PT1954699E - Derivados de pirido-, pirazo- e pirimidopirimidina como inibidores de mtor - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"DERIVADOS DE PIRIDO-, PIRAZO- E PIRIMIDOPIRIMIDINA COMO INIBIDORES DE MTOR" A presente invenção refere-se a compostos, derivados de pirido-, pirazo- e pirimido-pirimidina, os quais actuam como inibidores de mTOR.

Antecedentes A activação pelo factor de crescimento/mitogénica da via de sinalização da cinase de fosfatidilinositol 3 (PI3K)/AKT conduz, em última análise, ao regulador chave do ciclo celular e controlo do crescimento mTOR, o alvo da rapamicina em mamíferos (alternativamente referido como FRAP (proteína associada a FKBP12 e rapamicina), RAFT1 (alvo 1 de Rapamicina e FKBP12), RAPT1 (alvo 1 de rapamicina) - todos derivados da interacção com a proteína de ligação a FK-506, FKBP12 e SEP (proteína efectora sirolímus)). 0 mTOR é uma cinase de serina/treonina de mamífero com aproximadamente 289 kDa de tamanho e um membro das cinases de TOR eucarióticas evolutivamente conservadas (ref. 1-4). A proteína mTOR é um membro da família de proteínas de cinases análogas à cinase de PI3 (PIKK) devido à sua homologia C-terminal (domínio catalítico) com a cinase de PI3 e os outros membros da família, e. g., ADN-PKc (cinase de proteína dependente de ADN), ATM (Ataxia-telangiectasia mutada). Além de um domínio catalítico na extremidade C-terminal, o mTOR contém um domínio de ligação ao complexo de FKBP12/rapamicina (FRB). Na 1 extremidade N-terminal encontram-se até 20 motivos HEAT (Huntingtina, EF3, subunidade reguladora alfa de PP2A e TOR) enquanto mais C-terminal está um domínio FAT (FRAP-ATM-TRRAP) e na extremidade C-terminal da proteína encontra-se um domínio FAT adicional (FAT-C) (ref. 5,6). O TOR foi identificado como um regulador central do crescimento (tamanho) e da proliferação celular, que é em parte governada pelo início da tradução. A fosforilação dependente de TOR da cinase de S6 (S6K1) permite a tradução de proteínas ribossómicas envolvidas na progressão do ciclo celular (ref. 7-9). A tradução dependente de Cap é regulada pela fosforilação da proteína 1 de ligação (4E-BP (PHAS-1)) ao factor de início de tradução eucariótico 4E (eIF4E). Esta modificação impede que a PHAS-1 se ligue ao eIF4E, permitindo desse modo a formação de um complexo de tradução de eIF4F activo (revisto nas ref. 10, 11, 12) . A activação destes elementos de sinalização é dependente de insulina, outros factores de crescimento e nutrientes sugerindo um papel de porteiro para o mTOR no controlo da progressão do ciclo celular apenas em condições ambientais favoráveis. A cascata de sinalização de PI3K/AKT situa-se a montante de mTOR e foi demonstrado que esta está desregulada em determinados cancros e resulta na activação independente de factor de crescimento, por exemplo, em células deficientes em PTEN. O mTOR situa-se no eixo do controlo para esta via e os inibidores desta cinase (e. g., sirolímus (rapamicina ou Rapamune™) e everolímus (RAD001 ou Certican™)) já se encontram aprovados para imunossupressão e endopróteses com fármacos (revisto nas ref. 13, 14) e estão agora a receber particular atenção como novos agentes para o tratamento de cancro. 2 0 crescimento de células tumorais surge da desregulação dos mecanismos normais de controlo do crescimento tal como a perda de função/funções supressora(s) de tumores. Um tal supressor de tumores é o homólogo de fosfatase e tensina suprimido do cromossoma dez (PTEN). Foi demonstrado que este gene, também conhecido como estando mutado em vários cancros avançados (MMAC), desempenha um papel significativo na paragem do ciclo celular e é o supressor de tumores mais altamente mutado depois da p53. Até 30% dos glioblastomas e cancros do endométrio e da próstata têm mutações somáticas ou supressões deste lócus (ref. 15, 16) . A PI3K converte o fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP2) em fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3), enquanto o PTEN é responsável por remover o fosfato 3' do PIP3 produzindo PIP2. A PI3-K e o PTEN actuam para manter um nível apropriado de PIP3, o qual recruta e activa, deste modo, a AKT (também conhecida como PKB) e a cascata de sinalização a jusante que é depois iniciada. Na ausência de PTEN existe uma regulação inapropriada desta cascata, a AKT torna-se eficazmente activada de modo constitutivo e o crescimento das células é desregulado. Um mecanismo alternativo para a desregulação deste processo de sinalização celular é a identificação recente de uma forma mutante da isoforma de PI3K, pllOalfa (ref. 17). Pensa-se que a maior actividade aparente deste mutante resulta numa maior produção de PIP3, presumivelmente maior do que aquela que a função do PTEN pode neutralizar. Uma maior sinalização a partir de PI3K, resulta assim numa maior sinalização para o mTOR e, consequentemente, para activadores a jusante do mesmo.

Além da evidência que liga o mTOR à regulação do ciclo celular (da fase G1 para S) e que a inibição de mTOR resulta na 3 inibição destes eventos reguladores, foi demonstrado que a regulação negativa da actividade do mTOR resulta na inibição do crescimento celular (Revista nas ref. 7, 18, 19). 0 inibidor conhecido de mTOR, rapamicina, inibe fortemente a proliferação ou crescimento de células derivadas de uma gama de tipos de tecido, tais como o músculo liso, células T, bem como células derivadas de uma gama variada de tipos de tumores incluindo rabdomiossarcoma, neuroblastoma, glioblastoma e meduloblastoma, cancro das células pequenas do pulmão, osteossarcoma, carcinoma pancreático e carcinoma da mama e próstata (revisto na ref. 20). A rapamicina foi aprovada e está em utilização clínica como um imunossupressor, sendo a sua prevenção de rejeição de órgãos bem sucedida e com menos efeitos secundários do que as terapias anteriores (ref. 20, 21). A inibição de mTOR pela rapamicina e seus análogos (RAD001, CCI-779) é provocada pela interacção prévia do fármaco com a proteína de ligação a FK506, FKBP12.

Subsequentemente, o complexo de FKBP12/rapamicina liga-se depois ao domínio FRB de mTOR e inibe a sinalização a jusante do mTOR.

Foi também demonstrado que os inibidores potentes mas não específicos de PI3K, LY294002 e vortmanina, inibem a função cinase de mTOR mas actuam atingindo o domínio catalítico da proteína (ref. 21). Além da inibição da função de mTOR por moléculas pequenas direccionadas para o domínio cinase, foi demonstrado que o mTOR com cinase anulada não consegue transmitir os sinais de activação a montante para os efectores a jusante do mTOR, PHAS-1 ou cinase de p70S6 (ref. 22) . Foi também demonstrado que nem todas as funções de mTOR são sensíveis à rapamicina e isto pode estar relacionado com a observação de que a rapamicina altera o perfil de substratos do mTOR em vez de inibir a sua actividade per se (ref. 23). A análise das interacções de mTOR com outros factores celulares revelou que, 4 além do complexo mTOR-Raptor, existe também um complexo mTOR-Rictor que representa uma actividade insensível à rapamicina do mTOR (B) (Sarbassov et al. Current Biology, 2004, 14, 1296-1302) . Esta actividade é provavelmente responsável pela discrepância entre o mTOR com cinase anulada e a alteração da

sinalização de mTOR pela rapamicina e os seus derivados. A discrepância identifica também a possibilidade de uma vantagem terapêutica ao inibir directamente a actividade catalítica de mTOR. Foi sugerido que um inibidor catalítico de mTOR pode ser um antagonista mais eficaz da proliferação e sobrevivência de células cancerígenas e que a rapamicina pode ser mais útil em associação com agentes que possam compensar esta insuficiência para romper completamente a sinalização da via (Choo e Blenis, Câncer Cell, 2006, 9, 77-79; Hay, Câncer Cell, 2005, 8, 179- 183). Por conseguinte, é proposto que um inibidor de mTOR dirigido para o domínio cinase pode ser um inibidor mais eficaz de mTOR.

Além da aptidão da rapamicina para induzir a inibição do crescimento (citostase) por si própria, foi demonstrado que a rapamicina e os seus derivados potenciam a citotoxicidade de um número de quimioterapias incluindo cisplatina, camptotecina e doxorrubicina (revisto na ref. 20). Foi também observada a potenciação da morte celular induzida por radiação ionizante após inibição do mTOR (ref. 24). Provas experimentais e clínicas mostraram que os análogos de rapamicina estão a apresentar evidências de eficácia no tratamento de cancro, sozinhos ou em associação com outras terapias (ver ref. 10, 18, 20). Estas verificações sugerem que os inibidores farmacológicos da cinase de mTOR devem ser de utilidade terapêutica para o tratamento das várias formas de cancro compreendendo tumores sólidos, tais como carcinomas e sarcomas, e as leucemias e malignidades linfóides. 5

Em particular, os inibidores da cinase de mTOR devem ser de utilidade terapêutica para o tratamento de, por exemplo, cancro da mama, cólon e recto, pulmão (incluindo cancro das células pequenas do pulmão, cancro das células não pequenas do pulmão e cancro broncoalveolar) e próstata, e de cancro da via biliar, osso, bexiqa, cabeça e pescoço, rim, fíqado, tecido gastrointestinal, esófago, ovário, pâncreas, pele, testículos, tiróide, útero, colo do útero e vulva, e de leucemias (incluindo ALL e CML), mieloma múltiplo e linfomas.

Em particular, o carcinoma das células renais foi identificado como sendo sensível ao derivado de rapamicina CCI-779, resultante da perda de expressão de VHL (Thomas et al. Nature Medicine, 2006, 12, 122-127). Foi também demonstrado que os tumores que perderam o supressor de tumores de leucemia promielocítica (PML) são sensíveis à inibição do mTOR pela rapamicina como consequência da ruptura da regulação da via de sinalização de mTOR (Bemadi, Nature, 2006, 442, 779-785) e a utilização de um inibidor da cinase de mTOR nestas doenças deve ser de utilidade terapêutica. Estes últimos exemplos, além daqueles da deficiência de PTEN ou mutação de PI3K, indicam que uma abordagem orientada para a utilização de inibidores de mTOR pode revelar-se particularmente eficaz devido a um perfil genético subjacente, mas não são considerados como alvos exclusivos.

Estudos recentes revelaram um papel para a cinase de mTOR noutras doenças (Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-564). Foi demonstrado que a rapamicina é um imunossupressor potente inibindo a proliferação de células T, células B e produção de anticorpo induzida por antigénio (Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 6 7S-14S) e, deste modo, os inibidores da cinase de mTOR também podem ser imunossupressores úteis. A inibição da actividade cinase de mTOR também pode ser útil na prevenção de restenose, isto é o controlo da proliferação indesejada de células normais na vasculatura em resposta à introdução de endopróteses no tratamento de doença da vasculatura (Morice et al., New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780). Além disso, o análogo de Rapamicina, everolimus, pode reduzir a gravidade e incidência da vasculopatia de aloenxerto cardíaco (Eisen et al., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858). A actividade elevada da cinase de mTOR foi associada a hipertrofia cardíaca, a qual é de importância clínica como um factor de risco muito importante para a insuficiência cardíaca e é uma consequência do aumento do tamanho celular dos cardiomiócitos (Tee & Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). Assim, espera-se que os inibidores da cinase de mTOR sejam úteis na prevenção e tratamento de uma grande variedade de doenças além do cancro. A grande maioria da farmacologia do mTOR até à data tem-se focado na inibição de mTOR através da rapamicina ou os seus análogos. No entanto, como assinalado acima, os únicos agentes não rapamicina que foram descritos para inibir a actividade do mTOR através de um mecanismo dirigido para o domínio cinase são a molécula pequena LY294002 e o produto natural vortmanina (ref. 21). O documento EP0185259 (Dr. Karl Thomae GMBH) divulga determinadas pteridinas com propriedades farmacológicas úteis, mais particularmente com efeitos antitrombóticos e de inibição de metástases e actividade inibidora antitumoral. 7

Sumário da Invenção A actual requerente identificou compostos que são inibidores competitivos do ATP de mTOR e, consequentemente, não são análogos à rapamicina no seu mecanismo de acção.

Por conseguinte, o primeiro aspecto da presente invenção proporciona um composto de fórmula I:

em que: X8 é N, e X5 e X6 são CH; R7 é um grupo ariloC5-2o opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi_7, alceniloC2_7, alciniloC2_7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-2o/· ariloC5-2o, heteroariloCs-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2_7, alciniloC2_7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-2o, ariloC5-2o, heteroariloC5-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino);

Rn3 e RN4, em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos opcionalmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-2o, ariloC5-2o, heteroariloC5-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3^2o, ariloC5_2o, heteroariloC5_20/· éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino); R2 é seleccionado de NRn5Rn6, um grupo heteroariloC5-2o opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-?, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3-20f ariloC5_2o, heteroariloC5-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-2o, ariloC5-2o, heteroariloCs-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), e um grupo ariloCs-20 opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e 9 tiol, ou alquiloCi-7, alceniloC2-7/· alciniloC2-7f cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-2o/· ariloC5-20/· heteroariloCs^cn éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3_2cu ariloC5_2o, heteroariloC5_2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), em que RN5 e RN6 são independentemente seleccionados de H, um grupo alquiloCi-7, um grupo heteroariloC5-2o e um grupo ariloC5-20/· ou RN5 e RN6 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos em que cada alquiloCi-7, heteroariloC5_2cu ariloCs-20 ou anel heterocíclico está opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-20/· ariloC5-2o/· heteroariloC5-20f éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7/· cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3-2cn ariloC5-2cn heteroariloC5_20/· éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), 10 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e em que "ariloC5-2o"/· como aqui utilizado, refere-se a uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo endocíclico aromático de um composto aromático C5-20, possuindo o referido composto um anel, ou dois ou mais anéis (e. g., fundidos), e possuindo desde 5 a 20 átomos endociclicos, e em que pelo menos um do referido anel ou anéis é um anel aromático e em que os átomos endociclicos podem incluir um ou mais heteroátomos, incluindo mas não estando limitados a oxigénio, azoto e enxofre; "alquilo", como aqui utilizado, refere-se a uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo de carbono de um composto hidrocarboneto possuindo desde 1 a 20 átomos de carbono (salvo indicação em contrário), o qual pode ser alifático ou aliciclico, e o qual pode ser saturado ou insaturado (e. g., parcialmente insaturado, completamente insaturado); "alcenilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo possuindo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono; "alcinilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo possuindo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono; "cicloalquilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo que também é um grupo ciclilo; isto é, uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo endocíclico aliciclico de um anel carbocíclico de um 11 composto carbocíclico, anel carbocíclico esse que pode ser saturado ou insaturado (e. g., parcialmente insaturado, completamente insaturado), unidade essa que tem desde 3 a 20 átomos de carbono (salvo indicação em contrário), incluindo desde 3 a 20 átomos endociclicos; "éter", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -OR, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5^2o; "acilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C(=0)R, em que R é H, um grupo alquiloCi--?, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_2o; "éster", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C(=0)0R, em que R é um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5_2o; "amido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C (=0) NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente hidrogénio, um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_2o»· ou R1 e R2, tomado em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico possuindo desde 4 a 8 átomos endociclicos; "amino", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente hidrogénio, um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5-2o, ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico possuindo desde 4 a 8 átomos endociclicos; 12 "acilamido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NR1C(=0)R2, em que R1 é hidrogénio, um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5-20/· R2 é um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5-20f ou R1 e R2 podem, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formar um grupo succinimidilo, maleimidilo e ftalimidilo; "ureído", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -N (R1) CONR2R3, em que R2 e R3 são independentemente hidrogénio, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5-20, ou R2 e R3, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico possuindo desde 4 a 8 átomos endociclicos, e R1 é hidrogénio, um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5_2o; "aciloxilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -0C(=0)R, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_2o; "tioéter", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -SR, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5-2o; "sulfóxido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -S(=0)R, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5-2o; "sulfonilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -S(=0)2R, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_2o; 13 "tioamido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C( = S)NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente hidrogénio, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5-2o, ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico possuindo desde 4 a 8 átomos endociclicos; "sulfonamino", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NR1S(=0)2R, em que R1 é hidrogénio, um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3-20 ou um grupo ariloC5-20, e R é um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloCs-2o; e com a condição de que quando R2 é morfolino não substituído, RN3 e Rn4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um morfolino não substituído, R7 não é fenilo não substituído, e quando R2 é piperidinilo não substituído, Rn3 e RN4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um piperidinilo não substituído, R7 não é fenilo não substituído.

De acordo com um segundo aspecto da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula I(A):

em que: 14 X8 é N, e X5 e X6 são CH;

Rn3 e Rn4, em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos opcionalmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou haloquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7/· cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3_2o»· ariloC5_2cu heteroariloC5-2cu éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-2o, ariloC5-20/· heteroariloCs^o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino); R2 é seleccionado de NRn5Rn6, um grupo heteroariloC5_2o opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-7, alceniloC2-7/· alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3-20/· ariloC5_20f heteroariloC5_20f éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3_20/· ariloC5_20/· heteroariloC5_20/· éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), e um grupo 15 ariloC5-2o opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi^7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3_2cu ariloC5_20í heteroariloC5_2o»· éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3_2o, ariloCs-20, heteroariloC5-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), em que RN5 e RN6 são independentemente seleccionados de H, um grupo alquiloCi-7, um grupo heteroariloC5-2o e um grupo ariloC5_20f ou RN5 e RN6 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos em que cada alquiloCi-7, heteroariloCs-20f ariloC5_2o ou anel heterocíclico está opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3_2o»· ariloC5_2o»· heteroariloC5_2cu éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7r cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-2cu ariloC5-20/· heteroariloC5-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, 16 acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino); R03 é seleccionado de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6 opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-20/· ariloC5_20/· heteroariloC5-20/· éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3_20f ariloCs-2o, heteroariloCs-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino); e

Rn1° é seleccionado de C(=0)Rc2, C(=S)Rc3, S02Rs3, um grupo heteroariloC5_2o opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3_2cu ariloC5_20í heteroariloC5_2o»· éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3_2cu ariloC5_2o»· heteroariloC5_2cu éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), um grupo 17 ariloC5-2o opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3-2cu ariloC5-2o»· heteroariloC5-2o»· éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3_2cu ariloC5-2cu heteroariloCs-2cu éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), ou um grupo alquiloCi_io opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3_2o»· ariloC5_20r heteroariloC5_20/· éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3_20/· ariloC5_20f heteroariloC5_20r éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfoxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino) em que R e R sao seleccionados de H, um grupo ariloCs-20f um grupo heteroariloC5_2o, um grupo alquiloCi-7 ou NRN11RN12, em que RN11 e Rn12 são independentemente seleccionados de H, um grupo alquiloCi-?, um grupo heteroariloCs-20/· um grupo ariloC5-2o ou Rn11 e Rn12 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos 18 endocíclicos, em que cada alquiloCi_7, heteroariloC5_20/· ariloC5_2o ou anel heterocí clico está opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3_20f ariloC5_20/· heteroariloC5-20/· éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3_2o, ariloC5_2cu heteroariloC5_20f éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino) ; e Rs3 é seleccionado de H, um grupo ariloC5-20/· um grupo heteroariloC5-2o ou um grupo alquiloCi_7 em que cada alquiloCi_7, heteroariloC5-2o ou ariloC5-2o está opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-2o, ariloC5-20/· heteroariloC5-20/· éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-2o, ariloCs-2o, heteroariloCs-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 19 e em que "ariloC5-2o"/· como aqui utilizado, refere-se a uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo endociclico aromático de um composto aromático C5-2CU possuindo o referido composto um anel, ou dois ou mais anéis (e. g., fundidos), e possuindo desde 5 a 20 átomos endociclicos, e em que pelo menos um do referido anel ou anéis é um anel aromático e em que os átomos endociclicos podem incluir um ou mais heteroátomos, incluindo mas não estando limitados a oxigénio, azoto e enxofre; "alquilo", como aqui utilizado, refere-se a uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo de carbono de um composto hidrocarboneto possuindo desde 1 a 20 átomos de carbono (salvo indicação em contrário), o qual pode ser alifático ou aliciclico, e o qual pode ser saturado ou insaturado (e. g., parcialmente insaturado, completamente insaturado); "alcenilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo possuindo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono; "alcinilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo possuindo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono; "cicloalquilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo que também é um grupo ciclilo; isto é, uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo endociclico aliciclico de um anel carbocíclico de um composto carbocíclico, anel carbocíclico esse que pode ser saturado ou insaturado (e. g., parcialmente insaturado, completamente insaturado), unidade essa que tem desde 3 a 20 20 átomos de carbono (salvo indicação em contrário), incluindo desde 3 a 20 átomos endocíclicos; "éter", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -0R, em que R é um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5-2o; "acilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C(=0)R, em que R é H, um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5-2o; "éster", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C(=0)0R, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5-2o; "amido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C (=0) NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente hidrogénio, um grupo alquiloCi-?, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_2o, ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico possuindo desde 4 a 8 átomos endocíclicos; "amino", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente hidrogénio, um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_20f ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico possuindo desde 4 a 8 átomos endocíclicos; "acilamido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NR2C (=0) R2, em que R1 é hidrogénio, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC 3-20 ou um grupo ariloC5-20, R2 é um grupo alquiloCi-?, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloCs-20/· ou 21 R1 e R2 podem, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formar um grupo succinimidilo, maleimidilo e ftalimidilo; "ureído", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -N (R1) CONR2R3, em que R2 e R3 são independentemente hidrogénio, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3^2o ou um grupo ariloC5_ 20, ou R2 e R3, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico possuindo desde 4 a 8 átomos endociclicos, e R1 é hidrogénio, um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3-20, ou um grupo ariloC5-2o; "aciloxilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -0C(=0)R, em que R é um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_2o; "tioéter", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -SR, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5_2o; "sulfóxido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -S(=0)R, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5-2o; "sulfonilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -S(=0)2R, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5-2o; "tioamido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C(=S)NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente hidrogénio, um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5-2o, ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de 22 azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico possuindo desde 4 a 8 átomos endocíclicos; "sulfonamino", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NR1S(=0)2R, em que R1 é hidrogénio, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5_20/· e R é um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-20 ou um grupo ariloC5-2o·

De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula 1 ou 1 (A) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionada a fórmula 1 ou 1(A), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado num método de tratamento do corpo humano ou animal.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula 1 ou 1 (A) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença melhorada pela inibição de mTOR.

Outros aspectos da invenção proporcionam a utilização de um composto de fórmula 1 ou 1 (A) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento de: cancro, imunossupressão, tolerância imunológica, doença auto-imune, inflamação, perda óssea, distúrbios do intestino, fibrose hepática, necrose hepática, artrite reumatóide, restenose, vasculopatia de aloenxerto cardíaco, psoríase, beta-talassemia, 23 e condiçoes oculares tal como olho seco. Os inibidores de mTOR também podem ser eficazes como agentes antifúngicos. A requerente determinou que os compostos definidos na presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são agentes anticancerigenos eficazes, cuja propriedade se pensa resultar das suas propriedades inibidoras de mTOR. Por conseguinte, espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de doenças ou estados clínicos mediados apenas ou em parte por mTOR, i. e. os compostos podem ser utilizados para produzir um efeito inibidor de mTOR num animal de sangue quente necessitado desse tratamento.

Assim, os compostos da presente invenção proporcionam um método para tratar cancro caracterizado pela inibição de mTOR, i. e. os compostos podem ser utilizados para produzir um efeito anticancerígeno mediado apenas ou em parte pela inibição de mTOR.

Espera-se que um tal composto da invenção possua uma vasta gama de propriedades anticancerígenas, já que foram observadas mutações de activação no mTOR em muitos cancros humanos, incluindo mas não estando limitados a, melanoma, tumores papilares da tiróide, colangiocarcinomas, cancros do cólon, ovário e pulmão. Assim é esperado que um composto da invenção possuirá actividade anticancerígena contra estes cancros. Além disso, é esperado que um composto da presente invenção possuirá actividade contra uma gama de leucemias, malignidades linfóides e tumores sólidos tais como carcinomas e sarcomas em tecidos tais como o fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas. Em particular, é esperado que os compostos da invenção abrandem vantajosamente o crescimento de tumores sólidos primários e recorrentes, por exemplo, da pele, cólon, tiróide, pulmões e ovários. Mais particularmente, é esperado que tais compostos da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, inibam o crescimento daqueles tumores sólidos primários e recorrentes que estão associados ao mTOR, especialmente aqueles tumores que são significativamente dependentes de mTOR para o seu crescimento e disseminação, incluindo, por exemplo, determinados tumores da pele, cólon, tiróide, pulmões e ovários. Em particular, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de melanomas.

Assim, de acordo com este aspecto da invenção é proporcionado um composto da fórmula I ou I(A), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido para ser utilizado como um medicamento.

De acordo com um outro aspecto da invenção é proporcionada a utilização de um composto da fórmula I ou I (A) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido no fabrico de um medicamento para ser utilizado na produção de um efeito inibidor de mTOR num animal de sangue quente tal como o homem.

De acordo com este aspecto da invenção é proporcionada a utilização de um composto da fórmula I ou I (A) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido no fabrico de um medicamento para ser utilizado na produção de um efeito anticancerigeno num animal de sangue quente tal como o homem.

