JP2013505975A - グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法 - Google Patents
グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013505975A JP2013505975A JP2012531333A JP2012531333A JP2013505975A JP 2013505975 A JP2013505975 A JP 2013505975A JP 2012531333 A JP2012531333 A JP 2012531333A JP 2012531333 A JP2012531333 A JP 2012531333A JP 2013505975 A JP2013505975 A JP 2013505975A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- acid
- mixture
- organic
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *c(cc1Cc(cc2)ccc2O*)ccc1Cl Chemical compound *c(cc1Cc(cc2)ccc2O*)ccc1Cl 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/04—Carbocyclic radicals
Abstract
Description
のグルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法に関する。さらに、本発明は、グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法の中間体および出発材料の調製方法に関する。さらに、本発明は、本発明の方法の使用に関する。
のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体が記載されている。このような化合物は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT2に対して有効な阻害作用を有する。
国際公開第2006/117359号パンフレットにおいて、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)ベンジル]ベンゼンの結晶形およびその合成が記載されている。
国際公開第2006/120208号パンフレットにおいて、下記式
の化合物のいくつかの合成方法が記載されている。その中の実施例XVIIIは、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシベンジル)ベンゼンの合成に関する。その中の変形例Eによれば、(S)-3-[4-(5-ヨード-2-クロロベンジル)フェノキシ]テトラヒドロフランをi-PrMgCl/LiClとTHF中で低温で反応させて、有機金属中間体を形成する。水中急令工程において、NH4Cl水溶液(25質量%)を添加する。メチル-tert-ブチルエーテルを添加した後、中間生成物を含む有機層を分離する。このプロセスをアップスケールする試みにおいて、水相と有機相を分離すると、例えば3相の形成によって、問題点が生じ得ることが見られた。
本発明の他の目的は、式IIIのグルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体を調製する商業的に実行可能な方法であって、水相と有機相の信頼性が高くかつ簡単な分離を可能にする水中急冷工程を含む、前記方法である。
本発明の他の目的は、前述の製造方法の出発材料を調製する方法を提供することである。
本発明の他の目的は、上記や下記の説明から直接当業者に明らかになるであろう。
R2は、各々独立して、水素、(C1-8-アルキル)カルボニル、(C1-8-アルキル)オキシカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル-(C1-3-アルキル)カルボニル、フェニル-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを示し、ここで、2つの隣接する基R2は、相互に結合して、架橋基SiRaRb、CRaRbまたはCRaORb-CRaORbを形成してもよく;
R'は、水素またはC1-6-アルキルを示し;
Ra、Rb、Rcは、各々独立して、C1-4-アルキル、フェニルまたはフェニル-C1-3-アルキルを示すが、アルキル基は、ハロゲンによって一置換または多置換されていてもよく;
L1は、各々独立して、フッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシおよびニトロより選ばれ;
上記基の定義に挙げられるフェニル基は、L1によって一置換または多置換されていてもよい)
のグルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体を調製する方法であって、
工程(S2)、(S3)および(S4):
(S2): 下記式VI
の有機金属化合物と下記一般式
のグルコノラクトンとを有機溶媒または2つ以上の有機溶媒の混合物中で反応させる工程;
(S3): 1つ以上の酸を含む水溶液を添加して、反応混合物が水相と有機相を形成し、それによって、有機相が約0〜7の範囲にあるpHを有する工程;
(S4): 工程(S2)で得られた付加物を含む有機相を水相から分離する工程; および
(S5): 得られた付加物と水またはアルコールR'-OH(ここで、R'は、C1-6-アルキルを示す)、またはその混合物とを1つ以上の酸の存在下に反応させる工程
を含む、前記方法に関する。
工程(S3)における水相と有機相の分離がより信頼性が高いので、有機相が約0〜7の範囲にあるpHを有するときに工業規模プロセスにより適していることがわかった。したがって工程(S3)において、1つ以上の酸を含む水溶液を反応混合物に添加すると、有機相が約0〜7の範囲にあるpHを有する。相分離の改善の結果として、一般式IIIのグルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体を調製する方法全体が高収量でかつ商業的に実行可能な規模において高純度で生成物が得られる確固たるプロセスであることがわかった。さらに、プロセスの間の溶媒の交換が最低限に保たれかつプロセス全体の時間が最小限になるという利点がある。
国際公開第2006/120208号パンフレットの実施例XVIIIの前に記載されている変形例Eにおいて、NH4Cl水溶液(25質量%)による水中急冷も行われた。しかし、このプロセスをアップスケールする試みにおいて、水相と有機相の分離が、例えば3相の形成によって問題点が生じ得ることが見られた。この実施例によれば、有機相において約9〜10のpHが測定され、本発明の工程(S3)の好適なpHの範囲外にある。
他の態様において、本発明は、上文や下文に記載されている下記一般式III
R2は、各々独立して、水素、(C1-8-アルキル)カルボニル、(C1-8-アルキル)オキシカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル-(C1-3-アルキル)カルボニル、フェニル-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを示し、ここで、2つの隣接する基R2は、相互に結合して、架橋基SiRaRb、CRaRbまたはCRaORb-CRaORbを形成してもよく;
R'は、水素またはC1-6-アルキルを示し;
Ra、Rb、Rcは、各々独立して、C1-4-アルキル、フェニルまたはフェニル-C1-3-アルキルを示すが、アルキル基はハロゲンによって一置換または多置換されていてもよく;
L1は、各々独立して、フッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシおよびニトロより選ばれ;
上記の基の定義で挙げたフェニル基は、L1によって一置換または多置換されていてもよい)
のグルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体を調製する方法の使用であって、一般式II
のグルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の合成であって、工程(S6):
(S6)一般式IIIのグルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体と還元剤とを反応させる工程
を含む、前記合成のための前記使用に関する。
残基、置換基または基が化合物の中に数回出てくる場合には、これらは同じかまたは異なる意味を有してもよい。
本発明の方法および化合物においては、以下の基および置換基の意味が好ましい:
R1は、好ましくはR-テトラヒドロフラン-3-イルまたはS-テトラヒドロフラン-3-イルを示す。
Ra、Rb、Rcは、各々独立して、好ましくはメチル、エチル、n-プロピルまたはi-プロピル、tert-ブチルまたはフェニル; 最も好ましくはメチルを示す。
R2は、好ましくは水素、メチルカルボニル、エチルカルボニルまたはトリメチルシリルを示す。最も好ましくは、R2は、トリメチルシリルを示す。
R'は、好ましくは水素、メチルまたはエチル、最も好ましくはメチルを示す。
式VIの出発材料は、当業者に既知の方法によって得ることができる。本発明の方法は、好ましくは、式VIの有機金属化合物を得るために追加の工程(S1):
(S1): 式V
の化合物とマグネシウム、リチウム、マグネシウムグリニャール試薬またはリチウム有機化合物とを有機溶媒または2つ以上の有機溶媒の混合物中で反応させて、式VI
の有機金属化合物を得る工程
を含む。
以下において、本発明の方法を詳述する。
式IIIのグルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体は、D-グルコノラクトンまたはその誘導体から所望のベンジルベンゼン化合物を式VIの有機金属化合物の形で反応させることによって合成することができる(スキーム1)。
スキーム1: 有機金属化合物のグルコノラクトンへの付加
工程(S3)において、1つ以上の酸を含む水溶液を工程(S2)において得られた反応混合物に添加して、反応混合物が水相と有機相を形成し、それによって、有機相は、約0〜7の範囲にあるpHを有する。原則として、全ての無機酸または有機酸を用いて、所望のpH範囲を得ることができる。好適な酸は、有機酸、例えば、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸、または無機酸、例えば、塩酸、硫酸または硝酸である。酸は、アンモニウム塩、例えば塩化アンモニウムでもよい。酸は、酢酸/酢酸塩(例えば、酢酸、酢酸ナトリウム)、2水素リン酸塩/水素リン酸塩(例えば、KH2PO4/Na2HPO4)、TRIS(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)またはHEPES(2-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル)エタンスルホン酸)のような緩衝系の一部でもよい。より好適な酸は、クエン酸および酢酸、特にクエン酸である。水溶液は、さらに、上述した酸の混合物またはさらに塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、塩化リチウム、臭化リチウムまたはこれらの混合物を含むことができる。水溶液中の1つ以上の酸の量は、好ましくは、反応混合物が水相と有機相を形成するような量であり、それによって、有機相は約0〜7の範囲にあるpHを有する。より好適なpH範囲は、約1〜6、より好ましくは約1〜4、最も好ましくは約2〜3である。上記の好適なpH範囲のpHが水相と有機相の良好な分離を可能にすることがわかった。いかなる理論にも縛られることなく、好適範囲のpH値で、中間生成物の安定性が最も高いことが仮定される。好適なものより低いpH値で、3相の発生が観察された。また、いかなる理論にも縛られることなく、低pH値で、グルコピラノシル環の保護基が切断され得るので、脱保護された中間生成物が追加相を形成することになると思われる。好適なものより高いpH値で、相分離が、エマルジョンの形成のため困難であるかまたは不可能であることがわかった。
水溶液中1つ以上の酸、例えばクエン酸、の好適な濃度は、約2〜30質量%、より好ましくは約5〜20質量%の範囲にあり、最も好ましくは10質量%である。工程(S2)で得られた反応混合物の容積に対する水溶液の容積は、好ましくは約0.1〜5、より好ましくは約0.2〜2、さらにより好ましくは約0.2〜1、最も好ましくは約0.3〜0.6の範囲にあり、例えば約0.4である。水溶液は、反応混合物に、好ましくは約-50〜40℃、さらにより好ましくは約-10〜25℃の範囲にある温度で添加され得る。水溶液の添加は、好ましくは少なくとも15分以内に、より好ましくは60分以内に行われ得る。
水相と有機相のより改善された分離を達成するために、この反応工程においてまたは前の反応工程(S1)または(S2)の間に1つ以上の追加の有機溶媒を反応混合物に添加することが有利であり得る。好適な追加の有機溶媒は、2-メチルテトラフラン、トルエン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、tert-ブチルメチルエーテル、n-ヘプタン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルシクロヘキサンおよびヘキサンからなる群より選ばれ得る。最も好適な追加の有機溶媒は、2-メチルテトラヒドロフランである。反応混合物の有機相の全量に対する追加の有機溶媒の量は、好ましくは約2質量%〜60質量%、より好ましくは約5質量%〜50質量%、さらにより好ましくは約10質量%〜40質量%、最も好ましくは約15〜35質量%の範囲にある。
工程(S4)において、工程(S2)で得られた付加物を含む有機相を水相から分離する。液相の分離方法は、当業者にとって周知である。相の分離は、好ましくは約-20〜50℃、より好ましくは約0〜30℃の範囲にある温度で行われる。得られた有機相は、工程(S2)で得られた大部分の付加物を含む。水相を有機溶媒または有機溶媒の混合物で1回以上洗浄してもよく、有機相を合わせてもよい。好適な有機溶媒は、工程(S1)、(S2)および(S3)に関して上で記載されている。次の反応工程を行う前に、好ましくは、部分容積または全容積の1つ以上の有機溶媒が、好ましくは減圧下で、留去される。蒸留は、好ましくは35℃以下の温度で行われる。
式IIのグルコース誘導体は、化合物IIIのアノマー炭素-酸素結合の還元である工程(S6)によって合成され得る(スキーム2)。
スキーム2: 化合物IIIの還元
