TWI375679B

TWI375679B - Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication

Info

Publication number: TWI375679B
Application number: TW093131036A
Authority: TW
Inventors: Lawrence M Blatt; Steven Mark Wenglowsky; Steven Wade Andrews; Kevin Ronald Condroski; Yutong Jiang; April Layne Kennedy; John Anthony Josey; Peter John Stengel; Machender R Madduru; George Andrew Doherty; Benjamin T Woodard; Scott D Seiwert
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2003-10-14
Filing date: 2004-10-13
Publication date: 2012-11-01
Also published as: AR046422A1; HK1100164A1; AP2287A; IL215933A0; RS20110578A3; IS8395A; EP1680137A4; KR20070033315A; KR100853579B1; RS20060259A; AR080189A2; WO2005037214A2; JP2013006870A; IL174704A0; EP1680137B1; BRPI0415373A; EA200600732A1; AP2006003579A0; TW200526685A; AU2004281780A1

Description

1375679 Ο) 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係有關化合物、其合成、用於治療肝炎C病毒 (H C V )感染之組成物和方法。特別地，本發明提供新穎肽類同系物，包含該等同系物之醫藥組成物和使用該等同系物治療HCV感染之方法【先前技術】在美國肝炎c病毒（HCV )感染爲最通常的慢性血液感染病。雖然新感染的數目已經降低，但是慢性感染的負擔是實質的，疾病控制中心估計在美國具有3.9百萬（1 . 8 % )的感染人口。在美國成人中慢性肝疾病爲第十個導致死亡的原因，和估計每年約25,000個人死亡，或所有死亡的約1%。硏究指示40%之慢性肝疾病與HCV有關，估計每年造成8,000- 1 0,000個人死亡。HCV-相關之最後-階段肝疾病爲成人肝移植之最常發生的指徵。經過最近十年，慢性肝炎C的抗病毒治療已快速地發展，且在治療的功效上看到重要的進步。然而，即使以使用聚乙烯二醇（PEG )化IFN-α +利巴韋林（ribavirin ) 組合治療，40%到50%之病人治療失敗，也就是，爲非應者（nonresponders)或復發者（relapser)。這些病人目前沒有有效治療的替代。特別地，具有肝生檢上高等纖維化或肝硬化的病人爲有發展高等肝疾病的複倂發症之顯著 -6- (2) (2)1375679 危險，包括腹水、黃疸、靜脈曲張所致的流血、腦病和前行性肝功能衰竭，以及顯著增加的肝細胞癌的危險。在美國慢性HCV感染的高傳播對於慢性肝疾病之未來負擔具有重要大眾健康含意。得自 National Health and Nutrition Examination

Survey (NHANES III)之資料指示從I960後期到1980早期，發生的新HCV感染的速率大增，特別地是20到40 歲年齡之間的人。估計從1 990到201 5年患有20年或更久的HCV感染之人數大於四倍，從75 0,000到超過3百萬。感染30或40年的人之比例的增加甚至將更大。因爲 HCV相關的慢性肝疾病之危險與感染期間有關，且感染大於 20年之人肝硬化的危險急進地增加，此將會造成在 1 965- 1 985年之間感染的病人中肝硬化相關的罹病率和死亡率實質上增加。 HCV爲一種在Flaviviridae族中之包封正股RNA病毒。單股HCV RNA基因組爲長約9 5 00個核苷酸和具有編碼約3 00 0個胺基酸之單一大聚蛋白質的單一開口讀取框 (ORF)。在感染細胞中，此聚蛋白質在多個位置上被細胞和病毒蛋白酶裂解而產生病毒的結構和非結構（NS)蛋白質。在HCV的例子中，成熟的非結構蛋白質（NS2、NS3、 NS4' NS4A、NS4B、NS5A和 NS5B)的產生由二種病毒蛋白酶產生。第一種病毒蛋白酶在聚蛋白質的NS2-N S3連結處裂解。第二種病毒蛋白酶爲包含在NS3之端區域 (3) (3)1375679 內的絲胺酸蛋白酶（在本文中稱爲“NS3蛋白酶，’）。NS3 蛋白酶媒介後來所有相對於NS 3在聚蛋白質之位置的下流之位置（也就是，位於在NS3的C-端和聚蛋白質的C-端之間的位置）的裂解事件。N S 3蛋白酶顯示在順式，在 NS3-NS4裂解位置和在反式，對於其餘 NS4A-NS4B、 NS4B-NS5A-和NS5A-NS5B位置兩者都顯現活性。咸信 NS4A蛋白質用作多種功能，作爲NS3蛋白酶的共因子及可有助於NS3膜和其他病毒複製成分的定域。顯然地，在 NS3和NS4A之間的錯合物之形成是NS3-媒介之處理事件所必需的且提高在被NS3認出的所有位置之蛋白質分解效率。NS3蛋白酶也顯現核苷三磷酸鹽和RNA helicase活性。NS5B爲一種包含在HCV RNA的複製中之RNA-依賴性RNA聚合酶。文獻 METAVIR ( 1 994 ) Hepatology 20 : 1 5-20 ； Brunt ( 2000 ) Hepatol. 31 ： 24 1 -246； Alpini ( 1 997 ) J. Hepatol. 27 ： 3 7 1 -3 8 0 ； Baroni 等人(1 996 ) Hepatol. 23 ： 1189-1199 ; Czaja 等人（1 989 ) Hepatol. 1 0 : 795-800 ; Grossman 等人（1 9 9 8 ) J · G a str o en te r o 1 · H epat o 1. 1 3 : 1058-1060 ； Roc key 和 Chung ( 1994) J. Invest. Med. 42 :660-670 ; Sakaida 等人（1 998 ) J. Hepatol. 2 8 : 47 1 -479 ； Shi 等人（1 997 ) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 ： 10663-10668 ； Baroni 等人(1999) Liver 19: 212-219 ； (4) (4)1375679

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Llorent 等人（ 1996) J.Hepatol. 24: 555-563;美國專利第5,082,659號；歐洲專利申請案EP 294,160;美國專利第 4,8 06,3 4 7 號；Balish 等人（1 992 ) J. Infect. Diseases 166 : 14(H- 1 4 03 ; Katayama 等人（200 1 ) J. Viral

Hepatitis 8: 180-185;美國專利第 5,082,659 號：美國專利第5, 190,751號；美國專利第4,806,347號；Wandl等人 (1992) Br. J. Haematol. 81 : 516-519;歐洲專利申請案第294,160號；加拿大專利第1,321,348號；歐洲專利申請案第 276,120 號；Wandl 等人（ 1992) Sem. Oncol· 19: 88-94 ; Balish 等人（1992) J. Infectious Diseases 166 : 1401-1403 ； Van Dijk 等人(1 994 ) Int. J. Cancer 56: 2 6 2-268 ； Sundmacher 等人(1 987 ) Current Eye Res. 6 ·' 273-276 ；美國專利第 6,1 72,046 ； 6,245,740 ； 5,824,784 ；

5，372,808; 5，980,884號；公開之國際專利申請 WO 96/2 1 468 ； WO 96/1 1 953 ； WO 00/59929 ； WO 00/66623 ； WO 2003/0644 1 6 ； WO 2003/06445 5 ； W 0 2 0 0 3/0 6 4 4 5 6 ； WO 97/06804 ； WO 98/1 7679 ； WO 98/22496 ； WO 97/433 1 0 ； WO 98/46597 ； WO 98/46630 ； WO 99/07 7 3 3 ； WO 99/07734, WO 00/095 43 ； WO 00/095 5 8 ； WO 99/3 8 8 8 8 ;WO 99/64442 ； WO 99/5 02 3 0 ； WO 9 5 /3 3 764 ； Torre 等人(200 1 ) J. Med. Virol. 64 ： 45 5 -4 5 9 ； Bekkering 等人( 2 0 0 1 ) J. Hepatol. 34: 4 3 5-440 ； Zeuzem 等人（ 2001 )

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Antiviral Research，（ 1 996 )，30 : 1，A23 ( abstract 19) ) ；Steinkuhler 等人，Biochem . 5 3 7 : 8 8 99 - 8 90 5 ;

Ingallinella 等人，Biochem·，37: 8906-8914 〇【發明內容】 -10- (6) 1375679 發明槪述包含在本發明的範圍中的是式I之化合物：

R1b 'R11 z=<

/f· N

(D 其中： (a) R各自獨_l/_地爲H、鹵基、氛基、硝基、經基、Ci.6 院基、C3-7環院基、C4.IG院基環院基、C2.6稀基、 (^.6烷氧基、羥基- Ci.6烷基、任意經高至5個氟基取代之Cu烷基、任意經高至5個氟基取代之（^.6 院氧基、Cem ίο芳基、D(tn定基、喃旋基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基、硫苯氧基、 SO2NRSR6 > NHC(0)R5 - NHC(0)NR5R6 > NHC(S)NR5R6，NR5R6、C(0)R5、C(0)0R5， C(0)NR5R6，SOmR5或NHS02R5;該噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基和噁唑基在11|3和Rlb之定義中任意經高至二個選自鹵基、氰基、硝基、羥基、Cl.6 烷基、C3.7環烷基、C4.ro烷基環烷基、C2.6烯基、 Ci.6烷氧基、羥基-(^.6烷基、任意經高至5個氟基 -11 - (8) (8)1375679 任意地經鹵基、氰基、硝基、C|.6烷氧基、醯胺基或苯基取代一至三次，或R4爲c6或|()芳基，其任意地經高至三個選自鹵基、氰基、硝基、羥基、C , -6 院基、C3.7環烷基、Cm烷基環烷基、c2-6烯基、 C,-6院氧基、羥基-C| 6烷基、任意經高至5個氟基取代之C|.6烷基及任意經高至5個氟基取代之C!-6 烷氧基中者所取代；或Y爲一種羧酸或其醫藥上可接受的鹽或酯； (f)m=0、l 或 2; (g) Χ=0、ΝΗ 或 NR;和 (h ) Z= 0 或 S。包含在本發明範圍內的是醫藥組成物，其包含式I之化合物（例如’式I_VII )，或其治療上可接受的鹽或酯的NS3抑制劑’與醫藥上可接受的載體摻和。也包括者爲式I化合物（例如，式1 -VII之任何醫藥上可接受的前藥衍生物，其中前藥能夠提供增加之胃腸或肝吸收。也提供的是一種治療有肝炎C病毒感染的病人之方法，其包含將治療有效量的式I化合物，或其治療上可接受的鹽或酯，或如上所述之醫藥組成物投予至該病人。進一步提供的是一種療有肝炎C病毒感染的病人之方法，其包含將某量的I化合物，或其治療上可接受的鹽或酯，或包含式〗化合物之醫藥組成物，與在病人中有效達成維持的病毒反應的量之一或多種額外抗病毒劑（等）組合投予至該病人。 -13- 1375679 ⑼ 定義如使用在本文中，術語“肝臟纖維化”，在本文中可與 “肝纖維化：:交換使用，係指在可發生在慢性肝炎感染的上下文中之肝中疤痕組織的生長。該等術語“人”、“宿主” '“患者”和“病人”在本文中可交換使用，且係指哺乳動物，包括（但不限制於）靈長類，包括猴子和人。如使用在本文中，術語“肝功能”係指肝的正常功能，包括（但不限制於）合成功能，包括（但不限制於）蛋白質的合成例如血淸蛋白質（例如，白蛋白、凝血因子、鹼性磷酸酶、胺基轉移酶等（例如、丙胺酸轉胺基酶、天門冬胺酸酯轉胺基酶）、5’-核苷酶、7-穀胺醯胺基轉肽酶等）'膽紅素（bilirubin)之合成、膽固醇的合成和膽汁酸的合成；肝新陳代謝的功能，包括（但不限制於）醣代謝、胺基酸和氨代謝、激素新陳代謝和脂類代謝；外源性藥物的解毒作用；血液動力學功能，包括內臟和門靜脈的血液動力學；等等。術語“維持之病毒的反應”（S V R ;也稱爲“維持反應’’ 或“持久反應”），如使用在本文中，係指個體對HCV感染之治療制度的反應，依照血淸HCV最小滴定量。通常，“維持之病毒反應”係指在治療停止之後經過至少約一個月，至少約二個月，至少約三個月，至少約四個月，至少約五個月，或至少約六個月之週期於病人之血淸中沒有可 -14- (10) (10)1375679 檢測的HCVRNA (例如，每毫升血淸少於約5 00，少於約 2〇〇或少於約1〇〇基因組複製）。 “治療失敗病人”如使用在本文中通常係指對HCV之先前治療不反應（稱爲“非反應者”）或最初對HCV之先前治療反應但其治療反應不被維持（稱爲“復發者”）的 HCV-傳染病人。先前治療通常可包括以IFN- α單一藥物治療處理或IFN- a合倂藥物治療之治療，其中合倂藥物治療可包括IFN- α和抗病毒劑例如利巴韋林的投予。如使用在本文中，該等術語“治療（treatment ) ”、“ 治療（treating ) ” ’等等，係指獲得所要的藥理及/或生理的效果。效果依照完全地或部份地預防疾病或其症狀可爲預防性的及/或依照部份地或完全地治癒疾病及/或歸因於疾病之副作用可爲治療性的。 “治療”，如使用在本文中，涵蓋任何哺乳動物（特別是人）之疾病的治療，且包括：（a)預防發生在易罹患但是還沒有診斷患有該疾病的患者之疾病；（b )抑制疾病，也就是，制動的其發展；和（c )減輕疾病，也就是，造成疾病的退化。該等術語“人”、“宿主”、“患者”和“病人”在本文中可交換使用，且係指哺乳動物，包括（但不限制於）鼠科動物、猴子、人、哺乳動物的家畜、哺乳動物突變動物和哺乳動物寵物。 “特定匹非尼度（Pirfenidone)同系物”，和其所有文法變體，係指且限制於顯示於表1中之各個和每個之匹非 -15- (11) (11)1375679 尼度同系物。如使用在本文中，術語“類型I干擾素受體促動劑”係指任何天然發生或非天然發生之人類類型I干擾素受體的配位體’其經由受體結合到和造成信號轉換。類型I干擾素受體促動劑包括干擾素，包括天然發生之千擾素、修正之干擾素、合成干擾素、聚乙二醇化干擾素、包含干擾素和雜蛋白質之融合蛋白質、shuffled干擾素；千擾素受體之特異性抗體；非肽化學促動劑；等等。如使用在本文中，術語“類型11干擾素受體促動劑”係指任何天然發生或非天然發生之人類類型Π干擾素受體的配位體，其經由受體結合到和造成信號轉換。類型II干擾素受體促動劑包括原人類干擾素、重組子IFN-7種類、糖基化IFN-γ種類、聚乙二醇化IFN-r種類、修正或變化的IFN-r種類，IFN-r種類溶解蛋白質、干擾素受體之特異性抗體、非肽化學促動劑；等等。如使用在本文中，術語“一類型III干擾素受體促動劑 ”係指係指任何天然發生或非天然發生之人類IL - 2 8受體 a: (“IL-28R”）的配位體，其胺基酸序列由後述Sheppard 等人，下述，其經由受體結合到和造成信號轉換。如使用在本文中，術語“干擾素受體促動劑”係指類型 I干擾素受體促動劑、類型II干擾素受體促動劑或類型 ΠΙ干擾素受體促動劑。術語“劑量事件”如使用在本文中係指抗病毒劑投予需要其之病人’該事件可包含從藥物分配裝置釋放一或多種 -16- (12) (12)1375679 抗病毒劑。因此’術語“劑量事件”，如使用在本文中包括 (但不限制於）連續遞送裝置（例如，泵或其他的控制釋放注射系統）；和單一皮下注射接著連續遞送系統的安裝〇 “連續遞送”如使用在本文中（例如，在“連續遞送物質到組織”的上下文中）意謂藥物移動到遞送位置，例如，以提供所要量的物質遞送進入組織經過一段所選擇時間之方式進入組織，其中所選擇時間之期間病人每分鐘收到約相同量的藥物。 “控制釋放”如使用在本文中（例如，在“控制藥物釋放”上下文中）意謂包含物質（例如，類型I或類型III干擾素受體促動劑，例如，IFN- α )的釋放以選擇或者可控制之速率、間隔及/或量投予，其不被使用的環境實質上影響。“控制釋放”因此包含（但不一定限制於）實質上連續的遞送，及樣本遞送（例如，間歇遞送一段以規則或不規則之時間中斷之時段）。 “樣本化”或“暫時”如使用在藥物遞送的上下文中意謂以樣本化，通常爲實質上規則樣本化’遞送藥物經過預先選擇的時段（例如，除了與例如快速濃注有關的週期之外 )。“樣本化”或“暫時”藥物遞送意謂包含藥物遞送以增加、減退、實質上固定或脈動的速率或速率之範圍（例如’ 每一位時間藥物的量，或單位時間之藥物調配物的體積），和進一步包含連續或實質上連續’或慢性的遞送。術語”控制藥物遞送裝置”意謂包含任何的裝置’其中 (13) (13)1375679 藥物或包含在其中之其他需要物質的釋放（例如，速率，釋放的時間）被裝置本身控制或決定且其不被使用的環境實質上影響，或以在使用的環境中可重覆生產的速率釋放〇 “實質上連續”如使用在例如“實質上連續灌注”或“實質上連續遞送”的上下文中意謂係指以實質上不間斷之方式遞送藥物經過預先選擇之藥物遞送的週期，其中在預先選擇的週期中病人於任何8小時間隔期間收到藥物的量從不跌到零=此外，“實質上連續”藥物遞送也可包含以實質上固定之預先選擇的速率或速率之範圍遞送藥物（例如，每一位時間藥物的量，或單位時間之藥物調配物的體積），其對於預先選擇週期的藥物遞送實質上不中斷的。 “實質上穩定態”如使用在可以時間之函數改變的生物參數之上下文中，其意謂生物參數顯現經過時間過程之實質上固定的値，以致於在時間過程（AUCS hr )期間任何8 小時週期之時間的函數之生物參數的値定義之曲線下的面積是不大於約20%以上或約20%以下，和較佳不大於約 1 5 %以上或約1 5 %以下，和更佳不大於約1 〇 %以上或約 1 0 %以下之在時間過程（AU C 8 hr平均）期間在8小時週期之生物參數的曲線下的平均面積。A UC 8 hr平均定義爲在經過整個時間過程（AUC總計）生物參數的曲線之下的面積除以時間過程中8小時間隔的數目（t總計丨/3天）之商（q )，也就是，q = ( AUC總計）/ ( t總計1/3天）。例如，在藥物的血淸濃度之上下文中，在時間過程中藥 -18 - (14) 1375679 物的血淸濃度維持在實質上穩定態，當在時間過程期間（ AUC 8hr平均）藥物經過8小時週期（AUC 8hr)的血淸濃度之曲線下的面積不大於在時間過程期間（AUC 8hr平均）藥物經過8小時週期（AUC 8hr)的血淸濃度之曲線下的平均面積之約20%以上，或約20%以下，也就是， AUC 8hr不大於藥物經時間均之20%以上或約20%以下在進一步明本發明之前描述之具體實施例中，當然文中所使用之語只是爲了描限制，因爲本發明的範圍將其中提供値的範圍，應中的十分之一，除非上下文範圍和任何其他的所述或間在本發明內。這些可獨立包的上限和下限也包含在本發所述範圍內。在所述範圍一等包括限度之一或兩個之範除非另有定義，否則所術語具有與本發明所屬的技相同的意義。雖然與本文所和材料也可使用在本發明的較佳方法及材料。所有在本合倂在本文中以揭示或描述 I程的血淸濃度之AUC 8hr平〇，應了解本發明不限制於特別，同樣地可改變。也應了解本述特別具體實施例，且不意欲只被所附申請專利範圍限制。了解每間隔値，至下限的單位淸楚地指示，在所述範圍內之隔値的上限和下限之間的包含含在比較小範圍之內較小範圍明中，任何明確地排除限度在或兩個限度之情形中，排除該圍也包含在本發明中。有使用在本文中之技術和科學術的平常技術者所一般了解者述者相似的或同等之任何方法實務或測試中，現在描述該等文所述之出版品以引用之方式與所列出版品有關之方法及材 -19- (15) (15)1375679 料。應注意如使用在本文和所附的申請專利範圍中，“一” 、“和”，及“該”包括複數指示，除非在上下文中淸楚地指示。因此，例如，指示“一方法，，包括多數的該等方法，及指示“一劑量”包括指示一或多的劑量及其該熟習該技藝者已知同等物，等等。在本文所討論的出版品只提供其在本申請申請日之前的揭示。在本文中沒有被解釋爲該等出版品是本發明先前技藝發明的許可。進一步地’所提供的公開之日期可與實際開日期不同，其可需要被獨立地確認。發明的詳細說明本發明提供式I之化合物，以及包含任何式I化合物之醫藥組成物和調配物。標的化合物可使用治療HCV感染和其他的失調，如下述所討論。組成物本發明提供該等具有通式I之化合物： -20- (16) 1375679