De acordo com uma outra caracteristica da invenção, é proporcionada a utilização de um composto da fórmula I ou I (A) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido no fabrico de um medicamento para ser utilizado no tratamento de 25 colangiocarcinomas, melanoma, tumores papilares da tiróide, cancro do cólon, cancro do ovário, cancro do pulmão, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, cólon, tiróide, pulmões e ovários.

Num outro aspecto da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica, a qual compreende um composto da fórmula I ou I(A), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para ser utilizada na produção de um efeito inibidor de mTOR num animal de sangue quente tal como o homem.

Num outro aspecto da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica, a qual compreende um composto da fórmula I ou I(A), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para ser utilizada na produção de um efeito anticancerígeno num animal de sangue quente tal como o homem.

Num outro aspecto da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica, a qual compreende um composto da fórmula I ou I(A), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para ser utilizada no tratamento de melanoma, tumores papilares da tiróide, colangiocarcinomas, cancro do cólon, cancro do ovário, cancro do pulmão, leucemias, malignidades linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários e 26 recorrentes da pele, cólon, tiróide, pulmões e ovários num animal de sangue quente tal como o homem.

Outro aspecto adicional da invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula 1 ou 1 (A) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para ser utilizado como um auxiliar na terapia de cancro ou para potenciar células tumorais para tratamento com radiação ionizante ou agentes quimioterapêuticos.

Os compostos da invenção podem ser utilizados para o tratamento de doença melhorada pela inibição de mTOR, compreendendo administrar, a um indivíduo necessitado de tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula 1 ou 1 (A) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de um modo preferido na forma de uma composição farmacêutica e para o tratamento de cancro, compreendendo administrar, a um indivíduo necessitado de tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido no primeiro ou segundo aspecto em associação, de um modo preferido na forma de uma composição farmacêutica, simultânea ou sequencialmente com radiação ionizante ou agentes quimioterapêuticos.

Definições 0 termo "anel aromático" é aqui utilizado no sentido convencional para referir uma estrutura aromática cíclica, isto é, uma estrutura possuindo orbitais de electrões π deslocalizados. 27

Anel heterocíclico contendo azoto possuindo desde 3 a 8 átomos endocíclicos: 0 termo "Anel heterocíclico contendo azoto possuindo desde 3 a 8 átomos endocíclicos", como aqui utilizado, refere-se a um anel heterocíclico de 3 a 8 membros contendo pelo menos um átomo de azoto endocíclico. 0 termo "em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos", como aqui utilizado refere-se a um anel heterocíclico de 3 a 8 membros contendo pelo menos um átomo de azoto endocíclico. Os exemplos destes grupos incluem, mas não estão limitados a: th: aziridina (C3) , azetidina (C4) , pirrolidina (tetra-hidropirrole) (C5) , pirrolina (e. g., 3-pirrolina, 2,5-di-hidropirrole) (C5) , 2H-pirrole ou 3H-pirrole (isopirrole, isoazole) (C5) , piperidina (C6) , di-hidropiridina (Ce) , tetra-hidropiridina {Ce) , azepina (C7) ; N2: imidazolidina (C5) , pirazolidina (diazolidina) (C5) , imidazolina (C5), pirazolina (di-hidropirazole) (C5) , piperazina (C6) ; N1O1: tetra-hidrooxazole (C5) , di-hidrooxazole (C5), tetra-hidroisoxazole (C5) , di-hidroisoxazole (C5) , morfolina (Ce), tetra-hidrooxazina (Ce) , di-hidrooxazina (Ce), oxazina (Ce) ; N1S1: tiazolina (C5), tiazolidina (C5) , tiomorfolina (Ce); N20i: oxadiazina (Ce); NíOiSi: oxatiazina (Ce) . 28

Alquilo: 0 termo "alquilo", como aqui utilizado, refere-se a uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo de carbono de um composto hidrocarboneto possuindo desde 1 a 20 átomos de carbono (salvo indicação em contrário), o qual pode ser alifático ou aliciclico, e o qual pode ser saturado ou insaturado (e. g., parcialmente insaturado, completamente insaturado). Assim, o termo "alquilo" inclui as subclasses alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, cilcoalcinilo, etc., discutidas abaixo.

No contexto de grupos alquilo, os sufixos (e. g., Ci_4, Ci_7, Ci_2c), C2-7, C3—7, etc.) denotam o número de átomos de carbono, ou gama de número de átomos de carbono. Por exemplo, o termo "alquiloCi-4", como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo possuindo desde 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos de grupos de grupos alquilo incluem alquiloCi_4 ("alquilo inferior,"), alquiloCi-7 e alquiloCi_2o · Refira-se que o primeiro sufixo pode variar de acordo com outras limitações; por exemplo, para grupos alquilo insaturados, o primeiro sufixo tem de ser pelo menos 2; para grupos alquiloCiclicos, o primeiro sufixo tem de ser pelo menos 3; etc.

Os exemplos de grupos alquilo saturados (não substituídos) incluem, mas não estão limitados a, metilo (Ci) , etilo (C2) , propilo (C3) , butilo (C4) , pentilo (C5) , hexilo (Ce) , heptilo (C7) r octilo (Cs) , nonilo (Cg), decilo (Cio), undecilo (Cu), dodecilo (C12) , tridecilo (C13) , tetradecilo (C14) , pentadecilo (Ci5) e eicodecilo (C2o) · 29

Os exemplos de grupos alquilo lineares saturados (não substituídos) incluem, mas não estão limitados a, metilo (Ci), etilo (C2) , n-propilo (C3) , n-butilo (C4) , n-pentilo (amilo) (C5) , n-hexilo (Ce) e n-heptilo (C7) .

Os exemplos de grupos alquilo ramificados saturados (não substituídos) incluem iso-propilo (C3) , iso-butilo (C4) , sec-butilo (C4) , terc-butilo (C4) , iso-pentilo (C5) e neo-pentilo (C5) ·

Alcenilo: 0 termo "alcenilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo possuindo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Os exemplos de grupos de grupos alcenilo incluem alceniloC2-4, alceniloC2-7/· alceniloC2-2o ·

Os exemplos de grupos alcenilo insaturados (não substituídos) incluem, mas não estão limitados a, etenilo (vinilo, -CH=CH2), 1-propenilo (-CH=CH-CH3) , 2-propenilo (alilo, -CH-CH=CH2), isopropenilo (1-metilvinilo, -C(CH3) =CH2) , butenilo (C4) , pentenilo (C5) e hexenilo (C6) .

Alcinilo: 0 termo "alcinilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo possuindo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Os exemplos de grupos de grupos alcinilo incluem alciniloC2-4, alciniloC2-7/· alciniloC2_2o ·

Os exemplos de grupos alcinilo insaturados (não substituídos) incluem, mas não estão limitados a, etinilo (etinilo, -C=CH) e 2-propinilo (propargilo, -CH2-C=CH).

Cicloalquilo: 0 termo "cicloalquilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo que também é um grupo ciclilo; isto 30 é, uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo endociclico aliciclico de um anel carbociclico de um composto carbociclico, anel carbociclico esse que pode ser saturado ou insaturado (e. g., parcialmente insaturado, completamente insaturado), unidade essa que tem desde 3 a 20 átomos de carbono (salvo indicação em contrário), incluindo desde 3 a 20 átomos endocíclicos. Assim, o termo "cicloalquilo" inclui as subclasses cicloalcenilo e cicloalcinilo. De um modo preferido, cada anel tem desde 3 a 7 átomos endocíclicos. Os exemplos de grupos de grupos cicloalquilo incluem cicloalquiloC3-2o»· cicloalquiloC3-i5, cicloalquiloC3_io, cicloalquiloC3-7. Os exemplos de grupos cicloalquilo incluem, mas não estão limitados àqueles derivados de: compostos hidrocarboneto monocíclicos saturados: ciclopropano (C3), ciclobutano (C4) , ciclopentano (C5) , ciclo-hexano {Cç,) , ciclo-heptano (C7) , metilciclopropano (C4) , dimetilciclopropano (C5) , metilciclobutano (C5) , dimetilciclobutano (C6) , metilciclopentano (C6) , dimetilciclopentano (C7), metilciclo-hexano (C7) , dimetilciclo-hexano (Cs) , mentano 0 1—* O ·> · compostos hidrocarboneto monocíclicos insaturados: ciclopropeno (C3), ciclobuteno (C4) , ciclopenteno (C5) ciclo-hexeno (C6) , metilciclopropeno (C4) dimetilciclopropeno (C5) , metilciclobuteno (C5) dimetilciclobuteno (C6) , metilciclopenteno (C6) dimetilciclopenteno (C7) , metilciclo-hexeno (C7) dimetilciclo-hexeno (C8) ; 31 compostos hidrocarboneto policíclicos saturados: tujano (Cio), carano (C10) , pinano (C10) , bornano (Cio) , norcarano (C7) , norpinano (C7) , norbornano (C7) , adamantano (Cio) , decalina (deca-hidronaftaleno) (Cio) ; compostos hidrocarboneto policíclicos insaturados: canfeno (Cio), limoneno (Cio) , pineno (Cio) ; compostos hidrocarboneto policíclicos possuindo um anel aromático: indeno (C9) , indano (e. g., 2,3-di-hidro-lH- indeno) (Cg), tetralina (1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno) (Cio), acenafteno (Ci2) , fluoreno (C13) , fenaleno (C13), acefenantreno (Ci5) , aceantreno (Ci6) , colantreno (C2o) ·

Heterociclilo: 0 termo "heterociclilo", como aqui utilizado, refere-se a uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo endociclico de um composto heterocíclico, unidade essa que tem desde 3 a 20 átomos endocíclicos (salvo indicação em contrário), dos quais desde 1 a 10 são heteroátomos endocíclicos. De um modo preferido, cada anel tem desde 3 a 7 átomos endocíclicos, dos quais desde 1 a 4 são heteroátomos endocíclicos.

Neste contexto, os sufixos (e. g., C3_2o, C3_7, C5-6, etc.) denotam o número de átomos endocíclicos, ou gama de número de átomos endocíclicos, quer átomos de carbono ou heteroátomos. Por exemplo, o termo "heterocicliloC5-6", como aqui utilizado, refere-se a um grupo heterociclilo possuindo 5 ou 6 átomos endocíclicos. Os exemplos de grupos de grupos heterociclilo incluem heterocicliloC3_20, heterocicliloC5_2o, heterocicliloC3_i5, heterocicliloC5-i5, heterocicliloC3_i2, heterocicliloC5-i2, 32 heterocicliloC3-iOf heterocicliloC5-io, heterocicliloC3^7, heterocicliloC5_7 e heterocicliloC5_6.

Os exemplos de grupos heterociclilo monocíclicos incluem, mas não estão limitados àqueles derivados de:

Ni: aziridina (C3) , azetidina (C4) , pirrolidina (tetra- hidropirrole) (C5) , pirrolina (e. g., 3-pirrolina, 2,5-di- hidropirrole) (C5) , 2H-pirrole ou 3H-pirrole (isopirrole, isoazole) (C5) , piperidina (Οβ) , di-hidropiridina (Ce), tetra-hidropiridina (Ce) , azepina (C7) ;

Oi: oxirano (C3) , oxetano (C4) , oxolano (tetra-hidrofurano) (C5), oxole (di-hidrofurano) (C5) , oxano (tetra-hidropirano) (Ce) , di-hidropirano (Ce), pirano (Ce), oxepina (C7) ; S1: tiirano (C3) ; tietano (C4) , tiolano (tetra-hidrotiofeno) (C5) , tiano (tetra-hidrotiopirano) (C6) , tiepano (C7) ; 02: dioxolano (C5) , dioxano (C6) e dioxepano (C7) ; 03: trioxano (Ce); N2: imidazolidina (C5) , pirazolidina (diazolidina) (C5) , imidazolina (C5), pirazolina (di-hidropirazole) (C5) , piperazina {Ce) ;

Ni04: tetra-hidrooxazole (C5) , di-hidrooxazole (C5) , tetra-hidroisoxazole (C5) , di-hidroisoxazole (C5) , morfolina (C6) , tetra-hidrooxazina (C6) , di-hidrooxazina (Ce) , oxazina (Ce) ; 33

NiSi: tiazolina (C5), tiazolidina (C5) , tiomorfolina (Ce); N2Oi: oxadiazina (Ce); O1S1: oxatiole (C5) e oxatiano (tioxano) (Ce); e, N1O1S1: oxatiazina (Ce).

Os exemplos de grupos heterociclilo monocíclicos (não aromáticos) substituídos incluem aqueles derivados de sacáridos, na forma cíclica, por exemplo, furanoses (C5) , tais como arabinofuranose, lixofuranose, ribofuranose e xilofuranose, e piranoses (Ce) , tais como alopiranose, altropiranose, glucopiranose, manopiranose, gulopiranose, idopiranose, galactopiranose e talopiranose.

Espiro-cicloalquilo ou heterocicliloC3_7: 0 termo "espiro cicloalquilo ou heterocicliloC3_7", como aqui utilizado, refere-se a um anel cicloalquiloC3-7 ou heterocicliloC3-7 unido a outro anel por um único átomo comum a ambos os anéis.

AriloC5-2o: 0 termo "ariloC5-2o"/· como aqui utilizado, refere-se a uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo endocíclico aromático de um composto aromático C5_2cu possuindo o referido composto um anel, ou dois ou mais anéis (e. g., fundidos), e possuindo desde 5 a 20 átomos endocíclicos, e em que pelo menos um do referido anel ou anéis é um anel aromático. De um modo preferido, cada anel tem desde 5 a 7 átomos endocíclicos. 34

Os átomos endocíclicos podem ser todos átomos de carbono, como nos "grupos carboarilo" em cujo caso o grupo pode ser convenientemente referido como um grupo "carboariloC5-2o" ·

Os exemplos de grupos ariloC5_2o que não têm heteroátomos endociclicos (i. e. grupos carboariloC5_2o) incluem, mas não estão limitados àqueles derivados de benzeno (i. e., fenilo) (Cê), naftaleno (Cio), antraceno (Ci4), fenantreno (C14) e pireno (Ci6> .

Alternativamente, os átomos endociclicos podem incluir um ou mais heteroátomos, incluindo mas não estando limitados a oxigénio, azoto e enxofre, como nos "grupos heteroarilo". Neste caso, o grupo pode ser convenientemente referido como um grupo "heteroariloC5_2o" , em que "C5_2o" denota átomos endociclicos, átomos de carbono ou heteroátomos. De um modo preferido, cada anel tem desde 5 a 7 átomos endociclicos, dos quais desde 0 a 4 são heteroátomos endociclicos.

Os exemplos de grupos heteroariloC5-2o incluem, mas não estão limitados a, grupos heteroariloC5 derivados de furano (oxole), tiofeno (tiole), pirrole (azole), imidazole (1,3-diazole), pirazole (1,2-diazole), triazole, oxazole, isoxazole, tiazole, isotiazole, oxadiazole, tetrazole e oxatriazole; e grupos heteroariloC6 derivados de isoxazina, piridina (azina), piridazina (1,2-diazina), pirimidina (1,3-diazina; e. g., citosina, timina, uracilo), pirazina (1,4-diazina) e triazina. 0 grupo heteroarilo pode estar ligado através de um átomo de carbono ou heteroátomo endocíclico. 35

Os exemplos de grupos heteroariloC5_2o que compreendem anéis fundidos, incluem, mas não estão limitados a, grupos heteroariloCg derivados de benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, índole, isoindole; grupos heteroariloCio derivados de quinolina, isoquinolina, benzodiazina, piridopiridina; grupos heteroariloCg derivados de acridina e xanteno.

Os grupos acima definidos, e. g., alquilo, heterociclilo, arilo, etc, sozinhos ou como parte de outro substituinte, podem estar por si só opcionalmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados dos mesmos e dos substituintes adicionais listados abaixo.

Halo: -F, -Cl, -Br e -I.

Hidroxilo: -OH. Éter: -0R, em que R é um substituinte de éter, por exemplo, um grupo alquiloCi_7 (também referido como um grupo alcoxiloCi_7) , um grupo heterocicliloC3_2o (também referido como um grupo heterocicliloxiloC3_2o) ou um grupo ariloC5^2o (também referido como um grupo ariloxiloC5_2o) , de um modo preferido um grupo alquiloCi-7.

Nitro: -NO2.

Ciano (nitrilo, carbonitrilo): -CN.

Acilo (ceto): -C(=0)R, em que R é um substituinte de acilo, por exemplo, H, um grupo alquiloCi_7 (também referido como alquilaciloCi_7 ou alcanoílo Ci-7) , um grupo heterocicliloC3-20 (também referido como heterociclilaciloC3_2o) ou um grupo ariloCs- 36 20 (também referido como arilaciloC5-2o) r de um modo preferido um grupo alquiloCi-7. Os exemplos de grupos acilo incluem, mas não estão limitados a, -C(=0)CH3 (acetilo), -C(=0)CH2CH3 (propionilo), -C(=0)C(CH3) 3 (butirilo) e -C(=0)Ph (benzoilo, fenona).

Carboxilo (ácido carboxilico): -C00H. Éster (carboxilato, éster de ácido carboxilico, oxicarbonilo) : -C(=0)0R, em que R é um substituinte de éster, por exemplo, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_2cn de um modo preferido um grupo alquiloCi_7. Os exemplos de grupos éster incluem, mas não estão limitados a, -C(=0)0CH3, -C (=0) OCH2CH3, -C (=0) OC (CH3) 3 e -C(=0)0Ph.

Amido (carbamoilo, carbamilo, aminocarbonilo, carboxamida): -C(=0)NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente substituintes de amino, como definido para os grupos amino. Os exemplos de grupos amido incluem, mas não estão limitados a, -C(=0)NH2, -C(=0)NHCH3, -C (=0) N (CH3) 2r -C (=0) NHCH2CH3 e -C (=0) N (CH2CH3) 2, bem como grupos amido nos quais R1 e R2, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam uma estrutura heterocíclica como, por exemplo, em piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo e piperazinilcarbonilo.

Amino: -NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente substituintes de amino, por exemplo, hidrogénio, um grupo alquiloCi-7 (também referido como alquilCi-7-amino ou di-alquilCi-7-amino) , um grupo heterocicliloC3_20 ou um grupo ariloC5_2o»· de um modo preferido H ou um grupo alquiloCi_7, ou, no caso de um grupo amino "ciclico", R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel 37 heterocíclico possuindo desde 4 a 8 átomos endocíclicos. Os exemplos de grupos amino incluem, mas não estão limitados a, -NH2, -NHCH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 e -NHPh. Os exemplos de grupos cíclicos amino incluem, mas não estão limitados a, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, piperazinilo, per-hidrodiazepinilo, morfolino e tiomorfolino. Os grupos amino cíclicos podem estar substituídos no seu anel com qualquer dos substituintes aqui definidos, por exemplo, carboxilo, carboxilato e amido.

Acilamido (acilamino) : -NR1C(=0)R2, em que R1 é um substituinte de amida, por exemplo, hidrogénio, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-20 ou um grupo ariloC5_2o, de um modo preferido H ou um grupo alquiloCi_7, de um modo muito preferido H, e R2 é um substituinte de acilo, por exemplo, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloCs-20, de um modo preferido um grupo alquiloCi_7. Os exemplos de grupos acilamida incluem, mas não estão limitados a, -NHC(=0)CH3, -NHC (=0) CH2CH3 e -NHC(=0)Ph. R1 e R2 podem formar em conjunto uma estrutura cíclica como, por exemplo, em succinimidilo, maleimidilo e ftalimidilo:

succinimidilo maleimidilo ftalimidilo

Ureído: -N (R1) CONR2R3 em que R2 e R3 são independentemente substituintes de amino, como definidos para os grupos amino, e RI é um substituinte de ureído, por exemplo, hidrogénio, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo 38 ariloC5-20f de um modo preferido hidrogénio ou um grupo alquiloCi-7. Os exemplos de grupos ureido incluem, mas não estão limitados a, -NHCONH2, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONH2, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe2, -NMeCONEt2 e -NHC(=0)NHPh.

Aciloxilo (éster inverso): -0C(=0)R, em que R é um substituinte de aciloxilo, por exemplo, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_2o, de um modo preferido um grupo alquiloCi-7. Os exemplos de grupos aciloxilo incluem, mas não estão limitados a, -0C(=0)CH3 (acetoxilo), -0C (=0) CH2CH3, -0C (=0) C (CH3) 3, -0C (=0) Ph, -0C(=0)C6H4F e -0C(=0)CH2Ph.

Tiol : -SH.

Tioéter (sulfureto) : -SR, em que R é um substituinte de tioéter, por exemplo, um grupo alquiloCi-7 (também referido como um grupo alquiltio C1-7) , um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5_2o, de um modo preferido um grupo alquiloCi-7. Os exemplos de grupos alquiltio C1-7 incluem, mas não estão limitados a, -SCH3 e -SCH2CH3.

Sulfóxido (sulfinilo): -S(=0)R, em que R é um substituinte de sulfóxido, por exemplo, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5-20f de um modo preferido um grupo alquiloCi-7. Os exemplos de grupos sulfóxido incluem, mas não estão limitados a, -S(=0)CH3 e -S(=0)CH2CH3.

Sulfonilo (sulfona): -S(=0)2R, em que R é um substituinte de sulfona, por exemplo, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3_20 ou um grupo ariloC5-20f de um modo preferido um 39 grupo alquiloCi-7. Os exemplos de grupos sulfona incluem, mas não estão limitados a, -S(=0)20¾ (metanossulfonilo, mesilo) , -S(=0)2CF3, -S (=0) 2CH2CH3 e 4-metilfenilsulfonilo (tosilo) .

Tioamido (tiocarbamilo) : -C(=S)NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente substituintes de amino, como definidos para os grupos amino. Os exemplos de grupos amido incluem, mas não estão limitados a, -C( = S)NH2, -C( = S)NHCH3, -C ( = S) N (CH3) 2 e -C(=S)NHCH2CH3.

Sulfonamino: -NR1S(=0)2R, em que R1 é um substituinte de amino, como definido para os grupos amino, e R é um substituinte de sulfonamino, por exemplo, um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_2o, de um modo preferido um grupo alquiloCi-7. Os exemplos de grupos sulfonamino incluem, mas não estão limitados a, -NHS(=0)2CH3, -NHS(=0)2Ph e -N(CH3)S(=0)2C6H5.

Como mencionado acima, os grupos que formam os grupos substituintes listados acima, e. g., alquiloCi_7, heterocicliloC3_ 20 e ariloC5-2o, podem estar eles próprios substituídos. Assim, as definições acima abrangem grupos substituintes que estão substituídos.