工程(S6)において、還元は、1つ以上のルイス酸の存在下にまたはルイス酸を存在させずに1つ以上の還元剤によって行われ得る。適切な還元剤としては、例えば、シラン(例えば、トリエチルシラン、1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(TMDS)、トリプロピルシラン、トリイソプロピルシラン(TIPS)、ジフェニルシラン)、ボラン錯体(例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3)、水素化ホウ素亜鉛)または水素化アルミニウム(例えば、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化リチウムトリイソプロピルアルミニウム(Li(iPr)3AlH))が挙げられる。好適な還元剤は、トリエチルシランである。式IIIの化合物に対する還元剤の量は、好ましくは約1〜5モル、より好ましくは2〜4モルの範囲にあり、最も好ましくは2.7モルである。適切なルイス酸は、例えば、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素エーテラート、トリメチルシリルトリフレート、四塩化チタン、四塩化スズ、スカンジウムトリフレート、ヨウ化亜鉛、または銅(II)トリフレートである。塩化アルミニウムは、好適なルイス酸である。式IIIの化合物に対するルイス酸の量は、好ましくは約1〜5モル、より好ましくは約2〜4モルの範囲にあり、最も好ましくは2.1モルである。反応は、有機溶媒または有機溶媒の混合物中で行われる。好適な溶媒は、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、プロピオニトリル、テトラヒドロフランまたはジオキサンである。好適な溶媒は、アセトニトリル、塩化メチレンおよびこれらの混合物である。好適な反応温度は、約-50℃と50℃の間、より好ましくは約0と30℃の間、最も好ましくは約10と20℃の間にある。好ましくは、工程(S4)で得られた反応混合物は、1つ以上のルイス酸と1つ以上の有機溶媒と1つ以上の還元剤の混合物に添加される。反応成分の添加は、好ましくは約15〜600分の範囲で、より好ましくは45と120分の間の範囲で行われる。反応混合物は、例えば、約-80〜50℃、好ましくは約0〜35℃、最も好ましくは約15〜25℃の範囲の温度で、約0〜600分間、より好ましくは約30〜120分間撹拌される。
上記の還元合成工程は、好ましくは不活性ガス雰囲気下で行われる。アルゴンや窒素が好適な不活性ガスである。
反応の完了後、水が反応混合物に添加される。添加の間、内部温度は、好ましくは20〜40℃の範囲にある。添加に好適な時間範囲は、好ましくは15〜120分である。水の代わりに、水溶液が添加されてもよい。適切な水溶液は、例えば、塩化ナトリウム溶液(食塩水)、塩化カリウム溶液、NaHCO3溶液、Na2CO3溶液またはK2CO3溶液のような塩溶液である。あるいは、塩化アンモニウム、酢酸/酢酸塩、KH2PO4/Na2HPO4、TRIS(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)、HEPES(2-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル)エタンスルホン酸)の溶液のような緩衝水溶液が使われてもよい。
好ましい実施態様によれば、反応は、減圧下または大気圧下で、約35℃以下、より好ましくは約55℃以下の温度で部分的に蒸留される。
次に反応混合物を約30〜35℃に冷却し、水相と有機相を分離する。水相を有機溶媒または有機溶媒の混合物で1回以上洗浄し、有機相を合わせることができる。
生成物は、例えば国際公開第2006/117359号パンフレットに記載されるように、または後述されるように、結晶化によって得ることができる。
あるいは、結晶化の前の工程において、さらに、有機溶媒または有機溶媒の混合物が約40〜50℃以下の温度で有機相に添加される。適切な溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、トルエン、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸エチル、tert-ブチルメチルエーテル、n-ヘプタン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、メチルシクロヘキサン、ヘキサン、2-メチルテトラヒドロフランまたはこれらの混合物である。アセトニトリルが好適な溶媒である。
次に、有機相におけるアセトニトリルのパーセントがGC(ガスクロマトグラフィ)技術によって定量される。アセトニトリルのパーセントは、約10〜40%の範囲に、好ましくは約20と30%の間にある。
次に、種結晶が、約40〜48℃の温度範囲で、好ましくは約45℃で有機相に添加される。有利にはこの温度範囲で約10〜240分間、より好ましくは15〜120分間、撹拌が続けられる。
次に、有機相が、約40〜48℃の温度範囲から約15〜20℃の温度範囲に、30〜120分の時間範囲で、好ましくは60分間冷却される。
次に、好ましくは、混合物が約0〜5℃の温度範囲に約45〜120分間、好ましくは60分間冷却される。次に、好ましくは、混合物が約0〜5℃の温度範囲で約3〜24時間、好ましくは12時間撹拌が続けられる。
次に、生成物が適切なろ過または遠心技術を用いて収集され、次に、収集した生成物が有機溶媒で洗浄される。適切な溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、トルエン、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸エチル、tert-ブチルメチルエーテル、n-ヘプタン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、メチルシクロヘキサン、ヘキサン、2-メチルテトラヒドロフランまたはこれらの混合物である。好ましい溶媒は、トルエンである。
次に、有利には、分離された生成物を適切な乾燥装置を用いて約20〜120℃、好ましくは20〜70℃の温度で約1〜192時間、好ましくは約5〜96時間の時間範囲で乾燥する。乾燥は、好ましくは減圧下に不活性ガス雰囲気下で行われる。アルゴンや窒素が好適な不活性ガスである。
下記式IVのグルコノラクトンは、下記式IVのD-(+)-グルコン酸-デルタ-ラクトンから開始して合成され得る(スキーム3)。
スキーム3: グルコノラクトンIVの合成
有機溶媒または有機溶媒の混合物中の式IVのD-(+)-グルコン酸-デルタ-ラクトンの懸濁液、1つ以上の塩基および1つ以上の触媒を、1つ以上のシリル化剤で処理する。好適な有機溶媒は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、またはtert-ブチルメチルエーテル(TBME)、ジエチルエーテル、ヘプタン、トルエン、ベンゼンまたはこれらの混合物である。好適な塩基は、4-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、トリエチルアミン(TEA)、NaHCO3、K2CO3、Na2CO3、KOH、NaOHである。好適な触媒は、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミンである。好適なシリル化剤は、クロロトリメチルシラン、ヘキサメチルジシラザン、ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、トリメチルシリルイミダゾール、トリメチルシリルジメチルジアミン、N,N'-ビストリメチルシリル尿素またはこれらの混合物である。塩基は、好ましくは、式IVの出発化合物に対して、より好ましくは約4〜10モル、最も好ましくは約5〜8モルの範囲にあるモル過剰量で使われる。触媒の好適な量は、式IVの出発化合物に対して約0.001〜0.5モル、より好ましくは約0.01〜0.2モルの範囲にある。シリル化剤に関して、好適な量は、式IVの出発化合物に対して約4〜10モルの範囲にある。反応は、好ましくは約-50〜100℃、より好ましくは約-10〜30℃の範囲にある温度で行われる。シリル化剤の添加は、好ましくは約1〜6時間行われる。添加の終了後、反応混合物は、好ましくは約-50〜100℃、より好ましくは約-10〜30℃、特に0〜20℃の温度で約1〜6時間撹拌される。変換は、周知の方法、例えば、HPLC分析、GC、NMR、IRによってモニタされ得る。次に、有機溶媒または有機溶媒の混合物を添加し、混合物を好ましくは約0〜10℃に冷却する。好適な有機溶媒は、n-ヘプタン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、tert-ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸エチルである。次に、水または水溶液を、好ましくは0-10℃の範囲にある温度で添加される。水溶液は、塩化ナトリウム溶液、塩化カリウム、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3のような塩、または塩化アンモニウム、酢酸、酢酸塩、2水素リン酸塩、水素リン酸塩、TRIS(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)、HEPES(2-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル)エタンスルホン酸のような緩衝系を含むことができる。添加の終了後、混合物は、好ましくは約-50〜100℃、より好ましくは約0〜35℃の範囲にある内部温度で撹拌され続けてもよい。撹拌の中止後、相を分離し、有機層を水または上文に記載されている水溶液で1回以上連続して洗浄する。次に、有機溶媒を、好ましくは約40℃以下の温度で、特に減圧下で留去する。残留物に1つ以上の有機溶媒を添加する。好適な有機溶媒は、n-ヘプタン、メチルシクロヘキサン、tert-ブチルメチルエーテル、2-メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、トルエン、ベンゼンである。得られた溶液をろ過してもよい。次に、溶媒を、好ましくは約40℃以下の温度で、好ましくは減圧下で留去する。残留物の含水量は、カール-フィッシャー分析、GC、NMRまたはIRによって定量され得る。生成物は、油状物として得られる。
式Vの化合物は、式VIIのケトンから開始して還元によって合成され得る(スキーム4)。
スキーム4: 式Vの化合物の合成
有機溶媒または有機溶媒の混合物中の式VIIのケトンおよびルイス酸の溶液に還元剤を添加する。適切な還元剤は、1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン、トリエチルシラン、トリイソプロピルシランのようなシラン、またはNaBH4のようなボロハイドライド、またはLiAlH4のような水素化アルミニウムである。好適なルイス酸は、塩化アルミニウム、BF3 *OEt2、トリ(ペンタフルオロフェニル)ボラン、トリフルオロ酢酸、塩酸、またはInCl3である。適切な有機溶媒は、例えば、ジクロロメタンや1,2-ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、アセトニトリルまたはこれらの混合物、最も好ましくはトルエンである。反応温度は、好ましくは、約-30〜80℃、好ましくは10〜30℃、より好ましくは約0〜25℃の範囲にある。還元剤の量およびルイス酸の量は、ケトンに対して、好ましくは約1〜2モルの範囲にあり、より好ましくは1.2モルである。添加は、好ましくは約1〜5時間以内に、より好ましくは約1と2時間の間にある。添加の終了後、混合物は、好ましくはさらに1〜2時間撹拌される。変換は、HPLC分析、GC、NMRまたはIRによって定量され得る。引き続き、好ましくは、過剰量の還元剤が当業者に既知の方法によって急冷される。例えば、反応混合物をケトンまたはアルコール、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、2-プロパノールまたはn-ブタノールで処理し、好ましくは約20〜30℃の範囲にある温度で、約1〜5時間撹拌する。還元剤の残存する含量も、GC、NMRまたはIRによって分析され得る。反応混合物が水溶液によって急冷される反応工程をさらに含むことも有利である。水溶液(好適なpH範囲1〜14)は、塩酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、酢酸、トリフルオロ酢酸のような酸、または塩化アンモニウム、酢酸/酢酸塩、二水素リン酸塩、水素リン酸塩、TRIS(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)、HEPES(2-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル )エタンスルホン酸)のような緩衝系、またはNaHCO3、K2CO3、Na2CO3、KOH、NaOHのような塩基を含むことができる。反応混合物は、例えば、約40〜60℃の内部温度で約30〜120分間撹拌される。終了後、相は分離し、有機溶媒の一部または全量を有機相から、好ましくは約80℃以下の温度で、好ましくは減圧下で留去される。式Vの生成物は、結晶化によって得ることができる。これのために、有機溶媒または有機溶媒の混合物が残留物に、好ましくは約50〜80℃の範囲の温度で添加される。トルエンとエタノールの混合物が好ましく、好適な質量比は約1 : 1〜1 : 20、より好ましくは約1 : 8である。トルエンは、アセトニトリル、tert-ブチルメチルエーテル、n-ヘプタン、ベンゼン、メチルシクロヘキサン、2-メチルテトラフラン、酢酸イソプロピル(IPAc)、酢酸エチル(EtOAc)または酢酸n-ブチルによって置換されてもよい。エタノールは、2-プロパノール、n-ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、水またはテトラヒドロフランによって置換されてもよい。反応混合物は、好ましくは約0〜50℃、より好ましくは20-40℃の範囲にある温度に冷却される。好ましくは、例えば国際公開第2006/117359号パンフレットに従って得ることができる種結晶が添加される。この温度で、例えば30〜60分間、撹拌が続けられてもよい。次に、混合物は、さらに、例えば約-10℃〜5℃に冷却され、追加の時間撹拌されてもよい。式Vの生成物は、例えば、フィルターまたは遠心機によって収集することができ、適切な溶媒または溶媒の混合物、例えばエタノールで洗浄されてもよい。生成物は、好ましくは約60℃以下、より好ましくは約40℃の温度で、減圧下で乾燥され得る。
式VIIのケトンは、式VIIIのケトンから開始して合成することができる(スキーム5)。
スキーム5: 式VIIのケトンの合成
