JPH0745427B2 - 新規不飽和イノソ−ス誘導体およびその製造法 - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 この発明は一般式 （式中、R¹は水酸基の保護基を示す。）で表わされる新
規不飽和イノソース誘導体およびその製造法に関するも
のである。

バリエナミンおよびバリオールアミン、およびそれらの
Ｎ−置換誘導体［J.Antibiotics,35巻,1624−1626頁（1
982年）;J.Antibiotics,37巻,1301−1307頁（1984
年）；特開昭57−20035］はα−グルコシダーゼ阻害活
性を有し、人や動物の過血糖症状およびこれに起因する
種々の疾病、例えば、糖尿病，肥満症，高脂血症などの
予防剤や治療剤として有用な化合物であり、前記新規不
飽和イノソース誘導体［Ｉ］はバリエナミン、バリオー
ルアミンおよびそれらのＮ−置換誘導体の製造原料とし
て重要な化合物である。

従来の技術 本発明者らは先にバリエナミン、バリオールアミン等の
疑似アミノ糖およびそれらのＮ−置換誘導体が強いα−
グルコシダーゼ阻害活性を示すこと［J.Antibiotics,35
巻,1624−1626頁（1982年）;J.Antibiotics,37巻,1301
−1307頁（1984年）；特開昭57−20035］バリエナミ
ン、バリオールアミンはストレプトミセス・ハイグロス
コピクス・サブスピーシス・リモネウス（Streptomayee
s hygroscopicus subsp.limoneus）の培養液から単離し
得ること［J.Antibiotics,37巻,1301−1307頁（1984
年）］；バリエナミンはバリダマイシンあるいはバリド
キシルアミンを微生物分解に付すことによって製造し得
ること［特開昭57−54593;特開昭58−152496］；バリオ
ールアミンはバリエナミンを原料として合成し得ること
［Carbohydr.Res.,140巻,180−200頁（1985年）；特開
昭57−179174］を見出した。一方、DL−バリエナミンの
化学合成による製造法としてはDL−1,2,3−トリ−Ｏ−
アセチル−（1,3/2,4,6）−４−ブロモ−６−ブロモメ
チル−1,2,3−シクロヘキサントリオールを中間体とし
て経由する方法［T.Toyokuniら,Bull.Chem.Soc.Jpn.,56
巻,1161−1170頁（1983年）］およびDL−2,3−ジ−Ｏ−
アセチル−1,7−Ｏ−ベンジリデン−（1,3,4/2,5,6）−
４−アジド−６−（ヒドロキシメチル）−1,2,3,5−シ
クロヘキサンテトロールを中間体として経由する方法
［S.Ogawaら,J.Org.Chem.,48巻,1203−1207頁（1983
年）］が報告されているが、これらの方法はいずれもDL
体の光学分割の工程が未開発である。光学活性な天然型
のＤ−バリエナミンの化学合成による製造法としては、
Ｌ−（−）−クエブラチトール（quebrachitol）からの
合成法［H.Paulsen,F.R.Heiker,Justus Liebigs Ann.Ch
em.,1981年,2180−2203頁］が報告されているが、工程
数が多く、バリエナミンの工業的製造法としては必ずし
も適した方法ではない。

その他、Ｄ−グルコースから1D−（1,3,6/2）−４−ベ
ンゾイルオキシメチル−６−ブロモ−1,2,3−トリ−Ｏ
−ベンジル−４−シクロヘキセン−1,2,3−トリオール
およびその1D−（1,3,/2,6）−異性体を経由してＮ−置
換バリエナミン誘導体を合成する方法［N.Sakairi,H.Ku
zuhara,Tetrahedron Lett.,23巻,5327−5330頁（1982
年）］や、DL−1,2,3−トリ−Ｏ−アセチル（1,3/2,4）
−４−ブロモ−６−メチレン−1,2,3−シクロヘキサン
トリオールを経由してDL−ペンタ−N,O−アセチルバリ
オールアミンを合成する方法［S.Ogawaら、Chem.Lett.,
1581−1582頁（1985年）］が報告されている。

発明が解決しようとする問題点 前述したように、これまで報告されているバリエナミン
の化学合成による製造法は立体異性体の分割の工程の開
発を必要としたり、原料が入手が困難であったり、工程
数が多い等の理由のため、工業的製造法として適した方
法とは言い難い。一方、バリエナミン（あるいは、バリ
オールアミン）そのものを直接発酵法によって製造する
方法は最も直截的な方法ではあるが、現時点ではまだ収
量の面で工業的製造法としては充分ではない。また、バ
リダマイシンあるいはバリドキシルアミンを微生物分解
することによってバリエナミンを製造する方法もある
が、この場合原料であるバリダマイシンあるいはバリド
キシルアミンの構成成分の一部のみしかバリエナミンの
製造の目的に利用できないという欠点がある。従ってこ
れらの公知の製造法に比して工業的に有利なバリエナミ
ンの製造法の出現が強く望まれていた。

問題点を解決するための手段 そこで本発明者らは、前述の問題点を解決するため鋭意
研究を重ねた結果、入手が容易で且つ安価なＤ−グルコ
ースあるいはそれから容易に製造し得るＤ−グルコノ−
1,5−ラクトン（Ｄ−グルコン酸δ−ラクトン）を出発
原料として、まず、一般式 （式中、R¹は水酸基の保護基を、R²は炭化水素残基を示
す。）で表わされる新規化合物を製造することに成功
し、更に、この化合物［II］を塩基で処理することによ
り、バリエナミンの合成の重要な中間体となりうる一般
式 （式中、R¹は水酸基の保護基を示す。）で表わされる新
規不飽和イノソース誘導体を得ることに成功した。

なお、バリエナミンからのバリオールアミンの製造法は
本発明者によって既に確立されており（特開昭57−1791
74）、化合物［Ｉ］および化合物［II］はともにバリオ
ールアミンおよびそのＮ−置換誘導体の製造原料として
重要な化合物である。

以下に化合物［Ｉ］の製造法および化合物［Ｉ］からの
バリエナミンの製造法について具体的に説明するととも
にその製造工程式を図１および図２に示す。なお、各式
中、R¹は水酸基の保護基を、R²は炭化水素残基を、R³は
有機スルホニル基の有機残基を示す。

一般式［Ｉ］，一般式［II］および図1,図２に示したそ
の他の各式において、R¹で示される水酸基の保護基とし
ては、糖の化学で水酸基の保護基として用いられる保護
基のうち、例えばエーテル型保護基、アセタール型保護
基、ケタール型保護基、オルトエステル型保護基等が有
利に用いられる。

エーテル型保護基としては例えば、ハロゲン，炭素数１
〜５の低級アルコキシル基，ベンジルオキシ基，フェニ
ル基で置換されていてもよい炭素数１〜５の低級アルキ
ル基；炭素数２〜４のアルケニル基；炭素数１〜５の低
級アルキル基，フェニル基，ベンジル基等が置換基であ
るトリ置換シリル基；炭素数１〜５の低級アルコキシル
基，ニトロ基で置換されていてもよいベンジル基；炭素
数１〜５の低級アルコキシル基；ハロゲンで置換されて
いてもよいテトラヒドロピラニル基またはテトラヒドロ
フラニル基等が用いられる。

