CN110872216A - 一种反应分离耦合生产(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的方法及装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制药领域，特别涉及一种利用2‑氯‑5‑碘苯甲酰氯和氟苯生产(2‑氯‑5‑碘苯基)‑4‑氟苯甲基酮的方法和装置。本发明的技术方案是：将2‑氯‑5‑碘苯甲酰氯、氟苯和三氯化铝按照一定的摩尔配比泵入反应釜中，加热至反应温度，强烈搅拌反应，将反应液从反应釜底泵入精馏塔的中部，加热精馏，分离产物，轻组分氟苯在塔顶冷凝，进入氟苯收集储槽，重组分产物从塔底流出进入产物收集储槽中，可得到高纯度的(2‑氯‑5‑碘苯基)‑4‑氟苯甲基酮。该工艺通过采使得反应产物连续从反应体系及时地从体系中分离出来，实现低能耗、简单、快速地连续生产，得到的反应产物(2‑氯‑5‑碘苯基)‑4‑氟苯甲基酮的产率大于90%。

Description

一种反应分离耦合生产(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的方 法及装置
技术领域
本发明涉及制药领域，特别涉及一种利用2-氯-5-碘苯甲酰氯和氟苯生产(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的方法和装置。
背景技术
恩格列净（empagliflozin），又名艾帕列净、艾格列净、依帕列净等。该药是由德国勃林格殷格翰公司和美国礼来公司合作研发的钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂，恩格列净是一种新型的口服降糖药，它是以不依赖胰岛素分泌和胰岛素作用的机制有效地降低血糖，改善胰岛素敏感性（IS）及胰岛β细胞的功能。
(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮是生产恩格列净工艺过程中的重要中间体。目前(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮在工业上应用得较多的生产方法主要是2-氯-5-碘苯甲酰氯和氟苯的傅克反应法，即以2-氯-5-碘苯甲酰氯和氟苯为原料进行傅克反应。为了使其中一种原料2-氯-5-碘苯甲酰氯能够充分反应，故原料氟苯往往过量投料，反应结束后体系中会存在产物与氟苯的混合体系，存在着产物(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮在反应体系中难以分离的问题。
发明内容
本发明的目的提供一种由2-氯-5-碘苯甲酰氯和氟苯生产(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的方法，该工艺通过采用反应釜偶联精馏塔实现了2-氯-5-碘苯甲酰氯反应——(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮分离的连续耦合过程。使得反应产物连续从反应体系及时地从体系中分离出来，实现低能耗、简单、快速地连续生产，得到的反应产物(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的产率大于90%。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种反应分离耦合生产(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的方法，包括如下操作步骤：
S1.将2-氯-5-碘苯甲酰氯、氟苯和三氯化铝加入到反应釜中混合并加热搅拌；
S2.将所述S1的反应液从反应釜底泵入精馏塔的中部，加热精馏，分离产物，轻组分氟苯在所述精馏塔塔顶冷凝，进入氟苯收集储槽；重组分产物从塔底流出进入产物收集储槽中，得到最终产物(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮。
进一步的，2-氯-5-碘苯甲酰氯和氟苯的摩尔配比是1:1~1:12。
进一步的，2-氯-5-碘苯甲酰氯和三氯化铝的摩尔配比是1:1~1:6。
进一步的，反应温度是80~120℃。
进一步的，反应时间是1~10h。
进一步的，精馏温度是90~150℃。
进一步的，2-氯-5-碘苯甲酰氯和氟苯的摩尔配比是1:1~1:12；所述2-氯-5-碘苯甲酰氯和三氯化铝的摩尔配比是1:1~1:6；所述反应温度是80~120℃；所述反应时间是1~10h；所述精馏温度是90~150℃。
作为一种优选方案，一种反应分离耦合生产(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的装置，包括反应釜和精馏塔；反应釜与精馏塔通过输出泵连接；输出泵用于将反应釜内的反应液送入精馏塔中；反应釜中内置搅拌装置，用于对原料的混合。
作为一种优选方案，反应分离耦合生产(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的装置；精馏塔与氟苯储罐通过塔顶出料泵相连，塔顶出料泵用于将塔顶轻组分氟苯送入氟苯储罐中。
作为一种优选方案，反应分离耦合生产(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的装置，精馏塔与产物收集储罐通过塔底出料泵相连，塔底出料泵用于将精馏塔塔底重组分产物送入所述产物收集储罐中。
作为一种优选方案，产物收集储罐分为储存腔室和若干分离腔室，储存腔室和分离腔室通过导管连接，导管上设置有阀门控制从储存腔室到分离腔室的流量和流速。