其中： (a) R】和R2各自獨立地爲Η、鹵基、氰基、硝基、趣基、<：丨-6烷基、C3-7環烷基、C4·丨〇烷基環烷基、c， 1、6

烯基、Cm烷氧基、羥基-Cm烷基、任意經高至5 個氟基取代之C,.6烷基、任意經高至5個氟基取代之C】· 6烷氧基、C 6 SE 1 G芳基、吡啶基、嘧啶基，噻吩基' 呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基、硫苯氧基、s(o)2nr6r7、NHC(0)NR6R7、NHC(S)NR6R7、 C(0)NR6R7、NR6R7、C(0)R8、C(0)0R8、NHC(〇)r8 、NHC(0)0R8、SOmR8、NHS(0)2R8、OCHnNR6R7 或 OCHnR16，其中R]6爲咪唑基或吡唑基；該噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基和噁唑基在R1和R2之定義中任意經高至二個選自鹵基 '氰基、硝基、羥基、Ci.6烷基、C3.7環烷基、烷基環烷基、C2-6 烯基、C,-6烷氧基、羥基_C!·6院基、任意經高至5 個氟基取代之CL6烷基及任意經高至5個氟基取代之Cu烷氧基中者所取代；該C6St 1G芳基、批陡基 -21 - (19) (19)1375679 (h) R1G和R11各自獨立地爲H、C,-6烷基、C3.7環烷基、C4-10烷基環烷基、丨〇芳基、羥基-C卜6烷基、任意經高至5個氟基取代之烷基、（CH2)nNR6R7 或（CH2)nC(0)0R14，其中 R14 爲 H'C"烷基、C3-7 環烷基或C4.1G烷基環烷基，其全部任意地經鹵基' 氰基、硝基 '羥基、C^6烷氧基或苯基取代一至三次；或R14爲C6 a 1Q芳基，其任意地經高至三個選自鹵基、氣基、硝基、經基、Ci-6院基、C3-7環院基、C4.1()烷基環烷基、C2-6烯基、C丨-6烷氧基、羥基-Ci-6烷基、任意經高至5個氟基取代之0^.6烷基及任意經高至5個氟基取代之CL6烷氧基中者所取代 ;該C6或丨〇芳基，在R1 0和R1 1的定義中任意地經高至三個選自鹵基、氰基、硝基 '羥基、Ci.6烷基、c3.7環烷基、c4.IQ烷基環烷基、（：2·6烯基' c,.6 院氧基、羥基-C , 烷基、任意經高至5個氟基取代之烷基及任意經高至5個氟基取代之（^_6烷_ 基中者所取代；或R1(5和R1】與他們所連接之碳一起形成環丙基' 環丁基、環戊基或環己基；或和 R11合倂成〇 ; (i ) p = 0 或 1 ; (j) R12和R13各自獨立地爲H、C,.6烷基、C3-7環烷基、c4-】〇烷基環烷基' C6或10芳基、羥基-C卜6烷基 '任意經高至 5個氟基取代之 C,.6烷基、 (CH2)nNR6R7 或（CH2)nC(0)0R14，其中 R14 爲 H、 (21) (21)1375679 院基、任意經筒至5個氟基取代之C|.6院基及任意經禹至 5個氟基取代之C,-6烷氧基中者所取代；該C6S£ ίο芳基，在R12和R13的定義中任意地經高至三個選自鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci-6烷基、C3_7環烷基、c4.1()烷基環烷基、C2_6烯基、C,.6烷氧基、羥基-Cu烷基、任意經高至5 個氟基取代之C,-6烷基及任意經高至5個氟基取代之Ch 烷氧基中者所取代； (1 ) η = 0 - 4 ； (m ) V 選自 Ο、S 或 Ν Η ; (η)當V爲0或S時’ W選自0、、11"或€1115;當乂爲ΝΗ時，W選自NR15或CR15，其中R15爲Η、 <^.6烷基、C3-7環烷基、C4-1G烷基環烷基或任意經高至5個氟基取代之<^-6烷基取代； (〇)虛線表示任意的雙鍵； (p) R21爲Ci.6院基、C3-7環院基或C4-10院基環院基，其全部任意經鹵基、氰基、硝基、羥基、C, .6烷氧基、任意經高至5個氟基取代之C,-6烷基或苯基取代一至三次；或R21爲C6* 10芳基，其任意地經高至三個選自鹵基、氰基、硝基、羥基、Cl.6烷基、 C3-7環垸基、C4-10烷基環烷基、C2.6烯基、Ci.6烷氧基、經基-Ci_6院基、任意經高至5個氟基取代之 C〗·6烷基及任意經高至5個氟基取代之Cl 6烷氧基中者所取代；或R2】爲吡啶基、嘧啶基、吡哄基、_ 吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基或硫苯氧 -26- (29) (29)1375679 基取代之 C,.6 烷基、（CH2)nNR6R7 或（CH2)nC(0)0Ri4 ，其中R14爲H、C,.6烷基、C3.7環烷基或c4_1()烷基環烷基，其全部任意經鹵基、氰基 '硝基、羥基或烷氧基或苯基取代一至三次；或R14爲 C6 S 10芳基’其任意地經局至二個選自鹵基、氰基 '硝基、越基、Ci-6院基、C3-7環院基' C4-1Q院基環烷基、C2-6烯基、Cm烷氧基 '羥基-Cl_6院基、任意經高至5個氟基取代之Ci-6院基及任意經高至 5個氟基取代之<^-6烷氧基中者所取代；該 6 ® 10 芳基，在R12和R13的定義中任意地經高至三個選自鹵基、氰基、硝基、羥基、Cu烷基、Cm環院基、C4-10院基環院基、C2.6嫌基、Ci-6院氧基、辦基 Cu6烷基、任意經高至5個氟基取代之Cu6 _ _ 及任意經高至5個氟基取代之C , .6烷氧基中者& & π (h) W選自0或ΝΗ; (i) 虛線表示任意的雙鍵。 % 本發明提供該等具有通式IX之化合物： -34 - (31) (31)1375679 基取代之 C,.6 烷基 ' (CH2)nNR6R7 或（CH2；)n(：(())()RH ’其中R14爲Η、C,.6焼基、C3-7環烷基或c4.|〇烷基環垸基，其全部任意經鹵基、氰基、硝基、經基、C〗.6烷氧基或苯基取代一至三次：或厌丨η L 6 或 I 〇芳基，其任意地經高至三個選自鹵基、氰基、硝基、經基、Ci-6垸基、C3-7環院基、〇4·|〇院基環院基、C2-6烧基、Ci-6院氧基、趨基-C^院基、任意經高至5個氟基取代之Cr6烷基及任意經高至5個氣^ 基取代之Ci·6烷氧基中者所取代；該c6 $ 1G芳基，在R12和R13的定義中任意地經高至三個選自齒基、氰基、硝基、羥基、Cu6烷基、C3.7環燒基、c4-10 院基環院基、C2.6嫌基、C1·6院氧基 '淫基6院基、任意經高至5個氟基取代之C,-6烷基及任意經高至.5個氟基取代之烷氧基中者所取代； (h ) W選自Ο或NH ; (i )虛線表示任意的雙鍵；和 (j)其中Z爲一種稠合或附加芳基雜芳基環系。本發明進一步地提供組成物，包括醫藥組成物，其包含通式I-VII的化合物，和其鹽、酯或其他的衍生物。標的醫藥組成物包含標的化合物；和醫藥上可接受的賦形劑。廣泛的醫藥上可接受的賦形劑在該技藝中爲已知且不需要在本文中詳細地討論。醫藥上可接受的賦形劑已充足地描述在各種出版品中，包括’例如’ A. Gennaro ( 2 000 ) “Remington: The Science and Practice of Pharmacy"，第 -36- (32) (32)1375679 2 0 版 ’ L i p p i n c 〇 11，W Π 1 i a m s , & W i 1 k i n s ; P h a r m a c e u t i c a 1 Dosage Forms and Drug Delivery Systems ( 1 999 ) H.C. Ansel 等人編輯，第 7 版，Lippincott, Williams，& WHkins; and Handbook of Pharmaceutical Excipients ( 2 0 0 0 ) A _ H . K i b b e 等人.編輯，第 3 版，Amer. Pharmaceutical Assoc 〇醫藥上可接受的賦形劑，例如媒液、佐藥、載體或稀釋劑’可容易地公開獲得。而且，醫藥上可接受輔助物質，例如pH調節和緩衝劑 '張力（tonicity )調節劑、安定劑、濕潤劑等等，可容易地公開獲得。在許多具體實施例中，標的化合物抑制肝炎病毒C ( H C V )蛋白酶N S 3的酵素活性。標的化合物是否抑制HC V N S 3可使用任何已知的方法容易地測定。典型的方法包括測定包含NS3識別部位之HCV聚蛋白質或其他多肽是否在該藥劑存在下被NS3裂解。在許多具體實施例中，標的化合物抑制N S 3的酵素活性至少約1 〇 %，至少約1 5 %，至少約20% ’至少約25%，至少約30%，至少約40%，至少約5 0 % ’至少約6 0 %，至少約7 0 %，至少約8 0 %，或至少約90%，或更多，與化合物不存在下之NS3的酵素活性比較。在許多具體實施例中，標的化合物抑制具有小於約5 0 "Μ之IC50之HCV NS3蛋白酶的酵素活性，例如，標的化合物抑制小於約4 0以Μ，少於約2 5 μ Μ，少於約1 〇 y Μ ，少於約I // Μ，少於約I 〇〇 ηΜ，少於約80 ηΜ，少於約 (33) (33)1375679 60 nM，少於約50 nM，少於約25 nM，少於約10 nM，或少於約1 nM，或更少之HCVNS3蛋白酶的酵素活性。在許多具體實施例中，標的化合物抑制HCV病毒複製。例如，標的化合物抑制HCV病毒複製至少約1 0%，至少約15%，至少約20%，至少約25%，至少約30%，至少約40%，至少約50%，至少約60%，至少約70%，至少約 80%，或至少約90%，或更多，與在化合物不存在下之HCV病毒複製比較。標的化合物是否抑制HCV病毒複製可使用該技藝已知的方法測定，包括活體外病毒複製化驗。治療肝炎病毒感染本文所述之方法和組成物通常可使用於治療HCV感染。標的方法是否有效治療HCV感染可藉由病毒負載的減少，到血淸血轉換（seroconversion)之時間的減少（在病人血淸中不可檢測之病毒）、病毒對治療的持續反應之速率的增加、臨床結果的罹病率或死亡率罹病率或疾病反應其他指示器測定。 —般，式I之化合物，和任意地一或多種額外抗病毒劑，的有效量爲對有效減少病毒負載或達成病毒對治療的持續反應的量。標的方法是否有效治療HCV感染可藉由測量病毒負載，或藉由測量與HCV感染有關的參數，包括（但不限 (34) (34)1375679 制於）肝纖維化、血淸轉胺酶含量的提高和肝中的壞死性發炎活性測定。肝纖維化的指示器詳細地討論於下文中β 該方法包括投予有效量的式I之化合物，任意地與有效量的一或多種額外抗病毒劑組合。在一些具體實施例中 ’式I之北合物，和任意地一或多種額外抗病毒劑，的有效量爲有效減少病毒最小滴定量至不可檢測之含量的量，例如，減少至約1 0 0 0到約5 0 0 0，減少至約5 0 0到約1 0 0 0 ，或減少至約100到約500基因組複製/毫升血淸。在— 些具體實施例中，式I之化合物，和任意地一或多種額外抗病毒劑，的有效量爲有效減少病毒負載至低於100基因組複製/毫升血淸的量。在一些具體實施例中，式I之化合物，和任意地一或多種額外抗病毒劑，的有效量爲有效達成個體血清中的病毒之最小滴定量的 1.5-log、2-log、2.5-log、3-log、3.5-log、4-log、4.5-log，或 5-log 減少的量。在許多具體實施例中，式I之化合物，和任意地一或多種額外抗病毒劑，的有效量爲有效達成持續病毒反應的量，例如，治療的停止之後至少約一個月，至少約二個月，至少約三個月，至少約四個月，至少約五個月，或至少約六個月之週期在病人血淸中沒有發現可檢測的HCV RNA (例如，每毫升血淸少於約5 00，少於約400，少於約200或少於約1〇〇基因組複製）。如上所示，標的方法是否有效治療HCV感染可藉由測量與HCV感染有關的參數，例如肝纖維化測決定。測 (35) 定肝纖維化程度的方法詳細地討論於下文中。在一些具體實施例中，肝纖維化的血淸標記的含量指示肝纖維化的程度。作爲非限制例，使用標準化驗測量血淸丙胺酸胺基轉移酶（ALT )的含量。一般，小於約45國際單位之ALT 含量被認爲是正常。在一些具體實施例中，式I之化合物，和任意地一或多種額外抗病毒劑，的有效量爲有效減少 ALT含量到小於約45 IU/毫升血淸的量。式I之化合物，和任意地一或多種額外抗病毒劑，的治療有效量爲有效減少肝纖維化的標記之血淸含量至少約 10%，至少約20%，至少約25%，至少約30%，至少約 35%，至少約40%，至少約45%，至少約50%，至少約 5 5 %，至少約6 0 %，至少約6 5 %，至少約7 0 %，至少約 75%，或至少約80%，或更多的量，與未經治療處之個體或與安慰劑-治療之個體中的標記含量比較。測量血淸標記方法包括免疫學基本方法，例如，酵素連結免疫吸收測定（ELISA )、放射免疫化驗等等，使用對所給予之血淸標記具特異性之抗體測定。在許多具體實施例中，式I之化合物和額外抗病毒劑的有效量爲協乘量。如使用在本文中，式I化合物之和額外抗病毒劑“協乘組合”或“協乘量”爲有效治療或預防治療 HCV感染大於從（i)當以單一藥物治療之相同劑量投予時，式I化合物的治療或預防利益和（i i )當以單一藥物治療之相同劑量投予時，額外抗病毒劑的治療或預防利益 -40- (36) (36)1375679 之簡單加成組合可預知或預期的治療結果之增加的改善。在本發明的一些具體實施例中，選擇量的式I化合物和選擇量的額外抗病毒劑當使用於疾病之合倂藥物治療時是有效的。因此’本發明包含（1)其中當使用於疾病之合倂藥物治療時’選擇量的額外抗病毒劑提高選擇量的式 I化合物之治療利益的制度，其中選擇量的額外抗病毒劑當使用於疾病之單一藥物治療時沒有提供治療利益，（2 )其中當使用於疾病之合倂藥物治療時，選擇量的式I化合物提高選擇量的額外抗病毒劑之治療利益的制度，其中選擇量的式I化合物當使用於疾病之單一藥物治療時沒有提供治療利益，和（3 )其中當使用於疾病之合倂藥物治療時，選擇量的式I化合物和選擇量的額外抗病毒劑提供治療利益的制度，其中各選擇量的式I化合物和選擇量的額外抗病毒劑當使用於疾病之單一藥物治療時分別沒有提供治療利益。如使用在本文中，式I化合物和額外抗病毒劑的“協乘有效量”，和其文法同等物，應了解包括上述任何（1 ) - ( 3 )所包含的任何制度。纖維化本發明提供治療肝纖維化（包括由HCV感染產生或與HCV感染有關之肝纖維化的形式）之方法，通常包括投予治療量之式I化合物’和任意地—或多種之額外抗病毒劑。有效量的式I化合物，有和沒有一或多種之額外抗病毒劑，和劑量制度，如下述討論。 -41 - (37) (37)1375679 使用式I化合物，和任意地一或多種額外抗病毒劑’ 的治療否有效減少肝纖維化係藉由許多用於測量肝纖維化和肝功能之任何己確立的技術測定。肝纖維化減少係藉由分析肝生檢樣品測定。肝生檢的分析包含評估二主要成分 :由作爲嚴重性和前進疾病活性的測量之等級評估的壞死性發炎和以長期疾病前進之反射的“階段”評估之纖維化的損害和實質或血管改造。參見，例如，Brunt ( 2000 ) Hepatol. 3 1 : 24 1 -246 ;和 METAVIR ( 1 994 ) Hepatology 2〇 : 15-20。拫據肝生檢的分析，指定得分。存在許多標準化計分系統，其提供纖維化的程度和嚴重性之定量評估。這些包括 METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig 和 Ishak計分系統。 METAVIR計分系統係根據肝生檢的各種特徵之分析，包括纖維化（門脈纖維化、centriobular纖維化和肝硬化）：壞死（粥狀和肝小葉壞死、嗜酸（acidophilic)縮回和氣脹變性）：發炎（門脈道發炎，門脈淋巴凝聚和門脈發炎之分佈）’·膽道改變；和Knode】l指數（周邊壞死、肝小葉壞死 '門脈發炎、纖維化和全部疾病活性的得分 )。METAVIR系統中的每個階段之定義如下：得分：〇，沒有纖維化；得分· 1，門脈道星狀擴大但沒有中隔形成 ;得分：2，門徑路擴大且有稀少中隔形成；得分：3，很多中隔而沒有肝硬化；和得分：4，肝硬化。

Knodel]氏計分系統，也稱爲肝炎活性指數，根據得分樣將品分成四類之組織特徵：I.周邊及/或橋連壞死； (38) (38)1375679 II.肝小葉內變性和局部壞死；I11·門脈發炎；和IV.纖維化。在Knodell分級系統中’ ί辱分如下：得分：〇，無纖維化；得分：1，中度纖維化（織維門脈區擴大）：得分：2，中度纖維化；得分：3’嚴重纖維化（橋連纖維化 );和得分：4，肝硬化。得分較愈高’肝組織損害也愈嚴重。Knodell ( 1981) Hepatol. 1 : 431。在Scheuer計分系統中，得分如下：得分：0，沒有纖維化；得分：〗，擴大，纖維化門脈道；得分：2，周邊或門脈-門脈中隔，但是原結構；得分：3 ’具有結建歪曲的纖維化，但是沒有明顯的肝硬化；得分：4，很可能的或明確的肝硬化。Scheuer ( 1991 ) J. Hepatol. 1 3 : 3 72。