上記のハロゲンとしてはふっ素，塩素，臭素，よう素
が、炭素数１〜５のアルキル基としては、例えばメチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブ
チル,sec−ブチル,tert−ブチル，ペンチル，ネオペン
チル基等が、炭素数１〜５のアルコキシル基としては例
えばハロゲンで置換されていてもよいメトキシル，エト
キシル，プロポキシル，ブトキシル，ペンチルオキシ，
ビニルオキシ，アリルオキシ基等が、炭素数２〜４のア
ルケニル基としてはビニル，アリル，イソプロペニル,1
−プロペニル,1−ブテニル,2−ブテニル,3−ブテニル等
が用いられる。

エーテル型保護基を更に具体的に示せば、メチル，メト
キシメチル，ベンジルオキシメチル,tert−ブトキシメ
チル,2−メトキシエトキシメチル,2,2,2−トリクロロメ
トキシメチル，エチル,1−エトキシエチル,1−メチル−
１−メトキシエチル,2,2,2−トリクロロエチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル,sec−ブチル,t
ert−ブチル，エトキシエチル，トリフェニルメチル,p
−メトキシフェニルジフェニルメチル；アリル；トリメ
チルシリル,tert−ブチルジメチルシリル,tert−ブチル
ジフェニルシリル；ベンジル,p−メトキシベンジル,p−
ニトロベンジル,p−クロロベンジル；テトラヒドロピラ
ニル,3−ブロモテトラヒドロピラニル,4−メトキシテト
ラヒドロピラニル，テトラヒドロフラニル等がある。

アセタール型，ケタール型およびオルトエステル型保護
基は好ましくは１〜10の炭素数からなる。その具体例を
示せば、メチレン，エチリデン,1−tert−ブチルエチリ
デン,1−フェニルエチリデン,2,2,2−トリクロロエチリ
デン；イソプロピリデン，ブチリデン，シクロペンチリ
デン，シクロヘキシリデン，シクロヘプチリデン；ベン
ジリデン,p−メトキシベンジリデン,2,4−ジブロモメト
キシベンジリデン,p−ジメチルアミノベンジリデン,o−
ニトロベンジリデン；メトキシメチレン，エトキシメチ
レン，ジメトキシメチレン,1−メトキシエチリデン,1,2
−ジメトキシエチリデン等である。

化合物中のR¹で示される水酸基の保護基の種類はすべて
同じであってもよいし、２種以上の異なった保護基を含
んでいてもよい。また、例えば、環状アセタール型，環
状ケタール型、環状オルトエステル型保護基の場合のよ
うに２つの水酸基を一つの保護基で保護してもよい。

一般式［II］において、R²で示される炭化水素残基とし
ては、例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル等のアルキル基、フェニル等のアリール基、
ベンジル等のアラルキル基等が挙げられるが、炭素数１
〜４の低級アルキル基が便宜に用いられる。

化合物［Ｉ］は、例えば、図１に示す様にグリコノ−1,
5−ラクトン誘導体（１）を出発原料として下記の工程
１〜４、すなわち、 工程１ 一般式CH₃P(O)(OR²)₂［III］（式中、R²は炭化水素残基
を示す。）で表わされるメチルホスホン酸エステルを塩
基、例えば、ｎ−ブチルリチウムで処理して得られるホ
スホナートカルボアニオンをグリコノ−1,5−ラクトン
誘導体（１）と反応させて１−デオキシ−１−ホスホリ
ル−Ｄ−グルコ−２−ヘピチュロピラノース誘導体
（２）を製造する工程、 工程２ 化合物（２）のヘミケタールを形成しているカルボニル
基をアルコールに還元することによってピラノース環を
開環してヘプチトール誘導体（３）を製造する工程、 工程３ 化合物（３）の２位および６位の水酸基を酸化して１−
デオキシ−１−ホスホリル−Ｄ−キシロ−2,6−ヘプト
ジウロース誘導体［II］を製造する工程、 工程４ 化合物［II］を塩基で処理することによって4L−4,6/5
−トリヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−シクロ
ヘキセノン誘導体［Ｉ］を製造する工程、 を経て合成することができる。

バリエナミンおよびその誘導体は、例えば、図２に示す
様に化合物［Ｉ］を原料として下記の工程５−９、すな
わち、 工程５ 化合物［Ｉ］のカルボニル基をアルコールに還元して1L
−（1,3/2,4）−５ヒドロキシメチル−５−シクロヘキ
セン−1,2,3,4−テトロール誘導体（４）を製造する工
程、 工程６ 化合物（４）の１位の水酸基を有機スルホニル化して化
合物（５）を製造する工程、 工程７ 化合物（５）の有機スルホニルオキシ基をアジド基で置
換してアジド誘導体（６）を製造する工程、 工程８および９ 化合物（６）のアジド基をアミノ基に還元し、必要なら
ば水酸基の保護基を脱離せしめることによりバリエナミ
ンおよびその誘導体を製造する工程、を経て合成するこ
とができる。

更に、工程２および工程３の代わりに化合物（２）を水
素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシド等の塩基
で処理することによってヘミケタール型として存在して
いるカルボニル基をエノラート型に変換してピラノース
環を開環させた後、水酸基の酸化反応に付すことによっ
ても化合物［II］を合成することができる［H.−J.Alte
nbachet al.,Tetrahedron Letters,26巻,6329−6332頁
（1985年）参照］。

また、工程５〜８の代わりに、化合物［Ｉ］にヒドロキ
シルアミン（あるいはＯ−メチルヒドロキシルアミンや
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン等のＯ−置換ヒドロキ
シルアミン）を反応させて得られるオキシム（あるいは
Ｏ−アルキルオキシムやＯ−アラルキルオキシム）を還
元反応に付すことによっても化合物（7a）を製造するこ
とができる。オキシム類のヒドロキシルイミノ基のアミ
ノ基への還元反応は、シクリトール部分の水酸基が保護
された状態で行なってもよいし、あるいは水酸基を脱離
させた後に還元して、化合物（7b）を直接製造してもよ
い。還元反応は、例えば、水素化アルミニウムリチウム
等の金属水素錯化合物を用いて行なうことができる。

工程１において用いられる一般式［III］で表わされる
メチルホスホン酸エステルの具体例としては、例えば、
メチルホスホン酸のジメチルエステル，ジエチルエステ
ル，ジプロピルエステル，ジブチルエステル等の炭素数
１〜４のジアルキルエステル、ジフェニルエステル等の
ジアリールエステル、ジベンジルエステル等のジアラル
キルエステル等が挙げられる。その外、一般式［III］
の(OR²)₂部分が(C₆H₅)₂であるメチルジフェニルホスフ
ィンオキシド、〔(CH₃)₂N〕₂であるメチルホスホン酸ビ
ス（ジメチルアミド）等を用いる方法もメチルホスホン
酸エステルを用いる方法の範疇に含まれる。反応は通常
−78〜40℃で、特に反応の初期において−78℃程度にま
で冷却して行なわれ、好ましくは、アルゴン、窒素等の
不活性ガスの雰囲気中で行なわれる。反応時間は反応温
度によっても異なるが、通常30分ないし３時間の範囲で
ある。

