CN115968291A - 聚乙二醇化干扰素tau及其组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供新的聚乙二醇化干扰素tau及其治疗用途。更具体地，本发明提供新的聚乙二醇化干扰素tau组合物、治疗方法和它们的制备方法及其在治疗病毒感染(例如，冠状病毒或黄病毒感染)和各种其他疾病和状况中的用途。
Description
优先权要求和相关专利申请
本申请要求美国临时申请序列号的优先权，2020年4月22日提交的63/014,065和2020年8月31日提交的63/072,598，每个文件的全部内容通过引用将其并入本文。
发明技术领域
本发明总体上涉及新型聚乙二醇化干扰素tau和其治疗用途。更具体地，本发明提供了新的聚乙二醇化干扰素tau组合物，它们的制备方法及其在治疗病毒感染(例如冠状病毒中的治疗用途或黄病毒感染)和各种其他疾病和症状。
发明背景
最初发现干扰素(IFN)作为能够引起抗病毒病症的蛋白质在细胞中。干扰素是真核细胞分泌的小蛋白质或糖蛋白用于对抗病毒感染和其他抗原刺激。干扰素具有广谱抗病毒、抗增殖和免疫调节作用。干扰素已被广泛用于治疗各种疾病，包括病毒感染(乙型肝炎、丙型肝炎和HIV)、炎症性疾病(多发性硬化症、关节炎、哮喘、囊性纤维化)、间质性肺病(间质性肺炎、特发性肺纤维化、急性间质性肺炎和结节病)和癌症(骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、肺癌、毛细胞白血病)等(Wang,Youngster et al.2002)。
根据它们不同的化学、免疫学和生物学特性：干扰素I、II和III。所有I型IFN均与细胞表面IFN-α/β受体结合(干扰素)。干扰素tau(IFNT)是I型干扰素(IFN)家族的成员。在I型干扰素家族中，它与IFNomega(IFNW)最相似，具有约70％的氨基酸(AA)一致。它有约50％的AA与IFNα(IFNA)相同，约25％的AA与IFNβ(IFNB)相同。与IFNA、IFNB和其他I型干扰素不同，IFNT的一个显著特点是它即使在高浓度下也没有细胞毒性。(Soos et al.1995JImmunol155(5):2747-2753.)IFNT以高亲和力与细胞上的I型IFN受体结合，虽不如IFNA和IFNB强，但诱导相当的抗增殖、抗病毒和免疫调节活力，且没有已知IFNA和IFNB的细胞毒性。(Pontzer et al.1991Cancer Res 51(19):5304-5307；Sooset人。1995J Immunol 155(5)：2747-2753；巴泽等人。2010Mol Hum Reprod 16(3):135-152.)
IFNT是反刍动物(牛、绵羊和山羊)的胚胎和相关的膜滋养外胚层分泌的妊娠识别信号。没有具有功能活性的人IFNT类似物。绵羊IFNT已被证明具有抗病毒、抗增殖和免疫调节作用。(Bazer等人2010Mol Hum Reprod 16(3):135-152。)
与大多数生物制品不同，IFNT的独特性质是其口服可用性。口服施用IFNT可增加能量代谢、减少肥胖并减轻脂肪细胞大鼠和小鼠的炎症和胰岛素抵抗。(Tekwe etal.2013Biofactors39(5):552-563；英等人。2014PLoS One9(6):e98835.)人体临床研究表明，每天口服三次长达9个月的3mg IFNT剂量是安全且耐受性良好的。
IFNs通常在医学治疗期间肠胃外施用。体内半衰期短(2-4h)和IFN的强免疫原性导致更短的给药间隔和更高的剂量频率。由于产生的抗体显著降低了治疗效果，因此很难达到理想的医疗效果。IFNT的半衰期短且免疫原性强限制其治疗应用。迫切需要解决这些缺点的新方法需要扩大IFNT的治疗用途。
黄病毒包括致病病毒，例如寨卡病毒(ZIKV)、登革热病毒(DENV)、西尼罗河病毒(WNV)、日本脑炎病毒(JEV)、黄热病病毒(YFV)、和波瓦桑病毒。大多数这些黄病毒是由节肢动物(蚊子或蜱)传播的，被归类为虫媒病毒。它们属于黄病毒科和黄病毒属。该家族中的病毒具有约11,000个单链正义病毒RNA基因组编码三种结构蛋白(C、Env、M)和七种非结构蛋白的核苷酸长度(NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5)。(Lim 2019Antiviral Res.163:156-178。)黄病毒穿透人类宿主细胞的基本机制是网格蛋白介导的内吞作用，然后是包膜构象调整，膜融合和病毒释放基因组。(Agrelli等人，2019Infect Genet Evol 69：22-29。)
由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的COVID-19爆发，于2020年1月30日被世界卫生组织宣布为国际关注突发公共卫生事件，于2020年3月11日宣布为大流行病。截至2021年4月，COVID-19大流行在全球范围内迅速增长到超过1.3亿例，导致3百万人死亡，其中包括美国超过550,000人。(约翰霍普金斯大学的新冠信息汇总平台。ArcGIS。约翰霍普金斯大学大学。2021年4月13日检索。)
除了在全球范围内不断升级的死亡人数和痛苦之外，COVID-19大流行已造成严重的全球社会和经济破坏，包括暴涨失业、普遍的供应短缺以及教育的推迟或取消，体育、宗教和文化活动。虽然对野生型COVID-19有效的疫苗是在推出，病毒已经出现了许多变体，预计还会出现更多变体。遏制迄今为止，缓解战略在减缓病毒高度传播和变种快速变化方面作用是有限的。
COVID-19是冠状病毒家族的成员，具有正向单链RNA病毒基因组，大小从26到32千碱基不等。它们被包围并且不分段。它们拥有已知最大的病毒RNA基因组。病毒体有一个核衣壳，它由基因组RNA和磷酸化的核衣壳(N)蛋白组成。含有N蛋白在磷脂双层内部并被两种不同类型的刺突蛋白包裹：所有冠状病毒都拥有的刺突蛋白糖蛋白三聚体(S)，以及存在一些冠状病毒中的血凝素酯酶(HE)。还有膜(M)蛋白(一种III型跨膜糖蛋白)和病毒包膜中S蛋白旁边的包膜(E)蛋白。(Li,et al.2020J Med Virol92(4)：424-432；斯腾伯格等人。2020生命科学257：118056。)
冠状病毒科冠状病毒科有四个属，即α、β、γ和δ冠状病毒。已发现30种CoV可感染人类、哺乳动物、家禽和其他动物。α-和β-冠状病毒引起人类感染。冠状病毒是常见的人类病原体。人类冠状病毒229E(hCoV-229E)是一种导致普通感冒的α-CoV。SARS(严重急性呼吸系统综合症)CoV)相关病毒(包括COVID-19病毒/SARS-CoV-2)和MERS(中东呼吸综合征冠状病毒)相关病毒，另一种普通感冒病毒OC43是β-CoV。它们都属于同一个冠状病毒科冠状病毒科。这些病毒会导致严重的肺炎，呼吸困难，肾功能不全，甚至可能由于过度反应的免疫反应而死亡。(李等人。2020医学杂志病毒学杂志92(4)：424-432；陈等人。2015临床微生物学第28(2)版：465-522；程等人。2007临床微生物学第20(4)版：660-694；祖姆拉等人。2016Nat Rev Drug Discov 15(5):327-347；吴等人。2009Exp Biol Med(Maywood)234(10):1117-1127；汗等人。2020年临床杂志微生物58(5)；崔，等。2019Nat Rev微生物学17(3):181-192；冯等人。2019年年鉴微生物73：529-557。)
人类冠状病毒229E(hCoV-229E)是一种α-CoV。SARS(严重急性呼吸道综合征CoV)相关病毒(包括COVID-19病毒/SARS-CoV-2)和MERS(中东呼吸综合征CoV)相关病毒是β-CoV(Zla,Chan et al.2016)。它们都属于同一冠状病毒科冠状病毒科。这些病毒会导致严重的肺炎，呼吸困难，肾功能不全，甚至可能由于过度反应的免疫反应而死亡。(李等人。2020医学杂志病毒学杂志92(4)：424-432；程，等人。2007Clin Microbiol Rev20(4):660-694.)这些病毒与高发病率和高死亡率的严重流行性人类疾病有关。COVID-19已被宣布为全球大流行病。
据报导，人干扰素在体外抑制SARS。(Cinatl等人，2003年柳叶刀362(9380):293-294。)然而，由于它们的严重副作用，它们不是理想的治疗方法SARS治疗的候选药物。因为我们新生成的聚乙二醇化的IFNT和原IFNT具有低细胞毒性和强大的抗CoV229E活性，具有非常大的潜力成为治疗COVID-19的候选药物。
正在研究针对COVID-19的各种抗病毒药物，以及针对免疫反应的药物；然而，尚未有药物经科学证实在已发表的随机对照试验中对死亡率明显有效。(参见，例如，Sanders等人。(2020年4月)“2019年冠状病毒病(COVID-19)的药物治疗：回顾”