作为一种优选方案，分离腔室内置凝胶和洗脱剂，分离腔室顶部有进料口，用于添加洗脱剂，保证洗脱剂液面高于凝胶上平面。
作为一种优选方案，洗脱剂是0.01mol/L磷酸氢二铵溶液（用磷酸调节pH值至7.0）-乙腈（50:50）。
当反应结束后，将连接储存腔室和分离腔室的导管上的阀门打开，使产物进入到分离腔室中，根据(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮和杂质的出料顺序不同，分别收集(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮和杂质，检测(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的纯度，大于98%。此种方式能够在反应和精馏工艺耦联方式中获得纯度更高的(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮，防止连续产业化生产中(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的纯度偏低，影响后续药品的生产。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
由于产物(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的沸点较高，而原料氟苯的沸点只有85℃，两者之间有较大的温度差，通过精馏的方法可以有效地将产物从体系中分离出来。同时将反应和精馏工艺耦联，应用到(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的生产工艺中，可以实现(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮生产工艺的连续化，并将分离出的氟苯返回至反应釜中，可进一步促进主要原料2-氯-5-碘苯甲酰氯的完全转化，同时使生产成本将得以很大的降低。
附图说明
图1为本发明工艺装置图。
图1中的标记为：1. 反应釜、2. 搅拌装置、3. 输出泵、4. 精馏塔、5. 氟苯储槽、6. 产物收集储槽、7. 塔顶出料泵、8. 塔底出料泵。
具体实施方式
以下结合附图对本发明作进一步详细说明。
其中相同的零部件用相同的附图标记表示。需要说明的是，下面描述中使用的词语“前”、“后”、“左”、“右”、“上”和“下”指的是附图中的方向，词语“底面”和“顶面”、“内”和“外”分别指的是朝向或远离特定部件几何中心的方向。
具体实施方式：
一种反应分离耦合生产(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的方法：
将2-氯-5-碘苯甲酰氯、氟苯和三氯化铝按照2-氯-5-碘苯甲酰氯和氟苯的摩尔配比是1:1~1:12，2-氯-5-碘苯甲酰氯和三氯化铝的摩尔配比是1:1~1:6，泵入反应釜1中，加热至反应80~120℃，强烈搅拌反应，将反应液从反应釜1底泵入精馏塔4的中部，加热精馏，精馏温度是90~150℃分离产物，轻组分氟苯在塔顶冷凝，进入氟苯储槽5，重组分产物从塔底流出进入产物收集储槽6中，反应时间是1~10h，可得到高纯度的(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮。
一种反应分离耦合生产(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的装置，包括反应釜1和精馏塔4；反应釜1与精馏塔4通过输出泵3连接；输出泵3用于将反应釜1内的反应液送入精馏塔4中；反应釜1中内置搅拌装置2，用于对原料的混合。精馏塔4与氟苯储罐5通过塔顶出料泵7相连，塔顶出料泵7用于将塔顶轻组分氟苯送入氟苯储罐5中。精馏塔4与产物收集储罐6通过塔底出料泵8相连，塔底出料泵8用于将所述精馏塔4塔底重组分产物送入产物收集储罐6中。
实施例1：
反应产物采用高效液相色谱法进行定性定量检测：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱），以0.01mol/L磷酸氢二铵溶液（用磷酸调节pH值至7.0）-乙腈（50:50）为流动相；检测波长为254nm，进样量20μl。
将2-氯-5-碘苯甲酰氯和氟苯按照摩尔比1:1；2-氯-5-碘苯甲酰氯和三氯化铝按照摩尔比1:6泵入反应釜1中，加热至反应温度90℃，强烈搅拌反应8h后，将反应液从反应釜1底泵入精馏塔4的中部，加热精馏，控制塔底温度在130℃，分离产物，轻组分氟苯在塔顶冷凝，进入氟苯储槽5，重组分产物从塔底流出进入产物收集储槽6中，可得到高纯度的(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮92.4%。
实施例2：
反应产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：
将2-氯-5-碘苯甲酰氯和氟苯按照摩尔比1:3；2-氯-5-碘苯甲酰氯和三氯化铝按照摩尔比1:4.5泵入反应釜1中，加热至反应温度120℃，强烈搅拌反应5h后，将反应液从反应釜1底泵入精馏塔4的中部，加热精馏，控制塔底温度在110℃，分离产物，轻组分氟苯在塔顶冷凝，进入氟苯储槽5，重组分产物从塔底流出进入产物收集储槽6中，可得到高纯度的(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮93.8%。
实施例3：
反应产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：