工程２および工程５におけるカルボニル基のアルコール
への還元反応に用いられる還元試薬としては金属水素錯
化合物やジボランおよび置換ジボラン等が挙げられる。
具体例には、例えば、水素化ほう素ナトリウム，水素化
ほう素カリウム，水素化ほう素リチウム，水素化ほう素
亜鉛，水素化トリメトキシほう素ナトリウム，水素化ト
リ−sec−ブチルほう素カリウム，水素化トリ−sec−ブ
チルほう素リチウム，水素化トリ−sec−ブチルほう素
ナトリウム，水素化トリシアミルほう素カリウム，水素
化トリアミルほう素リチウム等の水素化ほう素金属、例
えば、シアノ水素化ほう素ナトリウム，水素化シアノほ
う素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等のシアノ水素化
ほう素アルカリ金属、例えば、水素化アルミニウムリチ
ウム，水素化トリメトキシアルミニウムリチウム，水素
化トリ（tert−ブトキシ）アルミニウムリチウム等の水
素化アルミニウムアルカリ金属、例えば、2,3−ジメチ
ル−２−ブチルボラン，ビス−３−メチル−２−ブチル
ボラン，ジイソピノカンフェニルボラン，ジシクロヘキ
シルボラン,9−ボラビシクロ［3.3.1］ノナン,NB−エナ
ントラン（NB−Enantrane）,NB−エナントライド（NB−
Enantride）等のアルキルボラン、例えば、ジメチルア
ミンボラン，水素化ほう素テトラメチルアンモニウム等
のアルキルアミノボラン等が挙げられる。また、工程５
におけるような、α，β−不飽和ケトンのカルボニル基
をアルコールに還元する場合の好ましい方法としては、
例えば、塩化セリウム（III），塩化サマリウム（II
I）、塩化ユーロピウム（III）等の希土類元素のハロゲ
ン化物の存在下に、例えば、水素化ほう素ナトリウム等
の水素化ほう素アルカリ金属を用いて還元する方法が挙
げられる。

これらの還元反応の温度は還元剤の種類によって差異が
あるが、通常−30〜40℃で、場合によっては、特に反応
の初期においては、−78℃程度にまで冷却して行なわ
れ、また場合によっては80℃程度にまで加熱して行なわ
れる。反応時間も還元剤の種類や反応温度によって差異
があるが、通常数分ないし24時間程度反応させることに
よって目的を達することができる。

工程３における、ヘプチトール誘導体（３）の保護され
ていない水酸基を酸化してヘプトジウロース誘導体［I
I］を製造する反応は、糖類あるいは多価アルコールの
第二級水酸基をカルボニル基に酸化するための反応条件
が用いられる。例えば、ジメチルスルホキシドと無水ト
リフルオロ酢酸，ジメチルスルホキシドと無水酢酸、ジ
メチルスルホキシドと五酸化りん，ジメチルスルホキシ
ドと三酸化硫黄−ピリジン錯体，ジメチルスルホキシド
とオキサリルクロリド等のジメチルスルホキシドとその
活性化試薬、好ましくはジメチルスルホキシドと無水ト
リフルオロ酢酸を用いて酸化する方法が用いられる。ま
た、三酸化クロム−ピリジン錯体，ジクロム酸ピリジニ
ウム，酸化ルテニウム（VIII）等を用いて酸化する方法
を用いてもよい。

反応条件は用いる酸化剤の種類によって異なるが、反応
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン，クロロホル
ム，ベンゼン，トルエン，ジメチルホルムアミド，ジメ
チルスルホキシド，無水酢酸等が、単独または混合溶媒
として用いられ、反応は通常、−10〜40℃で、場合によ
っては、特に反応の初期において−78℃程度にまで冷却
して行なわれる。反応時間は１時間ないし24時間程度で
ある。

工程４におけるホスホリル−ジケトース誘導体［II］を
塩基で処理して分子内閉環反応に付し、不飽和イノソー
ス誘導体［Ｉ］を製造する反応は分子内ウイッティッヒ
（Wittig）反応あるいはワズワース・エモンズ（Wadswo
rth−Emmons）反応［参考文献:W.S.Wadsworth.Jr.,Orga
nic Reaction,24巻,73−253頁（1977年）;K.B.Becker,T
etrahedron,36巻,1717−1745頁（1980年）;W.S.Wadswor
th.Jr.,and W.D.Emmons.J.Amer.Chem.Soc.,83巻,1733−
1738頁（1961年）］として知られている反応に属するも
のであり、これらの反応について知られている方法が有
利に用いられる。

化合物［II］の化合物［Ｉ］への分子内閉環反応におい
て用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム，炭
酸ナトリウム，重炭酸カリウム等のアルカリ金属の塩、
水酸化カリウム，水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ
金属、水素化ナトリウム，水素化カリウム，水素化リチ
ウム等の水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド，
ナトリウムエトキシド，カリウム−tert−ブトキシド等
のアルカリ金属アルコキシド、ブチルリチウム，プロピ
ルリチウム等のアルキルアルカリ金属等が挙げられる。
また、化合物［II］の化合物［Ｉ］への塩基を用いる分
子内閉環反応のうち、好ましい方法としては、例えば、
18−クラウン−6,ジベンゾ−18−クラウン−6,ジシクロ
ヘキシル−18−クラウン−6,15−クラウン−５等のクラ
ウンエーテルの存在下に、塩基として炭酸カリウム，炭
酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属を用いる方法が挙げ
られる［参考文献:P.A.Aristoff,Synthetic Comunicati
on,13巻,145−150頁（1983年）］。反応溶媒は用いる塩
基の種類によっても異なるが、例えば、ベンゼン，トル
エン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン，エチレ
ングリコールモノエチルエーテル，エチルエーテル等の
エーテル類等が有利に用いられる。反応温度も用いられ
る塩基や反応溶媒の種類によって異なるが、通常、10℃
ないし溶媒の沸騰点の範囲で、場合によっては、特に反
応の初期においては−78℃程度にまで冷却して行なわれ
る。反応時間は反応温度によっても異なるが通常１〜18
時間の範囲である。

工程６の疑似不飽和糖誘導体（４）の保護されていない
水酸基を有機スルホニル化して化合物（５）を製造する
方法としては、例えば、化合物（４）を一般式R³−SO₂
−Ｘで表わされるハロゲン化スルホニル［式中、Ｘは塩
素，臭素，よう素などのハロゲンを、R³は低級アルキル
基、塩素，臭素，よう素，低級アルキル基，低級アルコ
キシ基，ニトロ基等で置換されていてもよいフェニル
基、ベンジル基、ナフチル基、イミダゾリル基を示
す。］、好ましくは、例えば塩化メタンスルホニル，塩
化ｐ−トルエンスルホニル，塩化イミダゾリルスルホニ
ルと反応させる方法、更に詳細には、不飽和シクリトー
ル誘導体１モルに対してハロゲン化スルホニル１モル以
上、好ましくは1.2〜３モルを有機塩基（例えば、トリ
エチルアミン等の三級アミン，ピリジン等）、および場
合によってはジメチルホルムアミド，ベンゼン，トルエ
ン，アセトン等の不活性溶媒の存在下において、通常−
30〜40℃で、場合によっては、特に反応の初期において
は−50℃程度にまで冷却下に、また場合によっては80℃
程度にまで加熱して反応させる方法が挙げられる。

工程７の有機スルホニル誘導体（５）からアジド誘導体
（６）を製造する方法としては例えば、ベンゼン，トル
エン，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミドな
どの単一の有機溶媒、あるいはこれらの有機溶媒および
水の任意の組み合わせの混合溶媒中で、例えば、有機ス
ルホニル誘導体（５）をアジ化ナトリウム，アジ化リチ
ウムなどのアジ化アルカリ金属、あるいは、アジ化テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムなどのアジ化テトラ低級ア
ルキルアンモニウムと、通常、−10〜120℃の範囲で、
１〜24時間反応させる方法が用いられる。