Por conseguinte, um outro aspecto da presente invenção proporciona um composto de fórmula I:

40 em que: X8 é N, e X5 e X6 são CH; R7 é um grupo ariloCs-2o opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7f cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3_20/· ariloC5_20A heteroariloC5-2cu éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3_2o, ariloC5-2o, heteroariloC5-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino),

Rn3 e Rn4, em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos opcionalmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3_2cu ariloC5_20/· heteroariloC5_20/· éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3_2o, ariloCs-20, heteroariloCs-2o, éter, acilo, 41 éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino); R2 é NRn5Rn6, um grupo heteroariloCs_2o opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3_20f ariloC5_20/· heteroariloC5-20/· éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-?, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3^2o»· ariloC5_2cu heteroariloC5-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino) ou um grupo ariloC5_2o opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3_2o/· ariloC5_20/· heteroariloC5_2cu éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2-7/· alciniloC2-7/· cicloalquiloC3-77 cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3-2cn ariloC5-2o, heteroariloC5-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), em que 42

Rn5 e Rn6 são independentemente H, um grupo alquiloCi-7, um grupo heteroariloC5_2o»· um grupo ariloC5_20f ou RN5 e RN6 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endociclicos em que cada alquiloCi_7, heteroariloC5-2cv ariloC5-2o ou anel heterocíclico está opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2_7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-2cv ariloC5-2o»· heteroariloC5-2o»· éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3^2o, ariloC5-2o, heteroariloC5-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e em que "ariloC5-2o"»· como aqui utilizado, refere-se a uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo endocíclico aromático de um composto aromático C5_2o< possuindo o referido composto um anel, ou dois ou mais anéis (e. g., fundidos), e possuindo desde 5 a 20 átomos endociclicos, e em que pelo menos um do referido anel ou anéis é um anel aromático e em que os átomos endociclicos podem incluir um ou mais heteroátomos, incluindo mas não estando limitados a oxigénio, azoto e enxofre; e 43 com a condição de que quando R2 é morfolino não substituído, RN3 e Rn4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um morfolino não substituído, R7 não é fenilo não substituído, e quando R2 é piperidinilo não substituído, RN3 e RN4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um piperidinilo não substituído, R7 não é fenilo não substituído.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula I(A):

em que: um ou dois de X5, X6 e X8 é N, e os outros são CH;

Rn3 e Rn4, em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos opcionalmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3_2o»· ariloC5_2cv heteroariloC5_2cv éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente 44 substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3_2o, ariloCs-2o, heteroariloCs-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino); R2 é seleccionado de NRn5Rn6, um grupo heteroariloC5-2o opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3_2cu ariloC5_2o, heteroariloC5_20f éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-2o, ariloCs-20, heteroariloCs-20, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), e um grupo ariloC5-2o opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7/· cicloalquiloC3^7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3_2cu ariloC5-2o, heteroariloCs-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3_2cu ariloC5_2cu heteroariloC5-2o, éter, acilo, 45 éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), em que RN5 e RN6 são independentemente H, um grupo alquiloCi-?, um grupo heteroariloC5_20f um grupo ariloC5_2o»· ou Rn5 e Rn6 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endociclicos em que cada alquiloCi-7, heteroariloC5_2cu ariloC5_2o ou anel heterocíclico está opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3_20í ariloC5_2cu heteroariloC5^2o»· éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-?, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3_20/· ariloC5-2cn heteroariloC5_20f éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino); R03 é hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6 opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3_20f ariloC5-2cn heteroariloC5-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, 46 tiol, alquiloCi-?, alceniloC2_7, alciniloC2_7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-2o, ariloC5_2o/· heteroariloC5-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino); e

Rn1° é C(=0)Rc2, C( = S)Rc3, S02Rs3, um grupo heteroariloC5-20 opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3-2o, ariloC5^2cn heteroariloC5-20, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2_7, alciniloC2_7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-20, ariloC5_2o, heteroariloC5-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), um grupo ariloC5_20 opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7»· cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-2o, ariloC5_2o, heteroariloC5_2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi_7, alceniloC2_7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-2o, ariloCs-2o, heteroariloCs-2cn éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), ou um grupo alquiloCi-io opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3_20, ariloC5_20/· heteroariloC5_2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2_7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3_20A ariloC5-2cu heteroariloC5_20, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), em que Rc2 e Rc3 são H, um grupo ariloC5_2cn um grupo heteroariloC5-2cn um grupo alquiloCi-7 ou NRNi:lRn12, em que RN11 e Rn12 são independentemente H, um grupo alquiloCi_7, um grupo heteroariloC5-20, um grupo ariloC5-20 ou Rmi e RN12 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos, em que cada alquiloCi_7, heteroariloC5-20/· ariloC5-2o ou anel heterocíclico está opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi_7, alceniloC2-7/· alciniloC2-7f cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3-7f heterocicliloC3-2cn ariloC5-2o, heteroariloC5_2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2_7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, 48 heterocicliloC3-20í ariloC5_2cu heteroariloC5_2cu éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, S3 y sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), e R e H, um grupo ariloC5_2cu um grupo heteroariloC5-2o ou um grupo alquiloCi-? em que cada alquiloCi_7, heteroariloC5_2o ou ariloC5_2o está opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3_20, ariloC5-20f heteroariloC5-20f éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-2o, ariloC5-2o,· heteroariloC5-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e em que "ariloC5-2o"»· como aqui utilizado, refere-se a uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo endocíclico aromático de um composto aromático C5_2cv possuindo o referido composto um anel, ou dois ou mais anéis (e. g., fundido), e possuindo desde 5 a 20 átomos endocíclicos, e em que pelo menos um do referido anel ou anéis é um anel aromático e em que os átomos endocíclicos podem incluir um ou mais heteroátomos, incluindo mas não estando limitados a oxigénio, azoto e enxofre. 49

Outras Preferências

As seguintes preferências podem aplicar-se a cada aspecto da presente invenção, quando aplicável. As preferências para cada grupo podem ser combinadas com aquelas para qualquer ou para todos os outros grupos, consoante apropriado. X5, X5 e Χδ X8 é N, e X5 e X6 são CH. R7 R7 é de um modo preferido seleccionado de um grupo ariloCs-2o opcionalmente substituído.

Se R7 for um grupo ariloCs-2cu ele é de um modo preferido um ariloC5_io e de um modo mais preferido um grupo ariloCs-6. De um modo muito preferido R7 é um grupo fenilo opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são de um modo preferido seleccionados de halo, hidroxilo, alquiloCi-7 e alcoxiloCi-?.

Numa forma de realização, R7 é um grupo ariloCs-io opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são seleccionados de ciano, halo, hidroxilo, e alquiloCi-7 e alcoxiloCi-? (em que os grupos alquilo podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alcoxiloCi-7, amino e ariloC5_6) . Noutra forma de realização, R7 é um grupo ariloCs_6 opcionalmente substituído, em 50 que os substituintes opcionais são seleccionados de ciano, halo, hidroxilo, e alquiloCi-? e alcoxiloCi-7 (em que os grupos alquilo podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alcoxiloCi-7, amino e ariloC5-6). Numa outra forma de realização R7 é um grupo tiofenilo ou um grupo fenilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de cloro, hidroxilo, metilo, metoxilo, etoxilo, i-propoxilo, benziloxilo e hidroximetilo. Numa outra forma de realização R7 é um grupo 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-hidroximetil-4-metoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-4-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo ou 3-hidroximetilfenilo. Ainda numa outra forma de realização, R7 é um grupo ariloComo definido em qualquer um dos exemplos la, lb, ld, le, if, lg, li, lk, 11, lm, ln, lo, lp, lq, lbb, lbc, lbd, lbe, lbf , lbg, lbh, lbi, lbj ou lbr.

gNIO rn1° é de um modo preferido seleccionado de C( = S)Rc3, um grupo heteroariloC5_2o opcionalmente substituído, um grupo ariloC5_2o opcionalmente substituído e um grupo alquiloCi-10 opcionalmente substituído em que Rc3 é como anteriormente definido.

Se Rn1° for C(=S)Rc3, então de um modo preferido Rc3 é NRn11Rn12, em que RN11 e RN12 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos. 51

Se Rn1° for um grupo heteroariloCs-20/· ele é de um modo preferido um grupo heteroariloCs-io e de um modo mais preferido grupo heteroariloC5_6 · De um modo muito preferido, ele é um grupo pirazole opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são de um modo preferido seleccionados de halo, hidroxilo, alquiloCi_7 e alcoxiloCi_7.

Se Rn1° for um grupo ariloC5-2o, ele é de um modo preferido um ariloC5_io e de um modo mais preferido grupo ariloC5_6. De um modo muito preferido, ele é um grupo fenilo opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são de um modo preferido seleccionados de halo, hidroxilo, alquiloC!_7 e alcoxiloCi_7.

Se Rn1° for um grupo alquiloCi-io, ele é de um modo preferido um grupo alquiloCi-io e de um modo mais preferido grupo alquiloCi-io · De um modo muito preferido, ele é um grupo alquiloCi_6 opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são de um modo preferido seleccionados de halo, hidroxilo, alquiloCi_7, éter, por exemplo alcoxiloCi_7, tioéter, por exemplo alquiltio Ci_7, ariloC5_2cu heterocicliloC3_2cu heteroariloC5-2o»· ciano, éster, por exemplo -C(=0)0R em que R é alquiloCi-7, e amino, por exemplo alquilCi-7-amino, di-alquilCi-7-amino e alcoxiCi_7-carbonilamino.

Numa forma de realização Rn1° é um grupo como mostrado em qualquer dos exemplos 8a, 8b, 8c, Ί3 co CO (D > 8f, 8g, 8h , 8i, 8j 8k, 81, 8m, 8n, 8o, 8t, 8u, 8aa, 8ab, 8ac, 8ad, 8ae, 8af, 8ag 8ah, 8ai , 8aj, 8ak, 8al, 8am, 8an, 8ao, 8ap, 8aq, 8ar, 8as, 8at 8au, 8av , 8aw, 8ax, 8ay, 8az, 8ba, 8bb, 8bc, 8bd, 8be e 8bg. 52 R03 é de um modo preferido um grupo alquiloCi-6 opcionalmente substituído. De um modo mais preferido, R03 é um grupo alquiloCi-3 não substituído, de um modo preferido um grupo metilo. rNS e rN4

Rn3 e Rn4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam, de um modo preferido, um anel heterocíclico contendo entre 5 e 7 átomos endocíclicos, o qual pode estar opcionalmente substituído. Os grupos opcionalmente substituídos preferidos incluem, mas não estão limitados, a morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo (de um modo preferido N-substituído), homopiperazinilo (de um modo preferido N-substituído) e pirrolidinilo.

De um modo mais preferido o grupo formado é morfolino ou tiomorfolino, o qual está de um modo preferido não substituído. 0 grupo muito preferido é morfolino. R2

Numa forma de realização R2 é seleccionado de NRn5Rn6, um grupo heteroariloC5-2o opcionalmente substituído e um grupo ariloC5-2o opcionalmente substituído.

Noutra forma de realização R2 é seleccionado de NRn5Rn6, um grupo heteroariloC5_6 opcionalmente substituído e um grupo ariloC6 opcionalmente substituído. 53

Numa outra forma de realização R2 é grupo fenilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de hidroxilo, amino, nitro, carboxilo, formilo, ciano, metilo, amido, metilo, metoximetilo e hidroximetilo.

Ainda numa outra forma de realização R2 é um grupo ariloComo mostrado em qualquer dos exemplos 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g, 9h, 9i, 9j, 9k, 91, 9m, 9n e 9ae.

De um modo preferido R2 é NRn5Rn6, em que RN5 e RN6 são como anteriormente definidos e, de um modo mais preferido RN5 e RN6 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos, o qual pode estar opcionalmente substituído. De um modo preferido, o anel tem desde 5 a 7 átomos endocíclicos. Os grupos opcionalmente substituídos preferidos incluem, mas não estão limitados, a morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo (de um modo preferido N-substituído) , homopiperazinilo (de um modo preferido N-substituído) e pirrolidinilo.

Os N-substituintes preferidos para os grupos piperazinilo e homopiperazinilo incluem ésteres, em particular, ésteres que têm um grupo alquiloCi-7 como um substituinte de éster, e. g., -C(=0)0CH3, -C (=0) OCH2CH3 e -C(=0)0C(CH3)3.

Os C-substituintes preferidos para os grupos incluem alquiloCi-4, de um modo preferido metilo. Os grupos podem ter um ou mais substituintes, por exemplo um ou dois substituintes.

Os grupos mais preferidos são morfolino e piperidinilo. De um modo preferido, estes estão substituídos com um ou dois substituintes metilo. Se estes grupos tiverem dois substituintes 54 metilo, estes estão de um modo preferido em átomos de carbono separados. Os grupos particularmente preferidos incluem:

Numa forma de realização da invenção é proporcionado um subconjunto de compostos de fórmula (I) , e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nos quais: X8 é N, e X5 e X6 são CH; R7 é um grupo ariloCs^o opcionalmente substituído;

Rn3 e Rn4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 5 e 7 átomos endociclicos, o qual pode estar opcionalmente substituído; e R2 é seleccionado de NRn5Rn6, um grupo heteroariloC5-2o opcionalmente substituído e um grupo ariloC5_2o opcionalmente substituído.

Noutra forma de realização, é proporcionado um subconjunto de compostos de fórmula (I), e os seus sais f armaceuticamente aceitáveis, nos quais: X8 é N, e X5 e X6 são CH; R7 é um grupo ariloC5-6 opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são seleccionados de ciano, halo, hidroxilo, e alquiloCi_7 e alcoxiloCi_7 (em que os grupos 55 alquilo podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alcoxiloCi_7, amino e ariloC5-6) ; rn3 e Rn4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam, de um modo preferido, um grupo morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo (de um modo preferido N-substituído) , homopiperazinilo (de um modo preferido N-substituído) ou pirrolidinilo opcionalmente substituído; e R2 é seleccionado de NRn5Rn6, um grupo heteroariloC5_6 opcionalmente substituído e um grupo ariloC6 opcionalmente substituído.

Noutra forma de realização, é proporcionado um subconjunto de compostos de fórmula (I), e os seus sais f armaceuticamente aceitáveis, nos quais: X8 é N, e X5 e X6 são CH; R7 é um grupo ariloC5-6 opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são seleccionados de ciano, halo, hidroxilo, e alquiloCi_7 e alcoxiloCi_7 (em que os grupos alquilo podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alcoxiloCi-7, amino e ariloC5-6) ;

Rn3 e Rn4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam, de um modo preferido, um grupo morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo (de um modo preferido N-substituído), homopiperazinilo (de um modo 56 preferido N-substituído) ou pirrolidinilo opcionalmente substituído; e R2 é NRn5Rn6 em que RN5 e Rn6 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 5 a 7 átomos endocíclicos, o qual pode estar opcionalmente substituído.

Numa outra forma de realização, é proporcionado um subconjunto de compostos de fórmula (I), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nos quais: X8 é N, e X5 e X6 são CH; R7 é um grupo ariloC5-6 opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são seleccionados de ciano, halo, hidroxilo, e alquiloCi-7 e alcoxiloCi-7 (em que os grupos alquilo podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alcoxiloCi-7, amino e ariloC5_6) ;

Rn3 e RN4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam, de um modo preferido, um grupo morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo (de um modo preferido N-substituído), homopiperazinilo (de um modo preferido N-substituído) ou pirrolidinilo opcionalmente substituído; e R2 é NRn5Rn6 em que RN5 e RN6 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um grupo morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo (de um modo preferido 57 N-substituído), homopiperazinilo (de um modo preferido N-substituído) ou pirrolidinilo opcionalmente substituído.

Numa outra forma de realização, é proporcionado um subconjunto de compostos de fórmula (I), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nos quais: X8 é N, e X5 e X6 são CH; R7 é um grupo tiofenilo ou um grupo fenilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de cloro, hidroxilo, metilo, metoxilo, etoxilo, i-propoxilo, benziloxilo e hidroximetilo; rn3 e Rn4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam, de um modo preferido, um grupo morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo (de um modo preferido N-substituído) , homopiperazinilo (de um modo preferido N-substituído) ou pirrolidinilo opcionalmente substituído; e R2 é NRn5Rn6 em que RN5 e RN6 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um grupo morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo (de um modo preferido N-substituído), homopiperazinilo (de um modo preferido N-substituído) ou pirrolidinilo opcionalmente substituído.

Numa outra forma de realização, é proporcionado um subconjunto de compostos de fórmula (I), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nos quais: X8 é N, e X5 e X6 são CH; 58 R7 é um grupo tiofenilo ou um grupo fenilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de cloro, hidroxilo, metilo, metoxilo, etoxilo, i-propoxilo, benziloxilo e hidroximetilo;

Rn3 e Rn4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam, de um modo preferido, um grupo morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo (de um modo preferido N-substituído) , homopiperazinilo (de um modo preferido N-substituído) ou pirrolidinilo opcionalmente substituído; e R2 é NRn5Rn6 em que RN5 e RN6 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um grupo morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo (de um modo preferido N-substituído), homopiperazinilo (de um modo preferido N-substituído) ou pirrolidinilo opcionalmente substituído no carbono com um ou mais grupos alquiloCi_4.

Numa outra forma de realização, é proporcionado um subconjunto de compostos de fórmula (I), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nos quais: X8 é N, e X5 e X6 são CH; R7 é um grupo tiofenilo ou um grupo fenilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de cloro, hidroxilo, metilo, metoxilo, etoxilo, i-propoxilo, benziloxilo e hidroximetilo; 59 rNS formam,

e R em conjunto com o de um modo preferido, azoto ao qual estão ligados um morfolino ou tiomorfolino; e R2 é NRn5Rn6 em que RN5 e RN6 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um grupo morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo (de um modo preferido N-substituido), homopiperazinilo (de um modo preferido N-substituido) ou pirrolidinilo opcionalmente substituído no carbono com um ou mais grupos alquiloCi_4.

Numa outra forma de realização, é proporcionado um subconjunto de compostos de fórmula (I), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nos quais: X8 é N, e X5 e X6 são CH; R7 é um grupo 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-hidroximetil-4-metoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-4-hidroxi- fenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo ou 3-hidroximetilfenilo;

Rn3 e Rn4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam, de um modo preferido, um morfolino ou tiomorfolino; e R2 é NRn5Rn6 em que RN5 e RN6 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um grupo 60

Numa outra forma de realização, é proporcionado um subconjunto de compostos de fórmula (I), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nos quais: X8 é N, e X5 e X6 são CH; R7 é um grupo 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-hidroximetil-4-metoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-4-hidroxi- fenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo ou 3-hidroximetilfenilo;

Rn3 e Rn4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam, de um modo preferido, um morfolino não substituído; e R2 é NRn5Rn6 em que RN5 e RN6 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um grupo

Numa forma de realização da invenção, é proporcionado um subconjunto de compostos de fórmula I(A), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nos quais: X8 é N, e X5 e X6 são CH; 61 rn1° é seleccionado de C(=S)Rc3, um grupo heteroariloCs-2o opcionalmente substituído, um grupo ariloCs_2o opcionalmente substituído e um grupo alquiloCi^io opcionalmente substituído em que Rc3 é como anteriormente definido; R03 é um grupo alquiloCi_6 opcionalmente substituído; rNs e ^N4 em Conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 5 e 7 átomos endocíclicos, o qual pode estar opcionalmente substituído; e R2 é seleccionado de NRn5Rn6, um grupo heteroariloC5_2o opcionalmente substituído e um grupo ariloCs-2o opcionalmente substituído.

Noutra forma de realização, é proporcionado um subconjunto de compostos de fórmula I(A), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nos quais: X8 é N, e X5 e X6 são CH; rn1° é C(=S)Rc3, um grupo heteroariloC5-6 opcionalmente substituído, um grupo ariloCs-6 opcionalmente substituído ou um grupo alquiloCi-io opcionalmente substituído em que R e NRn11Rn12 e em que RN11 e RN12 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos; R03 é um grupo alquiloCi-3 não substituído; 62

Rn3 e Rn4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam, de um modo preferido, um grupo morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo (de um modo preferido N-substituído) , homopiperazinilo (de um modo preferido N-substituído) ou pirrolidinilo opcionalmente substituído; e R2 é seleccionado de NRn5Rn6, um grupo heteroariloC5_6 opcionalmente substituído e um grupo ariloC6 opcionalmente substituído.

Noutra forma de realização, é proporcionado um subconjunto de compostos de fórmula I(A), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nos quais: X8 é N, e X5 e X6 são CH; RN10 é um grupo C ( = S) NRn11Rn12 em que Rn11 e Rn12 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos, ou um grupo pirazole opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquiloCi-7 e alcoxiloCi-7 ou um grupo fenilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquiloCi-7 e alcoxiloCi-7, ou um grupo alquiloCi_6 opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquiloCi_7, éter, por exemplo alcoxiloCi-7, tioéter, por exemplo alquiltio C1-7, ariloC5-2cv heterocicliloC3_2cu heteroariloC5^2o»· ciano, éster, por exemplo -C(=0)0R em que R é alquiloCi_7, e amino, por exemplo alquilCi-7-amino, di-alquilCi-7-amino e alcoxiCi-7-carbonilamino; 63 R03 é um grupo metilo;

Rn3 e Rn4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam, de um modo preferido, um grupo morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo (de um modo preferido N-substituido), homopiperazinilo (de um modo preferido N-substituido) ou pirrolidinilo opcionalmente substituído; e R2 é NRn5Rn6 em que RN5 e RN6 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 5 a 7 átomos endocíclicos o qual pode estar opcionalmente substituído.

Numa outra forma de realização, é proporcionado um subconjunto de compostos de fórmula I(A), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nos quais: X8 é N, e X5 e X6 são CH;

Rn1° é um grupo C (=S) NRn11Rn12 em que RN11 e RN12 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos, ou um grupo pirazole opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquiloCi_7 e alcoxiloCi-7 ou um grupo fenilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquiloCi-7 e alcoxiloCi_7, ou um grupo alquiloCi-6 opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquiloCi_7, éter, por exemplo alcoxiloCi_7, tioéter, por exemplo alquiltio Ci_7, ariloCs-20/· heterocicliloC3-20/· heteroariloC5_20/· ciano, éster, por 64 exemplo -C(=0)0R em que R é alquiloCi_7, e amino, por exemplo alquilCi_7-amino, di-alquilCi-7-amino e alcoxiCi_7-carbonilamino; R03 é um grupo metilo;

Rn3 e Rn4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam, de um modo preferido, um grupo morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo (de um modo preferido N-substituido) , homopiperazinilo (de um modo preferido N-substituido) ou pirrolidinilo opcionalmente substituído; e R2 é NRn5Rn6 em que RN5 e RN6 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um grupo morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo (de um modo preferido N-substituído), homopiperazinilo (de um modo preferido N-substituído) ou pirrolidinilo opcionalmente substituído.

Numa outra forma de realização, é proporcionado um subconjunto de compostos de fórmula I(A), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nos quais: X8 é N, e X5 e X6 são CH; rn1° é um grupo C (=S) NRn11Rn12 em que RN11 e RN12 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos, ou um grupo pirazole opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquiloCi_7 e alcoxiloCi_7 ou um grupo fenilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquiloCi-7 e 65 alcoxiloCi_7f ou um grupo alquiloCi_6 opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquiloCi-7, éter, por exemplo alcoxiloCi-7, tioéter, por exemplo alquiltio Ci_7, ariloC5-2o, heterocicliloC3_20f heteroariloC5-20/· ciano, éster, por exemplo -C(=0)0R em que R é alquiloCi_7, e amino, por exemplo alquilCi-7-amino, di-alquilCi-7-amino e alcoxiCi-7- carbonilamino; R03 é um grupo metilo;

Rn3 e Rn4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam, de um modo preferido, um grupo morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo (de um modo preferido N-substituído) , homopiperazinilo (de um modo preferido N-substituído) ou pirrolidinilo opcionalmente substituído; e R2 é NRN5Rn6 em que Rn5 e RN6 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um grupo morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo (de um modo preferido N-substituído), homopiperazinilo (de um modo preferido N-substituído) ou pirrolidinilo opcionalmente substituído.

Numa outra forma de realização, é proporcionado um subconjunto de compostos de fórmula I(A), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nos quais: X8 é N, e X5 e X6 são CH; 66

Rn1° é um grupo C (=S) NRn11Rn12 em que RN11 e RN12 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos, ou um grupo pirazole opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquiloCi_7 e alcoxiloCi-7 ou um grupo fenilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquiloCi-7 e alcoxiloCi-7, ou um grupo alquiloCi_6 opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquiloCi-7, éter, por exemplo alcoxiloCi-7, tioéter, por exemplo alquiltio C1-7, ariloCs_2o, heterocicliloC3_20/· heteroariloC5-2cu ciano, éster, por exemplo -C(=0)0R em que R é alquiloCi_7, e amino, por exemplo alquilCi-7-amino, di-alquilCi-7-amino e alcoxiCi-7- carbonilamino; R03 é um grupo meti lo; rn3 e Rn4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam, de um modo preferido, um grupo morfolino ou tiomorfolino; e R2 é NRn5Rn6 em que RN5 e RN6 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um grupo morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo (de um modo preferido N- substituído), homopiperazinilo (de um modo preferido N-substituído) ou pirrolidinilo opcionalmente substituído no carbono com um ou mais grupos alquiloCi-4.

Numa outra forma de realização, é proporcionado um subconjunto de compostos de fórmula I(A), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nos quais: 67 X8 é N, e X5 e X6 são CH;

Rn1° é um grupo C ( = S) NRn11Rn12 em que RN11 e RN12 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos, ou um grupo pirazole opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquiloCi-7 e alcoxiloCi-7 ou um grupo fenilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquiloCi_7 e alcoxiloCi-7, ou um grupo alquiloCi-6 opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquiloCi-7, éter, por exemplo alcoxiloCi_7, tioéter, por exemplo alquiltio Ci_7, ariloC5_2cu heterocicliloC3_2cu heteroariloC5-2cu ciano, éster, por exemplo -C(=0)0R em que R é alquiloCi_7, e amino, por exemplo alquilCi-7-amino, di-alquilCi-7-amino e alcoxiCi^7- carbonilamino; R03 é um grupo meti lo; RN3 e Rn4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam, de um modo preferido, um grupo morfolino ou tiomorfolino; e R2 é NRn5Rn6 em que RN5 e RN6 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um grupo

68

Numa outra forma de realização, é proporcionado um subconjunto de compostos de fórmula I(A), e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nos quais: X8 é N, e X5 e X6 são CH; rn1° é um grupo C (=S) NRn11Rn12 em que RN11 e RN12 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endociclicos, ou um grupo pirazole opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquiloCi-7 e alcoxiloCi-7 ou um grupo fenilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquiloCi_7 e alcoxiloCi-7, ou um grupo alquiloCi_6 opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquiloCi_7, éter, por exemplo alcoxiloCi-7, tioéter, por exemplo alquiltio Ci_7, ariloC5_2o, heterocicliloC3-2o, heteroariloC5-2o/· ciano, éster, por exemplo -C(=0)0R em que R é alquiloCi_7, e amino, por exemplo alquilCi_7-amino, di-alquilCi_7-amino e alcoxiCi_7- carbonilamino; R03 é um grupo meti lo;

Rn3 e Rn4 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam, de um modo preferido, um grupo morfolino não substituído; e R2 é NR5Rn6 em que Rn5 e Rn6 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um grupo 69

ou

Noutro aspecto da invenção, os compostos particulares da invenção são qualquer um dos Exemplos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Num outro aspecto da invenção, os compostos particulares da invenção são qualquer um dos Exemplos la, lb, ld, le, lf, ig, li, lk, 11, lm, ln, lo, ip, lq, lbb, lbc, lbd, lbe, lbf, lbg, lbh, lbi, lbr, 8a, 00 00 o > CO α , 8e, 8f , 8g, 8h, 8i, 8j, 8k, i—1 00 Ê 00 8n, 8o, 8t, 8u, 8aa, 8ab, 8ac, 8ad, , 8ae, 8af, 8ag, 8ah, 8ai, co L_l. > 8ak, 8al, 8am, 8an, 8ao, 8ap, 8aq, , 8ar, 8as, 8at, 8au, 8av, 8aw, 8ax, 8ay, 8az, 8ba, 8bb, 8bc, 8bd, 8be, 8bg, 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g, 9h, kQ H- 9 j, 9k, 91, 9m, 9n e 9ae, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Isómeros, Sais, Solvatos, Formas Protegidas e Profármacos

Determinados compostos podem existir em uma ou mais formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas, epiméricas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionais ou anoméricas particulares, incluindo mas não estando limitadas às formas cis- e trans-; formas E- e Z-; formas c-, t- e r-; formas endo- e exo-; formas R-, S- e meso-; formas D- e L-; formas d- e I-; formas ( + ) e (-) ; formas ceto-, enol- e enolato; formas sin e anti; formas sinclinal e anticlinal; formas a- e β-; formas axial e equatorial; formas de barco, cadeira, torcida, envelope e meia cadeira; e combinações das mesmas, a seguir 70 colectivamente referidas como "isómeros" (ou "formas isoméricas") .