式VIIIのケトンをアルカノールR1-OH(ここで、R1は、上文のように定義される)と有機溶媒または2つ以上の有機溶媒の混合物中で反応させる。アルカノールR1-OHの量は、1モルの式VIIIのケトンにつき、好ましくは約1〜2モルの範囲にあり、より好ましくは1.1モルである。この反応は、好ましくは、アルカリC1-4-アルコキシド、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物、アルカリリン酸塩、トリ(C1-3アルキル)アミン、他のN含有有機塩基のような塩基の存在下に行われる。好適な塩基の例は、リチウムまたはナトリウムまたはカリウムtert-ブタノレート、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(NaHMDS)、ジアザビシクロウンデセン(DBU)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)またはこれらの混合物である。より好適な塩基は、ナトリウムtert-ブタノレートまたはカリウムtert-ブタノレート、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸セシウム、炭酸セシウムと炭酸カリウムの混合物、またはこれらの混合物より選ばれる。塩基の量は、1モルの中間体VIIIにつき、好ましくは1〜5モル、より好ましくは1〜2モルの範囲にあり、特に約1.2の塩基である。塩基が炭酸塩、リン酸塩またはこれらの混合物である場合、塩基の全量は、1モルの中間体VIIIにつきより好ましくは2〜4モルの塩基の範囲にあり、最も好ましくは約3モルの塩基である。より好適な塩基カリウム-tert-ブタノレートは、例えば、テトラヒドロフラン中の約10〜30質量%の溶液である。適切な有機溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフランまたはジオキサンである。反応成分の添加に好適な時間は、約1〜20時間、好ましくは2.5〜6.5時間である。反応成分の添加の間の好適な温度は、約-20〜70℃、より好ましくは約15〜25℃の範囲にある。添加の終了後、混合物は、好ましくは約-20〜70℃、より好ましくは約15〜25℃の範囲にある温度で約5〜500分間撹拌される。反応は、例えば、HPLC分析、NMRまたはIRによってモニタされ得る。次に、水または水溶液が添加される。水溶液は、塩酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、酢酸、トリフルオロ酢酸のような酸、塩化アンモニウム、酢酸/酢酸塩、二水素リン酸塩、水素リン酸塩、TRIS(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)、HEPES(2-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル)エタンスルホン酸)のような緩衝系、またはNaHCO3、K2CO3、Na2CO3、KOH、NaOHのような塩基を含むことができる。反応混合物は、例えば、約-20〜70℃、より好ましくは15-30℃の内部温度で約5〜500分間撹拌される。
式VIIIのケトンは、式IXの安息香酸誘導体から開始して合成することができる(スキーム6)。
スキーム5: 式VIIIのケトンの合成
第2の反応工程ii.)は、フリーデル-クラフツまたはフリーデル-クラフツ型アシル化、有機合成において周知の方法としての特徴を有し得る。原則として、クロロ安息香酸を、他の安息香酸誘導体、例えばベンゾイル無水物、エステル、またはベンゾニトリルによって置き換えることができる。この反応は、有利には、AlCl3、FeCl3、ヨウ素、鉄、ZnCl2、硫酸、またはトリフルオロメタンスルホン酸のような触媒の存在下で行われ、その全てが触媒量でまたは化学量論量まで用いられる。好適な触媒は、AlCl3である。反応は、追加の溶媒の有無にかかわらず行われ得る。追加の溶媒は、塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタンまたは1,2-ジクロロエタン、または炭化水素、例えばヘキサンまたはその混合物である。好ましい実施態様によれば、反応は、さらに溶媒としても役立つ過剰量のフルオロベンゼンを用いて行われる。反応の間の好適な温度は、-30〜140℃、好ましくは15〜60℃の範囲にある。反応の完了後、反応混合物は、水で急冷され得る。好ましくは、有機溶媒が除去される。中間体VIIIは、好ましくは、例えば、水、C1-3-アルカノールまたはこれらの混合物、(例えば水/2-プロパノールから結晶化によって分離することができる。
さらに、得られた化合物および中間体を、上文に述べたように、そのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えば、シス/トランス混合物をそのシス異性体とトランス異性体に分割することができ、少なくとも1つの光学活性炭素原子を有する化合物をそのエナンチオマーに分離することができる。
エナンチオマーは、好ましくは、キラル相によるカラム分離によってまたは光学活性溶媒からの再結晶によってまたは塩または誘導体を形成する光学活性物質、例えば、ラセミ化合物を有するエステルまたはアミド、特に酸と活性化誘導体またはそのアルコールと反応させ、このようにして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば溶解度の差に基づいて分離することによって、分離され、遊離対掌体は適切な薬剤の作用によって純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放出され得る。慣用の光学活性酸は、例えば、D型およびL型の酒石酸またはジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸またはキナ酸である。光学活性アルコールは、例えば、(+)または(-)-メントールでもよく、例えば、アミドにおける光学活性アシル基が(+)または(-)-メンチルオキシカルボニルでもよい。
本発明の化合物は、有利には、以下の実施例に記載されている方法を用いても得られ、このために文献から当業者に既知の方法、例えば、特に国際公開第2006/120208号パンフレット、同第2006/117359号パンフレット、同第2005/092877号パンフレットに記載されている方法と組み合わせてもよい。
上記や下記の本文において、ヒドロキシル基の水素原子は、構造式のあらゆる場合に明確に示されていない。以下の実施例は、本発明を制限することなく具体的に説明するものである。用語“室温”または“周囲温度”は、約20℃の温度を意味する。
GC ガスクロマトグラフィ
hrs 時間
i-Pr イソプロピル
Me メチル
min 分
THF テトラヒドロフラン
実験手順:
塩化オキサリル(176kg; 1386モル; 1,14当量)を2-クロロ-5-ヨード安息香酸(343kg; 1214モル)(化合物IX.1)、フルオロベンゼン(858kg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2kg)の混合物に約25〜30℃の範囲にある温度で3時間以内に添加する(ガス発生)。添加の終了後、反応混合物を、約25〜30℃の温度でさらに2時間を撹拌する。溶媒(291kg)を40と45℃の間の温度(p=200mbar)で留去する。次に、反応溶液(911kg)を、塩化アルミニウムAlCl3(181kg)およびフルオロベンゼン(192kg)に約25と30℃の間の温度で2時間以内に添加する。反応溶液を同一温度でさらに1時間撹拌する。次に、反応混合物を570kgの量の水に約20と30℃の間の温度で約2時間以内に添加し、さらに1時間撹拌する。相分離の後、有機相(1200kg)を二等分(それぞれ600kg)に分ける。有機相の第1の半分から溶媒(172kg)を約40〜50℃の温度(p=200mbar)で留去する。次に、2-プロパノール(640kg)を添加する。溶液を約50℃に加熱し、次に木炭カルトゥーシュでろ過する(透明なろ過)。カルトゥーシュをろ過の間に交換し、ろ過後にフルオロベンゼン/2-プロパノール混合物(1:4; 40kg)で洗浄してもよい。溶媒(721kg)を約40〜50℃の温度、p=200mbarで留去する。次に、2-プロパノール(240kg)を約40と50℃の間の範囲にある温度で添加する。フルオロベンゼンの含量がGCによって定量される1%より多い場合には、他の140kgの溶媒を留去し、2-プロパノール(140kg)を添加する。次に、この溶液を約50℃から40℃に1時間以内に冷却し、種結晶(50g)を添加する。この溶液を、約40℃から20℃に2時間以内でさらに冷却する。水(450kg)を約20℃で1時間以内に添加し、懸濁液を約20℃でさらに1時間撹拌した後、懸濁液をろ過する。ろ過ケークを2-プロパノール/水(1:1; 800kg)で洗浄する。<0.06%w/wの水分レベルが得られるまで生成物を乾燥する。有機相の第2の半分を同様に処理する。白色からオフホワイトの結晶の外見を有する生成物の合計410kg(収率94%)を得る。生成物の同一性は、赤外分光光度法によって求める。
フッ化物VIII.1(208kg)、テトラヒドロフラン(407kg)および(S)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン(56kg)の溶液にテトラヒドロフラン(388kg)中のカリウム-tert-ブタノレート溶液(20%)を16〜25℃の温度で3時間以内に添加する。添加の終了後、この混合物を20℃の温度で60分間撹拌する。次に、変換をHPLC分析によって求める。水(355kg)を21℃の温度で20分以内に添加する(水中急冷)。反応混合物を30分間撹拌する(温度: 20℃)。スターラーのスイッチを切り、この混合物を60分間放置する(温度: 20℃)。相を分離し、溶媒を減圧下に19〜45℃の温度で有機相から留去する。残留物に2-プロパノール(703kg)を40〜46℃の温度で添加し、溶媒を減圧下に41〜50℃の温度で留去する。残留物に2-プロパノール(162kg)を47℃の温度で添加し、溶媒を減圧下に40〜47℃の温度で留去する。次に、この混合物を0℃に1時間55分以内に冷却する。生成物を遠心機により集め、2-プロパノール(158kg)の混合物で、引き続きtert-ブチルメチルエーテル(88kg)で洗浄し、減圧下に19〜43℃で乾燥する。227kg(91.8%)の生成物を無色の固形物として得る。生成物の同一性を赤外分光光度法によって求める。
トルエン(366.8kg)中のケトンVII.1(217.4kg)および塩化アルミニウム(AlCl3; 81.5kg)の溶液に1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン(TMDS、82.5kg)を1時間30分以内に添加する(温度: 18-26℃)。添加の終了後、この混合物を24℃の温度でさらに1時間撹拌する。次に、変換をHPLC分析によって求める。引き続き、反応混合物をアセトン(15.0kg)で処理し、27℃の温度で1時間5分間撹拌し、残留TMDS含量をGCによって分析する。次に、反応混合物に水(573kg)と濃塩酸(34kg)の混合物を20〜51℃の温度で添加する(水中急冷)。反応混合物を30分間撹拌する(温度: 51℃)。スターラーのスイッチを切り、この混合物を20分間放置する(温度: 52℃)。相を分離し、有機相から溶媒を減圧下に53-73℃の温度で留去する。残留物にトルエン(52.8kg)とエタノール(435.7kg)を61〜70℃の温度で添加する。反応混合物を36℃の温度に冷却し、種結晶(0.25kg)を添加する。この温度で35分間撹拌を続ける。次に、この混合物を0〜5℃に冷却し、さらに30分間撹拌する。生成物を遠心機により集め、エタノール(157kg)で洗浄し、減圧下に15〜37℃で乾燥する。181kg(82.6%)の生成物を無色の固形物として得る。生成物の同一性をHPLC保持時間によって求める。
D-(+) -グルコン酸-デルタ-ラクトンIVa.1(42.0kg)、テトラヒドロフラン(277.2kg)、4-メチルモルホリン(NMM; 152.4kg)および4-ジメチルアミノピリジン(DMAP; 1.44kg)の懸濁液をクロロトリメチルシラン(TMSCl; 130.8kg)で13〜19℃において50分以内に処理する。添加の終了後、20〜22℃で1時間30分間撹拌を続け、変換をHPLC分析によって求める。次に、n-ヘプタン(216.4kg)を添加し、この混合物を5℃に冷却する。水(143kg)を3〜5℃で15分以内に添加する。添加の終了後、この混合物を15℃に加熱し、15分間撹拌する。スターラーのスイッチを切り、この混合物を15分間放置する。次に、相を分離し、有機層を水で2回連続して洗浄する(それぞれ143kg)。次に、溶媒を減圧下に38℃で留去し、残留物にn-ヘプタン(130kg)を添加する。得られた溶液をろ過し、フィルターをn-ヘプタン(63kg)ですすぐ(フィルター溶液と生成物溶液を合わせる)。次に、溶媒を減圧下に39〜40℃で留去する。残留物の含水量をカール-フィッシャー分析によって求める(結果: 0.0%)。112.4kgの生成物を油状物として得る(残留n-ヘプタンを含有し、このことにより収率>100%が説明される)。生成物の同一性を赤外分光光度法によって求める。
テトラヒドロフラン(429kg)中のヨウ化物V.1(267kg)の溶液にターボグリニャール溶液(イソプロピルマグネシウムクロリド/塩化リチウム溶液、14質量%のiPrMgCl/THF、LiCl:iPrMgClモル比 = 0.9-1.1モル/モル)(472kg)を-21〜-15℃の温度で1時間50分以内に添加する。添加の終了後、変換をHPLC分析によって求める。ヨウ化物V.1に対応するピークの領域が双方のピーク、ヨウ化物V.1とヨウ化物V.1の対応するデスヨード化合物の全面積の5.0%より小さいときに、反応が完了したとみなされる。反応が完了しない場合には、基準が満たされるまでさらにターボグリニャール溶液を添加する。この具体的な場合、結果は3.45%である。次に、ラクトンIV.1(320kg)を-25〜-18℃の温度で1時間25分以内に添加する。得られた混合物を-13〜-18℃でさらに1時間30分間撹拌する。添加の終了後、変換をHPLC分析によって求める(情報のために)。終了時に、水中のクエン酸の溶液(938L; 濃度: 10質量%)を約2500L容積の反応混合物に13〜19℃で1時間25分以内に添加する。反応混合物(残留量: 1816-1905L)から溶媒を減圧下に20〜30℃で部分的に留去し、2-メチルテトラヒドロフラン(532kg)を添加する。次に、スターラーのスイッチを切り、相を29℃で分離する。相分離の後、有機相のpH値を、pH電極(Mettler Toledo MT HA 405 DPA SC)あるいはpH試験紙(例えばpH-Fix 0-14、Macherey and Nagel)で測定する。測定したpH値は、2〜3である。次に、有機相から溶媒を減圧下に30〜33℃で留去し、メタノール(1202kg)を添加し、続いてメタノール(75kg)中の1.25NHClの溶液を20℃(pH = 0)で添加する。引き続き減圧下に20〜32℃で蒸留し、メタノール(409kg)を添加することによって、アセタールIII.1へ完全な変換が達成される。
1)中間体III.1のアルファ形+ベータ形のHPLC-領域の合計と中間体IIIa.1の領域との比が96.0%以上 : 4.0%である。