JAMA 323(18):1824–1836；Mulaw 2020临床药理学12：203-212；斯塔西等人。2020欧元J药效学889：173644；帕纳蒂等人。2020年“COVID-19大流行概述：从发现治疗。”InfectDisord Drug Targets；Ghaffari,et al.2021Emergent Mater:1-16.)截至目前，瑞德西韦和一些单克隆抗体是唯一可能对从病毒中恢复时间产生影响的药物。(“NIH临床试验显示瑞德西韦可加速晚期COVID-19病人康复”。国家过敏和传染病研究所。检索2020年5月2日；“COVID19治疗指南”(NIAID.NIH.GOV2021)瑞德西韦和部分单克隆抗体获美国FDA临时授权用于紧急状况下因严重COVID-19住院的病人。几种药物，例如羟氯喹或氯喹以前被认为或被宣布为有效的，后来被证明几乎没有效果甚至可能是有害的。
总之，冠状病毒和黄病毒感染及相关疾病继续造成严重公共卫生问题。具有改善疗效和安全性的药物仍然是迫切需要的。
附图的简要说明
图1A.马来酰亚胺-PEG用于半胱氨酸偶联。通过马来酰亚胺-PEG修饰的IFNT的SDS-PAGE。马来酰亚胺-PEG修饰的所有IFNT的平均抗ZIKV活性。
图1B.通过马来酰亚胺-PEG进行PEG化的过程。PEG目录号在表1.聚乙二醇化过程包括：缓冲液调整、偶联、纯化、产物生成和分析。
图2A.醛-PEG用于N末端胺偶联。由醛-PEG修饰的IFNT的SDS-PAGE。醛-PEG修饰的所有IFNT的平均抗ZIKV活性。
图2B.通过醛-PEG进行PEG化的过程。PEG目录号在表2.聚乙二醇化过程包括：缓冲液调整、偶联、纯化、产物生成和分析。
图3A.NHS-PEG用于胺(赖氨酸)偶联。由NHS-PEG修饰的IFNT的SDS-PAGE。NHS-PEG修饰的所有IFNT的平均抗ZIKV活性。
图3B.通过NHS-PEG进行PEG化的过程。PEG目录编号在表2中。聚乙二醇化过程包括：缓冲液调整、偶联、纯化、产物生成和分析，包括进一步SEC纯化的蛋白质的百分比。
图4.使用SEC(尺寸排阻色谱法)进一步纯化一种NHS聚乙二醇化IFNT复合物。
图5.聚乙二醇化IFNT体外抗ZIKV活性的细胞病变效应(CPE)结果显示良好的EC50/IC50值。图5显示表3中列出的聚乙二醇化产物的剂量依赖性抗病毒活性。表3中列出聚乙二醇化产物。
图6.PEGs试剂的结构及其与IFNT的偶联。
图7.IFNT的两个蛋白序列。
图8A-C.聚乙二醇化IFNT(804,302,601)体外抗hCoV-229E活性的CPE和细胞活力数据。如图8D.瑞德西韦的CPE和细胞活力数据。图8E.IFNT的CPE和细胞生存活力数据。
图9A.IFNT的示例性抗SARS-CoV-2活性。
图9B.IFNT的示例性细胞活力测定。
图9C.PEGylated-IFNT的示例性抗SARS-CoV-2活性和细胞活力数据(化合物804-1)。
图9D.参考化合物的示例性抗SARS-CoV-2活性：瑞德西韦，氯喹、羟氯喹、阿洛司他汀、钙蛋白酶抑制剂IV。
图10.IFNT、PEG化的IFNT(化合物804-1)和参考化合物(瑞德西韦和磷酸氯喹)在CPE测试中抑制hCoV-OC43和细胞活力测定的示例性剂量-反应曲线。
发明内容总结
本发明部分基于新的聚乙二醇化IFNT，以及组合物和其方法，包括它们的制备和在治疗各种疾病和状况中的治疗用途的方法。本文公开的意外发现部分涉及聚乙二醇化IFNT显示的优质血清半衰期，药代动力学特征以及体内生物活性。此外，聚乙二醇化干扰素tau表现出更高的稳定性并降低体内免疫原性。因此，本发明大大扩展了治疗范围由于显著增加的血清半衰期改善了安全性，IFNT的安全性得到了改善。聚乙二醇化干扰素tau也是治疗或减少冠状病毒感染的安全候选药物，特别是COVID-19感染和流感/普通感冒感染。本发明的合成物和方法还可用于治疗和减少与冠状病毒相关的疾病和病症感染，尤其是COVID-19感染，例如肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、炎症和心血管疾病，以及普通感冒和流感。该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量聚乙二醇化的IFNT，其包含IFNT和聚乙二醇低聚物或聚合物(PEG)，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在一个方面，本发明总体上涉及一种方法用于治疗或减少冠状病毒感染或相关疾病或状况。该方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的IFNT，或PEG化的IFNT，其包含IFNT和聚乙二醇低聚物或聚合物(PEG)，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在一个方面，本发明总体上涉及一种聚乙二醇化干扰素tau，其包含干扰素tau(IFNT)和聚乙二醇低聚物或聚合物(PEG)。
在另一个方面，本发明总体上涉及一种本文公开的分离的聚乙二醇化干扰素tau。
在又一方面，本发明总体上涉及一种组合物，其包含本文公开的聚乙二醇化干扰素tau。
在又一方面，本发明总体上涉及药物组合物包含本文公开的聚乙二醇化干扰素tau和药学上可接受的赋形剂，载体或稀释剂。
在又一方面，本发明总体上涉及一种单位剂型，其包含本文公开的聚乙二醇化干扰素tau。
在又一方面，本发明总体上涉及一种单位剂型，其包含本文公开的药物组合物。
在又一方面，本发明总体上涉及一种方法用于治疗疾病或病况，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的聚乙二醇化干扰素tau，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释。
在又一方面，本发明总体上涉及一种用于抑制病毒在细胞中复制的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的聚乙二醇化干扰素tau和药学上可接受的赋形剂的量，载体或稀释剂。
在又一方面，本发明总体上涉及用本文公开的聚乙二醇化干扰素tau治疗冠状病毒病和各种其他疾病或病症的方法。
在又一方面，本发明总体上涉及用本文公开的聚乙二醇化干扰素tau制备用于治疗疾病或病症的药物。
在又一方面，本发明总体上涉及一种用于制备聚乙二醇化干扰素tau的方法，包括：缓冲液调整、偶联、(淬灭)、纯化、产物生成和分析。
定义
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。以下术语，除非根据上下文另有说明，否则这些术语旨在具有以下含义。
如本文所用，术语“细胞”是指任何原核、真核、原代细胞或永生化细胞系，任何组织或器官中的细胞组。优选地，细胞是哺乳动物(例如人类)来源，并且可以被一种或多种病原体感染。
如本文所用，术语“疾病”或“障碍”是指病理状况，例如，可以通过症状或其他识别因素识别为与健康或正常状态。术语“疾病”包括失调、综合征、病症和损伤。疾病包括但不限于增殖性、炎症性、免疫性、代谢性、感染性、和缺血性疾病。
如本文所用，术语活性剂的“有效量”是指剂量足以引发所需的生物反应。如普通技术人员所理解的在本领域中，本发明化合物的有效量可以由需要的生物学终点来变化。例如化合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药方式和患者。
如本文所用，术语“宿主细胞”是指单个细胞或细胞培养物，其可以是或接受过任何重组载体或分离的多核苷酸。宿主细胞可以是任何来源的转染、转化、转导或感染细胞，包括原核细胞，真核细胞、哺乳动物细胞、鸟类细胞、昆虫细胞、植物细胞或细菌细胞，或者它可以是任何来源的细胞用于繁殖本文所述的核酸。宿主细胞包括单个宿主细胞的后代，并且后代可能不一定完全相同(形态或总DNA)由于自然、偶然或故意突变和/或改变。宿主细胞包括用重组载体在体内或体外转染或感染的细胞或本发明的多核苷酸。包含本发明的重组载体的宿主细胞可以称为“重组宿主细胞”。
大多数细胞包括但不限于哺乳动物、植物、昆虫、真菌和细菌。细菌细胞包括但不限于革兰氏阳性细菌的细胞，例如芽孢杆菌属、链霉菌属和葡萄球菌属的物种和革兰氏阴性细菌的细胞例如埃希氏菌属和假单胞菌属的细胞。真菌细胞包括，优选地，酵母细胞如酵母菌、毕赤酵母和多形汉逊酵母。昆虫细胞包括，不包括限制，果蝇细胞和Sf9细胞。植物细胞包括，除其他外，来自农作物的细胞例如谷物、药用或观赏植物或鳞茎。适合目前的哺乳动物细胞本发明包括上皮细胞系(猪等)、骨肉瘤细胞系(人等)、神经母细胞瘤细胞系(人等)、上皮癌(人等)、神经胶质细胞(鼠等)、肝细胞系(猴子等)。CHO细胞(中国仓鼠卵巢)、COS细胞、BHK细胞、细胞HeLa、911、AT1080、A549、293或PER.C6、人ECCsNTERA-2细胞、D3细胞系mESCs，人类胚胎干细胞，例如HS293和BGV01，SHEF1，SHEF2和HS181，细胞NIH3T3、293T、REH和MCF-7以及hMSCs细胞。