工程８における、アジド誘導体（６）を還元してバリエ
ナミン誘導体（７）を製造する方法としては、例えば、
水素化アルミニウムリチウム，水素化トリメトキシアル
ミニウムリチウム，水素化トリ（tert−ブトキシ）アル
ミニウムリチウム等の水素化アルミニウム金属を用いて
還元する方法が用いられる。更に詳細には、例えば、化
合物（６）をテトラヒドロフラン，エチルエーテル等の
溶媒中で、還元剤として水素化アルミニウムリチウムを
用いて、−30〜40℃で１〜３時間反応させることによっ
て化合物（7a）を製造することができる。

その外、アジド化合物中に二重結合が存在している場合
に、アジド基を選択的にアミノ基に還元する方法とし
て、水素化ほう素ナトリウム，水素化ほう素リチウム等
の水素化ほう素アルカリ金属を用いて、場合によっては
臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウムの相転位触媒
（phase−transfer catalyst9の存在下に還元する方
法；プロパン−1,3−ジチオールとトリエチルアミンを
用いる方法；塩化第一クロム(CrCl₂)を用いる方法；ピ
リジン−水中で硫化水素で還元する方法；トリフェニル
ホスフィンを用いる方法；リンドラ−（Lindlar）触媒
を用いて接触還元する方法などが挙げられる。

化合物（7a）の水酸基の保護基を除去する必要のある場
合には、用いた保護基の種類に応じて、公知の常用され
ている脱保護法を用いて行なうことができる。

例えば、水酸基の保護基としてテトラヒドロピラニル基
を用いた場合には、酸を用いて、例えば、酢酸と水の混
合溶液中で、通常、30〜80℃で、３〜８時間加水分解す
ることによってバリエナミン（7b）を製造することがで
きる。

バリオールアミンは、化合物（7a）および化合物（7b）
より、例えば、図３に示した方法で製造することができ
る。すなわち、化合物（7a）あるいは化合物（7b）に一
般式R⁵−Ｏ−CO−Ｚ（式中、Ｚはハロゲン原子，活性エ
ステルの残基あるいは炭酸エステルの残基を示す。）で
表わされるカルボニル化剤を反応させてＮ−アシル誘導
体（８）を合成する工程、化合物（８）をハロゲン化
剤、例えば臭素と反応させて環状カルバメート誘導体
（９）を合成する工程、還元的脱ハロゲン化剤、例え
ば、水素化ほう素ナトリウムで還元して化合物（10）を
合成する工程、化合物（10）の環状カルバメート結合を
加水分解して化合物（11a）またはバリオールアミン（1
1b）を製造する工程、および、もし必要ならば化合物
（11a）の水酸基の保護基を脱離せしめる工程を経由し
て製造することができる［Carbohyd.Res.,140巻,185−2
00頁（1985）参照］。

なお、図３の各式中、R⁴は水素原子または水酸基の保護
基を、R⁵はアルキル，アリールまたはアラルキルなどの
炭化水素残基を、Ｘはハロゲン原子を示す。またR⁴で示
される水酸基の保護基としては、R¹で示される水酸基の
保護基として上記したものが同様に用いられる。

図1,図２および図３に示した不飽和イノソース誘導体
［Ｉ］をはじめとする各化合物は自体公知の手段、例え
ば、濃縮，減圧濃縮，ろ過，遠心分離，乾燥，凍結乾
燥，吸着，脱着，各種溶媒に対する溶解度の差を利用す
る方法（例えば、溶媒抽出，転溶，沈澱，結晶化，再結
晶など），クロマトグラフィー（例えば、イオン交換樹
脂，活性炭，ハイポーラスポリマー，セファデックス，
セファデックスイオン交換体，セルローズ，イオン交換
セルローズ，シリカゲル，アルミナなどを用いるクロマ
トグラフィー）などにより単離、精製できる。

発明の効果 バリエナミンおよびバリオールアミンのＮ−置換誘導
体、取り分けバリオールアミンのＮ−置換誘導体、例え
ば、Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）
エチル］バリオールアミンは強いα−グルコシダーゼ阻
害作用を有し、炭水化物の代謝を抑制するので、血糖上
昇抑制作用を有しており、過血糖症状および過血糖に起
因する種々の疾患、例えば、糖尿病，肥満症，高脂血症
等の治療および予防に有用な化合物である。

本発明の不飽和イノソース誘導体［Ｉ］は上記のように
バリエナミン、およびバリエナミンを経由するバリオー
ルアミンおよびそれらのＮ−置換誘導体の製造原料とし
て重要な化合物であるが、この不飽和イノソース誘導体
［Ｉ］をＤ−グルコースあるいはＤ−グルコースから安
価に、且つ容易に製造し得るＤ−グルコノ−1,5−ラク
トンを原料として化合物［II］を経由して製造すること
に成功した。

以下に、参考例および実施例を挙げて本発明を更に具体
的に説明するが本発明の範囲はこれに限定されるもので
はない。なお、参考例、実施例で用いた混合溶媒の混合
比は、特にことわらない限りは容積比（v/v）で示し
た。

参考例１ 2,3,4,6−テトラ−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）−Ｄ
−グルコノ−1,5−ラクトン Ｄ−グルコノ−1,5−ラクトン（20g）をN,N−ジメチル
ホルムアミド（DMF）（50ml）に溶解し、ｐ−トルエン
スルホン酸（0.5g）を加えて氷水で冷却下に3,4−ジヒ
ドロ−2H−ピラン（100ml）を滴下し、２時間攪拌後、
更に室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（1.2
l）と水（0.4l）の混合液に加え、酢酸エチル層を分離
し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマト（1.5l）に付し、トルエンで洗浄後、ト
ルエン・酢酸エチル（9:1）で溶出した。溶出画分を減
圧濃縮し、更に減圧下に乾燥して2,3,4,6−テトラ−Ｏ
−（テトラヒドロピラニル）−Ｄ−グルコノ−1,5−ラ
クトン（54.7g）を得た。

元素分析：C₂₆H₄₂O₁₀ 計算値（％）:C,60.68;H,8.23 実験値（％）:C,61.21;H,8.17 参考例２ 3,4,5,7−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−１−
（ジメトキシホスホリル）−Ｄ−グルコ−２−ベプチュ
ロピラノース ジメチル メチルホスホナート（4.4ml）をテトラヒド
ロフラン（50ml）に溶解し、アルゴン気流中冷却下（−
70〜−78℃）にｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液
（1.7M溶液,17ml）を滴下し、30分間攪拌した。更に反
応液を同温度に冷却下、2,3,4,6−テトラ−Ｏ−ベンジ
ル−Ｄ−グルコノ−1,5−ラクトン（5.3g）のテトラヒ
ドロフラン（25ml）溶液を滴下し、30分間攪拌後、冷却
浴を除いて反応温度が０℃に上昇するまで攪拌した。反
応液を氷水した10％（w/v）塩化アンモニウム溶液（100
ml）と酢酸エチル（300ml）の混合液に加え、酢酸エチ
ル層を分離し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（40
0ml）に付し、トルエン・酢酸エチル（2:1）で溶出し
た。溶出画分を減圧濃縮し、更に減圧下に乾燥して3,4,
5,7−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−１−（ジ
メトキシホスホリル）−Ｄ−グルコ−２−ヘプチュロピ
ラノース（6.0g）を得た。