2)中間体III.1のアルファ形のHPLC-領域とIII.1のベータ形との比が97.0% 以上 : 3.0%である。この具体的な場合、双方の基準が満たされている。トリエチルアミン(14kg)を添加し(pH = 7,4)、溶媒を減圧下で留去し、アセトニトリル(835kg)を添加し、減圧下でさらに蒸留する。この手順を反復し(アセトニトリルの添加: 694kg)、得られた混合物に塩化メチレン(640kg)を添加して、アセトニトリルと塩化メチレン中のアセタールIII.1の混合物を得る。カールフィッシャー滴定によって混合物の含水量を求める(結果: 0.27%)。次に、反応混合物を、AlCl3(176kg)、塩化メチレン(474kg)、アセトニトリル(340kg)およびトリエチルシラン(205kg)の予め形成された混合物に10〜19℃で1時間40分以内に添加する。得られた混合物を18〜20℃で70分間撹拌する。反応の完了後、水(1263L)を20〜30℃で1時間30分以内に添加し、この混合物を大気圧下30〜53℃で部分的に蒸留し、相を分離する。トルエン(698kg)を有機相に添加し、溶媒を減圧下に22〜33℃で留去する。次に、種結晶(0.5kg)を31℃で添加することによって生成物を結晶化し、20℃に冷却した後に水(267kg)を添加する。反応混合物を5℃に55分以内に冷却し、3〜5℃で12時間撹拌する。最後に、生成物を遠心機により無色の結晶固形物として集め、トルエン(348kg)で洗浄し、22〜58℃で乾燥する。211kg(73%)の生成物を得る。生成物の同一性をHPLC保持時間によって求める。
テトラヒドロフラン(55mL)中のヨウ化物V.1(30g)の溶液にターボグリニャール溶液(イソプロピルマグネシウムクロリド/塩化リチウム溶液、14質量%のiPrMgCl/THF、LiCl:iPrMgClモル比 = 0.9-1.1モル/モル)(53g)を-14〜-13℃の温度で35分以内に添加する。添加の終了後、変換をHPLC分析によって求める。ヨウ化物V.1に対応するピークの領域が双方のピーク、ヨウ化物V.1とヨウ化物V.1の対応するデスヨード化合物の全面積の5.0%より小さいときに、反応が完了したとみなされる。反応が完了しない場合には、基準が満たされるまでさらにターボグリニャール溶液を添加する。この具体的な場合、結果は0.35%である。次に、ラクトンIV.1(36g)を-15〜-6℃の温度で15分以内に添加する。得られた混合物を-6〜-7℃でさらに1時間撹拌する。添加の終了後、変換をHPLC分析によって求める(情報のために)。終了時に、水中のクエン酸の溶液(105mL;濃度: 10質量%)を反応混合物に15〜10℃で30分以内に添加する。反応混合物(残留量: 200mL)から溶媒を減圧下に20〜30℃で部分的に留去し、2-メチルテトラヒドロフラン(71mL)を添加する。次に、この混合物を30℃で25分間撹拌する。次に、スターラーのスイッチを切り、相を30℃で分離する。相分離の後、有機相のpH値を、pH電極(Mettler Toledo MT HA 405 DPA SC)あるいはpH試験紙(例えばpH-Fix 0-14、Macherey and Nagel)で測定する。測定したpH値は、3である。次に、有機相から溶媒を減圧下に35℃で留去し、メタノール(126mL)を添加し、続いてメタノール(10.1mL)中の1.25NHClの溶液を25℃(pH = 1-2)で添加する。引き続き減圧下に35℃で蒸留し、メタノール(47mL)を添加することによって、アセタールIII.1へ完全な変換が達成される。
1)中間体III.1のアルファ形+ベータ形のHPLC-領域の合計と中間体IIIa.1の領域との比が96.0%以上 : 4.0%である。この具体的な場合、比は、99.6% : 0.43%である。
2)中間体III.1のアルファ形のHPLC-領域とIII.1のベータ形との比が97.0%以上 : 3.0%である。この具体的な場合、比は、98.7% : 1.3%である。トリエチルアミン(2.1mL)を添加し(pH = 9)、溶媒を減圧下に35℃で留去し、アセトニトリル(120mL)を添加し、減圧下に30〜35℃でさらに蒸留する。この手順を反復し(アセトニトリルの添加: 102mL)、得られた混合物に塩化メチレン(55mL)を添加して、アセトニトリルと塩化メチレン中のアセタールIII.1の混合物を得る。カールフィッシャー滴定によって混合物の含水量を求める(結果: 0.04%)。次に、反応混合物を、AlCl3(19.8g)、塩化メチレン(49mL)、アセトニトリル(51mL)およびトリエチルシラン(23g)の予め形成された混合物に20℃で1時間5分以内に添加する。得られた混合物を20〜30℃で60分間撹拌する。反応の完了後、水(156mL)を20℃で25分以内に添加し、この混合物を大気圧下55℃で部分的に蒸留し、相を33℃で分離する。この混合物を43℃に加熱し、トルエン(90mL)を有機相に添加し、溶媒を減圧下に41〜43℃で留去する。次に、アセトニトリル(10mL)を41℃で添加し、アセトニトリルのパーセントをGC測定によって求める。この具体的な場合、アセトニトリルパーセントは、27%質量である。次に、種結晶(0.1g)を44℃で添加することによって生成物を結晶化し、この混合物を44℃で15分間さらに撹拌する。次に、この混合物を20℃に60分以内に冷却し、水(142mL)を20℃で30分間添加する。反応混合物を0〜5℃に60分以内に冷却し、3℃で16時間撹拌する。最後に、生成物をフィルターにより無色の結晶固形物として集め、トルエン(80mL)で洗浄し、20〜70℃で乾燥する。20.4kg(62.6%)の生成物を得る。生成物の同一性をHPLC保持時間によって求める。
Claims (8)
- 下記一般式III
R2は、各々独立して、水素、(C1-8-アルキル)カルボニル、(C1-8-アルキル)オキシカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル-(C1-3-アルキル)カルボニル、フェニル-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを示し、ここで、2つの隣接する基R2は、相互に結合して、架橋基SiRaRb、CRaRbまたはCRaORb-CRaORbを形成してもよく;
R'は、水素またはC1-6-アルキルを示し;
Ra、Rb、Rcは、各々独立して、C1-4-アルキル、フェニルまたはフェニル-C1-3-アルキルを示すが、アルキル基は、ハロゲンによって一置換または多置換されていてもよく;
L1は、各々独立して、フッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシおよびニトロより選ばれ;
上記基の定義に挙げられたフェニル基は、L1によって一置換または多置換されていてもよい)
のグルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体を調製する方法であって、
工程(S2)、(S3)および(S4):
(S2): 下記式VI
の有機金属化合物と下記一般式IV
のグルコノラクトンとを有機溶媒または2つ以上の有機溶媒の混合物中で反応させる工程;
(S3): 1つ以上の酸を含む水溶液を添加して、反応混合物が水相と有機相を形成し、それによって、有機相が約0〜7の範囲にあるpHを有する工程;
(S4): 工程(S2)で得られた付加物を含む有機相を水相から分離する工程; および
(S5): 得られた付加物と水またはアルコールR'-OH(ここで、R'は、C1-6-アルキルを示す)、またはその混合物とを1つ以上の酸の存在下に反応させる工程
を含む、前記方法。 - 工程(S1)における式Vの化合物を、C3-4-アルキルマグネシウムクロリドまたはC3-4-アルキルマグネシウムブロミドと反応させる、請求項2に記載の方法。
- 工程(S1)の始めに、その間にまたはその終りにおよび/または工程(S2)の始めにまたはその間に、臭化リチウムおよび/または塩化リチウムを反応混合物に添加し、それによって、C3-4-アルキルマグネシウムクロリドまたはC3-4-アルキルマグネシウムブロミドと臭化リチウムおよび/または塩化リチウムとのモル比が1 : 10〜10 : 1の範囲にある、請求項3に記載の方法。
- 水溶液が、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸および硝酸からなる群より選ばれる1つ以上の酸を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 水溶液が、2〜30質量%のクエン酸を含む、請求項5に記載の方法。
- 工程(S3)における反応混合物の有機相が、2-メチルテトラヒドロフランを反応混合物の有機相の全量に対して約2〜60質量%の範囲にある量で含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の下記一般式III
R2は、各々独立して、水素、(C1-8-アルキル)カルボニル、(C1-8-アルキル)オキシカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル-(C1-3-アルキル)カルボニル、フェニル-C1-3-アルキル、アリル、RaRbRcSi、CRaRbORcを示し、ここで、2つの隣接する基R2は、相互に結合して、架橋基SiRaRb、CRaRbまたはCRaORb-CRaORbを形成してもよく;
R'は、水素またはC1-6-アルキルを示し;
Ra、Rb、Rcは、各々独立して、C1-4-アルキル、フェニルまたはフェニル-C1-3-アルキルを示すが、アルキル基はハロゲンによって一置換または多置換されていてもよく;
L1は、各々独立して、フッ素、塩素、臭素、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシおよびニトロより選ばれ;
上記基の定義に挙げられたフェニル基は、L1によって一置換または多置換されていてもよい)
のグルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体を調製する方法の使用であって、
下記一般式II
のグルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の合成であって、工程(S6):
(S6)一般式IIIのグルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体と還元剤とを反応させる工程
を含む、前記合成のための前記使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24714409P | 2009-09-30 | 2009-09-30 | |
US61/247,144 | 2009-09-30 | ||
PCT/EP2010/064120 WO2011039108A2 (en) | 2009-09-30 | 2010-09-24 | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013505975A true JP2013505975A (ja) | 2013-02-21 |
JP5758900B2 JP5758900B2 (ja) | 2015-08-05 |
Family
ID=43736212
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012531333A Active JP5758900B2 (ja) | 2009-09-30 | 2010-09-24 | グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9024010B2 (ja) |
EP (1) | EP2486029B1 (ja) |
JP (1) | JP5758900B2 (ja) |
KR (1) | KR101813025B1 (ja) |
CN (1) | CN102574829B (ja) |
AR (1) | AR078193A1 (ja) |
AU (1) | AU2010303124B2 (ja) |
BR (1) | BR112012007085B8 (ja) |
CA (1) | CA2775962C (ja) |
CL (1) | CL2012000581A1 (ja) |
DK (1) | DK2486029T3 (ja) |
EA (1) | EA022032B1 (ja) |
ES (1) | ES2546762T3 (ja) |
HR (1) | HRP20150945T1 (ja) |
HU (1) | HUE026133T2 (ja) |
IL (1) | IL218101A0 (ja) |
IN (1) | IN2012DN02751A (ja) |
MX (1) | MX2012003048A (ja) |
NZ (1) | NZ598366A (ja) |
PL (1) | PL2486029T3 (ja) |
PT (1) | PT2486029E (ja) |
SI (1) | SI2486029T1 (ja) |
TW (1) | TWI465458B (ja) |
WO (1) | WO2011039108A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019530722A (ja) * | 2016-10-13 | 2019-10-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換ベンジル−ベンゼン誘導体を調製するための方法 |
Families Citing this family (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2295422A3 (de) * | 2004-03-16 | 2012-01-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosylsubstituierte Benzolderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
UA91546C2 (uk) * | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
RU2008113050A (ru) * | 2005-09-08 | 2009-10-20 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-(4-ЭТИНИЛБЕНЗИН)-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ |
PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
US8283326B2 (en) * | 2006-10-27 | 2012-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of 4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
PE20090938A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
JP5498392B2 (ja) | 2007-11-30 | 2014-05-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体及びcns障害の治療のためのpde9aモジュレーターとしてのそれらの使用 |
UA105362C2 (en) | 2008-04-02 | 2014-05-12 | Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