如本文所用，术语“高剂量”是指至少5％(例如，至少10％、20％、50％、100％、200％或什至300％)超过特定的最高标准推荐剂量用于治疗任何人类疾病或病症的化合物。
术语“相同”或百分比“同一性”在两个或多个核酸或多肽序列，是指两个或多个序列或亚序列相同或具有相同的氨基酸残基或核苷酸的指定百分比(即约70％的同一性，优选75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高当比较和比对时，在指定区域(例如，IL15或IL15Ra序列)上的同一性比较窗口或指定区域上的最大对应)，如使用具有下述默认参数的BLAST或BLAST2.0序列比较算法，或通过手动对齐和目视检查。这样的序列然后被称为“基本上完全相同的。”该定义还指或可以应用于测试序列的补充。这定义还包括具有删除和/或添加的序列，以及具有换人。如下所述，优选算法可以考虑间隙等。优选地，同一性存在于至少约25、50、75、100、150、200个氨基酸或核苷酸长度，通常在225、250、300、350、400、450、500个氨基的区域内长度或超过氨基酸或核酸序列全长的酸或核苷酸。
对于序列比较，通常一个序列充当参考序列，参考序列测试序列进行比较。使用序列比较算法时，测试和参考将序列输入计算机，如果需要，指定子序列坐标，并且序列算法程序参数被指定。优选地，默认程序参数可以可以使用，或者可以指定替代参数。然后是序列比较算法计算测试序列相对于参考序列的百分比序列同一性，根据程序参数。
适用于确定百分比序列同一性的算法的优选示例和序列相似性是BLAST算法，在Altschul等人中有描述。1977年核电。酸水库。25:3389-3402和Altschul等人。1990年J.摩尔。生物学。215:403-410，分别。BLAST软件可通过国家生物技术信息中心公开获得万维网ncbi.nlm.nih.gov/。默认参数或其他非默认参数都可以用过的。BLASTN程序(用于核苷酸序列)默认使用11的字长(W)，期望值(E)为10，M＝5，N＝-4以及两条链的比较。对于氨基酸序列，BLASTP程序默认字长为3，期望(E)为10，BLOSUM62评分矩阵(参见Henikoff&Henikoff,Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:10915(1989))比对(B)为50，期望(E)为10，M＝5，N＝-4，以及两条链的比较。
如本文所用，术语“抑制”是指生物活性的任何可测量的降低。因此，如本文所用，“抑制”可称为正常水平的百分比活动。
如本文所用，术语“低剂量”是指减少至少5％(例如，至少10％、20％、50％、80％、90％甚至95％)比特定的最低标准推荐剂量为治疗任何人类疾病的给定给药途径配制的化合物或健康)状况。例如，配制用于吸入给药的低剂量药剂将不同于为口服给药而配制的相同药剂的低剂量。
如本文所用，术语“药学上可接受的”赋形剂、载体或稀释剂是指药学上可接受的材料、组合物或载体，例如液体或固体填充剂，涉及携带或运输对象的稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料药剂从一个器官或身体的一部分到另一个器官或身体的一部分身体。在与其他成分相容的意义上，每种载体必须是“可接受的”配方和对患者无害。可以用作材料的一些示例药学上可接受的载体包括：糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基钠纤维素、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；辅料，例如可可脂和栓剂蜡；油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格的解决方案；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和药物制剂中使用的其他无毒相容物质。润湿剂，乳化剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和聚乙烯氧化物-聚环氧丙烷共聚物以及着色剂、脱模剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可能存在于组成。
如本文所用，术语“多核苷酸”、“核酸分子”、“核苷酸”、“寡核苷酸”和“核酸”在本文中可互换使用，指的是核苷酸，包括任何长度的核糖核苷酸以及脱氧核糖核苷酸。它们能包括双、单链或三螺旋序列，并且包括但不限于，来自病毒、原核和真核来源的cDNA；mRNA；来自病毒的基因组DNA序列(例如DNA病毒和逆转录病毒)或原核来源；核糖核酸干扰；cRNA；反义分子；重组多核苷酸；核酶；和合成的DNA序列。该术语还涵盖包括任何已知的DNA和RNA碱基类似物的序列。核苷酸可以参考通过它们普遍接受的单字母代码表达。
多核苷酸不限于它们在自然界中出现的多核苷酸，并且还包括出现非天然核苷酸类似物和核苷酸间键的多核苷酸。一个核酸分子可以包含修饰的核酸分子(例如修饰的碱基、糖、和/或核苷酸间接头)。这种类型的非自然结构的非限制性例子包括其中糖不同于核糖的多核苷酸，其中的多核苷酸出现磷酸二酯键3'-5'和2'-5'，多核苷酸，其中反向键(3'-3'和5'-5')出现和分支结构。此外，本发明的多核苷酸包括非天然核苷酸间键，例如肽核酸(PNA)、锁核酸(LNA)、C1-C4甲基膦酸酯、氨基磷酸酯、C1-C6烷基磷酸三酯的烷基膦酸酯键，硫代磷酸酯型和二硫代磷酸酯型。在任何情况下，本发明的多核苷酸保持与靶核酸杂交的能力，类似于天然的多核苷酸。
除非另有说明或从上下文中显而易见，特定的核酸序列也隐含地包括其保守修饰的变体(例如，简并密码子替换)和互补序列，以及明确指出的序列。退化密码子替换可以通过产生其中一个或一个的第三个位置的序列来实现更多选择的(或所有)密码子被混合碱基和/或脱氧肌苷残基取代。(巴策等人。1991核酸研究。19:5081；大冢等人。1985年J.生物学。化学。260:2605-2608；罗索里尼等人。1994摩尔。细胞。试探8:91-98。)
如本文所用，术语“蛋白质”和“多肽”可互换使用以指代氨基酸残基的聚合物，并且不限于最小长度。因此，肽，寡肽、二聚体、多聚体等包括在定义内。两者都是全长蛋白质及其片段包含在定义中。这些术语还包括后表达多肽的修饰，例如糖基化、乙酰化、磷酸化等。此外，多肽可以指蛋白质，其包括修改，例如删除、添加和替换(通常本质上是保守的)，天然序列，只要蛋白质保持所需的活性。这些修改可能是故意的或可能是偶然的。氨基酸在本文中可以通过它们通常的已知的三个字母符号或IUPAC-IUB生化命名委员会推荐的一个字母符号。
如本文所用，术语“纯化的”是指可以基本上或基本上不含通常伴随或与蛋白质相互作用的成分，如在其天然存在的环境，即天然细胞，或在重组的情况下的宿主细胞产生蛋白质。可以基本上不含细胞物质的蛋白质包括制剂蛋白质的含量小于约30％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％、或小于约1％(以干重计)的污染蛋白质。当蛋白质或其变体是由宿主细胞重组产生，蛋白质可以以约30％、约20％存在，约15％、约10％、约5％、约4％、约3％、约2％、或约1％或更少的干细胞的重量。当宿主细胞重组产生蛋白质或其变体时，蛋白质可以约5g/L、约4g/L、约3g/L、约2g/L存在于培养基中，约1g/L、约750mg/L、约500mg/L、约250mg/L、约100mg/L、约50mg/L，约10mg/L，或约1mg/L或更少的细胞干重。因此，“基本纯化”蛋白质可以具有至少约80％的纯度水平，具体地，纯度水平至少约85％，更具体地，至少约90％的纯度水平，至少约95％的纯度水平，纯度水平至少约99％或更高，通过适当的方法测定，例如SDS/PAGE分析、RP-HPLC、SEC和毛细管电泳。
本发明的蛋白质和前药在其制备之后，优选地分离和/或纯化以获得含有按重量计等于的量的组合物或大于80％(“基本上纯”)，然后如本文所述使用或配制。在
在某些实施方案中，本发明的化合物纯度超过95％。
如本文所用，关于核酸分子的术语“重组”是指基因组、cDNA、病毒、半合成和/或合成来源的多核苷酸，其凭借它的起源或操作，与它所涉及的全部或部分多核苷酸无关性质相关。就蛋白质或多肽使用的术语“重组”是指通过表达重组多核苷酸产生的多肽。术语“重组”为用于宿主细胞是指重组多核苷酸已被注入的宿主细胞。介绍了。
如本文所用，术语“重组病毒”是指经过基因改造的病毒由人之手。该短语涵盖本领域已知的任何病毒。
