BRPI0618874A2

BRPI0618874A2 - composto, composição farmacêutica, uso de um composto, métodos para produzir um efeito inibidor de mtor em um animal de sangue quente, para produzir um efeito anticancerìgeno em um animal de sangue quente e para tratar uma doença e processo para a preparação de um composto

Info

Publication number: BRPI0618874A2
Application number: BRPI0618874-5A
Authority: BR
Inventors: Marc Geoffrey Hummersone; Sylvie Gomez; Keith Allan Menear; Graeme Cameron Murray Smith; Karine Malagu; Heather Mary Ellen Duggan; Xiao-Ling Fan Cockcroft; Gesine Johanna Hermann
Original assignee: Kudos Pharm Ltd
Priority date: 2005-11-22
Filing date: 2006-11-20
Publication date: 2011-09-13
Also published as: PT1954699E; ES2394470T3; MY153209A; ME01487B; RS52536B; DK1954699T3; NZ567787A; SI1954699T1; GB0524047D0

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO, MéTODOS PARA PRODUZIR UM EFEITO INIBIDOR DE MTOR EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE, PARA PRODUZIR UM EFEITO ANTICANCERìGENO EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE E PARA TRATAR UMA DOENçA E PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO. São fornecidos compostos de fórmula (I), que são adequados para o tratamento de câncer.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, MÉTODOS PARA PRODUZIR UM EFEITO INIBIDOR DE MTOR EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE, PARA PRODUZIR UM EFEITO ANTICANCERÍGENO EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE E PARA TRATAR UMA DOENÇA E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO"

A presente invenção diz respeito a compostos, derivados de pirido-, pirazo- e pirimido-pirimidina, que agem como inibidores de mTOR, ao seu uso e à sua síntese.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A ativação do fator de crescimento/mitogênico do caminho de sinalização fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/AKT no final leva ao ciclo celular chave e mTOR regulador do controle de crescimento, o alvo mamífero de rapamicina (alternativamente referido como FRAP (FKBP12 e rapamicina associada à proteína), RAFTl (rapamicina e alvo 1 de FKBP12), RAPTl (rapamicina alvo 1) — todos derivados da interação com o FKBP12 da proteína de ligação FK-506, e SEP (proteína efetora de sirolimus)). mTOR é uma quinase de serina/treonina de mamífero com tamanho de aproximadamente 289 kDa e um membro das quinases TOR eucarióticas conservadas evolucionárias (refs. 1-4). A proteína mTOR é um membro da família de quinase tipo PI3-quinase (PIKK) de proteínas devido a sua homologia no C-terminal (domínio catalítico) com PI3-quinase e os outros membros da família, por exemplo, DNA-PKcs (quinase de proteína dependente de DNA), ATM (Ataxia-telangiectasia mutada). Além de um domínio catalítico no C-termino, mTOR contém um domínio de ligação ao complexo FKBP12/rapamicina (FRB). No N-termino, até 20 motivos HEAT (Huntingtin, EF3, subunidade regulatória alfa de PP2A e TOR) são encontrados, enquanto que um número maior de C-terminal é um domínio FAT (FRAP-ATM-TRRAP), e no C-termino extremo da proteína um domínio FAT adicional é encontrado (FAT-C) (refs. 5,6).

TOR foi identificado como um regulador central tanto do crescimento celular (tamanho) quanto da proliferação, que é em parte governada pela iniciação da tradução. Fosforilação dependente de TOR de S6-quinase (S6K1) permite a tradução de proteínas ribossômicas envolvidas na progressão do ciclo celular (refs. 7-9). A tradução dependente de cap é regulada pela fosforilação da proteína 1 que se liga ao fator de iniciação de tradução eucariótica 4E (eIF4E) (4E-BP1 (PHAS-I)). Esta modificação impede que eIF4E se ligue a PHAS-1, permitindo assim a formação de um complexo de tradução eIF4F ativo (revisado nas refs. 10,11,12). Ativação destes elementos de sinalização depende da insulina, outros fatores de crescimento e nutrientes, sugerindo um papel protetor para mTOR no controle da progressão do ciclo celular somente em condições ambientais favoráveis. A cascata de sinalização PI3K/AKT se situa à montante de mTOR e mostrou ser desregulada em certos cânceres e resulta em ativação independente do fator de crescimento, por exemplo, em células deficientes em PTEN. mTOR se situa no eixo de controle para este caminho e inibidores desta quinase (por exemplo, sirolimus (rapamicina ou Rapamune™) e everolimus (RADOOl ou Certican™)) já estão aprovados para imunossupressão e stents que eluem medicamento (revisado nas refs. 13, 14) e, agora, recebem particular interesse como agentes inéditos para tratamento de câncer.

Crescimento de célula tumoral surge da desregulação de mecanismos de controle de crescimento normal, tal como perda de função supressora de tumor(s). Um supressor de tumor como este é o homólogo da fosfatase e tensina deletadas do cromossomo dez (PTEN). Este gene, também conhecido como mutado em múltiplos cânceres avançados (MMAC), mostrou exercer um papel significativo na interrupção do ciclo celular e é o supressor de tumor mais altamente mutado depois de p53. Até 30% de cânceres de glioblastoma, endométrio e próstata têm mutações somáticas ou deleções deste locus (refs. 15,16).

PI3K converte fosfatidilinositol 4,5, bisfosfato (PIP2) a fosfatidilinositol 3,4,5, trifosfato (PIP3), ao passo que PTEN é responsável pela remoção do 3' fosfato de PIP3, produzindo PIP2. PI3-K e PTEN agem para manter um nível apropriado de PIP3 que recupera e assim ativa AKT (também conhecido como PKB) e a cascata de sinalização à jusante que é então iniciada. Na ausência de PTEN, existe regulação inapropriada desta cascata, AKT torna-se de forma efetiva constitutivamente ativado e o crescimento celular é desregulado. Um mecanismo alternativo para a desregulação deste processo de sinalização celular é a recente identificação de uma forma mutante da isoforma PI3K, pllOalfa (ref. 17). Acredita-se que a aparente maior atividade deste mutante resulte em maior produção de PIP3, aparentemente além do que a função de PTEN pode cancelar. Maior sinalização de PI3K assim resulta em maior sinalização para mTOR e, conseqüentemente, seus ativadores à jusante.

Além da evidência que liga mTOR com a regulação do ciclo celular (da fase Gl para S) e que a inibição de mTOR resulta na inibição destes eventos regulatórios, mostrou-se que a infra-regulação da atividade mTOR resulta em inibição do crescimento celular (Revisado nas refs. 7, 18, 19). O inibidor conhecido de mTOR, rapamicina, inibe potencialmente a proliferação ou crescimento de células derivadas de uma faixa de tipos de tecido, tais como músculo liso, células T, bem como células derivadas de uma diversa faixa de tipos de tumor incluindo rabdomiosarcoma, neuroblastoma, glioblastoma e meduloblastoma, câncer da célula pequena do pulmão, osteosarcoma, carcinoma pancreático e carcinoma de mama e próstata (revisado na ref. 20). Rapamicina foi aprovada e está em uso clínico como um imunossupressor, sua prevenção de rejeição de órgão sendo bem sucedida e com menos efeitos colaterais que as terapias anteriores (refs. 20, 21). A inibição de mTOR pela rapamicina e seus análogos (RAD001, CCI-779) é promovida pela interação anterior do medicamento com a proteína de ligação ao FK506, FKBP12. Subseqüentemente, o complexo de FKBP12/rapamicina então se liga ao domínio FRB de mTOR e inibe a sinalização à jusante de mTOR.

Os potentes, mas não específicos, inibidores de PI3K, LY294002 e wortmannin também mostraram inibir a função quinase de mTOR, mas agem por meio de alvejamento do domínio catalítico da proteína (ref. 21). Além da inibição da função de mTOR por moléculas pequenas alvejadas para o domínio quinase, demonstrou-se que mTOR inativado por quinase não pode transmitir os sinais de ativação à montante para os efetores à jusante de mTOR, PHAS-1 ou p70S6 quinase (ref. 22). Também mostrou-se que nem todas as funções de mTOR são sensíveis à rapamicina, e isto pode ser relacionado à observação de que rapamicina altera o perfil do substrato de mTOR, em vez que inibir sua atividade per se (ref. 23). Análise das interações de mTOR com outros fatores celulares revelou que, além do complexo mTOR-Raptor, também existe um complexo mTOR-Rictor que representa uma atividade insensível à rapamicina de mTOR (B) (Sarbassov et al. Current Biology, 2004, 14, 1296-1302). Esta atividade provavelmente é responsável pela discrepância entre mTOR inativado por quinase e a alteração de sinalização mTOR por rapamicina e seus derivados. A discrepância também identifica a possibilidade de uma vantagem terapêutica em inibir diretamente a atividade catalítica de mTOR. Sugeriu-se que um inibidor catalítico de mTOR pode ser um antagonista mais efetivo de proliferação e sobrevivência de célula de câncer e que rapamicina pode ser mais usada em combinação com agentes que podem compensar sua falha para interromper completamente a sinalização do caminho (Choo e Blenis, Câncer Cell, 2006, 9, 77-79; Hay, câncer Cell, 2005, 8, 179-183). Desta forma, propõe-se que um inibidor direcionado ao domínio de quinase de mTOR pode ser um inibidor mais efetivo de mTOR. Além da capacidade da rapamicina de induzir a inibição do crescimento (citostase) por si mesma, rapamicina e seus derivados mostraram potencializar a citotoxicidade de inúmeras quimioterapias, incluindo cisplatina, camptotecina e doxorrubicina (revisado na ref. 20). A potencialização da morte celular induzida por radiação ionizante também foi observada depois da inibição de mTOR (ref. 24). Evidências experimentais e clínicas mostraram que análogos de rapamicina apresentam evidência de eficácia no tratamento de câncer, tanto sozinhos como em combinação com outras terapias (ver refs. 10, 18, 20). Estas observações sugerem que inibidores farmacológicos de quinase de mTOR devem ser de valor terapêutico para tratamento das várias formas de câncer compreendendo tumores sólidos, tais como carcinomas e sarcomas e as leucemias e malignidades linfóides. Em particular, inibidores de quinase de mTOR devem ser de valor terapêutico para o tratamento, por exemplo, de câncer de mama, colorretal, pulmões (incluindo câncer da célula pequena do pulmão, câncer da célula não pequena do pulmão e câncer broncoalveolar) e próstata, e de câncer do duto biliar, ossos, bexiga, cabeça e pescoço, rins, fígado, tecido gastrintestinal, esôfago, ovário, pâncreas, pele, testículos, tireóide, útero, cérvix e vulva, e de leucemias (incluindo ALL e CML), múltiplos mielomas e linfomas.

Carcinoma de célula renal, em particular, foi identificado como sensível ao derivado de rapamicina CCI-779, resultante de uma perda de expressão VHL (Thomas et ai. Nature Medicine, 2006, 12, 122-127). Tumores que perderam o supressor de tumor de leucemia promielocítica (PML), também mostraram ser sensíveis à inibição de mTOR por rapamicina como uma conseqüência da interrupção da regulação do caminho de sinalização de mTOR (Bernadi, Nature, 2006, 442, 779-785) e o uso de um inibidor de quinase de mTOR nestas doenças deve ser de valor terapêutico. Estes últimos exemplos, além dos deficientes em PTEN ou mutação P13K, indicam onde uma abordagem alvejada para o uso de inibidores mTOR podem se mostrar particularmente efetiva devido a um perfil genético inerente, mas não são considerados alvos exclusivos.

Estudos recentes revelaram um papel para quinase de mTOR em outras doenças (Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-564). Rapamicina demonstrou ser um potente imunossupressor, inibindo a proliferação induzida por antígeno de produção de células T, células B e anticorpo (Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S-14S) e, assim, inibidores de quinase de mTOR também podem ser imunossupressores úteis. Inibição da atividade quinase de mTOR também pode ser usada na prevenção de restenose, que é o controle de proliferação indesejada de células normais na vasculatura em resposta à introdução de stents no tratamento de doença da vasculatura (Morice et ai., New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780). Além do mais, o análogo da rapamicina, everolimus, pode reduzir a severidade e incidência de vasculopatia de aloenxerto cardíaco (Eisen et al., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858). Maior atividade de quinase de mTOR foi associada a hipertrofia cardíaca, que é de importância clínica como um fator de risco principal para falha cardíaca e é uma conseqüência de maior número celular de cardiomiócitos (Tee & Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). Assim, espera-se que inibidores de quinase de mTOR tenham valor na prevenção e tratamento de uma ampla variedade de doenças além do câncer.

A grande maioria da farmacologia de mTOR, até o momento, focou na inibição de mTOR por meio de rapamicina ou seus análogos. Entretanto, conforme observado anteriormente, os únicos agentes não rapamicina que foram reportados como inibidores da atividade de mTOR por meio de um mecanismo alvejado de domínio de quinase são as moléculas pequenas LY294002 e o produto natural wortmannin (ref. 21). SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Os presentes inventores identificaram compostos que são inibidores competitivos de ATP de mTOR e que, desta forma, são tipo não rapamicina em seu mecanismo de ação.

Desta forma, o primeiro aspecto da presente invenção fornece um composto de fórmula I:

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que:

um ou dois de X5, X6e X8 é N, e os outros são CH; R7 é selecionado de halo, OR01, SRs1, NRniRn2, NRN7aC(=0)Rc 1, NRN7bS02RS2a, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, ou um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído,

onde R01 e Rsi são selecionados de H, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, ou um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído; Rn1 e Rn2 são independentemente selecionados de H, um grupo alquila C 1-7 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído ou Rn i e Rn2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel;

R é selecionado de H, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído ou NRn8Rn9, onde Rn8 e Rn9 são independentemente selecionados de H, um grupo alquila C 1.7 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído ou Rn8 e Rn9 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel;

Rs2a é selecionado de H, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, ou um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído;

RN7a e RN7b

são selecionados de H e um Grupo alquila C1-4;

RN3 e RN4, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel;

R2 é selecionado de H, halo, OR02, SRs2b, NRn5Rn6, um grupo heteroarila C5.2o opcionalmente substituído, e um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído,

em que RO2 e RS2b são selecionados de H, um grupo arila C5.20 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5.20 opcionalmente substituído, ou um grupo alquila C1.7 opcionalmente substituído; Rn5 e Rn6 são independentemente selecionados de H, um grupo alquila C 1.7 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5.20 opcionalmente substituído, e um grupo arila C5.20 opcionalmente substituído, ou Rn5 e Rn6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel,

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,

com a condição de que quando R for morfolino insubstituído,

Rn3 e Rn4 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são anexados formam um morfolino insubstituído e R7 for fenila insubstituído, e X5 é CH, então X6 não será N e X8 não será CH, ou X6 não será CH e X8 não será N, e

quando R2 é piperidinila insubstituído, Rn3 e Rn4 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são anexados formam um piperidinila insubstituído e R7 é fenila insubstituído, e X5 é CH, então X6 não será CH e X8 não será N.

Em uma outra modalidade do primeiro aspecto, quando R2 for morfolino insubstituído, Rn3 e Rn4 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são anexados formam um morfolino insubstituído, R7 for morfolino ou di- metilamino insubstituído, e X6 é CH, então X5 não será N e X8 não será CH, ou X5 não será CH e X8 não será N.

Em uma outra modalidade do primeiro aspecto, quando R2 for piperazino ou N-formil piperazino insubstituído, Rn3 e Rn4 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são anexados formam um morfolino insubstituído, piperidinila insubstituído ou oxidotiomorfolino insubstituído, R7 for morfolino ou benzilamino insubstituído, e X6 é CH, então X5 não será N e X8 não será CH, ou X5 não será CH e X8 não será N.

Em uma outra modalidade do primeiro aspecto, quando R for morfolino insubstituído, piperidino insubstituído, pirrolidino insubstituído, Rn3 e Rn4 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são anexados formam um morfolino, piperazinila, piperidinila insubstituído ou pirrolidinila insubstituído, R7 for morfolino insubstituído, piperidinila insubstituído, pirrolidinila insubstituído, e X é CH, então X não será N e X8 não será CH, ou X6 não será CH e X8 não será N.

De acordo com um segundo aspecto da presente invenção é fornecido um composto de fórmula I (A):

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que:

um ou dois de X5, X6 e X8 é N, e os outros são CH;

R2 é selecionado de H, halo, OR02, SRs2b, NRn5Rn6, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, e um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, em que RO2 e RS2b são selecionados de H, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, ou um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído; Rn5 e Rn6 são independentemente selecionados de H, um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, e um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, ou Rn5 e Rn6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel;

RO3 é selecionado de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído; e

RN10 é selecionado de C(=O)RC2, C(=S)RC3, SO2Rs3, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, ou grupo alquila C1-10 opcionalmente substituído onde RC2 e RC3 são selecionados de H, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído ou NRn11Rn12, onde RN11 e RN12 são independentemente selecionados de H, um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído ou RN11 e Rn12 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel; e R é selecionado de H, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, ou um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído,

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é fornecido uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula 1 ou I(A), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável deste.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é fornecido de fórmula 1 ou 1 (A), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é fornecido o uso de um composto de fórmula 1 ou I(A), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na preparação de um medicamento para tratar uma doença aliviada pela inibição de mTOR.

Aspectos adicionais da invenção fornecem o uso de um composto de fórmula 1 ou I(A), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na preparação de um medicamento para o tratamento de: câncer, imunossupressão, tolerância imune, doença autoimune, inflamação, perda óssea, desordens do intestino, fibrose hepática, necrose hepática, artrite reumatóide, restenose, vasculopatia de enxerto cardíaco, psoríase, beta- talassaemia, e condições oculares, tal como olho seco. Inibidores de mTOR também podem ser efetivos como agentes antifungicos.

Observou-se que os compostos definidos na presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, são efetivos agentes anticancerígenos que acredita-se que a propriedade origina de suas propriedades inibitórias de mTOR. Desta maneira, espera-se que os compostos da presente invenção sejam usados no tratamento de doenças ou condições médicas mediadas sozinhas ou em parte pelo mTOR, isto é, os compostos podem ser usados para produzir um efeito inibidor mTOR em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento.

Assim, os compostos da presente invenção fornecem um método para tratamento de câncer caracterizado pela inibição de mTOR, isto é os compostos podem ser usados para produzir um efeito anticancerígeno mediado sozinho ou em parte pela inibição de mTOR.

Espera-se que um composto da invenção como possua uma ampla faixa de propriedades anticancerígenas, uma vez que mutações de ativação em mTOR foram observadas em muitos cânceres humanos, incluindo, mas sem limitações, melanoma, tumores da tireóide papilares, colangiocarcinomas, cânceres de cólon, ovário e pulmões. Assim, espera-se que um composto da invenção possua atividade anticancerígena contra estes cânceres. Além disso, espera-se que um composto da presente invenção possua atividade contra uma faixa de leucemias, malignidades linfóides e tumores sólidos, tais como carcinomas e sarcomas em tecidos, tais como o fígado, rins, bexiga, próstata, mama e pâncreas. Em particular, espera-se que tais compostos da invenção diminuem vantajosamente o crescimento de tumores sólidos primários e recorrentes, por exemplo, de pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários. Mais particularmente espera-se que tais compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, inibam o crescimento dos tumores sólidos primários e recorrentes que são associados ao mTOR, especialmente os tumores que são significativamente dependentes de mTOR para seu crescimento e espalhamento, incluindo, por exemplo, certos tumores de pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários. Particularmente os compostos da presente invenção são usados no tratamento de melanomas.

Assim, de acordo com este aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula I ou I(A), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, da forma definida anteriormente para uso como um medicamento.

De acordo com um aspecto adicional da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula I ou I(A), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, da forma definida anteriormente na produção de um medicamento para uso na produção de um efeito inibidor de mTOR em um animal de sangue quente, tal como homem.

