso de ácido cítrico.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compreende 2 a 30% em peso de ácido tartárico.

7. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a fase orgânica da mistura de reação na etapa (S3) compreende o 2-metiltetraidrofurano em uma quantidade de 2 a 60% em peso em relação à quantidade total da fase orgânica da mistura de reação.

8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a síntese de um derivado de benzil-benzeno substituído com glicopiranosila da fórmula geral II,

em que R1é definido como acima compreende a etapa (S6): S6. ) reagir o derivado de benzil-benzeno substituído com glicopiranosila de fórmula geral III com um agente redutor selecionado de trietilsilano, 1,1,3,3-tetrametildisiloxano, tripropilsilano, triisopropilsilano, difenilsilano, cianoboro-hidreto de sódio, boro-hidreto de zinco, hidreto de alumínio e lítio, hidreto de diisobutilalumínio e hidreto de tri-isopropil-alumínio e lítio.

9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade da gliconolactona relativa ao composto organometálico da fórmula VI é de 0,8 e 3 mol.

10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R’ significa hidrogênio, metila ou etila.

11. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na etapa (S5) o aduto obtido reage com um álcool R'- OH, em que o álcool R'-OH é selecionado do grupo consistindo em metanol, etanol, 1- propanol, 2-propanol, n-butanol, terc-butanol ou suas misturas.

12. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na etapa (S5) com a adição do um ou mais ácidos é obtido um pH de 0 a 7.

13. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na etapa (S5) a temperatura da reação é de -50 a 50°C.

14. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a quantidade de magnésio, lítio ou um reagente de Grignard de magnésio em relação ao composto de fórmula V é de 0,5 a 2 mol.

15. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a reação na etapa (S1) e/ou etapa (S2) é realizada a uma temperatura compreendida entre -70 e 10°C.

16. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compreende 5 a 20% em peso de ácido cítrico.

17. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compreende 5 a 20% em peso de ácido tartárico.

18. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a quantidade de 2-metiltetra-hidrofurano é de 10 e 40% em peso, em relação à quantidade total da fase orgânica da mistura reacional.

19. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fase orgânica na etapa (S3) tem um pH de 2 a 3.