如本文所用，术语“样品”是指来自人类、动物或研究的样品，例如细胞、组织、器官、流体、气体、气溶胶、浆液、胶体或凝固材料。这“样品”可以在体内进行测试，例如不从人或动物身上取出，或者可以进行测试体外。样品可以在处理后进行测试，例如通过组织学方法。“样本”也指例如包含流体或组织样品的细胞或从流体或组织分离的细胞样本。“样品”还可以指从人体或人体中新鲜采集的细胞、组织、器官或体液。动物，或加工或储存的细胞、组织、器官或流体。
如本文所用，术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用以指代活的动物(人类或非人类)。对象可以是哺乳动物。术语“哺乳动物的”或“哺乳动物”是指分类学分类哺乳动物中的任何动物。哺乳动物可能是人类或非人类哺乳动物，例如狗、猫、猪、牛、绵羊、山羊、马、大鼠和老鼠。“受试者”一词并不排除在某方面针对某种疾病病况完全正常的个体，或在所有方面都正常。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指药物的剂量足以达到预期治疗效果的一种或多种治疗剂并且无不良副作用。治疗有效量可以由受过训练的医生人员容易地确定，例如，首先给予低剂量的药物，然后逐渐增加剂量，直到达到所需的治疗效果，并且不良副作用最小或没有不良副作用。
如本文所用，术语“治疗”或“治疗”疾病或病症是指一种方法减少、延迟或改善这种状况，或这种疾病的一种或多种症状，或条件，在它发生之前或之后。治疗可能针对一种或多种效果或疾病和/或潜在病理的症状。治疗可以是任何减少并且可以是但不限于完全消融疾病或疾病症状。作为与同等的未治疗对照相比，这种降低或预防程度至少为5％，通过任何标准技术测量的10％、20％、40％、50％、60％、80％、90％、95％或100％。
本文提供的范围应理解为范围内所有值的简写。范围。例如，1到50的范围被理解为包括任何数字、数字的组合、或选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47、48、49或50。
如本文所用，“至少”特定值被理解为该值和所有值大于该值。
如本文所用，“多于一个”被理解为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、40、50、100等，或它们之间的任何值。
除非特别说明或从上下文中显而易见，如本文所用，术语“或”是理解为包容。
在本说明书和所附权利要求中，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数引用，除非上下文另有明确规定。
除非特别说明或从上下文显而易见，如本文所用，术语“约”是理解为在本领域的正常公差范围内，例如在2个标准偏差内的平均值。大约可以理解为10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％以内，规定值的0.1％、0.05％或0.01％。除非上下文另有明确说明，否则所有数值本文提供的可以通过术语关于来修改。
本文公开的任何组合物或方法可以与一种或多种任意组合本文提供的其他组合物和方法。
在本文的变量的任何定义中列举的化学基团包括将该变量定义为任何单个组或所列组的组合。重复一个本文中变量或方面的实施例包括作为任何单个实施例或在与任何其他实施例或其部分组合。
发明详述
本发明提供新的聚乙二醇化干扰素tau，以及组合物和方法。包括它们在治疗各种疾病中的制备和治疗的方法，以及条件(例如，作为抗病毒剂、抗肿瘤剂、抗炎剂)。本文公开的部分涉及意外发现的干扰素tau的聚乙二醇化合物优异的血清半衰期和药代动力学特征和体内生物活性。除此之外聚乙二醇化干扰素tau可改善IFNT稳定性和降低其体内免疫原性。因此，本发明显著扩展了IFNT的治疗范围，因为显著增加的血清半衰期提高了安全性。
乙二醇(PEG)的低聚物或聚合物是惰性的、无毒的和可生物降解的有机聚合物。如本文所用，术语“PEG”、“PEG单元”或“聚乙二醇”是指由重复的乙烯-氧基亚单元组成的有机部分并且可以是多分散的，单分散或离散的(即具有离散数量的乙烯-氧基亚基)。聚乙二醇化，如本文所用的“化学修饰”是指用一个或多个PEG基团对IFN进行化学修饰。多分散PEG是大小和分子量的异质混合物，而单分散PEG是通常从异质混合物中纯化，因此提供单链的长度和分子量。优选的PEG是离散的PEG，其以逐步方式合成并且不是通过聚合过程。离散PEG为单个分子提供指定的链长。
PEG基团可以是直链的或支链的，并且可以通过任何合适的连接或化学反应连接到IFNT上。对于支链PEG试剂，有2个PEG分子连接到一个中心核心，从中延伸出一个与药物结合的反应性部分分子。与支链PEG试剂共轭产生具有更高PEG密度的药物每个修改站点。各种聚乙二醇化试剂和接头以及偶联化学可以被利用，产生稳定或可降解的连接。IFNT的PEG化并不改变IFNT的蛋白化学结构，这是通过通过圆二色性(CD)、紫外线吸收或NMR测试证明的。也对IFNT的二级或三级结构没有意义的影响改变。
PEG化试剂可以是(1)酰化试剂，(2)烷基化试剂，和(3)硫醇反应性试剂。如本文所公开的多种与PEG化IFNT的偶联方法。例如，半胱氨酸和PEG的偶联可以通过马来酰亚胺-PEG实现。耦合N-末端胺和PEG可以由醛-PEG完成。赖氨酸和PEG的偶联可能由NHS-PEG完成。本文进一步公开了纯化生产单-聚乙二醇化IFNT(例如NHS-PEGs型)的方法以及体外生物活性测试PEG化的IFNT。
在一个方面，本发明总体上涉及一种聚乙二醇化干扰素tau，其包含干扰素tau(IFNT)和聚乙二醇低聚物或聚合物(PEG)。
在某些实施方案中，IFNT包括哺乳动物IFNT。
在某些实施方案中，IFNT包括非人哺乳动物IFNT。
在某些实施方案中，IFNT包含重组IFNT。
在某些实施方案中，IFNT包含至少70％的氨基酸序列(例如，至少80％、至少90％、至少95％、至少99％)与SEQ ID No.1同源。在某些实施方案中，IFNT包含至少70％的氨基酸序列(例如，至少80％、至少90％、至少95％、至少99％)与SEQ ID No.2同源。
在某些实施方案中，IFNT包含至少70％的氨基酸序列与IFNTSEQ ID NO.1同源。
在某些实施方案中，IFNT包含至少70％的氨基酸序列与IFNTSEQ ID NO.2同源。
在某些实施方案中，IFNT、PEG的特征在于在约0.1kDa至约1000kDa(例如，约1kDa至约1000kDa、约10kDa至约1000kDa、约100kDa至约1000kDa、约500kDa至约1000kDa)。在某些实施方案中，PEG的特征在于分子量范围为约1kDa至约100kDa(例如，约10kDa至约100kDa、约20kDa至约100kDa、约50kDa至约100kDa；约1kDa至约50kDa、约1kDa至约20kDa)。
在某些实施方案中，PEG是线性的。在某些实施方案中，PEG是分枝型的。
在某些实施方案中，PEG通过半胱氨酸与IFNT共价结合。在某些实施方案中，PEG通过马来酰亚胺键与IFNT连接。
在某些实施方案中，PEG通过赖氨酸残基与IFNT共价结合。在某些实施方案中，PEG通过醛键连接至IFNT。
在某些实施方案中，PEG通过N-末端与IFNT共价结合干扰素。在某些实施方案中，PEG通过N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)与IFNT连接连锁。
在某些实施方案中，本发明的聚乙二醇化干扰素tau纯度具有80％或更高。在某些实施方案中，本发明的聚乙二醇化干扰素tau纯度具有90％或更高。
另一方面，本发明总体上涉及一种本文公开的分离出的聚乙二醇化干扰素tau。
在又一方面，本发明总体上涉及一种组合物，其包含本文公开的聚乙二醇化干扰素tau。
在又一方面，本发明总体上涉及药物组合物包含本文公开的聚乙二醇化干扰素tau和药学上可接受的赋形剂，载体或稀释剂。
在又一方面，本发明总体上涉及一种单位剂型，其包含本文公开的聚乙二醇化干扰素tau。
在又一方面，本发明总体上涉及一种单位剂型，其包含本文公开的药物组合物。
在某些实施方案中，药物组合物还包含第二治疗剂。
在某些实施方案中，第二治疗剂是抗病毒剂。
在某些实施方案中，第二治疗剂是抗炎剂。
在某些实施方案中，第二治疗剂是抗癌剂。
在某些实施方案中，本文公开的组合物或单位剂型是适合用于静脉内、肌肉内、皮下和/或吸入给药。
在又一方面，本发明总体上涉及一种用于治疗疾病或病症，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的聚乙二醇化干扰素tau，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释。
在该方法的某些实施方案中，疾病或病症是病毒感染。
在该方法的某些实施方案中，病毒感染包括感染新冠病毒。
在某些实施方案中，病毒感染包括感染一种或多种hCoV-229E、hCoV-OC43、SARS相关冠状病毒和MERS相关冠状病毒。
在某些实施方案中，病毒感染包括感染SARS相关的新冠病毒。在某些实施方案中，病毒感染包括SARS-CoV-2感染。