De acordo com este aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula I ou I(A), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, da forma definida anteriormente na produção de um medicamento para uso na produção de um efeito anticancerígeno em um animal de sangue quente, tal como o homem. De acordo com uma característica adicional da invenção, é fornecido o uso de um composto da fórmula I ou I(A), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, da forma definida anteriormente na produção de um medicamento para uso no tratamento de melanoma, tumores da tireóide papilares, colangiocarcinomas, câncer de cólon, câncer de ovário, câncer de pulmão, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rins, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários.

De acordo com um aspecto adicional da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula I ou I(A), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, da forma definida anteriormente na produção de um efeito inibidor de mTOR em um animal de sangue quente, tal como o homem.

De acordo com este aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula I ou I(A), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, da forma definida anteriormente na produção de um efeito anticancerígeno em um animal de sangue quente, tal como o homem.

De acordo com uma característica adicional da invenção, é fornecido o uso de um composto da fórmula I ou I(A), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, da forma definida anteriormente no tratamento de melanoma, tumores da tireóide papilares, colangiocarcinomas, câncer de cólon, câncer de ovário, câncer de pulmão, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rins, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários.

De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção é fornecido um método para produzir um efeito inibidor de mTOR em um animal de sangue quente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade efetiva de um composto de fórmula I ou I(A), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, da forma definida anteriormente.

De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção é fornecido um método para produzir um efeito anticancerígeno em um animal de sangue quente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade efetiva de um composto de fórmula I ou I(A), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, da forma definida anteriormente.

De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção é fornecido um método de tratar melanoma, tumores da tireóide papilares, colangiocarcinomas, câncer de cólon, câncer de ovário, câncer de pulmão, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rins, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários, em um animal de sangue quente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade efetiva de um composto de fórmula I ou I(A) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste da forma definida anteriormente.

Em um aspecto adicional da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I ou I(A), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, da forma definida anteriormente em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para uso na produção de um efeito inibidor de mTOR em um animal de sangue quente, tal como o homem.

Em um aspecto adicional da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I ou I(A), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, da forma definida anteriormente em associação com diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável na produção de um efeito anticancerígeno em um animal de sangue quente, tal como o homem. Em um aspecto adicional da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I ou I(A)5 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, da forma definida anteriormente em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de melanoma, tumores da tireóide papilares, colangiocarcinomas, câncer de cólon, câncer de ovário, câncer de pulmão, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rins, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários em um animal de sangue quente, tal como o homem.

Um outro aspecto adicional da invenção fornece o uso de um composto de fórmula 1 ou I(A), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na preparação de um medicamento para uso como um adjunto na terapia de câncer ou para potencialização de células tumorais para tratamento com agentes de radiação ionizante ou quimioterápicos.

Outros aspectos adicionais da invenção fornecem o tratamento de doença aliviada pela inibição de mTOR, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula 1 ou I(A), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica e o tratamento de câncer, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da forma definida no primeiro ou segundo aspecto em combinação, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica, simultânea ou seqüencialmente com agentes de radiação ionizante ou quimioterápicos.

Definições

O termo "anel aromático" é aqui usado no sentido convencional para referir-se a uma estrutura aromática cíclica, isto é, uma estrutura tendo orbitais de elétron π deslocalisados. Anel heterocíclico contendo nitrogênio tendo de 3 a 8 átomos no anel: O termo "anel heterocíclico contendo nitrogênio tendo de 3 a 8 átomos no anel" da forma aqui usada refere-se a um anel heterocíclico de 3 a 8 membros contendo pelo menos um átomo no anel de nitrogênio. O termo "juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel" da forma aqui usada refere-se a um anel heterocíclico de 3 a 8 membros contendo pelo menos um átomo no anel de nitrogênio. Exemplos destes grupos incluem, mas sem limitações:

Ni: aziridina (C3), azetidina (C4), pirrolidina (tetraidropirrol) (C5), pirrolina (por exemplo, 3-pirrolina, 2,5-diidropirrol) (C5), 2H-pirrol ou 3H-pirrol (isopirrol, isoazol) (C5), piperidina (C6), diidropiridina (C6), tetraidropiridina (C6), azepina (C7);

N2: imidazolidina (C5), pirazolidina (diazolidine) (C5), imidazolina (C5), pirazolina (diidropirazol) (C5), piperazina (C6);

N1O1: tetraidrooxazol (C5), diidrooxazol (C5), tetraidroisoxazol (C5), diidroisoxazol (C5), morfolina (C6), tetraidrooxazina (C6), diidrooxazina (C6), oxazina (C6);

N1S1: tiazolina (C5), tiazolidina (C5), tiomorfolina (C6);

N2O1: oxadiazina (C6);

N1O1S1: oxatiazina (C6).

Alquila: O termo "alquila" da forma aqui usada, diz respeito a uma fração monovalente obtida removendo um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono de um composto hidrocarboneto tendo de 1 a 20 átomos de carbono (a menos que de outra forma especificado), que pode ser alifático ou alicíclico e que pode ser saturado ou insaturado (por exemplo, parcialmente insaturado, completamente insaturado). Assim, o termo "alquila" inclui as subclasses alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, etc., discutido a seguir. No contexto de grupos alquila, os prefixos (por exemplo, C1-4, C1-7, C1-20, C2-7, C3-7, etc.) denotam o número de átomos de carbono, ou faixa de número de átomos de carbono. Por exemplo, o termo "alquila C1-4", da forma aqui usada, diz respeito a um grupo alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de grupos alquila incluem alquila C1-4 ("alquila inferior"), alquila C1-7, e alquila C1-20. Observe que o primeiro prefixo pode variar de acordo com outras limitações; por exemplo, para grupos alquila insaturados, o primeiro prefixo deve ser pelo menos 2; para grupos alquila cíclicos, o primeiro prefixo deve ser pelo menos 3; etc.

Exemplos de grupos alquila saturados (insubstituídos) incluem, mas sem limitações, metila (C1), etila (C2), propila (C3), butila (C4), pentila (C5), hexila (C6), heptila (C7), octila (C8), nonila (C9), decila (C10), undecila (C11), dodecila (C12), tridecila (C13), tetradecila (C14), pentadecila (C15), e eicodecila (C20).

Exemplos de grupos alquila retos saturados (insubstituídos) incluem, mas sem limitações, metila (C1), etila (C2), n-propila (C3), n-butila (C4), n-pentila (amila) (C5), n-hexila (C6), e n-heptila (C7).

Exemplos de grupos alquila ramificados saturados (insubstituído) incluem iso-propila (C3), iso-butila (C4), sec-butila (C4), tert-butila (C4), iso-pentila (C5), e neo-pentila (C5).

Alquenila: O termo "alquenila", da forma aqui usada, diz respeito a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações duplas carbono- carbono. Exemplos de grupos de grupos alquenila incluem alquenila C2-4, alquenila C2-7, alquenila C2-20.

Exemplos de grupos alquenila insaturados (insubstituídos) incluem, mas sem limitações, etenila (vinila, -CH=CH2), 1-propenila (- CH=CH-CH3), 2-propenila (allila, -CH-CH=CH2), isopropenila (1- metilvinila, -C(CH3)=CH2), butenila (C4), pentenila (C5), e hexenila (C6).

Alquinila: O termo "alquinila", da forma aqui usada, diz respeito a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações triplas carbono- carbono. Exemplos de grupos de grupos alquinila incluem alquinila C2-4, alquinila C2-7, alquinila C2-20.

Exemplos de grupos alquinila insaturados (insubstituídos) incluem, mas sem limitações, etinila (etinila, -C=CH) e 2-propinila (propargila, -CH2-C=CH).

Cicloalquila: O termo "cicloalquila", da forma aqui usada, diz respeito a um grupo alquila que também é um grupo ciclila; isto é, uma fração monovalente obtida removendo um átomo de hidrogênio de um átomo do anel alicíclico de um anel carbocíclico de um composto carbocíclico, cujo anel carbocíclico pode ser saturado ou insaturado (por exemplo, parcialmente insaturado, completamente insaturado), cuja fração tem de 3 a 20 átomos de carbono (a menos que de outra forma especificado), incluindo de 3 a 20 átomos no anel. Assim, o termo "cicloalquila" inclui as subclasses cicloalquenila e cicloalquinila. Preferivelmente, cada anel tem de 3 a 7 átomos no anel. Exemplos de grupos de grupos cicloalquila incluem cicloalquila C3.2o, cicloalquila C3.15, cicloalquila C3-10, cicloalquila C3.7.

Exemplos de grupos cicloalquila incluem, mas sem limitações, os derivados de:

compostos hidrocarboneto monocíclicos saturados: ciclopropano (C3), ciclobutano (C4), ciclopentano (C5), ciclo-hexano (Ce), ciclo-heptano (C7), metilciclopropano (C4), dimetilciclopropano (C5), metilciclobutano (C5), dimetilciclobutano (C6), metilciclopentano (C6), dimetilciclopentano (C7), metilciclo-hexano (C7), dimetilciclo-hexano (Cg), mentano (Ci0);

compostos hidrocarboneto monocíclicos insaturados: ciclopropeno (C3), ciclobuteno (C4), ciclopenteno (C5), ciclo-hexeno (C6), metilciclopropeno (C4), dimetilciclopropeno (C5), metilciclobuteno (C5), dimetilciclobuteno (C6), metilciclopenteno (C6), dimetilciclopenteno (C7), metilciclo-hexeno (C7), dimetilciclo-hexeno (Cg);

compostos hidrocarboneto policíclico saturados: tujano (Cio), carano (C10), pinano (C10), bornano (C10), norcarano (C7), norpinano (C7), norbornano (C7)5 adamantano (C10), decalina (decaidronaftaleno) (C10);

compostos hidrocarboneto policíclicos insaturados: camfeno (C10), limoneno (C10)5 pineno (C10);

compostos hidrocarboneto policíclicos tendo um anel aromático: indeno (C9), indano (por exemplo, 2,3-diidro-lH-indeno) (C9), tetralina (1,2,3,4-tetraidronaftaleno) (C10), acenafteno (C12), fluoreno (Ci3), fenaleno (C13), acefenantreno (C15), aceantreno (C16), colantreno (C20).

Heterociclila: O termo "heterociclila", da forma aqui usada, diz respeito a um fração monovalente obtida removendo um átomo de hidrogênio de um átomo do anel de um composto heterocíclico, cuja fração tem de 3 a 20 átomos no anel (a menos que de outra forma especificado), das quais de 1 a 10 são heteroátomos do anel. Preferivelmente, cada anel tem de 3 a 7 átomos no anel, dos quais de 1 a 4 são heteroátomos do anel.

Neste contexto, os prefixos (por exemplo, C3-20, C3-7, C5-6, etc.) denotam o número de átomos no anel, ou faixa de número de átomos no anel, sejam átomos de carbono ou heteroátomos. Por exemplo, o termo "heterociclila C5-6", da forma aqui usada, diz respeito a um grupo heterociclila tendo 5 ou 6 átomos no anel. Exemplos de grupos de heterociclila incluem grupos heterociclila C3-20, heterociclila C5-20, heterociclila C3-15, heterociclila C5-15, heterociclila C3-12, heterociclila C5-12, heterociclila C3-10, heterociclila C5- 10, heterociclila C3-7, heterociclila C5-7, e heterociclila C5-6.

Exemplos de grupos heterociclila monocíclicos incluem, mas sem limitações, os derivados de:

Nj: aziridina (C3), azetidina (C4), pirrolidina (tetraidropirrol) (C5), pirrolina (por exemplo, 3-pirrolina, 2,5-diidropirrol) (C5), 2H-pirrol ou 3H-pirrol (isopirrol, isoazol) (C5), piperidina (C6), diidropiridina (C6), tetraidropiridina (C6), azepina (C7);

O1: oxirano (C3)5 oxetano (C4), oxolano (tetraidrofurano) (C5), oxol (diidrofurano) (C5), oxano (tetraidropirano) (C6), diidropirano (C6), pirano (C6), oxepina (C7);

Si: tiirano (C3), tietano (C4), tiolano (tetraidrotiofeno) (C5), tiano (tetraidrotiopirano) (C6), tiepano (C7);

O2: dioxolano (C5), dioxano (C6), e dioxepano (C7);

O3: trioxano (C6);

N2: imidazolidina (C5), pirazolidina (diazolidina) (C5), imidazolina (C5), pirazolina (diidropirazol) (C5), piperazina (C6);

NiSi: tiazolina (C5), tiazolidina (C5), tiomorfolina (C6);

N2Oi: oxadiazina (C6);

O1S1: oxatiol (C5) e oxatiano (tioxano) (C6); e,

N1OiSi: oxatiazina (C6).

Exemplos de grupos heterociclila monocíclicos substituídos (não-aromáticos) incluem os derivados de sacarídeos, na forma cíclica, por exemplo, furanoses (C5), tais como arabinofuranose, lixofuranose, ribofuranose, e xilofuranse, e piranoses (C6), tais como alopiranose, altropiranose, glucopiranose, manopiranose, gulopiranose, idopiranose, galactopiranose e talopiranose.

Spiro- cicloalquila ou heterociclila C3-7: O termo "spiro cicloalquila ou heterociclila C3-7" da forma aqui usada, refere-se a um anel cicloalquila C3-7 ou heterociclila C3-7 unido a um outro anel por um único átomo comum a ambos os anéis.

Arila C5-20: O termo "arila C5-20" da forma aqui usada, diz respeito a uma fração monovalente obtida removendo um átomo de hidrogênio de um átomo do anel aromático de um composto aromático C5-20, o dito composto tendo um anel, ou dois ou mais anéis (por exemplo, fundidos, e tendo de 5 a 20 átomos no anel, e em que pelo menos um do dito anel(s) é um anel aromático. Preferivelmente, cada anel tem de 5 a 7 átomos no anel.

Os átomos no anel podem ser todos átomos de carbono, como em "grupos carboarila" em cujo caso o grupo pode convenientemente ser referido como um "grupo carboarila C5-20"·

Exemplos de grupos arila C5-20 que não têm heteroátomos do anel (isto é grupos carboarila C5-20) incluem, mas sem limitações, os derivados de benzeno (isto é fenila) (C6), naftaleno (C10), antraceno (C14), fenantreno (C14), e pireno (C16).

Alternativamente, os átomos no anel podem incluir um ou mais heteroátomos incluindo, mas sem limitações, oxigênio, nitrogênio, e enxofre, como em "grupos heteroarila". Neste caso, o grupo pode convenientemente ser referido como um grupo "heteroarila C5-20", em que "C5-20" denota átomos no anel, sejam átomos de carbono ou heteroátomos. Preferivelmente, cada anel tem de 5 a 7 átomos no anel, dos quais de 0 a 4 são heteroátomos do anel.

Exemplos de grupos heteroarila C5-20 incluem, mas sem limitações, grupos heteroarila C5 derivados de fiirano (oxol), tiofeno (tiol), pirrol (azol), imidazol (1,3-diazol), pirazol (1,2-diazol), triazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, tetrazol e oxatriazol; e grupos heteroarila C6 derivados de isoxazina, piridina (azina), piridazina (1,2-diazina), pirimidina (1,3-diazina; por exemplo, citosina, timina, uracila), pirazina (1,4-diazina) e triazina.

O grupo heteroarila pode ser ligado por meio de um carbono ou heteroátomo do anel.

Exemplos de grupos heteroarila C5-20 que compreendem anéis fundidos incluem, mas sem limitações, grupos heteroarila C9 derivados de benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol; grupos heteroarila C10 derivados de quinolina, isoquinolina, benzodiazina, piridopiridina; grupos heteroarila C14 derivados de acridina e xanteno.

Os grupos definidos anteriormente, por exemplo, alquila, heterociclila, arila etc, sejam sozinhos ou parte de um outro substituinte, podem por si opcionalmente ser substituídos com um ou mais grupos selecionados entre si e os substituintes adicionais listados a seguir.

Halo: -F, -Cl, -Br, e -I.

Hidróxi: -OH.

Eter: -OR, em que R é um substituinte éter, por exemplo, um grupo alquila C1-7 (também referido como um grupo alcóxi C1-7), um grupo heterociclila C3-20 (também referido como um grupo heterociclilóxi C3.20), ou um grupo arila C5-20 (também referido como um grupo arilóxi C5-20), preferivelmente um grupo alquila C1-7.

Nitro: -NO2.

Ciano (nitrila, carbonitrila): -CN.

Acila (ceto): -C(=0)R, em que R é um substituinte acila, por exemplo, H, um grupo alquila C1-7 (também referido como alquilacila C1-7 ou alcanoíla C1-7), um grupo heterociclila C3-20 (também referido como heterociclilacila C3-20), ou um grupo arila C1-20 (também referido como arilacila C5-20), preferivelmente um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos acila incluem, mas sem limitações, -C(=0)CH3 (acetila), -C(=O)CH2CH3 (propionila), -C(=0)C(CH3)3 (butirila), e -C(=0)Ph (benzoíla, fenona).

Carbóxi (ácido carboxílico): -COOH.

Ester (carboxilato, éster do ácido carboxílico, oxicarbonila): -C(=0)0R, em que R é um substituinte éster, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3-20, ou um grupo arila C5-20, preferivelmente um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos éster incluem, mas sem limitações, -C(=O)OCH3, -C(=0)0CH2CH3, -C(O)OC(CH3)3, e -C(=0)0Ph. Amido (carbamoíla, carbamila, aminocarbonila, carboxamida): -C(=O)NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente substituintes amino, da forma definida para grupos amino. Exemplos de grupos amido incluem, mas sem limitações, -C(=0)NH2, -C(=0)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3, e -C(=0)N(CH2CH3)2, bem como os grupos amido em que R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam uma estrutura heterocíclica como, por exemplo, em piperidinocarbonila, morfolinocarbonila, tiomorfolinocarbonila, e piperazinilcarbonila.

Amino: -NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente substituintes amino, por exemplo, hidrogênio, um grupo alquila C1-7 (também referido como alquilamino C1-7 ou di- alquilamino C1-7), um grupo heterociclila C3-20, ou um grupo arila C5-20, preferivelmente H ou um grupo alquila C1-7 ou, no caso de um grupo amino "cíclico", R1 e R2 , tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocíclico tendo de 4 a 8 átomos no anel. Exemplos de grupos amino incluem, mas sem limitações, -NH2, -NHCH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, e -NHPh. Exemplos de grupos amino cíclicos incluem, mas sem limitações, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidino, piperazinila, peridrodiazepinila, morfolino, e tiomorfolino. Os grupos amino cíclicos podem ser substituídos no seu anel por qualquer um dos substituintes definidos aqui, por exemplo, carbóxi, carboxilato e amido.

Acilamido (acilamino): -NR1C(=O)R2, em que R1 é um substituinte amida, por exemplo, hidrogênio, um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3-20, ou um grupo arila C5-20, preferivelmente H ou um grupo alquila C1-7, mais preferivelmente H, e R é um substituinte acila, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3-20, ou um grupo arila C5-20, preferivelmente um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos acilamida incluem, mas sem limitações, -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3, e -NHC(=O)Ph. R1 e R2 podem juntos formar uma estrutura cíclica como, por exemplo, em succinimidila, maleimidila, e ftalimidila:

<formula>formula see original document page 25</formula>

Ureído: -N(R1)CONR2R3 em que R2 e R3 são independentemente substituintes amino, da forma definida para grupos amino, e Rl é um substituinte ureído, por exemplo, hidrogênio, um grupo alquila C1- 7, um grupo heterociclila C3-20, ou um grupo arila C5-20, preferivelmente hidrogênio ou um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos ureído incluem, mas sem limitações, -NHCONH2, -NHCONHMe, -NHCONHEt, - NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONH2, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, - NMeCONMe2, -NMeCONEt2 e -NHC(=0)NHPh.