Ishak 計分系統描述在 Ishak ( 1995) J. Hepatol. 22 :696-6 99。階段0，沒有纖維化；階段1，一些門靜脈區纖維擴大，有或沒有短纖維中隔；階段2，大部分的間門脈區之纖維擴大，有或沒有短纖維中隔；階段3，大部分門脈區之纖維擴大具有偶發的門脈到門脈（P-P )橋連；階段 4，具顯著橋連（P-P )的門脈區和門脈-中央（p-c )的纖維擴大；階段5，具有偶發之節的顯著橋連（ρ-ρ 及/或P-C)(不完全肝硬化）；階段6，肝硬化，有希望或明確的。抗纖維化治療之利益也可藉由使用Child-Pugh計分測量和評估，其包含根據血淸膽紅素含量、在基於反常水平，血淸白蛋白含量、凝血蛋白（prothrombin)時間、腹水之存在和嚴重性和腦病之存在和嚴重性之不正常的多成分 -43- (39) (39)1375679 點數系統。根據這些參數不正常之存在和嚴重性，病人可放置在三種臨床疾病的增加的嚴重性之分類中的一種：A 、B 或 C。在一些具體實施例中，式I之化合物，和任意地一或多種額外抗病毒劑，的治療有效量爲產生根據治療肝生檢之前和之後的纖維化階段之一個單位或更多的變化之量。在特別具體實施例中，式I之化合物，和任意地一或多種額外抗病毒劑，治療的有效量減少肝纖維化在METAVIR 、Knodell、Scheuer、Ludwig 或 Ishak 計分系統中的至少一單位。二級，或間接，肝功能的指數也可用於評估使用化合物治療之功效。也測量根據肝纖維化的膠原及/或血淸標記的特性染色之肝纖維化定量程度的Morphometric電腦化半自動評估作爲標的治療方法之功效的指示。肝功能二級指標包括（但不限制於）血淸轉胺酶含量、凝血蛋白（ p r 〇 t h r o m b i η )時間、膽紅素、血小板數、門靜脈壓力、白蛋白含量、和C h i 1 d - P u g h計分的評估。式I之化合物，和任意地一或多種額外抗病毒劑，的有效量爲有效增加肝功能指數至少約1〇%，至少約20% ，至少約25%，至少約30%，至少約35%，至少約40% ，至少約45%，至少約50%，至少約55%，至少約60% ，至少約65%，至少約70%，至少約75% ’或至少約80 %，或更多的量，與未經治療之個體或與安慰劑·治療之個體的肝功能指數比較。熟習該技藝者可使用標準化驗方 -44 - (40) 1375679 法容易地測量該等肝功能的指數，其許多商品，和用於臨床設定中。也可測量肝纖維化的血淸標記作爲標的處理方效的指示。肝纖維化的血淸標記包括（但不限制於質酸酯-N-端前膠原III肽、類型IV膠原之7S區域原I肽之C-端及層黏連蛋白（laminin)。肝纖維外生物化學標記包括α -2 -巨球蛋白、結合球蛋白、、脫輔基脂蛋白Α和r榖胺醯基轉移肽酶。式I之化合物，和任意地一或多種額外抗病毒治療有效量爲對減少肝纖維化之標記的血清含量被 10%，至少約20%，至少約25%，至少約30%， 35%，至少約40%，至少約45%，至少約50%， 55%，至少約60%，至少約65%，至少約70%， 7 5 % ’或至少約8 0 %，或更多的量，與未經治療之與安慰劑-治療之個體中的標記含量比較。熟習該可使用標準化驗方法容易地測量該等肝纖維化的血，其許多商品，和何行使用於臨床設定中。測量血方法包括以免疫爲基礎的方法，例如，連結免疫吸 (ELISA )、放射性免疫測定，等等，使用對所給淸具有特異性之抗體。功能肝預備品的定量測試也可用於評估以干擾促動劑和匹非尼度（或匹非尼度同系物）治療的功些包括：靛氰（indocyanine)綠色淸除（ICG)、消除容量（GEC )、胺基呼吸測試（ABT )、胺基何行使法之功 )透明、前膠化之額球蛋白劑，的至少約至少約至少約至少約個體或技藝者淸標記淸標記收測定予之血素受體效。這半乳糖普林（ (41) (41)1375679

Pyrine)淸除、單乙基甘胺酸- xylidide(MEG-X)淸除和咖啡因淸除。如使用在本文中，“與肝之肝硬化有關之倂發症”係指代償官能衰敗肝疾病的後餘症，也就是，在肝纖維化之後發生和由於肝纖維化發展的結.果，且包括（但其不限制於）腹水、靜脈曲張所致的流血、門脈高血壓、黃疸、前進型肝缺乏、腦病、肝細胞癌、需要肝移植之肝衰竭和肝相關的死亡率。式I化合物，和任意地一或多種額外抗病毒劑，之治療有效量爲有效減少與肝的肝硬化有關之疾病的發生率（例如，個將會發展之可能）至少約10%，至少約20%，至少約2 5 %，至少約3 0 %，至少約3 5 %，至少約4 0 %，至少約45%，至少約50%，至少約55%，至少約60%，至少約6 5 %，至少約7 0 %，至少約7 5 %，或至少約8 0 % ，或更多之量，與未經治療之個體或與安慰劑-治療之個體中比較。以式I化合物，和任意地一或多種額外抗病毒劑，之治療是否有效減少與肝的肝硬化有關的疾病之發生率可由熟習該技藝者容易地測定。肝纖維化之減少增加肝功能。因此，本發明提供一種增加肝功能之方法，其通常包括投予治療有效量的式1化合物，和任意地一或多種額外抗病毒劑。肝功能包括（但不限制於）蛋白質例如血淸蛋白質（例如，白蛋白、凝血因子、鹼性磷酸、胺基轉移酶（例如，丙胺酸轉胺酶，門 -46- (42) (42)1375679 冬氨酸鹽轉胺酶）的合成，5 ‘·核苷酶、7-榖胺醯胺基轉移肽等）、膽紅素的合成、膽硬脂醇的合成和膽汁酸的合成；肝代謝的功能包括（但不限制於）醣代謝、胺基酸和氨代謝、激素代謝和脂類代謝；外生藥物的解毒作用；血液流動功能，包括內臟和門靜脈血液流動；等等。肝功能之是否增加可由使用已建立之肝功能測試熟習該技藝者容易地測定。因此，肝功能的標記之合成例如白蛋白、鹼性磷酸、丙胺酸轉胺酶、天門冬胺酸酯轉胺酶、膽紅素’等等，可藉由使用標準免疫和酵素化驗測量血淸中的這些標記含量評估。內臟循環和門靜脈血液流動可藉由使用測量標準的方法以門靜脈的楔壓及/或阻力測量。代謝功能可藉由測量血淸的氨含量測量。被肝正常地分泌的血淸蛋白質是否在正常範圍可藉由使用標準免疫和酵素化驗測量該等蛋白質的含量測定。熟習該技藝者知道該等血淸蛋白質之正常範圍。下列爲非限制例。丙胺酸轉胺酶的正常含量爲每毫升血淸約45 IU。天門冬胺酸酯轉胺酶的正常含量爲每毫升血淸從約5到約4 0 個單位。使用標準化驗測量膽紅素。膽紅素的正常含量通常爲少於約1.2毫克/ dL。含量使用標準的化驗測量血淸白蛋白。血淸白蛋白的正常含量從約3 5到約5 5克/升之範圍。使用標準的化驗測量凝血蛋白（prothrombin )之延長時間。正常凝血蛋白時間長於控制組小於約4秒。式I之化合物，和任意地一或多種額外抗病毒劑，的 -47 - (43) (43)1375679 治療有效量爲有效增加肝功能至少約]〇 %，至少約2 Ο % ’至少約30% ’至少約40%，至少約50%，至少約60% ，至少約7 0 %，至少約8 〇 %，或更多之量。例如，式I 之化合物’和任意地一或多種額外抗病毒劑，的治療有效量爲減少肝功能的血淸標記之提高含量至少約10%，至少約20% ’至少約30%，至少約40%，至少約50%，至少約60% ’至少約70%，至少約80%，或更多之量，或減少肝功能之血淸標記含量至正常範圍內之量。式I之化合物’和任意地一或多種額外抗病毒劑，的治療有效量也爲有效增加肝功能的血淸標記之減少含量至少約1 0 %，至少約2 0 % ’至少約3 0 %，至少約4 0 %，至少約5 0 %，至少約60%，至少約70%，至少約80%，或更多，或增加肝功能之血淸標記含量至正常範圍內之量。類型I干擾素受體促動劑在任何上述方法中，在一些具體實施例中投予類型I 千擾素受體促動劑。類型I干擾素受體促動劑包括IFN- α ;IFN-冷；IFN-r ; IFN-ω ;對類型I干擾素受體具特異性之抗體促動劑；和任何類型I干擾素受體的其他促動劑，包括非多肽促動劑。干擾素-α 任何已知的IFN- α使用於本發明中。術語“干擾素-α ”如使用在本文中係指抑制病毒複製和細胞增殖和調節免 -48- (44) 1375679 疫反應的相關多肽之家族。術語“IFN-α”包括天然發生之 IFN- a :合成IFN-〇：;衍生的IFN-α (例如，PEG基化 IFN- α 、糖基化 1FN- α ，等等）；和天然發生或合成 IFN-a的同系物；基本上任何具有抗病毒性質的lFN-α ，如天然發生之IFN-α所述。

適當的α-干擾素包括（但不限制於）天然發生之 IFN - α (包括（但不限制於）天然發生之IFN - a 2a、IFN-α 2b );重組子干擾素a -2b例如得自 Kenilworth，N.J. 之Sobering公司的Intron-A干擾素；重組子干擾素a -2a 例如得自 Hoffrnann-La Roche，Nutley，N. J.的 Roferon 干擾素；重組子干擾素a -2C例如得自 Ridgefield, Conn. 之 Boehringer Ingelheim 藥劑公司的 Berofor α-2 干擾素；干擾素a -nl，天然α -干擾素的純化摻合物例如得自日本 Sumitomo的 Sumiferon -或得自英國倫敦 Glaxo-Wellcome 公司的 Wellferon 干擾素 a-nl(INS):和干擾素α-η3，一種由干擾素科學製造之天然α-干擾素的混合物和得自 Norwalk, Conn.之 Purdue Frederick 公司的 Alferon商標名》術語“IFN-α ”也包含復合（consensus) IFN-α。復合 IFN- a (也稱爲“CIFN”和“IFN-con”和“復合干擾素”）包含但不限於揭示在美國專利第4,695,623和4,897,471號中指定爲IFN-conl、IFN-c〇n2和IFN-con3之胺基酸序列 :和藉由天然發生的干擾素α之復合序列的測定定義之復合千擾素（例如，Infergen®' InterMune，公司，Brisbane -49- (45) (45)1375679 ，Calif.)。 IFN-conl爲Infergen alfacon-1產物中的復口干擾素試劑。Infer gen®復合干擾素產物在本文中係指其商標名（ Infergen®)或它總稱名（干擾素 alfacon-Ι)。編碼1FN_ con之DNA序列可如上述的專利所述或其他標準方法合成》CIFN的使用特別感興趣。也適合使用於本發明者爲包含IFN-α和雜多肽之融合多肽。適當的IFN- α融合多肽包括（但不限制於） Aibuferon-α ΤΜ (—種人類白蛋白和IFN-α的融合產物；人類基因組科學；參見，例如，Osborn等人，（2002) J. Pharmacol. Exp. Therap. 3 03 ： 540-548 )。也適合使用於本發明者爲IFN- α的基因重組（shuffled )形式。參見，例如，Masci 等人，（ 2003) Curr. Oncol. Rep. 5： 108-113 〇 PEG基化干擾素-α 術語“IFN- α ”也包含IFN· α的衍生物，其被衍生的（例如’用化學修正）以改變某些性質例如血淸半生期。同樣地，術語“ 1F N - α ”包括糖基化I f N - α ;以聚乙二醇衍生的 IFN- α (“PEG基化IFN- a )等等。peg基化IFN- cr，和其製造方法’討論在’例如，美國專利第5,3 82,65 7 ;

5,981，709;和 5,951，974 號中。peg 基化 IFN-α 包含 PEG 和任何上述IF N - α分子之結合物，包括（但不限制於）結 -50- (46) 1375679 合到千擾素 a -2a 之 PEG ( Roferon，Hoffinan LaRoche， Nutley，N.J.) •干擾素 a -2b ( Intron，Schering- Plough > Madison > N.J.)，干擾素 a -2c ( Berofor Alpha， Boehringer Ingelheim-Ingelheim，德國）；和藉由天然發生的干擾素α之復合序列的測定定義之復合干擾素（ Infergen®、InterMune，公司，Brisbane，Calif.)。

任何上述IFN-α多肽可以一或多個聚乙二醇部分修正，也就是，PEG基化》PEG基化IFN-α多肽的PEG分子結合到一多個的IFN- α多肽之胺基酸支鏈。在一些具體實施例中，PEG基化IFN- α包含只在胺基酸上的PEG部分。在其他具體實施例中，PEG基化IFN-α ;包含二或多個的胺基酸上的PEG部分，例如，IFN- α包含連接至二 '三、四、五 '六、七、八、九或十個不同的胺基酸殘基之 PEG部分。 IFN- α可經由胺基、氫硫基、羥基或羧基直接地結合至PEG (也就是，沒有連接基）。在一些具體實施例中，PEG基化IFN- α在或接近 IFN-α多肽的胺基端（η-端）被PEG基化，例如，peg部分在一或多個從胺基酸1至胺基酸4，或從胺基酸5至約 10之胺基酸殘基結合到IFN-α多肽。在其他具體實施例中，PEG基化IFN-0：在一或多個從約10到約28的胺基酸殘基被PEG基化。在其他具體實施例中，PEG基化IFN- α在或接近 IFN-o:多肽的羧基端（C-端），例如，PEG部分在—或多 -51 - (47) (47)1375679 個從胺基酸156-16 6-4，或從胺基酸150到155之殘基被 PEG基化。在其他具體實施例中，PEG基化IFN- 在一或多個胺基酸100-1 14之殘基被PEG基化。胺基酸殘基在或接近IFN-α蛋白質的受體結合及/或活性部位區域的聚乙二醇衍生作用可大斷該等區域之功能化。在本發明某些具體實施例中，欲避免在其PEG基化之胺基酸包括從胺基酸30到胺基酸40之胺基酸殘基；和從胺基酸113到胺基酸149的胺基酸殘基。在一些具體實施例中，PEG經由一連接基連接至IFN-α。連接基爲任何生物相容之連接基，其中“生物相容”指示化合物或基爲非毒性和可利用於活體外或活體內而沒有引起傷害、生病、疾病，或死亡。PEG可結合到連接基、例如，經由醚鍵、酯鍵、硫醇鍵或醯胺鍵。適當的生物相容連基包括（但不限制於）酯基、醯胺基、醯亞胺基、胺基甲酸酯基、羧基、羥基、碳水化合物、琥珀醯亞胺基（包括，例如，琥珀酸琥珀醯亞胺基酯（SS)、丙酸珀醯亞胺基酯（SPA ) 、丁酸珀醯亞胺基酯（SBA )、甲基羧酯號 ϊ白醯亞胺基醋（succinimidyl carboxymethylate) ( S CM )、琥珀醯亞胺基丁二醯胺（SSA )或N-羥基琥珀醯亞胺 (NHS))、環氧化物基、氧羰基咪唑基（包括，例如，氧羰基咪唑（GDI ))、硝基苯基（包括，例如，碳酸硝苯基酯（NPC)或碳酸三氯苯基酯（TPC) ) - trysylate 基、醛基、異氰酸酯基、乙烯基楓基、酩胺酸基、半胱胺 -52- (48) 1375679 酸基、組織胺酸基或一級胺。製造丙酸珀醯亞胺基酯（SPA)和丁酸珀醯亞胺基酯 (SBA )酯·活化之 PEG的方法描述在美國專利第 5，672,662 號（Hams 等人）和 W0 97/03106 中。 PEG連接到IFN- α多肽的方法在該技術爲已知，且可使用任何已知的方法。參見，例如，Park等人， Anticancer Res. > 1 : 3 7 3 - 3 76 ( 1 98 1 ) ； Zaplipsky 和 Li，

Biotechnical and Biomedical Applications，J. M. Harris 編輯=Plenum Press，NY，第 21 章（ 1992);美國專利第5,98 5,26 5號；美國專利第5,672,662號（Harris等人）和 WO 97/03106。

PEG基化IFN- α，和其製造方法，討論於，例如，美國專利第 5,382,657; 5,981，709; 5,985,265;和 5,951,974 號中。PEG基化IFN- α包含PEG和任何上述IFN- α分子之結合物，包括（但不限制於）結合到干擾素a -2a之 PEG ( Ro f e r on，Η o f f i n an L a Roch e，Nu11 ey，N · J.)，其中 PEG 基化之 Roferon 已知爲 Pegasys ( Hoffinan LaRoche );干擾素 a -2b ( Intrοn，Scher i ng- P1 〇ugh， Madison，N.J.)，其中 PEG 基化之 Intron 已知爲 PEG-

Intron ( Schering- Plough );干擾素 a -2c ( Berofor Alpha，Boehringer Ingelheim-Ingelheim，德國）；和藉由天然發生的干擾素α之復合序列的測定定義之復合干擾素 (CIFN ) ( Infergen® ' InterMune，公司，Brisbane，