在某些实施方案中，病毒感染包括感染SARS-CoV-2，例如B.1.1.7、B.1.351、P.1、B.1.427或B.1.429变体
(https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/cases-updates/variant-surveillance/variant-info.html于2021年4月14日访问)。
在该方法的某些实施方案中，病毒感染包括感染黄病毒。
在该方法的某些实施方案中，病毒感染包括感染一种或更多寨卡、登革热、黄热病、日本脑炎、西尼罗河和波瓦桑病毒。
在该方法的某些实施方案中，疾病或病症选自下组包括：乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎。
在某些实施方案中，相关疾病或病症是心血管疾病。
在某些实施方案中，相关疾病或病症是普通感冒。
在某些实施方案中，相关疾病或病症是流感。
在该方法的某些实施方案中，疾病或病症是癌症或肿瘤。
在该方法的某些实施方案中，癌症或肿瘤选自下组包括：毛细胞白血病、慢性粒细胞白血病、低度恶性非霍奇金病白血病，细胞介导的淋巴溶解，卡波西肉瘤，多发性骨髓瘤，恶性黑色素瘤，皮肤T细胞淋巴瘤、喉乳头状瘤和复发性或转移性细胞癌。
在该方法的某些实施方案中，疾病或病症是炎性的病症。
在该方法的某些实施方案中，炎性病症选自组包括：多发性硬化症、关节炎、哮喘、囊性纤维化和间质性肺病，和骨髓增生性疾病相关的血小板增多症。
在该方法的某些实施方案中，给药途径选自下组包括静脉内、肌肉内、皮下和吸入给药。
在某些实施方案中，该方法进一步包括施用第二治疗剂。
在该方法的某些实施方案中，第二治疗剂是抗病毒剂。
在该方法的某些实施方案中，第二治疗剂是抗炎剂。
在该方法的某些实施方案中，第二治疗剂是抗癌剂。
在该方法的某些实施方案中，抗病毒剂是核苷(酸)抑制剂或蛋白酶抑制剂。
在该方法的某些实施方案中，抗病毒剂选自下组由氯喹、巴拉匹韦、西戈西韦、洛伐他汀、利巴韦林、西美普韦、索非布韦组成，沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、洛匹那韦-利托那韦、阿扎那韦、福沙那韦、替拉那韦、地芦那韦，地芦那韦+考比司他，西普瑞韦，阿舒瑞韦和万尼普韦。
在该方法的某些实施方案中，抗病毒剂是I型或II型干扰素。
在该方法的某些实施方案中，抗病毒剂选自干扰素α-2a(Roferon-A)、干扰素alfa-2b(Intron-A)、干扰素alfa-n3(Alferon-N)、聚乙二醇干扰素alfa-2b(PegIntron,Sylatron),干扰素beta-1a(Avonex),干扰素beta-1a(Rebif),干扰素beta-1b(Betaseron)、干扰素beta-1b(Extavia)、干扰素gamma-1b(Actimmune)、聚乙二醇干扰素alfa-2a(Pegasys ProClick)、聚乙二醇干扰素alfa-2a和利巴韦林(聚乙二醇干扰素)、聚乙二醇干扰素alfa-2b和利巴韦林(PegIntron/Rebetol Combo Pack)、聚乙二醇干扰素beta-1a(Plegridy)和干扰素alfacon-1.
在该方法的某些实施方案中，第二治疗剂的给药与聚乙二醇干扰素tau的给药同时或之后。
在又一方面，本发明总体上涉及一种用于抑制病毒在细胞中复制的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效的本文公开聚乙二醇化干扰素tau和药学上可接受的赋形剂的量，载体或稀释剂。
在又一方面，本发明总体上涉及本文公开的聚乙二醇化干扰素tau用于治疗疾病或病症的用途。
在又一方面，本发明总体上涉及本文公开的聚乙二醇化干扰素tau的用于制备治疗疾病或病症的药物。
在某些用途的实施方案中，疾病或病症是病毒感染。
在用途的某些实施方案中，疾病或病症是癌症或肿瘤。
在某些用途的实施方案中，疾病或病症是炎性病症。
在用途的某些实施方案中，病毒感染包括黄病毒感染。
在用途的某些实施方案中，病毒感染包括以下一种或多种的感染寨卡、登革热、黄热病、日本脑炎、西尼罗河和波瓦桑病毒。
在用途的某些实施方案中，疾病或病症选自下组包括：乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎。
在用途的某些实施方案中，癌症或肿瘤选自组包括：毛细胞白血病、慢性粒细胞白血病、低度恶性非霍奇金病白血病，细胞介导的淋巴溶解，卡波西肉瘤，多发性骨髓瘤，恶性黑色素瘤，皮肤T细胞淋巴瘤、喉乳头状瘤和复发性或转移性细胞癌。
在用途的某些实施方案中，炎性病症选自下组包括：多发性硬化症、关节炎、哮喘、囊性纤维化和间质性肺病，以及骨髓增生性疾病相关的血小板增多症。
在又一方面，本发明总体上涉及一种制备聚乙二醇化干扰素tau的方法，包括：缓冲液调整、偶联、(淬灭)、纯化、产物生成和分析。
在某些实施方案中，该方法进一步包括：SEC(尺寸排除色谱法)。第一个洗脱部分是多聚乙二醇化产物。第二个洗脱部分是单聚乙二醇化产物，第三个洗脱部分是原始的IFNT。SEC柱是TSK凝胶G3000SWXL。其尺寸为7.8x300mm，粒径为5μM。流动相为0.2M磷酸钾、0.25M氯化钾和6.5％IPA(异丙醇)。
示例
以下实施例描述了根据所公开的发明制备的化合物的某些示例性实施方案。应当理解，以下一般方法，以及本领域普通技术人员已知的其他方法可以应用于如本文所公开化合物和亚类。
示例性聚乙二醇化试剂在表1中提供。
表格1.示例性聚乙二醇化试剂
| 类型 | 5kDa线型 | 10kDa线型 | 20kDa线型 | 20kDa分枝型 | 40kDa分枝型 |
| NHS-PEG | ME-050HS | ME-100TS | ME-200HS | GL2-200TS | GL2-400GS2 |
| Aldehyde-PEG | ME-050AL | ME-100AL | ME-200AL | GL2-200AL3 | GL2-400AL3 |
| Maleimide-PEG | ME-050MA | ME-100MA | ME-200MA0B | GL2-200MA | GL2-400MA |
表2中提供了示例性聚乙二醇化IFNT
表格2:所有聚乙二醇化产品和对照品的总结
MALEIMIDE PEG
NHS-PEG
ALDEHYDE PEG
PEG eq.：PEG化反应中的PEG/IFNT蛋白质摩尔比。“eq.”是等价的。
MW：PEG的分子量。
PEG：PEG试剂的NOF目录号
NHS-PEG用于胺(赖氨酸)偶联。醛聚乙二醇用于N末端胺偶联。马来酰亚胺-PEG用于半胱氨酸偶联。
示例1
图1A显示半胱氨酸与马来酰亚胺-PEG偶联的示例性数据。聚乙二醇目录编号在表2中。由马来酰亚胺-PEG修饰的IFNT的SDS-PAGE考马斯蓝染色。编号为“-1”的样品是聚乙二醇化产品，“-2”是非聚乙二醇化对照。蛋白质标记在第一个泳道。未修改的IFNT位于第2泳道。聚乙二醇修改后的产品和未修改的控制在第3到第12泳道。在马来酰亚胺-PEG修饰的所有IFNT的体外抗ZIKV试验活性。PEG越大，活性越低。这cys突变可能接近IFNT的功能域。名称以“-1”结尾的样本是带有“-2”的聚乙二醇化产品是未聚乙二醇化的对照。进行CPE实验以分析抗ZIKV活动。Huh-7细胞与IFNT或聚乙二醇化的IFNT预孵育1小时，然后感染了ZIKV(PRVABC59)。Huh-7细胞以10,000个细胞/孔的密度接种于微孔板，并在37℃和5％CO2下培养过夜。第二天，细胞被补充含有适当浓度的测试化合物(30ng/ml、300ng/ml和3000ng/ml)一式两份，在病毒感染前孵育1小时。MOI为0.04，产率80-95％CPE。将所得培养物在相同条件下再保存3天，直到病毒病毒控制中的感染显示出显著的CPE。用CCK8或CellTiterGlo按照制造商的说明进行。基于在每个浓度下对病毒诱导的CPE的抑制，参照未被病毒诱导的对照样品，来计算抗病毒活性。IC50值用GraphPad Prism软件计算。
图1B显示马来酰亚胺-PEG的PEG化过程的示例性数据。
聚乙二醇化过程包括：缓冲液调整、偶联、纯化、产物生成和分析。用pH 7.0(10x)的200mM磷酸盐缓冲液(PB)稀释IFNT，然后进行偶联在25℃下进行1小时，PEG/蛋白质摩尔比为10。缀合产物用阴离子交换色谱。将缓冲液更换为20mM PB，pH 7.0和150mM氯化钠。通过SDS-PAGE和尺寸排阻色谱法(SEC)分析产物。
示例2
图2A显示N-末端胺与醛-PEG偶联的示例性数据。编号为“-1”的样品是聚乙二醇化产品，“-2”是未聚乙二醇化的对照。IFNT的SDS-PAGE用考马斯蓝染色的醛-PEG修饰。蛋白质标记是在第一泳道。未修改的IFNT位于第2泳道。PEG修饰产品和未修饰对照位于第3道至第12道。醛-PEG修饰的所有IFNT的平均抗ZIKV活性