Acilóxi (éster reverso): -OC(=O)R, em que R é um substituinte acilóxi, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3-20, ou um grupo arila C5-20, preferivelmente um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos acilóxi incluem, mas sem limitações, -OC(=O)CH3 (acetóxi), - OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph, -OC(=O)C6H4F, e - OC(=O)CH2Ph.

Tiol: -SH.

Tioéter (sulfido): -SR, em que R é um substituinte tioéter, por exemplo, um grupo alquila C1-7 (também referido como um grupo alquiltio C1- 7), um grupo heterociclila C3.2o, ou um grupo arila C5-2o, preferivelmente um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos alquiltio C1-7 incluem, mas sem limitações, -SCH3 e -SCH2CH3.

Sulfóxido (sulfinila): -S(=O)R, em que R é um substituinte sulfóxido, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3-20, ou um grupo arila C5-20, preferivelmente um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos sulfóxido incluem, mas sem limitações, -S(=0)CH3 e -S(=0)CH2CH3.

Sulfonila (sulfona): -S(=0)2R, em que R é um substituinte sulfona, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3-20, ou um grupo arila C5.20, preferivelmente um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos sulfona incluem, mas sem limitações, -S(=0)2CH3 (metanossulfonila, mesila), -S(KT)2CF3, -S(O)2CH2CH3, e 4-metilfenilasulfonila (tosila).

Tioamido (tiocarbamila): -C(=S)NR1 R2 , em que R1 e R2 são independentemente substituintes amino, da forma definida para grupos amino. Exemplos de grupos amido incluem, mas sem limitações, -C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2, e -C(=S)NHCH2CH3.

Sulfonamino: -NR1S(=0)2R, em que R1 é um substituinte amino, da forma definida para grupos amino, e R é um substituinte sulfonamino, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3- 20, ou um grupo arila C5-20, preferivelmente um grupo alquila C1-7. Exemplos de grupos sulfonamino incluem, mas sem limitações, -NHS(=0)2CH3, -

NHS(=0)2Ph e -N(CH3)S(=O)2C6H5.

Da forma mencionada anteriormente, os grupos que formam os grupos substituintes listados anteriormente, por exemplo, alquila C1-7, heterociclila C3-20, e arila C5-20, podem por si ser substituídos. Assim, as definições anteriores cobrem grupos substituintes que são substituídos.

Desta maneira, um aspecto adicional da presente invenção fornece um composto de fórmula I:

<formula>formula see original document page 26</formula>

em que:

um ou dois de X^5 , X^6 e X^8 é N, e os outros são CH; R^7 é halo, OR&O1, SR^S1, NRN1RN2, NRN7aC(=0)RC1, NRN7b SO2RS2a, um grupo heteroarila C5.20 opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, e tiol, ou alquila C 1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino (cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, tiol, alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino), ou um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, e tiol, ou alquila C 1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3.20, arila C5.2o, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino (cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, tiol, alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino),

onde R01 e Rsi são H, um grupo arila C5-20, um grupo heteroarila C5-20, ou um grupo alquila C 1-7 onde cada alquila C1-7, heteroarila C5-20, ou arila C5-20 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, e tiol, ou alquila C 1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-2o, arila C5-20, heteroarila C5-2o, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino (cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, tiol, alquila C 1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino);

Rni e Rn2 são independentemente H, um grupo alquila C 1.7, um grupo heteroarila C5-20, um grupo arila C5-20 ou Rn1 e Rn2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel, onde cada alquila C1-7, heteroarila C5-20, arila C5-20 ou heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, e tiol, ou alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino (cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, tiol, alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino);

R é H,

um grupo arila C5-20, um grupo heteroarila C5-20, um grupo alquila C1-7 ou NRn8Rn9 onde RN8 e RN9 são independentemente selecionados de H, um grupo alquila C1-7, um grupo heteroarila C5.20, um grupo arila C5-20 ou Rn8 e Rn9 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel, onde cada alquila C1-7, heteroarila C5-20, arila C5-20 ou anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, e tiol, ou alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-1, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino (cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, tiol, alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3- 7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino);

RS2a é H, um grupo arila C5-20, um grupo heteroarila C5-20, ou um grupo alquila C1-7 onde cada alquila C1-7, heteroarila C5-20 ou arila C5-20 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, e tiol, ou alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino (cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, tiol, alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3- 7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino);

RN7a e RN7b são H ou um grupo alquila C1-4;

Rn3 e Rn4, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, e tiol, ou alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, C3-cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino (cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, tiol, alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3- 7, cicloalquenila C3-7, heterociclila 3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino);

R2 é H, halo, OR02, SRs2b5 NRn5Rn6, um grupo heteroarila C5- 20 opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, e tiol, ou alquila C 1.7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino (cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, tiol, alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3- 7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino), ou um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, e tiol, ou alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-2o, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino (cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, tiol, alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-2o, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino),

em que R e R são H, um grupo arila C5-20, um grupo heteroarila C5_2o, ou um grupo alquila C1-7 onde cada alquila C1-7, heteroarila C5-20 ou arila C5-20 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, e tiol, ou alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino (cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, tiol, alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino);

Rn5 e Rn6 são independentemente H, um grupo alquila C1-7, um grupo heteroarila C5-20, um grupo arila C5-20, ou Rn5 e Rn6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel onde cada alquila C1-7, heteroarila C5-20, arila C5-20 ou anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, e tiol, ou alquila C 1.7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino (cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, tiol, alquila C 1.7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino),

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,

com a condição de que quando R for morfolino insubstituído, Rn3 e Rn4 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são anexados formam um morfolino insubstituído e R7 for fenila insubstituído, e X5 for CH, então X6 não será NeX não será CH, ou X não será CH e X não será N, e

quando R2 for piperidinila insubstituído, Rn3 e Rn4 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são anexados formam um piperidinila insubstituído e R for fenila insubstituído, e X for CH, então X não será CH e X8 não será N.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é fornecido um composto de fórmula I(A):

<formula>formula see original document page 32</formula>

em que:

um ou dois de X5, X6 e X8 é N, e os outros são CH;

Rn3 e Rn4, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, e tiol, ou alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, C3-cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino (cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, tiol, alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3- 7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino);

R2 é H, halo, OR02, SRs2b, NRn5Rn6, um grupo heteroarila C5- 20 opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, e tiol, ou alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-2, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino (cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, tiol, alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3. 7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino), ou grupo arila C5-20 opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, e tiol, ou alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, C3-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino (cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, tiol, alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3. 7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino),

02 S2b

em que R e R são H, um grupo arila C5-20, um grupo

heteroarila C5-20, ou um grupo alquila C1-7 onde cada alquila C1-7, heteroarila C5-20 ou arila C5-20 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, e tiol, ou alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino (cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, tiol, alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino);

Rn5 e Rn6 são independentemente H, um grupo alquila C1-7, um grupo heteroarila C5-20, um grupo arila C5-20, ou Rn5 e Rn6 juntamente com o nitrogênio ao· qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel onde cada alquila C1-7, heteroarila C5-20, arila C5.20 ou anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, e tiol, ou alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino (cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, tiol, alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino);

R03 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, e tiol, ou alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino (cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, tiol, alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20? heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino); e

RN10 é C(=0)RC2, C(=S)RC3, SO2RS3, um grupo heteroarila C5. 20 opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, e tiol, ou alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino (cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, tiol, alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3- 7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino), um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, e tiol, ou alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino (cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, tiol, alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5.2o, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino), ou um grupo alquila Cmo opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, e tiol, ou alquila C1-7, alquenila C2-1 alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20 arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino (cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, tiol, alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino),

onde Rc2 e Rc3 são H, um grupo arila C5-20, um grupo heteroarila C5-20, um grupo alquila C1-7 ou NRnuRn12, onde Rnu e Rn12 são independentemente H, um grupo alquila C1-7, um grupo heteroarila C5-20, um grupo arila C5-20 ou Rnu e Rn12 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel, onde cada alquila C 1-7, heteroarila C5-20, arila C5-20 ou anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, e tiol, ou alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino (cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, tiol, alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3- 7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino), e R é H, um grupo arila C5-20, um grupo heteroarila C5-20, ou um grupo alquila C1-7 onde cada alquila C1-7, heteroarila C5-20 ou arila C5-20 é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, e tiol, ou alquila C1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino (cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, nitro, ciano, carbóxi, tiol, ou alquila C 1-7, alquenila C2-7, alquinila C2-7, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C3-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, heteroarila C5-20, éter, acila, éster, amido, amino, acilamido, ureído, acilóxi, tioéter, sulfóxido, sulfonila, tioamido e sulfonamino),

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Preferências Adicionais

As seguintes preferências podem ser aplicar a cada aspecto da presente invenção, onde aplicável. As preferências para cada grupo podem ser combinadas com as para qualquer ou todos os outros grupos, conforme apropriado.

X5,X6, e X8

Prefere-se que somente um de X5 , X6 e X8 seja N. Mais preferivelmente um de X5 e X8 é N, e mais preferivelmente X8 é N. R7

R7 é preferivelmente selecionado de um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, ORO1, SRS1, NRN1RN2, NRN7aC(=O)RC1 e NRN7bSO2RS2a, onde R01, Rsi, Rni5 Rn2, RN7a, RN7b, Rci e Rs2a são da forma previamente definida. Adicionalmente prefere-se que R seja preferivelmente selecionado de um grupo arila C5.20 opcionalmente substituído, OR01, NRN1RN2, NRN7aC(O)Rcl e NRN7bSO2RS2a.

Se R7 for um grupo arila C5-20, prefere-se um arila C5-10 e mais preferivelmente grupo arila C5.6. Mais preferivelmente R é um grupo fenila opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são preferivelmente selecionados de halo, hidroxila, alquila C 1.7 e alcóxi C 1.7.

7 · ·

Em uma modalidade, R é um grupo arila C5-10 opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são selecionados de ciano, halo, hidroxila, e alquila C1-7 e alcóxi C1-7 (em que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, alcóxi C1-7, amino e arila C5-6). Em uma outra modalidade, R é um grupo arila C5-6 opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são selecionados de ciano, halo, hidroxila, e alquila C1-7 e alcóxi C1-7 (em que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, alcóxi C1-7, amino e arila C5-6). Em uma modalidade adicional R é um grupo tiofenila ou um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de cloro, hidroxila, metila, metóxi, etóxi, i-propóxi, benzilóxi e hidroximetila. Em uma modalidade adicional R7 é grupo um 4-clorofenila, 4-metilfenila, 4- metoxifenila, 3-hidroximetil-4-metóxi-fenila, 3,5-dimetóxi-4-hidroxifenila, 4- hidroxifenila, 3-hidroxifenila ou um 3-hidroximetilfenila. Ainda em uma modalidade adicional R7 é um grupo arila da forma definida em qualquer um dos exemplos la, lb, ld, le, lf, lg, li, lk, 11, lm, ln, lo, lp, lq, lbb, lbc, lbd, lbe, lbf, lbg, lbh, lbi, Ibj ou lbr.

S R7 for OR01, então preferivelmente R01 será um grupo alquila C1-7, que pode ser substituído.

Se R7 é NRmRrsz então preferivelmente R é selecionado de H e alquila C1-4 (por exemplo, metila) e mais preferivelmente é H. Se Rni for alquila C1-7, ele é preferivelmente selecionado de cicloalquila C3-7. Se Rni for arila C5-20, ele é preferivelmente selecionado de arila C5-10 e mais preferivelmente arila C5-6 (por exemplo, fenila, pirrolila, piridila, furanila, tiofenila, pirazinila, pirimidinila, tiazolila, imidazolila, triazolila, oxadiazolila). Particularmente grupos preferidos incluem fenila, piridila, pirrolila e tiofenila. os grupos mencionados anteriormente são opcionalmente substituídos, e em algumas modalidades são preferivelmente substituídos. Grupos substituintes pode incluir mas sem limitações, alquila C1-7, heterociclila C3-20, arila C5-20, carbóxi, éster, hidróxi, arilóxi, ciano, halo, nitro, e amino.

Se R7 for NR"N7aC(=0)R"cl, então R"N7a será preferivelmente H. RC1 pode ser um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila, imadazolila, quinoxalinila), heterociclila C3-20, alquila C1-7 (por exemplo, propenila, metila (substituído por tiofenila)) ou NRn8Rn9. Rn8 é preferivelmente hidrogênio, e Rn9 é preferivelmente alquila C1-7 (por exemplo, etila).

Se R7 for NR"N7bSO2R"s2a, então R"N7b será preferivelmente H. R"s2a é preferivelmente alquila C1-7 (por exemplo, metila). R"N10

R"n10

é preferivelmente selecionado de C(=S)R"C3, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, e grupo alquila C1-10 opcionalmente substituído onde R é da forma previamente definida.

Se RN10 for C(=S)RC3, então preferivelmente RC3 será NRN11RN12, onde RN11 e RN12 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel.

Se RN10 for um grupo heteroarila C5-20, prefere-se um grupo heteroarila C5.10 e mais preferivelmente grupo heteroarila C5.6. Mais preferivelmente ele é um grupo pirazol opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são preferivelmente selecionados de halo, hidroxila, alquila C 1-7 e alcóxi C 1-7.

Se RN10 for um grupo arila C5-20, prefere-se um arila C5-10 e mais preferivelmente grupo arila C5-6. Mais preferivelmente ele é um grupo fenila opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são preferivelmente selecionados de halo, hidroxila, alquila C1-7 e alcóxi C1-7.

Se RN10 for um grupo alquila C1-10prefere-se um grupo alquila C1-10emais preferivelmente grupo alquila Cmo. Mais preferivelmente ele é um grupo alquila C1- opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são preferivelmente selecionados de halo, hidroxila, alquila C1-7, éter, por exemplo, alcóxi C1-7, tioéter, por exemplo, alquiltio C1-7, arila C5-20, heterociclila C3-20, heteroarila C5-20, ciano, éster, por exemplo -C(=C))OR onde R é alquila C1-7, e amino, por exemplo alquilamino C1-7, di-alquilamino C1-7 e alcoxicarbonilamino C1-7.

Em uma

modalidade Rni0 é um grupo apresentado em qualquer um dos exemplos 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f, 8g, 8h, 8i, 8j, 8k, 81, 8m, 8n, 80, 8t, 8u, 8aa, 8ab, 8ac, 8ad, 8ae, 8af, 8ag, 8ah, 8ai, 8aj, 8ak, 8al, 8am, 8an, 8ao, 8ap, 8aq, 8ar, 8as, 8at, 8au, 8av, 8aw, 8ax, 8ay, 8az, 8ba, 8bb, 8bc, 8bd, 8be e 8bg. R03 R é preferivelmente um grupo alquila Cj.6 opcionalmente substituído. Mais preferivelmente R03 é um grupo alquila C1-3 substituído, preferivelmente um grupo metila. RN3 e RN4

RN3 e RN4 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados preferivelmente formam um anel heterocíclico contendo entre 5 e 7 átomos no anel, que pode opcionalmente ser substituído. Grupos substituídos opcionalmente preferidos incluem, mas sem limitações, morfolino, tiomorfolino, piperidinila, piperazinila (preferivelmente N-substituído), homopiperazinila (preferivelmente N-substituído) e pirrolidinila.

Mais preferivelmente o grupo formado é morfolino ou tiomorfolino, que são preferivelmente insubstituídos. O grupo mais preferido é morfolino. R2

Em uma modalidade R2 é selecionado de NRn5Rn6, um grupo heteroarila C5.2o opcionalmente substituído, e um grupo arila C5.20 opcionalmente substituído.

Em uma outra modalidade R2 é selecionado de NRn5Rn6, um grupo heteroarila C5.6 opcionalmente substituído, e um grupo arila C6 opcionalmente substituído.

Em uma modalidade adicional R é grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de hidroxila, amino, nitro, carboxila, formila, ciano, metila, amido, metila, metoximetila e hidroximetila.

Ainda em uma modalidade adicional R é um grupo arila apresentado em qualquer um dos exemplos 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g, 9h, 9i, 9j, 9k, 91, 9m, 9n e 9ae.

Preferivelmente R2 é NRn5Rn6, onde Rn5 e Rn6 são da forma previamente definida, e mais preferivelmente Rn5 e Rn6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel, que pode opcionalmente ser substituído. O anel preferivelmente tem de 5 a 7 átomos no anel. Grupos opcionalmente substituídos preferidos incluem, mas sem limitações, morfolino, tiomorfolino, piperidinila, piperazinila (preferivelmente N-substituído), homopiperazinila (preferivelmente N-substituído) e pirrolidinila.

N-substituintes preferidos para os grupos piperazinila e homopiperazinila incluem éters, em particular, ésteres que sustentam um grupo alquila C1.7 como um éster substituinte, por exemplo -C(=0)0CH3, -C(=O)OCH2CH3 e -C(=O)OC(CH3)3.

C-substituintes preferidos para os grupos incluem alquila C1-4, preferivelmente metila. Os grupos podem sustentar um ou mais substituintes, por exemplo, um ou dois substituintes.

Grupos mais preferidos são morfolino e piperidinila. Estes são preferivelmente substituídos com um ou dois substituintes metila. Se estes grupos sustentam dois substituintes metila, estes são preferivelmente em átomos de carbono separados. Grupos particularmente preferidos incluem:

<formula>formula see original document page 41</formula>

Em uma modalidade da invenção, é fornecido um subconjunto de compostos de fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

somente um de X5, X6 e X8 é N;

R7 é selecionado de um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, OR01, NRN1RN2, NRN7aC(=0)RC1 e NRN7SO2RS2a;

RN3 e RN4 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 5 e 7 átomos no anel, que pode opcionalmente ser substituído; e

R2 é selecionado de NRN5RN6, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, e um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído.

Em uma outra modalidade, é fornecido um subconjunto de compostos de fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

somente um de X5 , X6 e X8 é N;

R é um grupo arila C5-6 opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são selecionados de ciano, halo, hidroxila, e alquila C1. 7 e alcóxi C1-7 (em que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, alcóxi C1. 7, amino e arila C5-6);

RN3 e RN4 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados preferivelmente formam um grupo morfolino, tiomorfolino, piperidinila, piperazinila (preferivelmente N-substituído), homopiperazinila (preferivelmente N-substituído) ou pirrolidinila opcionalmente substituído; e

R2 é selecionado de NRN5RN6, um grupo heteroarila C5-6 opcionalmente substituído, e um grupo arila C6 opcionalmente substituído.

somente um de X5 , X6 e X8 é N;

R7 é um grupo arila C5-6 opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são selecionados de ciano, halo, hidroxila, e alquila C1. 7 e alcóxi C1-7 (em que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, alcóxi C1. 7, amino e arila C5-6);

R2 é NRN5RN6 onde RN5 e RN6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 5 a 7 átomos no anel que pode ser opcionalmente substituído.

Em uma modalidade adicional, é fornecido um subconjunto de compostos de fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que: somente um de X , X e X é N;

R é um grupo arila C5.6 opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são selecionados de ciano, halo, hidroxila, e alquila C\_ 7 e alcóxi C 1.7 (em que os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, alcóxi Ci_ 7, amino e arila C5.6);

R2 é NRn5Rn6 onde Rn5 e Rn6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo morfolino, tiomorfolino, piperidinila, piperazinila (preferivelmente N-substituído), homopiperazinila (preferivelmente N-substituído) ou pirrolidinila opcionalmente substituído.

Em uma modalidade adicional, é fornecido um subconjunto de compostos de fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que: X8 éN;

R é um grupo tiofenila ou um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de cloro, hidroxila, metila, metóxi, etóxi, i-propóxi, benzilóxi e hidroximetila;

Em uma modalidade adicional, é fornecido um subconjunto de compostos de fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

X8 éN;

R7 é um grupo tiofenila ou um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de cloro, hidroxila, metila, metóxi, etóxi, i-propóxi, benzilóxi e hidroximetila;

R"N3 e R"N4 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados preferivelmente formam um grupo morfolino, tiomorfolino, piperidinila, piperazinila (preferivelmente N-substituído), homopiperazinila (preferivelmente N-substituído) ou pirrolidinila opcionalmente substituído; e

R2 é NR"N5R"N6 onde R"N5 e R"N6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo morfolino, tiomorfolino, piperidinila, piperazinila (preferivelmente N-substituído), homopiperazinila (preferivelmente N-substituído) ou pirrolidinila opcionalmente substituído no carbono com um ou mais grupos alquila C1-4.