▲［α］²⁶ _D▼−12.5°（ｃ＝1,CHCl₃）¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.69（dd,J＝15,19Hz）および2.32（d
d,J＝15.18Hz）（各1H,−CH₂P−）,3.60（3H,d,J＝11H
z,−OCH₃）,3.66（3H,d,J＝11Hz,−OCH₃） 元素分析：C₃₇H₄₃O₉P 計算値（％）:C,67.06;H,6.54 実験値（％）:C,67.15;H,6.54 参考例３ 3,4,5,7−テトラ−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）−１
−デオキシ−１−（ジメトキシホスホリル）−Ｄ−グル
コ−２−ベプチュロピラノース ジメチルメチルホスホナート（15.3ml）をエチルエーテ
ル（300ml）に溶解し、アルゴン気流中冷却下（−70〜
−78℃）にｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（1.
6M溶液,84ml）を滴下し、30分間攪拌した。更に反応液
を同温度に冷却下、2,3,4,6−テトラ−Ｏ−（テトラヒ
ドロピラニル）−Ｄ−グルコノ−1,5−ラクトン（23.2
g）のエチルエーテル（80ml）溶液を滴下し、１時間攪
拌後、冷却浴を除いて反応温度が０℃に上昇するまで攪
拌した。反応液を、氷冷した10％（w/v）塩化アンモニ
ウム溶液（250ml）とエチルエーテル（120ml）の混合液
に加え、エチルエーテル層を分離し、水層をエチルエー
テルで抽出した。抽出液を集め、水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、更に減圧下に乾燥して
3,4,5,7−テトラ−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）−１
−デオキシ−１−（ジメトキシホスホリル）−Ｄ−グル
コ−２−ベプチュロピラノース（26.6g）を得た。

▲［α］²⁶ _D▼＋34.6°（ｃ＝1,CHCl₃）¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.72（6H,d,J＝12Hz,−OCH₃×２） 元素分析：C₂₉H₅₁O₁₃P 計算値（％）:C,54.54;H,8.05 実験値（％）:C,54.83;H,8.18 参考例４ 3,4,5,7−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−１−
（ジメトキシホスホリル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ギュー
ロ−ヘプチトールおよび1,3,4,5−テトラ−Ｏ−ベンジ
ル−７−デオキシ−７−（ジメトキシホスホリル）−Ｄ
−グリセロ−Ｌ−ギューロ−ヘプチトール 3,4,5,7−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−１−
（ジメトキシホスホリル）−Ｄ−グルコ−２−ヘプチュ
ロピラノース（13.8g）をテトラヒドロフラン（140ml）
に溶解し、水素化ほう素ナトリウム（1.4g）を加えて室
温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸
エチル（500ml）と水（300ml）に分配した。酢酸エチル
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマト（550ml）に付
し、トルエン・アセトン（2:1）で溶出した。溶出画分
を減圧濃縮し、更に減圧下に乾燥して3,4,5,7−テトラ
−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−１−（ジメトキシホス
ホリル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ギューロ−ヘプチトール
と1,3,4,5−テトラ−Ｏ−ベンジル−７−デオキシ−７
−（ジメトキシホスホリル）−Ｄ−グリセロ−Ｌ−ギュ
ーロ−ヘプチトールの混合物（12.4g）を得た。

▲［α］²⁶ _D▼＋1.7°（ｃ＝1,CHCl₃）¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.5〜2.3（2H,m,−CH₂P−）,3.04（2
H,ブロードs,−OH×２）,3.63および3.66（合計6H,d,J
＝11Hz,−OCH₃×２） 元素分析：C₃₇H₄₅O₉P 計算値（％）:C,66.86;H,6.82;P,4.66 実験値（％）:C,66.91;H,6.93;P,4.81 参考例５ 3,4,5,7−テトラ−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）−１
−デオキシ−１−（ジメトキシホスホリル）−Ｄ−グリ
セロ−Ｄ−ギューロ−ヘプチトールおよび1,3,4,5−テ
トラ−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）−７−デオキシ−
７−（ジメトキシホスホリル）−Ｄ−グリセロ−Ｌ−ギ
ューロ−ヘプチトール 3,4,5,7−テトラ−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）−１
−デオキシ−１−（ジメトキシホスホリル）−Ｄ−グル
コ−２−へプチュロピラノース（26.6g）をエチルエー
テル（300ml）に溶解し、水素化ほう素ナトリウム（3.0
g）を加えて室温で一夜攪拌した。不溶物をろ去し、エ
チルエーテルで洗浄後、ろ液と洗液を集めて10％（w/
v）塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマト（１）に付し、トルエン・アセトン（1:1）で
溶出した。溶出画分を減圧濃縮し、更に減圧下に乾燥し
て3,4,5,7−テトラ−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）−
１−デオキシ−１−（ジメトキシホスホリル）−Ｄ−グ
リセロ−Ｄ−ギューロ−ヘプチトールと1,3,4,5−テト
ラ−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）−７−デオキシ−７
−（ジメトキシホスホリル）−Ｄ−グリセロ−Ｌ−ギュ
ーロ−ヘプチトールの混合物（18.8g）を得た。

▲［α］²⁶ _D▼＋12.6°（ｃ＝1,CHCl₃） 元素分析：C₂₉H₅₃O₁₃P 計算値（％）:C,54.36;H,8.34 実験値（％）:C,54.73;H,8.57 参考例６ 3,4,5,7−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−１−
（ジメトキシホスホリル）−Ｄ−キシロ−2,6−ヘプト
ジウロース ジメチルスルホキシド（8.1ml）のジクロロメタン（87m
l）溶液を−65〜−75℃に冷却し、この溶液に無水トリ
フルオロ酢酸（9.83ml）のジクロロメタン（40ml）溶液
を滴下し、30分間攪拌後、3,4,5,7−テトラ−Ｏ−ベン
ジル−１−デオキシ−１−（ジメトキシホスホリル）−
Ｄ−グリセロ−Ｄ−ギューロ−ヘプチトールと1,3,4,5
−テトラ−Ｏ−ベンジル−７−デオキシ−７−（ジメト
キシホスホリル）−Ｄ−グリセロ−Ｌ−ギューロ−ヘプ
チトールの混合物（11.6g）のジクロロメタン（80ml）
溶液を滴下し、同温度で１時間攪拌した。更に反応液を
同温度に冷却下にトリエチルアミン（23.2ml）を滴下
し、30分間攪拌後、冷却浴を除いて反応温度が０℃に上
昇するまで攪拌した。反応液を氷冷したジクロロメタン
（300ml）と2N塩酸（250ml）の混合液に加え、ジクロロ
メタン層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマト（500ml）に付しトル
エン・酢酸エチル（1:1）で溶出した。溶出画分を減圧
濃縮し、更に減圧下に乾燥して3,4,5,7−テトラ−Ｏ−
ベンジル−１−デオキシ−１−（ジメトキシホスホリ
ル）−Ｄ−キシロ−2,6−ヘプトジウロース（11.5g）を
得た。