Calif.)，其中 PEG 基化之 Infergen 稱爲 PEG-lnfergen。 -53- (49) (49)1375679 在許多具體實施例中，PEG爲一種與IFN- α多肽上的一級胺反應之單甲基PEG分子。經由減少烷基化伯用以單甲氧基PEG修正多肽的方法在該技藝爲已知。參見，例如，Chamow 等人，（ 1994) Bioconj. Chem. 5 ： 133-140。在—個非限制例中，連接至IFN- α的PEG經由SPA 連接基。PEG的SPA酯，和其製造方法，描述在美國專利第5,672,662號中。SPA鍵聯提供IFN-α多肽上的游離胺基鍵聯。例如，PEG分子經由包含在PEG部分的丙醯基和 IFN_ 〇:多肽中的表面-暴露之賴胺酸殘基的e胺基之間的醯胺化學鍵共價連接。該類鍵可藉由例如PEG的α -甲氧基、ω丙酸活化酯（mPEGspa)的縮合作用形成。作爲非限制例，一個較佳使用在本文中的單PEG基化 CIFN共軛物具有經由共價鍵聯連接到CIFN多肽的約30 Kd之線性PEG部分，其中共價鍵聯爲在PEG部分的丙醯基和CIFN多肽中的表面-暴露之賴胺酸殘基的ε胺基之間的醯胺鍵，ε表面-暴露之賴胺酸殘基係選自lys31、lyS5G 、lys71 ' lys84 、 lys121 、 lys丨22 ' lys134 ' lys135 和 lys165 ，及醯胺鍵係藉由PEG的a-甲氧基、ω丙酸活化酯的縮合作用形成。聚乙二醇適合接合於IFN-a多肽的聚乙二醇在室溫下溶解於水中，且具有通式R(〇-CH2-CH2) n〇-R，其R爲氫或保護 (50) (50)1375679 基例如烷基或烷醇基、和其中η爲從1到1 〇〇〇之整數。其中R爲保護基，其通常具有從1到8個碳。在許多具體實施例中，PEG具有至少一個羥基、例如，終端羥基，其羥基被修正成以產生一種與胺基反應的官能基、例如，賴胺酸殘基的ε胺基，在多肽的Ν-端之游離胺基或任何其他的胺基例如天門冬胺酸、榖胺醯胺、精胺酸或組織胺酸的胺基。在其他具體實施例中，衍生PEG以使其與IFN- α多肽中之游離羧基、例如，在IFN- α多肽的羧基端基之游離羧基反應。與在IFN- α的羧基端基之游離羧基反應的適當 PEG之衍生物包括（但不限制於）PEG-胺，和PEG的肼衍生物（例如，PEG-NH-NH2)。在其他具體實施例中，衍生PEG以使其包含端基硫代羧酸基、-COSH，其與胺基選擇地反應以產生醯胺衍生物。因爲硫基酸反應性質，達成某些胺基的選擇性超過其他胺基。例如，-SH在適當Ph下與N·端基胺基之反應中顯示充份離去基能力致使賴胺酸殘基中的ε ·胺基被質子化且保持非親核性。另一方面，在適當Ph條件下的反應可使一些賴胺酸殘基選擇性地反應。在其他具體實施例中，PEG包含反應性酯例如在PEG 鏈的端基之N-羥基琥珀亞胺酸酯。包含該類N-羥基琥珀亞胺酸酯之PEG分子在特定pH條件例如中性6.5-7.5下與選擇的胺基反應。例如，：N-端基胺基可在中性pH條件 -55- (51) (51)1375679 下選擇地修正。然而，如果試劑的反應性是極端的，賴胺酸之易接近的-NH2基也可反應。 PEG能直接地，或藉由連接體結合到iFN-α多肽》在 —些具體實施例中’連接體加至I FN · α多肽，形成一種連接體-修正之IFN-o:多肽。該等連接體提供各種官能性質，例如’反應性基例如氫硫基、胺基或羧基以將給P E G試劑結合到連接體-修正之IFN-α多肽。在一些具體實施例中，結合至IFN-o:多肽的PEG爲線性。在其他具體實施例中，結合至IFN-α多肽之PEG爲支鏈。支鏈PEG衍生物例如該等描述在美國專利5,643,575號中者，“星狀-PEG”和多臂PEG例如該等描述在Shearwater聚合物公司目錄“聚乙二醇衍生物1997-1998”中者。星狀PEG描述在包括例如美國專利第6,046,305號之技藝中。通常使用具有從約2 kDa到約1 00 kDa範圍內的分子量之PEG。術語“約”，在PEG的上下文，指示在聚乙二醇的製備中，一些分子將重於 '一些少於所述的分子量。例如，適合結合到IFN-α的PEG具有從約2 kDa到約5 kDa ，從約5 kDa到約1〇 kDa，從約10 kDa到約15 kDa，從約15 kDa到約20 kDa，從約20 kDa到約25 kDa，從約 25 kDa到約30 kDa’從約30 kDa到約40 kDa，從約40 kDa 到約 50 kDa，從約 50 kDa 到約 60 kDa，從約 60 kDa 到約70 kDa ’從約70 kDa到約80 kDa，從約80 kDa到約 9 0 kDa ’或從約90 kDa到約1 00 kDa之分子量。 (52) (52)1375679 製備PEG-IFN- cr結合物如上述所討論，PEG部分可直接地或經由連接體連接到在或接近IFN- α多肽的N-端、在內部、或在或接近 IFN- α多肽的C-端胺基酸殘基。結合可在溶液或固體相中進行。 Ν-端鍵聯將PEG部分連接到在或接近IFN-α多肽的Ν-端胺基酸殘基之方法在該技術爲已知。參見，例如，美國專利第 5,985,265 號。在一些具體實施例中，使用選擇性獲得N-端化學修正之IFN-ct的已知方法。例如，可使用一種藉由還原烷基化的蛋白質修正的方法，其開發在特定蛋白質中的衍生作用可用之不同類型的一級胺基（賴胺酸對N-端）之微分反應性。在適當反應條件下，達成蛋白質在N·端與包含羰基的聚合物之實質上選擇性衍生作用。反應在允許利用在賴胺酸殘基的ε -胺基和蛋白質之N-端殘餘物的α -胺基之間的pKa差的pH下實行。藉由控制該peg部分至IFN-α之選擇性衍生連接：與聚合物的結合主要發生在IFN- α 的Ν-端和沒有發生其他反應性基的顯著修正，例如賴胺酸支鏈胺基。 C端鍵聯 Ν -終端·特拱性結合步驟例如美國專利第5，9 8 5,2 6 5號 (53) 1375679 所述者主要地提供單PEG基化產物。然而，純化步在除去過量試劑及少量多PEG基化產物除去N-端多肽。從治療之觀點，該等過程導致製造成本的顯。例如，已定性之 Infergen Alfacon-1 CIFN 多肽序列結構的試驗顯示剪斷在羧基端爲約5%和因此主要C端序列。因此，在一些具體實施例中，不^ 端PEG基化IFN-α的；改爲，IFN-α多肽被C-端化。獲得PEG基化Infergen產物之有效合成物質療方法因此預見如下：一種選擇C端之PEG試劑製備有或沒有間隔如，可使用在一端修正爲甲基醚和在另一端具有胺之聚乙二醇作爲起始物質。可進行製備或獲得作爲縮合劑之水溶性碳化二。偶合 IFN-α (例如，Infergen Alfacon-1 CIFN 或擾素）與作爲縮合劑之水溶性碳化二醯亞胺結當濃在於最佳pH具有適當緩衝液系統的水性介質中進生醯胺鍵。高分子量PEG共價加至蛋白質以增加分選擇的試劑將視方法最佳化硏究而定。一個適的非限制實施例爲EDAC或1-乙基-3- (3-二甲胺基碳化二醯亞胺。EDAC的水溶解度允許直接加至反要前先前有機溶劑溶解。過量試劑和以交鏈反應的形成之異脲皆爲水溶性且可容易地藉由透析或凝膠去。製備EDAC在水中的濃縮溶液以幫助小量莫耳驟目的基封阻著增加胺基酸只有一巷用N-PEG基以及治物。例基官能醯亞胺復合干縮通常行以產子量。當試劑丙基）應而需副產物過濾除加至反 (54) (54)1375679 應。製備儲備溶液且鑑於試劑的水不穩定性質立刻使用。文獻中的大部份合成記錄提議最佳反應介質是pH範圍在 4.7和6.0之間。然而直到PH 7.5縮合反應進行而沒有產率之顯著損失。可使用水作爲溶劑。以欲使用Infer gen的觀點，較佳介質將爲預先滴定到在4.7和6.0之間的Ph之2-(N-嗎福啉基）乙烷磺酸緩衝液。然而，以產物在相同緩衝液的事實之觀點，也可使用在pH 7_7.5的0.1M磷酸鹽。將 PEG胺對IFN- α分子的比例最佳化以使C-端羧基殘基（等）被選擇性PEG基化而產生單PEG基化衍生物（等）即使PEG胺的使用已藉由名字或結構陳述，該等衍生物只意謂爲舉例，和也可使用其他與IFN- α蛋白質的羧基縮合之基例如在PEG-NH_NH2之腓衍生物。除水相之外，反應也可在固相上進行。聚乙二醇可選自得自範圍在3 00-40000的分子量之列表化合物。各種聚乙烯二醇類的選擇也將由活體外和活體內純化衍生物之偶合效率和生物功效也就是，循環時間，抗病毒及其他的活性指示。額外地，適當間隔物可加入蛋白質的C端。該等間隔物可具有反應性基例如 SH、NH2或COOH以與適當的 PEG試劑偶合而提供高分子量IFN-o：衍生物。合倂的固體 /溶液相方法學可設計用於製備C端PEG基化干擾素。例如，IFN-α之C-端在固體相使用Gly-Gly-Cys-NH2間隔物延長及然後使用適當分子量之活化的二硫吡啶基-PEG試 -59- (55) (55)1375679 劑在溶液中單PEG基化。因爲在C-端偶合與在N-端封阻無關，所以預見方法和產物對於相關成本是有利的（第三個蛋白質不會如N-端PEG基化方法浪費掉）且對治療病毒感染之治療的經濟性有利。在分子中之別處可能有與PEG試劑反應且於該位置導致單PEG基化或導致多PEG基化之胺基酸殘基的更大反應性羧基、除了在IFN-α之C-端的- COOH之外。顥見這些反應最爲最小，由於在分子的C端點之立體自由度和立體位阻由碳化二醯亞胺和該等PEG試劑例如在支鏈分子強行加入。因此Infergen和相似之該等蛋白質，原或在宿主系統中表現，之PEG修正的較佳模態其可具有封阻之 N-端以改變改良效率之程度及維持活體內之較高生物活性〇達成C端PEG基化之另一方法如下。C端PEG基化的選擇性以立體位阻試劑達成，其排除在浸入螺旋（ helices )或在IFN- α內部之羧基殘基的反應》例如，—種該類試劑可能是一種分子量爲~40kd之支鏈PEG且此試劑能夠如下合成： 0H3C-(CH2CH20)n-CH2CH2NH2+穀胺酸，也就是， HOCO-CH2CH2CH(NH2)-COOH與適當的試劑例如二環己基碳化二醯亞胺或水溶性 EDC縮合以提供支鏈 PEG劑 0H3C-(CH2CH20)n-CH2CH2NHC0CH(NH2)CH20CH3-(CH2CH2〇)n-CH2CH2NHCOCH2。 (56) (56) 1375679 Ο

II h3c-o-(ch2ch2o)d-ch2ch2nh2+ HO c-ch2ch2ch-cooh chnh2

EDAC H3C_0-(CH2CH20)n-CH2CH2NH-C0 CHNH2

I (CH2)2

I Η.3(：-0·(<：Η.2(：Η20)η·€：Η2(：Η2ΝΗ-α) 此試劑可過量使用以偶合胺基與IFN-ck的游離和撓性羧基而形成肽鍵。如果需要，PEG基化IFN- α係使用任何已知的方法，包括（但不限制於）離子交換色層分析法、大小排除色層分析和其組合，從未PEG基化之IFN- α分離。例如，其中PEG-IFN-α結合物爲一種單PEG基化之IFN-α，該等產物係首先藉由離子交換色層分析法分離以獲得具有單 PEG基化的物質之電荷特性物質（可存在其他具有相同表觀電荷的多PEG基化之IFN-α )，然後使用大小排除色層分析分離該等單PEG基化物質。 IFN- β 術語干擾素-沒（“IFN-泠”）包括天然發生的IFN-冷多肽；非天然發生之IFN-万多肽；和保留母天然發生或非天然發生之IFN-泠的抗病毒活性的天然發生物或非天然發生之IFN-yS的同系物。任何之各種点干擾素可藉由本發明之連續遞送方法遞 -61 - (57) (57)1375679 送。適當的沒干擾素包括（但不限制於）天然發生之IFN_ ; IFN-)5 1a，例如，Avonex®(Biogen 公司）和 Rebif® (S erono * SA ) ; IFN-^S lb ( Betaseron ； Berlex)；等等

O IFN-)S形成可包含N-封阻種類，其中N-端胺基酸以醯基 '例如甲醯基、乙醯基 '丙二醯基、等等醯化。也適合使用者爲一種復合IFN- /S。 IFN-冷多肽可藉由任何已知的方法製備。編碼ifn- /3 的DNA序列可藉由使用標準方法合成。在許多具體實施例中，IFN-点多肽爲轉換或轉染進入細菌宿主，例如，大腸桿菌，或在真核宿主細胞（例如，酵母；哺乳動物細胞 ’例如CHO細胞；等等）內之製造的DNA序列的表現產物。在這些具體實施例中，IFN-冷爲“重組子IFN-沒，，。在宿主細胞爲細菌宿主細胞的情形，IFN-泠被修正成包含N-端甲硫胺酸。應了解如本文所述之IFN·冷可包含一或多種的修正之胺基酸殘基、例如，糖化作用 '化學修正，等等。 IFN- τ 術語干擾素-r ( “IFN- r ”）包括天然發生的iFN- Γ 多肽；非天然發生之IFN-r多肽；和保留母天然發生或非天然發生之IFN-r的抗病毒活性的天然發生物或非天然發生之IFN- τ的同系物。適當的τ干擾素包括（但不限制於）天然發生之IFN_ -62- (58) 1375679 τ ; Tauferon® ( Pepgen 公司）；等等。 IFN- r可包含任何基因銀行（GenBank P15696 ； P56828 ； P56832 ； P56829 ； P56831 ； Q28595 ； Q28594 ； S08072 ； Q08071 ; Q08070 ; P568 3.0 ； P28169 ； P28172 ； fP P28171 所述之胺。任何已知的IFN - r多肽的序列可以各種該技方式改變以產生對準之序列改變。各種多肽通常類似於本文所提供的序列，也就是，將至少一個同’和可至少二個但不多於約十個胺基酸不同。可爲置換、插入或刪除。保守的胺基酸置換典型下列群組內的置換：（甘胺酸，丙胺酸）；（纈亮胺酸，亮胺酸）；（天冬胺酸，榖胺酸）；（ ’榖胺醯胺）；（絲胺酸，蘇胺酸）；（賴胺酸 );或（苯丙胺酸，酪胺酸）。感興趣的可或不可改變主要胺基酸序列之修肽的化學衍生’例如，乙醯化作用，或羧基化作胺基酸序列以引入或除去糖化位置；改變胺基酸蛋白質易於PEG基化；等等。也包括的是糖化的如，該等藉由在其合成和加工或在進一步的加工修正多肽的糖化樣本（pattern)製造者；例如，肽暴露於影響糖化之酵素，例如哺乳動物的糖化酵素。也包括的是具有磷酸化胺基酸殘基，例如酪胺酸、磷酸基絲胺酸或磷酸基蘇胺酸的序列。 IFN- τ形成可包含N-封阻種類，其中N-端 )取得號 Q29429 ； Q08053 ；基酸序列藝已知的將實質上胺基酸不序列改變地包括在胺酸，異天冬醯胺，精胺酸正包括多用；改變序列以使修正，例步驟期間藉由將多或去糖化，磷酸基基胺基酸 (59) (59)1375679 以醯基、例如甲醯基、乙醯基、丙二醯基 '等等醯化。也適合使用者爲一種復合IFN-t。 IFN-τ多肽可藉由任何已知的方法製備。編碼iFN-r 的DNA序列可藉由使用標準方法合成。在許多具體實施例中，IFN- r多肽爲轉換或轉染進入細菌宿主，例如，大腸桿菌，或在真核宿主細胞（例如，酵母；哺乳動物細胞，例如CHO細胞；等等）內之製造的DNA序列的表現產物。在這些具體實施例中，IFN- r爲“重組子IFN- τ ”。在宿主細胞爲細菌宿主細胞的情形，IFN- r被修正成包含N-端甲硫胺酸。應了解如本文所述之IFN· τ可包含一或多種的修正之胺基酸殘基、例如，糖化作用、化學修正，等等。 IFN- ω 術語干擾素-ω (“IFN-ω”）包括天然發生的IFN-ω 多肽；非天然發生之 IFN-ω多肽；和保留母天然發生或非天然發生之IFN- ω的抗病毒活性的天然發生物或非天然發生之IFN- ω的同系物。任何已知的ω干擾素可被本發明連續的遞送方法遞送。適當的 IFN-ω包括（但不限制於）天然發生之IFN-ω -重組子IFN-ω例如，Biomed 510 (生物醫學）；等等。 IFN- ω可包含基因銀行（GenBank )取得號 NP_002 1 68 ;或AAA70091所述的胺基酸序列。任何已知的1FN - ω多肽的序列可以各種該技藝已知的方式改變以產 -64 - (60) (60)1375679 生對準之序列改變。各種多肽通常將實質上類似於本文所提供的序列’也就是，將至少一個胺基酸不同，和可至少二個但不多於約十個胺基酸不同。序列改變可爲置換、插入或刪除。保守的胺基酸置換典型地包括在下列群組內的置換：（甘胺酸’丙胺酸）；（纈胺酸，異亮胺酸，亮胺酸）；（天冬胺酸，榖胺酸）；（天冬醯胺，榖胺醯胺） ;(絲胺酸’蘇胺酸）；（賴胺酸，精胺酸）：或（苯丙胺酸，酪胺酸）。感興趣的可或不可改變主要胺基酸序列之修正包括多肽的化學衍生’例如，乙醯化作用，或羧基化作用；改變胺基酸序列以引入或除去糖化位置；改變胺基酸序列以使蛋白質易於PEG基化；等等。也包括的是糖化的修正，例如’該等藉由在其合成和加工或在進一步的加工步驟期間修正多肽的糖化樣本（pattern )製造者；例如，藉由將多肽暴露於影響糖化之酵素，例如哺乳動物的糖化或去糖化酵素。也包括的是具有磷酸化胺基酸殘基，例如，磷酸基酪胺酸、磷酸基絲胺酸或磷酸基蘇胺酸的序列。 FN-ω形成可包含N -封阻種類，其中N -端基胺基酸以醯基，例如甲醯基、乙醯基、丙二醯基、等等醯化。也適合使用者爲一種復合IFN- ω。 IFN-ω多肽可藉由任何已知的方法製備。編碼ΙΡ·Ν_ω 的DNA序列可藉由使用標準方法合成。在許多具體實施例中’ IFN-ω多肽爲轉換或轉染進入細菌宿主，例如，大腸桿菌’或在真核宿主細胞（例如，酵母；哺乳動物細胞 -65- (61) (61)1375679 ，例如CHO細胞；等等）內之製造的DNA序列的表現產物。在這些具體實施例中，1爲“重組子1FN-6J”。在宿主細胞爲細菌宿主細胞的情形’ ΙΡΝ·ω被修正成包含N-端甲硫胺酸。應了解如本文所述之ΙΡΝ-ω可包含一或多種的修正之胺基酸殘基，例如，糖化作用、化學修正，等等。類型III干擾素受體促動劑在任何上述之方法中，在一些具體實施例中干擾素受體促動劑爲類型III干擾素受體的促動劑（例如，“類型 ΠΙ干擾素促動劑”）。類型ΠΙ干擾素促動劑包括IL-28 b 多肽；和IL-28多肽；和IL-29多肽；類型ΙΠ干擾素受體之特異性抗體：和任何其他類型ΠΙ干擾素受體的促動劑，包括非多肽促動劑。 IL-28A、IL-28B和IL-29(在本文中統稱爲“類型III 干擾素”或“類型ΠΙ IFNs”）由 Sheppard等人描述在（ 2003)自然4: 63-68。每個多肽結合至由1L-10受體冷和 IL-28受體α所組成之雜二聚物（heterodimeric)受體， Sheppard 等人，（ 2003 )，上述。IL-28A、IL-28B 和 IL-29的胺基酸序列分別地發現於基因銀行（Genbank)下取得號 NP_742 1 5 0 ' NP_742 1 5 1 -和 NP_742 1 52。類型III IFN多肽的胺基酸序列可以各種該技藝已知的方式改變以產生對準之序列改變。各種多肽通常將實質上類似於本文所提供的序列，也就是，將至少一個胺基酸 -66- (62) (62)1375679 不同’和可至少二個但不多於約十個胺基酸不同。序列改變可爲置換、插入或刪除。系統引入丙胺酸，或其他殘基之篩選突變可用來決定主要胺基酸。感興趣之特定胺基酸置換包括保守和非保守的改變。保守的胺基酸置換典型地包括在下列群組內的置換：（甘胺酸，丙胺酸）；（纈胺酸’異亮胺酸，亮胺酸）；（天冬胺酸，榖胺酸）：（天冬醯胺，榖胺醯胺）；（絲胺酸，蘇胺酸）；（賴胺酸，精胺酸）：或（苯丙胺酸，酪胺酸）。感興趣的可或不可改變主要胺基酸序列之修正包括多肽的化學衍生，例如，乙醯化作用，或羧基化作用；改變胺基酸序列以引入或除去糖化位置；改變胺基酸序列以使蛋白質易於PEG基化；等等。也包括的是糖化的修正，例如，該等藉由在其合成和加工或在進一步的加工步驟期間修正多肽的糖化樣本（pattern )製造者；例如，藉由將多肽暴露於影響糖化之酵素，例如哺乳動物的糖化或去糖化酵素。也包括的是具有磷酸化胺基酸殘基、例如，磷酸基酪胺酸、磷酸基絲胺酸或磷酸基蘇胺酸的序列。包括在本發明中的是已使用平常化學技術修正改良他們的抗蛋白質分解降解，最佳化溶解度性質，或使他們更適合作爲治療劑之多肽。例如，可環化肽之主鏈以增加安定性（參見 Friedler 等人（ 2000 ) J. Biol. Chem. 275: 23 78 3 -2 3 7 8 9 )。可使用包括天自然發生之L-胺基酸以外的殘基、例如D-胺基酸或非天然發生之合成胺基酸之同系物。蛋白質可被聚乙二醇化以提高穩定性。該等多肽可 -67- (63) (63)1375679 稠合至白蛋白。該等多肽可藉由活體外合成，使用如該技藝已知之傳統方法、藉由重組子方法或可從細胞誘發或自然地產生蛋白質單離而製備。製備的特定順序和方式將由方便、經濟學、純度需要，等等決定。如果需要，各種基團可在合成期間或在表現期間引入多肽內，其允許的連接到其他分子或至表面。因此半胱胺酸可用來製造硫醚，組織胺酸用於連接到金屬離子錯合物，羧基用於形成醯胺或酯，胺基用於形成醯胺，等等。類型II干擾素受體促動劑類型π干擾素受體促動劑包括任何的天然發生或非自然發生之人類類型Π干擾素受體的配位體，其經由受體結合到和造成信號轉換。類型II干擾素受體促動劑包括干擾素，包括天然發生之干擾素'修正之干擾素、合成干擾素、PEG基化干擾素、包含干擾素和雜蛋白質之融合蛋白質、重組之干擾素；干擾素受體之特異性抗體；非肽化學促動劑；等等。類型II干擾素受體促動劑的一個特殊實施例爲IFN-7和其變體。而本發明舉例IFN_ r多肽的使用，顯而易知地任何的類型II干擾素受體促動劑可使用於標的方法中。干擾素· r 編碼IFN_ 7多肽之核酸序列可從公開資料庫存取，例 (64) (64)1375679 如，基因銀行（Genbank )、期刊出版品等。當對各種哺乳動物IFN-r多肽感興趣時，對於人類疾病的治療，通常將使用人類蛋白質。人類IFN- r編碼序列可發現於基因銀行，取得號X13274; V00543;和NM_000619。對應基因組（genomic)序列可發現於基因銀行，取得號 j〇〇219; M37265;和V00536。參見，例如，葛藍等人，（1982) 自然 295 : 501 (基因銀行 X13274);和 Rinderknecht 等人，(1984) J.B.C.259 ： 6790 。 IFN- r lb ( Actimmune® ;人類干擾素）爲一種 140 個胺基酸的單鏈多肽。其在大腸桿菌中重組子地製造且未糖基化。Rinderknecht 等人，（1 9 84 ) J. Biol. Chem. 259 ：6790-6797 〇如美國專利第6,497,8 7 1號所討論之重組子IFN-r也適合使用於本文中。欲使用於本發明方法中之IFN-r可爲任何天然IFN-7 、重組子IFN- r和其衍生物，只要他們具有IFN- r活性，特別是人類IFN- 7活性。人類IFN- 7顯示干擾素的抗病毒和抗增生性質特性，和許多其他的免疫調節活性，如該技藝術所知道。雖然IFN- r以上述提供之序列爲基礎，但是蛋白質的製造和蛋白質分解加工可產生其加工變體。由上述葛藍等人提供的未加工之序列由166個胺基酸（ aa )所組成。雖然在大腸桿菌產生之重組子IFN- τ本來相信爲1 46個胺基酸，（開始於胺基酸20 )，後來現原人類 IFN-r殘基23之後裂解，產生143個aa蛋白質，或144 -69- (65) (65)1375679 個aa，如果端基甲硫胺酸存在的話，如在細菌中表現需要的話。在純化期間，成熟蛋白質可額外地在殘基162之後的C端裂解（係指葛藍等人之序列），產生139個胺基酸的蛋白質，或1 40個胺基酸，如果最初甲硫胺酸存在的話，例如如果需細菌表現。N·端甲硫胺酸爲一種由mRN A轉移“開始”信號 AUG編碼之人工產物，在大腸桿菌表現之特殊情形中，大腸桿菌表現不被加工除去。在其他的微生物系統或真核表現系統，甲硫胺酸可被除去。爲了使用於標的方法中，可使使用任何原IFN- r肽，其修正和變體，或一或多種的肽之組合。感興趣的IFN-r 肽包括碎片，且在相對於完整序列的羧基可改變地切去頭端。該等碎片繼續顯示人類7干擾素的特性性質，只要胺基酸24到約149 (從未加工之多肽的殘基數起）存在。無關係的序列可取代在胺基酸〗5 5之後的胺基酸序列而沒有活性損失。參見，例如，美國專利第5,690,925號。原 IFN-γ部分包括從胺基酸殘基 24- 1 50 ； 24-151 ' 24- 1 52 ； 24-153、24-155;和24-157改變地延伸之分子。任何這些變體，和在該技藝爲已知且具有IFN- γ活性的其他變體，可使用於本方法中。 IFN_ r多肽的序列可以各種該技藝已知的方式改變以產生對準之序列改變。各種多肽通常將實質上類似於本文所提供的序列，也就是，將至少一個胺基酸不同，和可至少二個但不多於約十個胺基酸不同。序列改變可爲置換、 -70- (66) (66)1375679 插入或刪除。系統引入丙胺酸，或其他殘基之篩選突變可用來決定主要胺基酸。感興趣之特定胺基酸置換包括保守和非保守的改變。保守的胺基酸置換典型地包括在下列群組內的置換：（甘胺酸，丙胺酸）；（纈胺酸，異亮胺酸 ’亮胺酸）；（天冬胺酸，穀胺酸）；（天冬醯胺，榖胺醯胺）；（絲胺酸，蘇胺酸）；（賴胺酸，精胺酸）；或 (苯丙胺酸，酪胺酸）。感興趣的可或不可改變主要胺基酸序列之修正包括多肽的化學衍生，例如，乙醯化作用，或羧基化作用；改變胺基酸序列以引入或除去糖化位置；改變胺基酸序列以使蛋白質易於PEG基化：等等。在一具體實施例中，本發明意欲使用具有一或多種非天然發生之糖化及/或聚乙二醇化位置的IFN- α變體，其被裝置以提供具有減少的血淸淸除的醣基-及/或PEG-衍生之多肽，例如該等描述在國際專利公開號W0 01/36001之IFN-多肽變體。也包括的是糖化的修正，例如，該等藉由在其合成和加工或在進一步的加工步驟期間修正多肽的糖化樣本（pattern )製造者；例如，藉由將多肽暴露於影響糖化之酵素，例如哺乳動物的糖化或去糖化酵素。也包括的是具有磷酸化胺基酸殘基 '例如，磷酸基酪胺酸、磷酸基絲胺酸或磷酸基蘇胺酸的序列。包括在本發明中的是已使用平常化學技術修正改良他們的抗蛋白質分解降解、最佳化溶解度性質，或使他們更適合作爲治療劑之多肽。例如，可環化肽之主鏈以增加安 (67) (67)1375679 定性（參見 Friedler 等人（ 2000) J. Biol. Chem. 275: 23 78 3-23 789 )。可使用包括天自然發生之L_胺基酸以外的殘基、例如D·胺基酸或非天然發生之合成胺基酸之同系物。蛋白質可被聚乙二醇化以提高穩定性。該等多肽可藉由活體外合成，使用如該技藝已知之傳統方法、藉由重組子方法或可從細胞誘發或自然地產生蛋白質單離而製備。製備的特定順序和方式將由方便、經濟學、純度需要，等等決定。如果需要，各種基團可在合成期間或在表現期間引入多肽內，其允許的連接到其他分子或至表面。因此半胱胺酸可用來製造硫醚，組織胺酸用於連接到金屬離子錯合物，羧基用於形成醯胺或酯，胺基用於形成醯胺，等等。該等多肽也可根據重組子合成的習知方法單離及純化。溶解產物可由表現宿主製備，且溶解產物使用HP LC-凝膠色層分析、凝膠電泳、親和力色層分析法，或其他的純化作用技術純化。大體而言，所使用的組成物將包含至少 20重量％之所要產物，更常至少約75重量％，較佳至少約95重量％，和爲了治療，通常至少約99.5重量％，相對於有關製備產物的方法和其純化作用的污染物。通常，百分比將以總蛋白質爲基準》匹非尼度（Pirfenidone)及其同系物匹非尼度（5-甲基-1-苯基-2· (1H)-吡啶酮）和特定匹非尼度同系物被揭示爲用於治療纖維化情況。“纖維化 -72- (68)1375679 情況”爲一種可藉由投予一種具有抗纖維化活性之化合物治療的情況。匹非尼度