Em uma modalidade adicional, é fornecido um subconjunto de compostos de fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que: X8 é N;

R"N3 e R"N4 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados preferivelmente formam um morfolino ou tiomorfolino; e

X8 é N;

R7 é um grupo 4-clorofenila, 4-metilfenila, 4-metoxifenila, 3- hidroximetil-4-metóxi-fenila, 3,5-dimetóxi-4-hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 3- hidroxifenila ou um 3-hidroximetilfenila;

R^N3 e R^N4 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados preferivelmente formam um morfolino ou tiomorfolino; e

R2 é NR^N5R^N6 onde Rn5 e Rn6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo

<formula>formula see original document page 45</formula>

X8 éN;

R^N3 e R^N4 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados preferivelmente formam um morfolino insubstituído; e

E2 é NR^N5R^N6 onde R^N5 e R^N6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo

<formula>formula see original document page 45</formula>

Em uma modalidade da invenção, é fornecido um subconjunto de compostos de fórmula I(A), e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que: somente um de X5, X6 e X8 é N;

Rni0 é selecionado de C(=S)RC3, um grupo heteroarila C5-2o

opcionalmente substituído, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, e grupo alquila Cm0 opcionalmente substituído onde R é da forma previamente definida;

E é um grupo alquila C 1-6 opcionalmente substituído;

Em uma outra modalidade, é fornecido um subconjunto de compostos de fórmula I(A), e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

somente um de X , X e X é N;

Rni0 é C(=S)RC3, um grupo heteroarila C5.6 opcionalmente substituído, um grupo arila C5.6 opcionalmente substituído ou grupo alquila C1-10 opcionalmente substituído onde Rc3 é NRniiRn12 e onde Rnu e Rn12 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel;.

R é um grupo alquila C1-3 substituído;

somente um de X5, X6 e X8 é N;

RN10 é um grupo C(=S)NRN11RN12 onde RN11 e RN12 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel, ou um grupo pirazol opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, alquila C1-7 e alcóxi C 1-7, ou um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, alquila C1-7 e alcóxi C1-7, ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, alquila C1-7, éter, por exemplo, alcóxi C1-7, tioéter, por exemplo, alquiltio C 1-7, arila C5-20, heterociclila C3-20, heteroarila C5-20, ciano, éster, por exemplo -C(=0)0R onde R é alquila Ci_7, e amino, por exemplo alquilamino C 1-7, di-alquilamino C 1-7 e alcoxicarbonilamino C 1-7;

RO3 é um grupo metila;

Em uma modalidade adicional, é fornecido um subconjunto de compostos de fórmula I(A), e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

somente um de X5, X6 e X8 é N;

RN10 é um grupo C(=S)NRN11RN12 onde RN11 e RN12 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel, ou um grupo pirazol opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, alquila C1-7 e alcóxi C1-7, ou um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, alquila C1-7 e alcóxi C1-7, ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, alquila C1-7, éter, por exemplo, alcóxi C1-7, tioéter, por exemplo, alquiltio C1-7, arila C5-20, heterociclila C3-20, heteroarila C5-20, ciano, éster, por exemplo —C(=0)0R onde R é alquila C1.7, e amino, por exemplo alquilamino C1-7, di-alquilamino C1-7 e alcoxicarbonilamino C1-7;

RO3 é um grupo metila;

X8 é N;

Rn10 é um grupo C(=S)NRn11Rn12 onde Rnu e Rn12 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel, ou um grupo pirazol opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, alquila C1-7 e alcóxi C1-7, ou um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, alquila C1-7 e alcóxi C1-7, ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, alquila C1-7, éter, por exemplo, alcóxi C1-7, tioéter, por exemplo alquiltio C1-7, arila C5-20, heterociclila C3-20, heteroarila C5-20, ciano, éster, por exemplo -C(=0)0R onde R é alquila C1-7, e amino, por exemplo alquilamino C1-7, di-alquilamino C1-7 e alcoxicarbonilamino C1-7;

E03 é um grupo metila;

X8 é N;

Rn10 é um grupo C(=S)NRn11Rn12 onde Rnu e Rn12 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel, ou um grupo pirazol opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, alquila C1-7 e alcóxi C1-7, ou um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, alquila C1-7 e alcóxi C1-7, ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, alquila C1-7, éter, por exemplo, alcóxi C1-7, tioéter, por exemplo, alquiltio C1-7, arila C5-20, heterociclila C3-20, heteroarila C5-20, ciano, éster, por exemplo -C(=0)0R onde R é alquila C1-7, e amino, por exemplo alquilamino C1-7, di-alquilamino C1-7 e alcoxicarbonilamino C1-7;

RO3 é um grupo metila;

RN3 e RN4 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados preferivelmente formam um grupo morfolino ou tiomorfolino; e R2 é NRn5Rn6 onde Rn5 e Rn6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam grupo morfolino, tiomorfolino, piperidinila, piperazinila (preferivelmente N-substituído), homopiperazinila (preferivelmente N-substituído) ou pirrolidinila opcionalmente substituído no carbono por um ou mais grupos alquila C1-4.

Em uma modalidade adicional, é fornecido um subconjunto de compostos de fórmula I(A)5 e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

X8 éN;

Rn10 é um grupo C(^S)NRnuRn12 onde Rnu e Rni2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel, ou um grupo pirazol opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, alquila C1-7 e alcóxi C1-7, ou um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, alquilaC1-7 e alcóxi C1-7, ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, alquila C1-7, éter, por exemplo, alcóxi C1-7, tioéter, por exemplo, alquiltio C1-7, arila C5-20, heterociclila C3-20, heteroarila C5-20, ciano, éster, por exemplo —C(=0)0R onde R é alquila C1-7, e amino, por exemplo alquilamino C1-7, di-alquilamino C1-7 e alcoxicarbonilamino C1-7;

R03 é um grupo metila;

Rn3 e Rn4 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados preferivelmente formam um grupo morfolino ou tiomorfolino; e

R2 é NRn5Rn6 onde Rn5 e Rn6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo

<formula>formula see original document page 50</formula>

X8 é Ν;

Rn10 é um grupo C(=S)NRn11Rn12 onde Rnh e Rn12 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel, ou um grupo pirazol opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, alquila C1-7 e alcóxi C1-7, ou um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, alquila C1-7 e alcóxi C1-7, ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, alquila C1-7, éter, por exemplo, alcóxi C1-7, tioéter, por exemplo, alquiltio C 1-7, arila C5-20, heterociclila C3-20, heteroarila C5-20, ciano, éster, por exemplo -C(=O)OR onde R é alquila C1-7, e amino, por exemplo alquilamino C1-7, di-alquilamino C1-7 e alcoxicarbonilamino C1-7;

Ro3 é um grupo metila;

Rn3 e Rn4 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados preferivelmente formam um grupo morfolino insubstituído; e

<formula>formula see original document page 51</formula>

Em um outro aspecto da invenção, compostos particulares da invenção são qualquer um dos exemplos ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Em um aspecto adicional da invenção, compostos particulares da invenção são qualquer um dos exemplos 1a, 1b, 1d, 1e, 1f, 1g, 1i, 1k, 1l, 1m, 1n, 1o, 1p, 1q, 1bb, 1bc, 1bd, 1be, 1bf, 1bg, 1bh, 1bi, 1bj, 1br, 8a, 8b, 8c, 25 8d, 8e, 8f, 8g, 8h, 8i, 8j, 8k, 81, 8m, 8n, 8o, 8t, 8u, 8aa, 8ab, 8ac, 8ad, 8ae, 8af, 8ag, 8ah, 8ai, 8aj, 8ak, 8al, 8am, 8an, 8ao, 8ap, 8aq, 8ar, 8as, 8at, 8au, 8av, 8aw, 8ax, 8ay, 8az, 8ba, 8bb, 8bc, 8bd, 8be, 8bg, 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g, 9h, 9i, 9j, 9k, 91, 9m, 9n e 9ae, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Outras Formas Incluídas

Incluídas anteriormente estão as formas isoméricas, iônicas, de sal, solvato, protegidas e promedicamentos bem conhecidas destes compostos e substituintes. Por exemplo, uma referência ao ácido carboxílico (-COOH) também inclui a forma aniônica (carboxilato) (-COO), um sal ou solvato deste, bem como formas protegidas convencionais. Similarmente, uma referência a um grupo amino inclui a forma protonada (-N+HR1R2), um sal ou solvato do grupo amino, por exemplo, um sal de cloridrato, bem como formas protegidas convencionais de um grupo amino. Similarmente, uma referência a um grupo hidroxila também inclui a forma aniônica (-O"), um sal ou solvato deste, bem como formas protegidas convencionais de um grupo hidroxila.

Isômeros, Sais, Solvatos, Formas protegidas, e Promedicamentos

Certos compostos podem existir em uma ou mais formas particulares geométricas, óticas, enantioméricas, diasterioméricas, epiméricas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionais ou anoméricas, incluindo, mas sem limitações, formas eis- e trans; formas E- e Z; formas c-, t-, e r; formas endo- e exo; formas R-, S-, e meso; formas D- e Z,; formas d- e /; formas (+) e (-); formas ceto-, enol-, e enolato; formas syn- e anti; formas sinclinal- e anticlinal; formas a- e β; formas axial e equatorial; formas de bote, cadeira, trança, envelope-, e meia cadeira; e combinações destas, daqui em diante coletivamente referidas como "isômeros" (ou "formas isoméricas").

Se o composto estiver na forma cristalina, ele pode existir em inúmeras formas polimórficas diferentes.

Observe que, exceto da forma discutida a seguir para formas tautoméricas, especificamente excluídas do termo "isômeros", da forma aqui usada, são isômeros estruturais (ou constitucionais) (isto é isômeros que diferem na conexão entre átomos em vez de meramente pela posição dos átomos no espaço). Por exemplo, uma referência a um grupo metóxi, -OCH3, não deve ser considerada como uma referência a seu isômero estrutural, um grupo hidroximetila, -CH2OH. Similarmente, uma referência a orto- clorofenila não deve ser considerada como uma referência a seu isômero estrutural, meta-clorofenila. Entretanto, uma referência a uma classe de estruturas pode bem incluir formas estruturalmente isoméricas que caem na classe (por exemplo, alquila C1.7 inclui «-propila e zso-propila; butila inclui n-, iso-, sec-, e terc-butila; metoxifenila inclui orto-, meta-, e para-metoxifenila).

A exclusão anterior não faz parte de formas tautoméricas, por exemplo, formas ceto-, enol-, e enolato como, por exemplo, nos seguintes pares tautoméricos: ceto/enol, imina/enamina, amida/álcool imino, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, iV-nitroso/hiroxiazo, e nitro/aci-nitro.

Observe que especificamente incluídos no termo "isômero" estão compostos com uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 1H, 2H (D), e 3H (T); C pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C, e 14C; O pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 16O e 18O; e similares.

A menos que de outra forma especificado, uma referência a um composto particular inclui todas tais formas isoméricas, incluindo (completa ou parcialmente) racêmicas e outras misturas destes. Métodos para a preparação (por exemplo, síntese assimétrica) e separação (por exemplo, cristalização fracional e meios cromatográficos) de tais formas isoméricas são tanto conhecidos na tecnologia quanto são prontamente obtidos adaptando os métodos aqui preceituados, ou métodos conhecidos, de uma maneira conhecida.

A menos que de outra forma especificado, uma referência a um composto particular também inclui formas iônicas, de sal, solvato, e protegidas deste, por exemplo, da forma discutida a seguir, bem como suas diferentes formas polimórficas. Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar e/ou manusear um sal correspondente do composto ativo, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos na ref. 25.

Por exemplo, se o composto é aniônico, ou tem um grupo funcional que pode ser aniônico (por exemplo, -COOH pode ser -COO-), então um sal pode ser formado com um cátion adequado. Exemplos de cátions inorgânicos adequados incluem, mas sem limitações, íons de metal alcalino, tais como Na+ e K+, cátions de metal alcalino terroso, tais como Ca2+ e Mg2+, e outros cátions, talcomo Al . Exemplos de cátions orgânicos adequados incluem, mas sem limitações, íon amônio (isto é, NH4+) e íons amônio substituídos (por exemplo, NH3R+, NH2R2*, NHR3+, NR41"). Exemplos de alguns íons amônios substituídos adequados são os derivados de: etilamina, dietilamina, diciclo-hexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina, e trometamina, bem como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um íon de amônio quaternário comum é N(CH3)4+.

Se o composto for catiônico, ou tem um grupo funcional que pode ser catiônico (por exemplo, -NH2 pode ser -NH3+), então um sal pode ser formado com um ânion adequado. Exemplos de ânions inorgânicos adequados incluem, mas sem limitações, os derivados dos seguintes ácidos inorgânicos: clorídrico, bromídrico, hiodídrico, sulfurico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico e fosforoso. Exemplos de ânions orgânicos adequados incluem, mas sem limitações, os derivados dos seguintes ácidos orgânicos: acético, propiônico, succínico, gicólico, esteárico, palmítico, lático, málico, pamóico, tartárico, cítrico, glicólico, ascórbico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, aspástico, benzóico, cinâmico, pirúvico, salicíclico, sulfanílico, 2-acetioxibenzóico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isetiônico, valérico e glucônico. Exemplos de ânions poliméricos adequados incluem, mas sem limitações, os derivados dos seguintes ácidos poliméricos: ácido tânico, carboximetil celulose.

Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar e/ou manusear um solvato correspondente do composto ativo. O termo "solvato" é aqui usado no sentido convencional para referir-se a um complexo de soluto (por exemplo, composto ativo, sal do composto ativo) e solvente. Se o solvente for água, o solvato pode ser convenientemente referido como um hidrato, por exemplo, um mono-hidrato, um di-hidrato, um tri-hidrato, etc.

Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar e/ou manusear o composto ativo em uma forma quimicamente protegida. O termo "forma quimicamente protegida," da forma aqui usada, diz respeito a um composto em que um ou mais grupos funcionais reativos são protegidos das reações químicas indesejadas, isto é, estão na forma de um grupo protegido ou protetor (também conhecido como um grupo mascarado ou de marcaramento ou um grupo bloqueado ou de bloqueio). Protegendo um grupo funcional reativo, reações que envolvem outros grupos funcionais reativos desprotegidos podem ser realizadas, sem afetar o grupo protegido; o grupo protetor pode ser removido, normalmente em uma etapa subseqüente, sem substancialmente afetar o remanescente da molécula. Ver, por exemplo, ref. 26.

Por exemplo, um grupo hidróxi pode ser protegido como um éter (-OR) ou um éster (-0C(=0)R), por exemplo, como: um éter í-butílico; um éter benzílico, benzidrílico (difenilmetílico), ou tritílico (trifenilmetílico); um éter trimetilsilílico ou í-butildimetilsilílico; ou um éster de acetila (-OC(O)CH3, -OAc).

Por exemplo, um grupo aldeído ou cetona pode ser progidocomo um acetal ou cetal, respectivamente, em que o grupo carbonila (>C=0) é convertido no diéter (>C(OR)2), pela reação com, por exemplo, um álcool primário. O grupo aldeído ou cetona é prontamente regenerado por hidrólise usando um grande excesso de água na presença de ácido.

Por exemplo, um grupo amina pode ser protegido, por exemplo, como uma amida ou um uretano, por exemplo, como: um metil amida (-NHCO-CH3); um benzilóxi amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como um t-butóxi amida (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); um 2-bifenila-2- propóxi amida (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como um 9- fluorenilmetóxi amida (-NH-Fmoc), como um 6-nitroveratrilóxi amida (-NH- Nvoc), como um 2-trimetilsililetilóxi amida (-NH-Teoc), como um 2,2,2- tricloroetilóxi amida (-NH-Troc), como um alilóxi amida (-NH-Alloc), como um 2(-fenilssulfonil)etilóxi amida (-NH-Psec); ou, em casos adequados, como um TV-óxido (>NO•).

Por exemplo, um grupo ácido carboxílico pode ser protegido como um éster, por exemplo, como: um éster de alquila C1-7 (por exemplo, um éster de metila; um éster de í-butila); um éster de C1-7 haloalquila (por exemplo, um éster de C1-7 trialoalquila); um éster de trialquil C1-7silil-alquila C1-7; ou um éster de aril C5-20 alquila C1-7 (por exemplo, um éster benzílico; um éster nitrobenzílico); ou como uma amida, por exemplo, como uma metil amida.

Por exemplo, um grupo tiol pode ser protegido como um tioéter (-SR), por exemplo, como: um benzil tioéter; um éter de acetamidometila (-S-CH2NHC(=O)CH3).

Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar e/ou manusear o composto ativo na forma de um promedicamento. O termo "promedicamento", da forma aqui usada, diz respeito a um composto que, quando metabolizado (por exemplo, in vivo), produz o composto ativo desejado. Tipicamente, o promedicamento é inativo, ou menos ativo que o composto ativo, mas muitos fornecem vantajosas propriedades de manuseio, administração ou metabólicas. Por exemplo, alguns promedicamentos são ésteres do composto ativo (por exemplo, um éster metabolicamente lábil fisiologicamente aceitável). Durante o metabolismo, o grupo éster (- C(=0)0R) é clivado para produzir o medicamento ativo. Tais ésteres podem ser formados pela esterificação, por exemplo, de qualquer um dos grupos ácido carboxílicos (-C(=0)0H) no composto pai com, onde apropriado, antes da proteção de qualquer outro grupo reativo presente no composto pai, depois da desproteção se necessário. Exemplos de tais ésteres metabolicamente lábeis incluem os em que R é alquila C1-20 (por exemplo, -Me, -Et); aminoalquila C1-7 (por exemplo, aminoetila; 2-(7V,7V-dietilamino)etila; 2-(4-morfolino)etila); e acilóxi-alquila C1-7 (por exemplo, aciloximetila; acilóxietila; por exemplo pivaloiloximetila; acetoximetila; 1-acetoxietila; 1- (1 -metóxi-1 -metil)etila-carbonxiloxietila; 1 -(benzoiloxi)etila; isopropóxi- carboniloximetila; 1-isopropóxi-carboniloxietila; ciclo-hexil- carboniloximetila; 1 -ciclo-hexil-carboniloxietila; ciclo-hexiloxi- carboniloximetila; 1 -ciclo-hexiloxi-carboniloxietila; (4-tetraidropiraniloxi) carboniloximetila; 1 -(4-tetraidropiraniloxi)carboniloxietila; (4- tetraidropiranila)carboniloximetila; e 1 -(4-tetraidropiranila)carboniloxietila).

Formas de promedicamento adequadas adicionais incluem sais de fosfonato e glicolato. Em particular, grupos hidróxi (-OH), podem ser preparados em promedicamentos de fosfonato pela reação com clorodibenzilfosfito, depois de hidrogenação, para formar um grupo fosfonato -0-P(=0)(0H)2. Um grupo como este pode ser clareado pelas enzimas fosfatases durante o metabolismo para produzir o medicamento ativo com o grupo hidróxi.

Também, alguns promedicamentos são ativados enzimaticamente para produzir o composto ativo, ou um composto que, em reação química adicional, produz o composto ativo. Por exemplo, o promedicamento pode ser um derivado de açúcar ou outro conjugado de glicosídeo ou pode ser um derivado do éster de aminoácido.