▲［α］²³ _D▼−28.5°（ｃ＝1,CHCl₃） 元素分析：C₃₇H₄₁O₉P 計算値（％）:C,67.26;H,6.25;P,4.69 実験値（％）:C,67.70;H,6.32;P,4.69 参考例７ 3,4,5,7−テトラ−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）−１
−デオキシ−１−（ジメトキシホスホリル）−Ｄ−キシ
ロ−2,6−ヘプトジウロース ジメチルスルホキシド（9.4ml）のジクロロメタン（100
ml）溶液を−65〜−75℃に冷却し、この溶液に無水トリ
フルオロ酢酸（12.3ml）のジクロロメタン（50ml）溶液
を滴下し、30分間攪拌後、3,4,5,7−テトラ−Ｏ−（テ
トラヒドロピラニル）−１−デオキシ−１−（ジメトキ
シホスホリル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ギューロ−ヘプチ
トールと1,3,4,5−テトラ−Ｏ−（テトラヒドロピラニ
ル）−７−デオキシ−７−（ジメトキシホスホリル）−
Ｄ−グリセロ−Ｌ−ギューロ−ヘプチトールの混合物
（14.0g）のジクロロメタン（70ml）溶液を滴下し、同
温度で１時間攪拌した。更に反応液を同温度に冷却下に
トリエチルアミン（27.5ml）のジクロロメタン（50ml）
溶液を滴下し、30分間攪拌後、冷却浴を除いて反応温度
が０℃に上昇するまで攪拌した。反応液を氷冷したジク
ロロメタン（200ml）と2N塩酸（200ml）の混合液に加
え、ジクロロメタン層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（500ml）
に付し、トルエン・アセトン（2:1）で溶出した。溶出
画分を減圧濃縮し、更に減圧下に乾燥して3,4,5,7−テ
トラ−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）−１−デオキシ−
１−（ジメトキシホスホリル）−Ｄ−キシロ−2,6−ヘ
プトジウロース（12.4g）を得た。

▲［α］²⁶ _D▼＋39.3°（ｃ＝1,CHCl₃） 参考例８ 3,4,5,7−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−１−
（ジメトキシホスホリル）−Ｄ−グルコ−２−ヘプチュ
ロピラノース ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（1.6モル溶液,
68.8ml）を、ジメチル メチルホスホナート（13.65g）
のテトラヒドロフラン（200ml）溶液に、アルゴン気流
中−70〜−75℃で滴下した。この溶液に、2,3,4,6−テ
トラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコノ−1,5−ラクトン（2
9.6g）のテトラヒドロフラン（150ml）溶液を滴下し、
同温度で１時間攪拌した後、冷却浴を除き、反応温度が
０℃に上昇するまで攪拌した。この反応液に、氷冷した
10％（w/v）塩化アンモニウム溶液（400ml）を加え、生
じた油状物を酢酸エチル（1.2l）で抽出した。抽出液を
2N塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物にエチ
ルエーテル−石油エーテル（1:3,400ml）を加え、一夜
冷蔵庫中に放置して3,4,5,7−テトラ−Ｏ−ベンジル−
１−デオキシ−１−（ジメトキシホスホリル）−Ｄ−グ
ルコ−２−ヘプチュロピラノース（33.1g）を白色結晶
として得た。

融点112〜113℃ ▲［α］²³ _D▼−15.6°（ｃ＝1,CHCl₃） IR（KBr）:3226cm^-1（OH）;C＝Ｏの吸収（1700〜1800cm
^-1）は認められない。

元素分析：C₃₇H₄₃O₉P 計算値（％）:C,67.06;H,6.54;P,4.67 実験値（％）:C,67.09;H,6.39;P,4.82 参考例９ 4L−4,6/5−トリ（ベンジルオキシ）−３−（ベンジル
オキシメチル）−２−シクロヘキセノンオキシム 4L−4,6/5−トリ（ベンジルオキシ）−３−（ベンジル
オキシメチル）−２−シクロヘキセノン（2.0g）のジメ
チルスルホキシド（10ml）溶液に塩酸ヒドロキシルアミ
ン（2.0g）を加え、室温で24時間攪拌した。反応液を酢
酸エチル（250ml）と水（150ml）に分配し、有機溶媒層
を2N塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマト（250ml）に付し、トルエン−酢
酸エチル（10:1）で溶出した。溶出画分（450〜800ml）
を減圧濃縮乾固して、オキシム（1.27g）を無色シロッ
プとして得た。

元素分析：C₃₅H₃₅NO₅ 計算値（％）:C,76.48;H,6.42;N,2.55 実験値（％）:C,76.66;H,6.32;N,2.35 実験例１ 4L−4,6/5−トリ（ベンジルオキシ）−３−（ベンジル
オキシメチル）−２−シクロヘキセノン 3,4,5,7−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−デオキシ−１−
（ジメトキシホスホリル）−Ｄ−キシロ−2,6−ヘプト
ジウロース（12.5g）をトルエン（500ml）に溶解し、18
−クラウン−６（200mg）と炭酸カリウム（8.0g）を加
えて室温で一夜攪拌後、不溶物をろ去し、トルエンで洗
浄した。ろ液と洗液を集め、2N塩酸と飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（500m
l）に付し、トルエン・酢酸エチル（20:1）で溶出し
た。溶出画分を減圧濃縮し、更に減圧下に乾燥して4L−
4,6/5−トリ（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキ
シメチル）−２−シクロヘキセノン（5.7g）を得た。

▲［α］²³ _D▼−12.2°（ｃ＝1,CHCl₃） ¹H-NMR(CDCl₃)δ:6.17〜6.25（1H,m,2−CH） 元素分析：C₃₅H₃₄O₅ 計算値（％）:C,78.63;H,6.41 実験値（％）:C,78.83;H,6.27 実験例１ 4L−4,6/5−トリ（テトラヒドロピラニルオキシ）−３
−（テトラヒドロピラニルオキシメチル）−２−シクロ
ヘキセノン ａ）3,4,5,7−テトラ−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）
−１−デオキシ−１−（ジメトキシホスホリル）−Ｄ−
キシロ−2,6−ヘプジウロース（12.1g）をトルエン（50
0ml）に溶解し、18−クラウン−６（200mg）と炭酸カリ
ウム（8.0g）を加えて室温で一夜攪拌した。不溶物をろ
去し、トルエンで洗浄後、ろ液と洗液を集め、2N塩酸と
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマト（500ml）に付し、トルエン・酢酸エチル
（3:1）で溶出した。溶出画分を減圧濃縮し、更に減圧
下に乾燥して4L−4,6/5−トリ（テトラヒドロピラニル
オキシ）−３−（テトラヒドロピラニルオキシメチル）
−２−シクロヘキセノン（7.5g）を得た。