Se o composto estiver na forma cristalina, ele pode existir num número de formas polimórficas diferentes.

Refira-se que, excepto como discutido abaixo para as formas tautoméricas, estão especificamente excluídos do termo "isómeros", como aqui utilizado, os isómeros estruturais (ou constitucionais) (i. e., isómeros que diferem nas ligações entre átomos e não apenas pela posição dos átomos no espaço) . Por exemplo, uma referência a um grupo metoxilo, -OCH3, não é para ser interpretado como uma referência ao seu isómero estrutural, um grupo hidroximetilo, -CH2OH. Analogamente, uma referência a orto-clorofenilo não é para ser interpretado como uma referência ao seu isómero estrutural, meta-clorofenilo. No entanto, uma referência a uma classe de estruturas pode bem incluir formas estruturalmente isoméricas que caem dentro dessa classe (e. g., alquiloCi-7 inclui n-propilo e iso-propilo; butilo inclui n-, iso-, sec- e terc-butilo; metoxifenilo inclui orto-, meta- e para-metoxifenilo). A exclusão acima não se refere a formas tautoméricas, por exemplo, formas ceto, enol e enolato, como, por exemplo, nos seguintes pares tautoméricos: ceto/enol, imina/enamina, amida/imino-álcool, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, iV-nitroso/hidroxiazo e nitro/aci-nitro.

Salvo indicação em contrário, uma referência a um composto particular inclui todas essas formas isoméricas, incluindo misturas (completamente ou parcialmente) racémicas e outras das mesmas. Os métodos para a preparação (e. g., síntese 71 assimétrica) e separação (e. g., cristalização fraccionada e meios cromatográficos) dessas formas isoméricas são conhecidos na técnica ou são facilmente obtidos adaptando os métodos aqui ensinados, ou métodos conhecidos, de um modo conhecido.

Salvo indicação em contrário, uma referência a um composto particular também inclui as formas iónicas, sais, solvatos e as suas formas protegidas, por exemplo, como discutido abaixo, bem como as suas várias formas polimórficas.

Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar e/ou manusear um sal correspondente do composto activo, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos na ref. 25.

Por exemplo, se o composto é aniónico, ou tem um grupo funcional que pode ser aniónico (e. g., -COOH pode ser -COO”), então pode ser preparado um sal com um catião adequado. Os exemplos de catiões inorgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, iões de metais alcalinos, tais como Na+ e K+, catiões alcalino-terrosos, tais como Ca2+ e Mg2+, e outros catiões tal como Al3+. Os exemplos de catiões orgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, ião amónio (i. e., NH4+) e iões amónio substituídos (e. g. , NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+) . Os exemplos de alguns iões amónio substituídos adequados são aqueles derivados de: etilamina, dietilamina, diciclo- hexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina e trometamina, bem como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um ião de amónio quaternário comum é o N(CH3)4+. 72

Se o composto é catiónico, ou tem um grupo funcional que pode ser catiónico (e. g., -NH2 pode ser -NH3+) , então pode ser preparado um sal com um anião adequado. Os exemplos de aniões inorgânicos adequados incluem, mas não estão limitados àqueles derivados dos seguintes ácidos inorgânicos: clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico e fosforoso. Os exemplos de aniões orgânicos adequados incluem, mas não estão limitados àqueles derivados dos seguintes ácidos orgânicos: acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, palmítico, láctico, málico, pamóico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, aspártico, benzóico, cinâmico, pirúvico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfónico, metanossulfónico, etanossulfónico, etanodissulfónico, oxálico, isetiónico, valérico e glucónico. Os exemplos de aniões poliméricos adequados incluem, mas não estão limitados àqueles derivados dos seguintes ácidos poliméricos: ácido tânico, carboximetilcelulose.

Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar e/ou manusear um solvato correspondente do composto activo. 0 termo "solvato" é aqui utilizado no sentido convencional para referir um complexo de soluto (e. g., composto activo, sal de composto activo) e solvente. Se o solvente for água, o solvato pode ser convenientemente referido como um hidrato, por exemplo, um mono-hidrato, um di-hidrato, um tri-hidrato, etc.

Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar e/ou manusear o composto activo numa forma quimicamente protegida. A expressão "forma quimicamente protegida", como aqui utilizada, refere-se a um composto no qual um ou mais grupos funcionais reactivos estão protegidos de reacções químicas indesejáveis, 73 isto é, estão na forma de um grupo protegido ou protector (também conhecido como um grupo mascarado ou mascarador ou um grupo bloqueado ou bloqueador). Ao proteger um grupo funcional reactivo podem ser realizadas reacções envolvendo outros grupos funcionais reactivos não protegidos, sem afectar o grupo protegido; o grupo protector pode ser removido, geralmente num passo subsequente, sem afectar substancialmente o resto da molécula. Ver, por exemplo, ref. 26.

Por exemplo, um grupo hidroxilo pode ser protegido como um éter (-0R) ou um éster (-0C(=0)R), por exemplo, como: um éter de t-butilo; um éter de benzilo, benzidrilo (difenilmetilo) ou tritilo (trifenilmetilo) ; um éter de trimetilsililo ou t-butildimetilsililo; ou um éster de acetilo (-0C(=0)CH3, -OAc).

Por exemplo, um grupo aldeído ou cetona pode ser protegido como um acetal ou cetal, respectivamente, no qual o grupo carbonilo (>C=0) é convertido num diéter (>C(OR)2), por reacção com, por exemplo, um álcool primário. 0 grupo aldeído ou cetona é facilmente regenerado por hidrólise utilizando um grande excesso de água na presença de ácido.

Por exemplo, um grupo amina pode ser protegido, por exemplo, como uma amida ou um uretano, por exemplo, como: uma metilamida (-NHCO-CH3) ; uma benziloxi-amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como uma t-butoxi-amida (-NHCO-OC(CH3) 3, -NH-Boc); uma 2-bifenil-2-propoxi-amida (-NHCO-OC(CH3) 2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como uma 9-fluorenilmetoxi-amida (-NH-Fmoc), como uma 6-nitroveratriloxi-amida (-NH-Nvoc), como uma 2-trimetilsililetiloxi-amida (-NH-Teoc), como uma 2,2,2-tricloroetiloxi-amida (-NH-Troc), como uma aliloxi-amida 74 (-NH-Alloc), como uma 2(-fenilsulfonil)etiloxi-amida (-NH-Psec); ou, em casos adequados, como um N-óxido (>N0·) .

Por exemplo, um grupo ácido carboxílico pode ser protegido como um éster, por exemplo, como: um éster de alquiloCi_7 (e. g., um éster metílico; um éster t-butilico); um éster de haloalquiloCi-7 (e. g., um éster de tri-haloalquiloCi-7) ; um éster de tri-alquilCi_7-silil-alquiloCi_7; ou um éster de arilC5_2o_ alquiloCi-7 (e. g., um éster benzílico; um éster nitrobenzilico); ou como uma amida, por exemplo, como uma metilamida.

Por exemplo, um grupo tiol pode ser protegido como um tioéter (-SR), por exemplo, como: um tioéter de benzilo; um éter de acetamidometilo (-S-CH2NHC(=0)CH3) .

Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar e/ou manusear o composto activo na forma de um profármaco. 0 termo "profármaco", como aqui utilizado, refere-se a um composto que, quando metabolizado (e. g., in vivo), produz o composto activo desejado. Tipicamente, o profármaco é inactivo, ou menos activo do que o composto activo, mas pode proporcionar propriedades de manuseamento, administração ou metabólicas vantajosas.

Por exemplo, alguns profármacos são ésteres do composto activo (e. g., um éster fisiologicamente aceitável, metabolicamente instável). Durante o metabolismo, o grupo éster (-C(=0)0R) é dissociado para produzir o fármaco activo. Tais ésteres podem ser preparados por esterificação, por exemplo, de qualquer um dos grupos ácido carboxílico (-C(=0)0H) no composto parental, com, quando apropriado, protecção prévia de quaisquer outros grupos reactivos presentes no composto parental, seguida de desprotecção, se necessário. Os exemplos de tais ésteres 75 metabolicamente instáveis incluem aqueles em que R é alquiloCi-20 (e. g.r -Me, -Et); aminoalquiloCi_7 (e. g., aminoetilo; 2-{N,N-dietilamino)etilo; 2-(4-morfolino)etilo); e aciloxi-alquiloCi-7 (e. g., aciloximetilo; aciloxietilo; e. g., pivaloiloximetilo; acetoximetilo; 1-acetoxietilo; 1-(1-metoxi-l-metil)etil-carbonxiloxietilo; 1-(benzoiloxi)etilo; isopropoxi-carboniloximetilo; 1-isopropoxi-carboniloxietilo; ciclo-hexil-carboniloximetilo; 1-ciclo-hexilcarboniloxietilo; ciclo-hexiloxi-carboniloximetilo; 1-ciclo-hexiloxi-carboniloxietilo; (4-tetra-hidropiraniloxi)carboniloximetilo; 1-(4-tetra-hidropiraniloxi)carboniloxietilo; (4-tetra-hidropiranil)-carboniloximetilo; e 1-(4-tetra-hidropiranil)carboniloxietilo).

Outras formas profármaco adequadas incluem os sais de fosfonato e glicolato. Em particular, os grupos hidroxilo (-0H), podem ser transformados em profármacos de fosfonato por reacção com clorodibenzilfosfito, seguida de hidrogenação, para formar um grupo fosfonato -0P(=0)(OH)2· Um grupo desse tipo pode ser eliminado por enzimas fosfotase durante o metabolismo para produzir o fármaco activo com o grupo hidroxilo.

Além disso, alguns profármacos são activados enzimaticamente para produzir o composto activo, ou um composto que, após reacção química adicional, produz o composto activo. Por exemplo, o profármaco pode ser um derivado de açúcar ou outro glicósido conjugado, ou pode ser um derivado de éster de aminoácido. 76

Acrónimos

Por conveniência, muitas unidades químicas são representadas utilizando abreviaturas bem conhecidas, incluindo mas não estando limitadas a, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo (nPr), iso-propilo (iPr), n-butilo (nBu), terc-butilo (tBu), n-hexilo (nHex), ciclo-hexilo (cHex), fenilo (Ph), bifenilo (biPh), benzilo (Bn), naftilo (naph), metoxilo (MeO), etoxilo (EtO), benzoílo (Bz) e acetilo (Ac).

Por conveniência, muitos compostos químicos são representados utilizando abreviaturas bem conhecidas, incluindo mas não estando limitadas a, metanol (MeOH), etanol (EtOH), iso-propanol (i-PrOH), metiletilcetona (MEK), éter ou éter dietílico (Et20) , ácido acético (AcOH), diclorometano (cloreto de metileno, DCM), ácido trifluoroacético (TFA), dimetilformamida (DMF) , tetra-hidrofurano (THF) e dimetilsulfóxido (DMSO) . Síntese Geral

Os compostos de fórmula I podem ser representados pela Fórmula 1:

em que R4 representa NRn3Rn4 . 77

Os compostos de Fórmula 1 podem ser sintetizados a partir de compostos de Fórmula 2:

Quando R7 é NRn1Rn2, isto é por reacção com k7H. Quando R7 é um grupo heterocicliloC3-2o ou grupo ariloC5-2o opcionalmente substituído, isto é por reacção com R7B(OAlk)2, em que cada Alk é independentemente alquiloCi_7 ou em conjunto com o oxigénio ao qual estão ligados formam um grupo heterocicliloC5-7. Quando R e um grupo amida, ureia ou sulfonamida, isto é por reacção com amónia seguida de reacção da amida primária resultante com o cloreto de ácido, isocianato ou cloreto de sulfonilo apropriado. Quando R7 é OR01 ou SRsl, isto é por reacção com carbonato de potássio no solvente álcool ou tiol apropriado.

Por conseguinte, de acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado um processo para a preparação de um composto de fórmula 1, a partir de um composto de Fórmula 2:

em que: 78 R4 é NRn3Rn4 em que RN3 e RN4, em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos; R2 é seleccionado de H, halo, OR02, SRs2b, NRn5Rn6, um grupo heteroariloC5-2o opcionalmente substituído e um grupo ariloCs-20 opcionalmente substituído, em que R°2 e Rs2b são seleccionados de H, um grupo ariloC5-2o opcionalmente substituído, um grupo heteroariloC5-2o opcionalmente substituído ou um grupo alquiloCi_7 opcionalmente substituído, e RN5 e Rn6 são independentemente seleccionados de H, um grupo alquiloCi_7 opcionalmente substituído, um grupo heteroariloC5_2o opcionalmente substituído e um grupo ariloC5-2o opcionalmente substituído, ou Rn5 e Rn6 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos, compreendendo (a) quando R7 é NRn1Rn2, reacção do composto de fórmula 2 com R7H; ou (b) quando R7 é um grupo heterocicliloC3_2o ou grupo ariloC5_2o opcionalmente substituído, reacção do composto de fórmula 2 com R7B(OAlk)2, em que cada Alk é independentemente alquiloCi_7 ou em conjunto com o oxigénio ao qual estão ligados formam um grupo heterocicliloC5_7, ou (c) quando R7 é um grupo amida, ureia ou sulfonamida, reacção de um composto de fórmula 2 com amónia seguida de 79 reacçao da amina primária resultante com o cloreto de ácido, isocianato ou cloreto de sulfonilo apropriado, ou (d) quando R7 é OR01 ou SRsl, por reacção do composto de fórmula 1 na presença de base no solvente álcool ou tiol apropriado.

Os compostos de fórmula I (A) podem ser sintetizados por reacção de um composto de Fórmula la:

em que R4 representa NRn3Rn4, e

R 7 é

em que Lv é um grupo de sarda, tal como um halogéneo, por exemplo cloro, ou um grupo OSO2R, em que R é alquilo ou arilo, tal como metilo, por reacção com Rn10NH2.

Os compostos de Fórmula la podem ser sintetizados por reacção de um composto de Fórmula lb 80 Fórmula 1a Ι'^Λν r,AXAnAr, em que R4 representa NRn3Rn4, e R7 é

OH

com um cloreto de alquil- ou arilsulfonilo na presença de uma base.

Os compostos de Fórmula lb podem ser sintetizados fazendo reagir um composto de Fórmula 2:

Fórmula 2 com R7B(OAlk)2, em que cada Alk é independentemente alquiloCi-7 ou em conjunto com o oxigénio ao qual estão ligados formam um grupo heterocicliloC5-7.

Os compostos de Fórmula 2 podem ser sintetizados a partir de compostos de Fórmula 3: 81

por reacçao com HR4 (HNRn3Rn4) seguida de reacçao com HR2.

Os compostos de Fórmula 3 podem ser sintetizados a partir de compostos de Fórmula 4:

Fórmula 4 por exemplo, por tratamento com POCI3 e N,N-diisopropilamina.

Os compostos de Fórmula 4 podem ser sintetizados a partir de compostos de Fórmula 5:

Fórmula 5 por exemplo, por tratamento com cloreto de oxalilo.

Os compostos de Fórmula 5 podem ser sintetizados a partir de compostos de Fórmula 6, por exemplo, por reacçao com amónia liquido seguida de reacção com cloreto de tionilo e amónia gasosa: 82

Cl ο

OH Χβ Cl

Formula 6

Alternativamente, os compostos de Fórmula 1 podem ser sintetizados a partir de compostos de Fórmula 2A:

Formula 2A

Quando R2 é NRn5Rn6, isto é por reacção com R2H. Quando R2 é um grupo heterocicliloC3-2o ou grupo ariloC5-2o opcionalmente substituído, isto é por reacção com R2B(OAlk)2, em que cada Alk é independentemente alquiloCi_7 ou em conjunto com o oxigénio ao ~ 2 qual estão ligados formam um grupo heterocicliloC5_7. Quando R e OR02 ou SRs2b, isto é por reacçao com carbonato de potássio no solvente álcool ou tiol apropriado.

Por conseguinte, de acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado um processo para a preparação de um composto de fórmula 1 a partir de um composto de fórmula 2A:

Fórmula 2A em que 83 r4 é NRn3Rn4 em que RN3 e RN4, em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos; e R7 é seleccionado de halo, OR01, SRsl, NRn1Rn2, NRN7aC (=0) Rc1, NRN7bS02Rs2a, um grupo heteroariloC5_2o opcionalmente substituído ou um grupo ariloC5-2o opcionalmente substituído, em que R01 e RS1 são seleccionados de H, um grupo ariloC5-2o opcionalmente substituído, um grupo heteroariloCs-2o opcionalmente substituído ou um grupo alquiloCi-7 opcionalmente substituído; RNl e R12 são independentemente seleccionados de H, um grupo alquiloCi-7 opcionalmente substituído, um grupo heteroariloC5_2o opcionalmente substituído, um grupo ariloCs-2o opcionalmente substituído ou Rn1 e Rn2 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos; RC1 é seleccionado de H, um grupo ariloC5-2o opcionalmente substituído, um grupo heteroariloC5_2o opcionalmente substituído, um grupo alquiloCi-7 opcionalmente substituído ou NRn8Rn9, em que RN8 e Rn9 são independentemente seleccionados de H, um grupo alquiloCi_7 opcionalmente substituído, um grupo heteroariloC5_2o opcionalmente substituído, um grupo ariloCs-2o opcionalmente substituído ou Rn8 e Rn9 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos; 84

Rs2a é seleccionado de H, um grupo ariloC5_2o opcionalmente substituído, um grupo heteroariloC5_2o opcionalmente substituído ou um grupo alquiloCi-7 opcionalmente substituído; e RN7a e RN7b são seleccionados de H e um grupo alguiloCi-4; compreendendo (a) guando R2 é NRn5Rn6, fazer reagir um composto de fórmula 2A com R2H, ou (b) guando R2 é um grupo heterocicliloC3_2o ou grupo ariloC5_2o opcionalmente substituído, fazer reagir um composto de fórmula 2A com R2B(OAlk)2, em gue cada Alk é independentemente alquiloCi-7 ou em conjunto com o oxigénio ao qual estão ligados formam um grupo heterocicliloC5_7, ou (c) quando R é OR ou SR , fazer reagir um composto de fórmula 2A na presença de uma base no solvente álcool ou tiol apropriado.

Os compostos de Fórmula 2A podem ser sintetizados a partir de compostos de Fórmula 3:

por reacção com HR4 (HNRn3Rn4) seguida de reacção com HR7 ou equivalente de HR7. Por exemplo, quando R7 é um grupo 85 heterocicliloC3-2o ou grupo ariloC5_2o opcionalmente substituído, isto é por reacção com R7B(OAlk)2, em que cada Alk é independentemente alquiloCi_7 ou em conjunto com o oxigénio ao qual estão ligados formam um grupo heterocicliloC5_7 ·

Utilização A presente invenção proporciona compostos activos, especificamente, activos na inibição da actividade do mTOR. 0 termo "activo", como aqui utilizado, refere-se a compostos que são capazes de inibir a actividade do mTOR, e especificamente inclui compostos com actividade intrínseca (fármacos) bem como profármacos desses compostos, profármacos esses que exibem eles próprios pouca ou nenhuma actividade intrínseca.

Um ensaio que pode ser convenientemente utilizado para avaliar a inibição de mTOR proporcionada por um composto particular é descrito nos exemplos abaixo. A presente invenção considera ainda um método de inibição da actividade do mTOR numa célula, compreendendo pôr em contacto a referida célula com uma quantidade eficaz de um composto activo, de um modo preferido na forma de uma composição farmaceuticamente aceitável. Um tal método pode ser praticado in vitro ou in vivo.

Por exemplo, uma amostra de células pode ser cultivada in vitro e um composto activo posto em contacto com as referidas células, e observado o efeito do composto nessas células. Como 86 pode ser determinada a inibição do exemplos de "efeito" crescimento celular durante um determinado tempo ou a acumulação de células na fase G1 do ciclo celular ao longo de um determinado tempo. Quando se observa que o composto activo exerce uma influência nas células, este pode ser utilizado como um marcador prognóstico ou diagnóstico da eficácia do composto em métodos de tratamento de um doente portador de células do mesmo tipo celular. 0 termo "tratamento", como aqui utilizado no contexto de tratamento de um estado, refere-se em geral a tratamento e terapia de um humano ou um animal (e. g., em aplicações veterinárias), no qual é conseguido algum efeito terapêutico desejado, por exemplo, a inibição da progressão do estado, e inclui uma redução na velocidade de progressão, uma paragem na velocidade de progressão, melhoria do estado, e cura do estado. Está também incluido o tratamento como uma medida profiláctica (i. e., profilaxia). 0 termo "auxiliar", como aqui utilizado, refere-se à utilização de compostos activos em conjunto com meios terapêuticos conhecidos. Tais meios incluem regimes citotóxicos de fármacos e/ou radiação ionizante como utilizados no tratamento de vários tipos de cancro. Os exemplos de agentes anticancerigenos auxiliares que poderiam ser combinados com os compostos da invenção incluem, mas não estão limitados aos seguintes: agentes alquilantes: mostardas de azoto, mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, clorambucil: Nitrosoureias: carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), semustina (metil-CCNU), etilenimina/metilmelamina, trietilenomelamina (TEM), trietileno tiofosforamida (tiotepa), hexametilmelamina (HMM, altretamina): Alquilsulfonatos; 87 bussulfano; Triazinas, dacarbazina (DTIC): Antimetabolitos; análogos de ácido fólico, metotrexato, trimetrexato, análogos de pirimidina, 5-fluorouracilo, fluorodesoxiuridina, gencitabina, citosina arabinósida (AraC, citarabina), 5-azacitidina, 2,2'-difluorodesoxicitidina: Análogos de purina; β-mercaptopurina, β-tioguanina, azatioprina, 2'-desoxicoformicina (pentostatina, eritro-hidroxinoniladenina (EHNA), fosfato de fludarabina, 2-Clorodesoxiadenosina (cladribina, 2-CdA): Inibidores de topoisomerase I; camptotecina, topotecano, irinotecano, rubitecano: Produtos naturais; fármacos antimitóticos, paclitaxel, alcaloides de vinca, vinblastina (VLB), vincristina, vinorelbina, Taxotere™ (docetaxel), estramustina, fosfato de estramustina; epipodofilotoxinas, etoposido, teniposido: Antibióticos; actimomicina D, daunomicina (rubidomicina), doxorrubicina (adriamicina), mitoxantrona, idarrubicina, bleomicinas, plicamicina (mitramicina), mitomicina C, dactinomicina: Enzimas; L-asparaginase, RNAse A: Modificadores da resposta biológica; interferão-alfa, IL-2, G-CSF, GM-CSF: Agentes de Diferenciação; derivados de ácido retinóico: Radiossensibilizadores; metronidazole, misonidazole, desmetilmisonidazole, pimonidazole, etanidazole, nimorazole, RSU 1069, E09, RB 6145, SR4233, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina, 5-iododesoxiuridina, bromodesoxicitidina: Complexos de coordenação de platina; cisplatina, carboplatina: Antracenodiona; mitoxantrona, ureia substituída com AQ4N, hidroxiureia; Derivados de metil-hidrazina, N-metil-hidrazina (MIH), procarbazina; Supressor adrenocortical, mitotano (ο.ρ'-DDD), aminoglutetimida: Citocinas; interferão (α, β, γ) , interleucina; Hormonas e antagonistas; adrenocorticosteróides/antagonistas, prednisona e equivalentes, dexametasona, aminoglutetimida; Progestinas, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol; Estrogénios, dietilestilbestrol, etinilestradiol/equivalentes; Antiestrogénio, tamoxifeno; Androgénios, propionato de testosterona, fluoximesterona/equivalentes; Antiandrogénios, flutamida, análogos da hormona de libertação de gonadotrofina, leuprolida; Antiandrogénios não esteróides, flutamida; Inibidores de EGFR, Inibidores de VEGF; Inibidores de proteassoma.

Os compostos activos também podem ser utilizados como aditivos de culturas celulares para inibir o mTOR, por exemplo, para sensibilizar as células a tratamentos conhecidos com agentes quimioterapêuticos ou radiação ionizante in vitro.

Os compostos activos também podem ser utilizados como parte de um ensaio in vitro, por exemplo, para determinar se um hospedeiro candidato é susceptível de beneficiar do tratamento com o composto em questão.

Cancro A presente invenção proporciona compostos activos que são agentes anticancerígenos ou auxiliares para o tratamento de cancro. Um técnico médio na matéria é capaz de determinar facilmente se um composto candidato trata, ou não, um estado cancerígeno para qualquer tipo de célula particular, sozinho ou em associação.

Os exemplos de cancros incluem, mas não estão limitados a, cancro do pulmão, cancro das células pequenas do pulmão, cancro gastrointestinal, cancro do intestino, cancro do cólon, carcinoma da mama, carcinoma do ovário, cancro da próstata, 89 cancro testicular, cancro do fígado, cancro do rim, cancro da bexiga, cancro pancreático, cancro do cérebro, sarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Kaposi, melanoma e leucemias.