被检测。CPE过程如图1A中所述进行。表明较大的PEG，抗病毒活性越低。N端可能接近于功能域803-1。
图2B显示了醛-PEG的PEG化过程的示例性数据。聚乙二醇目录编号在表2中。聚乙二醇化过程包括：缓冲液调整、缀合、淬火、纯化、产物生成和分析。首先，将IFNT缓冲液换成偶联缓冲液，20mM NaAc，pH 6.0。其次，用PEG/蛋白质(摩尔比：10)在5mM氰基硼氢化钠中进行偶联，在25℃下放置2小时。第三，共轭反应用200mM甘氨酸终止缓冲液淬灭(甘氨酸/蛋白质摩尔比为200.)。第四，产物通过阴离子交换色谱法纯化。最后，缓冲区被交换到20mM PB、pH 7.0和150mM NaCl的配制缓冲液。通过SDSPAGE进一步分析产物和SEC HPLC。
示例3
图3A显示了赖氨酸与NHS-PEG偶联的示例性数据。有名字的样本
数字“-1”是聚乙二醇化产物。IFNT的SDS-PAGE由NHS-PEG修饰考马斯蓝染色。泳道1是蛋白质标记。泳道2-泳道5是NHS-PEG修饰产物。显示了所有产品的平均抗ZIKV活性。NHSPEG导致随机性IFNT上的PEG化位点分布，PEG对功能性位阻相对较低领域。来自NHSPEGylation的样品的活性高于其他两种方法。比较20K直链和支链，较高的PEG化水平可能导致较低的活性。SEC之后，原始蛋白质和具有1个PEG或32个PEG的PEG化产物的百分比进行了演示。
图3B显示了NHS-PEG的PEG化过程的示例性数据。PEG目录数字在表2中。聚乙二醇化过程包括：缓冲液调整、缀合、纯化、产品生成和分析，包括进一步SEC纯化蛋白质的百分比。第一的，将IFNT缓冲液更换为20mMPB，pH 7.0的偶联缓冲液。其次，共轭是在25℃下进行2小时，IFNT浓度为1mg/ml，PEG/蛋白质(摩尔比：5/10)。第三，通过添加100mM琥珀酸至pH6.5淬灭缀合反应。第四，产物通过阴离子交换色谱法纯化。最后，缓冲区被交换到20mM PB、pH 7.0和150mM NaCl的配制缓冲液。通过SDSPAGE进一步分析产物和SEC HPLC。
示例4
图4A显示纯化PEG化的进一步纯化方法的示例性数据混合物。一种NHS聚乙二醇化IFNT混合物的进一步纯化(20kDa线性聚乙二醇化)进行了说明。使用SEC(尺寸排阻色谱)。洗脱部分1是多聚乙二醇化的产品。馏分2是单聚乙二醇化产物，馏分3是原始的IFNT。美国证券交易委员会色谱柱为TSK凝胶G3000SWXL。其尺寸为7.8x300mm，粒径为5μM。流动相是0.2M磷酸钾、0.25M氯化钾和6.5％IPA(异丙醇)。
图4B显示了进一步纯化的NHS-PEG化IFNT的SDS-PAGE的示例性数据
混合物(20kDa线性聚乙二醇化)。泳道1是蛋白质标记。泳道2是未修饰的IFNT。3号车道进一步纯化前的聚乙二醇化IFNT。泳道3是馏分1，它是多聚乙二醇化的产品。泳道4是馏分2，它是单聚乙二醇化产物。泳道5是分数3，它是未经修改的原IFNT。
一些聚乙二醇化的IFNT的抗病毒活性显示在表3和图5中。馏分/峰1的IC50为541.60ng/ml。馏分2/峰2的IC50为45.38ng/ml。馏分/峰3是的原始IFNT，IC50<12.35ng/ml的原始IFNT。表3中的样本ID是原始聚乙二醇化产品样品ID的缩写(后4位)。
表3：聚乙二醇化IFNT的抗病毒活性
表格3:聚乙二醇化IFNT的抗病毒活性
抗寨卡病毒(ZIKA/PRVABC59)细胞病变效应测定结果
*IFN-β的EC50值为0.0147ng/ml。
示例5
一些聚乙二醇化的IFNT的抗ZIKV活性显示在表3和图5中。
图8A-8C呈现了三种聚乙二醇化IFNT产物(804、302、601)在CPE测定中抑制hCoV229E的示例性数据。人类冠状病毒229E是冠状病毒科的成员，hCoV-19/SARS-CoV-2属于哪个。该CPE测定方法如下：在96孔板，以适当的密度接种MRC5细胞，并在37℃和5％CO2条件下培养过夜。将测试样品加入孔中，并将板在37℃和5％CO2下孵育持续2个小时。然后用含有连续稀释的培养基补充每个孔中的培养基样本和病毒。将所得培养物在相同条件下再保存3天直到病毒控制中的病毒感染显示出显著的CPE。化合物的细胞毒性在相同条件下，但没有病毒感染，平行进行评估。细胞活力为由CellTiter Glo按照制造商手册进行测量。IC50和CC50值为用GraphPad Prism软件计算。
图8D显示了CPE的示例性数据和瑞德西韦的细胞活力数据。这如图8A-C所示进行测定。
图8E显示IFNT有效抑制hCoV229E的示例性数据IC50为0.241nM，比瑞德西韦的IC50 23.07nM(图8D)强100倍，并且比氯喹强10,000倍(IC50＝2.2μM)(数据未显示)。瑞德西韦和氯喹是目前FDA批准的两种抗COVID-19药物。在该测定中，利巴韦林的IC50为30μM(数据未显示)。
示例6
IFNT和其他参考化合物的抗SARS-CoV-2活性显示在图9。
图9A呈现了IFNT诱导的对SARS-CoV-2的抑制的CPE示例性数据化验。SARS-CoV-2是冠状病毒科的成员。该CPE测定的方法描述如下。
筛选策略：我们采用基于细胞的测定法测量细胞病变效应(CPE)的病毒感染VeroE6宿主细胞。CPE减少测定是一种流行且广泛使用的筛选抗病毒剂的方法，因为它易于使用且可高通量筛选(HTS)。(Maddox,et al.2008J.Assoc.Lab.Automation 2008；13:168-73；Severson,et al.2007J Biomol Screen 12(1):33-40.)在该试验中，宿主细胞因感染病毒而死亡。简单而可靠的细胞活力测定是读数。CPE检测间接监测抗病毒剂通过各种分子机制影响接种病毒三天后测量宿主细胞的活力。抗病毒化合物保护宿主细胞免受病毒细胞病变影响，从而增加生存能力。
测定板的制备：以0.7mg/ml的形式提供的化合物储备溶液(IFNT)和1mg/ml(804-1)的PBS溶液被转移到
Qualified 384-Well聚丙烯源微孔板(Labcyte P-05525)。将化合物连续稀释3倍PBS九次。使用Labcyte ECHO 550声学液体处理系统，127.5nL等分将每个稀释的样品分配到Corning 3764BC测定板的孔中。这导致了一个将每个样品稀释235倍，最终测定体积为30μL，得到以下最终结果测定中的浓度(μg/ml)：
| 3.0 | 1.0 | 0.333 | 0.111 | 0.0370 | 0.0123 | 0.00412 | 0.00137 | 0.00046 | 0.00015 |
测定化合物抗病毒效果的方法：选择表达SARS-CoV受体(ACE2；血管紧张素转换酶2)的Vero E6细胞用于CPE测定。(Severson,et al.2007J Biomol Screen 12(1):33-40.)细胞在MEM/10％HI中生长FBS并在补充2％HI FBS的MEM/1％PSG中收获。细胞被批量接种M.O.I.的SARS CoV-2(USA_WA1/2020)～0.002导致72小时后～5％的细胞被感染。将5μL等分试样的测定培养基分配到测定板的所有孔中，然后将板运送到BSL-3中。在BSL-3设施中，取25μL等份的病毒接种细胞(4000Vero E6细胞/孔)添加到第3-24列的每个孔中。第23-24列中的孔仅包含病毒感染细胞(无复合处理)。将25μL等份的未感染细胞加入到仅用于细胞(无病毒)对照的测定板的第1-2列。在孵育板37℃/5％CO2和90％湿度72小时后，每个加入30μL Cell Titer-Glo(Promega)。在室温下孵育后，使用BMG CLARIOstar读板器读取发光温度10分钟以测量细胞活力。对每个测试孔的原始数据进行标准化到未感染细胞(平均细胞；100％抑制)和病毒感染细胞的平均信号(平均病毒；0％抑制)使用以下公式计算CPE抑制百分比：％抑制CPE＝100*(Test Cmpd-Avg Virus)/(Avg Cells-Avg Virus)。板用密封在发光读数之前清除盖子和表面去污。
化合物的细胞毒性测定方法：化合物的细胞毒性为在BSL-2计数器筛选中评估，步骤如下：培养基中的宿主细胞以25μl等分试样(4000个细胞/孔)加到用上述测试化合物制备的测定板的每个孔中。细胞(100％活力)和用100μM终浓度(0％活力)的海胺处理的细胞分别作为用于测定中的细胞毒性作用的高和低信号对照。在37℃/5％CO2和90％湿度下孵育板72小时，将板置于室温和30μl将Cell Titer-Glo(Promega)添加到每个孔中。在室温下孵育10分钟后，使用BMGPHERAstar读取发光值。读板器测量细胞活力。
结果：在同一测定，IFNT在CPE测定中有效抑制SARS-CoV-2，IC50＝2.1nM，即比瑞德西韦(IC50＝3.9μM)强1857倍，比羟氯喹(IC50＝1.91μM)强910倍。