匹非尼度同系物

r2

Π.Α

Π.Β

'雜環（飽和或不飽和）包括苯基、苯甲基、嘧啶喃基、噻吩基、咪唑基、嗎福啉基' 環己基、丁二取代基h、R2、X的說明 Ri:碳環（飽和及不飽和）、烷基（飽和及不飽和）。例子基、萘基、嘲η朵基、吡咯基、呋環己基、哌啶基、四氫吡咯基、烯基、等等。

Rl可進'步地包括在碳環或雜環部分上具有取代基例如鹵素 '硝基、胺基、羥基、烷氧基、羧基、氰基、硫基 -73- (69) ^079 4烷基、芳基、雜烷基、雜芳基和其組合的取代例如，硝本基' 3-氯苯基、2,5-二硝基苯基、$甲氧苯基、$甲基吼略s、2,5 -二氣環己基、狐基、胃己基等等。尺2·烷基 '碳環、芳基 '雜環。例子包括·甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、4·硝苯基、喧吩基等等。 X.可爲在碳環或雜環上的任何數目（從丨到3)之取代。該等取代基可爲相同或不同。取代基可包括氫烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、鹵基、硝基、羧基、羥基、氣基、胺基 '硫基、烷胺基' 鹵芳基等等。該等取代基可任意地進一步經1.3個選自院基、芳基、硝基、烷氧基、羥基和鹵基的取代基取代。例子包括· 甲基、2,3-_甲基、苯基、p_甲苯基、f氯苯基' 4_硝苯基、2,5-二氯苯基、呋喃基、噻吩基等等。特殊的例子包括列在表1的化合物：

IA IIB 5-甲基-Ι-Ρ’.β定基)-2·(ΙΗ)吡啶， 6-甲基小苯基-3-(1 H)吡啶酮， 6-甲基-1-苯基-3-(1Η)吡啶酮， 5-甲基-Ι-p-甲苯基·3-(1Η)吡啶酮， 5-甲基-3-苯基-1-(2’-噻吩基)-2-(1Η)吡啶酮， 5·甲基小(2’-蔡基)-2-(1Η)吡啶酮， 5-甲基·1-(2’-蔡基)-2-(114)¾啶酮， 5·甲基苯基-3-(1耶比啶酮， 5-甲基-Ι-p-甲苯基-2-(1Η)吡啶酮， 5-甲基-1-(5’·0奎啉基)-3-(〗Η)吡啶酮， 5·甲基小(1’蔡基)-2-(1Η)吡啶酮， 5-乙基苯基-3-(lH)Dtt啶酮， 5-乙基苯基-2-(1Η)吡啶酮， 5-甲基小(4’-甲氧苯基)-3-(1Η)吼啶酮， -74- (70)1375679 5-甲基-Η5’-α奎啉基)-2-(1Η)吡啶酮， 4_甲基-1-苯基-3-(1Η)〇比啶酮， 5-甲基-1-(4’-咱啉基)-2-(1Η)吡啶酮， 5-甲基-1-(3’-吼陡基)-3·(1Η)吡啶酮， 5-甲基-1-(4’-〇比啶基)-2-(1Η)卩比啶酮， 5-甲基-1-(2，-噻吩基)-3-(1抝吡啶酮， 3-甲基-1-苯基-2-(1Η)_定酮， 5-甲基-1-(2，-吼1淀基)-3-(1 Η)吼啶酮， 5-甲基小(4’-甲氧苯基)·2-(1Η)吡啶酮， 5-甲基-1-(21奎啉基)-3-(1Η)吡D定酮， 1-苯基-2-(1Η)吡D定酮， 1-苯基-3-(1 H)吡陡酮， 1,3-二苯基-2-(1Η)吡啶酮，呋喃基)·5-甲基-3·(1Η)吡啶酮’ 1，3·二苯基-5-甲基-2-(1Η)吡啶酮， 1-(4’-氯苯基)-5-甲基-3-(1Η)吡啶酮， 5-甲基-1-(3’-三氟甲基苯基)-2-(1Η)-吡啶酮， 3-乙基-1-苯基-2-(1Η)吡啶酮， 5-甲基-1-(3’-吡陡基)-2-(1Η)吡啶酮， 5-甲基·1-(3’-硝苯基)-2-(1Η)吡啶酮， 3-(4’氯苯基)-5-甲基-1-苯基-2-(1Η)吡啶酮， 5-甲基噻吩基)-2-(1Η)吡啶酮， 5-甲基小(2’-噻唑基)-2-(1Η)吡啶酮， 3,6-二甲基-1-苯基-2-(lH)Pth啶酮， 1-(4’-氯苯基)-5-甲基-2-(出)咄啶酮， 1-(2’·咪唑基)-5-甲基-2·(1Η)吡啶酮， 1-(4’-硝苯基啶酮。 1-(2’-咲喃基)-5-甲基-2-(1Η)吡啶酮， 1-苯基·3-(45-氯苯基)-2-(1Η)吡啶，美國專利第 3,974,281 ; 3,839,346 ; 4,042,699 ; 4,052,509 ； 5,310,562 ； 5，518,729 ; 5，716,632 ;和 (71)1375679 6,090,822號描述適合使用於本發明方法的醫藥組成物中之合成和調配匹非尼度和特定匹非尼度同系物的方法。胸腺素（thymosin) -α

胸腺素- a (ZadaxinTM;可得自SciClone藥劑公司， San Mateo，CA)爲一種胸腺素α1之合成形式，一種在循環中自然發現且由胸腺產生之激素。胸腺素增加Τ 細胞和 ΝΚ細胞的活性。調配成用於皮下注射的 ZadaxinTM爲一種與人類胸腺素αΐ相同之化學合成胸腺素αΐ的純化之滅菌冷凍乾燥製劑。胸腺素αΐ爲一種具有下列序列的乙酿化多肽：Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-L y s - G1 u - V al - V al - G1 u-G lu - A1 a - GI u - A sn-OH，和具有 3,108 道爾頓的分子量e冷凍乾燥製劑包含1.6毫克之合成性胸腺素-α，50毫克甘露醇和調節PH到6.8之磷酸鈉緩衝液

利巴韋林（Ribavirin ) 利巴韋林，1-P-D-核糖呋喃基-1H-1，2,4-三唑-3-羧醯胺，爲一種可得自Calif之Costa Mesa的ICN製藥公司且描述在第11版默克索引中化合物編號8199之核苷同系物。其製造和調配描述在美國專利第4,211,771號中。本發明也意欲使用利巴韋林的衍生物（參見，例如，美國專利第6,2 7 7,8 3 0號）。利巴韋林以膠囊或錠劑形式口服投予 -76- (72) 1375679 。當然，意欲投予其他類型的利巴韋林，如他們變成可利用時，例如鼻噴霧、經皮、藉由栓劑，藉由緩釋劑量形式，及其他。任何的投予形式將作用只要該等適當的劑量被遞送而沒有破壞活性成分。利巴韋林通常以每天從約400毫克到約1 200毫克.，從約600毫克到約1 000毫克，或從約700到約900毫克範圍之量投予。在一些具體實施例中，在NS3抑制劑治療之整個過程中投予利巴韋林。左韋林（Levovirin) 左韋林爲利巴韋林之L-鏡像異構物且顯示提高Thl 免疫反應性質優於Th2免疫反應的性質。左韋林由ICN製藥製造。左韋林具有下列的結構=

維拉麥得（Viramidine) 維拉麥得爲利巴韋林的3-羧脒衍生物，且作爲利巴韋林的一個前藥。其被腺甘脫胺酶有效地轉化成利巴韋林。維拉麥得具有下列的結構： -77- (73) 1375679

核苷同系物

適合使用於標的合倂藥物治療的核苷同系物包括（但不限制於）利巴韋林、左韋林、維拉麥得' 艾沙托托立賓 (isatoribine)、如美國專利第5,559,101號所揭示的L-核糖呋喃基核苷和美國專利第 5,55 9, 101號的式I所包含者（例如，1 · β - L -核糖呋喃基尿嘧啶、1 - β - L -核糖呋喃基-5-氟尿嘧啶、1-p-L-核糖呋喃基胞嘧啶、9-P-L-核糖呋喃基腺嘌呤、9-β4-核糖呋喃基次黃嘌呤、9-P-L-核糖呋喃基鳥嘌呤、Ιβ-L-核糖呋喃基-6-硫代鳥嘌呤、2-胺基-α -L -核糖呋喃並〔1，，2，： 4,5〕噁唑啉、02,02·脫水- Ι- α-L-核糖呋喃基尿嘧啶、l-ci-L -核糖呋喃基尿嘧啶、1-( 2,3,5-三-〇-苯甲醯基^-核糖呋喃基）-4-硫尿嘧啶、1-^-L-核糖呋喃基胞嘧啶、l-a-L-核糖呋喃基-4-硫尿嘧啶' ^ a -1L-核糖呋喃基-5-氟尿嘧啶、2-胺基- β-L-呋喃阿拉伯糖〔1’，2’，： 4,5〕噁唑啉、〇2,〇2·脫水- β-L-呋喃阿拉伯糖基尿嘧啶、2’-脫氧- β-L-尿苷、3,5，-二·0·苯甲醯基-2, 脫氧-4-硫基β-l-尿苷、2，-脫氧-β-L-胞耷、2，-脫氧-p-L-4-硫尿苷、2，·脫氧-β-L-胸苷、2，-脫氧氟尿苷、 2Ύ-二脫氧-β-L-尿苷、2’-脫氧氟尿苷-和2、脫 -78- (74) (74)1375679 氧-0-1^肌苻）；一種如美國專利第6,423,695號所揭示和被美國專利第6,423,695號之式I包含的化合物；如美國專利公開第2002/005 8 63 5號所揭示和被被美國專利第 2002 / 0058635號之式I包含的化合物；如WO 01/90121 A2(Idenix)所揭示的核替同系物；如 WO 02/0 69903 A2 (Biocryst藥劑公司）所揭示的核苔同系物；如 WO 02/05 7287 A2 或 WO 02/05 7425 A2 (兩者爲 Merck/Isis) 所揭示的核苷同系物；等等。 TNF拮抗劑在一些具體實施例中，標的方法包含投予有效量的 NS3抑制劑和有效量的腫瘤壞死因子-a ( TNF· α )拮抗劑。適合使用在本文中之TNF- α拮抗劑包括減少TNF- ct 合成之含量的藥劑，阻斷或抑制TNF_a結合至TNF-α受體（TNFR )的藥劑，和阻斷或抑制TNFR-媒介之信號轉換的藥劑。除非明白地陳述，否則應了解本文有關“TNF-α拮抗劑”或“TNF拮抗劑”意謂爲匹非尼度或匹非尼度同系物之外的TNF-α的拮抗劑。如使用在本文中，該等術語“TNF受體多肽”和“TNFR 多肽”係指衍生自能夠結合TNF之TNFR (來自任何物種 )的多肽。二種不同細胞-表面TNFR已被描述：類型II TNFR (或 p75 TNFR 或 TNFRII 和類型 I TNFR (或 p55 TNFR或TNFRI)。成熟全長人類p75 TNFR爲—種具有分子量約75-80千道耳吞（kD)之糖蛋白。成熟全長人 -79- (75) 1375679 類P55 TNFR爲一種具有分子量約55-60 Kd之糖蛋白。典型TNFR多肽衍生自TNFR類型I及/或TNFR類型1卜溶解的TNFR包括p75 TNFR多肽；p75 TNFR與雜型融合合夥物的融合物，例如，免疫球蛋白的Fc部分。

TNFR多肽可爲原（intact) TNFR或TNFR的適當碎片。美國專利第5,605,690號提供TNFR多肽的例子，包括溶解的TNFR多肽，適合使用於本發明。在許多具體實施例中，TNFR多肽包含TNFR的細胞外區域。在一些具體實施例中，TNFR多肽爲一種包含連接到免疫球蛋白分子的固定區域之TNFR的細胞外區域之融合多肽。在其他具體實施例中，TNFR多肽爲一種包含連接的到IgGl分子的固定區域之p7 5 TNFR的細胞外區域之融合多肽。在一些具體實施例中，當意欲投予到人時，用於融合蛋白質的 Ig爲人類的，例如，人類IgGl。