将2-氯-5-碘苯甲酰氯和氟苯按照摩尔比1:6；2-氯-5-碘苯甲酰氯和三氯化铝按照摩尔比1:3泵入反应釜1中，加热至反应温度100℃，强烈搅拌反应3h后，将反应液从反应釜1底泵入精馏塔4的中部，加热精馏，控制塔底温度在90℃，分离产物，轻组分氟苯在塔顶冷凝，进入氟苯储槽5，重组分产物从塔底流出进入产物收集储槽6中，可得到高纯度的(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮91.1%。
实施例4：
反应产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：
将2-氯-5-碘苯甲酰氯和氟苯按照摩尔比1:9；2-氯-5-碘苯甲酰氯和三氯化铝按照摩尔比1:2泵入反应釜1中，加热至反应温度80℃，强烈搅拌反应10h后，将反应液从反应釜1底泵入精馏塔4的中部，加热精馏，控制塔底温度在150℃，分离产物，轻组分氟苯在塔顶冷凝，进入氟苯储槽5，重组分产物从塔底流出进入产物收集储槽6中，可得到高纯度的(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮94.7%。
实施例5：
反应产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比及各操作参数的实施步骤如下：
将2-氯-5-碘苯甲酰氯和氟苯按照摩尔比1:12；2-氯-5-碘苯甲酰氯和三氯化铝按照摩尔比1:1泵入反应釜1中，加热至反应温度110℃，强烈搅拌反应1h后，将反应液从反应釜1底泵入精馏塔4的中部，加热精馏，控制塔底温度在100℃，分离产物，轻组分氟苯在塔顶冷凝，进入氟苯储槽5，重组分产物从塔底流出进入产物收集储槽6中，可得到高纯度的(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮90.6%。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (10)

1.一种反应分离耦合生产(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的方法，其特征在于，包括如下操作步骤：
S1.将2-氯-5-碘苯甲酰氯、氟苯和三氯化铝加入到反应釜中混合并加热搅拌；
S2.将所述S1的反应液从反应釜底泵入精馏塔的中部，加热精馏，分离产物，轻组分氟苯在所述精馏塔塔顶冷凝，进入氟苯收集储槽；重组分产物从塔底流出进入产物收集储槽中，得到最终产物(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮。
2.根据权利要求1所述一种反应分离耦合生产(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的方法，其特征在于，所述的2-氯-5-碘苯甲酰氯和氟苯的摩尔配比是1:1~1:12。
3.根据权利要求1所述的一种反应分离耦合生产(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的方法，其特征在于，所述的2-氯-5-碘苯甲酰氯和三氯化铝的摩尔配比是1:1~1:6。
4.根据权利要求1所述的一种反应分离耦合生产(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的方法，其特征在于，所述的反应温度是80~120℃。
5.根据权利要求1所述的一种反应分离耦合生产(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的方法，其特征在于，所述的反应时间是1~10h。
6.根据权利要求1所述的一种反应分离耦合生产(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的方法，其特征在于，所述精馏温度是90~150℃。
7.根据权利要求1所述的一种反应分离耦合生产(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的方法，其特征在于，所述2-氯-5-碘苯甲酰氯和氟苯的摩尔配比是1:1~1:12；所述2-氯-5-碘苯甲酰氯和三氯化铝的摩尔配比是1:1~1:6；所述反应温度是80~120℃；所述反应时间是1~10h；所述精馏温度是90~150℃。
8.一种反应分离耦合生产(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的装置，其特征在于，包括反应釜（1）和精馏塔（4）；所述反应釜（1）与所述精馏塔（4）通过输出泵（3）连接；所述输出泵（3）用于将所述反应釜（1）内的反应液送入所述精馏塔（4）中；所述反应釜（1）中内置搅拌装置（2），用于对原料的混合。
9.根据权利要求8所述的一种反应分离耦合生产(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的装置；其特征在于，所述精馏塔（4）与所述氟苯储罐（5）通过塔顶出料泵（7）相连，所述塔顶出料泵（7）用于将塔顶轻组分氟苯送入所述氟苯储罐（5）中。
10.根据权利要求8所述的一种反应分离耦合生产(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的装置，其特征在于：所述精馏塔（4）与产物收集储罐（6）通过塔底出料泵（8）相连，所述塔底出料泵（8）用于将所述精馏塔（4）塔底重组分产物送入所述产物收集储罐（6）中。
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