图9B呈现IFNT的示例性细胞活力数据。细胞毒性评价是与CPE测定同时进行。还在宿主Vero E6细胞上测试了IFNT的细胞毒作用在用于平行抗病毒测定的相同十个浓度下。测量细胞活力使用Promega Cell Titer Glo。CC50值是从四参数逻辑拟合计算的数据。
图9C显示PEG化-IFNT 804-1的示例性数据。化合物804-1为20K支链聚乙二醇化IFNT。化合物804-1在CPE试验中有效抑制SARS-CoV-2，IC50＝0.3nM，比瑞德西韦(IC50＝3.9μM)强13,000倍，在同一试验中比羟氯喹(IC50＝1.91μM)更有效，强6367倍。
图9D显示了瑞德西韦、氯喹、羟氯喹，阿洛司他汀，钙蛋白酶抑制剂IV在CPE测定中的的示例如图9A所示进行测定。
表4显示了抗SARS-CoV-2 CPE测定的示例性数据。
表格4.SARS-CoV2细胞病变效应测定数据
示例7
图10提供了IFNT和804-1诱导的hCoV-OC43抑制的示例性数据在CPE测定中。瑞德西韦和磷酸氯喹用作参考化合物。该CPE测定的方法如下。测试样品和参考化合物，测试8浓度从1000ng/ml开始3倍稀释，一式两份。在96孔板中，Huh7细胞以适当的密度播种，并在37℃和5％CO2条件下培养4-6小时。测试样品加入孔中，将板在37℃和5％CO2下孵育24小时。然后用含有连续稀释样品/参考的培养基补充每个孔中的培养基化合物和病毒(300TCID50hCoV-OC43与8000Huh7细胞)。由此产生的培养物在相同条件下再保持7天，直到病毒控制显示病毒感染显著的CPE。在相同条件下平行评估化合物的细胞毒性，但没有病毒感染。测试样品和参考化合物在8浓度从27,000ng/mL开始进行3倍稀释，一式两份。细胞活力为由CellTiter Glo按照制造商手册进行测量。IC50和CC50值为用GraphPad Prism软件计算。
IFNT及其聚乙二醇化产物对OC43没有显示任何抗病毒作用。由此可见其抗病毒选择性。
表5显示了抗HCoV-OC43细胞病变效应测定的示例性数据。
表格5.HCoV-OC43细胞病变效应测定数据
术语“包括”在用于定义组合物和方法时，旨在表示组合物和方法包括所列举的元素，但不排除其他元素。当用于定义组合物和方法时，术语“基本上由...组成”应表示该组合物和方法包括所列举的元素并排除其他任何意义上的针对对组合物和方法的元素。例如，“基本上由……组成”指给予明确列举的药理活性剂，但不包括未明确列举的药理活性剂。“基本上由……组成”一词不排除药理学上无活性或惰性的试剂，例如药学上可接受的赋形剂，载体或稀释剂。“由……组成”是指不包括其他微量元素成分和主要的方法步骤。由这些过渡术语定义的示例是包括在本发明的范围内。
本文在优选实施例中参考申请人的公开内容进行了描述附图，其中相同的数字代表相同或相似的元素。全文参考对“一个实施例”或类似语言的规范意味着特定的结合实施例描述的特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施例。因此，短语“在一个实施例”和贯穿本说明书的类似语言可以但确实不一定，均指同一实施例。
申请人公开的所述特征、结构或特征可以是在一个或多个实施例中以任何合适的方式组合。在描述中，这里有许多列举具体细节以提供对本发明实施例的透彻理解。然而，相关领域的技术人员将认识到，申请人的组成和/或方法可以在没有一个或多个具体细节的情况下进行实践，或者使用其他方法、组件、材料等等。在其他情况下，众所周知的结构、材料或操作不是详细地示出或描述以避免搞混本专利公开的方方面面。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有相同的本领域普通技术人员通常理解的含义。尽管任何方法和材料与本文所述的相似或等效也可用于实践或测试，本专利描述优选的方法和材料。除了列举的方法的特定顺序之外，可以按逻辑上可能的任何顺序执行。
引用参考文献
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等价性
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Claims (84)
1.一种聚乙二醇化干扰素tau，其特征在于，包含干扰素tau(IFNT)和聚乙二醇低聚物或聚合物(PEG)。
2.权利要求1的聚乙二醇化干扰素tau，其特征在于，其中所述IFNT包括哺乳动物IFNT。
3.根据权利要求1所述的聚乙二醇化干扰素tau，其特征在于，其中所述IFNT包括非人哺乳动物IFNT。
4.如权利要求1-3中任一项所述的聚乙二醇化干扰素tau，其特征在于，其中所述IFNT包括重组IFNT。
5.如权利要求1-4中任一项所述的聚乙二醇化干扰素tau，其特征在于，其中所述IFNT包含与SEQ ID No.1至少70％同源的氨基酸序列。
6.如权利要求1-4中任一项所述的聚乙二醇化干扰素tau，其特征在于，其中所述IFNT包含与SEQ ID No.2至少70％同源的氨基酸序列。
7.如权利要求1-4中任一项所述的聚乙二醇化干扰素tau，其特征在于，其中所述IFNT包含SEQ ID NO.1中所示的氨基酸序列。
8.如权利要求1-4中任一项所述的聚乙二醇化干扰素tau，其特征在于，其中所述IFNT包含SEQ ID NO.2中所示的氨基酸序列。
9.如权利要求1-8中任一项所述的聚乙二醇化干扰素tau，其特征在于，其中所述PEG的特征在于通过在约0.1kDa至约1000kDa范围内的分子量。
10.根据权利要求9所述的聚乙二醇化干扰素tau，其特征在于，其中所述PEG的特征在于分子重量在约1kDa至约100kDa的范围内。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的聚乙二醇化干扰素tau，其特征在于，其中所述PEG是线性的。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的聚乙二醇化干扰素tau，其特征在于，其中所述PEG是支链的。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的聚乙二醇化干扰素tau，其特征在于，其中所述PEG是共价的通过IFNT的半胱氨酸残基与IFNT缀合。
14.根据权利要求13所述的聚乙二醇化干扰素tau，其特征在于，其中所述PEG通过马来酰亚胺键。
15.根据权利要求1-12中任一项所述的聚乙二醇化干扰素tau，其特征在于，其中所述PEG是共价的通过IFNT的赖氨酸残基与IFNT缀合。
16.根据权利要求15所述的聚乙二醇化干扰素tau，其特征在于，其中所述PEG通过醛键。
17.根据权利要求1-12中任一项所述的聚乙二醇化干扰素tau，其特征在于，其中所述PEG是共价的通过IFNT的N端与IFNT缀合。
18.根据权利要求17所述的聚乙二醇化干扰素tau，其特征在于，其中所述PEG通过N羟基琥珀酰亚胺与IFNT连接(NHS)联动。
19.如权利要求1-18中任一项所述的聚乙二醇化干扰素tau，其特征在于，其具有80％或更高的纯度。
20.如权利要求1-18中任一项所述的聚乙二醇化干扰素tau，其特征在于，其具有90％或更高的纯度。
21.根据权利要求1-18中任一项所述的分离的聚乙二醇化干扰素tau。
22.包含权利要求1-21中任一项所述的聚乙二醇化干扰素tau的组合物。
23.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-20中任一项所述的聚乙二醇化干扰素tau 1-21和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
24.一种包含权利要求1-20中任一项所述的聚乙二醇化干扰素tau的单位剂型。
25.一种包含权利要求23所述的药物组合物的单位剂型。
26.如权利要求23所述的药物组合物，其特征在于，还包含第二治疗剂。
27.如权利要求26所述的药物组合物，其特征在于，所述第二治疗剂是抗病毒剂。
28.如权利要求26所述的药物组合物，其特征在于，所述第二治疗剂是抗炎剂。
29.如权利要求26所述的药物组合物，其特征在于，所述第二治疗剂是抗癌剂。
30.如权利要求22-29中任一项所述的组合物或单位剂型，其特征在于，适用于静脉内、肌肉内、皮下和/或吸入给药。
31.一种治疗疾病或病症的方法，其特征在于，包括向受试者施用需要治疗有效量的聚乙二醇化干扰素tau。
32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症是病毒感染。
33.如权利要求31或32所述的方法，其特征在于，所述病毒感染包括感染黄病毒或冠状病毒。
34.如权利要求31-33中任一项所述的方法，其特征在于，所述病毒感染包括感染ZIKA、DENV、YFV、JEV、西尼罗河和波瓦桑病毒中的一种或多种。
35.如权利要求31-33中任一项所述的方法，其特征在于，所述病毒感染包括感染的冠状病毒。