TNFR多肽的單價和多價形式可使用於本發明中。 TNFR多肽的多價形式具有大於一個TNF結合位置。在一些具體實施例中，TNFR爲TNFR的二價或二聚物形式。例如，如美國專利第5,605,690號和在Mohler等人，]993 ，J. Immunol.，151 : 1548-1561中所述，一種具有取代免疫球蛋白之重或輕鏈的一或兩個可變區域的TNFR細胞外區域之嵌合抗體多肽將提供一種本發明之TNFR多肽。通常，當該類嵌合TNFR :抗體多肽被細胞產生時，其經由免疫球蛋白區域之間的二硫化物鍵形成二價分子。該類嵌合TNFR:抗體多被稱爲TNFR: Fc。 -80- (76) (76)1375679 在一個具體實施例中，標的方法包括投予有效量溶解的TNFR ENBREL®。ENBREL®爲一種由連接到人類IgGl 的Fc部分之人類75千道耳吞（P75) TNFR之細胞外配位體-結合部分所組成的二聚物融合蛋白質。EN BREL®的Fc 成分包含CH2區域、CH3區域和鉸鏈區域，但不是IgGl 的 CH〗區域。ENBREL®在中國倉鼠卵巢（CHO)哺乳動物細胞表現系統產生。其由934個胺基酸所組成且具有約 150千道耳吞之表觀分子量。史密斯等人（1990 )科學 248 ： 1 0 1 9- 1023 ； Mohler 等人，(1 993 ) J. Immunol. 1 5 1 : 1 548· 1561 ;美國專利第5,3 95，760號；和美國專利第 5,605,690 號。也適合使用的是結合TNF-α之單株抗體。單株抗體包括“人類化”老鼠單株抗體；chimeric抗體；胺基酸序列至少約80%，至少約90%，至少約95%，或100%爲人類的單株抗體；等等。參見，例如，WO 90/1 0077 ; WO 90/04 036 ;和 WO 92/0 2190。適當的單株抗體包括抗體片段，例如Fv、F ( ab’）2和Fab ;合成抗體；人工抗體；相位（phage)顯示抗體；等等。適當單株抗體的例子包括因福利美（Infliximab )( REMICADE®，Centocor);和艾達木單抗（Adalimumab )(HUMIRA™ - Abbott ) 。REM IC AD E ® 爲一種嵌合單株抗體，其包括約2 5 %老鼠胺基酸序列和約7 5 %人類胺基酸序列。REMICADE®包含一種融合到人類IgG]的固定區的老鼠單株抗TNF- α抗體的可變區。Elliott等人，（ -81 - (77) (77)1375679 1993) Arthritis Rheum. 36: 1681-1690; Elliott 等人，（ 1994) Lancet 344: 1105-Π10; Baert 等人，（ 1999)

Gastroenterology 116: 22-28。HUMIRAtm 爲一種人類全長I gGl單株抗體，其使用相位（phage)顯示技術鑑定。 P i a s c i k ( 2 0 0 3 ) J · A m P h a r m. A s s 〇 c . 4 3 : 3 2 7 - 3 2 8。也包含在術語“TNF拮抗劑”中且因此適合合使用於標的方法中者，爲應力活化的蛋白質激酶（SAPK )抑制劑。S APK抑制劑在該技藝爲已知，且包括（但不限制於）揭示在美國專利第6,548,520號之2-烷基咪唑；揭示在美國專利第6,489,325號的1，4,5-取代之咪唑化合物；揭示在美國專利第6,569,87 1號的1，4,5-取代之咪唑化合物；揭示在公開之美國專利申請案第2 003/0073 832號之雜芳基胺苯基酮化合物；揭示在美國專利第6,2 8 8,089號之吡啶基唑化合物；和揭示在美國專利第6,432,962號之雜芳基胺基二苯甲酮。也感興趣者爲揭示在美國專利申請案公開第2003/014904 1號和美國專利第 6,2 1 4，8 5 4號之化合物。應力活化的蛋白質激酶爲有絲分裂原-活化的蛋白質激酶之家族的一個成員，其活化以反應應力剌殺。S A P K 包括（但不限制於）p3 8 ( Lee等人’（1 994 ) Nature 372 :73 9 )和 c-junN-端激酶（JNK)。評估TNF拮抗劑活性的方法在該技藝爲知且舉例在本文中。例如，TNF拮抗劑活性可使用以細胞爲基礎之競爭結合化驗評估。在該類化驗中’輻射標記的TNF與連續稀釋之TNF拮抗劑和表現細胞膜結合TNFR之細胞混合。離 (78) 1375679 心懸浮液的部分以分離自由和結合TN F且測定在自由和結合部份的輻射性之量。TNF拮抗劑活性藉由在TNF拮抗劑存在下TNF結合至細胞之抑制作用評估。作爲另一例子，可使用對TN F的細胞毒素活性敏感的細胞作爲標的細胞來分析TNF拮抗劑在活體外生物化驗中中和TNF活性的能力。在該類化驗中，與TNF —起培養之標的細胞使用改變量的TNF拮抗劑處理和接著檢查細胞溶解。TNF拮抗劑活性係藉由在TNF拮抗劑存在下 TNF-誘發之標的細胞細胞溶解的減少評估。 NS5B抑制劑

在一些具體實施例中，本發明提供一種包含投予有效量之標的NS3抑制劑和有效量的HCV非結構蛋白質-5 ( NS5 ; RNA-依賴性RNA聚合酶）抑制劑至需要其的HCV 病人之方法。適當NS5B抑制劑包括（但不限制於）如美國專利第 6,479,508 號（Boehringer-ingelheim)所揭示的化合物；任何國際專利申請案號 PCT/CA02/0 1 1 27、 PCT/CA02/0 1 1 2 8 和 PCT/CA02/01 1 29 C 全部由 Boehringer Ingelheim申請於2 002年7月1 8日）所揭示的化合物；如美國專利第6,44 0,985號（ViroPharma)所揭示的化合物；如 WO 0 1 /47 8 8 3所揭示的化合物，例如，JTK-003 ( 日本煙草）；如 Zhong( 2003 )等人於 Antimicrob. Agents Chemother. 47:2674-2 6 8 1 所揭示的二核苷酸同系物；如 Dhanak 等人，（2002) Biol Chem. 277 (41): -83- (79) (79)1375679 38322-7所掲示的苯並噻二畊化合物；如 W0 02/100846 A1或WO 0 2/100851 A2(二者皆爲Shi re所擁有）所揭示的 NS5B 抑制劑；如 WO 0 1 /8 5 1 72 A1 或 WO 02/098424 A1 (二者皆爲Glaxo SmithKline所擁有）所揭示的 NS5B 抑制劑；如WO 00/065 2 9或 WO 02/06246 A1所揭示的 NS5B 抑制劑（二者爲 Merck);如 WO 03/000254 (日本煙草）所揭示的NS5B抑制劑；如EP 1 256,628 A2 ( Agouron)所揭示的NS5B抑制劑；JTK-002 (日本煙草） ;JTK-109 (日本煙草）：等等。在許多具體實施例中特別感興趣的是特異性NS5抑制劑之NS5抑制劑，例如，抑制NS5 RNA-依賴性RNA聚合和缺乏向其他的RNA依賴性RNA聚合酶和向DNA依賴性RN A聚合酶之顯著抑制效果的NS5抑制劑。額外抗病毒劑可與標的 NS3抑制劑化合物組合投予之額外抗病毒治療劑包括（但不限制於）肌苷單磷酸鹽去氫酶（IMPDΗ )的抑制劑；補充病毒核苷酸序列的核醣酵素；反義RNA 抑制劑；等等。 IMPDH抑制劑適合使用於標的合倂藥物治療中的IMPDH抑制劑包括（但不限制於）VX-4 97 ( ( S ) -N-3-〔 3- ( 3-甲氧基-4- 噁唑-5-基-苯基）-脲基〕·苯甲基-胺基甲酸四氫呋喃·3_ -84 - (80) (80)1375679 基-醋）；Vertex藥劑；參見，例如，Markland等人，（ 2 0 0 0 ) Antimicrob. Agents Chemother. 44 ： 859-866)；利巴韋林；左韋林（Ribapharm;參見，例如，Watson ( 2 0 0 2 ) Curr Opin In vesti g Drugs 3 ( 5 ) : 6 8 0-3 );維拉麥得（Ribapharm);等等。核醣酵素（Ribozyme)和反義（Antisense) 適合使用於標的合倂藥物治療中的核醣酵素和反義抗修病毒劑包括（但不限制於）ISIS 1 4 8 03 ( ISIS藥劑/Elan公司；參見，例如，Witherell ( 2001 ) Curr Opin Investig Drugs 2 ( 11) : 1 5 2 3 -9 ) ； Heptazyme™ ；等等。在一些具體實施例中，在N S 3抑制劑化合物治療之整個過程期間投予額外抗病毒劑。在其他具體實施例中，額外抗病毒劑在與NS3抑制劑化合物治療的時間重疊的時間週期投予，例如，額外抗病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始之前開始且在N S 3抑制劑化合物治療結束之前 φ 結束；額外抗病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始之後開始且在NS3抑制劑化合物治療結束之後結束；額外抗病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始之後開始且和在N S 3抑制劑化合物治療結束之前結束；或額外抗病毒劑治療可在N S 3抑制劑化合物治療開始之前開始和在N S 3 抑制劑化合物治療結束之後結束。投予的劑量、調配物和路徑 -85- (81) (81)1375679 在該等標的方法中，活性劑（等）（例如，式I化合物，和任意地一或多種額外抗病毒劑）可使用任何能夠產生所要治療效果之方便方法投予至宿主。因此，藥劑可合併成各種用於治療投予之調配物。更特別地，本發明的藥劑可藉由合倂適當的醫藥上可接受之載體或稀釋劑調配成醫藥組成物，和可調配成固體、半固體、液態或氣體形式之製劑，例如錠劑、膠囊、粉末、顆粒、軟膏、溶液、栓劑、注射、吸入劑和氣溶膠。調配物上述討論之活性劑（等）可使用眾所週知的試劑和方法調配。在調配中組成物被提供醫藥上可接受的賦形劑（等）。廣泛的各種醫藥上可接受的賦形劑在該技藝爲已知的且不需要在本文中詳細地討論。醫藥上可接受的賦形劑已充足地描述在各種出版品中，包括，例如，A. Gennaro (2000 ) "Remington : The Science and Practice of

Pharmacy，” 第 20 版，Lippincott，Williams，& Wilkins;

Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1 999 ) H.C. Ansel 等人編輯，第 7 版，Lippincott， Williams, & Wilkins;及 Handbook .of Pharmaceutical Excipients ( 2 000 ) A.H. Kibbe 等人編輯，第 3 版，Amer.