Pode ser tratado qualquer tipo de célula, incluindo mas não estando limitado a, pulmão, gastrointestinal (incluindo, e. g., intestino, cólon), mama (mamária) , ovário, próstata, fígado (hepática), rim (renal), bexiga, pâncreas, cérebro e pele. 0 tratamento de anticancro definido acima pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia convencional. Essa quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais:- (i) outros fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e as suas associações, como utilizados em oncologia clínica, tais como agentes alquilantes (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de azoto, melfalano, clorambucil, bussulfano, temozolamida e nitrosoureias); antimetabolitos (por exemplo, gencitabina e antifolatos tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósida e hidroxiureia) ; antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides de vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxóides como taxol e taxotere e inibidores de polocinase); e inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas como etoposido e teniposido, amsacrina, topotecano e camptotecina); 90 (ii) agentes citostáticos tais como antiestrogénios (por exemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrogénios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserrelina, leuprorrelina e buserrelina), progestogénios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozole, letrozole, vorazole e exemestano) e inibidores de 5*-redutase tal como finasterida; (iii) agentes anti-invasivos (por exemplo, inibidores da família da cinase de c-Src como 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-l-il]etoxi]-5-tetra-hidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Pedido de Patente Internacional WO 01/94341) e N-(2-cloro-6- metilfenil)— 2 —{6 —[4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il]-2- metilpirimidin-4-ilamino}tiazole-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661), e inibidores de metaloproteinases como marimastat, inibidores da função do receptor do activador plasminogénico da uroquinase ou anticorpos contra a Heparanase); (iv) inibidores da função do factor de crescimento: por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos contra o factor de crescimento e anticorpos contra o receptor do factor de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], o anticorpo anti-EGFR panitumumab, o anticorpo anti-erbBl cetuximab [Erbitux, C225] e quaisquer anticorpos contra o factor de crescimento ou o receptor do factor de crescimento divulgados por Stern et al. Criticai reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, ppll-29); tais 91 inibidores também incluem inibidores de tirosina-cinase, por exemplo inibidores da família do factor de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores de tirosina-cinase da família do EGFR tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI 774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (Cl 1033), inibidores da tirosina-cinase de erbB2 tal como lapatinib, inibidores da família do factor de crescimento de hepatócitos, inibidores da família do factor de crescimento derivado de plaquetas tal como imatinib, inibidores de cinases de serina/treonina (por exemplo, inibidores da sinalização de Ras/Raf, tais como os inibidores da farnesil-transferase, por exemplo sorafenib (BAY 43-9006)), inibidores da sinalização celular através das cinases de MEK e/ou AKT, inibidores da família do factor de crescimento de hepatócitos, inibidores de c-kit, inibidores da cinase de abl, inibidores da cinase do receptor de IGF (factor de crescimento análogo a insulina); inibidores da cinase de aurora (por exemplo, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 E AX39459) e inibidores de cinases dependentes de ciclina, tais como os inibidores de CDK2 e/ou CDK4; (v) agentes antiangiogénicos tais como aqueles que inibem os efeitos do factor de crescimento do endotélio vascular, [por exemplo, o anticorpo anti-factor de crescimento de células endoteliais vasculares bevacizumab (Avastin™) e os inibidores da tirosina-cinase do receptor de VEGF, tais como 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474; Exemplo 2 no documento 92 WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Exemplo 240 no documento WO 00/47212), vatalanib (PTK787; documento WO 98/35985) e SU11248 (sunitinib; documento WO 01/60814), compostos tais como aqueles divulgados nos Pedidos de Patente Internacionais W097/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354 e compostos que actuam por outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função da integrina avb3 e angiostatina)]; (vi) agentes de deterioração vascular tais como a Combretastatin A4 e os compostos divulgados nos Pedidos de Patente Internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213; (vii) terapias de antimensageiro, por exemplo aquelas que são dirigidas para os alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um antimensageiro anti-ras; (viii) abordagens de terapia de genes, incluindo por exemplo abordagens para substituir genes aberrantes, tais como o p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante, abordagens GDEPT (terapia de profármaco enzimático dirigida para genes), tais como aquelas que utilizam citosina-desaminase, cinase de timidina ou uma enzima nitro-redutase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do doente à quimioterapia ou radioterapia tal como a terapia de genes de resistência a múltiplos fármacos; e (ix) abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, abordagens ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorais do doente, tal como a transfecção com 93 citocinas tais como interleucina 2, interleucina 4 ou factor de estimulação de colónias de granulócitos macrófagos, abordagens para diminuir a anergia de células T, abordagens utilizando células imunitárias transfectadas tais como células dendríticas transfectadas com citocinas, abordagens utilizando linhas de células tumorais transfectadas com citocinas e abordagens utilizando anticorpos anti-idiotípicos.

Administração 0 composto activo ou a composição farmacêutica compreendendo o composto activo pode ser administrado a um indivíduo por qualquer via de administração conveniente, sistemicamente/perifericamente ou no sítio de acção desejado, incluindo mas não estando limitado a, oral (e. g., por ingestão); tópica (incluindo e. g., transdérmica, intranasal, ocular, bucal, e sublingual); pulmonar (e. g., por terapia de inalação ou insuflação utilizando, e. g., um aerossol, e. g., através da boca ou nariz); rectal; vaginal; parentérica, por exemplo, por injecção, incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intra-articular, subaracnóide e intraesternal; por implante de um depósito, por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular. 0 indivíduo pode ser um eucariota, um animal, um animal vertebrado, um mamífero, um roedor (e. g., um cobaio, um hamster, um rato, um ratinho), murídeo (e. g., um ratinho), canino (e. g., um cão), felino (e. g., um gato), equino (e. g., 94 um cavalo), um primata, símio (e. g., um símio ou macaco), um símio (e. g., saguin, babuíno), um macaco (e. g., gorila, chimpanzé, orangotango, gibão), ou um humano.

Formulações

Embora se possa administrar o composto activo sozinho, é preferível apresentá-lo como uma composição farmacêutica (e. g., formulação) compreendendo pelo menos um composto activo, como definido acima, em conjunto com um ou mais veículos, adjuvantes, excipientes, diluentes, enchimentos, tampões, estabilizantes, conservantes, lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis, ou outros materiais bem conhecidos dos especialistas na técnica e, opcionalmente, outros agentes terapêuticos ou profilácticos.

Assim, a presente invenção proporciona ainda composições farmacêuticas, como definidas acima, e métodos de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo misturar pelo menos um composto activo, como definido acima, em conjunto com um ou mais veículos, excipientes, tampões, adjuvantes, estabilizantes ou outros materiais farmaceuticamente aceitáveis, como aqui descrito. A expressão "farmaceuticamente aceitável", como aqui utilizada, refere-se a compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, no âmbito de parecer médico idóneo, adequados para serem utilizados em contacto com os tecidos de um indivíduo (e. g., humano) sem toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação excessivo, equilibrados com uma relação benefício/risco razoável. Cada veículo, excipiente, etc. também tem de ser "aceitável" no 95 sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.

Os veículos, diluentes, excipientes adequados, etc. podem ser encontrados em textos farmacêuticos clássicos. Ver, por exemplo, ref. 27 a 29.

As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Tais métodos incluem o passo de pôr em associação o composto activo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes auxiliares. Em geral, as formulações são preparadas colocando em associação uniforme e íntima o composto activo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e, em seguida, se for necessário, moldando o produto.

As formulações podem estar na forma de líquidos, soluções, suspensões, emulsões, elixires, xaropes, comprimidos, pastilhas, granulados, pós, cápsulas, hóstias, pílulas, ampolas, supositórios, pessários, pomadas, geles, pastas, cremes, sprays, vapores, espumas, loções, óleos, bólus, electuários ou aerossoles.

As formulações adequadas para administração oral (e. g., por ingestão) podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, hóstias ou comprimidos, cada contendo uma quantidade predeterminada do composto activo; como um pó ou granulado; como uma solução ou suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de água-em-óleo; como um bólus; como um electuário; ou como uma pasta. 96

Um comprimido pode ser preparado por meios convencionais, e. g., compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes auxiliares. Os comprimidos prensados podem ser preparados prensando numa máquina adequada o composto activo numa forma solta tal como um pó ou granulado, opcionalmente misturado com um ou mais aglutinantes (e. g., povidona, gelatina, goma-arábica, sorbitol, tragacanta, hidroxipropilmetilcelulose); enchimentos ou diluentes (e. g., lactose, celulose microcristalina, cálcio hidrogenofosfato); lubrificantes (e. g., estearato de magnésio, talco, sílica); desintegrantes (e. g., amidoglicolato de sódio, povidona reticulada, carboximetilcelulose sódica reticulada); tensioactivos ou dispersantes ou humectantes (e. g., laurilsulfato de sódio); e conservantes (e. g., p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico) . Os comprimidos moldados podem ser preparados moldando numa máquina adequada uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou riscados e podem ser formulados de forma a proporcionar libertação lenta ou controlada do composto activo ali utilizado, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose em proporções variáveis para proporcionar o perfil de libertação desejada. Os comprimidos podem ser opcionalmente proporcionados com um revestimento entérico, para proporcionar libertação em partes do intestino que não o estômago.

As formulações adequadas para administração tópica (e. g., transdérmica, intranasal, ocular, bucal e sublingual) podem ser formuladas como uma pomada, creme, suspensão, loção, pó, solução, pasta, gel, spray, aerossol ou óleo. Alternativamente, uma formulação pode compreender um adesivo ou um penso, tais 97 como uma ligadura ou emplastro adesivo impregnado com compostos activos e opcionalmente um ou mais excipientes ou diluentes.

As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo o composto activo numa base aromatizada, geralmente sacarose e goma-arábica ou tragacanta; pastilhas compreendendo o composto activo numa base inerte, tais como gelatina e glicerina, ou sacarose e goma-arábica; e colutórios compreendendo o composto activo num veiculo liquido adequado.

As formulações adequadas para administração tópica no olho incluem também colírios em que o composto activo está dissolvido ou suspenso num veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para o composto activo.

As formulações adequadas para administração nasal, em que o veículo é um sólido, incluem um pó grosseiro possuindo um tamanho de partícula, por exemplo, na gama de cerca de 20 até cerca de 500 mícrones, o qual é administrado de um modo em que é feita uma fungadela, i. e. por inalação rápida através da passagem nasal a partir de um recipiente do pó mantido próximo do nariz. As formulações adequadas em que o veículo é um líquido para administração, por exemplo, como spray nasal, gotas nasais ou por administração de aerossol a partir de um nebulizador, incluem soluções aquosas ou oleosas do composto activo.

As formulações adequadas para administração por inalação incluem aquelas apresentadas como um spray de aerossol a partir de uma embalagem pressurizada, com a utilização de um propulsor adequado, tais como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, 98 dicloro-tetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outros gases adequados.

As formulações adequadas para administração tópica através da pele incluem pomadas, cremes e emulsões. Quando formulado numa pomada, o composto activo pode ser opcionalmente utilizado com uma base para pomada parafínica ou miscivel com água. Alternativamente, os compostos activos podem ser formulados num creme com uma base para creme de óleo-em-água. Se desejado, a fase aquosa da base para creme pode incluir, por exemplo, pelo menos cerca de 30% p/p de um álcool poli-hídrico, i. e., um álcool possuindo dois ou mais grupos hidroxilo tais como propilenoglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietilenoglicol e misturas destes. As formulações tópicas podem incluir, de modo desejável, um composto que melhora a absorção ou penetração do composto activo através da pele ou outras áreas afectadas. Os exemplos de tais intensificadores da penetração dérmica incluem dimetilsulfóxido e análogos relacionados.

Quando formulado como um emulsão tópica, a fase oleosa pode compreender opcionalmente apenas um emulsionante (também conhecido como um emulgente) ou pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsionante com uma gordura ou um óleo ou com uma gordura e um óleo. De um modo preferido é incluído um emulsionante hidrófilo em conjunto com um emulsionante lipófilo que actua como um estabilizante. É também preferido incluir um óleo e uma gordura. Em conjunto, o(s) emulsionante(s) com ou sem estabilizante(s) constituem a chamada cera emulsionante, e a cera em conjunto com o óleo e/ou gordura constituem a chamada base emulsionante para pomada, a qual constitui a fase oleosa dispersa das formulações de creme. 99

Os emulgentes e estabilizantes de emulsão adequados incluem Tween 60, Span 80, álcool cetostearílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerilo e laurilsulfato de sódio. A escolha dos óleos ou gorduras adequadas para a formulação baseia-se em conseguir as propriedades cosméticas desejadas, uma vez que a solubilidade do composto activo na maioria dos óleos susceptiveis de serem utilizados nas formulações de emulsão farmacêutica pode ser muito baixa. Assim, o creme deve ser, de um modo preferido, um produto não gorduroso, que não mancha e lavável com consistência adequada para evitar fuga a partir dos tubos ou outros recipientes. Podem ser utilizados ésteres de alquilo mono- ou dibásicos de cadeia linear ou ramificada, tais como diisoadipato, isocetilestearato, diéster de propilenoglicol de ácidos gordos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etil-hexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecida como Crodamol CAP, sendo os últimos três ésteres preferidos. Estes podem ser utilizados sozinhos ou em associação dependendo das propriedades necessárias. Alternativamente podem ser utilizados lípidos com alto ponto de fusão, tais como parafina mole branca e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais.

As formulações adequadas para administração rectal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.

As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, geles, pastas, espumas ou sprays contendo além do composto activo, aqueles veículos que são conhecidos na técnica como sendo apropriados. 100

As formulações adequadas para administração parentérica (e. g., por injecção, incluindo cutânea, subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), incluem soluções injectáveis aquosas e não aquosas, isotónicas, apirogénicas, estéreis, as quais podem conter antioxidantes, tampões, conservantes, estabilizantes, agentes bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do destinatário pretendido; e suspensões aquosas e não aquosas estéreis, as quais podem incluir agentes de suspensão e espessantes, e lipossomas ou outros sistemas de micropartículas que são concebidos para dirigir o composto para os componentes do sangue ou para um ou mais órgãos. Os exemplos de veículos isotónicos adequados para serem utilizados nessas formulações incluem Injecção de Cloreto de Sódio, Solução de Ringer ou Injecção de Ringer com Lactato. Tipicamente, a concentração do composto activo na solução é desde cerca de 1 ng/mL até cerca de 10 pg/mL, por exemplo desde cerca de 10 ng/mL até cerca de 1 pg/mL. As formulações podem ser apresentadas em recipientes selados de dose única ou multidose, por exemplo, ampolas e frascos, e podem ser conservadas numa condição seca em congelação (liofilizada) requerendo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo água para injecções, imediatamente antes da utilização. As soluções e suspensões injectáveis extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, granulados e comprimidos. As formulações podem estar na forma de lipossomas ou outros sistemas de micropartículas que são concebidos para dirigir o composto activo para componentes do sangue ou para um ou mais órgãos. 101

Dosagem

Entender-se-á que as dosagens apropriadas dos compostos activos, e composições compreendendo os compostos activos, podem variar de doente para doente. A determinação da dosagem óptima envolverá geralmente o equilíbrio do nível de benefício terapêutico contra qualquer risco ou efeitos secundários prejudiciais dos tratamentos da presente invenção. 0 nível de dosagem seleccionado dependerá de uma variedade de factores incluindo, mas não estando limitados à actividade do composto particular, à via de administração, ao tempo de administração, à velocidade de excreção do composto, à duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais utilizados em associação, e à idade, género, peso, condição, saúde geral e passado médico prévio do doente. A quantidade de composto e via de administração estará, em última análise, à discrição do médico, embora em geral a dosagem será a necessária para conseguir concentrações locais no sítio de acção que conseguem o efeito desejado sem originar efeitos secundários prejudiciais ou perniciosos substanciais. A administração in vivo pode ser efectuada numa dose, de forma contínua ou intermitente (e. g., em doses divididas em intervalos apropriados) ao longo do curso do tratamento. Os métodos para determinar o meio mais eficaz e a dosagem de administração são bem conhecidos dos especialistas na técnica e variarão com a formulação utilizada para terapia, a finalidade da terapia, as células alvo a serem tratadas e o indivíduo a ser tratado. Podem ser realizadas administrações únicas ou múltiplas com o nível e padrão da dose a serem seleccionados pelo médico assistente. 102

Em geral, uma dose adequada do composto activo situa-se na gama de cerca de 100 pg até cerca de 250 mg por quilograma de peso corporal do indivíduo por dia. Quando o composto activo é um sal, um éster, profármaco ou semelhantes, a quantidade administrada é calculada com base no composto parental e, desse modo, o peso efectivo a ser utilizado é aumentado proporcionalmente.

Exemplos Métodos Experimentais Gerais A cromatografia em camada fina foi realizada utilizando placas de Kieselgel 60 F254 em suporte de vidro da Merck. As placas foram visualizadas pela utilização de uma lâmpada de UV (254 nm). Sílica gel 60 (tamanhos de partícula 40-63 pm) fornecida pela E.M.Merck foi utilizada para cromatografia flash. Os espectros de RMN de ΤΗ foram registados a 300 MHz num instrumento DPX-300 da Bruker. Os desvios químicos foram referenciados em relação ao tetrametilsilano.

Purificação e identificação de amostras da biblioteca

As amostras foram purificadas em unidades Gilson LC. Fase móvel A - TFA aquoso a 0,1%, fase móvel B - Acetonitrilo; caudal 6 mL/min; Gradiente - tipicamente começava a 90% de A/10% de B durante 1 minuto, subia até 97% de Após 15 minutos, era mantido durante 2 minutos, em seguida regressava às condições de partida. Coluna: Genesis 4 pm, coluna C18, 10 mm x 250 mm de 103

Jones Chromatography. A aquisiçao de pico baseou-se na detecção por UV a 254 nm.

Os espectros de massa foram registados num instrumento LCQ da Finnegan no modo de ião positivo. Fase móvel A - ácido fórmico aquoso a 0,1%. Fase móvel B - Acetonitrilo; Caudal 2 mL/min; Gradiente - começava a 95% de A/5% de B durante 1 minuto, subia até 98% de B após 5 minutos e mantido durante 3 minutos antes de regressar às condições de partida. Coluna: Varia, mas era sempre C18 50 mm x 4,6 mm (actualmente Genesis C18 4 pm. Jones Chromatography) . Detecção com PDA Waters 996, gama de varrimento 210-400 nm. Síntese de microondas

As reacções foram realizadas utilizando uma unidade de síntese de microondas Personal Chemistry™ Emrys Optimiser com um braço robotizado. Gama de potência entre. 0-300 W a 2,45 GHz. Gama de pressão entre 0-20 bar; aumento de temperatura entre 2-5 °C/s; gama de temperatura 60-250 °C. 104 Síntese de derivados de piridopirimidina substituídos nas posições 2,4,7

OH

Cl

105

Intermediários: a) Ácido 2-amino-6-cloronicotínico (Inter. 2) A ácido 2,β-dicloronicotínico (Inter. 1)(1 equiv) foi adicionada amónia liquida (suficiente para preparar uma solução de substrato 0,6 M em amónia) . A suspensão foi selada num recipiente de pressão que foi então aquecido lentamente até 130 °C. Notou-se que a esta temperatura era observada uma pressão de 18 bar. Esta temperatura e pressão foi mantida durante mais 16 horas, após o que a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente. 0 recipiente de pressão foi aberto e a reacção vertida para água gelada (1 volume reaccional). A solução resultante foi acidificada até pH 1-2 utilizando HC1 concentrado que provocou a formação de um precipitado. A mistura ácida foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada deste modo durante mais 30 minutos. A suspensão foi então extraída com éter dietílico (3 x 400 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram em seguida filtrados e o filtrado concentrado in vacuo para dar um sólido branco que foi adicionalmente seco sobre P2O5 para dar o composto em epígrafe (90% de rendimento e 96% puro) numa forma adequadamente pura para ser utilizada sem qualquer purificação adicional, m/z (LC-MS, ESP): 173 [M+H]+ T/R = 3,63 min b) 2-Amino-6-cloronicotinamida (Inter. 3) A uma solução de ácido 2-amino-6-cloronicotínico 0,3 M (Inter. 2) (1 equiv) em THF anidro, sob uma atmosfera inerte, foi adicionado cloreto de tionilo (3,3 equiv) de um modo gota a gota. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente 106 durante 2 horas. Depois deste tempo a reacção foi concentrada in vacuo para dar um resíduo sólido amarelo em bruto. 0 sólido em bruto foi dissolvido em THF (igual ao volume reaccional inicial) e novamente concentrado in vacuo para dar um resíduo sólido amarelo. 0 resíduo foi dissolvido uma vez mais em THF e concentrado como antes para dar um resíduo sólido que foi então dissolvido em THF (para dar uma solução 0,3 M) e foi borbulhado amoníaco gasoso através da solução durante 1 hora. O precipitado resultante foi removido por filtração e o filtrado concentrado in vacuo para dar um precipitado amarelo que foi triturado com água a 50 °C, em seguida seco para dar o composto em epígrafe (92% de rendimento, 93% de pureza), adequadamente limpo para ser utilizado sem qualquer purificação adicional, m/z (LC-MS, ESP): 172 [M+H]+ T/R =3,19 min c) 7-Cloro-lH-pirido[2, 3-d]pirimidina-2, 4-diona (Inter. 4) A uma solução (0,06 M) , mantida sob agitação, de 2-amino-6-cloronicotinamida (Inter. 3) (1 equiv) em tolueno anidro sob uma atmosfera inerte foi adicionado cloreto de oxalilo (1,2 equiv) de um modo gota a gota. A mistura resultante foi então aquecida a refluxo (115 °C) durante 4 horas após o que foi arrefecida e agitada durante mais 16 horas. A mistura reaccional em bruto foi então concentrada até metade do seu volume in vacuo e filtrada para dar o produto desejado numa forma adequadamente pura (95% de rendimento, 96% de pureza) para ser utilizada sem qualquer purificação adicional. m/z (LC-MS, ESP): 196 [M-H] T/R = 3,22 min 107 d) 2, 4, 7-Tricloro-pirido[2,3-d]pirimidina (Inter. 5) A uma suspensão 0,5 M, mantida sob agitação, da diona (Inter. 4) (1 equiv.) em tolueno anidro sob uma atmosfera inerte foi lentamente adicionada diisopropiletilamina (3 equiv.). A mistura reaccional foi então aquecida até 70 °C durante 30 minutos e em seguida arrefecida até à temperatura ambiente, antes da adição de POCI3 (3 equivalentes) . A reacção foi então aquecida até 100 °C durante 2,5 horas, antes de ser arrefecida e concentrada in vacuo para dar uma suspensão espessa em bruto que foi então suspensa em AcOEt e filtrada através de uma almofada fina de Celite™. O filtrado foi concentrado in vacuo para dar um óleo castanho que foi dissolvido em CH2C12 e agitado sobre sílica gel durante 30 minutos. Depois deste tempo a sílica foi removida por filtração, o filtrado concentrado e o resíduo em bruto purificado por cromatografia flash (Si02) para dar o composto em epígrafe numa forma analiticamente pura (48% de rendimento, 96% de pureza). m/z (LC-MS, ESP): 234 [M+H]+ T/R = 4,21 min e) 4-Amino-2, 7-dicloropiridopirimidinas (Inter. 6) A uma solução (0,1 M) arrefecida (0-5 °C) , mantida sob agitação, do substrato triclorado (Inter. 5)(1 equiv.) em CH2C12 foi adicionada diisopropiletilamina (1 equiv.) de um modo gota a gota. Foi então adicionada a amina apropriada (1 equiv.) à mistura reaccional em porções ao longo de um período de 1 hora. A solução foi mantida à temperatura ambiente sob agitação durante mais 1 hora, antes da mistura ter sido lavada com água (2x1 volume reaccional). Os extractos aquosos foram combinados e extraídos com CH2C12 (2x1 volume reaccional) . Os extractos 108 orgânicos foram em seguida combinados, secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados in vacuo para dar um resíduo oleoso gue solidificou após secagem prolongada. 0 sólido foi triturado com éter dietílico e em seguida filtrado e o bolo lavado com éter dietílico frio para deixar o composto em epígrafe numa forma adeguadamente limpa para ser utilizada sem gualquer purificação adicional.

Inter. 6a: 2,7-Dicloro-4-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidina; R4= morfolino; (92% de rendimento, 90% de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 285 [M+H]+ T/R = 3,90 min

Inter. 6b: 2,7-Dicloro-4-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-pirido[2,3-d]pirimidina; R4=(2R,6S)-2,6-Dimetil-morfolino; (99% de rendimento, 90% de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 313 [M+H] + T/R = 4,39 min f) 2, 4-Diamino-7-cloropiridopirimidinas (Inter. 7) A uma solução (0,2 M) do substrato diclorado apropriado (Inter. 6a ou 6b) (1 equiv) em dimetilacetamida anidra sob uma atmosfera inerte foi adicionada diisopropiletilamina (1 equiv) seguida da amina apropriada (1 equiv.). A mistura resultante foi aquecida durante 48 horas a 70 °C, antes de ter sido arrefecida até à temperatura ambiente. A reacção foi diluída com CH2CI2 (1 volume reaccional) e em seguida lavada com água (3x1 volume reaccional). O extracto orgânico foi concentrado in vacuo para dar um xarope que foi dissolvido em AcOEt (1 volume reaccional) e lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, antes de ter sido seco (sulfato de sódio) e concentrado in vacuo para dar um óleo. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia 109 flash (S1O2, eluiu com AcOEt:Hex (7:3) até (1:1)) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo que for adequadamente limpo para ser utilizado sem qualquer purificação adicional.