36.如权利要求31-34中任一项所述的方法，其特征在于，所述病毒感染包括感染一种或多种hCoV-229E、hCoV-OC43、SARS相关冠状病毒和MERS相关冠状病毒。
37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述病毒感染包括SARS-CoV-2感染。
38.根据权利要求37所述的方法，其特征在于，所述病毒感染包括一种或多种感染SARS-CoV-2的B.1.1.7、B.1.351、P.1、B.1.427或B.1.429变体。
39.如权利要求31-38中任一项所述的方法，其特征在于，所述相关疾病或病症是肺炎。
40.如权利要求31-38中任一项所述的方法，其特征在于，所述相关疾病或病症是普通感冒或流感。
41.根据权利要求31-38中任一项所述的方法，其特征在于，所述相关疾病或病症是急性的呼吸窘迫综合征(ARDS)。
42.如权利要求31-38中任一项所述的方法，其特征在于，所述相关疾病或病症是炎症性疾病。
43.如权利要求31-38中任一项所述的方法，其特征在于，所述相关疾病或病症是心血管疾病。
44.根据权利要求31所述的方法，其中所述疾病或病症选自下组包括：乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎。
45.根据权利要求31所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症是癌症或肿瘤。
46.根据权利要求45所述的方法，其特征在于，所述癌症或肿瘤选自下组包括：毛细胞白血病、慢性粒细胞白血病、低度恶性非霍奇金白血病、细胞介导的淋巴溶解、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、恶性黑色素瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、喉乳头状瘤和复发性或转移性细胞癌。
47.根据权利要求31所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症是炎性病症。
48.根据权利要求47所述的方法，其特征在于，所述炎性病症选自下组包括：多发性硬化症、关节炎、哮喘、囊性纤维化和间质性肺疾病和骨髓增殖性疾病相关的血小板增多症。
49.根据权利要求31所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症是代谢疾病。
50.如权利要求49所述的方法，其特征在于，所述代谢疾病选自下组包括：肥胖、I型和II型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、胆道闭锁、以及肺、肝和肾的纤维化疾病。
51.如权利要求31-50中任一项所述的方法，其特征在于，所述施用选自由静脉内、肌肉内、皮下和吸入组成的组主管部门。
52.如权利要求31-51中任一项所述的方法，其特征在于，还包括施用第二治疗剂。
53.根据权利要求52所述的方法，其特征在于，所述第二治疗剂是抗病毒剂。
54.如权利要求53所述的方法，其特征在于，所述抗病毒剂是核苷(酸)抑制剂或蛋白酶抑制剂。
55.根据权利要求54所述的方法，其特征在于，所述抗病毒剂选自下组：
氯喹、巴拉匹韦、西戈西韦、洛伐他汀、利巴韦林、西美普韦、索非布韦、
沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、洛匹那韦-利托那韦、阿扎那韦、福沙那韦、替拉那韦、地瑞那韦、地瑞那韦加考比司他、西美瑞韦、阿舒瑞韦和万尼普韦。
56.根据权利要求53所述的方法，其特征在于，所述抗病毒剂是I型或II型干扰素。
57.根据权利要求53所述的方法，其特征在于，所述抗病毒剂选自干扰素α-2a
(Roferon-A)、干扰素alfa-2b(Intron-A)、干扰素alfa-n3(Alferon-N)、聚乙二醇干扰素alfa-2b(PegIntron,Sylatron),干扰素beta-1a(Avonex),干扰素beta-1a(Rebif),干扰素beta-1b(Betaseron),干扰素beta-1b(Extavia),干扰素gamma-1b(Actimmune)、聚乙二醇干扰素alfa-2a(Pegasys ProClick)、聚乙二醇干扰素alfa-2a和利巴韦林(聚乙二醇干扰素)、聚乙二醇干扰素alfa-2b和利巴韦林(PegIntron/Rebetol组合物)、聚乙二醇干扰素beta-1a(Plegridy)和干扰素alfacon-1。
58.根据权利要求52所述的方法，其特征在于，所述第二治疗剂是抗炎剂。
59.根据权利要求52所述的方法，其特征在于，所述第二治疗剂是抗癌剂。
60.如权利要求52-59中任一项所述的方法，其特征在于，所述第二治疗剂是在聚乙二醇化干扰素tau的给药之前、同时或之后给药。
61.一种抑制细胞中病毒复制的方法，其特征在于，包括给需要治疗的病患有效量的如权利要求1-20的任何一种聚乙二醇化干扰素tau的化合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
62.如权利要求61所述的方法，其特征在于，所述受抑制的病毒是黄病毒。
63.根据权利要求61所述的方法，其特征在于，所述受抑制的病毒是冠状病毒。
64.如权利要求63所述的方法，其特征在于，所述抑制病毒是SARS-CoV-2。
65.如权利要求64所述的方法，其特征在于，所述被抑制的病毒是B.1.1.7、B.1.351、P.1、B.1.427或SARS-CoV-2的B.1.429变体。
66.根据权利要求1-20中任一项的聚乙二醇化干扰素tau用于治疗疾病或病况。
67.根据权利要求1-20中任一项的聚乙二醇化干扰素tau用于制备治疗疾病或病症的药物。
68.权利要求66或67所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症是病毒感染。
69.权利要求68的用途，其特征在于，所述病毒感染包括黄病毒感染。
70.如权利要求69所述的用途，其特征在于，所述病毒感染包括寨卡病毒ZIKA中的一种或多种感染，登革热病毒(DENV)、西尼罗河病毒(WNV)、日本脑炎病毒(JEV)、黄热病病毒(YFV)、和波瓦桑病毒。
71.权利要求68所述的用途，其特征在于，所述病毒感染包括冠状病毒感染。
72.如权利要求71所述的用途，其特征在于，所述冠状病毒感染包括以下一种或多种的感染hCoV-229E、SARS相关冠状病毒、MERS相关冠状病毒。
73.如权利要求72所述的用途，其特征在于，所述病毒感染包括SARS-CoV-2感染。
74.如权利要求73所述的用途，其特征在于，所述病毒感染包括B.1.1.7、B.1.351、P.1、SARS-CoV-2的B.1.427或B.1.429变体。
75.如权利要求66或67所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症选自组包括：乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎。
76.如权利要求66或67所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症是肺炎。
77.如权利要求66或67所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
78.如权利要求66或67所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症是炎性病症。
79.如权利要求78所述的用途，其特征在于，所述炎性病症选自下组：多发性硬化症、关节炎、哮喘、囊性纤维化和间质性肺病，以及骨髓增生性疾病相关的血小板增多症。
80.如权利要求66或67所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症是心血管疾病。
81.如权利要求66或67所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症是癌症或肿瘤。
82.如权利要求81所述的用途，其特征在于，所述癌症或肿瘤选自：毛细胞白血病、慢性粒细胞白血病、低度恶性非霍奇金病白血病，细胞介导的淋巴溶解，卡波西肉瘤，多发性骨髓瘤，恶性黑色素瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、喉乳头状瘤和复发性或转移性细胞癌。
83.一种制备聚乙二醇化干扰素tau的方法，其特征在于，包括：缓冲液调节，结合、淬灭、纯化和产物生成。
84.权利要求83的方法，其特征在于，进一步包括：尺寸排阻色谱。
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