Pharmaceutical Assoc ° 大眾可輕易地得到醫藥上可接受的賦形劑，例如媒液、佐藥 '載體或稀釋劑。而且，大眾可輕易地得到醫藥上 -86- (82) (82)1375679 可接受輔助物質，例如pH調節和緩衝劑、張力調節劑、安定劑 '濕潤劑等等。在一些具體實施例中，藥劑在水性緩衝液中調配。適當水性緩衝液包括（但不限制於）從5mM到lOOmM濃度改變的乙酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、和磷.酸鹽緩衝劑。在一些具體實施例中，水性緩衝液包括提供等滲溶液的試劑。該等試劑包括（但不限制於）氯化鈉；和糖例如，甘露醇、糊精、蔗糖，等等。在一些具體實施例中，水性緩衝液進一步地包括非離子界面活性劑例如聚山梨酯20或 80。任意地該等調配物可進一步地包括防腐劑。適當的防腐劑包括（但不限制於）苯甲醇、酚、氯丁醇、殺藻胺，等等。在許多情況中，調配物儲存在約4 °C。調配物也可冷凍乾燥，在該情況中他們通常包括例抗凍劑如蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、甘露醇，等等。冷凍乾燥之調配物可儲存延長時間，甚至在室溫下。同樣地，藥劑的投予可以各種方式達成，包括口服、經頰和直腸，非經腸道、腹膜內、皮內、皮下、肌肉內、經皮、氣管內等投予。在許多具體實施例中，投予係藉由快速濃注，例如，皮下快速濃注、肌肉內快速濃注，等等〇本發明的醫藥組成物可口服地、非經腸道或經由植入貯器投予。較佳口服的投予或藉由注射投予。本發明醫藥組成物之皮下投予係使用標準的方法和裝置完成，例如，用針和注射器，皮下注射通路遞送系統， (83) (83)1375679 等等。參見，例如，美國專利第3,5 4 7,1 1 9 ; 4,75 5，173 ; 4，531，937; 4,311，137;和 6,017，328 號。用於將本發明醫藥組成物投予到病人的皮下注射通路移植和裝置的組合在本稱爲“皮下注射通路遞送系統”。在許多具體實施例中，皮下投予藉由針和注射器以快速濃注遞送達成。在藥劑劑量形式中，藥劑可以他們的醫藥上可接受的鹽之調配物形式投予，或他們也可單獨地或適當合倂使用，以及與其他的醫藥上活性化合物倂用。下列方法和賦形劑只爲舉例且完全沒有限制。口服製劑，藥劑可單獨地或與適當的添加劑，例如，與習知添加劑，例如乳糖、甘露醇、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；與黏合劑，例如結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；與崩散劑，例如玉黍蜀澱粉、馬鈴薯澱粉或羧甲基維維素鈉；與潤滑劑，例如滑石或硬脂酸鎂；和如果需要，與稀釋劑、緩衝劑、溼潤劑、防腐劑和調味劑組合使用以製造錠劑、粉末、顆粒或膠囊。藥劑可藉由將他們溶解' 懸浮或乳化在水或非水溶劑，例如蔬菜或其他相似的油類、合成脂肪族酸甘油脂；高級脂肪族酸或丙二醇的酯中；和如果需要，與習知添加劑例如溶解化劑、等張劑、懸浮劑、乳化劑、安定劑和防腐劑調配成用於注射的製劑。此外，藥劑可藉由與各種基質例如乳化基質或水溶性基質混合做成栓劑。本發明的化合物可經由栓劑直腸地投予。栓劑可包括賦形劑例如可可奶油、卡波蠟和聚乙烯二 -88- (84) (84)1375679 醇類，其在身體溫度熔化，然而在室溫凝固。可提供口服或直腸投予之單位劑量形式，例如糖漿、酏劑和懸浮液，其中每個劑量單位，例如，一藥匙、一湯匙、錠劑或栓劑，包含預定量之包含一或多種的抑制劑的組成物。同樣地，用於注射或靜脈內投予之單位劑量形式可在醫藥組成物中包含抑制劑（等），其爲在滅菌水、生理鹽水或其醫藥可接受的載體中的溶液。術語“單位劑量形式”，如使用在本文中，係指可適合作爲人和動物患者之單一劑量的物理上不連續的單位，每個單位包含計算足以產生所要效果之預定量的本發明化合物，與醫藥上可接受的稀釋劑、載體或媒液結合。本發明的新單位劑量形式的規格視所使用的特定化合物和將達成的效果’和每個化合物在宿主中相關藥效學而定。大眾可輕易地得到醫藥上可接受的賦形劑，例如媒液、佐藥、載體或稀釋劑。而且’大眾可輕易地得到醫藥上可接受輔助物質，例如pH調節和緩衝劑、張力調節劑、安定劑、濕潤劑等等。其他抗病毒劑如上述所討論的’在一些具體實施例中標的方法將藉由投予N S 3抑制劑（其爲式I之化合物），和任意地一或多種額外抗病毒劑（等）進行。在一些具體實施例中，該方法進—步地包括一或多種的干擾素受體促動劑（等）的投予。干擾素受體促動劑描 -89- (85) (85)1375679 述在上文中。在其他具體實施例中，該方法進一步地包括匹非尼度或匹非尼度同系物之投予。匹非尼度和匹非尼度同系物描述於上文中。適合使用於合倂藥物治療中的額外抗病毒劑包括（但不限制於）核苷和核苷同系物。非限制例子包括疊氮胸苷 (AZT )(齊多呋啶（zidovudine ))，及其同系物和衍生物：2’，3’-二脫氧肌苷（1)〇1)(去羥肌苷），及其同系物和衍生物：2’，3，-二脫氧胞苷（DDC)(二脫氧胞苷） ’及其同系物和衍生物；2，，3’·雙脫氫-2，，3，-雙脫氧胸苷 (D4T)(斯塔□定（stavudine))，及其同系物和衍生物’孔碧維（combivir);阿巴卡韋（abacavir);阿地福韋（adefovir dipoxil );西多福韋（cidofovir );利巴韋林；利巴韋林同系物；等等。在一些具體實施例中，該方法進一步包括利巴韋林的投予。利巴韋林’ Ι-β-D-核糖呋喃基-1H-1,2,4 -三唑-3-羧醯胺’爲一種可得自Calif之Costa Mesa的ICN製藥公司且描述在第11版默克索引中化合物編號8 199之核苷同系物。其製造和調配描述在美國專利第4,211,771號中。本發明也意欲使用利巴韋林的衍生物（參見，例如，美國專利第6,2 7 7,8 30號）。利巴韋林以膠囊或錠劑形式口服投予 ’或與千擾素受體促動劑相同或不同的投予形式和相同或不同的路徑投予。當然，意欲投予其他類型的利巴韋林， -90- (86) (86)1375679 如他們變成可利用時，例如鼻噴霧、經皮、靜脈內地、藉由栓劑，藉由緩釋劑量形式，及其他。任何的投予形式將作用只要該等適當的劑量被遞送而沒有破壞活性成分。在一些具體實施例中，在N S 3抑制劑化合物治療之整 .個過程期間投予額外抗病毒劑。在其他具體實施例中，額外抗病毒劑在與N S 3抑制劑化合物治療的時間重疊的時間週期投予，例如，額外抗病毒劑治療可在N S 3抑制劑化合物治療開始之前開始且在N S 3抑制劑化合物治療結束之前結束；額外抗病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始之後開始且在NS3抑制劑化合物治療結束之後結束；額外抗病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始之後開始且在NS3抑制劑化合物治療結束之前結束；或額外抗病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始之前開始和在NS3 抑制劑化合物治療結束之後結束。治療方法單一藥物治療（monotherapy ) 本發明的NS3抑制劑化合物可使用於HCV疾病之急性或慢性治療。在許多具體實施例中，N S 3抑制劑化合物投予約I天到約7天，或約1星期到約2星期，或約2星期到約3星期，或約3星期到約4星期，或約1月到約2 個月，或約3個月到約4個月，或約4個月到約6個月，或約6個月到約8個月，或約8個月到約1 2個月，或至少一年之週期，且可投予更長的時間週期。：N S 3抑制劑化 -91 · (87) (87)1375679 合物可每天投予5次、每天4次、tid、bid、qd、qod' biw、tiw、qw、q〇w、每月三次、或每月一次。在其他具體實施例中，N S 3抑制劑化合物以同連續灌注投予。在許多具體實施例中，本發明的NS3抑制劑化合物口服投予。有關上述治療病人的HCV疾病之方法，本發明的 NS3抑制劑化合物可以每天從約〇.〇1毫克到約1〇〇毫克/ 公斤病人體重的劑量，每天1到5分開次劑量投予至病人。在一些具體實施例中，NS3抑制劑化合物以每天約0.5 毫克到約75毫克//公斤病人體重的劑量，每天1到5分開次劑量投予。可與載體材料合倂以產生劑量形式之活性成分的量可視欲治療之宿主和投予之特別模態而改變。典型的醫藥製劑可包含從約5 %到約9 5 %活性成分（w/w )。在其他具體實施例中，醫藥製劑可包含從約20%到約80%的活性成分" 該技藝術者應容易地了解劑量含量可以特定NS3抑制劑化合物的功能、症狀的嚴重性和個體對副作用的敏感性而改變。給定的NS3抑制劑化合物的較佳劑量由熟習該項技術者可藉多種方法容易地決定。較佳的方法爲測量所給予的干擾素受體促動劑的生理效力。在許多具體實施例中，NS3抑制劑化合物以多劑量投予。例如，NS3抑制劑化合物每月投予一次、每月兩次、每月三次、每隔一星期（qow)、每星期一次（qw)、每 • 92 - (88) (88)1375679 星期兩次（biw)、每星期三次（tiw)、每星期四次、每星期五次、每星期六次、每隔一天（q〇d)、每天（W ) 、一天兩次（qid)、或一天三次（tid) ’經過從約一天到約一星期、從約二星期到約四個星期的、從約一個月到約二個月、從約二個月到約四個月、從約四個月到約六個月、從約六個月到約八個月、從約八個月到約1年、從約 1年到約2年、或從約2年到約4年之範圍、或更多的時間週期。與利巴韋林的合倂藥物治療在一些具體實施例中，該等方法提供包含投予如上所述之N S 3抑制劑化合物和有效量的利巴韋林之合倂藥物治療。利巴韋林可以每天約400毫克，約800毫克，約1000 毫克，或約12 00毫克之劑量投予。在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成包括在NS3抑制劑化合物治療之所要過程的期間將治療有效量的利巴韋林共投予至病人。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成包括在NS3抑制劑化合物治療之所要過程的期間將每天約800毫克到1200毫克的利巴韋林口服共投予至病人。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成包括在NS3抑制劑化合物治療之所要過程的期間將（a)如果病人少於75公斤的體重，每天]〇〇〇毫克利 -93- (89) (89)1375679 巴韋林口服地或（b)如果病人具有大於或等於75公斤體重，每天1 200毫克利巴韋林口服地共投予至病人，其中利巴韋林之每天劑量任意地分成2份劑量。與左韋林的合倂藥物治療在一些具體實施例中，該等方法提供包含投予如上所述之NS3抑制劑化合物和有效量的左韋林之合倂藥物治療。左韋林通常以每天從約30毫克到約60毫克，從約60 毫克到約125毫克，從約125毫克到約200毫克，從約 2〇〇毫克到約300克，從約300毫克到約400毫克，從約 4〇〇毫克到約1200毫克，從約600毫克到約1000毫克，或從約700到約900毫克每天，或約10毫克/公斤體重之範圍的量投予。在一些具體實施例中，在N S 3抑制劑化合物治療之所要過程的期間以每天約4 0 0，約8 0 0，約1 〇〇〇，或約1 200毫克之劑量口服投予左韋林。與維拉麥得的合倂藥物治療在一些具體實施例中，該等方法提供包含投予如上所述之N S 3抑制劑化合物和有效量的維拉麥得之合倂藥物治療。維拉麥得通常以每天從約3 0毫克到約60毫克，從約 6 0毫克到約1 2 5毫克，從約I 2 5毫克到約2 0 0毫克，從約 200毫克到約3 00克，從約3 00毫克到約400毫克，從約 4〇0毫克到約1200毫克，從約600毫克到約1000毫克，或從約700到約900毫克，或約1 〇毫克/公斤體重之範圍 (90) (90)1375679 的量投予。在一些具體實施例中，在NS3抑制劑化合物治療之所要過程的期間以每天約800或約1600毫克之劑量口服投予維拉麥得》與胸腺素-β的合倂藥物治療在一些具體實施例中，該等方法提供包含投予如上所述之NS3抑制劑化合物和有效量的胸腺素之合倂藥物治療。胸腺素-a ( ZadaxinTM )通常以皮下注射投予。胸腺素· α可在NS3抑制劑化合物治療之所要過程的期間tid 、b i d ' q d、q 〇 d、b i w ' t i w、q w、q 〇 w、每月三次、每月 —次、實質上連續地、或連續地投予。在許多具體實施例中’胸腺素-α在N S 3抑制劑化合物治療之所要過程的期間每星期投予兩次。胸腺素-α：的有效劑量在從約0.5毫克到約5毫克，例如，從約0.5毫克到約1 ·0毫克，從約1.〇毫克到約υ 毫克，從約I.5毫克到約2.0毫克，從約2.0毫克到約2.5 毫克’從約2·5毫克到約3·0毫克，從約3.0毫克到約3.5 毫克，從約3 5毫克到約4 · 0毫克，從約4 · 0毫克到約4.5 毫克，或從約4.5毫克到約5.0毫克之範圍。在特別具體實施例中，胸腺素-α以包含1.0毫克或1.6毫克之量的劑量投予。胸腺素-α可投予經過從約一天到約一星期，從約二星期到約四星期，從約一個月到約二個月，從約二個月到約四個月，從約四個月到約六個月，從約六個月到約八個 -95- (91) (91)1375679 月，從約八個月到約I年，從約1年到約2年，或從約2 年到約4年的範圍，或更多之時間週期。在一具體實施例中，胸腺素-α在N S 3抑制劑化合物治療之所要過程的期間投予。與干擾素（等）的合倂藥物治療在許多具體實施例中，該等方法提供包含投予如上所述之N S 3抑制劑化合物和有效量的干擾素受體促動劑之合倂藥物治療。在一些具體實施例中，在本發明的治療方法中共投予式I之化合物和類型I或III干擾素受體促動劑。適合使用於本文之類型I干擾素受體促動劑包括任何的干擾素(IFN-α;)。在某些具體實施例中，干擾素-α 爲PEG基化干擾素。在某些其他具體實施例中，干擾素-α爲一種復合干擾素，例如 INFERGEN®干擾素 alfacon-l。在其他具體實施例中，干擾素-α爲單Peg( 30 kD-線性）-基化復合干擾素。 IFN- α的有效劑量在從約3微克到約27微克，從約3 MU到約i〇MU’從約9〇微克到約18〇微克，或從約18 ug到約90微克之範圍。INFERGEN®復合干擾素IFN- α的有效劑量包括每劑量約3微克，約6微克，約9微克，約 12微克’約15微克，約μ微克，約21微克，約24微克 ’約27微克，或約30微克之藥物。IFN- a 2a和iFN_ α 2b的有效劑量在每劑量從3百萬個單位（MU)到ι〇 Μυ 之範圍。：PEGASYS® PEG基化IFN-a2a的有效劑量包含 -96- (92) (92)1375679 每劑量約90微克到2 70微克，或約1 80微克之藥物的量。PEG-INFERGEN® PEG基化IFN- a 2b包含每劑量每公斤體重約3.0微克到0.5微克的藥物。PEG基化復合干擾素 (PEG-CIFN)的有效劑量包含每劑量PEG-C1FN約18微克到約90微克，或從約27微克到約60微克，或約45微克的CIFN胺基酸重量之量。單PEG(30 kD-線性）-基化 CIFN的有效劑量包含每劑量約45微克到約270微克，或約60微克到約180微克，或約90微克到約120微克之藥物的量。IFN- α可每天、每隔一天、一星期一次、一星期三次、每隔一星期、每月三次 '每月一次' 實質上連續地或連續地投予。許多具體實施例中，類型I或類型III干擾素受體促動劑及/或類型II干擾素受體促動劑投予約1天到約7天，或約1星期到約2星期，或約2星期到約3星期，或約 3星期到約4星期，或約1個月到約2個月，或約3個月到約4個月，或約4個月到約6個月，或約6個月到約8 個月，或約8個月到約12個月，或至少一年之週期，和可投予更長時間的週期。劑量制度可包括tid、bid、qd、 qod、biw、tiw、qw、qow，每月三次，或每個月的投予β 在一些具體實施例中，本發明提供任何上述的方法，其中在所要的治療期間，所要劑量的IFN- α藉由快速濃注（ bolus )遞送 qd、qod、tiw' biw、qw、qow，每月三次，或每月皮下投予至病人，或每天實質上連續或連續的遞送皮下投予到病人。在其他具體實施例中，本發明提供任何 -97- (93) (93)1375679 上述的方法，其中在所要的治療期間，所要劑量的PEG基化IFN-a (PEG-IFN-α )藉由快速濃注遞送qw、q〇w、每月三次，或每月皮下投予至病人。在其他具體實施例中，在本發明的治療方法中共投予 N S3抑制劑化合物和類型II干擾素受體促動劑。適合使用於本文中之類型II干擾素受體促動劑包括任何的干擾素-7 ( IFN- r )。 IFN-r的有效劑量可在從約0·5微克/米2到約500微克/米2，通常從約1.5微克/米2到200微克/米2之範圍，視病人的大小而定。此活性以每50微克蛋白質1〇6國際單位（U )爲基準。IFN- r可每天、每隔一天、一星期三次、或實質上連續地或連續地投予。在感興趣之特殊具體實施例中，IFN- r以從約25微克到約500微克，從約50微克到約400微克，或從約1〇〇微克到約3 GG微克之單位劑量形式人投予個體。在感興趣之特殊具體實施例中，劑量爲約200微克INF-r。在許多感興趣之具體實施例中，投予IFN - r 1 b。在劑量爲每劑量200微克IFN-7'之情形中，每公斤體重（假定從約45公斤到約135公斤之體重範圍）之IFN-7的量在從每公斤體重約4.4微克IFN-α到每公斤約體重 1 .48微克1FN_ r之範圍。標的個體之體表面積通常從約1 .3 3米2到約2.5 0米2 之範圍。因此’在許多具體實施例中，1FN- γ劑量在從約 ]50微克/米2到約20微克/米2之範圍。例如，IFN· r劑 (94)- (94)-1375679 量從約20 微克‘ '米2 到約 30 微克/米2，從約30 微克| ，米：到約 40微克/米 2 , 從約 40 微克/米2到約 50微克/米 2 , 從約 50微克/米 2到約60微克/米 2，從約 60微克/米 2到約 70 微克 /米2 ，從約70 微克/米 2到約 80 微克 /米2 ，從約 80 微克 /米2 到約 90微克 /米2，從約 90 微克 /米2 到約 100微克/米2，從約 100 微克/米2 到約 110 微克 /米2 ，從約1 10微克/米2到約120微克/米2，從約120微克/米2 到約130微克/米2 ’從約130微克/米2到約140微克/米2 ’或從約〗40微克/米2到約150微克/米2之範圍。在— 些具體實施例中，劑量組在從約25微克/米2到約1 〇〇微克/米2之範圍。在其他具體實施例中，劑量組在從約2 5 微克/米2到約50微克/米2之範圍。在一些具體實施例中，類型I或類型III干擾素受體促動劑以第一種劑量制度投予，接著第二種劑量制度投予。類型I或類型III干擾素受體促動劑的第一種劑量制度 (也稱爲“誘導（induction )制度”）通常包括較高劑量的類型I或類型ΠΙ干擾素受體促動劑的投予。例如，在 Infergen®復合IFN- a ( CIFN )的情況，第一種劑量制度包含投予約9微克、約15微克、約18微克、或約27微克之CIFN。第一種劑量制度可包含單一劑量事件，或至少二或更多的劑量事件。類型I或類型III干擾素受體促動劑的第一種劑量制度可每天、每隔一天、一星期三次、每隔一星期、每月三次、每月一次' 實質上連續地或連續地投予。 -99- (95) (95)1375679 類型I或類型III干擾素受體促動劑的第一種劑量制度在第一個時段投予，其時間週期可爲至少約4星期，至少約8星期，或至少約1 2星期。類型I或類型III干擾素受體促動劑的第二種劑量制度（.也稱爲“維持劑量”）通常包括投予較低量的類型I或類型III干擾素受體促動劑。例如，在CIFN的情況中，第二種劑量制度包含投予至少約3微克、至少約9微克、至少約15微克、或至少約18微克之劑量的CIFN。第二種劑量制度可包含單一劑量事件，或至少二或更多的劑量事件。類型I或類型ΠΙ干擾素受體促動劑的第二種劑量制度可每天、每隔一天、一星期三次、每隔一星期、每月三次、每月一次、實質上連續地或連續地投予。在一些具體實施例中，其中投予類型1或類型ΙΠ干擾素受體促動劑之“誘導維持”劑量制度，類型Π千擾素受體促動劑（例如，IFN- 7 )之“負荷（priming ) ”劑量包括在內。在這些具體實施例中’ IFN· r投予從約1天到約14天，從約2天到約10天，或從約3天到約7天之時間週期，在開始用類型I或類型III干擾素受體促動劑治療之前。這段時間稱爲“負荷”階段。在一些具體實施例中’類型II干擾素受體促動劑治療在以類型I或類型ΠΙ干擾素受體促動劑治療的整個週期繼續。在其他具體實施例中’在以類型1或類型111干擾素受體促動劑治療結束之前中斷類型11干擾素受體促動劑 -100- (96) (96)1375679 治療。在這些具體實施例中，以類型Π干擾素受體促動劑治療的總時間（包括“負荷”階段）爲從約2天到約30天，從約4天到約25天，從約8天到約20天，從約10天到約I 8天，或到約1 6天從約1 2天。在其他具體實施例中，一旦類型I或類型ΠΙ干擾素受體促動劑治療開始，中斷類型II干擾素受體促動劑治療。在其他具體實施例中，類型I或類型ΠΙ干擾素受體促動劑以單一劑量制度投予。例如，在CIFN的情況中， CIFN的劑量通常在從約3微克到約15微克，或從約9微克到約15微克之範圍。類型I或類型III干擾素受體促動劑的劑量通常以每天、每隔一天、一星期三次、每隔一星期、每月三次、每月一次、或實質上連續地投予。類型I 或類型III干擾素受體促動劑的劑量被投予一段時間，該時間週期可爲，‘例如，從至少約24星期到至少約48星期，或更長。在一些具體實施例中，其中投予單一劑量制度之類型 I或類型III干擾素受體促動劑，類型II干擾素受體促動劑（例如，IFN- r )之“負荷”劑量包括在內。在這些具體實施例中，在開始用類型I或類型III干擾素受體促動劑治療之前投予IFN- r經過從約1天到約14天，從約2天到約1 〇天，或從約3天到約7天之時間週延。這段時間稱爲“負荷”階段。在一些具體實施例中，類型II干擾素受體促動劑治療在以類型I或類型III干擾素受體促動劑治療的整個週期繼續。在其他具體實施例中，在以類型I或 -101 - (97) (97)1375679 類型III干擾素受體促動劑治療結束之前中斷類型II干擾素受體促動劑治療。在這些具體實施例中，以類型U干擾素受體促動劑治療的總時間（包括“負荷”階段）爲從約2 天到約30天，從約4天到約25天，從約8天到約20天，從約10天到約18天，或到約16天從約12天。在其他具體實施例中，一旦類型I或類型III干擾素受體促動劑治療開始，中斷類型II干擾素受體促動劑治療。在額外具體實施例中，在本發明的方法中在所要的治療期間共投予NS3抑制劑化合物、類型I或III干擾素受體促動劑和類型11干擾素受體促動劑。在一些具體實施例中，在本發明的方法中在所要的治療期間共投予NS3抑制劑化合物、干擾素-α和干擾素-«τ。在一些具體實施例中，本發明提供有效治療病人之 HCV感染之使用某量的類型I或類型III干擾素受體促動劑、類型II干擾素受體促動劑和NS3抑制劑化合物之方法。在一些具體實施例中，本發明提供在HCV感染病人的治療中使用有效量的IF Ν - α、1F Ν - r ，和N S 3抑制劑化合物之方法。在一具體實施例中，本發明提供一種在 HCV感染病人的治療中使用有效量的復合iFN-cr、IFN_ r，和NS3抑制劑化合物治療病人的HCV感染之方法。一般’適合使用於本發明方法中的復合干擾素（CIFN )和IFN-r之有效量由1微克CIFN: 10微克IFN-α的劑量比提供，其中CIFN和IFN- τ皆爲未PEG基化和未糖基 -102- (98) (98)1375679 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法’ 其修正成存 HCV感染病人的治療中使用有效量之 IN F ERGEN®復合 IFN-α 和 IFN-r ，其包含 qd、qod、tiw 、biw、qw、qow、每月三次、每月一次、或每天實質上連續地或連續地皮下投予至病人一劑量之INFERGEN® ’ 其每一劑量INF ERGEN®包含約1微克至約30微克之量的藥物，倂用 qd、qod、tiw、biw、qw、qow'每月三次、每月一次、或每天實質上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF-r ，其每一劑量之IFN_r包含約10微克到約300 微克之量的藥物，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間〇在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之 INFERGEN®復合 IFN-α 和 IFN-τ*，其包含 qd、qod、tiw 、biw、qw ' qow、每月三次、每月一次、或每天實質上連續地或連續地皮下投予至病人一劑量之INFERGEN® , 其每一劑量INFERGEN®包含約1微克至約9微克之量的藥物，倂用qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次' 每月一次、或每天實質上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF-r ’其每一劑量之IFN-7包含約1〇微克到約]〇〇微克之量的藥物，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間〇在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法， -103- (99) 1375679

其修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之 1NFERGEN®復合 IFN-α 和 IFN-r ，其包含 qd、qod、tiw 、biw、qw、qow、每月三次、每月一次、或每天實質上連續地或連續地皮下投予至病人一劑量之INFERGEN®，其每一劑量INFERGEN®包含約1微克之量的藥物，倂用 qd、qod、tiw' biw、qw、qow' 每月三次、每月一次、或每天實質上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF-r ，其每一劑量之IFN- r包含約10微克到約50微克之量的藥物，在以N S3抑制劑化合物治療之所要期間。