PE20110383A1 (es) | 2008-09-08 | 2011-07-15 | Boehringer Ingelheim Int | Pirazolopirimidinonas como inhibidores de la fosfodiesterasa 9a (pde9a) |
NZ594487A (en) | 2009-02-13 | 2013-11-29 | Boehringer Ingelheim Int | Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof |
UY32531A (es) | 2009-03-31 | 2010-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevos compuestos para el tratamiento de trastornos del snc |
IN2012DN02751A (ja) | 2009-09-30 | 2015-09-18 | Boehringer Ingelheim Int | |
WO2011039107A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene |
US10610489B2 (en) | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
CN103052639B (zh) | 2010-08-12 | 2016-02-17 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 6-环烷基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物及其作为PDE9A抑制剂的用途 |
US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
KR20140030231A (ko) | 2011-06-03 | 2014-03-11 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 신경이완제로 치료받는 환자에서 대사 장애를 치료하기 위한 sglt-2 억제제 |
US20130035298A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US9193751B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-11-24 | Theracos, Inc. | Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors |
WO2013152476A1 (en) * | 2012-04-10 | 2013-10-17 | Theracos, Inc. | Process for the preparation of benzylbenzene sglt2 inhibitors |
EP4245765A3 (en) | 2013-04-04 | 2024-03-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Treatment of metabolic disorders in equine animals |
US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140303098A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
ES2906115T3 (es) | 2013-04-18 | 2022-04-13 | Boehringer Ingelheim Int | Composición farmacéutica, métodos de tratamiento y usos de la misma |
US9394329B2 (en) | 2013-09-27 | 2016-07-19 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Glucopyranosyl derivatives and their uses in medicine |
BR112016011564B1 (pt) | 2013-12-17 | 2021-02-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | usos de inibidores de sglt2 ou formas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para o tratamento de distúrbios metabólicos em animais felinos |
WO2015101916A1 (en) | 2013-12-30 | 2015-07-09 | Mylan Laboratories Ltd. | Process for the preparation of empagliflozin |
EP4234012A3 (en) | 2014-01-23 | 2023-09-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Sglt2 inhibitors for treatment of metabolic disorders in canine animals |
MX2016012705A (es) | 2014-04-01 | 2016-12-16 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Tratamiento de trastornos metabolicos en animales equinos. |
US10294325B2 (en) | 2016-01-04 | 2019-05-21 | National Technology & Engineering Solutions Of Sandia, Llc | Halo-containing anion exchange membranes and methods thereof |
WO2017120250A1 (en) * | 2016-01-04 | 2017-07-13 | Sandia Corporation | Functionalization of diels-alder polyphenylene polymers |
WO2017120249A1 (en) | 2016-01-04 | 2017-07-13 | Sandia Corporation | Poly (phenylene)-based anion exchange polymers and methods thereof |
CN109843279A (zh) | 2016-10-19 | 2019-06-04 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 包含ssao/vap-1抑制剂和sglt2抑制剂的药物组合、其用途 |
CN109922813A (zh) | 2016-11-10 | 2019-06-21 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、治疗方法及其用途 |
CN108794548B (zh) * | 2017-04-28 | 2023-06-16 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 制备恩格列净及其中间体的方法 |
ES2958820T3 (es) * | 2017-06-05 | 2024-02-15 | Laurus Labs Ltd | Nuevo procedimiento para la preparación de empagliflozina o sus cocristales, solvatos y sus polimorfos |
CN107163033A (zh) * | 2017-06-15 | 2017-09-15 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 一种高纯度依帕列净的制备方法 |
CN109988161A (zh) * | 2017-12-29 | 2019-07-09 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种适合工业化生产恩格列净的制备方法 |
CN108178751A (zh) * | 2018-01-30 | 2018-06-19 | 扬州工业职业技术学院 | 一种恩格列净中间体的合成方法 |
US10479866B1 (en) | 2018-02-28 | 2019-11-19 | National Technology & Engineering Solutions Of Sandia, Llc | Block copolymers including poly(phenylene) and methods thereof |
AU2019254371A1 (en) | 2018-04-17 | 2020-10-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
WO2020020896A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Empagliflozin for use in treating alport syndrome |
WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
CN109456314A (zh) * | 2018-10-19 | 2019-03-12 | 威海迪素制药有限公司 | 一种恩格列净的制备方法 |
CN111233915B (zh) * | 2018-11-28 | 2023-09-22 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯的制备方法 |
CN110655511B (zh) * | 2019-05-31 | 2020-10-16 | 北京莱瑞森医药科技有限公司 | 一种高纯度恩格列净的制备和精制方法 |
CN112812107B (zh) * | 2019-11-18 | 2024-03-15 | 上海启讯医药科技有限公司 | 一种sglt-2抑制剂及中间体的制备方法 |
AU2020394498A1 (en) | 2019-11-28 | 2022-06-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of SGLT-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals |
CN110759941B (zh) * | 2019-11-29 | 2022-08-30 | 上海网义化工有限公司 | 一种D-葡萄糖酸-γ-内酯及其中间体的制备方法 |
CN110872216A (zh) * | 2019-12-06 | 2020-03-10 | 南京恒道医药科技有限公司 | 一种反应分离耦合生产(2-氯-5-碘苯基)-4-氟苯甲基酮的方法及装置 |
CN110903315A (zh) * | 2019-12-16 | 2020-03-24 | 上海网义化工有限公司 | 一种D-葡萄糖酸-γ-内酯中间体的制备方法 |
JP7423800B2 (ja) | 2020-02-17 | 2024-01-29 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー | ネコにおける心臓疾患の予防および/または治療のためのsglt-2阻害剤の使用 |
JP2023520899A (ja) | 2020-04-07 | 2023-05-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 頭痛障害の処置のための方法 |
CN111410639B (zh) * | 2020-04-14 | 2021-02-26 | 天津法莫西医药科技有限公司 | 一种恩格列净中间体杂质的制备方法 |
CN112194655B (zh) * | 2020-10-15 | 2022-08-09 | 通化东宝药业股份有限公司 | 一种恩格列净的制备方法 |
KR20220068805A (ko) | 2020-11-19 | 2022-05-26 | 한미약품 주식회사 | 신규한 글루코스 유도체 |
CN113480497B (zh) * | 2021-07-27 | 2023-02-28 | 山东铂源药业股份有限公司 | 一种恩格列净关键中间体的合成方法 |
CN117715640A (zh) | 2021-07-28 | 2024-03-15 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | Sglt-2抑制剂用于在不包括猫科动物的非人哺乳动物,特别是犬科动物中预防和/或治疗心脏疾病的用途 |
WO2023006745A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals |
CN117715639A (zh) | 2021-07-28 | 2024-03-15 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | Sglt-2抑制剂用于预防和/或治疗非人哺乳动物中的肾脏病的用途 |
CN114716425B (zh) * | 2022-04-11 | 2023-09-01 | 沧州那瑞化学科技有限公司 | 芳香杂环取代亚甲基的化合物的合成方法 |
WO2023227492A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors |
CN115231992A (zh) * | 2022-06-30 | 2022-10-25 | 济南鼎皓医药科技有限公司 | 一种(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮的制备方法 |
CN115232179A (zh) * | 2022-08-15 | 2022-10-25 | 江西天戌药业有限公司 | 一种恩格列净中间体杂质的制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006120208A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
Family Cites Families (153)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3174901A (en) | 1963-01-31 | 1965-03-23 | Jan Marcel Didier Aron Samuel | Process for the oral treatment of diabetes |
NL167151C (nl) | 1971-04-09 | 1981-11-16 | Acf Chemiefarma Nv | Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen. |