Acrônimos

Por conveniência, muitas frações químicas são representadas usando abreviações bem conhecidas, incluindo, mas sem limitações, metila (Me), etila (Et), w-propila (nPr), wo-propila (iPr), «-butila (nBu), ferc-butila (tBu), «-hexila (nHex), ciclo-hexila (cHex), fenila (Ph), bifenila (biPh), benzila (Bn), naftila (naph), metóxi (MeO), etóxi (EtO), benzoíla (Bz), e acetila (Ac).

Por conveniência, muitos compostos químicos são representados usando abreviações bemconhecidas, incluindo, mas sem limitações, metanol (MeOH), etanol (EtOH), iso-propanol (i-PrOH), metil etil cetona (MEK), éter ou éter dietílico (Et2O), ácido acético (AcOH), diclorometano (cloreto de metileno, DCM), ácido trifluoracético (TFA), dimetilformamida (DMF), tetraidrofiirano (THF), e dimetilsulfóxido (DMSO).

Síntese Geral

Compostos de fórmula I podem ser representados pela fórmula 1:

<formula>formula see original document page 58</formula>

em que R4 representa NRn3Rn4.

Compostos de fórmula 1 podem ser sintetizados a partir de compostos de fórmula 2:

Fórmula 2

<formula>formula see original document page 58</formula>

Quando R' é NRiniRinz, este é pela reação com R7 H. Quando R7 é um grupo heterociclila C3.20 opcionalmente substituído ou grupo arila C5- 20, este é por reação com R B(OAlk)2, onde cada Alk é independentemente alquila C1-7 ou juntamente com o oxigênio ao qual eles são anexados formam um grupo heterociclila C5-7. Quando R é um grupo amida, uréia ou sulfonamida, este é por reação com amônia depois da reação da amida primária resultante com o cloreto ácido, isocianato ou cloreto de sulfonila apropriados. Quando R7 é OR^O1 ou SRS1 , este é por reação com carbonato de potássio no solvente álcool ou tiol apropriado.

Desta forma, de acordo com um aspecto adicional da presente invenção é fornecido um processo para a preparação de um composto de fórmula 1, a partir de um composto de fórmula 2:

<formula>formula see original document page 59</formula>

Fórmula 2

em que:

R4 é NRn3Rn4 onde Rn3 e Rn4, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel;

R2 é selecionado de H, halo, OR02, SRs2b, NRn5Rn6, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, e um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído,

em que R^O2 e RS2b são selecionados de H, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, ou um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído, e Rn5 e Rn6 20 são independentemente selecionados de H, um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, e um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, ou Rn5 e Rn6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel, compreendendo

(a) quando R7 for NRniRn2, reação do composto de fórmula 2 com R7H; ou (b) quando R7 for um grupo heterociclila C3.20 opcionalmente substituído ou grupo arila C5.20, reação do composto de fórmula 2 com R7B(OAlk)2, onde cada Alk é independentemente alquila C1.7 ou juntamente com o oxigênio ao qual eles são anexados formam um grupo heterociclila C5. 7, ou

(c) quando R7 for um grupo amida, uréia ou sulfonamida, reação de um composto de fórmula 2 com amônia depois da reação da amina primária resultante com o cloreto ácido, isocianato ou cloreto de sulfonila apropriados, ou

(d) quando R for OR ou SR , pela reação do composto de fórmula 1 na presença de base no solvente álcool ou tiol apropriado.

Compostos de fórmula I(A) podem ser sintetizados pela reação de um composto de fórmula 1 a:

<formula>formula see original document page 60</formula>

em que R4 representa NRn3Rn4, e

<formula>formula see original document page 60</formula>

em que Lv é um grupo abandonador, tal como um halogênio, por exemplo, cloro, ou um grupo OSO2R, onde R é alquila ou arila, tal como metila, pela reaçao com RnioNH,.

Compostos de fórmula Ia podem ser sintetizados pela reação de um composto de fórmula Ib

<formula>formula see original document page 60</formula>

em que R4 representa NRn3Rn4, e <formula>formula see original document page 61</formula>

com um cloreto de alquila ou aril sulfonila na presença de uma base.

Compostos de fórmula Ib podem ser sintetizados reagindo um composto de fórmula 2:

<formula>formula see original document page 61</formula>

com R7 B(OAlk)2, onde cada Alk é independentemente alquila C1-7 ou juntamente com o oxigênio ao qual eles são anexados formam um grupo heterociclila C5-7.

Compostos de fórmula 2 podem ser sintetizados a partir de compostos de fórmula 3:

<formula>formula see original document page 61</formula>

Fórmula 3

pela reação com HR4 (HNRn3Rn4) depois da reação com HR2. Compostos de fórmula 3 podem ser sintetizados a partir de compostos de fórmula 4:

<formula>formula see original document page 61</formula>

por tratamento com POCl3 e Ν,Ν-diisopropilamina, por exemplo. Compostos de fórmula 4 podem ser sintetizados a partir de compostos de fórmula 5: <formula>formula see original document page 62</formula>

pelo tratamento com cloreto de oxalila, por exemplo.

Compostos de fórmula 5 podem ser sintetizados a partir de compostos de fórmula 6, por exemplo, pela reação com amônia líquida depois da reação com cloreto de tionila e gás amônia:

<formula>formula see original document page 62</formula>

Alternativamente, compostos de fórmula 1 podem ser sintetizados a partir de compostos de fórmula 2A:

<formula>formula see original document page 62</formula>

Quando R2 é NRn5Rn6, este é por reação com R2H. Quando R2 é um grupo heterociclila C3-20 opcionalmente substituído ou grupo arila C5-20, este é por reação com R B(OAlk)2, onde cada Alk é independentemente alquila C1-7 ou juntamente com o oxigênio ao qual eles são anexados formam um grupo heterociclila C5-7. Quando R2 é ORO2 ou SRS2b, este é por reação com carbonato de potássio no solvente álcool ou tiol apropriado.

Desta forma, de acordo com um aspecto adicional da presente invenção é fornecido um processo para a preparação de um composto de fórmula 1 a partir de um composto de fórmula 2A:

<formula>formula see original document page 62</formula>

em que

R4 é NRn3Rn4 onde Rn3 e Rn4, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel; e

R7 é selecionado de halo, OR01, SRsi, NRn1Rn2, NRN7aC(=0)Rc 1, NRN7bS02RS2a, um grupo heteroarila C5.2o opcionalmente substituído, ou um grupo arila C5.2o opcionalmente substituído,

onde R01 e Rs1 são selecionados de H, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5.20 opcionalmente substituído, ou um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído; Rni e Rn2 são independentemente selecionados de H, um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído ou Rni e Rn2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel;

Rc1 é selecionado de H, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído ou NRn e Rn9, onde Rn8 e Rn9 sao independentemente selecionados de H, um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído ou Rn8 e Rn9 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel;

Rs2a é selecionado de H, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, ou um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído; e

RN7a e RN7b são selecionados de H e um grupo alquila C1-4; compreendendo

(a) quando R2 é NRn5Rn6, reagindo um composto de fórmula 2A com R2H, ou

(b) quando R2 é um grupo heterociclila C3-20 opcionalmente substituído ou grupo arila C5.20, reagindo um composto de fórmula 2A com R2B(OAlk)2, onde cada Alk é independentemente alquila Ci_7 ou juntamente com o oxigênio ao qual eles são anexados formam um grupo heterociclila C5. 7, ou

<formula>formula see original document page 64</formula>

(c) quando R é OR ou SR , reagindo um composto de fórmula 2A na presença de um base no solvente álcool ou tiol apropriado.

Compostos de fórmula 2A podem ser sintetizados a partir de compostos de fórmula 3:

<formula>formula see original document page 64</formula>

pela reação com HR4 (HNRn3Rn4) depois da reação com equivalente HR7 ou HR . Por exemplo, quando R é um grupo heterociclila C3.2o opcionalmente substituído ou grupo arila C5.20, este é por reação com R B(OAlk)2, onde cada Alk é independentemente alquila Ci_7 ou juntamente com o oxigênio ao qual eles são anexados formam um grupo heterociclila C5-7.

Uso

A presente invenção fornece composto ativos, especificamente, ativos na inibição da atividade de mTOR.

O termo "ativo" da forma aqui usada, diz respeito a compostos que são capazes de inibir atividade mTOR, e especificamente incluem tanto compostos com atividade intrínseca (medicamentos) quanto promedicamentos de tais compostos, cujos promedicamentos podem em si apresentar pouca ou nenhuma atividade intrínseca.

Um ensaio que pode convenientemente ser usado de maneira a estimar a inibição mTOR oferecida por um composto particular é descrito nos exemplos a seguir.

A presente invenção adicionalmente fornece um método de inibição da atividade de mTOR em uma célula, compreendendo colocar a dita célula em contato com uma quantidade efetiva de um composto ativo, preferivelmente na forma de uma composição farmaceuticamente aceitável. Um método como este pode ser praticado in vitro ou in vivo.

Por exemplo, uma amostra de células pode crescer in vitro e um composto ativo colocado em contato com as ditas células, e o efeito do composto nestas células observado. Como exemplos de "efeito", a inibição do crescimento celular em um certo tempo ou o acúmulo de células na fase Gl do ciclo celular durante um certo tempo podem ser determinados. Onde observa-se que o composto ativo exerce uma influência nas células, este pode ser usado como um marcador prognóstico ou diagnóstico da eficácia do composto em métodos de tratar um paciente que carrega células do mesmo tipo celular.

O termo "tratamento", da forma aqui usada no contexto de tratar uma condição, diz respeito, no geral, ao tratamento e terapia, seja de um humano ou um animal (por exemplo, em aplicações veterinárias), em que algum efeito terapêutico desejado é alcançado, por exemplo, a inibição do progresso da condição, e inclui uma redução na taxa de progresso, uma parada na taxa de progresso, alívio da condição, e cura da condição. Tratamento como uma medida profilática (isto é profilaxia) também está incluído.

O termo "adjunto" da forma aqui usada diz respeito ao uso de compostos ativos em conjuntamente com meios terapêuticos conhecidos. Tais meios incluem regimes citotóxicos de medicamentos e/ou radiação ionizante da forma usada no tratamento de diferentes tipos de câncer. Exemplos de agentes anticancerígenos adjuntos que podem ser combinados com compostos da invenção incluem, mas sem limitações, os seguintes: agentes alquilantes: mostardas de nitrogênio, mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, clorambucil: Nitrosouréias: carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), semustina (metil-CCNU), etilenimina/metilmelamina, trietilenomelamina (TEM), trietileno tiofosforamida (tiotepa), hexametilmelamina (HMM, altretamina): alquil sufonatos; busulfano; Triazinas, dacarbazina (DTIC): Antimetabólitos; análogos do ácido fólico, metotrexato, trimetrexato, análogos de pirimidina 5-fluoruracila, fluordeoxiuridina, gemcitabina, citosina arabinosídeo (AraC, citarabina), 5- azacitidina, 2,2'-difluordeoxicitidina: análogos de purina; 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, azatioprina, 2'-deoxicoformicina (pentostatina, eritroidroxinoniladenina (EHNA), fosfato de fludarabina, 2- clorodeoxiadenosina (cladribina, 2-CdA): inibidores de topoisomerase I; camptotecina, topotecan, irinotecan, rubitecan: produtos naturais; medicamentos antimitóticos, paclitaxel, alcalóides da vinca, vinblastina (VLB), vincristina, vinorelbina, Taxotere™ (docetaxel), estramustina, fosfato de estramustina; epipodofilotoxinas, etoposídeo, teniposídeo: Antibióticos; actimomicina D, daunomicina (rubidomicina), doxorrubicina (adriamicina), mitoxantrona, idarubicina, bleomicina, plicamicina (mitramicina), mitomicina C, dactinomicina: Enzimas; L-asparaginase, RNAse A: modificadores de resposta biológica; interferon-alfa, IL-2, G-CSF, GM-CSF: Agentes de diferenciação; derivados de ácido retinóico: radiosensibilizadores, metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, RSU 1069, E09, RB 6145, SR4233, nicotinamida, 5- bromodeozyuridina, 5-iododeoxyuridina, bromodeoxycytidine: Platinium coordination complexes; cisplatin, carboplatin: Antracenedione; mitoxantronaa, AQ4N uréia substituída, hidroxiuréia; derivados de metilidrazina, N-metilidrazina (MIH), procarbazina; supressores adrenocorticais, mitotano (o.ρ '-DDD), aminoglutetimida: citocinas; interferon (α, β, γ), interleucina; hormônios e antagonistas; adrenocorticosteróides/antagonistas, prednisona e equivalentes, dexametasona, aminoglutetimida; progestinas, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol; estrógenos, dietilestilbestrol, etinil estradiol/equivalentes; antiestrogênio, tamoxifen; andrógenos, propionato de testosterona, fluoximesterona/equivalentes; antiandrogênios, flutamida, análogos do hormônio que libera gonadotropina, leuprolídeo; antiandrogênios não esteroidais, flutamida; inibidores de EGFR, inibidores de VEGF; inibidores de proteasoma.

Composto ativos também podem ser usados como aditivos de cultura celular para inibir mTOR, por exemplo, de maneira a sensibilizar células a tratamentos com agentes quimioterápicos ou radiação ionizante conhecidos in vitro.

Composto ativos também podem ser usados como parte de um ensaio in vitro, por exemplo, de maneira a determinar se um hospedeiro candidato provavelmente se beneficia com o tratamento com o composto em questão.

Câncer

A presente invenção fornece compostos ativos que são agentes anticancerígenos ou adjuntos para tratamento de câncer, um versado na tecnologia é prontamente capaz de determinar se um composto candidato trata ou não uma condição cancerosa para um tipo celular particular, tanto sozinho quanto em combinação.

Exemplos de cânceres incluem, mas sem limitações, câncer de pulmão, câncer da célula pequena do pulmão, câncer gastrintestinal, câncer de intestino, câncer de cólon, carinoma de mama, carinoma de ovário, câncer de próstata, câncer de testículo, câncer de fígado, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer de pâncreas, câncer de cérebro, sarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Kaposi, melanoma e leucemia

Qualquer tipo de célula pode ser tratada, incluindo, mas sem limitações, pulmão, gastrintestinal (incluindo, por exemplo, intestino, cólon), mama (mamária), ovário, próstata, fígado (hepática), rim (renal), bexiga, pâncreas, cérebro, e pele. O tratamento anti câncer definido anteriormente pode ser aplicado como uma única terapia ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode incluir um ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais:

(i) outros medicamentos antiproliferativos/antineoplásticos e combinações destes, da forma usda em oncologia médica, tais como agentes alquilantes (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, melfalan, clorambucil, busulfan, temozolamida e nitrosouréias); antimetabólitos (por exemplo, gemcitabina e antifolatos, tais como fluorpirimidinas tipo 5-fluoruracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosídeo, e hidroxiuréia); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas tipo adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomycin-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcalóides da vinca tipo vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxóides tipo taxol e taxotere e inibidores de poloquinase); e inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas tipo etoposídeo e teniposídeo, amsacrina, topotecan e camptotecina);

(ii) agentes citostáticos, tais como antioestrogênios (por exemplo, tamoxifen, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrogênios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina e buserelina), progestogênios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5*-redutase, tal como finasterida;

(iii) agentes anti-invasão (por exemplo, inibidores da família c- Src tipo 4-(6-cloro-2,3-metilenedioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-l- il)etóxi]-5-tetraidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; pedido de patente internacional WO 01/94341) e N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2- hidroxietil)piperazin-l-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxami (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661), e inibidores de metaloproteinases tipo marimastat, inibidores de função de receptor de ativador de plasminogênio uroquinase ou anticorpos para Heparanase);

(iv) inibidores da função do fator de crescimento: por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos do fator de crescimento e anticorpos do receptor do fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo trastuzumab anti erbB2 [Herceptin™], o anticorpo panitumumab anti-EGFR, o anticorpo cetuximab anti erbBl [Erbitux, C225] e qualquer fator de crescimento ou anticorpos do receptor do fator de crescimento descrito por Stern et ai. Criticai reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, ppll- 29); tais inibidores também incluem inibidores de tirosina quinase, por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores da tirosina quinase da família EGFR, tais como N-(3- cloro-4-fluorfenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZDl 839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4- amina (erlotinib, OSI 774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-(3- morfolinopropóxi)-quinazolin-4-amina (Cl 1033), inibidores de tirosina quinase erbB2, tal como lapatinib, inibidores da família do fator de crescimento hepatócito, inibidores da família do fator de crescimento derivado de plaqueta, talcomo imatinib, inibidores de serina/treonina quinases (por exemplo, inibidores de sinalização Ras/Raf, tal como inibidores de farnesil transferase, por exemplo sorafenib (BAY 43-9006)), inibidores de sinalização celular pore meio de MEK e/ou AKT quinases, inibidores da família do fator de crescimento de hepatócito, c inibidores -kit, inibidores abi quinase, inibidores de quinase receptora de IGF (fator de crescimento tipo insulina); inibidores de aurora quinase (por exemplo, AZDl 152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 E AX39459) e inibidores de quinase dependente de ciclina, tais como inibidores CDK2 e/ou CDK4;

(v) agentes antiangiogênicos, tais como os que inibem os efeitos do fator de crescimento vascular endotelial, [por exemplo, o anticorpo do fator de crescimento celular endotelial anti vascular bevacizumab (Avastin™) e VEGF inibidores do receptor de tirosina quinase, tais como 4- (4-bromo-2-fluoranilino)-6-metóxi-7-( 1 -metilpiperidin-4- ilmetóxi)quinazolina (ZD6474; Exemplo 2 na WO 01/32651), 4-(4-flúor-2- metilindol-5-iloxi)-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)quinazolina (AZD2171; Exemplo 240 na WO 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) e SUl 1248 (sunitinib; WO 01/60814), compostos tais como os descritos nos pedidos de patente internacionais W097/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354 e compostos que agem por outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função avb3 de integrina e angiostatina)];

(vi) agentes de dano vascular, tais como Combretastatin A4 e compostos descritos nos pedidos de patente internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;

(vii) terapis antisentido, por exemplo, as que são direcionadas aos alvos listados anteriormente, tal como ISIS 2503, um antisentido anti-ras;

(viii) abordagens de terapia genética, incluindo, por exemplo, abordagens para substituir genes aberrantes, tais como p53 aberrante ou BRCAl aberrante ou BRCA2, GDEPT (terapia de promedicamento de enzima direcionada ao gene) abordagens, tais como s que usam citosina deaminase, timidina quinase ou uma enzima bacteriana nitroredutase e abordagens para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia, tal como terapia de gene de resistência a múltiplos medicamentos; e (ix) abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, abordagens ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de células de tumor de pacientes, tal como transfecção com citocinas, tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator que estimula colônia de macrófago granulócito, abordagens para diminuir anergia de célula T, abordagens que usam células imune transfectadas, tais como células dendríticas transfectadas com citocina, abordagens que usam linhas de célula tumoral transfectadas com citocina e abordagens que usam anticorpos anti idiotípicos.

Administração

O composto ativo ou composição farmacêutica compreendendo o composto ativo pode ser administrado a um sujeito por qualquer via de administração conveniente, seja sistêmica/periférica ou no local de ação desejado, incluindo, mas sem limitações, oral (por exemplo, por ingestão); tópica (incluindo, por exemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal, e sublingual); pulmonar (por exemplo, por terapia de inalação ou insuflação usando, por exemplo, um aerossol, por exemplo, através da boca ou nariz); retal; vaginal; parenteral, por exemplo, por injeção, incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intrarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinhal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intrarticular, subaracnóide e intraesternal; por implant de um depósito, por exemplo, subcutâneo ou intramuscular.