Inter. 7a: 7-Cloro-2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-4-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidina; R4 = morfolina, R2 = cis-dimetilmorfolina; (45% de rendimento, 85% de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 348 [M+H]+ T/R = 4,16 min

Inter. 7b: 7-Cloro-4-(2-metil-piperidin-l-il)-2-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidina; R4 = morfolina, R2 = 2-metilpiperidina; (57% de rendimento, 95% de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 348,1 [M+H]+ T/R = 3,42 min

Inter. 7c: 7-Cloro-4-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)pirido[2,3-d]pirimidina (intermediário para o composto llk:) R4 = cis-dimetilmorfolina, R2= (S)-3-Metil-morfolina; (48% de rendimento, 90% de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 378 [M+H]+ T/R = 3,74 min

Inter. 7d: 7-Cloro-2-((S)-3-metil-morfolin-4-il)-4- morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidina (Intermediário para o composto 11a): R4 = morfolina, R2= (S)-3-Metilmorfolina; (70% de rendimento, 97% de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 350 [M+H]+ T/R =3,44 min

Inter. 7e: 7-Cloro-2-(2-etil-piperidin-l-il)-4-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidina (intermediário para o composto llay): R4 = morfolina, R2= 2-Etil-piperidina; (56% de rendimento, 95% de pureza) m/z (LC-MS, ESP): 362 [M+H]+ T/R = 3,78 min 110 g) 4-amino-7-aril-2-cloropiridopirimidinas (Inter. 8) A uma solução (0,09 M) do ácido ou éster borónico apropriado (1 equiv) em água (1 volume) foi adicionada a 2,7-dicloro-4-amino-piridopirimidina apropriada (1 equiv) (Inter. 6a ou 6b) carbonato de potássio (2,5 equiv) e acetonitrilo (1 volume). A mistura foi desgaseifiçada borbulhando azoto através da solução, enquanto se submetia a ultrassons durante 15 minutos, antes da adição de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,03 equiv). A mistura foi desgaseifiçada durante mais 5 minutos, antes de ter sido aquecida sob uma atmosfera inerte a 95 °C durante 2 horas. Após conclusão, a reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada sob vácuo. O filtrado foi concentrado in vacuo para dar um resíduo sólido que foi dissolvido em CH2CI2 (1 volume) e lavado com água (1 volume). O extracto orgânico foi então seco (MgS04) , filtrado e concentrado in vacuo para dar um sólido amorfo que foi triturado com Et20 para deixar o produto desejado como um pó fino.

Inter. 8a (R4=Morfolina, R7= 4-clorofenilo) 2-Cloro-7-(4-cloro-fenil)-4-morfolin-4-il-pirido[2,3— d]pirimidina; RMN de 1H (300 MHz, Solvente CDCI3 δ ppm 8,29-7,96 (m, 2H), 7,75 (d, J= 8,70 Hz, 1H), 7,54-7,21 (m, 2H), 5,29 (s, 1H), 3,91 (m, 8H). 111

Exemplo 1 R7=arilo (Exemplos la-bx) 0 substrato clorado apropriado (Inter. 7a-e)(1 equiv.) foi dissolvido numa solução (0,02 M) de tolueno/etanol (1:1). Foram então adicionados carbonato de sódio (2 equiv.) e o ácido borónico apropriado (1 equiv.), seguidos de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,1 equiv). O recipiente reaccional foi selado e a mistura exposta a radiação de microondas (140 °C, ajustado para absorção média) durante 30 minutos. Após conclusão, as amostras foram filtradas através de um cartucho de sílica, lavadas com AcOEt e em seguida concentradas in vacuo. O resíduo em bruto foi então purificado por HPLC preparativa para dar os compostos listados abaixo. R7 R4 R2 Tempo de retenção (min) [m/z] Pureza (%) la OH ò N 1 * YY Vo 7, 66 466,6 89 lb jcr 0 1 * yy 9,56 440, 4 85 lc cr ô N 1 * yv 8,57 406,5 88 ld XX 0 N 1 * *--- Xx\' O' 4,56 420,5 89 112 (continuação) R7 R4 R2 Tempo de retenção (min) [m/z] Pureza (%) le jcr Ô 1 * Ti..... Vo 4, 41 436,5 98 lf OH <> o^N·*'1"" kA 4, 13 452,3 99 Ig x? ΓΛ « 0 N-f- V_^ /O 4, 82 424 99 lh σ cf> TV''! ,o 4,66 390,1 96 li /“λ < XX 4v 8,12 412,3 93 ij OH k c /—\ , o w-l- v_y :o 4,38 450,1 96 lk k<7 0 1 xx <v{* 7, 75 482,5 89 11 Γ~\ * *|/v 7, 88 422, 4 99 lm HO. 0 </ V-f- XX 9,08 478, 4 99 113 (continuação) R7 R4 R2 Tempo de retenção (min) [m/z] Pureza (%) ln -*o> x=/ N 0^ V-f- χτ <vj* 8,52 431,4 95 lo OH >n^X/oh s OH 3,89 456,4 93 lp CH o* XX vjv rr 4,36 480,5 100 iq OH cr O^ V-f- Xr v|/v 4, 09 436,4 100 lr Ώ V-f- 'Xr v|/V 4, 03 396,2 100 ls é 0^ ^N-f- 10, 19 404,2 97 lt <X 0^ V-f- χτ -vj/v 4,66 426,3 98 lu ^n-4~ ,·0 4,67 420, 1 95 114 (continuação) R7 R4 R2 Tempo de retenção (min) [m/z] Pureza (%) lv -b c/ \i-f- XX yyjrtr 4,53 426,3 99 lw -<_χν F (/ V-f- XX -vj/v 9, 11 454, 4 100 lx -*cPh (/ V-f- XX Λ/|λγ 8,93 445,3 97 iy (/ V-j- XX Λ^ν 4, 72 426, 4 99 lz <K (/ V-f- χχ /v|v 8,89 451,5 80 laa (/ V-j- χχ μ|λι 7,66 396,4 99 lab XX o HN—^ (/ V-f- XX a|v 7,65 463,4 85 lac j;—w N (/ V-f- XX μ|λι 3,62 407, 4 99 115 (continuação) R7 R4 R2 Tempo de retenção (min) [m/z] Pureza (%) lad (/ \i-f- XX 4 7, 06 410, 4 99 lae OH òcr xx 4, 0^ V4- 4,24 466,5 100 laf OH 0^ V4- oX 6 4,33 484, 4 96 lag 0^ V4- XX 4 4, 44 454,3 98 lah 0^ V4- XX 4 8,43 466, 4 97 lai y~NH2 0 0^ V-f- XX 4 6,98 449, 4 100 laj rí^r^ 0^ V4- XX 4 9,06 420, 4 90 lak +£pl c/ V-f- XX 4 8,95 450,4 96 116 (continuação) R7 R4 R2 Tempo de retenção (min) [m/z] Pureza (%) lai Cl c/ \i-f- Ό' A/J/V 9, 45 446,2 88 lam (/ V-f- Xr Λ/|λ, 8,92 464, 4 99 lan \ / /“Λ « 0^_yj-f- Ό' Λ/|λ, 9,85 456,4 97 lao c/ \i-f- Ό' A/J/V 10, 42 490, 4 97 lap <T“ (/ V-f- xr A/J/V 4, 41 440,3 99 laq O1- (/ V-f- XT Α/|λ, 8,4 448,5 97 lar JQ-f O (/ V-f- Xr 'vJa 7,66 456,4 99 las 6^ O (/ V-f- Ό" <v|a 8, 46 491,5 99 117 (continuação) R7 R4 R2 Tempo de retenção (min) [m/z] Pureza (%) lat Ub c/ \i-f- X' A/J/V 8,97 464, 4 99 lau Λ Q* Xr Λ/|λ, 8,35 431,5 93 lav Ή ( '—0 \ (/ ^N-f- X' λ/|λ, 8,59 450,4 99 law <0 Q*- X'' A/J/V 10, 1 462, 4 98 lax c/ \i-f- X' A/J/V 6,03 407, 4 100 lay Q*- Xr <v|a 7,63 457,5 99 laz <> cQ* X"' A/J/V 6, 4 408, 4 99 lba Κϊ^\ (/ V-f- X' Α^Λί 9,08 478, 4 99 118 (continuação) R7 R4 R2 Tempo de retenção (min) [m/z] Pureza (%) lbb OH σ o^ \i-f- Ό' A/J/V 3,95 452,3 95 lbc OH σ 0^ \l-f- "Ό 9,01 464, 4 99 lbd o^ V4- Xr ύ|λ. 4,69 464,3 98 lbe Xf o^ V4- o^Y> 4,31 426,3 100 lbf o^ V4- xr λ/|λ, 4, 9 512,4 100 lbg !rJCu o^ V4- νσ A/J/V 7, 82 449,5 90 lbh 0^ \hf- XX A/J/V 8,18 463,5 89 lbi OH o^ \i-£- X λ/|λ, 3,89 426, 4 100 119 (continuação) R7 R4 R2 Tempo de retenção (min) [m/z] Pureza (%) Comp Ref. lbj xr 1 c, c/ \i-f- HM 5, 45 353,2 100 lbk O-rO c/ V4- Xr Λ/|λ/ 5, 43 518,4 96 lbl (/ \l-f- Xr A/J/V 11,28 502,3 95 Comp. Ref. = Composto de referência (nao considerado um Exemplo) R7 R4 R2 Tempo de retenção (min) [m/z] Pureza (%) lbm c/ V4- Xi A/J/V 4, 13 480,4 97 lbn (/ V4- Xj' A/J/V 4, 79 464, 4 97 lbo c/ \i-f- Xj' λ/|λ, 5,2 492, 4 93 120 (continuação) R7 R4 R2 Tempo de retenção (min) [m/z] Pureza (%) lbp OH _/ c/ \i-f- XX A/J/V 4,5 508,4 90 lbq c/ V4- XX Λ/|λ, 4, 81 476, 4 100 lbr (/ V4- XX A/J/V 9,44 450,3 98 lbs jy c/ V4- -v|a 'O 4,65 424,3 99 lbt o^3 (/ \l-f- XX Λ/|λ, 9,26 506,3 98 lbu Q o c/ \i-£- IX) 4, 78 438,4 99 lbv OT°* (/ ^N-f- X"' α/|λ/ 11, 43 526,3 99 lbw (/ V4- χχ A/J/V 11,54 548,3 98 lbx c/ V4- XX Α/|λ, 5,37 506,4 95 121

Exemplo lbj:- RMN de ΧΗ (300 MHz, Solvente CDC13) δ ppm 8,72 (s, 1H) , 8,46 (d, J = 8, 70) , 8,37 d, 2,34 Hz, 1H) , 8,17 (dd, J = 8,60, 2,34 Hz, 1H), 8, 02 (d, J = 8, 77 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H) , 3,95· -3, 71 (m, 8H) , 2,50 (m, 3H).

Composto de Referência 2 R7= Amino Substituído (Compostos de Referência 2a-2bg) A uma solução do substrato clorado apropriado (Inter. 7a-e)(1 equiv.) em 1,4-dioxano (0,04 M) foi adicionada a amina apropriada (1,2 equiv.), carbonato de césio (2 equiv.), Xantphos™ e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0). O recipiente reaccional foi selado e exposto a aquecimento sob a influência de radiação de microondas (ajuste de absorção normal, 150 °C, 20 minutos). A mistura reaccional em bruto foi então purificada por HPLC preparativa para dar os compostos listados abaixo. R4 R2 R7 Pureza % m/z [MH] + TR (min) 2a 0 N 1 * "O"'" Vo a... _H 95 421 4, 65 2b 0 N 1 * YY Vo αχΑ" 96 513 4, 12 2c ô N 1 » ......d Ih h 95 451 3,6 122 (continuação) R4 R2 R7 Pureza % m/ z [MH] + TR (min) 2d 0 N 1 * YY Vo 1 98 373,1 7, 18 2e 0 N 1 * YT Vo \ Ν Η 83 389,2 3, 73 2f 0 N 1 * YT Vo 1 Η 100 472,2 3,49 2g 0 1 w YY Vo Me°2C'N^Y1 χχ- Η 96 479,5 8,81 2h 0 V * γγ Y° Η 85 446,5 8,34 21 0 N 1 * ,,ο ζγ Η 91 405,5 9,41 2j ô N 1 * γγ Vo χκ- Η 99 435,5 4,61 2k 0 N 1 * γγ..... Vo “Όγ Η 86 455,5 9,68 21 ô N 1 * γγ Y° °2ΝνΝ/ CI 96 514,5 9,38 2m ô 1 * γγ Vo cV:ih t 100 525,6 10, 46 123 (continuação) R4 R2 R7 Pureza % m/ z [MH] + TR (min) 2n 0 N 1 * YY Vo 96 463,6 10,62 2o 0 N 1 * YY Vo H 92 472,5 9,44 2p 0 N 1 w γγ JL, s* N H 98 553,6 11, 83 2q 0 N 1 * YY V3 °xç. H 97 486,6 10,22 2r 0 N 1 * YY Vv H 100 412, 4 3,5 2s 0 N 1 w YY Vo fVCl /* -\ H Cl 92 538,2 10,59 2t 0 N 1 * YY V0 kAN-* H 86 436,2 3,44 2u 0 N 1 * YY Vo F fXYn"· H 81 459,4 4,26 2v ô N 1 * γγ YY* 88 399,6 7, 96 124 (continuação) R4 R2 R7 Pureza % m/ ζ [ΜΗ] + TR (min) 2w 0 N 1 * YY Vo Η 90 442,6 5, 13 2x 0 N 1 * YY Vo ν-^ν·" Η 94 426, 4 8,52 2y 0 N 1 * γγ *> 95 515,6 8, 71 2z 0 N 1 ★ γγ νχ Η 92 445, 4 9, 49 2aa ô N 1 _» γγ YV ΟΗ 98 471,5 9, 04 2ab 0 N 1 * γγ Vo Et2N\r^i Χΐ»- Η 69 492,6 6,25 2ac 0 N 1 * γγ Vo νο2 73 502,5 9,48 2ad 0 N 1 w γγ s-( 1 1 Η 97 524,2 9,68 2ae 0 N 1 * γγ ^χχ. Η 96 525, 4 4, 79 125 (continuação) R4 R2 R7 Pureza % m/ ζ [ΜΗ] + TR (min) 2af 0 N 1 * γγ Vo α- Η 98 427,5 4,55 2ag 0 N 1 * γγ C^n^' Η 100 413,4 4,36 2 ah 0 N 1 * γγ Δ_, Ν Η 95 385,3 3,88 2ai 0 N 1 * γγ Η 89 399,5 8,13 2a j 0 N 1 * γγ V"Y 94 399,5 8,18 2ak 0 N 1 w γγ Vo Η 91 378,4 7, 81 2al 0 N 1 * γγ Vo XV Η 99 441,6 9, 95 2am 0 N 1 * γγ Vo Η 92 385,5 7, 46 2an 0 N 1 * γγ Vo MeO-C—\ \ Η 99 469, 4 4,31 2ao ô N 1 * γγ Vo ν-ν -^ Jk Η 98 427,5 3,91 126 (continuação) R4 R2 R7 Pureza % m/ z [MH] + TR (min) 2ap 0 N 1 * γγ Vo CN H 83 512,2 4,97 2aq 0 N 1 * γγ 94 427, 1 94 2ar 0 N 1 * γγ Υ° ίΧ η 99 436,1 3,9 2as 0 N 1 * γγ Υ° ΗΐΥ* ρ. χ C02Me 98 482, 1 4,36 2at 0 N 1 * γγ Υ° Μβ°γ^ Τ S"* ΟΜβ Μ 98 510,5 8,96 2au 0 N 1 * γγ Υ° QjL Η 98 463,6 4, 03 2av 0 N 1 * γγ Υ° ιΥ^Ν 1L s* II Η WN 99 473,6 4, 12 2aw 0 N 1 * γγ Vo N^j| CrNV ΥΓ 99 500,6 4,17 2ax 0 N 1 * γγ Υ° /vKAn'-* U H 82 489,5 4, 84 127 (continuação) R4 R2 R7 Pureza % m/ ζ [ΜΗ] + TR (min) 2 ay 0 N 1 * γγ Vo CC γ^ Ν Η 98 488,5 4,56 2az 0 N 1 * "O""' Vo OÇ. Η 100 422,5 3, 73 2ba 0 N 1 * 'Ή'·"' <χ. Η 100 422,5 3,6 2bb 0 N 1 * γγ C1.- Ν Ν Η 99 423,5 3,94 2bc 0 N 1 * γγ |^Ν Ní^An-· Η 97 423,5 4, 11 2bd 0 N 1 * γγ χγ Η 100 436,5 4, 00 2be ô N 1 * γγ XI, 99 436,5 4, 49 2bf ô N 1 * γγ Υ° ΗΝ Α^Λ-ν Η 95 544,6 5,23 2bg 0 N 1 * γγ Υ° ί^Ν tV 99 436,5 3,94 128 (continuação)

Composto de referência 2bf: - RMN de ΧΗ (300 MHz, Solvente CDCI3) δ ppm 8,50 (s, 1H) , 8,05 (d, J=9,32 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,37 Hz, 1H), 4, 46 (d, J = 12,95 Hz, 1H), 3,82-3,50 (m 11H), 3,31 (s, 1H) , 2,70-2,43 (m, 4H), 1,17 (d, J = 6,30 Hz, 1H)

Composto de Referência 3 R7 = NH2 (Composto de Referência 3a-b)

A uma solução do substrato clorado apropriado (Inter. 7â-e)(1 equiv) em isopropanol (0,6 M) foi adicionada solução aquosa concentrada de amónia (5 volumes). O recipiente reaccional foi selado e aquecido sob a influência de radiação de microondas (ajuste de absorção alta, 150 °C, 30 minutos). A mistura reaccional foi então arrefecida, diluída com áqua (3 volumes) e extraída com AcOEt (2x3 volumes). Os extractos orqânicos combinados foram secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados in vacuo para dar um resíduo em bruto que foi adicionalmente purificado por cromatoqrafia flash (SÍO2) (Eluente-AcOEt/MeOH (95:5) até (9:1)) para dar os compostos abaixo numa forma analiticamente pura. 129 R4 to R7 Pureza % m/ z [MH] + TR (min) 3a ô N 1 * YY Vo X* h2n 95 345,2 3,86 3b ô N 1 « ,o h2n 91 329,4 7,33

Composto de Referência 4 R7=Ureia (Composto de Referência 4a-i)

apropriado THF anidro recipiente 1 hora. A por HPLC A uma solução (0,02 M) do substrato de amino (e. g., Composto de Referência 3a ou 3b) (1 equiv.) em foi adicionado o isocianato apropriado (2 equiv.)· O reaccional foi selado e aquecido até 60 °C durante mistura reaccional em bruto foi então purificada preparativa para dar os compostos abaixo. R4 R2 R7 Pureza % m/ z [MH] + TR (min) 4a 0 N 1 * YY O Η H 99 416,5 3,8 130

Composto de Referência 5 R7=Amido (Compostos de Referência 5a-g) A uma solução (0,02 M) do substrato de amina apropriado (Composto de Referência 3a ou 3b) (1 equiv) em CH2CI2 anidro foi adicionada trietilamina (2 equivalentes) e o cloreto de ácido apropriado (2 equivalentes). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, após o que o solvente foi deixado evaporar à pressão atmosférica e o resíduo em bruto purificado por HPLC preparativa para dar os compostos abaixo. R4 R2 R7 Pureza % m/z [MH] + TR (min) 5a 0 N 1 » "O""' V3 95 402,2 4, 49 5b 0 TI 1 ♦ YY tv-0 96 441,2 4, 16 5c 0 N 1 » O H 100 413,2 3,89 5d Ò N 1 O ií^V"s— U H 98 495, 2 4,34 5e 0 TI 1 0 [Γί^ ^y |J 83 501,2 4, 28 5f Ò ΤΓ 1 Vo 0 H 95 387, 2 6,04 131 (continuação) R4 R2 R7 Pureza % m/ z [MH] + TR (min) 5g C°) N 1 * YY <VY Ν'-N H NH2 99 454,5 3,85

Composto de Referência 6 R7=Sulfonamido A uma solução (0, 02 M) do substrato de amina apropriado (Composto de Referência 3a OU 3b) (1 equiv.) em CH2CI2 anidro foi adicionada trietilamina (2 equiv.) e o cloreto de sulfonilo apropriado (2 equiv.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora após o que o solvente foi deixado evaporar à pressão atmosférica e a mistura em bruto purificada por HPLC preparativa para dar o produto desejado. R4 R2 R7 Pureza % m/ z [MH] + TR (min) 6 0 N 1 * YY Vo 0 0^.11 / N H 85 423,5 3,87 132

Composto de Referência 7 R7= alcoxilo A uma solução do substrato clorado apropriado (Inter. 7a-e) (1 equiv.) no solvente álcool apropriado (0,16 M) foi adicionado carbonato de potássio (5 equiv.)· O recipiente reaccional foi selado e aquecido sob a influência de radiação de microondas (160 °C, ajuste de absorção alta, 30 minutos). A mistura reaccional foi então concentrada até à secura e purificada por HPLC preparativa para dar o produto desejado. R4 R2 R7 Pureza % m/ z [MH] + TR (min) 7 0 V ΎΎ V3 100 402,2 4, 49

Exemplo 8

133 A uma solução 0,1 M do Exemplo la (1 equiv.) em CH2CI2 foi adicionada Et3N (1 equiv.) seguida de cloreto de metanossulfonilo (1,1 equiv.), o qual foi adicionado gota a gota. A reacção foi agitada sob uma atmosfera inerte durante 90 minutos após o que foi desactivada com água (2x1 volume), o extracto orgânico foi separado e seco (MgSCg) , filtrado e concentrado in vácuo. A goma amarela em bruto foi então diluída em éter dietílico e agitada vigorosamente. O precipitado amarelo resultante foi então recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe (98%) numa forma adequadamente limpa para ser utilizada sem mais purificação. 7-(3-Clorometil-4-metoxi-fenil)-2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-4-morfolin-4-il-pirido[2,3 —d]pirimidina; (98, 9% de rendimento, 94% de pureza) m/z (LC-MS, ESP) : Não ionizou [M+H]+ T/R =3,98 min A uma solução 0,03 M de 7-(3-Clorometil-4-metoxi-fenil)-2-((2 S,6R)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-4-morfolin-4-il-pirido[2,3-d]pirimidina (1 equiv.) em dimetilformamida foi adicionado carbonato de potássio (2,6 equiv.) seguido de trietilamina (1 equiv.) e finalmente a amina apropriada (1,1 equiv.). A mistura reaccional foi então aquecida até 40 °C durante 16 horas após o que foi purificada por HPLC preparativa para dar o produto desejado. 134

Pureza (%) Tempo de retenção (min) [m/z ] 8a 0 O,,» TT íl N nAJ o» 99 3,86 519,5 8b - 0, 77 6,32 8c ^N,H Γ'0'! ΊΊ^1 rj^Y^^N kj 98 5,29 559,5 8d ú > N Νι/Η ^Xr^XX 98 5, 96 509,4 8e v, o ^ΛΑρ, 87 7,56 599,5 8f 0 ^NH |Γ,%1^Ν -AA y 100 6 479,5 135 (continuação)

Pureza (%) Tempo de retenção (min) [m/z ] 8g Ô N /V x0XJ o 99 3,88 519,5 8h s ^ PH [ΓΎ^ν 1 Τ'ιγΤ,.·'· JU çl 99 3,57 578,5 8i ·$' ^y-o Ó 99 6,21 549,6 8j - P r~\ _J=\_ 0 — 95 6, 97 561,5 8k "tp ÍI^Pn 1 λ' 99 6,8 533,5 81 v P? -oA^ A° 99 3,95 521,5 136 (continuação)

Pureza (%) Tempo de retenção (min) [m/z ] 8m Λ 0 >pH iXV^N L I I i -»u o» 99 4, 04 535, 4 8n a £ L I I I Sr^r^Sg-^^N^i "oAA kA 99 4, 18 575,5 8o , O ocK ' 99 7, 14 547,5 8p XI 9 AvN^A/N'·'' -oAJ y 75 7, 75 561,5 8q A. 0 -.Xi O 99 4, 12 549,4 8r y rV^o tr^ ? T NH A 93 6,36 507,6 137 (continuação)

Pureza (%) Tempo de retenção (min) [m/z ] 8s t rU S Q YH ,ΥγΑ úcr^or 100 6, 71 551,5 8t A 0 γΑΥ A° 99 4, 11 549,5 8u Y 0 AY αΛν AAiYN '·" YJ o 98 6, 73 521,5 8v 1 0 % A ίΑη A%An ΑΑΛΛλ - YJ Υ 99 6,25 523,4 8w ογ ρ2 Υ Υ 99 4,1 561,5 8x 0 0 7ΥΥ ΥαΑν ^ ΑγΑ AAi*^ "' γΑΥ Α 99 4, 14 571,4 138 (continuação)

Pureza (%) Tempo de retenção (min) [m/z ] 8y *αχ <? Γ ÍTl vO^Çl' 99 4, 12 658,4 Õz 0 /° ' 1 i 99 4, 07 615,5 8aa »-9 0 v“ ρΛ. χ0Α^ k^i 99 3, 73 577, 4 8ab -9 9 i^H rrS ΤΎ^^ V 1 Vo 99 3,81 591,4 8ac rr1- 9 ^VH ir^çr 99 3,92 619, 4 8ad o .!x9 ^9çr 99 3,55 569,3 139 (continuação)