DE2758025A1 (de) | 1977-12-24 | 1979-07-12 | Bayer Ag | Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
NO154918C (no) | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
DE2951135A1 (de) | 1979-12-19 | 1981-06-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
JPS5639056A (en) | 1980-07-16 | 1981-04-14 | Kanebo Ltd | Preparation of n,n,n',n'-tetraacylated nucleus halogenated aromatic diamine |
JPS58164502A (ja) | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 除草用組成物 |
US4786755A (en) | 1985-06-03 | 1988-11-22 | Warner-Lambert Company | Diphenic acid monoamides |
US4602023A (en) | 1985-06-03 | 1986-07-22 | Warner-Lambert Company | Diphenic acid monoamides |
US4786023A (en) | 1987-08-19 | 1988-11-22 | Harris Leverett D | Drafting implement holder |
US6297273B1 (en) | 1996-04-02 | 2001-10-02 | Mars, Inc. | Use of cocoa solids having high cocoa polyphenol content in tabletting compositions and capsule filling compositions |
JPH1085502A (ja) | 1996-09-19 | 1998-04-07 | Konica Corp | 晶析方法 |
WO1998031697A1 (en) | 1997-01-15 | 1998-07-23 | Sankyo Company, Limited | Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof |
JPH11124392A (ja) | 1997-10-21 | 1999-05-11 | Sankyo Co Ltd | C−グリコシル化されたアリールスズ化合物 |
DE19846314A1 (de) | 1998-10-08 | 2000-04-13 | Basf Ag | Polyolefinnanocomposite |
US6613806B1 (en) | 1999-01-29 | 2003-09-02 | Basf Corporation | Enhancement of the efficacy of benzoylbenzenes |
NZ517439A (en) | 1999-08-31 | 2003-03-28 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof |
PH12000002657B1 (en) | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
US6515117B2 (en) | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
US6498193B2 (en) | 1999-12-22 | 2002-12-24 | Trustees Of Dartmouth College | Treatment for complications of type 2 diabetes |
JP4456768B2 (ja) | 2000-02-02 | 2010-04-28 | 壽製薬株式会社 | C−配糖体を含有する薬剤 |
US6627611B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-09-30 | Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd | C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents |
BR0109323A (pt) * | 2000-03-17 | 2002-12-24 | Kissei Pharmaceutical | Derivados de gluco piranosiloxi benzil benzeno, composições medicinais contendo os mesmos e intermediários para a preparação dos derivados |
US6683056B2 (en) | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
US6872706B2 (en) | 2000-09-29 | 2005-03-29 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal compositions containing the same |
WO2002044192A1 (fr) | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de glucopyranosyloxybenzylbenzene, compositions medicinales contenant ces derives et produits intermediaires obtenus lors de l'elaboration de ces compositions |
TWI255817B (en) | 2001-02-14 | 2006-06-01 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof |
BR0207285A (pt) | 2001-02-15 | 2004-02-10 | Pfizer Producs Inc | Agonistas de ppar |
US6936590B2 (en) | 2001-03-13 | 2005-08-30 | Bristol Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
JP3698067B2 (ja) | 2001-03-30 | 2005-09-21 | Jsr株式会社 | 電子吸引性基および電子供与性基を有するモノマー、それを用いた共重合体、ならびにプロトン伝導膜 |
AU2002254567B2 (en) | 2001-04-11 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method |
DE10139416A1 (de) | 2001-08-17 | 2003-03-06 | Aventis Pharma Gmbh | Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
WO2003020737A1 (en) | 2001-09-05 | 2003-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use |
WO2003031458A1 (en) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Dana-Farber Cancer Institute | Methods for synthesis of diarylmethanes |
CN1625554A (zh) | 2002-02-01 | 2005-06-08 | 诺沃挪第克公司 | 氨基烷基-取代的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶与氮杂环庚烷的酰胺 |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE10231370B4 (de) | 2002-07-11 | 2006-04-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
TWI254635B (en) | 2002-08-05 | 2006-05-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Azulene derivative and salt thereof |
AU2003254847B2 (en) | 2002-08-08 | 2009-06-04 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof |
EP3424926A1 (de) | 2002-08-21 | 2019-01-09 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
ATE443048T1 (de) | 2002-11-20 | 2009-10-15 | Japan Tobacco Inc | 4-oxochinolinverbindungen und deren verwendung als hiv-integrase-inhibitoren |
JP3567162B1 (ja) | 2002-11-20 | 2004-09-22 | 日本たばこ産業株式会社 | 4−オキソキノリン化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
JP4651934B2 (ja) | 2002-12-04 | 2011-03-16 | キッセイ薬品工業株式会社 | ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 |
DE10258007B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
DE10258008B4 (de) | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
KR20050090437A (ko) | 2003-01-03 | 2005-09-13 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | C-아릴 글루코시드 sglt2 억제제의 제조 방법 |
EP1597266A4 (en) | 2003-02-27 | 2008-02-20 | Bristol Myers Squibb Co | NON-CRYOGENIC PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GLYCOSIDES |
WO2004080990A1 (ja) | 2003-03-14 | 2004-09-23 | Astellas Pharma Inc. | C-グリコシド誘導体又はその塩 |
US7674486B2 (en) | 2003-05-14 | 2010-03-09 | Indus Biotech Pvt. Ltd. | Synergistic composition for the treatment of diabetes mellitus |
EP1664073A2 (en) | 2003-06-03 | 2006-06-07 | The Regents of the University of California | Compositions and methods for treatment of disease with acetylated disaccharides |
JP2004359630A (ja) | 2003-06-06 | 2004-12-24 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩 |
AU2004261264A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted indazole-O-glucosides |
TW200521131A (en) | 2003-08-01 | 2005-07-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted fused heterocyclic c-glycosides |
PT2896397T (pt) | 2003-08-01 | 2017-11-23 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Novos compostos que possuem actividade inibidora dirigida contra transportadores de glucose dependentes do sódio |
JP4131216B2 (ja) | 2003-08-20 | 2008-08-13 | Jsr株式会社 | ポリアリーレンおよびその製造方法、ならびに高分子固体電解質およびプロトン伝導膜 |
US7375090B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof |
ATE422204T1 (de) | 2003-08-26 | 2009-02-15 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
US20050085680A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-04-21 | Joseph Auerbach | Method for industrial decontamination |
US7371732B2 (en) | 2003-12-22 | 2008-05-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
DE10361133A1 (de) | 2003-12-22 | 2005-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
ZA200608028B (en) | 2004-03-04 | 2009-03-25 | Kissei Pharmaceutical | Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof |
EP1724277A4 (en) | 2004-03-04 | 2012-05-02 | Kissei Pharmaceutical | ACCOLE HETEROCYCLIC DERIVATIVE, DRUG-CONTAINING COMPOSITION THEREOF, AND THE USE THEREOF |