O sujeito pode ser um eucariota, um animal, um animal vertebrado, um mamífero, um roedor (por exemplo, um porco-da-India, um hamster, um rato, um camundongo), murina (por exemplo, um camundongo), canina (por exemplo, um cachorro), felina (por exemplo, um gato), eqüina (por exemplo, um cavalo), um primata, simian (por exemplo, um macaquinho ou macaco), um macaquinho (por exemplo, mico oi babuíno), um macaco (por exemplo, gorila, chimpanzé, orangotango, gibão), ou um humano. Formulações

Embora seja possível para o composto ativo ser administrado sozinho, prefere-se apresentá-lo como uma composição farmacêutica (por exemplo, formulação) compreendendo pelo menos um composto ativo, da forma definida anteriormente, juntamente com um ou mais veículos, adjuvantes, excipientes, diluentes, cargas, tampões, estabilizantes, conservantes, lubrificantes ou outros materiais farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos pelos versados na tecnologia e opcionalmente outros agentes terapêuticos ou profiláticos.

Assim, a presente invenção adicionalmente fornece composições farmacêuticas, da forma definida anteriormente, e métodos de preparar uma composição farmacêutica compreendendo misturar pelo menos um composto ativo, da forma definida anteriormente, juntamente com um ou mais veículoes, excipientes, tampões, adjuvantes, estabilizantes ou outros materiais farmaceuticamente aceitáveis, da forma aqui descrita.

O termo "farmaceuticamente aceitável" da forma aqui usada pertence a compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, no escopo de um julgamento consistente, adequadas para uso em contato com os tecidos de um sujeito (por exemplo, humano) sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outros problemas ou complicações, proporcional a uma razão benefício/risco razoável. Cada veículo, excipiente, etc. também pode ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.

Veículos, diluentes, excipientes adequados podem ser encontrados em textos farmacêuticos padrão. Ver, por exemplo, refs. 27 a 29.

As formulações podem convenientemente ser apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer método bem conhecido na tecnologia de farmácia. Tais métodos incluem a etapa de associar o composto ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas associando uniforme e intimamente o composto ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e então, se necessário, modelar o produto.

Formulações podem estar na forma de líquidos, soluções, suspensões, emulsões, elixires, xaropes, comprimidos, pastilhas, grânulos, pós, cápsulas, cachês, pílulas, ampolas, supositórios, pessários, ungüentos, géis, pastas, cremes, jatos, névoas, espumas, loções, óleos, pílulas grandes, electuários, ou aerossóis.

Formulações adequadas para administração oral (por exemplo, por ingestão) podem estar presentes na forma de unidades distintas, tais como cápsulas, cachês ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do composto ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou uma emulsão líquida água-em-óleo; como um bolo; como um electuário; ou como uma pasta.

Um comprimido pode ser preparado por meios convencionais, por exemplo, compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórioss. Comprimidos prensados podem ser preparados prensando em uma máquina adequada o composto ativo em uma forma escoável, tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um ou mais aglutinantes (por exemplo, povidona, gelatina, acácia, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetil celulose); cargas ou diluentes (por exemplo, lactose, celulose microcristalina, hidrogeno fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, sílica); desintegrantes (por exemplo, amido glicolato de sódio, povidona reticulada, carboximetil celulose sódica reticulada); agentes de superfície ativa ou dispersantes ou umectantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio); e conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoato de metila, p-hidroxibenzoato de propila, ácido sórbico). Comprimidos moldados podem ser preparados moldando em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umidecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou pontuados e podem ser formulados de maneira a fornecer liberação lenta ou controlada do composto ativo dele usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em várias proporções para fornecer o perfil de liberação desejado. Comprimidos podem opcionalmente ser fornecidos com um revestimento entérico, para fornecer liberação em partes do intestino a não ser o estômago.

Formulações adequadas para administração tópica (por exemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal, e sublingual) podem ser formuladas como um ungüento, creme, suspensão, loção, pó, solução, pasta, gel, jato, aerossol, ou óleo. Alternativamente, uma formulação pode compreender um adesivo ou um curativo, tais como um emplastro de bandagem ou adesivo impregnado com composto ativos e opcionalmente um ou mais excipientes ou diluentes.

Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo o composto ativo na base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o composto ativo na base inerte, tais como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e enxaguantes bucais compreendendo o composto ativo em um veículo líquido adequado.

Formulações adequadas para administração tópica nos olhos também incluem colírios em que o composto ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para o composto ativo.

Formulações adequadas para administração nasal, em que o veículo é um sólido, incluem um pó grosso tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de cerca de 20 a cerca de 500 microns que é administrada da maneira em que é aspirada, isto é por rápida inalação por meio da passagem nasal de um recipiente do pó mantido próximo ao nariz. Formulações adequadas em que o veículo é um líquido para administração, por exemplo, na forma de jato nasal, gotas nasais ou por administração de aerossol por nebulizador, incluem soluções aquosas ou oleosas do composto ativo.

Formulações adequadas para administração por inalação incluem as apresentadas como um jato aerossol de um pacote pressurizado, com o uso de um propelente adequado, tais como diclorodifluormetano, triclorofluormetano, dicloro-tetrafluoretano, dióxido de carbono, ou outros gases adequados.

Formulações adequadas para administração tópica por meio da pele incluem ungüentos, cremes, e emulsões. Quando formulado em um ungüento, o composto ativo pode opcionalmente ser empregado tanto com uma base de ungüento parafínica quanto miscível em água. Alternativamente, os compostos ativos podem ser formulados em um creme com uma base de creme óleo-em-água. Se desejado, a fase aquosa da base do creme pode incluir, por exemplo, pelo menos cerca de 30% p/p de um álcool poliídrico, isto é, um álcool tendo dois ou mais grupos hidroxila, tais como propileno glicol, butano-l,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol e misturas destes. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que melhora absorção ou penetração do composto ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais melhoradores de penetração dérmica incluem dimetilsulfóxido e análogos relacionados.

Quando formulada como uma emulsão tópica, a fase oleosa pode opcionalmente compreender meramente um emulsificante (de outra maneira conhecido como um emulgente), ou ela pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou tanto com uma gordura quanto um óleo. Preferivelmente, um emulsificante hidrofílico está incluído juntamente com um emulsificante lipofílico que age como um estabilizante. Também prefere-se incluir tanto um óleo quanto uma gordura. Juntos, o emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) constituem a chamada cera emulsificante, e a cera juntamente com o óleo e/ou gordura constituem a chamada base de ungüento emulsificante que forma a fase dispersa oleosa das formulações em creme.

Emulgentes e estabilizantes de emulsão adequados incluem Tween 60, Span 80, álcool cetoestearílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerila e lauril sulfato de sódio. A escolha de óleos ou gorduras adequados para a formulação é baseada na observação das propriedades cosméticas desejadas, uma vez que a solubilidade do composto ativo na maioria dos óleos prováveis de serem usados na formulações de emulsão farmacêutica pode ser muito baixa. Assim, o creme pode preferivelmente ser um produto não oleoso, que não mancha e lavável com consistência adequada

para evitar vazamento dos tubos ou outros recipientes. Esteres de alquila mono ou di-básicos retos ou ramificados, tais como di-isoadipato, estearato de isocetila, diéster de propileno glicol de ácidos graxos de coco, miristrato de isopropila, oleato de decila, palmitato de isopropila, estearato de butila, palmitato de 2-etilexila ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP podem ser usadosos três últimos sendo preferidos. Estes podem ser usados sozinhos ou em combinação dependendo das propriedades necessárias. Alternativamente, lipídeos com alto ponto de fusão, tais como parafina macia branca e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais podem ser usados.

Formulações adequadas para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.

Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como formulações de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou jato contendo além do composto ativo, veículos tais como são conhecidos na tecnologia como apropriados.

Formulações adequadas para administração parenteral (por exemplo, por injeção, incluindo cutânea, subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), incluem soluções de injeção aquosas e não aquosas isotônicas, apirogênias, estéreis que podem conter antioxidantes, tampões, conservantes, estabilizantes, bacteriostáticos e solutos que fornecem a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento, e lipossomas ou outros sistemas microparticulados que são projetados para alvejar o composto para componentes sangüíneos ou um ou mais órgãos. Exemplos de veículos isotônicos adequados para uso em tais formulações incluem injeção de cloreto de sódio, solução de Ringer ou injeção de Ringer lactada. Tipicamente, a concentração do composto ativo na solução é de cerca de 1 ng/ml a cerca de 10 μg/mL, por exemplo, de cerca de 10 ng/ml a cerca de 1 μg/mL. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou múltiplas dosagens, por exemplo, ampolas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição seca em congelamento (Iiofilizada) que requer somente a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos, e comprimidos estéreis. Formulações podem ser na forma de lipossomas ou outros sistemas microparticulados que são projetados para alvejar o composto ativo para componentes sangüíneos ou um ou mais órgãos. Dosagem

Percebe-se que dosagens apropriadas dos compostos ativos, e composições compreendendo os compostos ativos, podem variar de paciente para paciente. A determinação da dosagem ideal, no geral, envolverá o balanço do nível de benefício terapêutico contra qualquer risco ou efeitos colaterais deletérios dos tratamentos da presente invenção. O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo, mas sem limitações, da atividade do composto particular, da via de administração, do tempo de administração, da taxa de excreção do composto, da duração do tratamento, de outros medicamentos, compostos, e/ou materiais usados em combinação, e da idade, sexo, peso, condição, saúde geral, e histórico médico anterior do paciente. A quantidade de composto e via de administração estarão, no final, a cuidado do médico embora, no geral, a dosagem alcance concentrações locais no local de ação que alcançam o efeito desejado sem causar perigo ou efeitos colaterais deletérios substanciais.

Administração in vivo pode ser efetuada em uma dose, continua ou intermitentemente (por exemplo, em doses divididas em intervalos apropriados) durante todo o curso do tratamento. Métodos de determinar os meios e dosagens mais efetivos de administração são bem conhecidos pelos versados na tecnologia e variam com a formulação usada para terapia, o propósito da terapia, a célula alvo sendo tratada, e o sujeito em tratamento. Administrações únicas ou múltiplas podem ser realizadas com o nível e padrão de dosagem sendo selecionados pelo médico do tratamento.

Em geral, uma dosagem adequada do composto ativo é na faixa de cerca de 100 μg a cerca de 250 mg por kilograma de peso corporal do sujeito por dia. Onde o composto ativo é um sal, um éster, promedicamento, ou similares, a quantidade administrada é calculada com base no composto pai e então o peso real a ser usado é maior proporcionalmente. Exemplos

Métodos Experimentais Gerais

Cromatografia de camada delgada foi realizada usando placas apoiadas em vidro Merck Kieselgel 60 F254. As placas foram visualizadas pelo uso de uma lâmpada UV (254 nm). Sílica gel 60 (tamanhos de partícula 40-63 μιτι) fornecida pela E.M.Merck foi empregada para cromatografia flash. Espectros de RMN 1H foram registrados em 300 MHz em um instrumento Bruker DPX-300. Deslocamentos químicos foram referenciados com relação ao tetrametilsilano.

Purificação e identificação de amostas de biblioteca

As amostras foram purificadas em unidades Gilson LC. Fase móvel A - 0,1% de TFA aquoso, fase móvel B - Acetonitrila; vazão 6 mL/min; Gradiente - tipicamente iniciando em 90% de A/10% de B por 1 minuto, lavando para 97% depois de 15 minutos, mantendo por 2 minutos, então voltando para as condições de partida. Coluna: coluna Jones Chromatography Genesis 4μιη, C18, 10 mm χ 250 mm. Aquisição de pico com base na detecção UV a 254 nm.

Espectros de massa foram registrados em um instrumento Finnegan LCQ no modo de íon positivo. Fase móvel A - 0,1% de ácido fórmico aquoso. Fase móvel B - Acetonitrila; vazão 2 mL/min; Gradiente - iniciando 95% de A/5% de B por 1 minuto, lavando para 98% de B depois de 5 minutos e mantendo por 3 minutos antes de retornar para as condições de partida. Coluna: Varia, mas sempre Cl8 50 mm χ 4,6 mm (atualmente Genesis Cl8 4 μιη. Jones Chromatography). Detecção PDA Waters 996, faixa de varredura 210-400 nm.

Síntese com microondas

Reações foram realizadas usando uma unidade de síntese por microondas Personal Chemistry™ Emrys Optimiser com braço robótico. Faixa de força entre 0-300 W a 2,45 GHz. Faixa de pressão entre 0-20 bar; temperatura aumenta entre 2-5 °C/segundo; faixa de temperatura 60-250 °C. Síntese de derivados de piridopirimidina 2,4,7-substituídos <formula>formula see original document page 80</formula>

Intermediários:

a) ácido 2-Amino-6-cloronicoínico (Inter. 2)

Ao 2 ácido,6-dicloronicotínico (Inter. 1) (1 equiv) foi adicionada amônia líquida (suficiente para preparar uma solução 0,6 M de substrato em amônia). A suspensão foi selada em um vaso de pressão que foi então aquecido lentamente a 130°C. Notou-se que nesta temperatura uma pressão de 18 bar foi observada. Esta temperatura e pressão foram mantidas por mais 16 horas nas quais a mistura foi resfriada para temperatura ambiente. O vaso de pressão foi aberto e a reação vertida em água resfriada em gelo (1 volume de reação). A solução resultante foi acidificada para pH 1-2 usando HCl concentrado que formou um precipitado. A mistura ácida aqueceu naturalmente até temperatura ambiente e foi agitada por mais 30 minutos. A suspensão foi então extraída com éter dietílico (3 χ 400 mL). Os extratos orgânicos combinados foram então filtrados e o filtrado concentrado in vácuo pra dar um sólido branco que foi seco adicionalmente sobre P2O5 para dar o composto título (90% de rendimento e 96% de pureza) na forma adequadamente pura para ser usado sem nenhuma purificação adicional, m/z (LC-MS, ESP): 173 [M+H]+ R/T = 3,63 minutos

b) 2-Amino-6-cloronicotinamida (Inter. 3)

A uma solução 0,3 M de ácido 2-amino-6-cloronicotínico (Inter. 2) (1 equiv) em THF anidro, em uma atmosfera inerte, foi adicionado cloreto de tionila (3,3 equiv) de uma maneira gota-a-gota. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Depois deste tempo a reação foi concentrada in vácuo para dar um resíduo de sólido amarelo bruto. O sólido bruto foi dissolvido em THF (igual ao volume de reação inicial) e concentrado in vácuo novamente para dar um resíduo sólido amarelo. O resíduo foi dissolvido mais uma vez em THF e concentrado como antes para dar um resíduo sólido que foi então dissolvido em THF (para dar uma solução de 0,3 M) e gás amônia borbulhado através da solução por 1 hora. O precipitado resultante foi removido por filtração e o filtrado concentrado in vácuo para dar um precipitado amarelo que foi triturado com água a 50 0C então seco para dar o composto título (92% de rendimento, 93% de pureza), adequadamente limpo para ser usado sem nenhuma purificação adicional, m/z (LC-MS, ESP): 172 [M+H]+ R/T = 3,19 minutos

c) 7-Cloro-lH-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona (Inter. 4)

A uma solução agitada (0,06 M) de 2-amino-6- cloronicotinamida (Inter. 3) (1 equiv) em tolueno anidro em uma atmosfera inerte foi adicionado cloreto de oxalila (1,2 equiv) de uma maneira gota-a- gota. A mistura resultante foi então aquecida a refluxo (115 °C) por 4 horas nas quais ela foi resfriada e agitada por mais 16 horas. A mistura de reação bruta foi então concentrada até metade de seu volume in vácuo e filtrada para dar o produto desejado na forma adequadamente pura (95% de rendimento, 96% de pureza) para ser usado sem nenhuma purificação adicional, m/z (LC- MS, ESP): 196 [M-H]" R/T = 3,22 minutos

d) 2,4,7-Tricloro-pirido[2,3-d]pirimidina (Inter.5)

A uma suspensão agitada 0,5 M da diona (Inter. 4) (1 equiv.) em tolueno anidro em uma atmosfera inerte foi lentamente adicionada diisopropiletilamina (3 equiv.). A mistura de reação foi então aquecida até 70 0C por 30 minutos e então resfriada para temperatura ambiente antes da adição de POCI3 (3 equivalentes). A reação foi então aquecida até 100 0C por 2,5 horas antes de ser resfriada e concentrada in vácuo para dar uma lama bruta que foi então suspensa em EtOAc e filtrada através de uma almofada fina de Celite™. O filtrado foi concentrado in vácuo para dar um óleo marrom que foi dissolvido em CH2Cl2 e agitado sobre sílica gel por 30 minutos. Depois deste tempo a sílica foi removida por filtração, o filtrado concentrado e o resíduo bruto purificado por cromatografia flash (SiO2) para dar o composto título na forma analiticamente pura (48% de rendimento, 96% de pureza), m/z (LC-MS, ESP): 234 [M+H]+ R/T = 4,21 minutos

e) 4-Amino-2,7-dicloropiridopirimidinas (Inter.6)

A uma solução resfriada (0-5 °C) agitada (0,1 M) do substrato tricloro (Inter. 5) (1 equiv.) em CH2Cl2 foi adicionada diisopropiletilamina (1 equiv.) de uma maneira gota-a-gota. A amina apropriada (1 equiv.) foi então adicionada à mistura de reação em porções durante o período de 1 hora. A solução foi mantida a temperatura ambiente com agitação por mais 1 hora antes de a mistura ser lavada com água (2x1 volume de reação). Os extratos aquosos foram combinados e extraídos com CH2Cl2 (2x1 volume de reação). Os extratos orgânicos foram então combinados, secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados in vácuo para dar um resíduo oleoso que solidificou em secagem prolongada. O sólido foi triturado com éter dietílico e então filtrado e a torta lavada com éter dietílico frio para deixar o composto título na forma adequadamente limpa para ser usado sem nenhuma purificação adicional.

Inter. 6a: 2,7-Dicloro-4-morfolin-4-il-pirido[2,3- d]pirimidina; R4= morfolino; (92% de rendimento, 90% de pureza) m/z (LC- MS, ESP): 285 [M+H]+ R/T = 3,90 minutos

Inter. 6b: 2,7-Dicloro-4-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)- pirido [2,3 -d]pirimidina; R4=(2R,6S)-2,6-Dimetil-morfolino; (99% de rendimento, 90% de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 313 [M+H]+ R/T = 4,39 minutos

f) 2,4-Diamino-7-cloropiridopirimidinas (Inter. 7)

A uma solução (0,2 M) do substrato dicloro apropriado (Inter. 6a ou 6b) (1 equiv) em dimetil acetamida anidro em uma atmosfera inerte foi adicionado diisopropiletilamina (1 equiv) depois da amina apropriada (1 equiv.). A mistura resultante foi aquecida por 48 horas a 70 0C sendo antes resfriada para temperatura ambiente. A reação foi diluída com CH2CI2 (1 volume de reação) e então lavada com água (3x1 volumes de reação). O extrato orgânico foi concentrado in vácuo para dar um xarope que foi dissolvido em EtOAC (1 volume de reação) e lavado com solução de salmoura saturada antes de ser seco (sulfato de sódio) e concentrado in vácuo para dar um óleo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (S1O2, eluído com EtOAc:Hex (7:3) indo para (1:1)) para dar o composto título como um sólido amarelo que foi adequadamente limpo para ser usado sem nenhuma purificação adicional.