ｂ）3,4,5,7−テトラ−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）
−１−デオキシ−１−（ジメトキシホスホリル）−Ｄ−
グルコ−２−ヘプチュロピラノース（6.3g）をトルエン
（50ml）に溶解し、水素化ナトリウム（270mg）を加え
て室温で２時間攪拌後、不溶物をろ去した。ジメチルス
ルホキシド（3.4ml）をジクロロメタン（25ml）に溶解
し、冷却下（−65〜−75℃）に無水トリフルオロ酢酸
（5.0ml）のジクロロメタン（25ml）溶液を滴下し、30
分間攪拌後、同温度で上記のトルエン溶液を滴下し、１
時間攪拌した。更に同温度でトリエチルアミン（10ml）
のジクロロメタン（30ml）溶液を滴下し、10分間攪拌
後、冷却浴を除いて反応温度が10℃に上昇するまで攪拌
した。反応液を氷冷したジクロロメタン（200ml）と水
（100ml）の混合液に加え、ジクロロメタン層を分離
し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残留物をトルエン（70ml）に溶解し、18−クラウン
−６（100mg）と炭酸カリウム（2.0g）を加えて室温で
８時間攪拌後、反応液に酢酸エチル（150ml）と水（50m
l）を加えた。有機溶媒層を分離し、2N塩酸と飽和炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
ト（200ml）に付し、トルエン−酢酸エチル（4:1）で溶
出した。溶出画分を減圧濃縮し、更に減圧下に乾燥して
4L−4,6/5−トリ（テトラヒドロピラニルオキシ）−３
−（テトラヒドロピラニルオキシメチル）−２−シクロ
ヘキセノン（1.3g）を得た。

▲［α］²⁶ _D▼＋2.3°（ｃ＝1,CHCl₃） ¹H-NMR(CDCl₃)δ:6.14〜6.25（1H,m,2−CH） 元素分析：C₂₇H₄₂O₉ 計算値（％）:C,63.51;H,8.29 実験値（％）:C,63.94;H,8.36 実施例３ 1L−（1,3/2,4）−2,3,4−トリ−Ｏ−ベンジル−５−
（ベンジルオキシメチル）−５−シクロヘキセン−1,2,
3,4−テトロール 塩化第一セリウム（745mg）のメタノール溶液（15ml）
に水素化ほう素ナトリウム（220mg）を−70〜−78℃に
冷却下に加え、１時間攪拌した。この溶液に、4L−4,6/
5−トリ（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメ
チル）−２−シクロヘキセノン（1.0g）のエタノール−
テトラヒドロフラン（1:1,10ml）溶液を−70〜−78℃で
滴下し、同温度で１時間攪拌した。反応液に氷冷した0.
2N塩酸（50ml）と酢酸エチル（100ml）を加え、氷冷で
冷却下に約10分間攪拌した。酢酸エチル層を分離し、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物にエチルエーテル−
石油エーテル（1:20,50ml）を加え、一夜冷蔵庫中に放
置して1L−（1,3/2,4）−2,3,4−トリ−Ｏ−ベンジル−
５−（ベンジルオキシメチル）−５−シクロヘキセン−
1,2,3,4−テトロールの白色結晶（750mg）を得た。

融点74〜75℃ ▲［α］²¹ _D▼−66.9°（ｃ＝1,CHCl₃）¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.85〜2.05（1H,m,−OH）,3.56（1H,d
d,J＝7.4Hz,9.8Hz,2−CH）,3.85（1H,dd,J＝7.1Hz,9.8H
z,3−CH）,3.90（1H,ブロードd,J＝12.2Hz）および4.24
（1H,ブロードd,J＝12.2Hz）（−CH₂O−）,4.27〜4.34
（2H,m,1−CHおよび４−CH）,4.43〜4.98（8H,m,PhCH₂
−x4）,5.72（1H,ブロードs,6−CH）,7.24〜7.35（20H,
m,C₆H₅−x4）． 元素分析：C₃₅H₃₆O₅ 計算値（％）:C,78.33;H,6.76 実験値（％）:C,78.24;H,6.64 実施例４ 1L−（1,3/2,4）−2,3,4−トリ−Ｏ−（テトラヒドロピ
ラニル）−５−（テトラヒドロピラニルオキシメチル）
−５−シクロヘキセン−1,2,3,4−テトロール 4L−4,6/5−トリ（テトラヒドロピラニルオキシ）−３
−（テトラヒドロピラニルオキシメチル）−２−シクロ
ヘキセン（25g）をメタノール（250ml）に溶解し、−10
〜−15℃に冷却下に水素化ほう素ナトリウム（2.5g）を
加え、同温度で2.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、残留物を酢酸エチル（１）と15％（w/v）塩化ナ
トリウム溶液（500ml）に分配した。水層を酢酸エチル
（500ml）で抽出し、酢酸エチル層を集め、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマト（1.1）に付
し、カラムをトルエン・酢酸エチル（2:1）で洗浄後、
トルエン・酢酸エチル（3:2）で溶出した。溶出画分を
減圧濃縮し、更に減圧下に乾燥して1L−（1,3/2,4）−
2,3,4−トリ−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）−５−
（テトラヒドロピラニルオキシメチル）−５−シクロヘ
キセン−1,2,3,4−テトロール（13.6g）を得た。

▲［α］²⁶ _D▼＋2.9°（ｃ＝1,CHCl₃） 元素分析：C₂₇H₄₄O₉ 計算値（％）:C,63.26;H,8.65 実験値（％）:C,63.67;H,8.63 実施例５ 1L−（1,3/2,4）−2,3,4−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ
−（イミダゾリルスルホニル）−５−（ベンジルオキシ
メチル）−５−シクロヘキセン−1,2,3,4−テトロール 1L−（1,3/2,4）−2,3,4−トリ−Ｏ−ベンジル−５−
（ベンジルオキシメチル）−５−シクロヘキセン−1,2,
3,4−テトロール（2.5g）をDMF（20ml）に溶解し、−60
℃に冷却下に塩化スルフリル（0.79ml）を滴下後、−40
℃〜−45℃で30分間攪拌した。反応液を再び−60℃に冷
却し、イミダゾール（3.3g）を加えた後、−10℃で１時
間攪拌した。反応液を氷冷した酢酸エチル（100ml）と
水（100ml）の混合液に加えた後、酢酸エチル層を分離
し、水層を酢酸エチル（50ml）で抽出した。抽出液を集
め、2N塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマト（150ml）に付し、トルエン・
酢酸エチル（20:1）で溶出した。溶出画分を減圧濃縮
し、更に減圧下に乾燥して1L−（1,3/2,4）−2,3,4−ト
リ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ（イミダゾルスルホニル）−
５−（ベンジルオキシメチル）−５−シクロヘキセン−
1,2,3,4−テトロール（1.6g）を得た。

▲［α］²⁶ _D▼−16.7°（ｃ＝1,CHCl₃） 元素分析：C₃₈H₃₈N₂O₇S 計算値（％）:C,68.45;H,5.47;N,4.20;S,4.81 実験値（％）:C,68.92;H,5.93;N,3.99;S,4.98 実施例６ 1L−（1,3/2,4）−１−Ｏ−（イミダゾリルスルホニ
ル）−2,3,4−トリ−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）−
５−（テトラヒドロピラニルオキシメチル）−５−シク
ロヘキセン−1,2,3,4−テトロール 1L−（1,3/2,4）−2,3,4−トリ−Ｏ−（テトラヒドロピ
ラニル）−５−（テトラヒドロピラニルオキシメチル）
−５−シクロヘキセン−1,2,3,4−テトロール（11.3g）
をDMF（100ml）に溶解し、−60℃に冷却下に塩化スルフ
リル（4.3ml）を滴下後、−40℃〜−45℃で30分間攪拌
した。反応液を再び−60℃以下に冷却し、イミダゾール
（14.55g）を加え、０〜５℃で一夜攪拌後、更に室温で
３時間攪拌した。反応液を、氷冷した酢酸エチル（１
）と水（250ml）の混合液に加え、酢酸エチル層を分
離し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマト（550ml）に
付し、トルエン・酢酸エチル（5:1）で溶出した。溶出
画分を減圧濃縮し、更に減圧下に乾燥して1L−（1,3/2,
4）−１−Ｏ−（イミダゾリルスルホニル）−2,3,4−ト
リ−（テトラヒドロピラニル）−５−（テトラヒロドピ
ラニルオキシメチル）−５−シクロヘキセン−1,2,3,4
−テトロール（8.5g）を得た。