DE102004012676A1 (de) * | 2004-03-16 | 2005-10-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP2295422A3 (de) | 2004-03-16 | 2012-01-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosylsubstituierte Benzolderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7393836B2 (en) | 2004-07-06 | 2008-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
CN1984898A (zh) | 2004-07-08 | 2007-06-20 | 安斯泰来制药有限公司 | 生产薁衍生物的方法和合成该薁衍生物的中间体 |
DE102004034690A1 (de) | 2004-07-17 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
TW200606129A (en) | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
WO2006010557A1 (de) | 2004-07-27 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
WO2006018150A1 (de) | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
AR051446A1 (es) | 2004-09-23 | 2007-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2) |
MX2007003785A (es) | 2004-09-29 | 2007-07-12 | Kissei Pharmaceutical | Compuesto heterociclico nitrogenoso 1-(b-d-glicopiranosil)-3, composicion medicinal que contiene el mismo, y uso medicinal del mismo. |
DE102004048388A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JP2008524162A (ja) | 2004-12-16 | 2008-07-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、該化合物を含む薬物、その使用及びその製造方法 |
JP2006176443A (ja) | 2004-12-22 | 2006-07-06 | Shionogi & Co Ltd | メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト |
GB0428180D0 (en) | 2004-12-23 | 2005-01-26 | Biopartners Ltd | Combination therapy |
GT200600008A (es) | 2005-01-18 | 2006-08-09 | Formulacion de compresion directa y proceso | |
JP5264183B2 (ja) | 2005-02-23 | 2013-08-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換((ヘテロ)アリールエチニル−ベンジル)−ベンゼン誘導体及びナトリウム依存性グルコース共輸送体2(sglt2)インヒビターとしてのそれらの使用 |
EP1874787B1 (en) | 2005-04-15 | 2009-12-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors |
US7723309B2 (en) | 2005-05-03 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
UA91546C2 (uk) | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
WO2007000445A1 (en) | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
TW200733966A (en) | 2005-07-27 | 2007-09-16 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalkylethynyl-benzyl)-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
KR100780553B1 (ko) | 2005-08-18 | 2007-11-29 | 한올제약주식회사 | 메트포르민 서방정 및 그의 제조방법 |
US7452872B2 (en) | 2005-08-24 | 2008-11-18 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives |
CA2620566A1 (en) | 2005-08-30 | 2007-03-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
RU2008113050A (ru) | 2005-09-08 | 2009-10-20 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-(4-ЭТИНИЛБЕНЗИН)-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ |
AR056195A1 (es) | 2005-09-15 | 2007-09-26 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos |
JOP20180109A1 (ar) | 2005-09-29 | 2019-01-30 | Novartis Ag | تركيبة جديدة |
BRPI0617208A2 (pt) | 2005-09-30 | 2011-07-19 | Boehringer Ingelheim Vetmed | preparação farmacêutica contendo meloxicam |
US7745414B2 (en) | 2006-02-15 | 2010-06-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture |
PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
SI2269583T1 (sl) | 2006-06-16 | 2014-12-31 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Farmacevtski pripravek, ki vsebuje hidroklorotiazid in telmisartan |
PE20120542A1 (es) | 2006-06-27 | 2012-05-14 | Novartis Ag | Formas de dosificacion solidas de valsartan, amlodipina e hidroclorotiazida y metodo para elaborarlas |
TW200817424A (en) | 2006-08-04 | 2008-04-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Benzylphenyl glucopyranoside derivatives |
US8039441B2 (en) | 2006-08-15 | 2011-10-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture |
AU2007285827A1 (en) | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Wellstat Therapeutics Corporation | Combination treatment for metabolic disorders |
US7858587B2 (en) | 2006-09-21 | 2010-12-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
US8283326B2 (en) | 2006-10-27 | 2012-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of 4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
JP2010508371A (ja) | 2006-11-06 | 2010-03-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法 |
BRPI0718596B8 (pt) | 2006-11-09 | 2021-05-25 | Boehringer Ingelheim Int | composições farmacêuticas para terapia de combinação com inibidores de sglt-2 e metformina |
WO2008062273A2 (en) | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Solid oral dosage form having antidiabetic drug combination |
EP2114937B1 (de) | 2007-01-26 | 2011-06-29 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
AR065033A1 (es) | 2007-01-26 | 2009-05-13 | Boehringer Ingelheim Int | Metodos para prevenir y tratar trastornos neurodegenerativos |
WO2008101938A1 (en) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
ITFI20070042A1 (it) | 2007-02-21 | 2008-08-22 | Laboratori Guidotti Spa | Formulazione farmaceutica e compressa comprendente detta formulazione. |
WO2008101939A1 (en) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
TW200904454A (en) | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof |
TW200904405A (en) | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor |
PE20090696A1 (es) | 2007-04-20 | 2009-06-20 | Bristol Myers Squibb Co | Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas |
WO2008144346A2 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for their preparation |
CL2008002425A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta. |
PE20090938A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
BRPI0816258B8 (pt) * | 2007-09-10 | 2022-12-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | processo para a preparação de compostos úteis como inibidores de sglt |
CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
JP2011510986A (ja) | 2008-02-05 | 2011-04-07 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | メトホルミン及びジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤の併用医薬組成物 |
US8551524B2 (en) | 2008-03-14 | 2013-10-08 | Iycus, Llc | Anti-diabetic combinations |
JPWO2009123194A1 (ja) | 2008-04-01 | 2011-07-28 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
WO2010045656A2 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Nectid, Inc. | Novel sglt2 inhibitor dosage forms |
NZ594487A (en) | 2009-02-13 | 2013-11-29 | Boehringer Ingelheim Int | Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof |
CA2752437C (en) | 2009-02-13 | 2017-07-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antidiabetic medications |
UY32427A (es) | 2009-02-13 | 2010-09-30 | Boheringer Ingelheim Internat Gmbh | Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma |
UA106365C2 (ru) | 2009-02-13 | 2014-08-26 | Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способ улучшения гликемического контроля и способ снижения жира в организме с применением ингибитора sglt-2 |