Pureza (%) Tempo de retenção (min) [m/z ] 8ae Λ 0 Ju o 99 3,42 662,3 8af a 9 r-A Ou 0» 99 4, 01 619,4 8ag òc Λ3 ^ΧΛλΟ" 99 3,96 575,3 8 ah 0 Í^Y^r-H AAN OU O 99 4, 12 573,5 8a± o. (O 7 1 ku f ipvS OU o 99 3,61 576,5 8a j 0 /^UO N V—o L OL Ov. ^v. ,,.λ Ou o 99 3,91 549,4 140 (continuação)

Pureza (%) Tempo de retenção (min) [m/z ] 8ak \ 0 yAJ o 99 4, 01 553,4 8al 0 Λ-l n ΠΝ A H . 1 n-"Vh íf^l N γγΑΛ0·, 83 4, 18 531,4 8am Q 0 Jv /¾^ /L i ! 1 i 8an 0 <fl ! XU O- 92 4, 10 575, 4 8ao T 0 C^CVCXAr-,-' Cu O 97 4, 17 613,4 8ap b o VH ifY^N γγΧΛ^.- v° 99 3,64 584,5 8aq 0 ho^ah .0XJ o 99 3, 79 523,4 141 (continuação)

Pureza (%) Tempo de retenção (min) [m/z ] 8ar 0 “ ^X" Λ0' 98 4, 10 629,5 8as 0 Q N x rvx 9u ΛΛο' 99 4,20 650,5 8at 99 o Οχόχ- XX Xo 99 4, 11 600,4 8au oc. N õ rr* ^0U χλ 86 4,20 614, 4 8av uo 9 0^> y 94 4,20 581,5 8aw 35oi 99 x» (^X-N ^oJU Xo 99 4,33 623,4 8ax X 0 ^x xXh Xx^^^tXxç '" yu O 99 4, 17 589,4 142 (continuação)

Pureza (%) Tempo de retenção (min) [m/z ] 8 ay °Y0 0 83 4,22 626,5 8az 0 0 οΑ frS Vo 96 4, 41 631,5 8ba α*α,, d ΆΆ A° 89 5, 14 647,5 8bb Au· 0 Αη ΑΑΑΑρ- 99 3,95 601,4 8bc ? 0 A ΑΑΛΑ^ ·" Aj a° 99 4,27 583,4 8bd 0 A oh A /-c- JL A. A. Ar V^n ^ A ^A * vU O· 99 3,97 583,4 8be J 0 rAH Ai i O vAAn^»^·'' N.XJ O 99 4,29 613,5 143 (continuação)

Pureza (%) Tempo de retenção (min) [m/z ] 8bf —-a λΛ 74 10,36 627, 6 8bg 0 -AJ O 93 7, 13 599,2

Exemplo 9 R2=arilo; R7=arilo (Exemplos 9a - 9ae) À 2-cloro-piridopirimidina apropriada (Inter. 8a) (1 equiv) em acetonitrilo/água (proporção 1:1 - 0,025 M) foi adicionado o ácido ou éster borónico apropriado (1 equiv), carbonato de potássio (3,5 equiv) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,05 equiv). A mistura foi aquecida até 95 °C sob uma atmosfera inerte durante 2 horas após o que foi arrefecida até à temperatura ambiente. A reacção foi então filtrada através de uma almofada fina de sílica, a qual foi lavada com uma mistura de MeOH/CH2Cl2 1:1 (1 volume), concentrada in vacuo e em seguida purificada por HPLC preparativa para dar o produto desejado (9a-9ae) 144

Pureza (%) Tempo de retenção (min) [m/z ] 9a 0 OH OH •jpV^V NHj 92 7,17 488,3 9b 0 oh ργΑΝ o % O^^OH 86 10, 16 518,3 9c 0 95 10, 72 474,3 9d 0 99 4,58 443,4 9e ÇH fs^ Cu ΛΛρ J> 95 4,53 459,4 9f 0 OH /V^N OX ^o^y 97 7,21 419,3 145 (continuação)

Pureza (%) Tempo de retenção (min) [m/z ] 9g 0 * 1 83 4,35 457,3 9h 0 97 4, 42 473,5 9i 0 o^ OH 97 4, 01 445,3 9j r íTi ^ V N 91 4, 70 454,3 9k 0 79 7, 19 472,3 91 0 NH; 89 7,24 444,3 9m 0 ,o°V 98 4, 45 433,2 146 (continuação)

Pureza (%) Tempo de retenção (min) [m/z ] 9n 0 ^•NH, 99 3,54 458,3 9o 0 96 11,05 505,3 9p 0 F F F 98 7, 49 471,2 9q 0 / ΐ 92 4,63 489,3 9r 0 OH íT^T ocr* n^o F 99 11,32 497,3 9s 0 v°V, 9t 0 ΑΛν 0íX Λ,Λο 94 5,20 404,2 147 (continuação)

Pureza (%) Tempo de retenção (min) [m/z ] 9u 0 XS^XX- 96 5,24 433,2 9v 0 (PvS 0 Xr^x^ 99 7, 18 448,2 9w 0 83 6,25 431,2 9x 0 99 5, 18 393,2 9y 0 vr lí^l N ír^^Vi cri^ vJ 81 5, 83 417,2 9z 0 ^O I 80 2, 71 447,2 9aa 0 ^yÇC^ 97 6,27 479, 4 148 (continuação)

Pureza (%) Tempo de retenção (min) [m/z ] 9ab 0 rvS N 96 6,20 428,3 9ac 0 97 2, 11 446,2 9ad 0 O'''" 95 6,51 461,2 9ae 0 OH 87 7,28 459,3

Exemplo 10 Ensaio Enzimático

Para os ensaios da actividade enzimática de mTOR, a proteína mTOR foi isolada do extracto citoplasmático de células HeLa por imunoprecipitação e a actividade determinada essencialmente como descrito anteriormente utilizando PHAS-1 recombinante como um substrato (ref. 21). 149

Os compostos seguintes foram testados neste ensaio:- la, lb, o \—1 ld, le, lf, \—1 lh, 1 j, lk 1—1 t—1 1—1 t—1 lm, ln, lo, lp, σ \—1 lr, ls, lt, lu , lv, , lw, lx f iy, lz, 1 aa, lab, lac, lad, lae, laf, lag , lah, lai, laj, lak r lai, lam, lan, lao, lap, laq, lar, las, lat , lau, lav, law, . lax, lay, laz, lba , lbb, lbc, 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2g, 2h, 2i, 2 j, 2k , 21, 2m, 2n, 2o, 2p, 2q, 2r, 2s, 2t, 2u, 2 v , 2w , 2x, 2y, 2z, 2aa, 2ab, 2ac, 2ad, 2ae, 2af, 2ag, 2 ah , 2ai, 2a j, 2ak, 2al, 2am, 2an, 2ao, 2ap, 2aq, 2ar, 2as, 2at, 2au , 2av, 2aw, 2ax, 2ay, 2az, 2ba, 2bb, 2bc, 2bd, 2be, 2bf, 2bg, 8bm , 8bn, 4a, 5a, 5b, 5c , 5d, 5e, 5f, 5g, 6, 7, 8a , 8b, 8c, co a > 8e, 8f, 8g, 8h, 8i, 8j, 8k, 8: 1, 8m , 8n, 80, 8p, 8q , 8r, 8s, 8t, 8u, 8v, 8w , 8x, r 8y, 8z, 8aa, 8ab, 8ac, 8ad, 8ae, 8af, 8ag, 8 ah, 8ai , 8a j, 8ak, 8al, 8am, 8an, 8ao, 8ap, 8aq, 8ar, 8as, 8at, 8au, 8av , 8aw, 8ax, 8az, 8ba, 8bb, 8bc, 8bd, 8be, 8bf e 8bg.

Todos os compostos testados exibiram valores de IC50 contra o mTOR inferiores a 10 pm. Os compostos seguintes exibiram valores de IC5o contra o mTOR inferiores a 1 pm: laa, lab, lac, lad , 1 ae, laf, lag , lah, lai, laj , lai lam, lan, lao, lap, laq, lar, las, lat, lau , lav, law, lax, lc l-1 lr, ls , lt, lu, lv, lw, lx , ly, lz, 2a, 2aa, 2ac, 2ad, 2af 2 ah, 2ap, 2aq, 2ar, 2as, 2av, 2aw, 2ax, 2az , 2b, 2bb, 2bd, 2be 2c, 2e, 2g , 2h, 2i, 2 j, 2k, 2n, 2p, 2q, 2t, 2u, 2z , 2bi, 3a, 3b 5c, CO > co b , 8r, 8s, 8t, 8u, 8v , 8w, 8x, 8y, 8ae, 8af, 8am, 8ao 8at, 8au, 8ay, 8az, 8ba, 8bd e 8bf, com os compostos seguintes . exibir valores de IC50 contra o mTOR inferiores a 100 nM: la, lb, ld, le, \—1 M-l \—1 , li, lk, 11, lm, ln , lo, lP/ lq, lbb, lbc, 2ba, CO 8b, 8c, 8d, 8e, 8f, H OO & OO tr> OD CO LJ. > 8k, 81, 8m, 8n, CO 0 > 8aa, 8ab, 8ac , 8ad, 8ag, 8 ah, 8ai, 8aj, 8ak, 8al, 8an, 8ap, 8aq, 8ar, 8as, 8av , 8aw, 8ax, 8bb, . 8bc, 8be, 8bg. Por exemplo, 0 Composto

lk tem uma IC50 de 0,043 pM 150

Exemplo 11

Ensaio Enzimático Alternativo 0 ensaio utilizou tecnologia AlphaScreen (Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245) para determinar a aptidão dos compostos de ensaio para inibir a fosforilação pelo mTOR recombinante.

Um truncamento C-terminal de mTOR abrangendo os resíduos de aminoácido 1362 a 2549 de mTOR (N° de Acesso EMBL L34075) foi expressado de forma estável como uma fusão marcada com FLAG em células HEK293 como descrito por Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272. A linha de células estáveis HEK293 com mTOR marcado com FLAG (1362-2549) foi rotineiramente mantida a 37 °C com 5% de CO2 até uma confluência de 70-90% em meio de crescimento de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM; Invitrogen Limited, Paisley, UK, N° de catálogo 41966-029) contendo 10% de soro fetal de vitelo termicamente inactivado (FCS; Sigma, Poole, Dorset, UK, N° de catálogo F0392), 1% de L-glutamina (Gibco, N° de catálogo 25030-024) e 2 mg/mL de Geneticina (G418 sulfato; Invitrogen Limited, UK, N° de catálogo 10131-027) . Após expressão na linha de células de mamífero HEK293, a proteína expressa foi purificada utilizando a etiqueta de epítopo FLAG utilizando técnicas de purificação correntes.

Os compostos de ensaio foram preparados como soluções-mães 10 mM em DMSO e diluídos para água consoante necessário para dar uma gama de concentrações de ensaio finais. Alíquotas (2 pL) de cada diluição de composto foram colocadas num poço de uma placa de poliestireno branco de baixo volume (LV) com 384 poços Greiner (Greiner Bio-one). Uma mistura de 30 pL de enzima mTOR 151 recombinante purificada, substrato peptídico biotinilado 1 μΜ (Biotina-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2; Bachem UK Ltd), ATP (20 μΜ) e uma solução tampão [compreendendo tampão Tris-HCl pH 7,4 (50 mM), EGTA (0,1 mM), albumina de soro bovino (0,5 mg/mL) , DTT (1,25 mM) e cloreto de manganês (10 mM) ] foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos.

Poços de controlo que produziam um sinal máximo correspondente a actividade enzimática máxima foram criados utilizando DMSO a 5% em vez do composto de ensaio. Poços de controlo que produziam um sinal mínimo correspondente a enzima completamente inibida foram criados adicionando EDTA (83 mM) em vez do composto de ensaio. Estas soluções de ensaio foram incubadas durante 2 horas à temperatura ambiente.

Cada reacção foi parada pela adição de 10 pL de uma mistura de EDTA (50 mM) , albumina de soro bovino (BSA; 0,5 mg/mL) e tampão de Tris-HCl pH 7,4 (50 mM) contendo Anticorpo Monoclonal 1A5 contra a p70 S6-Cinase (T389) (Cell Signalling Technology, N° de catálogo 9206B) e foram adicionadas esferas doadoras de Estreptavidina e aceitadoras de Proteína A AlphaScreen (200 ng; Perkin Elmer, N° de catálogo 6760002B e 6760137R respectivamente) e as placas de ensaio foram deixadas durante cerca de 20 horas à temperatura ambiente no escuro. Os sinais resultantes que surgem da excitação com luz laser a 680 nm foram lidos utilizando um instrumento Envision da Packard. Péptido biotinilado fosforilado é formado in situ em consequência da fosforilação mediada por mTOR. O péptido biotinilado fosforilado que está associado às esferas doadoras de Estreptavidina AlphaScreen forma um complexo com o Anticorpo 152

Monoclonal 1A5 contra a p70 S6-Cinase (T3 89) que está associado às esferas aceitadoras de Proteína A AlphaScreen. Após excitação com luz laser a 680 nm, o complexo esfera doadora: esfera aceitadora produz um sinal que pode ser medido. Por conseguinte, a presença de actividade cinase de mTOR resulta num sinal de ensaio. Na presença de um inibidor da cinase de mTOR, a força do sinal é reduzida. A inibição da enzima mTOR para um dado composto de ensaio foi expressa como um valor de IC5q. Os compostos seguintes foram rastreados neste ensaio:- lbd, lbe, lbk, lbl, , lbm, lbn, lbo, lbp, lbq, lbr, lbs , lbt , lbu, lbv, lbw, lbx, 2bf , 9a, 9b, 9c, 9d, 9e , 9f, • 9g, -H σ') <vO LJ. > 9m, 9n, 9o , 9p, 9q, 9r, 9s, 9t, 9u, 9v, 9w, 9x, 9y, 9z, 9aa, 9ab, 9ac, 9ad e 9ae.

Todos os compostos testados exibiram valores de IC50 contra o mTOR inferiores a 10pm. Os compostos seguintes exibiram valores de IC50 contra o mTOR inferiores a 1 pm: lbk, lbm, lbn, lbo, lbp, lbq, lbr, lbs, lbt, lbu, 9m, 9n, 9p, 9r, 9aa e 9ad, com os compostos seguintes a exibir valores de IC50 contra o mTOR inferiores a 300 nM: lbd, lbe, 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g, 9ae, 91, 9j, 9k, 9i, 9h, lbj, lbi, lbh, lbg e lbf. Por exemplo, o

Composto lb tem uma IC50 de 0,057 pM

Exemplo 12

Ensaio de proliferação celular (GI50) O crescimento celular foi avaliado utilizando o ensaio de sulforrodamina B (SRB) (A) . Células T47D (ECACC, 85102201) foram rotineiramente subcultivadas em RPMI (Invitrogen, 42401018) mais 10% de soro fetal de vitelo (FCS), 1% de L-glutamina (Gibco BRL, 153 25030) até uma confluência nao superior a 80%. Para realizar o ensaio, as células T47D foram aplicadas a 2,5xl03 células/poço em 90 pL de RPMI mais 10% de soro fetal de vitelo, 1% de L-glutamina em placas de 96 poços (Costar, 3904) e incubadas a 37 °C ( + 5% de CO2) numa incubadora humidificada. Assim que as células aderiram completamente (tipicamente após 4-5 horas de incubação), a placa foi removida da incubadora e foram adicionados 10pL do diluente aos poços de controlo (Al-12 e Bl-12) . O composto foi preparado numa diluição semi-logaritmica de seis pontos a 10X a concentração final necessária e. g., para uma gama de 6 pontos de 30 μΜ até 100 nM em passos semi-logaritmicos a diluição começou a 300 μΜ na placa-mãe. A dosagem foi finalizada pela adição de 10pL de composto à concentração mais elevada a Cl-12 até à concentração mais baixa em Hl-12. As placas foram em seguida incubadas durante 120 horas antes da análise de SRB.

Após conclusão da incubação, o meio foi removido e as células fixadas com 100 pL de ácido tricloroacético a 10% (p/v) gelado. As placas foram incubadas a 4 °C durante 20 minutos e em seguida lavadas quatro vezes com água. Cada poço de células foi em seguida revelado com 100 pL de SRB a 0,4% (p/v) (Sulforrodamina B, Sigma, Poole, Dorset, UK, Número de catálogo S-9012) em ácido acético a 1% durante 20 minutos, antes de lavar quatro vezes com ácido acético a 1%. As placas foram em seguida secas durante 2 horas à temperatura ambiente. O corante das células reveladas foi solubilizado pela adição de 100 pL de Base Tris a 10 mM a cada poço. As placas foram agitadas suavemente e deixadas à temperatura ambiente durante 30 minutos, antes de medir a densidade óptica a 564 nM num leitor de placas microtitulo Microquant. A concentração de inibidor que 154 desencadeia uma redução de 50% no crescimento (GI5o) foi determinada por análise da intensidade de revelação das células tratadas como uma percentagem dos poços de controlo de veiculo utilizando o software Excelfit. (A) Skehan, P., Storung, R., Scudiero, R., Monks, A., McMahon, J., Vistica, D., Warren, J. T., Bokesch, H., Kenny, S. e Boyd, M. R. (1990) New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening. J. Natl. Câncer Inst. 82, 1107-1112.

Todos os compostos testados exibiram valores de GI50 inferiores a ΙΟμΜ.

Os compostos seguintes exibiram valores de GI5o inferiores a 1 μΜ 8c, 8e, 8h, 8m, 8n, 80, 8p, 8q, 8s, 8v, 8w, 8x, 8y, 8z, 8aa, e 8ac, com os compostos seguintes a exibir valores de GI50 inferiores a 300 nM : lg, 8a, 8b, co d > M-l 00 CO > co i, 8k \—1 OO 8r 8t, 8u, 8ab, 8ad, 8ae, 8af, 8ag, 8 ah, 8ai, 8a j, 8ak, 8al, 8am 8an, 8ao, 8ap , 8aq, 8ar, 8as, 8at, 8au, 8av, 8aw, 8ax, 8ay, 8az 8ba, 8bb, 8bc, 8bd, 8be, 8bf, e 8bg. Por exemplo, o Composto lr tem uma GI50 de 0,232 μΜ.

Exemplo 13

Ensaio de Akt de fosfo-Ser473 in vitro

Este ensaio determina a aptidão dos compostos de ensaio para inibir a fosforilação da Serina 473 na Akt como avaliado utilizando a tecnologia Acumen Explorer (Acumen Bioscience Limited), um leitor de placas que pode ser utilizado para 155 quantificar rapidamente caracteristicas de imagens geradas por varrimento de laser.

Uma linha de células de adenocarcinoma da mama humano MDA-MB-468 (LGC Promochem, Teddington, Middlesex, UK, N° de catálogo HTB-132) foi rotineiramente mantida a 37 °C com 5% de CO2 até uma confluência de 70-90% em DMEM contendo FCS termicamente inactivado a 10% e L-glutamina a 1%.

Para o ensaio, as células foram descoladas do balão de cultura utilizando "Accutase" (Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, EUA; N° de catálogo AT104) utilizando métodos de cultura de tecido correntes e ressuspensas em meio para dar l,7xl05 células por mL. Alíquotas (90 pL) foram aplicadas em cada um dos 60 poços internos de uma placa de 96 poços preta Packard (PerkinElmer, Boston, MA, EUA; N° de catálogo 6005182) para dar uma densidade de -15000 células por poço. Alíquotas (90 pL) de meio de cultura foram colocadas nos poços externos para prevenir efeitos de orla. As células foram incubadas de um dia para o outro a 37 °C com 5% de CO2 para permitir que aderissem.

No dia 2, as células foram tratadas com compostos de ensaio e incubadas durante 2 horas a 37 °C com 5% de C02. Os compostos de ensaio foram preparados como soluções-mães a 10 mM em DMSO e sucessivamente diluídos consoante necessário com meio de crescimento para dar uma gama de concentrações que eram 10 vezes as concentrações de ensaio finais necessárias. Alíquotas (10 pL) de cada diluição de composto foram colocadas num poço (em triplicado) para dar as concentrações finais necessárias. Como um controlo de resposta mínima, cada placa continha poços possuindo uma concentração final de 100 pM de LY294002 156 (Calbiochem, Beeston, UK, N° de catálogo 440202). Como um controlo de resposta máxima, os poços continham DMSO a 1% em vez de composto de ensaio. Após incubação, os conteúdos das placas foram fixados por tratamento com uma solução aquosa de formaldeído a 1,6% (Sigma, Poole, Dorset, UK, N° de catálogo F1635) à temperatura ambiente durante 1 hora.

Todos os passos de aspiração e lavagem subsequentes foram realizados utilizando um lavador de placa de 96 poços Tecan (velocidade de aspiração 10 mm/s). A solução de fixação foi removida e os conteúdos das placas foram lavados com soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS; 50 pL; Gibco, N° de catálogo 10010015). Os conteúdos das placas foram tratados durante 10 minutos à temperatura ambiente com uma aliquota (50 pL) de um tampão de permeabilização celular consistindo de uma mistura de PBS e 0,5% de Tween-20. O tampão de 'permeabilização' foi retirado e os sítios de ligação não específica foram bloqueados por tratamento durante 1 hora à temperatura ambiente de uma aliquota (50 pL) com um tampão de bloqueio consistindo de leite desnatado em pó a 5% ["Marvel" (marca registada); Premier Beverages, Stafford, GB] numa mistura de PBS e 0,05% de Tween-20. 0 tampão de "bloqueio" foi removido e as células foram incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente com solução de anticorpo anti-fosfo-Akt (Ser473) de coelho (50 pL por poço; Cell Signalling, Hitchin, Herts, U.K., N° de Catálogo 9277) que tinha sido diluído a 1:500 em tampão de "bloqueio". As células foram lavadas três vezes numa mistura de PBS e 0,05% de Tween-20. Subsequentemente, as células foram incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente com IgG anti-coelho de cabra marcada com Alexafluor488 (50 pL por poço; Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, UK, N° de catálogo A11008) que tinha sido diluído a 1:500 em tampão de 157 'bloqueio'. As células foram lavadas 3 vezes com uma mistura de PBS e 0,05% de Tween-20. Foi adicionada uma aliquota de PBS (50 pL) a cada poço e as placas foram seladas com selos de placa pretos e o sinal de fluorescência foi detectado e analisado.

Os dados de resposta de fluorescência à dose obtidos para cada composto foram analisados e o grau de inibição da Serina 473 na Akt foi expresso como um valor de IC5o.