Inter. 7a: 7-Cloro-2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-4- morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidina; R4 = morfolina, R2 = cis- dimetilmorfolina; (45% de rendimento, 85% de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 348 [M+H]+ R/T = 4,16 minutos

Inter. 7b: 7-Cloro-4-(2-metil-piperidin-l-il)-2-morfolin-4-il- - pirido[2,3-d]pirimidina; R4 = morfolina, R2 =2-metilpiperidina; (57% de rendimento, 95% de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 348.1 [M+H]+ R/T = 3,42 minutos

Inter. 7c: 7-Cloro-4-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2- ((S)-3 -metil-morfolin-4-il)pirido [2,3 -d]pirimidina (intermediário for composto 11k:) R4 = cis-dimetilmorfolina, R2 = (S)-3-Metil-morfolina; (48% de rendimento, 90% de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 378 [M+H]+ R/T = 3,74 minutos

Inter. 7d: 7-Cloro-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-4-morfolin-4- il-pirido[2,3-d]pirimidina (Intermediário for composto 11a): R4 = morfolina, R2= (S)-3-Metil-morfolina; (70% de rendimento, 97% de pureza) m/z (LC- MS, ESP): 350 [M+H]+ R/T = 3,44 minutos

Inter. 7e: 7-Cloro-2-(2-etila-piperidin-l-il)-4-morfolin-4-il- pirido[2,3-d]pirimidina (intermediário for composto llay): R4 = morfolina, R = 2-Ethil-piperidina; (56% de rendimento, 95% de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 362 [M+H]+ R/T = 3,78 minutos

g) 4-amino-7-aril-2-cloropiridopirimidinas (Inter. 8)

A uma solução (0,09 M) do ácido ou éster borônico apropriado (1 equiv) em água (1 volume) foi a 2,7-dicloro-4-amino piridopirimidina apropriada (1 equiv) (Inter. 6a ou 6b), carbonato de potássio (2,5 equiv) e acetonitrila (1 volume). A mistura foi desgaseificada borbulhando nitrogênio através da solução sonicando o mesmo tempo por 15 minutos antes da adição de tetaquis(trifenilfosfina) paládio (0,03 equiv). A mistura foi desgaseificada por mais 5 minutos antes de aquecimento em uma atmosfera inerte a 95 0C por 2 horas. Depois de finalizada, a reação foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada em vácuo. O filtrado foi concentrado in vácuo para dar um resíduo sólido que foi dissolvido em CH2Cl2 (1 volume) e lavado com água (1 volume). O extrato orgânico foi então seco (MgSO4), filtrado e concentrado in vácuo para dar um sólido amorfo que foi triturado com Et2O para deixar o produto desejado como um pó fino. Inter. 8a (R4=Morfolina, R7= 4-clorofenila)

2-Cloro-7-(4-cloro-fenil)-4-morfolin-4-il-pirido[2,3- djpirimidina; RMN 1H (300 MHz, Solvente CDCl3 ôppm 8,29-7,96 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 7,54-7,21 (m, 2H), 5,29 (s, 1H), 3,91 (m, 8H).

Exemplo 1

R =arila (Exemplos la-bx)

O substrato cloro apropriado (Inter. 7a-e) (1 equiv.) foi dissolvido em uma solução tolueno/etanol (1:1) (0,02 M). Carbonato de sódio (2 equiv.) e o ácido borônico apropriado (1 equiv.) foram então adicionados depois de tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0,1 equiv). O vaso de reação foi selado e a mistura exposta a radiação microondas (140 °C, ajuste de absorção média) por 30 minutos. Depois de finalizadas as amostras foram filtradas através de um cartucho de sílica, lavadas com EtOAc e então concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi então purificado por HPLC preparativa para dar os compostos listados a seguir.

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Exemplo 2

R7=Substituido Amino (Exemplos 2a-2bg)

A uma solução do substrato cloro apropriado (Inter. 7a-e) (1 equiv.) em 1,4-dioxano (0,04 M) foi adicionado a amina apropriada (1,2 equiv.), carbonato de césio (2 equiv.), Xantphos™ e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0). O vaso de reação foi selado e exposto a aquecimento mediante a influência de radiação microondas (ajuste de absorção normal, 150 °C, 20 minutos). A mistura de reação bruta foi então purificada por HPLC preparativa para dar os compostos listados a seguir. <table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table>

Exemplo 2bf:- RMN IH (300 MHz, Solvente CDCl3) δ ppm

8,50 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,32 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,37 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 12,95 Hz, 1H), 3,82-3,50 (m, 11H), 3,31 (s, 1H), 2,70-2,43 (m, 4H), 1,17 (d, J = 6,30 Hz, 1H)

Exemplo 3

R7 = NH2 (Exemplos 3a-b)

A uma solução do substrato cloro apropriado (Inter. 7a-e) (1 equiv) em isopropanol (0,6 M) foi adicionada solução de amônia aquosa concentrada (5 volumes). O vaso de reação foi selado e aquecido mediante a influência de radiação microondas (ajuste de alta absorção, 150 °C, 30 minutos). A mistura de reação foi então resfriada, diluída com água (3 volumes) e extraída com EtOAc (2x3 volumes). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados in vácuo para dar um resíduo bruto que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash (SiO2) (Eluente-EtOAc/MeOH (95:5) indo pra (9:1)) para dar os compostos a seguir na forma analiticamente pura.

<table>table see original document page 108</column></row><table> Exemplo 4

R7=Uréia (Exemplos 4a-i)

A uma solução (0,02 M) do substrato amino apropriado (por exemplo, Exemplo 3a ou 3b) (1 equiv.) em THF anidro foi adicionado o isocianato apropriado (2 equiv.). O vaso de reação foi selado e aquecido para 60 °C por 1 hora. A mistura de reação bruta foi então purificada por HPLC preparativa para dar os compostos a seguir.

<table>table see original document page 109</column></row><table>

Exemplo 5

R7=Amido (Exemplos 5a-g)

A uma solução (0,02 M) do substrato amina apropriado (Exemplo 3a ou 3b) (1 equiv) em CH2Cl2 anidro foi adicionada trietilamina (2 equivalentes) e o cloreto ácido apropriado (2 equivalentes). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora na qual o solvente evaporou naturalmente à pressão atmosférica e o resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar os compostos a seguir.

<table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table>

Exemplo 6 R7=Sulfonamido

A uma solução (0,02 M) do substrato amina apropriado (Exemplo 3a ou 3b) (1 equiv.) em CH2Cl2 anidro foi adicionada trietilamina (2 equiv.) e o cloreto de sulfonila apropriado (2 equiv.). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora na qual o solvente evaporou naturalmente à pressão atmosférica e a mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa para dar o produto desejado.

<table>table see original document page 110</column></row><table>

Exemplo 7

R7= alcóxi

A uma solução do substrato cloro apropriado (Inter. 7a-e) (1 equiv.) no solvente álcool apropriado (0,16 M) foi adicionado carbonato de potássio (5 equiv.). O vaso de reação foi selado e aquecido mediante a influência de radiação microondas (160 °C, ajuste de alta absorção, 30 minutos). A mistura de reação foi então concentrada até secura e purificada por HPLC preparativa para dar o produto desejado.

<table>table see original document page 111</column></row><table>

Exemplo 8

<formula>formula see original document page 111</formula>

A uma solução 0,1 M do exemplo Ia (1 equiv.) em CH2Cl2 foi adicionado Et3N (1 equiv.) depois de cloreto de metanossulfonila (1,1 equiv.) que foi adicionado gota-a-gota. A reação foi agitada em uma atmosfera inerte por 90 minutos nos quais ela foi temperada com água (2x1 volume), os extratos orgânicos separados e secos (MgSC^) filtrados e concentrados in vacu. A goma amarela bruta foi então diluída em éter dietílico e agitada vigorosamente. O precipitado amarelo resultante foi então coletado por filtração para dar o composto título (98%) na forma adequadamente limpa para ser usado sem purificação adicional.

7-(3-Clorometil-4-metóxi-fenil)-2-((2S,6R)-2,6-dimetil- morfolin-4-il)-4-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidina; (98,9% de rendimento, 94% de pureza) m/z (LC-MS, ESP): Não ioniza [M+H]+ R/T = 3,98 minutos

A uma solução 0,03 M de 7-(3-clorometil-4-metóxi-fenil)-2- ((2S,6R)-2,6-dimetil-morfoHn-4-il)-4-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidina (1 equiv.) em dimetilformamida foi adicionado carbonato de potássio (2,6 equiv.) depois da trietilamina (1 equiv.) e finalmente a amina apropriada (1,1 equiv.). A mistura de reação foi então aquecida até 40°C por 16 horas nas quais ela foi purificada por HPLC preparativa para dar o produto desejado.

COPIR TABELA PG89/101

Exemplo 9

R =arila; R =arila (Exemplos 9a - 9ae)

A 2-cloro-piridopirimidina apropriada (Inter. 8a) (1 equiv) em acetonitrila/água (razão 1:1 - 0,025 M) foi adicionado o ácido ou éster borônico apropriado (1 equiv), carbonato de potássio (3,5 equiv) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0,05 equiv). A mistura foi aquecida a 95°C em uma atmosfera inerte por 2 horas nas quais ela foi resfriada para temperatura ambiente. A reação foi então filtrada através de uma almofada de sílica fina, que foi lavada com 1:1 de mistura MeOH/CH2Cl2 (1 volume), concentrada in vácuo e então purificada por HPLC preparativa para dar o produto desejado (9a-9ae)

<table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table>458,3 <table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table> <table>table see original document page 117</column></row><table>

Exemplo 10

Ensaio Enzimático

Para ensaios de atividade enzimática de TOR5 proteína mTOR foi isolada de extrato citoplasmático de célula HeLa por imunoprecipitação, e a atividade determinada essencialmente da maneira descrita anteriormente usando PHAS-I recombinante como um substrato (ref. 21). Os seguintes compostos foram testados neste ensaio:- la, lb, lc, ld, le, lf, lg, lh, lj, lk, 11, 11, lm, In, lo, lp, lq, Ir, ls, lt, lu, lv, lw, lx, ly, lz, laa, lab, lac, lad, lae, laf, lag, lah, lai, laj, lak, lal, Iam, lan, lao, lap, laq, lar, Ias, lat, lau, lav, law, lax, lay, laz, lba, lbb, lbc, 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2g, 2h, 2i, 2j, 2k, 21, 2m, 2n, 2o, 2p, 2q, 2r, 2s, 2t, 2u, 2v, 2w, 2x, 2y, 2z, 2aa, 2ab, 2ac, 2ad, 2ae, 2af, 2ag, 2ah, 2ai, 2aj, 2ak, 2al, 2am, 2an, 2ao, 2ap, 2aq, 2ar, 2as, 2at, 2au, 2av, 2aw, 2ax, 2ay, 2az, 2ba, 2bb, 2bc, 2bd, 2be, 2bf, 2bg, 8bm, 8bn, 4a, 5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 5f, 5g, 6, 7, 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f, 8g, 8h, 8i, 8j, 8k, 81, 8m, 8n, 8o, 8p, 8q, 8r, 8s, 8t, 8u, 8v, 8w, 8x, 8y, 8z, 8aa, 8ab, 8ac, 8ad, 8ae, 8af, 8ag, 8ah, 8ai, 8aj, 8ak, 8al, 8am, 8an, 8ao, 8ap, 8aq, 8ar, 8as, 8at, 8au, 8av, 8aw, 8ax, 8az, 8ba, 8bb, 8bc, 8bd, 8be, 8bf e 8bg.

Todos os compostos testados apresentaram valores IC50 contra mTOR menores que 10 μιη. Os seguintes compostos apresentaram valores IC50 contra mTOR menores que 1 μm:

laa, lab, lac, lad, lae, laf, lag, lah, lai, laj, lal, Iam, lan, lao, lap, laq, lar, Ias, lat, lau, lav, law, lax, lc, lk, lr, ls, lt, lu, lv, lw, lx, ly, lz, 2a, 2aa, 2ac, 2ad, 2af, 2ah, 2ap, 2aq, 2ar, 2as, 2av, 2aw, 2ax, 2az, 2b, 2bb, 2bd, 2be, 2c, 2e, 2g, 2h, 2i, 2j, 2k, 2n, 2p, 2q, 2t, 2u, 2z, 2bi, 3a, 3b, 5c, 8p, 8q, 8r, 8s, 8t, 8u, 8v, 8w, 8x, 8y, 8ae, 8af, 8am, 8ao, 8at, 8au, 8ay, 8az, 8ba, 8bd e 8bf, com os seguintes compostos exhibiting IC50 values against mTOR of Iess than IOOnM: la, lb, ld, le, lf, lg, li, lk, 11, lm, ln, lo, lp, lq, lbb, lbc, 2ba, 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f, 8g, 8h, 8i, 8j, 8k, 81, 8m, 8n, 80, 8aa, 8ab, 8ac, 8ad, 8ag, 8ah, 8ai, 8aj, 8ak, 8al, 8an, 8ap, 8aq, 8ar, 8as, 8av, 8aw, 25 8ax, 8bb, 8bc, 8be, 8bg. Por exemplo, Composto Ik tem um IC50 de 0,043 μΜ

Exemplo 11

Ensaio Enzimático Alternativo

O ensaio udou tecnologia AlphaScreen (Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245) para determinar a capacidade dos compostos teste de inibirem fosforilação por mTOR recombinante.

Uma truncação de C-terminal de mTOR que engloba 1.362 a 2.549 resíduos de amino ácido de mTOR (No. de Acesso EMBL L34075) foi estavelmente expressa como uma fusão marcada com FLAG em células HEK293 da forma descrita por Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272. A linha celular estável de mTOR marcado com FLAG de HEK293 (1362-2549) foi rotineiramente mantida a 37 0C com 5% de CO2 até uma confluência de 70-90% em meio de crescimento de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM; Invitrogen Limited, Paisley, Catálogo UK No. 41966- 029) contendo 10% de soro de bezerro fetal inativado pelo calor (FCS; Sigma, Poole, Dorset, UK5 Catálogo No. F0392), 1% de L-glutamina (Gibco, Catálogo No. 25030-024) e 2 mg/mL de Genetician (G418 sulfato; Invitrogen Limited, UK Catálogo No. 10131-027). Depois da expressão na linha celular HEK293 de mamífero, a proteína expressa foi purificada usando a marca do epítopo FLAG usando técnicas de purificação padrão.

Compostos de teste foram preparados como soluções estoque mM em DMSO e diluídos em água conforme requerido para dar uma faixa de concentrações de ensaio finais. Alíquotas (2 μΕ) de cada diluição do composto foram colocadas em um poço de uma placa de poliestireno branca de pequeno volume (LV) de 384 poços da Greiner (Greiner Bio-one). Uma mistura de 30 μί de enzima mTOR purificada recombinante, 1 μΜ de substrato de peptídeo biotinilado (Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe- Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2; Bachem UK Ltd), ATP (20 μΜ) e uma solução tampão [compreendendo tampão Tris-HCl pH 7,4 (50 mM), EGTA (0,1 mM), albumina sérica bovina (0,5 mg/mL), DTT (1,25 mM) e cloreto de manganês (10 mM)] foi agitada a temperatura ambiente por 90 minutos.

Poços de controle que produziram um sinal máximo correspondente à atividade enzimática máxima foram criados usando 5% de DMSO em vez do composto de teste. Poços de controle que produziram um sinal mínimo correspondente à enzima completamente inibida foram criados adicionando EDTA (83 mM) em vez do composto de teste. Estas soluções de ensaio foram incubadas por 2 horas a temperatura ambiente.

Cada reação foi interrompida pela adição de 10 μΐ^ de um mistura de EDTA (50 mM), albumina sérica bovina (BSA; 0,5 mg/mL) e tampão Tris-HCl pH 7,4 (50 mM) contendo anticorpo monoclonal 1A5 p70 S6 Quinase (T389) (Cell Signalling Technology, Catálogo No. 9206B) e contas de doador de estreptavidina e aceptor de proteína A AlphaScreen (200 ng; Perkin Elmer, Catálogo No. 6760002B e 676013 7R respectivamente) foram adicionados e as placas do ensaio foram deixadas por cerca de 20 horas a temperatura ambiente no escuro. Os sinais resultantes que surgem da excitação de luz laser a 680 nm foram lidos usando um instrumento Packard Envision.

Peptídeo biotinilado fosforilado é formado in situ como um resultado de fosforilação mediada por mTOR. O peptídeo biotinilado fosforilado que é associado com contas de doadores de estreptavidina AlphaScreen forma um complexo com o anticorpo monoclonal p70 S6 Quinase (T389) 1A5 que é associado com contas de aceptor de proteína A Alphascreen. Mediante excitação com luz laser a 680 nm, o complexo de conta doadora: conta aceptora produz um sinal que pode ser medido. Desta maneira, a presença de atividade quinase de mTOR resulta em um sinal de ensaio. Na presença de um inibidor de quinase de mTOR, a força do sinal é reduzida. A inibição da enzima mTOR para um dado composto de teste foi expressa como um valor IC50.

Os seguintes compostos foram selecionados neste ensaio:- lbd, lbe, lbk, lbl, lbm, lbn, lbo, lbp, lbq, lbr, lbs, lbt, lbu, lbv, lbw, lbx, 2bf, 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g, 9i, 9j, 9m, 9n, 9o, 9p, 9q, 9r, 9s, 9t, 9u, 9v, 9w, 9x, 9y, 9z, 9aa, 9ab, 9ac, 9ad e 9ae. Todos os compostos testados apresentaram valores IC50 contra mTOR menores que 10 μπι.

Os seguintes compostos apresentaram valores IC50 contra mTOR menores que 1 μιη: lbk, lbm, lbn, lbo, lbp, lbq, lbr, lbs, Ibt5 lbu, 9m, 9n, 9p, 9r, 9aa e 9ad, com os seguintes compostos apresentando valores IC50 contra mTOR menores que 300 nM: lbd, lbe, 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g, 9ae, 91, 9j, 9k, 9i, 9h, lbj, lbi, lbh, Ibg e lbf. Por exemplo, Composto Ib tem um IC50 de 0,057 μΜ

Exemplo 12

Ensaio de Proliferação Celular (GI50)

O crescimento celular foi estimado usando o ensaio (A) de sulforrodamina B (SRB). Células T47D (ECACC, 85102201) foram rotineiramente passadas em RPMI (Invitrogen, 42401018) mais 10% de soro bovino fetal (FCS), 1% de L-glutamina (Gibco BRL, 25030) para uma confluência não maior que 80%. Para realizar o ensaio, células T47D foram semeadas a 2,5x10 células/poço em 90 μΐ, de RPMI mais 10% de soro bovino fetal, 1% de L-glutamina em placas de 96 poços (Costar, 3904) e incubadas a 37 0C (+5% de CO2) em um incubador umidificado. Uma vez que as células completamente aderiram (tipicamente depois de 4-5 horas de incubação) a placa foi removida do incubador e 10 μΐ. do diluente adicionado aos poços de controle (Al-12 e B1-12). Composto foi preparado em uma diluição semi-log de seis pontos a IOx a concentração final requerida, por exemplo, para uma faixa de 6 pontos de 30 μΜ a 100 nM em diluição de etapas semi-log iniciadas a 300 μΜ na placa de estoque. O doseamento foi completo pela adição de 10 μι de composto na maior concentração pra Cl-12 até a menor concentração em Hl-12. As placas foram então incubadas por 120 horas antes da análise SRB.

Depois de finalizada a incubação, o meio foi removido e as células fixadas com 100 μΐ, de ácido trifluoracético 10% (p/v) resinado em gelo. As placas foram incubadas a 4°C por 20 minutos e então lavadas quatro vezes com água. Cada poço das células foi então manchado com 100 μL de 0,4% (p/v) SRB (Sulforrodamina B, Sigma, Poole, Dorset, UK, Catálogo número S-9012) em 1% de ácido cético por 20 minutos antes de lavar quatro vezes com 1% de ácido acético. Placas foram então secas por 2 horas a temperatura ambiente. O corante das células manchadas foi solubilizado pela adição de 100 μL. de 10 mM de Tris Base em cada poço. Placas foram suavemente agitadas e deixadas a temperatura ambiente por 30 minutos antes de medir a densidade ótica a 564 nM em um leitor de placa de microtitulação Microquant. A concentração de inibidor que elicita uma redução de 50% no crescimento (GI50) foi determinada pela análise da intensidade de manchamento das células tratadas como uma porcentagem dos poços de controle de veículo usando software Excelfit.