EP2395968B1 (en) | 2009-02-13 | 2024-01-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient |
NZ623838A (en) | 2009-04-16 | 2015-09-25 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Pharmaceutical compositions for the treatment of diabetes mellitus |
JP2012528170A (ja) | 2009-05-27 | 2012-11-12 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 別の抗糖尿病薬を用いた先の治療に抵抗性を有する2型糖尿病患者をsglt2阻害剤およびその組成物を用いて治療する方法 |
US20110077212A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Theracos, Inc. | Therapeutic uses of sglt2 inhibitors |
IN2012DN02751A (ja) | 2009-09-30 | 2015-09-18 | Boehringer Ingelheim Int | |
WO2011039107A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene |
US10610489B2 (en) | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
SI2498759T1 (sl) | 2009-11-13 | 2018-12-31 | Astrazeneca Ab | Formulacije tablet s takojšnjim sproščanjem |
WO2011120923A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof |
JP5837072B2 (ja) | 2010-09-03 | 2015-12-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 水溶性抗酸化剤を使用する製剤 |
US20120283169A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
CN103442697A (zh) | 2011-02-01 | 2013-12-11 | 百时美施贵宝公司 | 包含胺化合物的药物制剂 |
US20130035281A1 (en) | 2011-02-09 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
KR20140030231A (ko) | 2011-06-03 | 2014-03-11 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 신경이완제로 치료받는 환자에서 대사 장애를 치료하기 위한 sglt-2 억제제 |
US20130035298A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
DE102011109492A1 (de) | 2011-08-04 | 2013-02-07 | GM Global Technology Operations LLC (n. d. Gesetzen des Staates Delaware) | Fahrunterstützungsvorrichtung zur Unterstützung der Befahrung enger Fahrwege |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140303098A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
US20160000816A1 (en) | 2013-04-05 | 2016-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
ES2906115T3 (es) | 2013-04-18 | 2022-04-13 | Boehringer Ingelheim Int | Composición farmacéutica, métodos de tratamiento y usos de la misma |
MX2016012705A (es) | 2014-04-01 | 2016-12-16 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Tratamiento de trastornos metabolicos en animales equinos. |
EP3362055B1 (en) | 2015-10-15 | 2023-01-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy |
-
2010
- 2010-09-24 IN IN2751DEN2012 patent/IN2012DN02751A/en unknown
- 2010-09-24 JP JP2012531333A patent/JP5758900B2/ja active Active
- 2010-09-24 CA CA2775962A patent/CA2775962C/en active Active
- 2010-09-24 SI SI201031009T patent/SI2486029T1/sl unknown
- 2010-09-24 PL PL10762899T patent/PL2486029T3/pl unknown
- 2010-09-24 AU AU2010303124A patent/AU2010303124B2/en active Active
- 2010-09-24 PT PT107628992T patent/PT2486029E/pt unknown
- 2010-09-24 ES ES10762899.2T patent/ES2546762T3/es active Active
- 2010-09-24 EA EA201200537A patent/EA022032B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-09-24 BR BR112012007085A patent/BR112012007085B8/pt active IP Right Grant
- 2010-09-24 KR KR1020127008072A patent/KR101813025B1/ko active IP Right Grant
- 2010-09-24 HU HUE10762899A patent/HUE026133T2/en unknown
- 2010-09-24 NZ NZ598366A patent/NZ598366A/en unknown
- 2010-09-24 EP EP10762899.2A patent/EP2486029B1/en active Active
- 2010-09-24 WO PCT/EP2010/064120 patent/WO2011039108A2/en active Application Filing
- 2010-09-24 DK DK10762899.2T patent/DK2486029T3/en active
- 2010-09-24 CN CN201080042705.XA patent/CN102574829B/zh active Active
- 2010-09-28 US US12/892,326 patent/US9024010B2/en active Active
- 2010-09-29 TW TW099133084A patent/TWI465458B/zh active
- 2010-09-29 AR ARP100103544A patent/AR078193A1/es active IP Right Grant
- 2010-10-20 MX MX2012003048A patent/MX2012003048A/es active IP Right Grant
-
2012
- 2012-02-14 IL IL218101A patent/IL218101A0/en active IP Right Grant
- 2012-03-02 CL CL2012000581A patent/CL2012000581A1/es unknown
-
2015
- 2015-04-07 US US14/680,318 patent/US9873714B2/en active Active
- 2015-09-07 HR HRP20150945TT patent/HRP20150945T1/hr unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006120208A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6013058047; Tetrahedron Letters (1986), 27(22), 2435-2438 * |
JPN6013058049; Angewandte Chemie International Edition (2004), 43(25), 3333-3336 * |
JPN7013004279; Handbook of Grignard Reagents p.79-82, 1996, Marcel Dekker, Inc. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019530722A (ja) * | 2016-10-13 | 2019-10-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換ベンジル−ベンゼン誘導体を調製するための方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5758900B2 (ja) | グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法 | |
EP3483161B1 (en) | Intermediates used to make entecavir | |
WO2019208571A1 (ja) | アミダイト化合物及び該化合物を用いたポリヌクレオチドの製造方法 | |
JP2007538041A (ja) | ジフェニルアゼチジノン誘導体の製造方法 | |
JP2021193102A (ja) | 1−シアノ−2−(4−シクロプロピル−ベンジル)−4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−ベンゼン、L−プロリンおよび水からなる1:1:1共結晶の合成 | |
KR950006803B1 (ko) | 이노소오스 유도체, 그의 제조방법 및 용도 | |
FR2900154A1 (fr) | Nouveaux composes c-glycosides gem-difluores derives de la podophyllotoxine, leur preparation et leurs applications. | |
KR20020031405A (ko) | 파클리탁셀 c-4 메틸 카르보네이트 동족체의 제조 방법 | |
JP2021534174A (ja) | Sglt阻害剤の合成に有用な中間体の製造 | |
JP5556811B2 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
KR101259648B1 (ko) | 2′,2′-디플루오로뉴클레오시드 및 중간체의 새로운 제조방법 | |
KR101032761B1 (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 | |
AU677986B2 (en) | N-substituted 2-azetidinones | |
EP2164839A2 (en) | Process for the preparation of orlistat | |
US20020198389A1 (en) | Process for preparing discodermolide and analogues thereof | |
KR20160098495A (ko) | 엠파글리플로진의 제조방법 | |
AU2001293726A1 (en) | Process for preparing discodermolide and analogues thereof | |
WO2002012220A2 (en) | Process for preparing discodermolide and analogues thereof | |
JPH0267250A (ja) | 2,2‐ジフルオロ‐3‐ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造法 | |
JP2021095367A (ja) | C−アリールグリコシド誘導体の製造方法 | |
JPH0840998A (ja) | 新規イノソース誘導体を原料とする擬似アミノ糖およびその誘導体の製造法 | |
WO2002051852A1 (fr) | Procede de production d'un derive de saccharide non naturel | |
JP2002060388A (ja) | スフィンゴフンジンeの製造方法及びその合成中間体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131125 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140219 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140226 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140526 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141008 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150108 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150518 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150604 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5758900 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |