CN103536906A - 利用聚乙二醇化的iii 型干扰素治疗丙型肝炎 - Google Patents
利用聚乙二醇化的iii 型干扰素治疗丙型肝炎 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103536906A CN103536906A CN201310408018.0A CN201310408018A CN103536906A CN 103536906 A CN103536906 A CN 103536906A CN 201310408018 A CN201310408018 A CN 201310408018A CN 103536906 A CN103536906 A CN 103536906A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- interferon
- pegylation
- patient
- hepatitis
- alpha
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2292—Thymosin; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Abstract
本发明公开了单独使用聚乙二醇化III型干扰素(IL-28A、IL-28B和IL-29)或与其它抗病毒制剂联合使用治疗感染丙型肝炎病毒的病人的方法。
Description
本申请是申请号为2009801261152、申请日为2009年6月5日、发明名称为“利用聚乙二醇化的III型干扰素治疗丙型肝炎”的中国发明专利申请的分案申请。
发明背景
据估计全世界人口的3%，即有1亿3千万人受到丙型肝炎感染。Stauber RE and Stadlbauer V.,Journal of Clinical Virology,36:87-94(2006)。多数人是通过注射污染经由胃肠外接触被感染的，这种注射或者与注射药物的使用相关，或者与作为个体治疗的一部分而接受的血液制品的注射或输注污染相关。目前治疗丙型肝炎的标准方法是聚乙二醇化的干扰素(PEG-IFN)α(每周一次给药)与口服利巴韦林(每天给药)结合。Heathcote J.and Main J.,Journal of Viral Hepatitis,12:223-235(2005).
在美国和世界范围内，丙型肝炎病毒(HCV)的慢性感染是肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌的主要原因。治疗的主要目标是消除病毒并预防长期并发症的发生。成功的治疗被界定为达到持续的病毒学应答(SVR),以停止治疗后至少6个月内HCV RNA水平无法察觉为证明(PearlmanBL.Hepatitis C treatment update.Am J Med2004;117(5):344-352)。
对于感染基因型I型HCV—美国最常见的基因型的病人而言，治疗包括持续48周每周施用PEG化的干扰素α(PEG-IFN-α)并结合每天施用利巴韦林。两种目前获准的PEG-IFN-α形式是PEG干扰素α-2a
和PEG干扰素α-2b这两种形式均在感染基因型I型HCV的病人中有大约50%的SVR比率(Seeff LB.Naturalhistory of chronic hepatitis C.Hepatology2002A;36(5Suppl1):S35-46；Strader DB,Wright T,Thomas DL,Seeff LB.Diagnosis,management,andtreatment of hepatitis C.Hepatology2004;39(4):1147-1171)。对于那些未能获得SVR的病人而言，目前尚无标准的治疗方法。
复发的病人约占所有被治疗的基因型I型HCV病人的20%，代表了PEG-IFN-α治疗失败的一个特殊群体(Hadziyannis SJ,Sette H,Jr.,Morgan TR,Balan V,Diago M,Marcellin P,Ramadori G,Bodenheimer H,Jr.,Bernstein D,Rizzetto M,Zeuzem S,PockrosPJ,Lin A,Ackrill AM.Peginterferon-alpha2a and ribavirincombination therapy in chronic hepatitis C:a randomized studyof treatment duration and ribavirin dose.Ann Intern Med2004;140(5):346-355)。尽管这些病人在治疗结束时具有无法检测到的HCV RNA水平，但他们在随后少于6个月的时间内疾病复发至具有可检测的HCV RNA水平(Hoofnagle JH,Seeff LB.Peginterferon andribavirin for chronic hepatitis C.N Engl J Med2006;355(23):2444-2451)。造成复发的因素可能包括利巴韦林的剂量减少，尤其是在治疗的最初24周期间(Shiffman ML.Chronichepatitis C:treatment of pegylated interferon/ribavirinnonresponders.Curr Gastroenterol Rep2006;8(1):46-52.)。通过用基于IFN-α的疗法再次治疗，复发的病人可能出现与他们先前治疗过程中所观察到的相似的HCV RNA水平降低(Strader DB,Wright T,Thomas DL,Seeff LB.Diagnosis,management,and treatment ofhepatitis C.Hepatology2004;39(4):1147-1171)，并且在先前的疗法由非PEG化的IFN-α所组成的情况下，利用PEG-IFN-α和利巴韦林进行再治疗可能能够获得SVR(Jacobson IM,et al.,A randomizedtrial of pegylated interferon alpha-2b plus ribavirin in theretreatment of chronic hepatitis C.Am J Gastroenterol2005;100(11):2453-2462；Mathew A,et al.,Sustained viralresponse to pegylated interferon alpha-2b and ribavirin inchronic hepatitis C refractory to prior treatment.Dig Dis Sci2006;51(11):1956-1961；Shiffman ML.,Chronic hepatitis C:treatment of pegylated interferon/ribavirin nonresponders.Curr Gastroenterol Rep2006;8(1):46-52)。这种失败和对再治疗的响应的模式暗示复发病人保留了对基于干扰素的疗法作出响应的潜能并因此成为研究新颖的类干扰素分子潜在效果的独特群体(Hoofnagle JH,Seeff LB.Peginterferon and ribavirin for chronic hepatitis C.N Engl J Med2006;355(23):2444-2451；FDA CDER Antiviral DrugsAdvisory Committee.Summary Minutes of the Antiviral DrugsAdvisory Committee,October19-20.2006)。
用PEG-IFN-α和利巴韦林进行治疗是伴随有显著副作用的。PEG-IFN-α的主要毒性包括类流感症状；血液学异常包括嗜中性白血球减少症、血小板减少症和贫血；以及神经精神病学方面的失调，最常见的是抑郁症。其它的毒性包括胃肠道失调和皮肤病学的、自身免疫的和心脏的不适。此外已报道了有肝脏转氨酶的提高，特别是使用PEG干扰素α2a(Gish RG.Treating hepatitis C:the state of the art.Gastroenterol Clin North Am2004;33(1Suppl):S1-9；Hoffmann-LaRoche Inc.Package Insert:PEGASYS(R)(peginterferon alfa-2a).2005B:1-46)。利巴韦林与许多不良影响相关，最值得注意的是溶血性贫血，它与IFN-α的骨髓抑制效应联合可以成为一个重大的临床问题(Kowdley KV.Hematologic side effects of interferon andribavirin therapy.J Clin Gastroenterol2005;39(1Suppl):S3-8；Strader DB,Wright T,Thomas DL,Seeff LB.Diagnosis,management,and treatment of hepatitis C.Hepatology2004;39(4):1147-1171)。
与PEG-IFN-α和利巴韦林相关的毒性经常导致起动治疗的延迟，以及剂量减少和治疗的提早中止(Pearlman BL.Hepatitis Ctreatment update.Am J Med2004;117(5):344-352)，所有这些都降低了获得SVR的可能性。坚持治疗（界定为在治疗期间接受≥80%的指定PEG IFN-α剂量和≥80%的利巴韦林剂量)已经与基因型I型HCV病人中较高的SVR比率联系起来(McHutchison JG,et al.,Adherenceto combination therapy enhances sustained response ingenotype-1-infected patients with chronic hepatitis C.Gastroenterology2002;123(4):1061-1069)。
鉴于目前疗法的效力和毒性局限性，所以仍然需要有针对HCV的改进疗法。有一个途径是开发至少提高治疗耐受性的新颖的类干扰素分子，使得剂量降低和治疗中止的情况减少，坚持指定疗法的情况增多，由此转变成治疗效力得到提高。针对HCV治疗使用III型干扰素可提供所述的治疗能力的改善。
发明详述
定义
术语“氨基末端”和“羧基末端”在本文中用于指示多肽内的位置。在上下文允许的情况下，这些术语用于参照多肽的特定序列或部分指示邻近的或相对的位置。例如，定位于多肽内参照序列羧基末端的某个序列位于靠近参照序列羧基末端的位置，但不必是在整个多肽的羧基末端。
术语“抗丙型肝炎药剂”是在对病人施用III型干扰素（PEG化或非PEG化）之前、同时或之后施用（“联合疗法”）时，经此联合法治疗的病人内存在的HCV RNA的量低于单独接受III型干扰素治疗后病人内所存在的HCV RNA量的分子。可在施用至少一种或多种以下抗丙型肝炎药剂之前、同时或之后施用III型干扰素：聚合酶和/或蛋白酶抑制剂、A3AR激动剂、Toll样（Toll-Like）受体激动剂、单克隆抗体、植物性治疗药物(botanicals)、抗磷脂、免疫调节剂、抗炎药、噻唑立德（thiazolides）、广谱免疫刺激物、炎症/纤维化抑制剂、亲环蛋白（cyclophilin）抑制剂、胰-半胱天冬酶（pancaspase）抑制剂、HCV免疫球蛋白、抗病毒药、抗感染药、RNA抑制物、I型葡糖苷酶抑制剂、IRES抑制剂、苯扎贝特（bezafibrates）、核苷类似物、I型干扰素或II型干扰素。任选的，所述聚合酶和/或蛋白酶抑制剂可以是VCH-916(Virochem)、GS9190(Gilead)、GSK625433(GlaxcoSmithKline)、ITMN-191(R-7227；InterMune)、R7128(Pharmasset/Roche)、VCH-759(Virochem)、R1626(Roche)、TMC435350(Medivir/Tibotec)、SCH503034(Boceprevir,Schering-Plough)、A-831(Arrow Therapeutics)、伐洛他滨(NM283,IdenixPharmaceuticals)或VX950(替拉瑞韦,Vertex)。任选的，所述A3AR激动剂是CF102(Can-Fite)。任选的，所述Toll样受体激动剂是IMO-2125(Idera Pharmaceuticals)、艾托立宾（Isatoribine）(ANA971,Anadys Pharmaceuticals)或Actilon(CPG10101,ColeyPharmaceutical Group)。任选的，所述单克隆抗体是AB68(XTLbio)。任选的，所述植物性治疗药物（Botanical）是PYN17(Phynova)。任选的，所述抗磷脂是巴土昔单抗（Bavituximab）(以前称为Tarvacin；Peregrine)。任选的，所述免疫调节剂是NOV-205(Novelos Therapeutics)、奥谷法奈二钠(Oglufanidedisodium)(Implicit Bioscience)或胸腺法新（thymalfasin）(胸腺素α1；SciClone/Sigma-Tau)。任选的，所述抗炎药物是CTS-1027(Conatus)或JBK-122(Jenken Biosciences)。任选的，所述噻唑立德（thiazolides）是Alinia(硝唑尼特（nitazoxanide）；RomarkLaboratories)。任选的，所述广谱免疫刺激物是SCV-07(SciClone)。任选的，所述炎症/纤维化抑制物是MitoQ(mitoquinone；Antipodean Pharmaceuticals)。任选的，所述亲环蛋白（cyclophilin）抑制物是DEBIO-025(Debio Pharm Group)。任选的，所述胰-半胱天冬酶（pancaspase）抑制物是PF-03491390(以前的IDN-6556；Pfizer Pharmaceuticals)。任选的，所述HCV免疫球蛋白是Civacir(Nabi)。任选的，所述抗病毒药是Suvus(亚甲蓝，以前称为BIVN-104(Virostat)；Bioenvision)。任选的，所述抗感染药是硝唑尼特（nitazoxanide）(
Romark Pharmaceuticals)。任选的，所述I型葡糖苷酶抑制剂是MX-3253(celgosivir；Migenix)。任选的，所述IRES抑制剂是VGX-410C(Mifepristone；VGX Pharmaceuticals)。任选的，所述苯扎贝特（bezafibrates）是Hepaconda(Giaconda)。任选的，所述核苷类似物是利巴韦林(例如，Roches的Copegus或Schering-Plough的Rebetol)或3-羧氨基利巴韦林（viramidine）(他利韦林（taribavirin）(一种利巴韦林的前体药物)；Valeant Pharmaceuticals)。任选的，所述利巴韦林或3-羧氨基利巴韦林（viramidine）是以约800-1200mg的剂量给病人每日口服一次或两次而施用的。任选的，所述I型干扰素是干扰素α或聚乙二醇化的干扰素α。任选的，所述干扰素α或聚乙二醇化的干扰素α是PEGASYS(聚乙二醇化的干扰素α-2a或peg-IFN-α-2a；Roche)、PEG-INTRON(聚乙二醇化的干扰素α-2b或peg-IFN-α-2b；Schering-Plough)、Belerofon(Nautilus Biotech)、口服干扰素α(AmarilloBiosciences)、BLX-883(Locteron；BiolexTherapeutics/OctoPlus)、Multiferon(Viragen)、Albuferon(HumanGenome Sciences)、复合干扰素（Consensus Interferon）或(干复津；Three Rivers Pharma)。任选的，所述I型干扰素是ω干扰素(Intarcia Therapeutics)。任选的，所述II型干扰素是干扰素γ，例如Intermune的
术语“简并核苷酸序列”指包括一个或更多个简并密码子的核苷酸序列（与编码多肽的参照多核苷酸分子相比）。简并密码子包含不同的核苷酸三联体，但编码相同的氨基酸残基(即，GAU和GAC三联体各自编码Asp)。
术语“表达载体”用于指线性或环状DNA分子，其中包含与供其转录的附加区段可操作连接的目的多肽编码区段。所述的附加区段包括启动子和终止子序列，此外还可包括一个或多个复制起点、一个或多个可选择标记、增强子、聚腺苷酸化信号，等等。表达载体通常来自质粒或病毒DNA，或可能包含二者的元件。
在本文中治疗剂的“固定”剂量指不考虑病人的体重(WT)或体表面积(BSA)而施用于病人的剂量。因此，固定剂量不是以μg/kg或mg/kg剂量提供的，而是以III型干扰素、聚乙二醇化的III型干扰素或抗丙型肝炎药剂的绝对量提供的。
术语“分离的”当用于多核苷酸时，指已从其天然遗传环境中分离并因此没有其它无关或多余编码序列的多核苷酸，并且处于适合在遗传工程化蛋白质生产系统内使用的形式。这样的分离分子是从其天然环境中脱离的那些分子，包括cDNA和基因组克隆。本发明的分离DNA分子不含通常与其相关联的其它基因，但可能包括天然存在的5'和3'非翻译区诸如启动子和终止子。相关联区域的鉴定对本领域普通技术人员而言是显而易见的(参阅，例如，Dynan和Tijan,Nature 316:774-78,1985)。
“分离的”多肽或蛋白质是在不同于其天然环境的条件中发现的多肽或蛋白质，诸如离开了血液和动物组织的多肽或蛋白质。在优选的形式中，分离的多肽是实质上没有其它多肽的，尤其是动物来源的其它多肽。优选提供高度纯化形式的多肽，即大于95%的纯度，更优选大于99%的纯度。当用于本文的上下文时，术语“分离的”不排除存在不同物理形式的同种多肽，诸如二聚物或者糖基化的或衍生化的形式。
本文的“荷载”剂量通常包含施用于病人的治疗剂（例如III型干扰素、聚乙二醇化的III型干扰素或抗丙型肝炎药剂）的初始剂量，以及随后的一个或多个维持剂量。一般地，施用单一的负荷剂量，但多个负荷剂量也是本文中所预期的。通常，施用的负荷剂量的总量超过施用的维持剂量的总量以及/或者负荷剂量施用的比维持剂量更频繁，从而与使用维持剂量相比更早的达到该治疗剂的预期稳定状态浓度。
“维持”剂量在本文中指在整个治疗期间施用于病人的治疗剂（例如III型干扰素、聚乙二醇化的III型干扰素或抗丙型肝炎药剂）的一个或多个剂量。维持剂量可能以隔开的治疗间隔施用，诸如大约一周两次、每周一次、约每两周一次、约每三周一次，或者大约每4周一次。
术语“可操作的连接”在涉及DNA区段时是指对所述区段的排列方式能使得它们以与其预期目的相一致的方式发挥作用，例如转录起始于启动子并穿过编码区段前进至终止子。
“多核苷酸”是从5′至3′末端读取的单链或双链脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸碱基聚合物。多核苷酸包括RNA和DNA，并且可分离自天然来源、体外合成、或制备自天然和合成分子的联合体。多核苷酸的大小以碱基对（缩写“bp”）、核苷酸(“nt”)或千碱基(“kb”)表示。在上下文允许的情况下，后两个术语可以描述单链或双链的多核苷酸。当该术语应用于双链分子时，它用于指示全长并被理解为等同于术语“碱基对”。本领域技术人员会认识到，双链多核苷酸的两条链在长度上可能稍微不一致，而且它们的末端可能由于酶切而上下错开；因此双链多核苷酸分子内的所有核苷酸可能不都是配对的。
“多肽”是由肽键连接的氨基酸残基聚合物，无论是天然产生的或是合成的。小于约10个氨基酸残基的多肽通常称为“肽”。
短语“先前治疗”指对感染了丙型肝炎病毒的病人实施的先前组合治疗，其中包括聚乙二醇化的干扰素α(例如，PEG干扰素α-2a
或PEG干扰素α-2b
)和核苷类似物(例如，利巴韦林或3-羧氨基利巴韦林（viramidine）)，其中所说的先前组合治疗使得丙型肝炎病毒被清除，即检测不到丙型肝炎病毒RNA。在所说的先前治疗的大约6个月后，对病人进行测试以确定是否有丙型肝炎病毒的复发（即，可检测到的HCV RNA大于或等于100,000个国际单位每毫升)。这样的病人属于HCV病人的“响应者/复发者”亚群。
术语“启动子”在此就其领域内公认的含意而言用于指包含有供RNA聚合酶结合并起始转录的DNA序列的基因部分。启动子序列通常，但并非永远，发现于基因的5′非编码区。
“蛋白质”是包含一条或多条多肽链的大分子。蛋白质还可能包含非肽组分，诸如碳水化合物基团。碳水化合物和其他非肽类的取代基可能通过产生该蛋白质的细胞加入蛋白质中，并且将随细胞类型而变化。在本文中蛋白质根据其氨基酸骨架结构来限定；取代基诸如碳水化合物基团通常并不指明，但仍然可能存在。
术语“受体”指与生物活性分子（即，配体）结合并介导所述配体对细胞的作用效果的细胞相关蛋白质。膜结合受体的特征是包含细胞外配体结合结构域和细胞内效应器结构域的多重肽结构，其中细胞内效应器结构域通常与信号转导有关。配体与受体的结合导致受体内的构象改变，从而引起效应器结构域和细胞内其它分子之间的相互作用。此相互作用继而导致了细胞新陈代谢的改变。与受体-配体相互作用相关联的新陈代谢活动包括基因转录、磷酸化作用、去磷酸作用、环式AMP产量的增加、细胞钙的流动、膜脂的流动、细胞粘附、肌醇脂的水解和磷脂的水解。通常，受体可以是膜结合型的、细胞质的或细胞核的；单体形式（例如，促甲状腺激素受体、β肾上腺素能受体）或多聚体形式（例如，PDGF受体、生长激素受体、IL-3受体、GM-CSF受体、G-CSF受体、促红细胞生成素受体和IL-6受体)。
术语“分泌信号序列”指编码多肽（“分泌肽”）的DNA序列，它作为更大多肽的组分，指引该更大多肽穿越它在其中被合成的细胞的分泌途径。所述的更大多肽通常在运送通过分泌途径期间被切开以去除分泌肽。
“治疗”或“处理”二者都指治疗性处理和预防性或防止性措施。需要治疗的那些对象包括已感染了丙型肝炎病毒的那些群体以及要在其中预防丙型肝炎的那些群体。因此，此处待处理的病人可能已被诊断为患丙型肝炎或者可能倾向于或易感染该疾病。
“zcyto20”是“IL-28A”早先的名称，而IL-28A是“InterferonLambda-2”(IFN-λ2)早先的名称。参阅，例如，美国专利Nos.7,038,032,6,927,040,7,135,170,7,157,559,7,351,689和WIPO公开申请Nos.WO05/097165,WO07/012033,WO07/013944和WO07/041713，它们均全文通过参考合并入本文中。Zcyto20、IFN-λ2和IL-28A在本文中可互换使用。本发明的IFN-λ2多肽包括，例如，SEQ ID NOs:2、4、6、8、10和12的多肽。
“zcyto21”是“IL-29”早先的名称，IL-29是“InterferonLambda-1”(IFN-λ1)早先的名称。参阅，例如，美国专利Nos.7,038,032,6,927,040,7,135,170,7,157,559,7,351,689和WIPO公开申请Nos.WO05/097165,WO07/012033,WO07/013944和WO07/041713，它们均全文通过参考合并入本文中。Zcyto21、IFN-λ1和IL-29在本文中可互换使用。本发明的IFN-λ1多肽包括，例如，SEQID NOs:34,36,38,40,42,44,46,48,50,52,54,56,58,60,62,64,66,68,70,72,74,76,78,80,82,84,86,88,90,92,94,96,98,100,102,104,106,108,110,115,117,119,121和123的多肽。
“zcyto22”是“IL-28B”早先的名称，而IL-28B是“Interferon Lambda-3”(IFN-λ3)早先的名称。参阅，例如，美国专利Nos.7,038,032,6,927,040,7,135,170,7,157,559,7,351,689和WIPO公开申请Nos.WO05/097165,WO07/012033,WO07/013944和WO07/041713，它们均全文通过参考合并入本文中。Zcyto22、IFN-λ3和IL-28B在本文中可互换使用。本发明的IFN-λ3多肽包括，例如，SEQ ID NOs:14,16,18,20,22,24,26,28,30和32的多肽。
“zcytor19”是IL-28受体α-亚基或IL-28RA早先的名称，如SEQID NO:111中所示。编码zcytor19或IL-28RA多核苷酸以及zcytor19或IL-28RA多肽的可参阅Schering,Inc.的PCT申请WO02/20569和转让给ZymoGenetics,Inc.的WO02/44209，二者均全文通过参考合并入本文中。“IL-28受体”意指形成异二聚体受体的IL-28α-亚基(SEQ ID NO:111的多肽)和CRF2-4亚基(SEQ ID NO:113的多肽)。
III型干扰素
干扰素λ是最近报道的细胞因子家族，涉及I型干扰素和IL-10家族成员。该家族归入“III型”干扰素，包含三个新近鉴定的四螺旋束细胞因子，指定为IFN-λ1、IFN-λ2和IFN-λ3(又分别称为IL-29或zcyto21、IL-28A或zcyto20以及IL-28B或zcyto22)。Jordan WJet al.,Genes and Immunity,8:13-20(2007)。全部三种干扰素λ都通过由II类细胞因子受体IL-28RA(又称为IL-28受体α)和CRF2-4(又称为IL-10RB或IL-10R2)组成的异二聚体受体复合物而传送信号。IL-28受体与I型干扰素所用的受体非常不同。
IFN-λ1是最近报道的与I型干扰素（其中包括IFN-α和IFN-β）具有功能相似性的III型干扰素家族的成员(Kotenko SV等,“IFN-lambdas mediate antiviral protection through a distinctclass II cytokine receptor complex”,Nat Immunol2003;4(1):69-77；Sheppard P et al.,“IL-28,IL-29and theirclass II cytokine receptor IL-28R”,Nat Immunol2003;4(1):63-68))(Ank,et al.,Journal of Virology,“Lambda interferon(IFN-lambda),a type III IFN,is induced by viruses and IFNsand displays potent antiviral activity against select virusinfections in vivo”,2006;80(9);4501-4509)。与IFN-α(它是I型干扰素)相似，III型干扰素响应于病毒感染而被诱导，并刺激细胞内的应答，涉及转录信号转导活化因子(STAT)蛋白质的磷酸化和干扰素应答基因（又称为干扰素刺激基因(ISGs)）的诱导。ISGs编码抗病毒应答和免疫刺激中所涉及的蛋白质，包括蛋白激酶R(PkR)、粘液病毒抗性(Mx)、2’5’寡腺苷酸化合成酶(OAS)和β2-微球蛋白(B2M)(SamuelCE.Antiviral actions of interferons.Clin Microbiol Rev2001;14(4):778-809；Stark GR,Kerr IM,Williams BR,SilvermanRH,Schreiber RD.How cells respond to interferons.Annu RevBiochem1998;67:227-264)。
针对III型干扰素的IL-28受体表达较IFN-α受体表达而言更受限。例如，尽管肝脏内的所有细胞类型均表达IFN-α受体，但针对III型干扰素的IL-28受体被发现只存在肝细胞中。同样的，在外周血液中，针对III型干扰素的高水平IL-28受体只在B细胞上被检测到，而所有的外周血白细胞(PBLs)（包括B、T和NK细胞、嗜中性粒细胞和单核细胞）均表达IFN-α受体。与此受体表达模式相一致，用III型干扰素处理PBL可导致B细胞内低水平的STAT-1磷酸化，但在其它PBL中则没有这种效果。这与IFN-α相反，它在所有的被测试PBL中诱导STAT1磷酸化。
本发明提供了编码IL-29或IFN-λ1多肽的多核苷酸分子，包括DNA和RNA分子。例如，本发明提供了编码如本文所公开之IL-29多肽的简并核苷酸序列。本领域技术人员很容易认识到，由于遗传密码的简并性，这些多核苷酸分子之间可能存在相当多的序列变异。本发明的IL-29或IFN-λ1多肽包括，例如，SEQ ID NOs:34,36,38,40,42,44,46,48,50,52,54,56,58,60,62,64,66,68,70,72,74,76,78,80,82,84,86,88,90,92,94,96,98,100,102,104,106,108,110,115,117,119,121和123的多肽，它们分别由SEQID NOs:33,35,37,39,41,43,45,47,49,51,53,55,57,59,61,63,65,67,69,71,73,75,77,79,81,83,85,87,89,91,93,95,97,99,101,103,105,107,109,114,116,118,120和122中所示的IL-29或IFN-λ1多核苷酸编码。
本发明还提供了编码IL-28A或IFN-λ2多肽的多核苷酸分子，包括DNA和RNA分子。例如，本发明提供了编码如本文所公开之IL-28A多肽的简并核苷酸序列。本领域技术人员很容易认识到，由于遗传密码的简并性，这些多核苷酸分子之间可能存在相当多的序列变异。本发明的IL-28A或IFN-λ2多肽包括，例如，SEQ ID NOs:2,4,6,8,10和12的多肽，它们分别由如SEQ ID NOs:1,3,5,7,9和11中所示的IL-28A多核苷酸编码。
本发明还提供了编码IL-28B或IFN-λ3多肽的多核苷酸分子，包括DNA和RNA分子。例如，本发明提供了编码如本文所公开之IL-28B多肽的简并核苷酸序列。本领域技术人员很容易认识到，由于遗传密码的简并性，这些多核苷酸分子之间可能存在相当多的序列变异。本发明的IL-28B或IFN-λ3多肽包括，例如，SEQ ID NOs:14,16,18,20,22,24,26,28,30和32的多肽，它们分别由如SEQ ID NOs:13,15,17,19,21,23,25,27,29和31中所示的IL-28B多核苷酸编码。
表1列出了用于指示简并核苷酸位置的单字母密码。“解释”是用密码字母表示的核苷酸。“互补物”指示互补核苷酸的代码。例如，代码Y表示C或T，且它的互补物R表示A或G，其中A与T互补，而G与C互补。
表1
简并密码子包含表2中所示的给定氨基酸的所有可能密码子。
表2
本领域普通技术人员会意识到，在确定简并密码子（代表编码每个氨基酸的所有可能密码子）时会引入一些模糊性。例如，在某些情况下，代表丝氨酸的简并密码子(WSN)可以编码精氨酸(AGR)，而代表精氨酸的简并密码子(MGN)在某些情况下可以编码丝氨酸(AGY)。在编码苯丙氨酸和亮氨酸的密码子之间存在相似的关系。因此，简并序列所包含的某些多核苷酸可能编码变异氨基酸序列，但本领域普通技术人员很容易参照本文所公开的IL-28A、IL-28B和IL-29氨基酸序列识别这样的变异序列。可如本文所述方便的检测变异序列的功能性。
本发明的分离多核苷酸包括，例如DNA和RNA。制备DNA和RNA的方法是本领域众所周知的。通常，RNA是从产生大量IL-28A、IL-28B或IL-29RNA的组织或细胞中分离的。这样的组织和细胞可通过RNA印迹法（Northern blotting）进行鉴定(Thomas,Proc.Natl.Acad.Sci. USA 77:5201,1980)或通过筛选来自各种细胞类型的条件培养基对靶细胞或组织的活性来加以确定。一旦鉴定到产生所述活性或RNA的细胞或组织，即可用异硫氰酸胍提取随后通过CsCl梯度离心分离来制备总RNA(Chirgwin et al.,Biochemistry 18:52-94,1979)。Poly(A)+RNA可用Aviv和Leder(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 69:1408-12,1972)的方法从总RNA中制备得到。互补DNA(cDNA)可用已知方法自poly(A)+RNA制备。或者，可以分离基因组DNA。然后通过例如杂交或PCR鉴定和分离编码IL-28A、IL-28B或IL-29多肽的多核苷酸。
编码IL-28A、IL-28B或IL-29多肽的全长克隆可以通过常规克隆方法获得。参阅美国专利No.7,157,559和WO07/041713。互补DNA(cDNA)克隆是优选的，尽管对于某些应用而言（例如，在转基因动物内的表达），使用基因组克隆或修饰cDNA克隆使其包括至少一个或多个基因组内含子是更可取的。制备cDNA和基因组克隆的方法是众所周知的并且在本领域普通技术人员的技术水平范围内，包括使用本文所公开的序列或其中的部分探测文库或引物扩增。可以用针对IL-28受体片段的抗体或其它特异结合配体探查表达文库。
IL-28A、IL-28B和IL-29等位基因变体也包括在本发明中。这些序列的等位基因变体可依照标准方法通过探查来自不同个体的cDNA或基因组文库进行克隆。所述DNA序列的等位基因变体包括含有沉默突变的那些变体和其中除了半胱氨酸突变之外又有其它突变导致氨基酸序列变化的那些变体，它们均在本发明的范围之内，同样的是例如SEQ ID NOs:2(IL-28A)、14(IL-28B)和34(IL-29)的等位基因变体的蛋白质。产生自变通剪接的mRNA的cDNA、保留了IL-28A、IL-28B或IL-29多肽特性的cDNA也在本发明的范围之内，同样的还有由所述cDNAs和mRNAs编码的多肽。可以通过探查来自不同个体或组织的cDNA或基因组文库依照本领域已知的标准方法克隆这些序列的等位基因变体和剪接变体，并且可如本文所述引入编码半胱氨酸或半胱氨酸残基的多核苷酸突变。
具有实质上相似的序列同一性的IL-28A、IL-28B或IL-29多肽的特征在于具有一个或多个氨基酸取代、删除或添加。这些改变优选较小特征的改变，即保守氨基酸取代（见表3）和不会显著影响多肽折叠或活性的其它取代；小的删除，通常是一个至约30个氨基酸的删除；以及氨基末端或羧基末端延伸，诸如氨基末端甲硫氨酸残基，或者长达约20-25个残基的小接头肽。
表3
包含对维持结构完整性而言关键的区域或结构域的氨基酸残基的确定是可以测定的。在这些区域内我们可以确定或多或少耐受改变并保持分子的整体三级结构的特异残基。适于分析序列结构的方法包括但不局限于，具有高度氨基酸或核苷酸同一性的多个序列的比对、二级结构倾向、二元模式、互补性堆积和内埋的极性相互作用(Barton,Current Opin.Struct.Biol. 5:372-376,1995and Cordes et al.,Current Opin.Struct.Biol. 6:3-10,1996)。大体上，若设计对分子进行修饰或鉴定特定片段，在结构测定的同时还对修饰分子的活性进行评估。
在IL-28A、IL-28B和IL-29多肽中进行氨基酸序列改变以使对生物学活性所必需的较高级结构的破坏最小化。例如，在IL-28A、IL-28B和IL-29多肽包含一个或更多个螺旋的情况下，对氨基酸残基的改变应不破坏螺旋的几何布局以及分子的其中构象改变会削弱某些关键功能（例如，分子与其结合配体的结合）的其它组分。氨基酸序列变化的影响可通过例如上文所公开的计算机模拟进行预测或者通过晶体结构的分析进行测定(参阅，例如，Lapthorn et al.,Nat.Struct.Biol. 2:266-268,1995)。本领域众所周知的其它技术还有将变体蛋白质的折叠与标准分子（例如，天然蛋白质）进行比较。例如，可以进行变体和标准分子内半胱氨酸模式的比较。质谱以及利用还原和烷化进行化学修饰提供了确定与二硫键结合相关或不参与这种缔合的半胱氨酸残基的方法(Bean et al.,Anal.Biochem. 201:216-226,1992；Gray,Protein Sci. 2:1732-1748,1993；and Patterson et al.,Anal. Chem. 66:3727-3732,1994)。通常认为若某一修饰分子不具有与标准分子相同的半胱氨酸模式，则折叠会受到影响。用于测量折叠的另一众所周知并普遍使用的方法是圆二色性（circular dichrosism）(CD)方法。常规的是测量并比较修饰分子和标准分子产生的CD光谱(Johnson,Proteins 7:205-214,1990)。晶体学是用于分析折叠和结构的另一种众所周知的方法。核磁共振(NMR)、消化肽作图和表位作图也是用于分析蛋白质和多肽之间折叠和结构相似性的众所周知的方法(Schaananet al.,Science 257:961-964,1992)。
可生成如IL-28A(SEQ ID NOs:2、4、6、8、10和12)、IL-28B(SEQ ID NOs:14、16、18、20、22、24、26、28、30和32)和IL-29(SEQ ID NOs:34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、115、117、119、121和123)中所示的IL-28A、IL-28B和IL-29多肽序列的Hopp/Woods亲水性图谱(Hopp et al.,Proc.Natl.Acad. Sci.78:3824-3828,1981；Hopp,J.Immun.Meth. 88:1-18,1986和Triquier et al.,Protein Engineering 11:153-169,1998)。此图谱是以滑动的六残基窗口为基础的。内埋的G、S和T残基以及暴露的H、Y和W残基忽略不计。本领域技术人员会认识到在设计IL-28A、IL-28B和IL-29多肽氨基酸序列内的修饰时应考虑到亲水性或疏水性，使其不破坏整个结构和生物学轮廓。特别引起注意的置换是选自Val、Leu和Ile小组或者Met、Gly、Ser、Ala、Tyr和Trp小组的疏水性残基。
如美国专利No.7,157,559所公开的通过对IFN-α和IL-28A、IL-28B和IL-29家族成员之间的序列相似性进行分析来也可以推断必需氨基酸的身份。利用先前所述的方法诸如“FASTA”分析，可鉴定蛋白质家族内的高相似性区域并用于分析氨基酸序列以确定保守区。另一基于结构鉴别变异多核苷酸的方法是测定编码潜在变异IL-28A、IL-28B和IL-29基因的核酸分子是否可以与如上所述的核酸分子杂交。
鉴别本发明多肽内必需氨基酸的其它方法是本领域所已知的方法，诸如定点诱变或丙氨酸扫描诱变(Cunningham and Wells,Science 244:1081(1989),Bass et al.,Proc.Natl Acad.Sci.USA 88:4498(1991),Coombs and Corey,“Site-Directed Mutagenesisand Protein Engineering,”in Proteins:Analysis and Design,Angeletti(ed.),pages259-311(Academic Press,Inc.1998))。在后一种技术中，在分子的每个残基处引入单个丙氨酸突变，然后如下文所述检测所产生的半胱氨酸突变分子的生物学或生化活性以便确定对该分子的活性而言必不可少的氨基酸残基。也可参阅，Hilton et al.,J.Biol.Chem.271:4699(1996)。
可以依照常规技术利用包含编码所述多肽之表达载体的细胞产生本发明的IL-28A、IL-28B和IL-29多肽。用于本文中时，包含表达载体的细胞包括已通过引入外源DNA分子而被直接操作的细胞及其包含所引入DNA的后代。合适的宿主细胞是可用外源DNA转化或转染并培养生长的那些细胞类型，包括细菌、真菌细胞和人工培养的较高等真核细胞。操作克隆DNA分子并在各种宿主细胞中引入外源DNA的技术公开于文献Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2nded.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY,1989,和Ausubel et al.,eds.,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley and Sons,Inc.,NY,1987中。
另一方面，本发明提供了含有以下可操作性连接元件的表达载体：转录启动子；编码本文所述IL-28A、IL-28B或IL-29多肽的DNA区段；以及转录终止子。
本发明还提供了包含分离和纯化的DNA分子的表达载体，其中所说的分离和纯化的DNA分子含有以下可操作性连接的元件：转录启动子；编码包含选自IL-28A(SEQ ID NOs:2,4,6,8,10和12)、IL-28B(SEQ ID NOs:14,16,18,20,22,24,26,28,30和32)和IL-29(SEQ ID NOs:34,36,38,40,42,44,46,48,50,52,54,56,58,60,62,64,66,68,70,72,74,76,78,80,82,84,86,88,90,92,94,96,98,100,102,104,106,108,110,115,117,119,121和123)的氨基酸序列的多肽的DNA区段；以及转录终止子。所述DNA分子可能进一步包含与所述DNA区段可操作性连接的分泌信号序列。编码多肽可能进一步包含如本文所述的亲和标签。此外本发明还提供了包含如本文所述之表达载体的培养细胞。所编码多肽具有抗病毒活性，例如抗乙型肝炎和/或丙型肝炎。
本发明的另一方面提供了包含如本文所公开之表达载体的培养细胞。
本发明的又一方面提供了生产蛋白质的方法，包括在所述DNA区段被表达的条件下培养含有表达载体的细胞并回收所述DNA区段编码的多肽，其中所述表达载体包含以下可操作性连接的以下元件：转录启动子；编码本文所述IL-28A、IL-28B或IL-29多肽的DNA区段；以及转录终止子。
大体上，编码IL-28A、IL-28B和IL-29多肽的DNA序列在表达载体内被可操作性连接于其表达所需的其它遗传元件上，通常包括转录启动子和终止子。载体通常还包含一个或多个可选择标记和一个或多个复制起点，尽管本领域技术人员会认识到在某些系统中可选择标记可能提供于分开的载体上，并且外源DNA的复制可能经由整合入宿主细胞基因组来进行。启动子、终止子、可选择标记、载体和其它元件的选择是本领域普通技术人员水平范围内的常规设计事务。许多这样的元件在文献中都有描述并且可通过商品化途径获得。
为了指引IL-28A、IL-28B和IL-29多肽进入宿主细胞的分泌途径，在表达载体中提供了分泌信号序列（又称前导序列、前原序列或前序列）。分泌信号序列可以是美国专利No.7,157,559的SEQ IDNOs:119或121、美国专利No.7,038,032的SEQ ID NO:2的氨基酸残基1-21或SEQ ID NO:7，或者可能来自本领域技术人员已知的另一种分泌蛋白质（例如t-PA；参阅美国专利No.5,641,655)或重新合成。分泌信号序列与IL-28A、IL-28B和IL-29DNA序列可操作性的连接，即，两个序列以正确的阅读框架连接并定位于指引新合成的多肽进入宿主细胞的分泌途径。分泌信号序列通常位于编码目的多肽的DNA序列的5'，尽管某些信号序列可能定位于目的DNA序列的其它位置(参阅，例如，Welch等，美国专利No.5,037,743；Holland等，美国专利No.5,143,830)。
广泛种类的适当重组宿主或培养细胞包括但不局限于革兰氏阴性原核宿主生物。合适的大肠杆菌菌株包括W3110、K12-衍生菌株MM294、TG-1、JM-107、BL21和UT5600。其它的合适菌株包括：BL21(DE3)、BL21(DE3)pLysS、BL21(DE3)pLysE、DH1、DH4I、DH5、DH5I、DH5IF'、DH5IMCR、DH10B、DH10B/p3、DH11S、C600、HB101、JM101、JM105、JM109、JM110、K38、RR1、Y1088、Y1089、CSH18、ER1451、ER1647、大肠杆菌K12、大肠杆菌K12RV308、大肠杆菌K12C600、大肠杆菌HB101、大肠杆菌K12C600R.sub.k-M.sub.k-、大肠杆菌K12RR1(参阅，例如，Brown(ed.),Molecular Biology Labfax(AcademicPress1991))。此外，ZGOLD1和ZGOLD5是适合于表达本发明IL-28A、IL-28B和IL-29多肽的宿主细胞（参阅美国专利公开文件No.2008-0096252，该文献全文通过参考并入本文中）。其它革兰氏阴性原核宿主可包括沙雷氏菌属（Serratia）、假单胞菌属（Pseudomonas）、柄杆菌属（Caulobacter）。原核宿主可包括革兰氏阳性微生物诸如芽孢杆菌属（Bacillus），例如枯草芽孢杆菌（B.subtilis）和苏云金芽孢杆菌（B.thuringienesis）和苏云金芽孢杆菌以色列变种（B.thuringienesis var.israelensis），以及链霉菌属，例如浅青紫链霉菌（S.lividans）、产二素链霉菌（S.ambofaciens）、弗氏链霉菌（S.fradiae）和灰褐链霉菌（S.griseofuscus）。合适的枯草芽孢杆菌菌株包括BR151、YB886、MI119、MI120和B170(参阅，例如，Hardy,“Bacillus CloningMethods,”in DNA Cloning:A Practical Approach,Glover(ed.)(IRL Press1985))。在原核宿主中增殖载体的标准技术是本领域技术人员众所周知的(参阅，例如，Ausubel et al.(eds.),Short Protocols in Molecular Biology,3rd Edition(John Wiley&Sons1995)；Wu et al.,Methods in Gene Biotechnology(CRC Press,Inc.1997))。在某一实施方案中，本发明的方法使用了表达于W3110菌株中的IL-28A、IL-28B和IL-29，该菌株已保藏于美国典型培养物保藏中心(ATCC)，编号为ATCC#27325。
当需要利用本发明表达体系大规模生产IL-28A、IL-28B和IL-29时，可采用分批发酵。大体上，分批发酵包括通过将表达IL-28A、IL-28B和IL-29的大肠杆菌菌株在合适的培养基中摇瓶培养使其生长至600nm光密度(OD)达到5至20之间而制备第一阶段种子摇瓶。合适的培养基应包含氮，来源于诸如硫酸铵、磷酸铵、氯化铵、酵母提取物、水解动物蛋白质、水解植物蛋白质或水解酪蛋白。磷酸盐可供应自磷酸钾、磷酸铵、磷酸或磷酸钠。其它组分会是氯化镁或硫酸镁、硫酸亚铁或氯化亚铁以及其它微量元素。生长培养基可补充有碳水化合物，诸如果糖、葡萄糖、半乳糖、乳糖和甘油，以促进生长。或者，采用分批投料培养以生成高产量的IL-28A、IL-28B和IL-29。在针对用于接种分批发酵的第一阶段容器所述的相似的条件下培养产生IL-28A、IL-28B和IL-29的大肠杆菌菌株。
用于产生包含IL-28A、IL-28B或IL-29和水溶性聚合物部分的缀合物的一般方法是本领域所已知的。参阅，例如，Karasiewicz等，美国专利No.5,382,657,Greenwald等，美国专利No.5,738,846,Nieforth等，Clin.Pharmacol.Ther.59:636(1996),Monkarsh等，Anal.Biochem.247:434(1997)。可用标准的纯化方法将PEG化的类型与未缀合的IL-28A、IL-28B和IL-29多肽分开，诸如透析、超滤、离子交换层析、亲和层析、分子排阻层析，等等。
WO07/041713公开了制备IL-29多肽(例如SEQ ID NO:106)的方法。具体而言，WO07/041713教导了表达、发酵、回收、溶解包涵体、澄清和浓缩再折叠的IL-29或IFNλ-1、纯化、聚乙二醇化以及聚乙二醇化IL-29或IFNλ-1的纯化，此文献在此通过引用合并入本文中用于这样的目的。
合适的水溶性聚合物包括聚乙二醇(PEG)、单甲氧基-PEG、单-(C1-C10)烷氧基-PEG、芳氧基-PEG、聚-(N-乙烯基吡咯烷酮)PEG、三氟乙基磺酰单甲氧基（tresyl monomethoxy）PEG、单甲氧基-PEG丙醛、PEG丙醛、二-琥珀酰亚胺碳酸酯（bis-succinimidyl carbonate）PEG、丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如，丙三醇)、单甲氧基-PEG丁醛、PEG丁醛、单甲氧基-PEG乙醛、PEG乙醛、甲氧基PEG-琥珀酰亚胺丙酸酯、甲氧基PEG-琥珀酰亚胺丁酸酯、聚乙烯醇、右旋糖苷、纤维素、或其它基于碳水化合物的聚合物。合适的PEG可能具有大约600至大约60,000的分子量，包括例如5,000道尔顿、12,000道尔顿、20,000道尔顿、30,000道尔顿和40,000道尔顿，它们可以是线性的或分支的。此外IL-28A、IL-28B和IL-29缀合物还可包含所述水溶性聚合物的混合物。美国专利No.7,157,559和WO07/041713讲授了各种各样类型的PEG和将所述PEG与IL-28A、IL-28B和IL-29缀合的方法以及纯化PEG-IL-28A、PEG-IL-28B和PEG-IL-29缀合物的方法。
临床上，有关HCV的诊断测试包括针对抗体的血清学检测和针对病毒颗粒的分子测试。可利用酶免疫测定(Vrielink等，Transfusion 37:845-849,1997)，但可能需要用另外的测试诸如免疫印迹测定(Pawlotsky等，Hepatology 27:1700-1702,1998)加以证实。定性和定量测定通常采用聚合酶链式反应技术，并优选用于评估病毒血症和治疗应答(Poynard等，Lancet 352:1426-1432,1998；McHutchinson等，N.Engl.J.Med. 339:1485-1492,1998)。有数种商业化的测试可供利用，诸如定量RT-PCR(Amplicor HCV MonitorTM,RocheMolecular Systems,Branchburg,NJ)和分支DNA(脱氧核糖核酸)信号扩增测定(QuantiplexTMHCV RNA Assay[bDNA],Chiron Corp.,Emeryville,CA)。可以将病人的HCV RNA定量(例如，在“先前治疗”后6个月之后进行定量以确定病人是否有病毒复发)至国际单位每毫升，例如通过商品化的实时PCR测定(例如，Abbott RealTimeTMHCV测定和Roche
HCV测定)。参阅Halfon等，Journal of Clinical Microbiology,44(7):2507-2511(July2006)。针对HCV感染的非特异性实验室检测测量丙氨酸转氨酶水平(ALT)，这种方法便宜并可容易获得(National Institutes of Health ConsensusDevelopment Conference Panel,Hepatology 26(Suppl.1):2S-10S,1997)。肝脏活组织检查的组织学评估通常被认为是最准确的确定HCV进程的方式(Yano等，Hepatology 23:1334-1340,1996)。有关HCV临床检验的综述可参阅Lauer等，N.Engl.J.Med. 345:41-52,2001。
可以利用本领域技术人员已知的多种测定法来探测与聚乙二醇化或非聚乙二醇化IL-28A、IL-28B和IL-29多肽特异结合的抗体。示例性的测定法详述于文献Using Antibodies:A Laboratory Manual,Harlow and Lane(Eds.),Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999中。这些测定法的代表性例子包括：并行免疫电泳、放射免疫测定、放射免疫沉淀、酶联免疫吸附测定(ELISA)、点印迹测定、蛋白质印迹测定、抑制或竞争测定以及夹心测定法。
III.III型干扰素的用途
就制药用途而言，将可任选的缀合聚乙二醇的IL-28A、IL-28B和IL-29多肽依照本领域技术人员已知的方法施用于病人，诸如静脉内施用，例如，作为大药丸或者通过在一段时间内持续输注，通过肌肉内、腹膜内、脑脊髓内（intracerebrospinal）、皮下、关节内、滑膜内、鞘内、口服、局部或吸入途径。大体上，药物制剂应包括聚乙二醇化或非聚乙二醇化的IL-28A、IL-28B或IL-29多肽结合药用可接受载体，诸如盐水、缓冲盐水、溶于水的5%右旋糖苷，等等。制剂中可能进一步包括一种或多种赋形剂、防腐剂、增溶剂、缓冲剂、用于防止小瓶表面上蛋白质损失的白蛋白，等等。配制方法是本领域众所周知的并且公开于文献中，例如，Remington:The Science and Practice ofPharmacy,Gennaro,ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA,19thed.,1995。通常，“治疗有效量”是足以使被治疗状况产生临床显著性变化（诸如病毒荷载的临床显著性变化）的IL-28A、IL-28B和IL-29量（例如，可如实施例1所述，可通过逆转录酶-聚合酶链式反应测定HCV RNA的量(如文献所公开的(“RT-PCR”)，例如，Kleiber等，“Performance Characteristics of a Quantitative,Homogenous TaqMan RT-PCT Test for HCV RNA”,Journal of Molecular Diagnostics,2(3):158-166(August2000)；和Morris等，“Rapid Reverse Transcription-PCT Detection of HepatitisC Virus RNA in Serum by Using the TazMan Fluorogenic DetectionSystem,”Journal of Clinical Microbiology,34(12):2933-2936(Dec.1996))或免疫功能的临床显著性改变、发病率的显著降低、或者组织学评分的显著增高。
对于预防或治疗丙型肝炎而言，聚乙二醇化的III型干扰素的固定剂量取决于疾病的严重程度和进程、施用聚乙二醇化的III型干扰素是为了预防还是治疗的目的，先前的治疗或预先的处理、病人的临床病史和对聚乙二醇化III型干扰素的响应、以及主治医师的判断。将固定的剂量一次性或经一系列治疗而恰当的施用于病人。优选的，固定剂量是约20μg至约800μg之间的聚乙二醇化III型干扰素。例如，固定的剂量可能是约60-80μg、约80-100μg、约100-120μg、约120-140μg、约140-160μg、约160-180μg、约180-200μg、约200-220μg、约220-240μg、约240-260μg、约260-280μg、或约280-300μg的聚乙二醇化III型干扰素。
在施用一系列固定剂量的情形中，可能包括例如每周约一剂、每周约两剂、每周约三剂、每隔一天约一剂、每三天约一剂、每一周约一剂、每两周约一剂、每三周约一剂或者每4周约一剂。这些固定剂量可能例如持续施用直至例如丙型肝炎病毒被清除或检测不到、出现不利的情况、或者医师决定的其它时间。例如，可以施用从约两剂、三剂或四剂直至约48-52剂或多达约100或更多个固定剂量。
在某一实施方案中，施用一个或多个负荷剂量的聚乙二醇化III型干扰素，随后是一个或多个维持剂量的聚乙二醇化III型干扰素。在另一实施方案中，对病人施用多个相同的固定剂量。
在另一实施方案中，除了聚乙二醇化的III型干扰素之外，对病人的治疗可能进一步包括至少一种抗丙型肝炎药剂。任选的，抗丙型肝炎药剂选自聚合酶和/或蛋白酶抑制剂、A3AR激动剂、Toll样受体激动剂、单克隆抗体、植物性治疗药物、抗磷脂、免疫调节剂、抗炎药、噻唑立德、广谱免疫刺激物、炎症/纤维化抑制剂、亲环蛋白抑制剂、胰-半胱天冬酶抑制剂、HCV免疫球蛋白、抗病毒药、抗感染药、RNA抑制物、I型葡糖苷酶抑制剂、IRES抑制剂、苯扎贝特、核苷类似物、I型干扰素或II型干扰素。所述聚合酶和/或蛋白酶抑制剂可以是例如VCH-916(Virochem)、GS9190(Gilead)、GSK625433(GlaxcoSmithKline)、ITMN-191(R-7227；InterMune)、R7128(Pharmasset/Roche)、VCH-759(Virochem)、R1626(Roche)、TMC435350(Medivir/Tibotec)、SCH503034(Boceprevir,Schering-Plough)、A-831(Arrow Therapeutics)、伐洛他滨(NM283,IdenixPharmaceuticals)或VX950(替拉瑞韦,Vertex)。所述A3AR激动剂可以是例如CF102(Can-Fite)。所述Toll样受体激动剂可以是例如IMO-2125(Idera Pharmaceuticals)、艾托立宾（Isatoribine）(ANA971,Anadys Pharmaceuticals)或Actilon(CPG10101,ColeyPharmaceutical Group)。所述单克隆抗体可以是例如AB68(XTLbio)。所述植物性治疗药物可以是例如PYN17(Phynova)。所述抗磷脂可以是例如巴土昔单抗(以前称为Tarvacin；Peregrine)。所述免疫调节剂可以是例如NOV-205(Novelos Therapeutics)、奥谷法奈二钠(Implicit Bioscience)或胸腺法新(胸腺素α1；SciClone/Sigma-Tau)。所述抗炎药物可以是例如CTS-1027(Conatus)或JBK-122(Jenken Biosciences)。所述噻唑立德可以是例如Alinia(硝唑尼特（nitazoxanide）；Romark Laboratories)。所述广谱免疫刺激剂可以是例如SCV-07(SciClone)。所述炎症/纤维化抑制剂可以是例如MitoQ(mitoquinone；Antipodean Pharmaceuticals)。所述亲环蛋白抑制剂可以是例如DEBIO-025(Debio Pharm Group)。所述胰-半胱天冬酶抑制剂可以是例如PF-03491390(以前称为IDN-6556；PfizerPharmaceuticals)。所述HCV免疫球蛋白可以是例如Civacir(Nabi)。所述抗病毒药可以是例如Suvus(亚甲蓝，以前称为BIVN-104(Virostat)；Bioenvision)。任选的，所述抗感染药是硝唑尼特（nitazoxanide）(
Romark Pharmaceuticals)。所述I型葡糖苷酶抑制剂可以是例如MX-3253(celgosivir；Migenix)。所述IRES抑制剂可以是例如VGX-410C(Mifepristone；VGXPharmaceuticals)。所述苯扎贝特可以是例如Hepaconda(Giaconda)。所述核苷类似物可以是例如利巴韦林(例如，Roches的Copegus或Schering-Plough的Rebetol)或3-羧氨基利巴韦林(他利韦林(利巴韦林的前体药物)；Valeant Pharmaceuticals)。任选的，所述利巴韦林或3-羧氨基利巴韦林是以约800-1200mg的剂量给病人每日口服一次或两次而给药的。I型干扰素可以是例如干扰素α或聚乙二醇化的干扰素α。任选的，干扰素α或聚乙二醇化的干扰素α是PEGASYS(聚乙二醇化的干扰素α-2a或peg-IFN-α-2a；Roche)、PEG-INTRON(聚乙二醇化的干扰素α-2b或peg-IFN-α-2b；Schering-Plough)、Belerofon(Nautilus Biotech)、口服干扰素α(AmarilloBiosciences)、BLX-883(Locteron；BiolexTherapeutics/OctoPlus)、Multiferon(Viragen)、Albuferon(HumanGenome Sciences)、复合干扰素（Consensus Interferon）或(干复津；Three Rivers Pharma)。I型干扰素可以是例如Ω干扰素(Intarcia Therapeutics)。任选的，II型干扰素是γ干扰素，例如Intermune的
聚乙二醇化III型干扰素的聚乙二醇(PEG)可以是例如20kD、30kD或40kD mPEG-丙醛。该20kD、30kD或40kDmPEG-丙醛可以缀合至例如III型干扰素多肽的N末端。
任何上述共施用药剂的合适剂量是目前使用的剂量，并且可能由于抗丙型肝炎药剂和聚乙二醇化III型干扰素的联合作用（协同作用）而有所降低。
举例说来，药物制剂可能以包含有内含本发明之聚乙二醇化或非聚乙二醇化IL-28A、IL-28B或IL-29多肽的容器的试剂盒形式提供。所述试剂盒可能进一步包含如本文所述的抗丙型肝炎药剂。治疗多肽可以以可注射溶液的形式单剂或多剂提供，或者作为可在注射之前重溶于水的无菌粉末形式提供。或者，这样的试剂盒可以包括适于治疗多肽施用的干粉分散剂、液体气溶胶发生器或者喷雾器。这样的试剂盒还可能进一步包含有关药物制剂适应症和用法的书面信息。此外，所述的信息可能包括所述聚乙二醇化或非聚乙二醇化IL-28A、IL-28B或IL-29多肽制剂在已知对聚乙二醇化或非聚乙二醇化IL-28A、IL-28B和/或IL-29多肽超敏感的病人中禁忌使用的有关声明。
本发明提供了治疗已感染或有风险感染丙型肝炎病毒的病人的方法，包括对该病人施用治疗有效量的聚乙二醇化III型干扰素或III型干扰素。任选的，剂量可以是每周一剂、每周两剂、每周三剂、每隔一天一剂、每三天一剂、或每两周一剂。任选的，聚乙二醇化III型干扰素或III型干扰素可以是IL-28A多肽、IL-28B多肽或IL-29多肽。所述IL-28A多肽可以是例如SEQ ID NOs:2,4,6,8,10或12的多肽。所述IL-28B多肽可以是例如SEQ ID NOs:14,16,18,20,22,24,26,28,30或32的多肽。所述IL-29多肽可以是例如SEQ IDNOs:34,36,38,40,42,44,46,48,50,52,54,56,58,60,62,64,66,68,70,72,74,76,78,80,82,84,86,88,90,92,94,96,98,100,102,104,106,108,110,115,117,119,121或123的多肽。聚乙二醇化III型干扰素或III型干扰素可以以胃肠外途径施用，诸如通过注射或输注。聚乙二醇化III型干扰素或III型干扰素可以静脉内、肌肉内、皮下、皮内或腹膜内施用。任选的，聚乙二醇化的III型干扰素或III型干扰素以选自以下的剂量施用于病人：小于0.5μg/kg、0.5至1.0μg/kg、1.0至1.5μg/kg、1.5至2.0μg/kg、2.0至2.5μg/kg、2.5至3.0μg/kg、3.0至3.5μg/kg、3.5至4.0μg/kg、4.0至4.5μg/kg、4.5至5.0μg/kg、5.0至5.5μg/kg、5.5至6.0μg/kg、6.0至6.5μg/kg、6.5至7.0μg/kg、7.0至7.5μg/kg、7.5至8.0μg/kg、8.0至8.5μg/kg、8.5至9.0μg/kg、9.0至9.5μg/kg、9.5至10.0μg/kg、大于10.0μg/kg、约60-80μg的固定剂量、约80-100μg的固定剂量、约100-120μg的固定剂量、约120-140μg的固定剂量、约140-160μg的固定剂量、约160-180μg的固定剂量、约180-200μg的固定剂量、约200-220μg的固定剂量、约220-240μg的固定剂量、约240-260μg的固定剂量、约260-280μg的固定剂量和约280-300μg的固定剂量。
任选的，患HCV的病人选自丙型肝炎病人亚群，包括携带基因型I型丙型肝炎的未治疗病人；携带任何丙型肝炎基因型(例如1a,1b,1c,2a,2b,2c,3a,3b,4a,4b,4c,4d,4e,5a,6a,7a,7b,8a,8b,9a,10a和11a)的未治疗病人；共感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的病人；不耐受聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或者任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素的病人；禁忌使用聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或者任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素治疗的病人；等待肝脏移植或肝脏移植之后的病人；患代偿失调的肝脏疾病的病人；先前对作为单一制剂施用或者与利巴韦林或任何其它抗丙型肝炎药剂联合施用的聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或者任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素治疗无响应的病人，包括零响应者、响应者/复发者、或突破治疗的病人；对作为单一制剂施用或者与利巴韦林或者任何其它抗丙型肝炎药剂联合施用的聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或者任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素的先前治疗不适应的病人；具有任何基础水平的丙型肝炎RNA的病人；以及肝硬化病人。任选的，治疗持续时间是8-12周、12-16周、16-20周、20-24周、24-28周、28-32周、32-36周、36-40周、40-44周、44-48周、48-52周或大于52周。任选的，治疗可进一步包括至少一种抗丙型肝炎药剂。任选的，该抗丙型肝炎药剂选自聚合酶和/或蛋白酶抑制剂、A3AR激动剂、Toll样受体激动剂、单克隆抗体、植物性治疗药物、抗磷脂、免疫调节剂、抗炎药、噻唑立德、广谱免疫刺激物、炎症/纤维化抑制剂、亲环蛋白抑制剂、胰-半胱天冬酶抑制剂、HCV免疫球蛋白、抗病毒药、抗感染药、RNA抑制物、I型葡糖苷酶抑制剂、IRES抑制剂、苯扎贝特、核苷类似物、I型干扰素或II型干扰素。所述聚合酶和/或蛋白酶抑制剂可以是例如VCH-916(Virochem)、GS9190(Gilead)、GSK625433(GlaxcoSmithKline)、ITMN-191(R-7227；InterMune)、R7128(Pharmasset/Roche)、VCH-759(Virochem)、R1626(Roche)、TMC435350(Medivir/Tibotec)、SCH503034(Boceprevir,Schering-Plough)、A-831(Arrow Therapeutics)、伐洛他滨(NM283,IdenixPharmaceuticals)或VX950(替拉瑞韦,Vertex)。所述A3AR激动剂可以是例如CF102(Can-Fite)。所述Toll样受体激动剂可以是例如IMO-2125(Idera Pharmaceuticals)、艾托立宾(ANA971,AnadysPharmaceuticals)或Actilon(CPG10101,Coley PharmaceuticalGroup)。所述单克隆抗体可以是例如AB68(XTL bio)。所述植物性治疗药物可以是例如PYN17(Phynova)。所述抗磷脂可以是例如巴土昔单抗(以前称为Tarvacin；Peregrine)。所述免疫调节剂可以是例如NOV-205(Novelos Therapeutics)、奥谷法奈二钠(Implicit Bioscience)或胸腺法新(胸腺素α1；SciClone/Sigma-Tau)。所述抗炎药物可以是例如CTS-1027(Conatus)或JBK-122(Jenken Biosciences)。所述噻唑立德可以是例如Alinia(硝唑尼特；Romark Laboratories)。所述广谱免疫刺激剂可以是例如SCV-07(SciClone)。所述炎症/纤维化抑制剂可以是例如MitoQ(mitoquinone；AntipodeanPharmaceuticals)。所述亲环蛋白抑制剂可以是例如DEBIO-025(Debio Pharm Group)。所述胰-半胱天冬酶抑制剂可以是例如PF-03491390(以前称为IDN-6556；Pfizer Pharmaceuticals)。所述HCV免疫球蛋白可以是例如Civacir(Nabi)。所述抗病毒药可以是例如Suvus(亚甲蓝，以前称为BIVN-104(Virostat)；Bioenvision)。任选的，所述抗感染药是硝唑尼特(
RomarkPharmaceuticals)。所述I型葡糖苷酶抑制剂可以是例如MX-3253(celgosivir；Migenix)。所述IRES抑制剂可以是例如VGX-410C(Mifepristone；VGX Pharmaceuticals)。所述苯扎贝特可以是例如Hepaconda(Giaconda)。所述核苷类似物可以是例如利巴韦林(例如，Roches的Copegus或Schering-Plough的Rebetol)或3-羧氨基利巴韦林(他利韦林(一种利巴韦林的前体药物)；ValeantPharmaceuticals)。任选的，所述利巴韦林或3-羧氨基利巴韦林（viramidine）是以约800-1200mg的剂量给病人每日口服一次或两次而施用的。所述I型干扰素可以是例如干扰素α或聚乙二醇化的干扰素α。任选的，所述干扰素α或聚乙二醇化的干扰素α是PEGASYS(聚乙二醇化的干扰素α-2a或peg-IFN-α-2a；Roche)、PEG-INTRON(聚乙二醇化的干扰素α-2b或peg-IFN-α-2b；Schering-Plough)、Belerofon(Nautilus Biotech)、口服干扰素α(AmarilloBiosciences)、BLX-883(Locteron；BiolexTherapeutics/OctoPlus)、Multiferon(Viragen)、Albuferon(HumanGenome Sciences)、复合干扰素或(干复津；Three Rivers Pharma)。所述I型干扰素可以是例如Ω干扰素(Intarcia Therapeutics)。任选的，所述II型干扰素是γ干扰素，例如Intermune的
聚乙二醇化III型干扰素的聚乙二醇(PEG)可以是例如20kD、30kD或40kD mPEG-丙醛。该20kD、30kD或40kD mPEG-丙醛可以缀合至例如III型干扰素多肽的N末端。
本发明还提供了治疗已感染或有风险感染丙型肝炎病毒的病人的方法，包括对该病人施用包含聚乙二醇化III型干扰素或III型干扰素以及药用可接受载体的治疗有效量药物制剂。任选的，剂量可以是每周一剂、每周两剂、每周三剂、每隔一天一剂、每三天一剂、或每两周一剂。任选的，所述III型干扰素可以是IL-28A多肽、IL-28B多肽或IL-29多肽。所述IL-28A多肽可以是例如SEQ ID NOs:2,4,6,8,10或12的多肽。所述IL-28B多肽可以是例如SEQ ID NOs:14,16,18,20,22,24,26,28,30或32的多肽。IL-29多肽可以是例如SEQ IDNOs:34,36,38,40,42,44,46,48,50,52,54,56,58,60,62,64,66,68,70,72,74,76,78,80,82,84,86,88,90,92,94,96,98,100,102,104,106,108,110,115,117,119,121或123的多肽。该聚乙二醇化III型干扰素或III型干扰素可以通过胃肠外途径施用，诸如通过注射或输注。聚乙二醇化III型干扰素或III型干扰素可以静脉内、肌肉内、皮下、皮内或腹膜内施用。任选的，聚乙二醇III型干扰素或III型干扰素以以下剂量施用于病人：小于0.5μg/kg、0.5至1.0μg/kg、1.0至1.5μg/kg、1.5至2.0μg/kg、2.0至2.5μg/kg、2.5至3.0μg/kg、3.0至3.5μg/kg、3.5至4.0μg/kg、4.0至4.5μg/kg、4.5至5.0μg/kg、5.0至5.5μg/kg、5.5至6.0μg/kg、6.0至6.5μg/kg、6.5至7.0μg/kg、7.0至7.5μg/kg、7.5至8.0μg/kg、8.0至8.5μg/kg、8.5至9.0μg/kg、9.0至9.5μg/kg、9.5至10.0μg/kg、大于10.0μg/kg、约60-80μg的固定剂量、约80-100μg的固定剂量、约100-120μg的固定剂量、约120-140μg的固定剂量、约140-160μg的固定剂量、约160-180μg的固定剂量、约180-200μg的固定剂量、约200-220μg的固定剂量、约220-240μg的固定剂量、约240-260μg的固定剂量、约260-280μg的固定剂量和约280-300μg的固定剂量。任选的，患HCV的病人选自丙型肝炎病人亚群，包括携带基因型I型丙型肝炎的未治疗病人；携带任何丙型肝炎基因型的未治疗病人；共感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的病人；不耐受聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或者任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素的病人；禁忌使用聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或者任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素治疗的病人；等待肝脏移植或肝脏移植之后的病人；患代偿失调性肝脏疾病的病人；先前对作为单一制剂施用或者与利巴韦林或任何其它抗丙型肝炎药剂联合施用的聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或者任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素治疗无响应的病人，包括零响应者、响应者/复发者、或突破治疗的病人；对作为单一制剂施用或者与利巴韦林或任何其它抗丙型肝炎药剂联合施用的聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或者任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素的先前治疗不适应的病人；具有任何基础水平丙型肝炎RNA的病人；以及肝硬化病人。任选的，治疗持续时间是8-12周、12-16周、16-20周、20-24周、24-28周、28-32周、32-36周、36-40周、40-44周、44-48周、48-52周或大于52周。任选的，治疗可进一步包括至少一种抗丙型肝炎药剂。任选的，该抗丙型肝炎药剂选自聚合酶和/或蛋白酶抑制剂、A3AR激动剂、Toll样受体激动剂、单克隆抗体、植物性治疗药物、抗磷脂、免疫调节剂、抗炎药、噻唑立德、广谱免疫刺激物、炎症/纤维化抑制剂、亲环蛋白抑制剂、胰-半胱天冬酶抑制剂、HCV免疫球蛋白、抗病毒药、抗感染药、RNA抑制物、I型葡糖苷酶抑制剂、IRES抑制剂、苯扎贝特、核苷类似物、I型干扰素或II型干扰素。所述聚合酶和/或蛋白酶抑制剂可以是例如VCH-916(Virochem)、GS9190(Gilead)、GSK625433(GlaxcoSmithKline)、ITMN-191(R-7227；InterMune)、R7128(Pharmasset/Roche)、VCH-759(Virochem)、R1626(Roche)、TMC435350(Medivir/Tibotec)、SCH503034(Boceprevir,Schering-Plough)、A-831(ArrowTherapeutics)、伐洛他滨(NM283,Idenix Pharmaceuticals)或VX950(替拉瑞韦,Vertex)。所述A3AR激动剂可以是例如CF102(Can-Fite)。所述Toll样受体激动剂可以是例如IMO-2125(IderaPharmaceuticals)、艾托立宾(ANA971,Anadys Pharmaceuticals)或Actilon(CPG10101,Coley Pharmaceutical Group)。所述单克隆抗体可以是例如AB68(XTL bio)。所述植物性治疗药物可以是例如PYN17(Phynova)。所述抗磷脂可以是例如巴土昔单抗(以前称为Tarvacin；Peregrine)。所述免疫调节剂可以是例如NOV-205(NovelosTherapeutics)、奥谷法奈二钠(Implicit Bioscience)或胸腺法新(胸腺素α1；SciClone/Sigma-Tau)。所述抗炎药物可以是例如CTS-1027(Conatus)或JBK-122(Jenken Biosciences)。所述噻唑立德可以是例如Alinia(硝唑尼特；Romark Laboratories)。所述广谱免疫刺激剂可以是例如SCV-07(SciClone)。所述炎症/纤维化抑制剂可以是例如MitoQ(mitoquinone；Antipodean Pharmaceuticals)。所述亲环蛋白抑制剂可以是例如DEBIO-025(Debio Pharm Group)。所述胰-半胱天冬酶抑制剂可以是例如PF-03491390(以前称为IDN-6556；PfizerPharmaceuticals)。所述HCV免疫球蛋白可以是例如Civacir(Nabi)。所述抗病毒药可以是例如Suvus(亚甲蓝，以前称为BIVN-104(Virostat)；Bioenvision)。任选的，所述抗感染药是硝唑尼特(Romark Pharmaceuticals)。所述I型葡糖苷酶抑制剂可以是例如MX-3253(celgosivir；Migenix)。所述IRES抑制剂可以是例如VGX-410C(Mifepristone；VGX Pharmaceuticals)。所述苯扎贝特可以是例如Hepaconda(Giaconda)。所述核苷类似物可以是例如利巴韦林(例如，Roches的Copegus或Schering-Plough的Rebetol)或3-羧氨基利巴韦林(他利韦林(一种利巴韦林的前体药物)；ValeantPharmaceuticals)。任选的，所述利巴韦林或3-羧氨基利巴韦林是以约800-1200mg的剂量给病人每日口服一次或两次而施用的。所述I型干扰素可以是例如干扰素α或聚乙二醇化的干扰素α。任选的，所述干扰素α或聚乙二醇化的干扰素α是PEGASYS(聚乙二醇化的干扰素α-2a或peg-IFN-α-2a；Roche)、PEG-INTRON(聚乙二醇化的干扰素α-2b或peg-IFN-α-2b；Schering-Plough)、Belerofon(NautilusBiotech)、口服干扰素α(Amarillo Biosciences)、BLX-883(Locteron；Biolex Therapeutics/OctoPlus)、Multiferon(Viragen)、Albuferon(Human Genome Sciences)、复合干扰素或(干复津；Three Rivers Pharma)。I型干扰素可以是例如Ω干扰素(Intarcia Therapeutics)。任选的，II型干扰素是γ干扰素，例如Intermune的
聚乙二醇化III型干扰素的聚乙二醇(PEG)可以是例如20kD、30kD或40kD mPEG-丙醛。该20kD、30kD或40kDmPEG-丙醛可以缀合至例如III型干扰素多肽的N末端。
本发明还提供了对先前治疗之后具有复发基因型I型慢性丙型肝炎感染的病人进行治疗的方法，包括对病人施用治疗有效量的聚乙二醇化III型干扰素或III型干扰素。任选的，剂量可以是例如每周一剂、每周两剂、每周三剂、每隔一天一剂、每三天一剂、或每两周一剂。任选的，所述III型干扰素可以是IL-28A多肽、IL-28B多肽或IL-29多肽。该IL-28A多肽可以是例如SEQ ID NOs:2,4,6,8,10或12的多肽。该IL-28B多肽可以是例如SEQ ID NOs:14,16,18,20,22,24,26,28,30或32的多肽。该IL-29多肽可以是例如SEQ ID NOs:34,36,38,40,42,44,46,48,50,52,54,56,58,60,62,64,66,68,70,72,74,76,78,80,82,84,86,88,90,92,94,96,98,100,102,104,106,108,110,115,117,119,121或123的多肽。所述聚乙二醇化III型干扰素或III型干扰素可以通过胃肠外途径施用，诸如通过注射或输注。聚乙二醇化III型干扰素或III型干扰素可以静脉内、肌肉内、皮下、皮内或腹膜内施用。任选的，聚乙二醇III型干扰素或III型干扰素以以下剂量施用于病人：小于0.5μg/kg、0.5至1.0μg/kg、1.0至1.5μg/kg、1.5至2.0μg/kg、2.0至2.5μg/kg、2.5至3.0μg/kg、3.0至3.5μg/kg、3.5至4.0μg/kg、4.0至4.5μg/kg、4.5至5.0μg/kg、5.0至5.5μg/kg、5.5至6.0μg/kg、6.0至6.5μg/kg、6.5至7.0μg/kg、7.0至7.5μg/kg、7.5至8.0μg/kg、8.0至8.5μg/kg、8.5至9.0μg/kg、9.0至9.5μg/kg、9.5至10.0μg/kg、大于10.0μg/kg、约60-80μg的固定剂量、约80-100μg的固定剂量、约100-120μg的固定剂量、约120-140μg的固定剂量、约140-160μg的固定剂量、约160-180μg的固定剂量、约180-200μg的固定剂量、约200-220μg的固定剂量、约220-240μg的固定剂量、约240-260μg的固定剂量、约260-280μg的固定剂量和约280-300μg的固定剂量。任选的，治疗持续时间是8-12周、12-16周、16-20周、20-24周、24-28周、28-32周、32-36周、36-40周、40-44周、44-48周、48-52周或大于52周。任选的，治疗可进一步包括至少一种抗丙型肝炎药剂。任选的，该抗丙型肝炎药剂选自聚合酶和/或蛋白酶抑制剂、A3AR激动剂、Toll样受体激动剂、单克隆抗体、植物性治疗药物、抗磷脂、免疫调节剂、抗炎药、噻唑立德、广谱免疫刺激物、炎症/纤维化抑制剂、亲环蛋白抑制剂、胰-半胱天冬酶抑制剂、HCV免疫球蛋白、抗病毒药、抗感染药、RNA抑制物、I型葡糖苷酶抑制剂、IRES抑制剂、苯扎贝特、核苷类似物、I型干扰素或II型干扰素。所述聚合酶和/或蛋白酶抑制剂可以是例如VCH-916(Virochem)、GS9190(Gilead)、GSK625433(GlaxcoSmithKline)、ITMN-191(R-7227；InterMune)、R7128(Pharmasset/Roche)、VCH-759(Virochem)、R1626(Roche)、TMC435350(Medivir/Tibotec)、SCH503034(Boceprevir,Schering-Plough)、A-831(Arrow Therapeutics)、伐洛他滨(NM283,Idenix Pharmaceuticals)或VX950(替拉瑞韦,Vertex)。所述A3AR激动剂可以是例如CF102(Can-Fite)。所述Toll样受体激动剂可以是例如IMO-2125(Idera Pharmaceuticals)、艾托立宾(ANA971,Anadys Pharmaceuticals)或Actilon(CPG10101,Coley Pharmaceutical Group)。所述单克隆抗体可以是例如AB68(XTL bio)。所述植物性治疗药物可以是例如PYN17(Phynova)。所述抗磷脂可以是例如巴土昔单抗(以前称为Tarvacin；Peregrine)。所述免疫调节剂可以是例如NOV-205(Novelos Therapeutics)、奥谷法奈二钠(Implicit Bioscience)或胸腺法新(胸腺素α1；SciClone/Sigma-Tau)。所述抗炎药物可以是例如CTS-1027(Conatus)或JBK-122(Jenken Biosciences)。所述噻唑立德可以是例如Alinia(硝唑尼特；Romark Laboratories)。所述广谱免疫刺激剂可以是例如SCV-07(SciClone)。所述炎症/纤维化抑制剂可以是例如MitoQ(mitoquinone；Antipodean Pharmaceuticals)。所述亲环蛋白抑制剂可以是例如DEBIO-025(Debio Pharm Group)。所述胰-半胱天冬酶抑制剂可以是例如PF-03491390(以前称为IDN-6556；PfizerPharmaceuticals)。所述HCV免疫球蛋白可以是例如Civacir(Nabi)。所述抗病毒药可以是例如Suvus(亚甲蓝，以前称为BIVN-104(Virostat)；Bioenvision)。任选的，所述抗感染药是硝唑尼特(
Romark Pharmaceuticals)。所述I型葡糖苷酶抑制剂可以是例如MX-3253(celgosivir；Migenix)。所述IRES抑制剂可以是例如VGX-410C(Mifepristone；VGX Pharmaceuticals)。所述苯扎贝特可以是例如Hepaconda(Giaconda)。所述核苷类似物可以是例如利巴韦林(例如，Roches的Copegus或Schering-Plough的Rebetol)或3-羧氨基利巴韦林(他利韦林(一种利巴韦林的前体药物)；ValeantPharmaceuticals)。任选的，所述利巴韦林或3-羧氨基利巴韦林是以约800-1200mg的剂量给病人每日口服一次或两次而施用的。所述I型干扰素可以是例如干扰素α或聚乙二醇化的干扰素α。任选的，所述干扰素α或聚乙二醇化的干扰素α是PEGASYS(聚乙二醇化的干扰素α-2a或peg-IFN-α-2a；Roche)、PEG-INTRON(聚乙二醇化的干扰素α-2b或peg-IFN-α-2b；Schering-Plough)、Belerofon(NautilusBiotech)、口服干扰素α(Amarillo Biosciences)、BLX-883(Locteron；Biolex Therapeutics/OctoPlus)、Multiferon(Viragen)、Albuferon(Human Genome Sciences)、复合干扰素或(干复津；Three Rivers Pharma)。所述I型干扰素可以是例如Ω干扰素(Intarcia Therapeutics)。任选的，所述II型干扰素是γ干扰素，例如Intermune的
聚乙二醇化III型干扰素的聚乙二醇(PEG)可以是例如20kD、30kD或40kD mPEG-丙醛。该20kD、30kD或40kD mPEG-丙醛可以缀合至例如III型干扰素多肽的N末端。
本发明还提供了对先前治疗之后具有复发基因型I型慢性丙型肝炎感染的病人进行治疗的方法，包括对病人施用包含聚乙二醇化III型干扰素或III型干扰素以及药用可接受载体的治疗有效量药物制剂。任选的，剂量可以是例如每周一剂、每周两剂、每周三剂、每隔一天一剂、每三天一剂、或每两周一剂。任选的，所述PEG化的III型干扰素或III型干扰素可以是IL-28A多肽、IL-28B多肽或IL-29多肽。该IL-28A多肽可以是例如SEQ ID NOs:2,4,6,8,10或12的多肽。该IL-28B多肽可以是例如SEQ ID NOs:14,16,18,20,22,24,26,28,30或32的多肽。该IL-29多肽可以是例如SEQ ID NOs:34,36,38,40,42,44,46,48,50,52,54,56,58,60,62,64,66,68,70,72,74,76,78,80,82,84,86,88,90,92,94,96,98,100,102,104,106,108,110,115,117,119,121或123的多肽。所述聚乙二醇化的III型干扰素或III型干扰素可以通过胃肠外途径施用，诸如通过注射或输注。所述聚乙二醇化III型干扰素或III型干扰素可以静脉内、肌肉内、皮下、皮内或腹膜内施用。任选的，聚乙二醇化III型干扰素或III型干扰素以以下剂量施用于病人：小于0.5μg/kg、0.5至1.0μg/kg、1.0至1.5μg/kg、1.5至2.0μg/kg、2.0至2.5μg/kg、2.5至3.0μg/kg、3.0至3.5μg/kg、3.5至4.0μg/kg、4.0至4.5μg/kg、4.5至5.0μg/kg、5.0至5.5μg/kg、5.5至6.0μg/kg、6.0至6.5μg/kg、6.5至7.0μg/kg、7.0至7.5μg/kg、7.5至8.0μg/kg、8.0至8.5μg/kg、8.5至9.0μg/kg、9.0至9.5μg/kg、9.5至10.0μg/kg、大于10.0μg/kg、约60-80μg的固定剂量、约80-100μg的固定剂量、约100-120μg的固定剂量、约120-140μg的固定剂量、约140-160μg的固定剂量、约160-180μg的固定剂量、约180-200μg的固定剂量、约200-220μg的固定剂量、约220-240μg的固定剂量、约240-260μg的固定剂量、约260-280μg的固定剂量和约280-300μg的固定剂量。任选的，治疗持续时间是8-12周、12-16周、16-20周、20-24周、24-28周、28-32周、32-36周、36-40周、40-44周、44-48周、48-52周或大于52周。任选的，治疗可进一步包括至少一种抗丙型肝炎药剂。任选的，该抗丙型肝炎药剂选自聚合酶和/或蛋白酶抑制剂、A3AR激动剂、Toll样受体激动剂、单克隆抗体、植物性治疗药物、抗磷脂、免疫调节剂、抗炎药、噻唑立德、广谱免疫刺激物、炎症/纤维化抑制剂、亲环蛋白抑制剂、胰-半胱天冬酶抑制剂、HCV免疫球蛋白、抗病毒药、抗感染药、RNA抑制物、I型葡糖苷酶抑制剂、IRES抑制剂、苯扎贝特、核苷类似物、I型干扰素或II型干扰素。所述聚合酶和/或蛋白酶抑制剂可以是例如VCH-916(Virochem)、GS9190(Gilead)、GSK625433(GlaxcoSmithKline)、ITMN-191(R-7227；InterMune)、R7128(Pharmasset/Roche)、VCH-759(Virochem)、R1626(Roche)、TMC435350(Medivir/Tibotec)、SCH503034(Boceprevir,Schering-Plough)、A-831(Arrow Therapeutics)、伐洛他滨(NM283,Idenix Pharmaceuticals)或VX950(替拉瑞韦,Vertex)。所述A3AR激动剂可以是例如CF102(Can-Fite)。所述Toll样受体激动剂可以是例如IMO-2125(Idera Pharmaceuticals)、艾托立宾(ANA971,Anadys Pharmaceuticals)或Actilon(CPG10101,Coley Pharmaceutical Group)。所述单克隆抗体可以是例如AB68(XTL bio)。所述植物性治疗药物可以是例如PYN17(Phynova)。抗磷脂可以是例如巴土昔单抗(以前称为Tarvacin；Peregrine)。所述免疫调节剂可以是例如NOV-205(Novelos Therapeutics)、奥谷法奈二钠(Implicit Bioscience)或胸腺法新（thymalfasin）(胸腺素α1；SciClone/Sigma-Tau)。所述抗炎药物可以是例如CTS-1027(Conatus)或JBK-122(Jenken Biosciences)。所述噻唑立德可以是例如Alinia(硝唑尼特；Romark Laboratories)。所述广谱免疫刺激剂可以是例如SCV-07(SciClone)。所述炎症/纤维化抑制剂可以是例如MitoQ(mitoquinone；Antipodean Pharmaceuticals)。所述亲环蛋白抑制剂可以是例如DEBIO-025(Debio Pharm Group)。所述胰-半胱天冬酶抑制剂可以是例如PF-03491390(以前称为IDN-6556；PfizerPharmaceuticals)。所述HCV免疫球蛋白可以是例如Civacir(Nabi)。所述抗病毒药可以是例如Suvus(亚甲蓝，以前称为BIVN-104(Virostat)；Bioenvision)。任选的，所述抗感染药是硝唑尼特(Romark Pharmaceuticals)。RNSYI型葡糖苷酶抑制剂可以是例如MX-3253(celgosivir；Migenix)。RNSYIRES抑制剂可以是例如VGX-410C(Mifepristone；VGX Pharmaceuticals)。RNSY苯扎贝特可以是例如Hepaconda(Giaconda)。RNSY核苷类似物可以是例如利巴韦林(例如，Roches的Copegus或Schering-Plough的Rebetol)或3-羧氨基利巴韦林(他利韦林(一种利巴韦林的前体药物)；ValeantPharmaceuticals)。任选的，所述利巴韦林或3-羧氨基利巴韦林是以约800-1200mg的剂量给病人每日口服一次或两次而施用的。所述I型干扰素可以是例如干扰素α或聚乙二醇化的干扰素α。任选的，所述干扰素α或聚乙二醇化的干扰素α是PEGASYS(聚乙二醇化的干扰素α-2a或peg-IFN-α-2a；Roche)、PEG-INTRON(聚乙二醇化的干扰素α-2b或peg-IFN-α-2b；Schering-Plough)、Belerofon(NautilusBiotech)、口服干扰素α(Amarillo Biosciences)、BLX-883(Locteron；Biolex Therapeutics/OctoPlus)、Multiferon(Viragen)、Albuferon(Human Genome Sciences)、复合干扰素或(干复津；Three Rivers Pharma)。所述I型干扰素可以是例如Ω干扰素(Intarcia Therapeutics)。任选的，所述II型干扰素是γ干扰素，例如Intermune的
聚乙二醇化III型干扰素的聚乙二醇(PEG)可以是例如20kD、30kD或40kD mPEG-丙醛。该20kD、30kD或40kD mPEG-丙醛可以缀合至例如III型干扰素多肽的N末端。
本发明还提供了治疗已感染或有风险感染丙型肝炎病毒的病人的方法，包括给病人皮下施用约1.5-5.0μg/kg的聚乙二醇化多肽，其中所述的多肽包含SEQ ID NO:106的第1-176位残基，并且其中的聚乙二醇部分是mPEG丙醛。任选的，所述mPEG丙醛分子量为大约20kD、30kD或40kD。任选的，该mPEG丙醛是线性的。任选的，所述方法进一步包括在施用所述聚乙二醇化多肽之前、同时或之后施用核苷类似物。任选的，所述病人选自丙型肝炎病人亚群，包括携带基因型I型丙型肝炎的未治疗病人；携带任何丙型肝炎基因型(例如1a,1b,1c,2a,2b,2c,3a,3b,4a,4b,4c,4d,4e,5a,6a,7a,7b,8a,8b,9a,10a和11a)的未治疗病人；共感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的病人；不耐受聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或者任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素的病人；禁忌使用聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或者任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素治疗的病人；等待肝脏移植或肝脏移植之后的病人；患代偿失调性肝脏疾病的病人；先前对作为单一制剂施用或者与利巴韦林或任何其它抗丙型肝炎药剂联合施用的聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或者任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素治疗无响应的病人，包括零响应者、响应者/复发者、或突破治疗的病人；对作为单一制剂施用或者与利巴韦林或任何其它抗丙型肝炎药剂联合施用的聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或者任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素的先前治疗不适应的病人；具有任何基础水平丙型肝炎RNA的病人；以及肝硬化病人。任选的，治疗持续时间是少于20周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52周或多于52周。
本发明还提供了治疗已感染或有风险感染丙型肝炎病毒的病人的方法，包括给病人皮下施用包含约1.5-5.0μg/kg聚乙二醇化多肽和药用可接受载体的药物制剂，其中所述的多肽包含SEQ ID NO:106的第1-176位残基，并且其中所述的聚乙二醇化多肽是被mPEG丙醛进行聚乙二醇化的。任选的，所述mPEG丙醛分子量为大约20kD、30kD或40kD。任选的，该mPEG丙醛是线性的。任选的，所述方法进一步包括在施用该聚乙二醇化多肽之前、同时或之后施用核苷类似物。任选的，所述病人选自丙型肝炎病人亚群，包括携带基因型I型丙型肝炎的未治疗病人；携带任何基因型的丙型肝炎的未治疗病人；共感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的病人；不耐受聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或者任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素的病人；禁忌使用聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或者任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素治疗的病人；等待肝脏移植或肝脏移植之后的病人；患代偿失调性肝脏疾病的病人；先前对作为单一制剂施用或者与利巴韦林或任何其它抗丙型肝炎药剂联合施用的聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或者任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素治疗无响应的病人，包括零响应者、响应者/复发者、或突破治疗的病人；对作为单一制剂施用或者与利巴韦林或任何其它抗丙型肝炎药剂联合施用的聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或者任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素的先前治疗不适应的病人；具有任何基础水平丙型肝炎RNA的病人；以及肝硬化病人。任选的，治疗持续时间是少于20周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52周或多于52周。
本发明还提供了治疗感染了丙型肝炎病毒的响应/复发病人的方法，包括给病人皮下施用约1.5-5.0μg/kg的聚乙二醇化多肽，其中所述的多肽包含SEQ ID NO:106的第1-176位残基，并且其中所述的聚乙二醇多肽是用分子量约20kD的mPEG丙醛进行聚乙二醇化的。任选的，治疗的持续时间是少于20周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52周或多于52周。
本发明还提供了治疗感染了丙型肝炎病毒的响应/复发病人的方法，包括给病人皮下施用包含约1.5-5.0μg/kg的聚乙二醇化多肽和药用可接受载体的药物制剂，其中所述的多肽包含SEQ ID NO:106的第1-176位残基，并且其中所述的聚乙二醇化多肽是用聚乙二醇部分进行聚乙二醇化的。任选的，该聚乙二醇部分是分子量约20kD的mPEG丙醛。任选的，治疗的持续时间是少于20周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52周或多于52周。
本发明还提供了对已感染或有风险感染丙型肝炎病毒但未接受处理的病人进行治疗的方法，包括给病人皮下施用包含约1.5-5.0μg/kg的聚乙二醇化多肽和药用可接受载体的药物制剂，其中所述的多肽包含SEQ ID NO:106的第1-176位残基，并且其中所述的聚乙二醇多肽是用mPEG丙醛进行聚乙二醇化的。任选的，所述mPEG丙醛分子量为大约20kD、30kD或40kD。任选的，该mPEG丙醛是线性的。任选的，所述方法进一步包括在施用所述药物制剂之前、同时或之后施用核苷类似物。
IV.制品
在本发明的另一实施方案中提供了包含如上所述可用于治疗丙型肝炎的物质的制品。该制品包括其中含有固定剂量聚乙二醇化III型干扰素的小瓶以及任选的包装插页。所述小瓶可能用各种材料诸如玻璃或塑料做成，并且可能用可被注射器刺穿的塞子密封。例如，所述小瓶可能是装有本文所述剂量的正规的I型玻璃体小玻璃瓶，具有DAIKYOGREYTMfluro-树脂层压塞子和20mm的顶部翻转铝帽。制品还可能进一步包括从商业的和用户立场上而言有需要的其它物质，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、注射针和注射器，等等。
该制品优先进一步包含包装插页。该包装插页可能提供对丙型肝炎病人施用所述剂量的用法说明书。
提供以下实施例以举例说明多种特定的和优选的实施方案和技术。然而，应当理解，仍可能进行许多变化和修饰，但它们仍然在本发明的范围之内，因此本发明的范围并不局限于所述实施例。
实施例
实施例1–在用PEG化IFN-α和利巴韦林进行先前治疗后复发的慢
性基因型I型丙型肝炎感染病人或受试者中研究PEG-rIL-29的人临床
试验
在经基于干扰素α的治疗后复发的（大组1和大组2）或者未接受治疗的（大组3）慢性丙型肝炎基因型1型病毒感染受试者中进行以单一制剂或与利巴韦林(RBV)联合皮下施用(SC)PEG-rIL-29（与20kDmPEG-丙醛缀合的SEQ ID NO:106，如WO07/041713中所述产生和纯化，是用于此实施例1的聚乙二醇化多肽）的3组、1b期剂量-和时间-逐步增加的研究。试验的组1评估了持续4周每两周一次(Q2W)或每周(QW)一次给予逐步增加剂量的单一制剂PEG-rIL-29的情况。此试验的组2和组3评估了持续4周每周一次施用逐步增加剂量的PEG-rIL-29并联合每日一次施用利巴韦林的情况。试验的评定包括HCV RNA水平、不利影响的证明和各种实验室测量。收集用于探测抗PEG-rIL-29抗体存在的样品直至第59天。药物代谢动力学评定包括PEG-rIL-29的血清水平。
PEG-rIL-29给药和试验评定天数如表4中所示。
表4.PEG-rIL-29施用和评估的时间安排
Q2W=每两周；QW=每周
服药前
每一组由6个可评估的受试者组成。视为可评估的受试者必须已完成全部的研究调查直至第29天（每2周一次的小组）或第36天（每周一次的小组），除非是由于PEG-rIL-29-相关毒性而不能完成。若2名或更多名受试者经历了剂量限制性毒性(DLT)或2名或更多名受试者由于治疗相关毒性而不能接受全部的计划剂量，则该剂量水平或时间安排就被认为是不能耐受的。
除了目前正在招收的受试者之外，已评估受试组的详情见表5。
表5.到目前为止所评估的PEG-rIL-29剂量水平和日程安排。
Q2W=每两周一次；QW=每周一次；RVB=利巴韦林
在第8天后经历不相关SAE而被迫中止试验药物的一名受试者被替换。
受试者的人口统计状况和基本特征总结于表7和8中。
抗病毒活性
已观察了到目前为止已试验的所有剂量水平的抗病毒活性，该活性定义为在试验的任何时间HCV RNA从基线水平降低大于1-log。如表6中所述，每周用药比每两周用药伴随着更高且更一致的HCV RNA减少，无论剂量水平如何或者是否与利巴韦林联合，较基线而言所有的每周一次治疗小组的平均最大减少量都大于3log。在3.0μg/kg每周一次小组中接受治疗的三名受试者(受试者502-0065、502-0070和507-0071)确实在第29天之前达到了探测不到的HCV RNA水平。这些受试者(502-0065、507-0071和502-0070)的基线病毒负荷分别是16,400、213,000和1,000,000IU/mL。
表6.受试组离基线水平的最大病毒负荷降低量
Q2W=每两周一次；QW=每周一次；RBV=利巴韦林
用基于逆转录酶链式反应(RT-PCR)测定法评估的HCV RNA水平
结果
表8-人口统计状况及受试者特征每周接受联合治疗(PEG-rIL-29+利巴韦林)的受试者
a Rbv=利巴韦林
表12–HCV RNA水平受试者每周接受联合治疗(PEG-rIL-29+利巴韦林)
表12–HCV RNA水平受试者每周接受联合治疗(PEG-rIL-29+利巴韦林)
表12–HCV RNA水平受试者每周接受联合治疗(PEG-rIL-29+利巴韦林)
表12–HCV RNA水平受试者每周接受联合治疗(PEG-rIL-29+利巴韦林)
表13-有关HCV RNA(对数标度)的分类统计受试者每周接受联合治疗(PEG-rIL-29+利巴韦林)ITT组
a Rbv=利巴韦林
注：测定的检测下限是25IU/ml(对数标度=1.4)
表13(续表)-HCV RNA(对数标度)的分类统计受试者每周接受联合治疗(PEG-rIL-29+利巴韦林)ITT组
a Rbv=利巴韦林
注：测定的检测下限是25IU/ml(对数标度=1.4)
表13(续表)-HCV RNA(对数标度)的分类统计受试者每周接受联合治疗(PEG-rIL-29+利巴韦林)ITT组
a Rbv=利巴韦林
注：测定的检测下限是25IU/ml(对数标度=1.4)
表13(续表)-HCV RNA(对数标度)的分类统计受试者每周接受联合治疗(PEG-rIL-29+利巴韦林)ITT组
a Rbv=利巴韦林
注：测定的检测下限是25IU/ml(对数标度=1.4)
表13(续表)-HCV RNA(对数标度)的分类统计受试者每周接受联合治疗(PEG-rIL-29+利巴韦林)ITT组
a Rbv=利巴韦林
注：测定的检测下限是25IU/ml(对数标度=1.4)
a MedDRA版本11.0或更高级
挑选次序以整列为基础
表15-首选项目不利结果的发生率，通过降低的频率分选受试者每周接受联合治疗(PEG-rIL-29+利巴韦林)
a MedDRA版本11.0或更高版本
b分选次序以整列为基础
注：L=低于参考范围的下限，H=高于参考范围的上限，M=缺少参考范围，U=收集的单位未知
若标签（Flag）=M或U，则收集的结果不转换成标准结果。显示的是收集的结果。
L/H标签之后的数字表示基于CTCAE分级标准的级别。
注：L=低于参考范围的下限，H=高于参考范围的上限，M=缺少参考范围，U=收集的单位未知
若标签（Flag）=M或U，则收集的结果不转换成标准结果。显示的是收集的结果。
L/H标签之后的数字表示基于CTCAE分级标准的级别。
注：L=低于参考范围的下限，H=高于参考范围的上限，M=缺少参考范围，U=收集的单位未知
若标签（Flag）=M或U，则收集的结果不转换成标准结果。显示的是收集的结果。
L/H标签之后的数字表示基于CTCAE分级标准的级别。
注：L=低于参考范围的下限，H=高于参考范围的上限，M=缺少参考范围，U=收集的单位未知
若标签（Flag）=M或U，则收集的结果不转换成标准结果。显示的是收集的结果。
L/H标签之后的数字表示基于CTCAE分级标准的级别。
注：L=低于参考范围的下限，H=高于参考范围的上限，M=缺少参考范围，U=收集的单位未知
若标签（Flag）=M或U，则收集的结果不转换成标准结果。显示的是收集的结果。
L/H标签之后的数字表示基于CTCAE分级标准的级别。
注：L=低于参考范围的下限，H=高于参考范围的上限，M=缺少参考范围，U=收集的单位未知
若标签（Flag）=M或U，则收集的结果不转换成标准结果。显示的是收集的结果。
L/H标签之后的数字表示基于CTCAE分级标准的级别。
注：L=低于参考范围的下限，H=高于参考范围的上限，M=缺少参考范围，U=收集的单位未知
若标签（Flag）=M或U，则收集的结果不转换成标准结果。显示的是收集的结果。
L/H标签之后的数字表示基于CTCAE分级标准的级别。
注：L=低于参考范围的下限，H=高于参考范围的上限，M=缺少参考范围，U=收集的单位未知
若标签（Flag）=M或U，则收集的结果不转换成标准结果。显示的是收集的结果。
注：L=低于参考范围的下限，H=高于参考范围的上限，M=缺少参考范围，U=收集的单位未知
若标签（Flag）=M或U，则收集的结果不转换成标准结果。显示的是收集的结果。
L/H标签之后的数字表示基于CTCAE分级标准的级别。
注：L=低于参考范围的下限，H=高于参考范围的上限，M=缺少参考范围，U=收集的单位未知
若标签（Flag）=M或U，则收集的结果不转换成标准结果。显示的是收集的结果。
L/H标签之后的数字表示基于CTCAE分级标准的级别。
注：L=低于参考范围的下限，H=高于参考范围的上限，M=缺少参考范围，U=收集的单位未知
若标签（Flag）=M或U，则收集的结果不转换成标准结果。显示的是收集的结果。
L/H标签之后的数字表示基于CTCAE分级标准的级别。
注：L=低于参考范围的下限，H=高于参考范围的上限，M=缺少参考范围，U=收集的单位未知
若标签（Flag）=M或U，则收集的结果不转换成标准结果。显示的是收集的结果。
L/H标签之后的数字表示基于CTCAE分级标准的级别。
注：L=低于参考范围的下限，H=高于参考范围的上限，M=缺少参考范围，U=收集的单位未知
若标签（Flag）=M或U，则收集的结果不转换成标准结果。显示的是收集的结果。
L/H标签之后的数字表示基于CTCAE分级标准的级别。
注：L=低于参考范围的下限，H=高于参考范围的上限，M=缺少参考范围，U=收集的单位未知
若标签（Flag）=M或U，则收集的结果不转换成标准结果。显示的是收集的结果。
L/H标签之后的数字表示基于CTCAE分级标准的级别。
注：L=低于参考范围的下限，H=高于参考范围的上限，M=缺少参考范围，U=收集的单位未知
若标签（Flag）=M或U，则收集的结果不转换成标准结果。显示的是收集的结果。
L/H标签之后的数字表示基于CTCAE分级标准的级别。
本发明涉及以下实施方式：
实施方式1.治疗已感染或有风险感染丙型肝炎病毒的病人的方法，包括对该病人施用治疗有效量的聚乙二醇化III型干扰素。
实施方式2.治疗已感染或有风险感染丙型肝炎病毒的病人的方法，包括对该病人施用治疗有效量的药物制剂，该药物制剂包含聚乙二醇化III型干扰素和药用可接受载体。
实施方式3.实施方式1和2的方法，其中所述聚乙二醇化III型干扰素依照以下的给药时间安排施用于所述病人：每周一剂、每周两剂、每周三剂、每隔一天一剂、每三天一剂、和每两周一剂。
实施方式4.实施方式1和2的方法，其中所述III型干扰素选自IL-28A多肽、IL-28B多肽和IL-29多肽。
实施方式5.实施方式4的方法，其中所述IL-28A多肽选自SEQID NOs:2,4,6,8,10和12。
实施方式6.实施方式4的方法，其中所述IL-28B多肽选自SEQID NOs:14,16,18,20,22,24,26,28,30和32。
实施方式7.实施方式4的方法，其中所述IL-29多肽选自SEQ IDNOs:34,36,38,40,42,44,46,48,50,52,54,56,58,60,62,64,66,68,70,72,74,76,78,80,82,84,86,88,90,92,94,96,98,100,102,104,106,108,110,115,117,119,121和123。
实施方式8.实施方式1和2的方法，其中所述聚乙二醇化III型干扰素或药物制剂是以胃肠外途径施用的。
实施方式9.实施方式8的方法，其中所述聚乙二醇化III型干扰素是通过注射或输注施用的。
实施方式10.实施方式8的方法，其中所述聚乙二醇化III型干扰素或药物制剂是通过静脉内、肌肉内、皮下、皮内或腹膜内施用的。
实施方式11.实施方式1和2的方法，其中所述治疗有效量的聚乙二醇化III型干扰素或药物制剂是以以下剂量施用于所述病人的：小于0.5μg/kg、0.5至1.0μg/kg、1.0至1.5μg/kg、1.5至2.0μg/kg、2.0至2.5μg/kg、2.5至3.0μg/kg、3.0至3.5μg/kg、3.5至4.0μg/kg、4.0至4.5μg/kg、4.5至5.0μg/kg、5.0至5.5μg/kg、5.5至6.0μg/kg、6.0至6.5μg/kg、6.5至7.0μg/kg、7.0至7.5μg/kg、7.5至8.0μg/kg、8.0至8.5μg/kg、8.5至9.0μg/kg、9.0至9.5μg/kg、9.5至10.0μg/kg、大于10.0μg/kg、约60-80μg的固定剂量、约80-100μg的固定剂量、约100-120μg的固定剂量、约120-140μg的固定剂量、约140-160μg的固定剂量、约160-180μg的固定剂量、约180-200μg的固定剂量、约200-220μg的固定剂量、约220-240μg的固定剂量、约240-260μg的固定剂量、约260-280μg的固定剂量和约280-300μg的固定剂量。
实施方式12.实施方式1和2的方法，其中所述病人选自丙型肝炎病人亚群，包括携带基因型I型丙型肝炎的未治疗病人；携带任何基因型的丙型肝炎的未治疗病人；共感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的病人；不耐受聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素的病人；禁忌使用聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素治疗的病人；等待肝脏移植或肝脏移植之后的病人；患代偿失调性肝脏疾病的病人；先前对作为单一药剂施用或者与利巴韦林或任何其它抗丙型肝炎药剂联合施用的聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素治疗无响应的病人，包括零响应者、响应者/复发者、或突破治疗的病人；对作为单一制剂施用或者与利巴韦林或任何其它抗丙型肝炎药剂联合施用的聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素的先前治疗不适应的病人；具有任何基础水平的丙型肝炎RNA的病人；以及肝硬化病人。
实施方式13.实施方式1和2的方法，其中治疗持续时间是短于20周、20-24周、24-28周、28-32周、32-36周、36-40周、40-44周、44-48周、48-52周或长于52周。
实施方式14.实施方式1和2的方法，其中所述方法进一步包括在施用所述聚乙二醇化III型干扰素或药物制剂之前、同时或之后施用至少一种抗丙型肝炎药剂。
实施方式15.实施方式14的方法，其中所述抗丙型肝炎药剂选自聚合酶和/或蛋白酶抑制剂、A3AR激动剂、Toll样受体激动剂、单克隆抗体、植物性治疗药物、抗磷脂、免疫调节剂、抗炎药、噻唑立德、广谱免疫刺激物、炎症/纤维化抑制剂、亲环蛋白抑制剂、胰-半胱天冬酶抑制剂、HCV免疫球蛋白、抗病毒药、抗感染药、RNA抑制物、I型葡糖苷酶抑制剂、IRES抑制剂、苯扎贝特、核苷类似物、I型干扰素或II型干扰素。
实施方式16.实施方式15的方法，其中所述聚合酶和/或蛋白酶抑制剂是VCH-916(Virochem)、GS9190(Gilead)、GSK625433(GlaxcoSmithKline)、ITMN-191(R-7227；InterMune)、R7128(Pharmasset/Roche)、VCH-759(Virochem)、R1626(Roche)、TMC435350(Medivir/Tibotec)、SCH503034(Boceprevir,Schering-Plough)、A-831(Arrow Therapeutics)、伐洛他滨(NM283,IdenixPharmaceuticals)或VX950(替拉瑞韦,Vertex)。
实施方式17.实施方式15的方法，其中所述A3AR激动剂是CF102(Can-Fite)。
实施方式18.实施方式15的方法，其中所述Toll样受体激动剂是IMO-2125(Idera Pharmaceuticals)、艾托立宾(ANA971,AnadysPharmaceuticals)或Actilon(CPG10101,Coley PharmaceuticalGroup)。
实施方式19.实施方式15的方法，其中所述单克隆抗体是AB68(XTL bio)。
实施方式20.实施方式15的方法，其中所述植物性治疗药物是PYN17(Phynova)。
实施方式21.实施方式15的方法，其中所述抗磷脂是巴土昔单抗(以前称为Tarvacin；Peregrine)。
实施方式22.实施方式15的方法，其中所述免疫调节剂是NOV-205(Novelos Therapeutics)、奥谷法奈二钠(Implicit Bioscience)或胸腺法新(胸腺素α1；SciClone/Sigma-Tau)。
实施方式23.实施方式15的方法，其中所述抗炎药物是CTS-1027(Conatus)或JBK-122(Jenken Biosciences)。
实施方式24.实施方式15的方法，其中所述噻唑立德是Alinia(硝唑尼特；Romark Laboratories)。
实施方式25.实施方式15的方法，其中所述广谱免疫刺激物是SCV-07(SciClone)。
实施方式26.实施方式15的方法，其中所述炎症/纤维化抑制剂是MitoQ(mitoquinone；Antipodean Pharmaceuticals)。
实施方式27.实施方式15的方法，其中所述亲环蛋白抑制剂是DEBIO-025(Debio Pharm Group)。
实施方式28.实施方式15的方法，其中所述胰-半胱天冬酶抑制剂是PF-03491390(以前称为IDN-6556；Pfizer Pharmaceuticals)。
实施方式29.实施方式15的方法，其中所述HCV免疫球蛋白是Civacir(Nabi)。
实施方式30.实施方式15的方法，其中所述抗病毒药是Suvus(亚甲蓝,以前称为BIVN-104(Virostat)；Bioenvision)。
实施方式31.实施方式15的方法，其中所述I型葡糖苷酶抑制剂是MX-3253(celgosivir；Migenix)。
实施方式32.实施方式15的方法，其中所述IRES抑制剂是VGX-410C(Mifepristone；VGX Pharmaceuticals)。
实施方式33.实施方式15的方法，其中所述苯扎贝特是Hepaconda(Giaconda)。
实施方式34.实施方式15的方法，其中所述核苷类似物是利巴韦林(Roches的Copegus或Schering-Plough的Rebetol)或3-羧氨基利巴韦林(他利韦林，利巴韦林的前体药物；ValeantPharmaceuticals)。
实施方式35.实施方式34的方法，其中所述利巴韦林或3-羧氨基利巴韦林是以约800-1200mg的剂量给所述病人每日口服一次或两次而施用的。
实施方式36.实施方式15的方法，其中所述I型干扰素是干扰素α或聚乙二醇化干扰素α。
实施方式37.实施方式36的方法，其中所述干扰素α或聚乙二醇化的干扰素α是PEGASYS(聚乙二醇化的干扰素α-2a或peg-IFN-α-2a；Roche)、PEG-INTRON(聚乙二醇化的干扰素α-2b或peg-IFN-α-2b；Schering-Plough)、Belerofon(Nautilus Biotech)、口服干扰素α(Amarillo Biosciences)、BLX-883(Locteron；BiolexTherapeutics/OctoPlus)、Multiferon(Viragen)、Albuferon(HumanGenome Sciences)、复合干扰素或(干复津；Three Rivers Pharma)。
实施方式38.实施方式15的方法，其中所述I型干扰素是Ω干扰素(Intarcia Therapeutics)。
实施方式39.对先前治疗之后具有复发基因型I型慢性丙型肝炎感染的病人进行治疗的方法，包括对该病人施用治疗有效量的聚乙二醇化III型干扰素。
实施方式40.对先前治疗之后具有复发基因型I型慢性丙型肝炎感染的病人进行治疗的方法，包括对该病人施用治疗有效量的药物制剂，所述药物制剂包含聚乙二醇化III型干扰素和药用可接受载体。
实施方式41.实施方式39和40的方法，其中所述给药时间安排选自每周一剂、每周两剂、每周三剂、每隔一天一剂、每三天一剂、或每两周一剂。
实施方式42.实施方式39和40的方法，其中所述III型干扰素选自IL-28A多肽、IL-28B多肽和IL-29多肽。
实施方式43.实施方式42的方法，其中所述IL-28A多肽选自SEQ ID NOs:2,4,6,8,10和12。
实施方式44.实施方式42的方法，其中所述IL-28B多肽选自SEQ ID NOs:14,16,18,20,22,24,26,28,30和32。
实施方式45.实施方式42的方法，其中所述IL-29多肽选自SEQID NOs:34,36,38,40,42,44,46,48,50,52,54,56,58,60,62,64,66,68,70,72,74,76,78,80,82,84,86,88,90,92,94,96,98,100,102,104,106,108,110,115,117,119,121和123。
实施方式46.实施方式39和40的方法，其中所述聚乙二醇化III型干扰素或药物制剂是以胃肠外途径施用的。
实施方式47.实施方式46的方法，其中通过胃肠外途径施用的聚乙二醇化III型干扰素或药物制剂是通过注射或输注施用的。
实施方式48.实施方式46的方法，其中所述聚乙二醇化III型干扰素或药物制剂是通过静脉内、肌肉内、皮下、皮内或腹膜内途径施用的。
实施方式49.实施方式39和40的方法，其中治疗有效量的聚乙二醇化III型干扰素或药物制剂是以以下剂量施用于病人的：小于0.5μg/kg、0.5至1.0μg/kg、1.0至1.5μg/kg、1.5至2.0μg/kg、2.0至2.5μg/kg、2.5至3.0μg/kg、3.0至3.5μg/kg、3.5至4.0μg/kg、4.0至4.5μg/kg、4.5至5.0μg/kg、5.0至5.5μg/kg、5.5至6.0μg/kg、6.0至6.5μg/kg、6.5至7.0μg/kg、7.0至7.5μg/kg、7.5至8.0μg/kg、8.0至8.5μg/kg、8.5至9.0μg/kg、9.0至9.5μg/kg、9.5至10.0μg/kg、大于10.0μg/kg、约60-80μg的固定剂量、约80-100μg的固定剂量、约100-120μg的固定剂量、约120-140μg的固定剂量、约140-160μg的固定剂量、约160-180μg的固定剂量、约180-200μg的固定剂量、约200-220μg的固定剂量、约220-240μg的固定剂量、约240-260μg的固定剂量、约260-280μg的固定剂量和约280-300μg的固定剂量。
实施方式50.实施方式39和40的方法，其中治疗持续时间是短于20周、20-24周、24-28周、28-32周、32-36周、36-40周、40-44周、44-48周、48-52周或长于52周。
实施方式51.实施方式39和40的方法，其中所述治疗进一步包括至少一种抗丙型肝炎药剂。
实施方式52.实施方式51的方法，其中所述抗丙型肝炎药剂选自聚合酶和/或蛋白酶抑制剂、A3AR激动剂、Toll样受体激动剂、单克隆抗体、植物性治疗药物、抗磷脂、免疫调节剂、抗炎药、噻唑立德、广谱免疫刺激物、炎症/纤维化抑制剂、亲环蛋白抑制剂、胰-半胱天冬酶抑制剂、HCV免疫球蛋白、抗病毒药、抗感染药、RNA抑制物、I型葡糖苷酶抑制剂、IRES抑制剂、苯扎贝特、核苷类似物、I型干扰素或II型干扰素。
实施方式53.实施方式52的方法，其中所述聚合酶和/或蛋白酶抑制剂是VCH-916(Virochem)、GS9190(Gilead)、GSK625433(GlaxcoSmithKline)、ITMN-191(R-7227；InterMune)、R7128(Pharmasset/Roche)、VCH-759(Virochem)、R1626(Roche)、TMC435350(Medivir/Tibotec)、SCH503034(Boceprevir,Schering-Plough)、A-831(Arrow Therapeutics)、伐洛他滨(NM283,IdenixPharmaceuticals)或VX950(替拉瑞韦,Vertex)。
实施方式54.实施方式52的方法，其中所述A3AR激动剂是CF102(Can-Fite)。
实施方式55.实施方式52的方法，其中所述Toll样受体激动剂是IMO-2125(Idera Pharmaceuticals)、艾托立宾(ANA971,AnadysPharmaceuticals)或Actilon(CPG10101,Coley PharmaceuticalGroup)。
实施方式56.实施方式52的方法，其中所述单克隆抗体是AB68(XTL bio)。
实施方式57.实施方式52的方法，其中所述植物性治疗药物是PYN17(Phynova)。
实施方式58.实施方式52的方法，其中所述抗磷脂是巴土昔单抗(以前称为Tarvacin；Peregrine)。
实施方式59.实施方式52的方法，其中所述免疫调节剂是NOV-205(Novelos Therapeutics)、奥谷法奈二钠(Implicit Bioscience)或胸腺法新(胸腺素α1；SciClone/Sigma-Tau)。
实施方式60.实施方式52的方法，其中所述抗炎药物是CTS-1027(Conatus)或JBK-122(Jenken Biosciences)。
实施方式61.实施方式52的方法，其中所述噻唑立德是Alinia(硝唑尼特；Romark Laboratories)。
实施方式62.实施方式52的方法，其中所述广谱免疫刺激物是SCV-07(SciClone)。
实施方式63.实施方式52的方法，其中所述炎症/纤维化抑制剂是MitoQ(mitoquinone；Antipodean Pharmaceuticals)。
实施方式64.实施方式52的方法，其中所述亲环蛋白抑制剂是DEBIO-025(Debio Pharm Group)。
实施方式65.实施方式52的方法，其中所述胰-半胱天冬酶抑制剂是PF-03491390(以前称为IDN-6556；Pfizer Pharmaceuticals)。
实施方式66.实施方式52的方法，其中所述HCV免疫球蛋白是Civacir(Nabi)。
实施方式67.实施方式52的方法，其中所述抗病毒药是Suvus(亚甲蓝,以前称为BIVN-104(Virostat)；Bioenvision)。
实施方式68.实施方式52的方法，其中所述I型葡糖苷酶抑制剂是MX-3253(celgosivir；Migenix)。
实施方式69.实施方式52的方法，其中所述IRES抑制剂是VGX-410C(Mifepristone；VGX Pharmaceuticals)。
实施方式70.实施方式52的方法，其中所述苯扎贝特是Hepaconda(Giaconda)。
实施方式71.实施方式52的方法，其中所述核苷类似物是利巴韦林(Roches的Copegus或Schering-Plough的Rebetol)或3-羧氨基利巴韦林(他利韦林，利巴韦林的前体药物；ValeantPharmaceuticals)。
实施方式72.实施方式71的方法，其中所述利巴韦林或3-羧氨基利巴韦林是以约800-1200mg的剂量给所述病人每日口服一次或两次而施用的。
实施方式73.实施方式52的方法，其中所述I型干扰素是干扰素α或聚乙二醇化干扰素α。
实施方式74.实施方式73的方法，其中所述干扰素α或聚乙二醇化的干扰素α是PEGASYS(聚乙二醇化的干扰素α-2a或peg-IFN-α-2a；Roche)、PEG-INTRON(聚乙二醇化的干扰素α-2b或peg-IFN-α-2b；Schering-Plough)、Belerofon(Nautilus Biotech)、口服干扰素α(Amarillo Biosciences)、BLX-883(Locteron；BiolexTherapeutics/OctoPlus)、Multiferon(Viragen)、Albuferon(HumanGenome Sciences)或复合干扰素(干复津；Three Rivers Pharma)。
实施方式75.实施方式1、2、39和40的方法，其中所述聚乙二醇化III型干扰素的聚乙二醇(PEG)是20kD或30kD的mPEG-丙醛。
实施方式76.治疗已感染或有风险感染丙型肝炎病毒的病人的方法，包括给该病人皮下施用约1.5-5.0μg/kg的聚乙二醇化多肽，其中所述的多肽包含SEQ ID NO:106的第1-176位氨基酸残基，并且其中所述聚乙二醇化多肽是用mPEG丙醛进行聚乙二醇化的。
实施方式77.治疗已感染或有风险感染丙型肝炎病毒的病人的方法，包括给所述病人皮下施用包含约1.5-5.0μg/kg聚乙二醇化多肽和药用可接受载体的药物制剂，其中所述的多肽包含SEQ ID NO:106的第1-176位氨基酸残基，并且其中所述聚乙二醇化多肽是用mPEG丙醛进行聚乙二醇化的。
实施方式78.实施方式76和77的方法，其中所述mPEG丙醛分子量大约为20kD或30kD。
实施方式79.实施方式76和77的方法，其中所述mPEG丙醛是线性的。
实施方式80.实施方式76和77的方法，其中进一步包括在施用所述聚乙二醇化多肽或药物制剂之前、同时或之后施用核苷类似物。
实施方式81.实施方式76和77的方法，其中所述病人选自丙型肝炎病人亚群，所述病人亚群由下述组成：携带基因型I型丙型肝炎的未治疗病人；携带任何基因型的丙型肝炎的未治疗病人；共感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的病人；不耐受聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素的病人；禁忌使用聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素治疗的病人；等待肝脏移植或肝脏移植之后的病人；患代偿失调性肝脏疾病的病人；先前对作为单一制剂施用或者与利巴韦林或任何其它抗丙型肝炎药剂联合施用的聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素治疗无响应的病人，包括零响应者、响应者/复发者、或突破治疗的病人；对作为单一制剂施用或者与利巴韦林或任何其它抗丙型肝炎药剂联合施用的聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素的先前治疗不适应的病人；具有任何基础水平丙型肝炎RNA的病人；以及肝硬化病人。
实施方式82.实施方式76和77的方法，其中治疗持续时间短于20周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52周或长于52周。
实施方式83.治疗感染了丙型肝炎病毒的响应/复发病人的方法，包括给所述病人皮下施用约1.5-5.0μg/kg的聚乙二醇化多肽，其中所述的多肽包含SEQ ID NO:106的第1-176位氨基酸残基，并且其中所述聚乙二醇化多肽是用分子量约20kD的mPEG丙醛进行聚乙二醇化的。
实施方式84.治疗感染了丙型肝炎病毒的响应/复发病人的方法，包括给所述病人皮下施用包含约1.5-5.0μg/kg的聚乙二醇化多肽和药用可接受载体的药物制剂，其中所述的多肽包含SEQ ID NO:106的第1-176位氨基酸残基，并且其中所述聚乙二醇化多肽是用分子量约20kD的mPEG丙醛进行聚乙二醇化的。
实施方式85.实施方式83和84的方法，其中治疗持续时间短于20周、20-24周、24-28周、28-32周、32-36周、36-40周、40-44周、44-48周、48-52周或长于52周。
实施方式86.对已感染或有风险感染丙型肝炎病毒但未接受处理的病人进行治疗的方法，包括给该病人皮下施用约1.5-5.0μg/kg的聚乙二醇化多肽，其中所述的多肽包含SEQ ID NO:106的第1-176位氨基酸基，并且其中所述的聚乙二醇化多肽是用分子量约20kD的mPEG丙醛进行聚乙二醇化的。
实施方式87.对已感染或有风险感染丙型肝炎病毒但未接受处理的病人进行治疗的方法，包括给该病人皮下施用包含约1.5-5.0μg/kg的聚乙二醇化多肽和药用可接受载体的药物制剂，其中所述的多肽包含SEQ ID NO:106的第1-176位氨基酸残基，并且其中所述的聚乙二醇化多肽是用分子量约20kD的mPEG丙醛进行聚乙二醇化的。
实施方式88.实施方式86和87的方法，其中所述方法进一步包括对该病人施用核苷类似物。
实施方式89.实施方式88的方法，其中所述的核苷类似物是利巴韦林或3-羧氨基利巴韦林。
实施方式90.实施方式89的方法，其中所述利巴韦林或3-羧氨基利巴韦林是以约800-1200mg的剂量给病人每日口服一次或两次而施用的。
本文所引用的专利、专利文件和出版物的全部公开内容均通过引用而全文并入本文之中，如同它们分别被并入本文一样。对本发明的各种修饰和改变对本领域技术人员而言是显而易见的，并没有脱离本发明的范围和精髓。应当理解，本发明不会不适当的局限于本文所阐述的例证性实施方案和实施例，而且所述的实施例和实施方案只是以举例的方式提供，本发明的范围只受到本文所示的如下权利要求的限制。
Claims (12)
1.一种治疗病人中丙型肝炎的方法，其中所述病人感染了或有风险感染丙型肝炎病毒，所述方法包括对该病人施用治疗有效的固定剂量的聚乙二醇化III型干扰素，其中所述聚乙二醇化III型干扰素的固定剂量选自下述：100-120μg、120-140μg、140-160μg、160-180μg、180-200μg、200-220μg、220-240μg、或240-260μg，并且其中所述聚乙二醇化III型干扰素是包含SEQ ID NO:106的第1-176位氨基酸残基的多肽，其缀合了分子量为约20kD的mPEG丙醛。
2.权利要求1的方法，其中所述聚乙二醇化III型干扰素与药用可接受载体相组合施用。
3.权利要求1或2的方法，其中所述病人选自丙型肝炎病人亚群，包括携带基因型I型丙型肝炎的未治疗病人；携带任何基因型的丙型肝炎的未治疗病人；共感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的病人；不耐受聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素的病人；禁忌使用聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素治疗的病人；等待肝脏移植或肝脏移植之后的病人；患代偿失调性肝脏疾病的病人；先前对作为单一药剂施用或者与利巴韦林或任何其它抗丙型肝炎药剂联合施用的聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素治疗无响应的病人，包括零响应者、响应者/复发者、或突破治疗的病人；对作为单一制剂施用或者与利巴韦林或任何其它抗丙型肝炎药剂联合施用的聚乙二醇化干扰素α、干扰素α或任何其它聚乙二醇化或非聚乙二醇化I型干扰素的先前治疗不适应的病人；具有任何基础水平的丙型肝炎RNA的病人；以及肝硬化病人。
4.权利要求1－3中任一项的方法，其中还包括在施用所述聚乙二醇化III型干扰素之前、同时或之后施用至少一种抗丙型肝炎药剂。
5.权利要求4的方法，其中所述抗丙型肝炎药剂选自聚合酶和/或蛋白酶抑制剂、核苷类似物、I型干扰素或聚乙二醇化的I型干扰素。
6.权利要求4或5的方法，其中所述抗丙型肝炎药剂是VCH-916(Virochem)、GS9190(Gilead)、GSK625433(GlaxcoSmithKline)、ITMN-191(R-7227；InterMune)、R7128(Pharmasset/Roche)、VCH-759(Virochem)、R1626(Roche)、TMC435350(Medivir/Tibotec)、SCH503034(Boceprevir,Schering-Plough)、A-831(ArrowTherapeutics)、伐洛他滨(NM283,Idenix Pharmaceuticals)或VX950(替拉瑞韦,Vertex)。
7.权利要求4或5的方法，其中所述抗丙型肝炎药剂是利巴韦林(Roches的Copegus或Schering-Plough的Rebetol)或3-羧氨基利巴韦林(他利韦林，利巴韦林的前体药物；Valeant Pharmaceuticals)。
8.权利要求4或5的方法，其中所述抗丙型肝炎药剂是PEGASYS(聚乙二醇化的干扰素α-2a或peg-IFN-α-2a；Roche)或PEG-INTRON(聚乙二醇化的干扰素α-2b或peg-IFN-α-2b；Schering-Plough)。
9.权利要求1－8中任一项的方法，其中所述聚乙二醇化III型干扰素是以胃肠外途径施用的。
10.权利要求1－9中任一项的方法，其中所述聚乙二醇化III型干扰素是通过皮下施用的。
11.权利要求1－10中任一项的方法，其中治疗持续时间是20-24周、24-28周、28-32周、32-36周、36-40周、40-44周、44-48周或48-52周。
12.聚乙二醇化III型干扰素在治疗丙型肝炎中的用途，其中病人感染了或有风险感染丙型肝炎病毒，其中对该病人施用治疗有效的固定剂量的所述聚乙二醇化III型干扰素，其中所述聚乙二醇化III型干扰素的固定剂量选自下述：100-120μg、120-140μg、140-160μg、160-180μg、180-200μg、200-220μg、220-240μg、或240-260μg，并且其中所述聚乙二醇化III型干扰素是包含SEQ IDNO:106的第1-176位氨基酸残基的多肽，其缀合了分子量为约20kD的mPEG丙醛。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5923708P | 2008-06-05 | 2008-06-05 | |
| US61/059,237 | 2008-06-05 | ||
| US10945508P | 2008-10-29 | 2008-10-29 | |
| US61/109,455 | 2008-10-29 | ||
| US16776309P | 2009-04-08 | 2009-04-08 | |
| US61/167,763 | 2009-04-08 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009801261152A Division CN102099051A (zh) | 2008-06-05 | 2009-06-05 | 利用聚乙二醇化的iii型干扰素治疗丙型肝炎 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103536906A true CN103536906A (zh) | 2014-01-29 |
Family
ID=41020837
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009801261152A Pending CN102099051A (zh) | 2008-06-05 | 2009-06-05 | 利用聚乙二醇化的iii型干扰素治疗丙型肝炎 |
| CN201310408018.0A Pending CN103536906A (zh) | 2008-06-05 | 2009-06-05 | 利用聚乙二醇化的iii 型干扰素治疗丙型肝炎 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009801261152A Pending CN102099051A (zh) | 2008-06-05 | 2009-06-05 | 利用聚乙二醇化的iii型干扰素治疗丙型肝炎 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110165121A1 (zh) |
| EP (1) | EP2296691A1 (zh) |
| JP (1) | JP2011522834A (zh) |
| CN (2) | CN102099051A (zh) |
| AU (1) | AU2009255994B2 (zh) |
| CA (1) | CA2727026A1 (zh) |
| RU (1) | RU2496514C2 (zh) |
| WO (1) | WO2009149377A1 (zh) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1294888B1 (en) | 2000-06-30 | 2007-04-25 | ZymoGenetics, Inc. | Interferon-like protein zcyto21 |
| US7910313B2 (en) | 2001-04-20 | 2011-03-22 | Zymogenetics, Inc. | Cytokine protein family |
| ATE388963T1 (de) | 2003-08-07 | 2008-03-15 | Zymogenetics Inc | Homogene herstellungen von il-29 |
| WO2005097165A2 (en) | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Zymogenetics, Inc. | Il-28 and il-29 cysteine mutants for treating viral infection |
| UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
| WO2011098644A2 (es) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Composiciones para el tratamiento de enfermedades infecciosas y tumorales |
| EP2614144B1 (en) * | 2010-09-08 | 2015-07-22 | Twincore Zentrum für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung GmbH | Use of inhibitors of phospholipase a2 for the treatment or prevention of flavivirus infection |
| CA2812962C (en) | 2010-09-22 | 2020-03-31 | Alios Biopharma, Inc. | Azido nucleosides and nucleotide analogs |
| AU2011352145A1 (en) | 2010-12-30 | 2013-07-18 | Abbvie Inc. | Phenanthridine macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
| MX2013007677A (es) | 2010-12-30 | 2013-07-30 | Abbvie Inc | Inhibidores macrociclicos de serina proteasa de hepatitis. |
| CN102584979B (zh) * | 2011-01-18 | 2015-10-14 | 北京凯因科技股份有限公司 | PEG化干扰素λ |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| WO2013029062A1 (en) * | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Nanogen Pharmaceutical Biotechnology Co., Ltd | Peginterferon lambda 1 conjugates, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing these conjugates and processes for making the same |
| CA2846092A1 (en) * | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Nanogen Pharmaceutical Biotechnology | Peg-interferon lambda 1 conjugates |
| GB2515941A (en) | 2011-10-21 | 2015-01-07 | Abbvie Inc | Methods for treating HCV comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon |
| US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| EA201490836A1 (ru) | 2011-10-21 | 2014-11-28 | Эббви Инк. | Комбинационное лечение (например, с abt-072 или abt-333) с помощью daa для применения при лечении hcv |
| CN102533840A (zh) * | 2011-12-13 | 2012-07-04 | 江南大学 | 毕赤酵母制备人白细胞介素29成熟肽的方法 |
| US8454947B1 (en) | 2012-03-01 | 2013-06-04 | Nanogen Pharmaceutical Biotechnology | PEG-interferon lambda 1 conjugates |
| CN104045704B (zh) * | 2013-03-11 | 2016-08-10 | 中国医学科学院基础医学研究所 | PEG化重组人IFN-λ1、其制备方法和用途 |
| EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| EP3954714A1 (en) * | 2014-01-08 | 2022-02-16 | Prosit Sole Biotechnology (Beijing) Co. Ltd | Fusion polypeptides and methods of use |
| WO2015136455A1 (en) * | 2014-03-13 | 2015-09-17 | Novartis Ag | New treatments of hepatitis c virus infection |
| WO2015175381A1 (en) * | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of the complications of chronic liver disease with caspase inhibitors |
| KR101671501B1 (ko) * | 2014-07-24 | 2016-11-03 | 에이비온 주식회사 | 페길화된 인터페론-베타 변이체 |
| CN109689063A (zh) | 2016-04-28 | 2019-04-26 | 埃默里大学 | 含有炔烃的核苷酸和核苷治疗组合物及其相关用途 |
| GB201621728D0 (en) | 2016-12-20 | 2017-02-01 | Ucb Biopharma Sprl | Methods |
| RU2678332C1 (ru) | 2017-09-08 | 2019-01-28 | Общество с ограниченной ответственностью "Саентифик Фьючер Менеджмент" (ООО "СФМ") | Пегилированный интерферон лямбда, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении, и способ его получения |
| CA3130596A1 (en) | 2019-03-25 | 2020-10-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Solid forms of a compound of hbv core protein allosteric modifier |
| JP2022548652A (ja) * | 2019-09-20 | 2022-11-21 | エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | コアタンパク質アロステリックモジュレータを使用してｈｂｖ感染を処置する方法 |
| CN115968291A (zh) * | 2020-04-22 | 2023-04-14 | 南湖制药公司 | 聚乙二醇化干扰素tau及其组合物和方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005097165A2 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Zymogenetics, Inc. | Il-28 and il-29 cysteine mutants for treating viral infection |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1294888B1 (en) * | 2000-06-30 | 2007-04-25 | ZymoGenetics, Inc. | Interferon-like protein zcyto21 |
| US7038032B2 (en) * | 2001-04-20 | 2006-05-02 | Zymogenetics, Inc. | Cytokine protein family |
| GEP20074024B (en) * | 2002-01-18 | 2007-01-10 | Biogen Idec Inc | Polyalkylene glycol comprising a radical for conjugation of biologically active compound |
| WO2004037995A2 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | Zymogenetics, Inc. | Methods for treating viral infection using il-28 and il-29 |
| ATE388963T1 (de) * | 2003-08-07 | 2008-03-15 | Zymogenetics Inc | Homogene herstellungen von il-29 |
| WO2006012644A2 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Zymogenetics, Inc. | Use of il-28 and il-29 to treat cancer |
| US20070004635A1 (en) * | 2005-06-02 | 2007-01-04 | Schering Corporation | Method of treating interferon non-responders using HCV protease inhibitor |
| CA2616122A1 (en) * | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Zymogenetics, Inc. | Il28 and il29 truncated cysteine mutants and antiviral methods of using same |
| JP4987001B2 (ja) * | 2005-07-20 | 2012-07-25 | ザイモジェネティクス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 癌および自己免疫障害を処置するためのｉｌ２８およびｉｌ２９の短縮型システイン変異体の使用法 |
| CA2625208A1 (en) | 2005-10-04 | 2007-04-12 | Zymogenetics, Inc. | Production and purification of il-29 |
-
2009
- 2009-06-05 CA CA2727026A patent/CA2727026A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-05 JP JP2011512703A patent/JP2011522834A/ja active Pending
- 2009-06-05 AU AU2009255994A patent/AU2009255994B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-05 CN CN2009801261152A patent/CN102099051A/zh active Pending
- 2009-06-05 CN CN201310408018.0A patent/CN103536906A/zh active Pending
- 2009-06-05 EP EP09759535A patent/EP2296691A1/en not_active Withdrawn
- 2009-06-05 WO PCT/US2009/046451 patent/WO2009149377A1/en active Application Filing
- 2009-06-05 RU RU2010154092/15A patent/RU2496514C2/ru active
- 2009-06-05 US US12/996,358 patent/US20110165121A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005097165A2 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Zymogenetics, Inc. | Il-28 and il-29 cysteine mutants for treating viral infection |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2496514C2 (ru) | 2013-10-27 |
| US20110165121A1 (en) | 2011-07-07 |
| JP2011522834A (ja) | 2011-08-04 |
| AU2009255994A2 (en) | 2011-02-17 |
| WO2009149377A1 (en) | 2009-12-10 |
| CA2727026A1 (en) | 2009-12-10 |
| EP2296691A1 (en) | 2011-03-23 |
| AU2009255994B2 (en) | 2014-07-17 |
| CN102099051A (zh) | 2011-06-15 |
| AU2009255994A1 (en) | 2009-12-10 |
| RU2010154092A (ru) | 2012-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103536906A (zh) | 利用聚乙二醇化的iii 型干扰素治疗丙型肝炎 | |
| Chevaliez et al. | Interferon-based therapy of hepatitis C | |
| CA2236591C (en) | Continuous low-dose cytokine infusion therapy | |
| CA2558829C (en) | Methods for treating viral infection using il-28 and il-29 cysteine mutants | |
| TWI406672B (zh) | 生物效力增進的β干擾素聚合物共軛體 | |
| JP2009526523A (ja) | 合成高度糖鎖付加、および高度糖鎖付加プロテアーゼ耐性ポリペプチド変異体、それを使用する経口製剤および方法 | |
| US8980245B2 (en) | PEG-interferon λ1 conjugates and methods of treating viral infections | |
| CN103228792A (zh) | PEG-干扰素λ1结合物 | |
| US8597634B2 (en) | Interferon alpha-2a modified by polyethylene glycol and methods of preparation thereof | |
| MXPA02001296A (es) | Micofenolato mofetil en asociacion con peg-ifn-alfa. | |
| WO2005038056A1 (en) | Combination therapy for the treatment of viral diseases | |
| Andersen et al. | Peginterferon lambda-1a, a new therapeutic for hepatitis C infection, from bench to clinic | |
| US6362162B1 (en) | CML Therapy | |
| RU2392963C2 (ru) | Синтетические варианты гипергликозилированного протеазо-резистентного полипептида, пероральные композиции и способы применения таких вариантов | |
| CN102584979B (zh) | PEG化干扰素λ | |
| AU2004286835A1 (en) | Use of interferon-tau in medicine | |
| Richtsmeier et al. | Interferon—Present and Future Prospects | |
| CN104136038A (zh) | 体腔积液抑制剂 | |
| AU2004242456B2 (en) | CML therapy | |
| WO2013029062A1 (en) | Peginterferon lambda 1 conjugates, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing these conjugates and processes for making the same | |
| CN103732242A (zh) | 用与IFN-α2b组合的IFN-α5在患者群体中治疗慢性丙型肝炎 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140129 |