▲［α］²⁴ _D▼−9.0°（ｃ＝1,CHCl₃） 元素分析：C₃₀H₄₆N₂O₁₁S 計算値（％）:C,56.06;H,7.21;N,4.36;S,4.99 実験値（％）:C,55.89;H,7.34;N,4.18;S,5.33 実施例７ 1L−（1,3/2,4）−１−Ｏ−（メタンスルホニル）−2,
3,4−トリ−（テトラヒドロピラニル）−５−（テトラ
ヒドロピラニルオキシメチル）−５−シクロヘキセン−
1,2,3,4−テトロール 1L−（1,3/2,4）−2,3,4−トリ−Ｏ−（テトラヒドロピ
ラニル）−５−（テトラヒドロピラニルオキシメチル）
−５−シクロヘキセン−1,2,3,4−テトロール（2.55g）
をピリジン（20ml）に溶解し、−20〜−30℃に冷却下メ
タンスルホニルクロリド（0.77ml）を滴下後、０〜５℃
で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エ
チルと水に分配した。酢酸エチル層を2N塩酸と飽和炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
ト（250ml）に付し、トルエン・酢酸エチル（4:1）で溶
出した。溶出画分を減圧濃縮後、更に減圧下に乾燥して
1L−（1,3/2,4）−１−Ｏ−（メタンスルホニル）−2,
3,4−トリ−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）−５−（テ
トラヒドロピラニルオキシメチル）−５−シクロヘキセ
ン−1,2,3,4−テトロール（1.21g）を得た。

実施例８ 1D−（1,3,6/2）−1,2,3−トリ−Ｏ−（テトラヒドロピ
ラニル）−６−アジド−４−（テトラヒドロピラニルオ
キシメチル）−４−シクロヘキセン−1,2,3,−トリオー
ル 1L−（1,3/2,4）−１−Ｏ−（イミダゾリルスルホニ
ル）−2,3,4−トリ−Ｏ−テトラヒドロピラニル−５−
（テトラヒドロピラニルオキシジメチル）−５−シクロ
ヘキセン−1,2,3,4−テトロール（1.7g）をトルエン（3
5ml）に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアジ
ド（1.7g）を加え、加熱還流下に２時間攪拌した。反応
液に酢酸エチル（100ml）を加え、水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマト（150ml）に付し、トルエン・酢酸エチ
ル（4:1）で溶出した。溶出画分を減圧濃縮し、更に減
圧下に乾燥して1D−（1,3,6/2）−1,2,3−トリ−Ｏ−
（テトラヒドロピラニル）−６−アジド−４−（テトラ
ヒドロピラニルオキシメチル）−４−シクロヘキセン−
1,2,3,−トリオール（880mg）を得た。

▲［α］²⁴ _D▼＋62.6°（ｃ＝1,CHCl₃） ¹H-NMR(CDCl₃)δ:5.81（1H,ブロードs,5−CH） 元素分析：C₂₇H₄₃N₃O₈ 計算値（％）:C,60.32;H,8.06;N,7.82; 実験値（％）:C,60.78;H,8.32;N,7.59; 実施例９ 1D−（1,3,6/2）−1,2,3−トリ−Ｏ−（テトラヒドロピ
ラニル）−６−アジド−４−（テトラヒドロピラニルオ
キシメチル）−４−シクロヘキセン−1,2,3−トリオー
ル 1L−（1,3/2,4）−１−Ｏ−（メタンスルホニル）−2,
3,4−トリ−Ｏ−テトラヒドロピラニル−５−（テトラ
ヒドロピラニルオキシメチル）−５−シクロヘキセン−
1,2,3,4−テトロール（1.1g）をDMF（20ml）に溶解し、
アジ化ナトリウム（250ml）を加えて、80℃で３時間攪
拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと水
に分配した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマト（100ml）に付し、トルエン・酢酸エチル（4:
1）で溶出した。溶出画分を減圧濃縮し、更に減圧下に
乾燥して1D−（1,3,6/2）−1,2,3−トリ−Ｏ−（テトラ
ヒドロピラニル）−６−アジド−４−（テトラヒドロピ
ラニルオキシメチル）−４−シクロヘキセン−1,2,3−
トリオール（1.0g）を得た。

実施例10 1D−（1,3,6/2）−トリ−Ｏ−（テトラヒドロピラニ
ル）−６−アミノ−４−（テトラヒドロピラニルオキシ
メチル）−４−シクロヘキセン−1,2,3−トリオール
［テトラ−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）バリエナミ
ン］ 1D−（1,3,6/2）−1,2,3−トリ−Ｏ−（テトラヒドロピ
ラニル）−６−アジド−５−（テトラヒドロピラニルオ
キシメチル）−４−シクロヘキセン−1,2,3−トリオー
ル（880mg）をテトラヒドロフラン（47ml）に溶解し、
氷冷で冷却下に水素化アルミニウムリチウム（280mg）
を少しづつ加えた後、同温度で30分間、更に室温で1.5
時間攪拌した。反応液を氷冷で冷却し、メタノール（約
10ml）、更に水（約10ml）を滴下した後、生じた不溶物
をろ去し、メタノールで洗浄した。ろ液と洗液を集めて
減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸
エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮し、更に減圧下に乾燥してテトラ−Ｏ−（テトラヒ
ドロピラニル）バリエナミン（700mg）を得た。

実施例11 1D−（1,3,6/2）−６−アミノ−４−（ヒドロキシメチ
ル）−４−シクロヘキセン−1,2,3−トリオール［バリ
エナミン］ テトラ−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）バリエナミン
（700mg）を80％酢酸（35ml）に溶解し、50℃で５時間
攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をダウエックス
50W×８（H⁺型、130ml）のカラムクロマトに付した。カ
ラムを水洗後、0.5Nアンモニア水で溶出し、溶出画分を
減圧濃縮した。残留物をダウエックス１×２（OH^-型,18
0ml）のカラムクロマトに付し、水で溶出した。溶出画
分を減圧濃縮後、凍結乾燥してバリエナミン（180mg）
を得た。

▲［α］²⁴ _D▼＋87.6°（ｃ＝1,H₂O）¹ H-NMR(D₂)δ:5.89（1H,dd,J＝1.5,4.5Hz,5−CH）¹³ C-NMR(D₂O+DCl)δ:50.2（ｄ）,61.9（ｔ）,67.4
（ｄ）,71.7（ｄ）,72.5（ｄ）,116.3（ｄ）,146.5
（ｓ） 元素分析：C₇H₁₃NO₄H₂O 計算値（％）:C,43.52;H,7.83;N,7.25; 実験値（％）:C,43.67;H,7.82;N,7.28;

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、R¹は水酸基の保護基を示す。）で表わされる新
   規不飽和イノソース誘導体。
2. 【請求項２】一般式 （式中、R¹は水酸基の保護基を、R²は炭化水素残基を示
   す。）で表わされる化合物を塩基で処理することを特徴
   とする一般式 （式中、R¹は水酸基の保護基を示す。）で表わされる新
   規不飽和イノソース誘導体の製造法。