(A) Skehan, P., Storung, R., Scudiero, R., Monks, A., McMahon, J., Vistica, D., Warren, J. T., Bokesch, H., Kenny, S. e Boyd, M. R. (1990) New colorimetric citotoxicidade assay for anticancer-drug screening. J. Natl. câncer Inst. 82, 1107-1112.

Todos os compostos testados apresentaram valores GI5O menores que 10 μΜ.

Os seguintes compostos apresentaram valores GI5O menores que 1 μΜ 8c, 8e, 8h, 8m, 8n, 80, 8p, 8q, 8s, 8v, 8w, 8x, 8y, 8z, 8aa, e 8ac, com os seguintes compostos apresentam valores GI5O menores que 300 nM: lg, 8a, 8b, 8d, 8f, 8g, 8i, 8k, 81, 8r, 8t, 8u, 8ab, 8ad, 8ae, 8af, 8ag, 8ah, 8ai, 8aj, 8ak, 8al, 8am, 8an, 8ao, 8ap, 8aq, 8ar, 8as, 8at, 8au, 8av, 8aw, 8ax, 8ay, 8az, 8ba, 8bb, 8bc, 8bd, 8be, 8bf, e 8bg. Por exemplo, o composto Ir tem um GI50 de 0,232 μΜ.

Exemplo 13

Ensaio fosfo-Ser473 Akt in vitro

Este ensaio determina a capacidade dos compostos de teste de inibir fosforilação de Serina 473 em Akt da forma estimada usando tecnologia Acumen Explorer (Acumen Bioscience Limited), um leitor de placa que pode ser usado para rapidamente quantificar características de imagens geradas pela varredura a laser.

Uma linha celular de adenocarcinoma de mama humano M MDA-MB-468 (LGC Promochem, Teddington, Middlesex5 UK, Catálogo No. HTB-132) foi rotineiramente mantida a 37 0C com 5% de CO2 até uma confluância de 70-90% em DMEM contendo 10% de FCS inativado pelo calor e 1% de L-glutamina.

Para o ensaio, as células foram desanexadas do frasco de cultura usando 'Accutase' (Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, USA; Catálogo No. AT104) usando métodos de cultura de tecido paseões e ressuspensas em meio para dar 1,7x105 células por mL. Alíquotas (90 μΐ,) foram semeadas em cada um dos 60 poços internos de uma pica de 96 poços Packard preta (PerkinElmer, Boston, MA, USA; Catálogo No. 6005182) para dar uma densidade de ~15.000 células por poço. Alíquotas (90 μΙ.) de meio de cultura foram colocadas nos poços externos para prevenir os efeitos de borda. As células foram incubadas durante toda a noite a 37 0C com 5% de CO2 para permitir sua aderência.

No dia 2, as células foram tratadas com compostos de teste e incubadas por 2 horas a 37 0C com 5% de CO2. Compostos de teste foram preparados como soluções estoque 10 mM em DMSO e diluídas em série da forma requerida com meio de crescimento para dar uma faixa de concentração que foi 10 vezes a necessária para concentrações de teste finais. Alíquotas (10 μl) de cada diluição do composto foram colocadas em um poço (em triplicata) para dar as concentrações finais requeridas. Como um controle de resposta mínima, cada placa continha poços tendo uma concentração final de 100 μΜ LY294002 (Calbiochem, Beeston, UK, Catálogo No. 440202). Como um controle de resposta máxima, poços continham 1% de DMSO em vez de composto de teste. Depois da incubação, o teores das placas foram fixados pelo tratamento com uma solução de formaldeído aquosa 1,6% (Sigma, Poole, Dorset, UK, Catálogo No. F1635) a temperatura ambiente por 1 hora.

Todas as etapas de aspiração e lavagem subsequentes foram realizadas usando um lavador de placa de 96 poços Tecan (velocidade de aspiração 10 mm/segundo). A solução de fixação foi removida e os conteúdos das placas foram lavados com salina tamponada de fosfato (PBS; 50 μΙ.; Gibco, Catálogo No. 10010015). Os conteúdos das placas foram tratados por 10 minutos a temperatura ambiente com uma alíquota (50 μl.) de um tampão de permeabilização celular consistindo em uma mistura de PBS e 0,5% de Tween-20. O tampão de 'permeabilização' foi removido e sítios de ligação não específicos foram bloqueados pelo tratamento por 1 hora a temperatura ambiente de uma alíquota (50 μl.) de um tampão de bloqueamento consistindo em 5% de leite desnatado seco ['Marvel' (nome comercial registrado); Premier Beverages, Stafford, GB] em uma mistura de PBS e 0,05% de Tween-20. O tampão de bloqueio foi removido e as células foram incubadas por 1 hora a temperatura ambiente com solução de anticorpo anti fosfo-Akt de coelho (Ser473) (50 μl, por poço; Cell Signalling, Hitchin, Herts, U.K., Catálogo No 9277) que foi diluída 1:500 em tampão de 'bloqueio'. Células foram lavadas três vezes em uma mistura de PBS e 0,05% de Tween-20. Subseqüentemente, células foram incubadas por 1 hora a temperatura ambiente com IgG anti-coelho de cabra marcada com Alexafluor488 (50 μl, por poço; Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, UK, Catálogo No. Al 1008) que foi diluída 1:500 em tampão de 'bloqueio'. Células foram lavadas 3 vezes com uma mistura de PBS e 0,05% de Tween-20. Uma alíquota de PBS (50 μl.) foi adicionada a cada poço e as placas foram seladas com seladores de placa pretos e o sinal fluorescente foi detectado e analisado.

Dados de resposta de dose de fluorescência obtidos com cada composto foram analisados e o grau de inibição de Serina 473 em Akt foi expresso como um valor IC5o·

Os seguintes compostos foram testados e apresentaram um IC50 celular, medido por pAkt, menor que 25 μΜ: lbj, lbd, lbh, lbi, 9j, 9a, 9aa, 9r, 9d, 9f, 9e com os seguintes compostos apresentando um IC50 celular, medido por pAkt, menor que 2,5 μΜ: lbr, lbg, lbe, 91, 9n, 9k, 9h, 9g, 9m e 9i. Por exemplo, composto 91 tem um pAkt IC50 de 2,2 uM Lista de Referência

Os seguintes documentos estão todos aqui incorporados pela referência.

1) Brown, et al., Nature, 369, 756-758 (1994)

2) Chiu, etal., ProcNatl AcadSei, 91, 12574-12578 (1994)

3) Sabatini, et al., Celli 78, 35-43, (1994)

4) Sabers, et al., JBiol Chem, 270, 825-822 (1995)

5) Abraham, Curr Opin Immunol, 8,412-418(1996)

6) Schmelze e Hall, Cell, 103, 253-262 (2000)

7) Burnett, et al., Proc Natl AcadSei, 95, 1432-1437 (1998)

8) Terada, et al., Proe Natl AeadSei, 91,11477-11481 (1994)

9) Jeffries, et al., EMBO J, 16,3693-3704 (1997)

10) Bjornsti and Houghton, Nat Rev Câncer, 4, 335-348 (2004)

11) Gingras, etal., Genes Dev, 13, 1422-1437 (1999)

12) Gingras, etal., Genes Dev, 15, 807-826 (2001)

13) Neuhaus, et al., Liver Transplantation, 1, 473-484 (2001)

14) Woods and Marks, Ann Rev Med, 55, 169-178 (2004)

15) Dahia, Endocrine-Related Câncer, 7, 115-129 (2000)

16) Cristofano and Pandolfi, Cell, 100, 387-390 (2000)

17) Samuels, et al., Science, 304, 554 (2004)

18) Huang and Houghton, Curr Opin Pharmacol, 3, 371-377 (2003)

19) Sawyers, câncer Cell, 4, 343-348 (2003) 20) Huang nd Houghton, Curr Opin in Invest Drugs, 3, 295-304 (2002)

21) Brunn, et al, EMBO J, 15, 5256-5267 (1996)

22) Edinger, etal., câncer Res, 63, 8451-8460, (2003)

23) Lawrence, etal., Curr Top Microbiol Immunol, 279, 199-213 (2004)

24) Eshleman, et al., câncer Res, 62, 7291 -7297 (2002)

25) Berge, et al.,J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).

26) Green, T. e Wuts, P., "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition, John Wiley and Sons (1999).

27) "Handbook of Pharmaceutical Additives", 2nd Edition (eds. M. Ash e I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA).

28) "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000.

29) "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2nd edition, 1994.

Claims

1. Composto caracterizado pelo fato de ser de fórmula I: <formula>formula see original document page 127</formula> em que: um ou dois de X5 , X6 e X8 é N, e os outros são CH; R7 é selecionado de halo, OR01, SRs1, NRn1Rn25 NRN7aC(=0)Rc 1, NRN7bS02RS2a, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, ou um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, onde RO1 e Rs1 são selecionados de H5 um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, ou um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído; Rni e Rn2 são independentemente selecionados de H, um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído ou Rn1 e Rn2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel; R C1é selecionado de H5 um grupo arila C5.20 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5.20 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído ou NRn8Rn9, onde Rn8 e Rn9 sao independentemente selecionados de H, um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído ou Rn8 e Rn9 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel; RS2a é selecionado de H5 um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, ou um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído; RN7a e RN7b são selecionados de H e um grupo alquila C1-4; Rn3 e Rn4, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel; R2 é selecionado de H, halo, OR02, SRs2, NRn5Rn6, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, e um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, em que R02 e Rs2b são selecionados de H, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, ou um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído; Rn5 e Rn6 são independentemente selecionados de H, um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, e um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, ou Rn5 e Rn6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com a condição de que quando R2 for morfolino insubstituído, Rn3 e Rn4 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são anexados formam um morfolino insubstituído e R7 for fenila insubstituído, e X5 for CH, então X6 não será N e X8 não será CH, ou X6 não será CH e X8 não será N, e quando R2 for piperidinila insubstituído, Rn3 e Rn4 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são anexados formam um piperidinila insubstituído e R7 for fenila insubstituído, e X5 é CH, então X6 não será CH e X8 não será N.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que somente um de X5, X6 e X8 é N.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que X8 é N.

4. Composto de acordo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado de um grupo arila C5.2o opcionalmente substituído, OR015 NRniRn2, NRN7aC(=0)Rcl e NRN7bS02RS2a

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 4, caracterizado pelo fato de que R7 é um grupo fenila opcionalmente substituído.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 4, caracterizado pelo fato de que R7 é OR015 e R01 é um grupo alquila C1-7, que pode ser substituído.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 4, caracterizado pelo fato de que R7 é NRniRn2, e Rn2 é H.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R7 é um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de cloro, hidroxila, metila, metóxi, etóxi, i-propóxi, benzilóxi e hidroximetila.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R é grupo 4-clorofenila, 4-metilfenila, 4-metoxifenila, 3- hidroximetil-4-metóxi-fenila, 3,5-dimetóxi-4-hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 3- hidroxifenila ou um 3-hidroximetilfenila.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Rni é cicloalquila C3-7.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Rni é arila C5.6.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R7 é NRN7aC(=0)Rcl, e RN7a é preferivelmente H.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caractenzado pelo fato de que R é selecionado de um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, heterociclila C3.2o, alquila C1-7 e NRn8Rn9, onde RN8 é hidrogênio, e Rn9 é alquila C1-7.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R7 é NRN7bS02RS2a, e RN7b é H.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que Rs2a é alquila C1-7.

16. Composto caracterizado pelo fato de que é de fórmula I(A): <formula>formula see original document page 130</formula> em que: um ou dois de X5, X6 e X8 é N, e os outros são CH; Rn3 e Rn4, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel; R2 é selecionado de H, halo, OR02, SRs2b, NRn5Rn6, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, e um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, em que R02 e RS2b são selecionados de H, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, ou um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído; Rn5 e Rn6 são independentemente selecionados de H, um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, e um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, ou Rn5 e Rn6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel; R03 é selecionado de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído; e Rn10 é selecionado de C(=0)RC2, C(=S)RC3, SO2Rs3, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo arila C5.20 opcionalmente substituído, ou grupo alquila C1-10 opcionalmente substituído onde RC2 e RC3 são selecionados de H, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído ou NRnuRn12, onde Rnu e Rn12 são independentemente selecionados de H, um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído ou Rnh e Rn12 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel; e R é selecionado de H, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, ou um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que somente um de X5 , X6 e X8 é N.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que X8 é N.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16, 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que Rn10 é selecionado de C(=S)RC3 , um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, e grupo alquila C1-10 opcionalmente substituído.

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 19, caracterizado pelo fato de que Rn10 é C(=S)RC3, e em que Rc3 é NRniiRn12, onde Rnh e Rn12 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel.

21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 19, caracterizado pelo fato de que Rn10 é um grupo heteroarila C5-6 que pode ser substituído.

22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que é um grupo pirazol opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são selecionados de halo, hidroxila, alquila C1-7 e alcóxi C1-7.

23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 19, caracterizado pelo fato de que Rni0 é um grupo arila C5-6 que pode ser substituído.

24. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que é um grupo fenila opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são preferivelmente selecionados de halo, hidroxila, alquila C1-7 e alcóxi C1-7.

25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 19, caracterizado pelo fato de que Rn10 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são preferivelmente selecionados de halo, hidroxila, alquila C1-7, éter, por exemplo alcóxi C1-7, tioéter, por exemplo alquiltio C1-7, arila C5-20, heterociclila C3-2o, heteroarila C5.2o, ciano, éster, por exemplo -C(=0)0R onde R é alquila C1-7, e amino, por exemplo alquilamino C1-7, di-alquilamino C1-7 e alcoxicarbonilamino C1-7.

26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 25, caracterizado pelo fato de que R é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído.

27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R é um grupo alquila C1-3 substituído.

28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que R é um grupo metila.

29. Composto de acordo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que Rn3 e Rn4 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 5 e 7 átomos no anel, que pode opcionalmente ser substituído.

30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que RN3 e RN4 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo morfolino.

31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R2 é NRn5Rn6, onde Rn5 e Rn6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel, que pode opcionalmente ser substituído.

32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que R é substituído morfolino, tiomorfolino, piperidinila, piperazinila, homopiperazinila e pirrolidinila selecionado de opcionalmente.

33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R2 é <formula>formula see original document page 133</formula>

34. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de qualquer um dos exemplos la, lb, ld, le, lf, lg, li, lk, 11, lm, In, lo, lp, lq, lbb, lbc, lbd, lbe, lbf, lbg, lbh, lbi, lbj, lbr, 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f, 8g, 8h, - 8i, 8j, 8k, 81, 8m, 8n, 8o, 8t, 8u, 8aa, 8ab, 8ac, 8ad, 8ae, 8af, 8ag, 8ah, 8ai, 8aj, - 8ak, 8al, 8am, 8an, 8ao, 8ap, 8aq, 8ar, 8as, 8at, 8au, 8av, 8aw, 8ax, 8ay, 8az, - 8ba, 8bb, 8bc, 8bd, 8be, 8bg, 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g, 9h, 9i, 9j, 9k, 91, 9m, - 9n e 9ae, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

35. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável deste.

36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal.

37. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que é, sem as condições, na preparação de um medicamento para tratar uma doença aliviada pela inibição de mTOR.

38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.

39. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito inibidor de mTOR em um animal de sangue quente, tal como o homem.

40. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito anticancerígeno em um animal de sangue quente, tal como o homem.

41. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de melanoma, tumores da tireóide papilares, colangiocarcinomas, câncer de cólon, câncer de ovário, câncer de pulmão, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rins, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários.

42. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que é na produção de um efeito inibidor de mTOR em um animal de sangue quente, tal como o homem.

43. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de é na produção de um efeito anticancerígeno em um animal de sangue quente, tal como o homem.

44. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que é no tratamento de melanoma, tumores da tireóide papilares, colangiocarcinomas, câncer de cólon, câncer de ovário, câncer de pulmão, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rins, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários.

45. Método para produzir um efeito inibidor de mTOR em um animal de sangue quente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito animal uma quantidade efetiva de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

46. Método para produzir um efeito anticancerígeno em um animal de sangue quente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito animal uma quantidade efetiva de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

47. Método de tratar doenças tais co mo melanoma, tumores da tireóide papilares, colangiocarcinomas, câncer de cólon, câncer de ovário, câncer de pulmão, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rins, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários, em um animal de sangue quente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito animal uma quantidade efetiva de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

48. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para uso na fabricação de um efeito inibidor de mTOR em um animal de sangue quente, tal como o homem.

49. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para uso na fabricação de um efeito anticancerígeno em um animal de sangue quente, tal como o homem.

50. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de melanoma, tumores da tireóide papilares, colangiocarcinomas, câncer de cólon, câncer de ovário, câncer de pulmão, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rins, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, cólon, tireóide, pulmões e ovários em um animal de sangue quente, tal como o homem.

51. Processo para a preparação de um composto de fórmula 1, a partir de um composto de fórmula 2: <formula>formula see original document page 136</formula> em que: R4 é NRn3Rn4 onde Rn3 e Rn4, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel; R2 é selecionado de H5 halo, OR02, SRs2b, NRn5Rn6, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, e um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, em que R02 e RS2b são selecionados de H5 um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, ou um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído, e Rn5 e Rn6 são independentemente selecionados de H, um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, e um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, ou Rn5 e Rn6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel, caracterizado pelo fato de que compreende (a) quando R7 for NRn1Rn2, reação do composto de fórmula 2 com R7H; ou (b) quando R for um grupo heterociclila C3-20 opcionalmente substituído ou grupo arila C5-20, reação do composto de fórmula 2 com R7B(OAlk)2, onde cada Alk é independentemente alquila C1-7 ou juntamente com o oxigênio ao qual eles são anexados formam um grupo heterociclila C5-7, ou (c) quando R7 for um grupo amida, uréia ou sulfonamida, reação de um composto de fórmula 2 com amônia depois da reação da amina primária resultante com o cloreto ácido, isocianato ou cloreto de sulfonila apropriados, ou (d) quando R for OR01 ou SRS1, por reação do composto de fórmula 1 na presença de base no solvente álcool ou tiol apropriado.

52. Processo para a preparação de um composto de fórmula I(A) caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto de fórmula la: <formula>formula see original document page 138</formula> em que R4 representa NRn3Rn4, e <formula>formula see original document page 138</formula> em que Lv é um grupo abandonador, tal como um halogênio, por exemplo cloro, ou um grupo OSO2R, onde R é alquila ou arila, tal como metila, com Rn10NH2.

53. Processo para a preparação de um composto de fórmula 1 a partir de um composto de fórmula 2A: <formula>formula see original document page 138</formula> em que R4 é NRn3Rn4 onde Rn3 e Rn4, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel; e R7 é selecionado de halo, OR01, SRs1, NRn1Rn2, NRN7aC(=0)Rc 1, NRw7bSO2Rs2a, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, ou um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, onde R01 e Rsi são selecionados de H, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, ou um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído; Rn1 e Rn2 são independentemente selecionados de H, um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído ou Rni e Rn2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel;· R é selecionado de H, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído ou NRn8Rn9, onde Rn8 e Rn9 são independentemente selecionados de H, um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído ou Rn8 e Rn9 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel; Rs2a é selecionado de H, um grupo arila C5-20 opcionalmente substituído, um grupo heteroarila C5-20 opcionalmente substituído, ou um grupo alquila C1-7 opcionalmente substituído; e RN7a e RN7b são selecionados de H e um grupo alquila C1-4; caracterizado pelo fato de que compreende (d) quando R2 for NRn5Rn6, reagir um composto de fórmula -2A com R2H, ou (e) quando R for um grupo heterociclila C3-20 opcionalmente substituído ou grupo arila C5-20, reagindo um composto de fórmula 2A com R B(OAlk)2, onde cada Alk é independentemente alquila C1-7 ou juntamente com o oxigênio ao qual eles são anexados formam um grupo heterociclila C5- -7, ou (f) quando R2 for OR02 ou SRS2b , reagindo um composto de fórmula 2A na presença de um base no solvente álcool ou tiol apropriado.