Os compostos seguintes foram testados e exibiram uma IC50 celular, medida pela pAkt, inferior a 25 μΜ: lbj, lbd, lbh, lbi, 9j, 9a, 9aa, 9r, 9d, 9f, 9e, com os compostos seguintes a exibir uma IC50 celular, medida pela pAkt, inferior a 2,5 μΜ: lbr, lbg, lbe, 91, 9n, 9k, 9h, 9g, 9m e 9i. Por exemplo, o composto 91 tem uma IC50 para a pAkt de 2,2 uM

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Proc Natl Acad Sei, 95, 1432-1437 7) d 8) d 9) 10 11 12 13 (2 14 15 16 17 18 (2 19 20 (2

Burnett et al. 998)

Terada, et al., Proc Natl Acad Sei, 91,114 994) et al., EMBOJ, 16, 3693-3704 (1997) e Houghton, Nat Rev Câncer, 4, 335-348 et ai., Genes Dev, 13, 1422-1437 (1999) et ai., Genes Dev, 15, 807-826 (2001) et al., Liver Transplantation, 7, 001) ) Woods e Marks, Ann Rev Med, 55, 169-178 (2004) ) Dahia, Endocrine-Related Câncer, 7, 115-129 (200 ) Cristofano e Pandolfi, Cell, 100, 387-390 (2000) ) Samuéis, et al., Science, 304, 554 (2004) ) Huang e Houghton, Curr Opin Pharmacol, 3, 003) ) Sawyers, Câncer Cell, 4, 343-348 (2003) ) Huang e Houghton, Curr Opin in Invest Drugs, 3, 002) 7-11481

Jeffries, ) Bjornsti ) Gingras, ) Gingras, ) Neuhaus, (2004) 473-484 ) 371-377 295-304 159 21) Brunn, et al., EMBO J, 15, 5256-5267 (1996) 22) Edinger, et al., Câncer Res, 63, 8451-8460, (2003) 23) Lawrence, et al., Curr Top Microbiol Immunol, 279, 199- 213 (2004) 24) Eshleman, et al., Câncer Res, 62, 7291-7297 (2002) 25) Berge, et al., J. Pharm. Sei., 66, 1-19 (1977). 26) Green, T. e Wuts, P., "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a Edição, John Wiley and Sons (1999). 27) "Handbook of Pharmaceutical Additives", 2a Edição (ed. M. Ash e I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources,

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Lisboa, 26 de Novembro de 2012 160

Claims (13)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I:

   (D em que: X8 é N, e X5 e X6 são CH; R7 é um grupo ariloC5-2o opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2_7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-2o, ariloC5_2o, heteroariloCs-20, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2_7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3-2o, ariloC5_2o, heteroariloC5-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino); Rn3 e Rn4, em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico contendo entre 3 1 e 8 átomos endocíclicos opcionalmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-7/· alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7»· cicloalceniloC3- -7, heterocicliloC3- -20 f ariloC5-2o, heteroariloC5-2o»· éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3_2cu ariloC5_2cu heteroariloC5_20f éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino); R2 é seleccionado de NRn5Rn6, um grupo heteroariloC5_2o opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi_7, alceniloC2-7»· alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-2o, ariloC5-2o, heteroariloC5-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2-7/· alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3_20f ariloC5_20f heteroariloC5-20/· éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino) , e um grupo ariloC5_2o opcionalmente 2 substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3-2o, ariloC5-2o, heteroariloC5_20/· éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3-2cu ariloC5-2o, heteroariloC5^20/· éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), em que RN5 e RN6 são independentemente seleccionados de H, um grupo alquiloCi_7, um grupo heteroariloC5_2o e um grupo ariloC5_20/· ou RN5 e RN6 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos em que cada alquiloCi-7, heteroariloC5_2cu ariloC5_2o ou anel heterocíclico está opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3^7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-2o, ariloC5-2o, heteroariloC5-20, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, 3 éter, acilamido, ureído, sulfonilo, tioamido e heteroariloC5-20/ heterocicliloC3_20f ariloC5-20/· acilo, éster, amido, amino, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonamino), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e em que "ariloC5-2o"f como aqui utilizado, refere-se a uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo endociclico aromático de um composto aromático C5-20»· possuindo o referido composto um anel, ou dois ou mais anéis (e. g., fundidos), e possuindo desde 5 a 20 átomos endociclicos, e em que pelo menos um do referido anel ou anéis é um anel aromático e em que os átomos endociclicos podem incluir um ou mais heteroátomos, incluindo mas não estando limitados a oxigénio, azoto e enxofre; "alquilo", como aqui utilizado, refere-se a uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo de carbono de um composto hidrocarboneto possuindo desde 1 a 20 átomos de carbono (salvo indicação em contrário), o qual pode ser alifático ou aliciclico, e o qual pode ser saturado ou insaturado (e. g., parcialmente insaturado, completamente insaturado); 4 "alcenilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo possuindo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono; "alcinilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo possuindo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono ; "cicloalquilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo que também é um grupo ciclilo; isto é, uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo endocíclico alicíclico de um anel carbociclico de um composto carbociclico, anel carbociclico esse que pode ser saturado ou insaturado (e. g.f parcialmente insaturado, completamente insaturado), unidade essa que tem desde 3 a 20 átomos de carbono (salvo indicação em contrário), incluindo desde 3 a 20 átomos endocíclicos; "éter", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -OR, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5-2o; "acilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C(=0) R, em que R é H, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloCs-2o; "éster", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C(=0)OR, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5-2o; 5 "amido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C(=0)NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente hidrogénio, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5-2o, ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico possuindo desde 4 a 8 átomos endociclicos; "amino", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NR2R2, em que R1 e R2 são independentemente hidrogénio, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_20/· ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico possuindo desde 4 a 8 átomos endociclicos; "acilamido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NR1C(=0)R2, em que R1 hidrogénio, um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_20/· R2 é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_2o»· ou R1 e R2 podem, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formar um grupo succinimidilo, maleimidilo e ftalimidilo; "ureído", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -N (R1) CONR2R3, em que R2 e R3 são independentemente hidrogénio, um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloCs^cu ou R2 e R3, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico possuindo desde 4 a 8 átomos endociclicos, e R1 é hidrogénio, um grupo 6 alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_2o; "aciloxilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -0C (=0) R, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5-2o; "tioéter", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -SR, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3-20 ou um grupo ariloC5-2o; "sulfóxido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -S (=0) R, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_20; "sulfonilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -S (=0) 2R, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3-20 ou um grupo ariloC5-20; "tioamido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C( = S)NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente hidrogénio, um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5-2o»· ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico possuindo desde 4 a 8 átomos endocíclicos; "sulfonamino", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NR1S(=0)2R, em que R1 é hidrogénio, um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5-20, e R é um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5-2o; e 7 com a condição de que quando R2 é morfolino não substituído, Rn3 e RN4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um morfolino não substituído, R7 não é fenilo não substituído, e quando R2 é piperidinilo não substituído, RN3 e RN4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um piperidinilo não substituído, R7 não é fenilo não substituído.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R e um grupo fenilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7/· cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3_2o,· ariloC5-2o, heteroariloC5-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3-2o, ariloC5-2o, heteroariloC5_20/· éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), e em que os heteroátomos endocíclicos de qualquer grupo heteroariloCs-2o ou heterocicliloC3_2o são seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, e em que 8 "ariloC5-2o'\ como aqui utilizado, refere-se a uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo endocíclico aromático de um composto aromático C5-20, possuindo o referido composto um anel, ou dois ou mais anéis (e. g., fundidos), e possuindo desde 5 a 20 átomos endociclicos, e em que pelo menos um do referido anel ou anéis é um anel aromático e em que os átomos endociclicos podem incluir um ou mais heteroátomos, incluindo mas não estando limitados a oxigénio, azoto e enxofre; "alquilo", como aqui utilizado, refere-se a uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo de carbono de um composto hidrocarboneto possuindo desde 1 a 20 átomos de carbono (salvo indicação em contrário) , o qual pode ser alifático ou aliciclico, e o qual pode ser saturado ou insaturado (e. g., parcialmente insaturado, completamente insaturado); "alcenilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo possuindo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono; "alcinilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo possuindo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono ; "cicloalquilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo que também é um grupo ciclilo; isto é, uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo endocíclico aliciclico de um anel carbocíclico de um composto carbocíclico, anel carbocíclico esse que pode ser saturado ou insaturado (e. g., parcialmente insaturado, 9 completamente insaturado), unidade essa que tem desde 3 a 20 átomos de carbono (salvo indicação em contrário), incluindo desde 3 a 20 átomos endocíclicos; "éter", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -OR, em que R é um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5-2o; "acilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C(=0)R, em que R é H, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5-2o; "éster", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C(=0)0R, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5-2o; "amido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C(=0)NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente hidrogénio, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_20/· ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico possuindo desde 4 a 8 átomos endocíclicos; "amino", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NR2R2, em que R1 e R2 são independentemente hidrogénio, um grupo alquiloCi^7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5-2o, ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico possuindo desde 4 a 8 átomos endocíclicos; "acilamido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NR1C (=0) R2, em que R1 hidrogénio, um grupo alquiloCi_7, um 10 grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5-2cu R2 é um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_20/· ou R1 e R2 podem, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formar um grupo succinimidilo, maleimidilo e ftalimidilo; "ureido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -N (R1) CONR2R3, em que R2 e R3 são independentemente hidrogénio, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5-20/· ou R2 e R3, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico possuindo desde 4 a 8 átomos endociclicos, e R1 é hidrogénio, um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_2o; "aciloxilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -0C (=0) R, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_2o; "tioéter", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -SR, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloCs-2o; "sulfóxido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -S(=0)R, em que R é um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-2o ou . um grupo ariloCs- -20; "sulfonilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -S(=0)2R, em que R é um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3_20 ou um grupo ariloC5-2o; 11 "tioamido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo —C (=S) NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente hidrogénio, um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5-2o, ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico possuindo desde 4 a 8 átomos endocíclicos; e "sulfonamino", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NR1S (=0) 2R, em que R1 é hidrogénio, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloCs-20, e R é um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5_2o·
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R7 é um grupo fenilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de cloro, hidroxilo, metilo, metoxilo, etoxilo, i-propoxilo, benziloxilo e hidroximetilo.
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R7 é um grupo 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-hidroximetil-4-metoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-4- hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo ou um 3-hidroximetilfenilo.
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação, 1 em que o composto é um composto de fórmula I(A):

   12 em que: X8 é N, e X5 e X6 são CH; Rn3 e Rn4, em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos opcionalmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-20/· ariloCs^o,· heteroariloC5-2o? éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3_2cu ariloC5_2o»· heteroariloC5_20f éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino); R2 é seleccionado de NRn5Rn6, um grupo heteroariloC5-2o opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3-2o, ariloC5-2o, heteroariloC5-20/ éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, 13 ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi_7, alceniloC2-7/· alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3_20/· ariloC5-20f heteroariloCs-20/· éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino) , e um grupo ariloC5^2o opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7»· cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3_20f ariloC5-2cu heteroariloC5-20/· éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-2cu ariloC5-2cu heteroariloC5^2o^ éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), em que RN5 e Rn6 são independentemente seleccionados de H, um grupo alquiloCi_7, um grupo heteroariloC5-20 e um grupo ariloC5_20f ou RN5 e RN6 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos em que cada alquiloCi-7, heteroariloC5-2o, ariloC5-2o ou anel heterocíclico está opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-7, alceniloC2-7r alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3-7, heterocí cl iloC3_20f ariloC5_2o, heteroariloC5_2o, éter, 14 acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3-20, ariloC5-2o, heteroariloC5-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureido, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino); R03 é seleccionado de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_6 opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-?, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3_20, ariloC5_20, heteroariloC5_20, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3_20, ariloC5_20, heteroariloC5_20, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino); e Rn1° é seleccionado de C(=0)Rc2, C(=S)Rc3, S02Rs3, um grupo heteroariloC5_20 opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi_7, alceniloC2-7, 15 2-7 r alciniloC cicloalquiloC3-7r cicloalceniloC3_7 heterocicliloC3_20, ariloC5_20, heteroariloC5_2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2_7, alciniloC2_7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3-20, ariloC5_20, heteroariloC5-2o/· éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), um grupo ariloC5_2o opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-7, alceniloC2_7, alciniloC2_7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3-2cn ariloC5-2cn heteroariloC5-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3-2o, ariloC5-2o, heteroariloC5_20, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), ou um grupo alquiloCi-10 opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi_7, alceniloC2_7, alciniloC2_7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-20, ariloC5-20, heteroariloC5-20, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, 16 aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3-20A ariloC5_2o, heteroariloC5_2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino) em que Rc2 e Rc3 são seleccionados de H, um grupo ariloC5-2cn um grupo heteroariloC5-20, um grupo alquiloCi-7 ou NRn11Rn12, em que RN11 e RN12 são independentemente seleccionados de H, um grupo alquiloCi-?, um grupo heteroariloC5-2o/· um grupo ariloC5_ 20 ou Rn11 e Rn12 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endocíclicos, em que cada alquiloCi-7, heteroariloC5^2o»· ariloC5_2o ou anel heterocíclico está opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi_7, alceniloC2-7í alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-2o, ariloC5-2o, heteroariloC5-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3_2cu ariloC5_2(n heteroariloC5-2o/ éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino) ; e Rs3 é seleccionado de H, um grupo 17 ariloC5^20f um grupo heteroariloC5-2o ou um grupo alquiloCi-7 em que cada alquiloCi_7, heteroariloC5_2o ou ariloC5-2o está opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi_7, alceniloC2_7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3-20í ariloCs-20, heteroariloCs-2o, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alquiloCi-7, alceniloC2_7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3_7, cicloalceniloC3_7, heterocicliloC3-20, ariloC5-20, heteroariloC5_20, éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e em que "ariloC5_2o", como aqui utilizado, refere-se a uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo endocíclico aromático de um composto aromático C5-20f possuindo o referido composto um anel, ou dois ou mais anéis (e. g., fundidos), e possuindo desde 5 a 20 átomos endocíclicos, e em que pelo menos um do referido anel ou anéis é um anel aromático e em que os átomos endocíclicos podem incluir um ou mais heteroátomos, incluindo mas não estando limitados a oxigénio, azoto e enxofre; 18 "alquilo", como aqui utilizado, refere-se a uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo de carbono de um composto hidrocarboneto possuindo desde 1 a 20 átomos de carbono (salvo indicação em contrário) , o qual pode ser alifático ou alicíclico, e o qual pode ser saturado ou insaturado (e. g., parcialmente insaturado, completamente insaturado); utilizado, refere-se a um grupo ou mais ligações duplas carbono- "alcenilo", como aqui alquilo possuindo uma carbono; "alcinilo", como alquilo possuindo carbono; aqui utilizado, refere-se a um grupo uma ou mais ligações triplas carbono- "cicloalquilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo que também é um grupo ciclilo; isto é, uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo endocíclico alicíclico de um anel carbocíclico de um composto carbocíclico, anel carbocíclico esse que pode ser saturado ou insaturado (e. g., parcialmente insaturado, completamente insaturado), unidade essa que tem desde 3 a 20 átomos de carbono (salvo indicação em contrário), incluindo desde 3 a 20 átomos endocíclicos; "éter", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -OR, em que R é um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5-2o; 19 "acilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C(=0)R, em que R é H, um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5-2o; "éster", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C(=0)0R, em que R é um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5-2o; "amido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C (=0) NR^2, em que R1 e R2 são independentemente hidrogénio, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5-2cu ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico possuindo desde 4 a 8 átomos endociclicos; "amino", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NR2R2, em que R1 e R2 são independentemente hidrogénio, um grupo alquiloCi-?, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5-2o, ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico possuindo desde 4 a 8 átomos endociclicos; "acilamido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NR1C (=0) R2, em que R1 hidrogénio, um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_2cu R2 é um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5-2o, ou R1 e R2 podem, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formar um grupo succinimidilo, maleimidilo e ftalimidilo; "ureído", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -N (R1) CONR2R3, em que R2 e R3 são independentemente 20 hidrogénio, um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_2o/· ou R2 e R3, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico possuindo desde 4 a 8 átomos endociclicos, e R1 é hidrogénio, um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5^2o; "aciloxilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -0C(=0)R, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_2o; "tioéter", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -SR, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_2o; "sulfóxido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -S(=0)R, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC '3-20 OU i um grupo ariloC5- -20 f "sulfonilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -S(=0)2R, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5-2o; "tioamido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo —C (=S) NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente hidrogénio, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5-2o, ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico possuindo desde 4 a 8 átomos endociclicos; e "sulfonamino", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NR1S(=0)2R, em que R1 é hidrogénio, um grupo 21 alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5-2(u e R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3-20 ou um grupo ariloC5-2o·
6. 6. Composto de acordo com gualguer uma das reivindicações 1 a 5, em gue RN3 e RN4 em conjunto com o azoto ao gual estão ligados formam um grupo morfolino.
7. 7. Composto de acordo com gualguer uma das reivindicações 1 a 6, em gue R2 é NRn5Rn6, em gue RN5 e Rn6 em conjunto com o azoto ao gual estão ligados formam um anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endociclicos, o gual pode estar opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo e tiol, ou alquiloCi-7, alceniloC2-7, alciniloC2-7/· cicloalquiloC3-7/· cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3~20/· ariloC5-20/· heteroariloC5_20f éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino (cada opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halo, hidroxilo, nitro, ciano, carboxilo, tiol, alguiloCi_7, alceniloC2-7, alciniloC2-7, cicloalquiloC3-7, cicloalceniloC3-7, heterocicliloC3-2cn ariloC5-20/ heteroariloC5_2o»· éter, acilo, éster, amido, amino, acilamido, ureído, aciloxilo, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido e sulfonamino), e em gue os heteroátomos endociclicos de gualguer grupo heteroariloCs-20/· heterocicliloC3_2o ou anel heterocíclico contendo entre 3 e 8 átomos endociclicos são seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, e em gue 22 "ariloC5-2o"í como aqui utilizado, refere-se a uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo endociclico aromático de um composto aromático C5-20, possuindo o referido composto um anel, ou dois ou mais anéis (e. g., fundidos), e possuindo desde 5 a 20 átomos endociclicos, e em que pelo menos um do referido anel ou anéis é um anel aromático e em que os átomos endociclicos podem incluir um ou mais heteroátomos, incluindo mas não estando limitados a oxigénio, azoto e enxofre; "alquilo", como aqui utilizado, refere-se a uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo de carbono de um composto hidrocarboneto possuindo desde 1 a 20 átomos de carbono (salvo indicação em contrário) , o qual pode ser alifático ou aliciclico, e o qual pode ser saturado ou insaturado (e. g., parcialmente insaturado, completamente insaturado); utilizado, refere-se a um grupo ou mais ligações duplas carbono- "alcenilo", como aqui alquilo possuindo uma carbono; "alcinilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo possuindo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono; "cicloalquilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo que também é um grupo ciclilo; isto é, uma unidade monovalente obtida removendo um átomo de hidrogénio a partir de um átomo endociclico aliciclico de um anel carbociclico de um composto carbociclico, anel carbociclico esse que pode ser saturado ou insaturado (e. g., parcialmente insaturado, 23 completamente insaturado), unidade essa que tem desde 3 a 20 átomos de carbono (salvo indicação em contrário) , incluindo desde 3 a 20 átomos endociclicos; "éter", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -OR, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloCs-2o; "acilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C(=0)R, em que R é H, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-20 ou um grupo ariloCs-2o; "éster", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C(=0)0R, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloCs-2o; "amido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C(=0)NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente hidrogénio, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5-2cv ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico possuindo desde 4 a 8 átomos endociclicos; "amino", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NR2R2, em que R1 e R2 são independentemente hidrogénio, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5-2o, ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico possuindo desde 4 a 8 átomos endociclicos; "acilamido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NR1C(=0)R2, em que R1 hidrogénio, um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5-2cu R2 é um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_20/· ou R1 e R2 podem, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formar um grupo succinimidilo, maleimidilo e ftalimidilo; "ureido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -N (R1) CONR2R3, em que R2 e R3 são independentemente hidrogénio, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5-20/· ou R2 e R3, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico possuindo desde 4 a 8 átomos endociclicos, e R1 é hidrogénio, um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_2o; "aciloxilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -0C (=0) R, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloC5_2o; "tioéter", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -SR, em que R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3_2o ou um grupo ariloCs-2o; "sulfóxido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -S(=0)R, em que R é um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-2o ou . um grupo ariloCs- -20; "sulfonilo", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -S(=0)2R, em que R é um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3_20 ou um grupo ariloC5-2o; 25 "tioamido", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C( = S)NR1R2, em que R1 e R2 são independentemente hidrogénio, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5_2o, ou R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico possuindo desde 4 a 8 átomos endociclicos; e "sulfonamino", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NR1S(=0)2R, em que R1 é hidrogénio, um grupo alquiloCi-7, um grupo heterocicliloC3-20 ou um grupo ariloC5-20, e R é um grupo alquiloCi_7, um grupo heterocicliloC3-2o ou um grupo ariloC5-2o·
8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que R2 é seleccionado de morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo e pirrolidinilo em que cada morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo e pirrolidinilo pode estar opcionalmente substituído no carbono com um ou mais grupos metilo. ~ 7. '
9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que R e

   ou I .11
10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado de qualquer dos seguintes Exemplos 26 R7 nr3r4 R2 la OH Jcr 0 N 1 * VN^V"' Vo lb JX 0 N 1 * Vo lc (X 0 N 1 * YY X° ld 0 N 1 * YY X-O le 0 N 1 * Vo lf OH òcr (/ \l-j- lg jy o n-4- v_y ✓O lh cr /~Λ . o n-4- V_V ,.o li jX _^N-f- χτ 4* 27 (continuação) R7 nr3r4 R2 Ij OH /"Λ , 0 n-4- W Ό lk XX 0 1 /“Λ « 0 N-4- w χτ HK 11 XT /“Λ « 0^ ^N-f- XX 4v lm "XX /“Λ 4 _^N-f- 4v ln xk γλ < 0 N-§- w χχ lo OH òcr ΓΛ , o n-4- v_y >n^-°h s OH lp CH ^XX Xr vf, rr lq OH T^r Ks 0^ V-f- XX 28 (continuação) R7 nr3r4 R2 lr SJ o n-4- \_y XX v)ft ls Xf r~\ < 0 N-f- w ,-Ο lt <K / \ « 0^_^N-f- χτ lu jy /"Λ , aJ lv ΓΛ < 0^_^N-f- 0 lw F r~\ < 0 N-f- w 'XX lx Λ~λ , 0 N-f- V.Q,, *vj/v iy ΓΛ < 0 N-4- v_y \^/ v(a, 1 z <x ΓΛ < 0 N-4- v_y χχ 4v laa ^C° ΓΛ < 0^_ N-f- XX H* 29 (continuação) R7 nr3r4 R2 lab *Q o HN~^ ΓΛ , 0 IM-4- w \/\|/ lac ΓΛ , o n-4- xr lad λΟ- (/ ^ N-$-\__/ 4v lae OH Xr vjv 0// ^N-f- \_y laf OH 0^ \j-|- 3 Wv lag /“Λ . 4v lah _ IM-f- xr 4v lai y- nh2 o o N-f- W XX H* 30 (continuação) R7 nr3r4 R2 la j r~\ « 0 N-f- v_y V^sV 4 lak ΓΛ . 0^_^N-$- XX 4 lai ΓΛ < 0 N-f- xy 4 lam /“λ « 0 n-4- w v„ σ 4 lan "8 /“~\ « o n-4- w V σ 4- lao ΛΆ , 0 N-f- v_y XX v|/v lap s-V^o <J o n-4- w V σ 4 laq (/ ^N-f- v_y Xr lar aQV 0 0 N-$- O' 4 31 (continuação) R7 nr3r4 R2 las óu, o> ΓΛ , 0 N-f- W xr lat ΓΛ , 0 n-4- V σ lau ó. o n-4- V.. σ lav \ ΓΛ , 0 N-f- v_y Xr law <0 0 N-4- V σ <v|/v lax ΓΛ , 0 Khf- σ T lay "8 0 N-f- V_/ Xr laz 0 N-f- v_v σ <ν|* 32 (continuação) R7 nr3r4 R2 lba O) /”λ « 0^ j±4- 4 lbb OH 0 N-4- v_y xx 4 lbc OH 0 n-4- V_^ α/|λ, XD lbd *Ou 0 n-4- w XX 4 lbe 0 n-4- Ον lbf ¢/ \-f- 0 vj\ lbg !rCu HO-" í~\ < 0 n-4- w XX 4 lbh n. XCH 0 ^ n-4- χχ 4 lbi OH ΛΆ < 0 uf-W 0 4 33 (continuação) R7 nr3r4 R2 lbk ΓΛ , o N-f- v_y 0' 4 lbl *cro /~λ « °\ /^~ Xr· 4 lbm γλ « o n-4-W xr 4- lbn KX^ ΓΛ 4 0^_ N-f- Xr* 4 lbo 0 N-f- w \A/ 0 4 lbp OH o ^ n-4- X" 4 lbq TCU /"Λ , o N-f- W XX 4 lbr . o n-$- \_y Xr 4 lbs jo* /"Λ , 0^_ N-f- + "X 34 (continuação) R7 nr3r4 R2 lbt X~\ « 0 N-J- w χχ 4 lbu XX /“\ < 0^_ N-f- X) lbv oX> ΓΛ < 0 N-f- w χτ 4- lbw o ^ n4- XX 4 lbx /”Λ « o n-4- 0 4

    35 (continuação) 8d 0 > N >kh f^T^N vU o 8e V, Ç 8f 0 "^NH -JJ y 8g 0 ν"Ύ" jfvS -Λ3 ti 8h ^3 Γ°Ί \ Q VYV^Ay·'1 JU o 8i Ό' N^H fJJ o ò 8j ., 0 \y n^Nj nA^0 ? NH A 36 (continuação) 8k o — 81 3 !(-' ,·' Ά? O· 8m 0 ΤρΟ-ΑΛρ,.-· N,-^ Ν/° 8n α J? yy^A^p-·· \V k^° 8o Ό' N N íVo Xja ó 8p xx 9 |^| N 8q A 0 i^H fY^N rrAn·· 3,-V kp° 37 (continuação) 8r Y iVo TJH A. 8s k, xs S ^ L Já ^ í! 8t A 0 AV-^n ϊχτ^χζ 8u Ύ 0 l rrS Vx^iO'' 8v \ Y? 8w <x Y?. l..... ......... rl'! >0„..... - O 8x O 0 ySa \AJ^ O 38 (continuação) 8y *οχ 3? Γ íTi 8z 0 /° 1 JKJ 1 1 8aa -O 0 HO fH rvS '"cT^ 8ab «Q 0 'η.,/Ή r íi r kCr^^O' 8ac rJU 0 λΛ« .>ΧΛαΟ" 8ad 0 k/0 8ae \ 0 k/° 39 (continuação) 8af Λ 0 ,H ^ i 0 H X N.U 0" 8ag Òc £ ^αλΛΛο' 8 ah 0 XAA^H''H f^Y^N -A? O” 8ai n rh X/N i fH rrS OU O 8a j 0 V" “V 8ak X 0 VH A*An ,VAao" 8al 0 Λη n HNV A μ . 1 (TN/* íf^j N -JJ O 40 (continuação)

    41 (continuação)

    42 (continuação) 8ba 0-ΐχ. X 1' i— :r: ir' i']' JJ O 8bb Ay· 0 A° 8bc 9 0 AH Χ%Αν *γΑΛΛ(^ · ν,Αχ A° 8bd o A jfrS. oh A /¾. .A. A v,.' XU gj 8be , _ 0 rηΧη λΛτ -JU Çi 8bf —α 0 ρΑκ V0 8bg 0 ^γγ''^" pAn V-kJ :,' r' :.f! ,.- , -JJ O 43

    44 (continuação)

    45 (continuação) 9o 0 9p 0 F 9q 0 9r 0 OH yy^-o F 9s 0 vXciu ^ Xk 9t 0 9u 0 Q 46 (continuação)

    (continuação) 9ac 0 ^υΛΛ0Λ> 9ad 0 9ae 0 OH ^ V. ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
11. 11. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
12. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para ser utilizado como um medicamento.
13. 13. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, sem as condições na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença melhorada pela inibição de mTOR. Lisboa, 26 de Novembro de 2012 48