在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之 INFERGEN®復合 IFN-α 和 IFN-7 ，其包含 qd、qod、tiw 、biw、qw、qow、每月三次、每月一次、或每天實質上連續地或連續地皮下投予至病人一劑量之INFERGEN®，其每一劑量INFERGEN®包含約9微克之量的藥物，倂用 qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次、或每天實質上連續地或連續地皮下投予.一劑量的TNF-τ·，其每一劑量之IFN· r包含約90微克到約100微克之量的藥物，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之 INFERGEN®復合 IFN-<a：和 IFN-7’ ，其包含 qd、qod、tiw 、biw ' qw、qow、每月三次 '每月一次、或每天實質上連續地或連續地皮下投予至病人一劑量之INFERGEN®， -104 - (100) (100)1375679 其每一劑量IN FERGEN®包含約30微克之量的藥物，倂用 qd、q〇d ' tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次 '或每天實質上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF- 7 ，其每一劑量之IFN· τ包含約200微克到約300微克之量的藥物，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。. 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之PEG基化復合IFN-α和IFN-7 ，其包含 qw' qow'每月三次或每月地皮下投予至病人一劑量之PEG基化復合IFN-α ( PEG-CIFN )，其每一劑量之PEG-CIFN包含約4微克到約 6〇微克之量的CIFN胺基酸重量，倂用每星期總劑量之 IFN - 7 ，其包含每星期約30微克到約1〇〇〇微克之量的藥物以分開劑量qd、qod、tiw、biw皮下投予，或實質上連續地或連續地投予，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之PEG基化復合IFN-a和IFN-r ，其包含qw、qow、每月三次或每月地皮下投予至病人一劑量之PEG基化復合IFN-α ( PEG-CIFN )，其每一劑量之PEG-CIFN包含約18微克到約24微克之量的CIFN胺基酸重量，倂用每星期總劑量之 JFN-r ，其包含每星期約]〇〇微克到約300微克之量的藥物以分開劑量qd、qod' tiw、biw皮下投予，或實質上連續地或連續地投予，在以N S 3抑制劑化合物治療之所要期 -105- (101) 1375679 間。 —般，適合使用於本發明方法中的Ifn-c 2C和IFN-r之有效量以1百萬單位（MU)之 2b或2c : 30微克之IFN- r的劑量比提供，其或2b或2c及IFN- r兩者皆爲未PEG基化矛I 類。在另一具體實施例中，本發明提供任何』其修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量或 2b 或 2c 和 TNF-7，其包含 qd、qod、tiw 實質上連續地或連續地皮下投予至病人一劑量或2b或2c，其每一劑量之IFN-α 2a或2b或 MU到約20 MU之量的藥物，倂用qd、qod、或每天實質上連續地或連續地皮下投予一劑j 拮抗劑，其每一劑量的IFN- 7包含約30微克之量的藥物，在以NS3抑制劑化合物治療之所在另一具體實施例中，本發明提供任何上其修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量或 2b 或 2c 和 TNF-r，其包含 qd、qod、tiw_ 實質上連續地或連續地皮下投予至病人一劑量或2b或2c，其每一劑量之IFN-a2a或2b或 MU之量的藥物’倂用qd、qod、tiw、或biw 上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF- r 每一劑量的IFN- 7包含約1 00毫克之量的藥物抑制劑化合物治療之所要期間。 }： 2 a或 2 b或 IFN- a 2a 或 :中 IFN - a 2 a 口未糖基化種 :述之方法，之 IFN-a 2a 、bi w或每天之 IFN-a 2a 2c包含約1 tiw、或 biw 匱的 TNF-r 到6 0 0毫克要期間。 .述之方法，之 IFN - a 2a ' biw或每天之 IFN - a 2a 2 c包含約3 或每天實質拮抗劑，其，在以N S 3 -106- (102) 1375679 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方其修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之IFN 或 2b 或 2<:和 TNF-T，其包含 qd、qod、tiw、biw 或實質上連續地或連續地皮下投予至病人一劑量之IFN 或2b或2c，其每一劑量之IFN-a2a或2b或2c包 10 MU之量的藥物，倂用qd、qod、tiw、或biw或每質上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF- 7拮抗其每一劑量的IFN- 7包含約3 00毫克之量的藥物， NS3抑制劑化合物治療之所要期間。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方其修正成在病毒感染病人的治療中使用有效 PEGASYS® PEG 基化 IFN-α 2a 和 TNF- γ，其包含 q〇w、每月三次、或每月地皮下投予至病人—劑 PEGASYS®，其每一劑量之PEGASYS®包含約90微約3 60微克之量的藥物，倂用每星期總劑量之IFN- 7 包含每星期約30微克到約1〇,〇〇微克之量的藥物以劑量qd、qod、tiw、biw皮下投予，或實質上連續地續地投予，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方其修正成在病毒感染病人的治療中使用有效 PEGASYS® PEG 基化 IFN-a2a 和 TNF-r，其包含 q〇w、每月三次、或每月地皮下投予至病人—劑 PEGASYS®，其每一劑量之PEGASYS®包含約180微量的藥物’倂用每星期總劑量之IFN-r ，其包含每星法， -a 2 a :每天 -a 2 a ,含約天實劑，在以法，量之 q w、量之克到，其分開或連法，量之 q w、量之克之期約 -107- (103) (103)1375679 100微克到約300微克之量的藥物以分開劑量qd、qod、 tivv、biw皮下投予，或實質上連續地或連續地投予，在以 NS3抑制劑化合物治療之所要期間。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之PEG-INTRON® PEG 基化 IFN- a 2b 和 TNF-r ，其包含 qw、 qow、每月三次、或每月地皮下投予至病人一劑量之PEG-INTRON®，其每_劑量之 PEG-INTRON®包含每公斤體重約〇.75微克到約3.0微克之量的藥物，倂用每星期總劑量的TNF-r ，其包含每星期約30微克到約1，〇〇〇微克之量的藥物以分開劑量qd、qod' tiw、biw皮下投予，或實質上連續地或連續地投予，在以N S 3抑制劑化合物治療之所要期間。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之PEG-INTRON® PEG 基化 IFN-a2b 和 TNF- r ，其包含 qw、 qow、每月三次、或每月地皮下投予至病人—劑量之peg-INTRON®，其每一劑量之PEG-INTRON®包含每公斤體重約1.5微克之量的藥物，倂用每星期總劑量的tnf- r，其包含每星期約1 00微克到約3 00微克之量的藥物以分開劑量qd、qod、tiw、biw皮下投予，或實質上連續地或連續地投予，在以N S 3抑制劑化合物治療之所要期間。在一個具體實施例中’本發明提供任何上述之方法，其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感 -108- (104) (104)1375679 染之個體；和qd或tiw皮下投予9微克INFERGEN®復合IFN- a，及qd 口服投予利巴韋林之制度，其中治療期間爲48星期。在此具體實施例中，對於重量少於75公斤的個體，利巴韋林以1 〇〇〇毫克之量投予，和對於重75公斤或更多的個體以1200毫克之量投予。在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之個體：和qd或tiw皮下投予之9微克INFERGEN®復合IFN-α ; tiw皮下投予之50微克Actimmune®人類IFN-7 1 b ;及qd 口服投予之利巴韋林之制度，其中治療期間爲48星期。在此具體實施例中，對於重量少於75公斤的個體，利巴韋林以1 0 00毫克之量投予，和對於重75公斤或更多的個體以1200毫克之量投予。在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之個體：和qd或tiw皮下投予之9微克INFERGEN®復合 IFN-α ; tiw皮下投予之 1〇〇微克 Actimmune®人類 IFN- r lb ;及qd 口服投予之利巴韋林之制度，其中治療期間爲48星期。在此具體實施例中，對於重量少於75公斤的個體，利巴韋林以1 000毫克之量投予，和對於重75 公斤或更多的個體以1200毫克之量投予。在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之個體；和qd或tiw皮下投予之9微克INFERGEN®復 -109· (105) (105)1375679 合IFN-α ;及tiw皮下投予之50微克Actimmune®人類 IFN- r lb之制度，其中治療期間爲48星期。在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之個體；和qd或tiw皮下投予之9微克INFERGEN®復合IFN-α ;及tiw皮下投予之1 0 0微克Actimmune®人類 IFN- r lb之制度，其中治療期間爲48星期。在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之個體；和qd或tiw皮下投予之9微克INFERGEN®復合IFN-α ; tiw皮下投予之25微克Actimmune®人類IFN-7 1 b ;及qd 口服投予之利巴韋林之制度，其中治療期間爲48星期。在此具體實施例中，對於重量少於75公斤的個體，利巴韋林以1 〇〇〇毫克之量投予，和對於重75公斤或更多的個體以1 200毫克之量投予。在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之個體；和qd或tiw皮下投予之9微克INFERGEN®復合 IFN-α ； tiw皮下投予之 200微克 Actimmune®人類 IFN - r lb;及qd 口服投予之利巴韋林之制度，其中治療期間爲48星期。在此具體實施例中，對於重量少於75公斤的個體，利巴韋林以1 000毫克之量投予，和對於重75 公斤或更多的個體以1200毫克之量投予。在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法， -110- (106) (106)1375679 其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之個體；和qd或tiw皮下投予之9微克INFERGEN®復合IFN-α ;及tiw皮下投予之25微克Actimmune®人類 IFN- r lb之制度，其中治療期間爲48星期。在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之個體；和qd或tiw皮下投予之9微克INFERGEN®復合IFN-α ;及tiw皮下投予之200微克Actimmune®人類 IFN - r 1 b之制度，其中治療期間爲4 8星期。在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之個體；和每1〇天或qw皮下投予之100微克單PEG ( 3 0 kD-線性）-基化復合IFN- α ;及qd 口服投予之利巴韋林之制度，其中治療期間爲4 8星期。在此具體實施例中，對於重量少於75公斤的個體，利巴韋林以1 000毫克之量投予，和對於重75公斤或更多的個體以1 200毫克之量投予。在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之個體；和每10天或qw皮下投予之100微克單PEG( 3 0 kD-線性）-基化復合IFN - a ; tiw皮下投予之50微克 Actimmune®人類IFN-r lb;及qd 口月艮投予之利巴韋林之制度，其中治療期間爲4 8星期。在此具體實施例中，對於重量少於75公斤的個體，利巴韋林以1 000毫克之量投 -111 - (107) 予，和對於重75公斤或更多的個體以〗2〇〇毫克之量投予〇在一個具體實施例中’本發明提供任何上述之方法，其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之個體；和每10天或qw皮下投予之100微克單PEG( 30 kD-線性）·基化復合IFN-α ; tiw皮下投予之100微克 Actimmune®人類IFN-7" lb;及qd 口服投予之利巴韋林之制度，其中治療期間爲4 8星期。在此具體實施例中，對於重量少於75公斤的個體’利巴韋林以1〇〇〇毫克之量投予，和對於重75公斤或更多的個體以1200毫克之量投予〇在一個具體實施例中’本發明提供任何上述之方法，其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之個體；和每10天或qw皮下投予之100微克單PEG( 3 0 kD-線性）-基化復合IFN - α ;及tiw皮下投予之50微克 Actimmune®人類IFN-r lb之制度，其中治療期間爲 48星期。在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之個體；和每10天或qw皮下投予之100微克單PEG ( 30 kD-線性）-基化復合IFN-α ;及tiw皮下投予之100 微克Actimmune®人類IFN- 7 lb之制度，其中治療期間爲 48星期。在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法， -112- (108) (108)1375679 其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之個體；和每1〇天或qw皮下投予之！5〇微克單PEG ( 3 0 kD-線性）-基化復合IFN- α :及qd 口服投予之利巴韋林之制度，其中治療期間爲48星期。在此具體實施例中，對於重量少於75公斤的個體，利巴韋林以1 000毫克之量投予，和對於重75公斤或更多的個體以1 200毫克之量投予。在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之個體；和每10天或qw皮下投予之150微克單PEG ( 3 0 kD-線性）-基化復合IFN- a ; tiw皮下投予之50微克 Actimmune®人類IFN-ylb;及qd 口服投予之利巴韋林之制度，其中治療期間爲4 8星期。在此具體實施例中，對於重量少於75公斤的個體，利巴韋林以1 000毫克之量投予，和對於重75公斤或更多的個體以1 200毫克之量投予〇在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之個體；和每〗0天或qw皮下投予之150微克單PEG ( 30 kD-線性）·基化復合IFN-α ; tiw皮下投予之100微克 Actimmune®人類lFN-rlb;及qd 口月艮投予之利巴韋林之制度，其中治療期間爲48星期。在此具體實施例中，對於重量少於75公斤的個體，利巴韋林以1 〇〇〇毫克之量投予，和對於重75公斤或更多的個體以〗2〇〇毫克之量投予 -113- (109) (109)1375679 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之個體；和每10天或qw皮下投予之150微克單PEG ( 30.kD-線性）-基化復合iFN-α ;及tiw皮下投予之50微克 Actimmune®人類IFN-r lb之制度，其中治療期間爲 48星期。在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之個體；和每10天或qw皮下投予之150微克單PEG ( 30 kD-線性）-基化復合lFN-α ;及tiw皮下投予之100 微克Actimmune®人類IFN-r lb之制度，其中治療期間爲 48星期。在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之個體；和每10天或qw皮下投予之200微克單PEG ( 3 0 kD-線性）-基化復合IFN- α ，及qd 口服投予之利巴韋林之制度，其中治療期間爲48星期。在此具體實施例中，對於重量少於75公斤的個體，利巴韋林以1 000毫克之量投予，和對於重75公斤或更多的個體以12 00毫克之量投予。在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之個體；和每10天或qw皮下投予之200微克單PEG( -114- (110) (110)1375679 30 kD-線性）-基化復合IFN-α: ; tiw皮下投予之50微克 Actimmune®人類IFN-了 lb;及qd 口服投予之利巴韋林之制度，其中治療期間爲48星期。在此具體實施例中’對於重量少於75公斤的個體’利巴韋林以1 000毫克之量投予，和對於重75公斤或更多的個體以1200毫克之量投予〇在一個具體實施例中’本發明提供任何上述之方法，其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之個體；和每10天或qw皮下投予之200微克單PEG( 30 kD-線性）-基化復合IFN-o: ; tiw皮下投予之100微克 Actimmune®人類IFN-7" lb;及qd 口服投予之利巴韋林之制度，其中治療期間爲48星期。在此具體實施例中，對於重量少於75公斤的個體，利巴韋林以1000毫克之量投予，和對於重75公斤或更多的個體以1 20 0毫克之量投予〇在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之個體；和每10天或qw皮下投予之200微克單PEG ( 3〇 kD-線性）-基化復合IFN - ;及tiw皮下投予之50微克 Actimmune®人類IFN-γ lb之制度，其中治療期間爲 4 8星期。在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之個體；和每1〇天或qw皮下投予之2〇〇微克單peg ( -115- (111) (111)1375679 30 kD-線性）-基化復合IFN-α ;及tiw皮下投予之100 微克Actimmune®人類IFN-7 lb之制度，其中治療期間爲 48星期。任何上述包括投予N S 3抑制劑、類型I干擾素受體促動劑（例如’ IFN- α )和類型II擾素受體促動劑（例如， 1FN- r )之方法，可藉由投予有效量的TNF- α拮抗劑（例如，除了匹非尼度或匹非尼度同系物之外的TNF- α拮抗劑）增大。典型的，適合使用於該合倂藥物治療中之非限制 TNF- a拮抗劑包括 ENBREL®、REMICADE®和 HUMIRAtm。在一個具體實施例中，本發明提供一種在HCV感染病人的治療中使用有效量的 ENBREL® ;有效量的IFN-a :有效量的IFN- r，和有效量的NS3抑制劑之方法，包含 qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次、或每隔一個月一次或每天實質上連續地或連續地皮下地投予至病人一劑量 ENBREL®，其包含每一劑量從約 0.1 微克到約23毫克，從約0.1微克到約1微克，從約1微克到約1 〇微克，從約10微克到約1 00微克，從約1 00微克到約1毫克，從約1毫克到約5毫克，從約5毫克到約 1 〇毫克，從約1 0毫克到約1 5毫克，從約1 5毫克到約20 毫克，或從約20毫克到約23毫克之ENBREL®之量的 ENBREL®，在治療之所要期間。在一個具體實施例中，本發明提供一種在HCV感染病人的治療中使用有效量的REMICADE®;有效量的IFN- (112) (112)1375679 α ;有效量的IFN- r，和有效量的NS3抑制劑之方法，包 a q d、q od、t i w、b i w ' q w、q 〇 w、每月三次、每月— 次、或每隔一個月一次或每天實質上連續地或連續地靜脈內地投予至病人一劑量之REMICADE®，其每一劑量之 REMICADE®包含從約0」毫克/公斤到約4.5毫克/公斤，從約0.1毫克/公斤到約0.5毫克/公斤，從約〇5毫克/公斤到約1 .0毫克/公斤’從約】〇毫克/公斤到約1 5毫克/ 公斤，從約1_5毫克/公斤到約2.0毫克/公斤，從約2_0毫克/公斤到約2.5毫克/公斤’從約2.5毫克/公斤到約3.0 毫克/么斤’從約3_0笔克/公斤到約3.5毫克/公斤，從約 3-5毫克/公斤到約4.0毫克/公斤，或從約4·0毫克/公斤到約4.5毫克/公斤之量，在治療之所要期間。在一個具體實施例中，本發明提供—種在HCV感染病人的治療中使用有效量的HUMIRAtm、有效量的iFN_a :有效量的IFN-r和有效量的NS3抑制劑之方法，包含 qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月—次、或每隔一個月一次或每天實質上連續地或連續地皮下地投予至病人一劑量之HUMIRAtm，其每一劑量HUMIRAtm包含從約0.1微克到約35毫克，從約0.1微克到約丨克，從約 1微克到約10微克，從約10微克到約〗〇〇微克，從約 100微克到約1毫克’從約1毫克到約5毫克，從約5毫克到約】〇毫克，從約10毫克到約15毫克，從約15毫克到約20毫克，從約20毫克到約25毫克，從約25毫克到約30毫克，或從約30毫克到約35毫克之量，在治療之 •117- (113) 1375679 所要期間。與匹非尼度的合併藥物治療在許多具體實施例中，該等方法提供包含投予如述之N S 3抑制劑化合物，和有效量的匹非尼度或匹非同系物之合併藥物治療。在一些具體實施例中，在本治療方法中共投予NS3抑制劑化合物、一或多種的干受體促動劑（等）和匹非尼度或匹非尼度同系物。在具體實施例中，共投予NS3抑制劑化合物、類型I干受體促動劑和匹非尼度（或匹非尼度同系物）。在其體實施例中，共投予NS3抑制劑化合物，類型I干擾體促動劑、類型II干擾素受體促動劑和匹非尼度（或尼度同系物）。適合使用於本文中的類型I干擾素受動劑包括任何的IFN- α，例如干擾素a -2a、干擾素，、干擾素a 1 fa c ο η -1和P E G基化IFN - α，例如珮格西 peginterferon) a -2a、珊格西施 a -2b 和 PEG 基化復擾素，例如單PEG(30 kD，直鏈）-基化復合干擾素使用於本文中的類型II干擾素受體促動劑包括任何的素-r。匹非尼度或匹非尼度同系物可投予每月一次、每次、每月三次、每星期一次、每星期兩次、每星期三每星期四次、每星期五次、每星期六次、每天、或以一次到每天5次範圍之分開每天劑量經過從約一天到星期 '從約二星期到約四星期、從約一個月到約二個上所尼度. 發明擾素某些擾素他具素受匹非體促 J -2b 施（合干。合干擾月兩次、每天約一月、 -118- (114) (114)1375679 從約二個月到約四個月、從約四個月到約六個月、從約六個月到約八個月、從約八個月到約1年、從約1年到約2 年、或從約2年到約4年之範圍、或更多之時間週期。匹非尼度或特定匹非尼度同系物的有效劑量包括以重量計的劑量在從約5毫克/公斤/天到約125毫克./公斤/天的範圍，或每天約400毫克到約3600毫克，或每天約800 毫克到約2400毫克，或每天約1 000毫克到約1 8 00毫克，或每天約12〇〇毫克到約1000毫克的固定劑量，以每天一到五次分開劑量口服投予。適合使用於治療纖維化疾病的匹非尼度和特定匹非尼度同系物之其他劑量和調配物描述在美國專利第 5,310,562 ;5,518,729; 5,716,632;和 6,090,822 號。在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成包括在以N S 3抑制劑化合物治療之所要期間將治療有效量的匹非尼度或匹非尼度同系物共投予至患者。與TNF- α拮抗劑的合倂藥物治療在許多具體實施例中，該等方法提供合倂藥物治療，其包含在治療HCV感染的合併藥物治療中投予有效量的如上所述之N S 3抑制劑化合物和有效量的TN F - α拮抗劑〇 TNF-α拮抗劑的有效劑量在每一劑量從〇.1微克到40 毫克，例如’每一劑量從約0 ·〗微克到約〇. 5微克，每一劑量從杓〇 · 5微克到約].0微克，每一劑量從約].〇微克 -119- (115) (115)1375679 到每一劑量約5_0微克，每一劑量從約5〇微克到每一劑量約10微克’每一劑量從約10微克到約20微克，每一劑量從約20微克到每一劑量約30微克，每一劑量從約30 微克到每一劑量約40微克’每一劑量從約4〇微克到每一劑量約5 〇微克，每一劑量從約5 〇微克到每—劑量約6 〇微克’每一劑量從約60微克到每一劑量約70微克，每一劑量從約70微克到約80微克，從每一劑量約80微克到每一劑量約100微克，每一劑量從約1〇〇微克到約15〇微克’每一劑量從約150微克到約200微克，從每一劑量約 2〇〇微克到每一劑量約250微克，每一劑量從約25〇微克到約3 0 0微克，每一劑量從約3〇〇微克到約4〇〇微克，每 —劑量從約4 0 0微克到約5 0 0微克，每一劑量從約5 0 0微克到約600微克，每一劑量從約6〇〇微克到約7〇〇微克，每一劑量從約7〇〇微克到約800微克，每一劑量從約800 微克到約900微克’每一劑量從約900微克到約1〇〇〇微克’每一劑量從約1毫克到約1 〇毫克，每一劑量從約J 〇毫克到約1 5毫克’每一劑量從約1 5毫克到約2 0毫克，每一劑量從約20毫克到約25毫克，每一劑量從約25毫克到約3 0毫克’每一劑量從約3 0毫克到約3 5毫克每一劑量’或每一劑量從約35毫克到約40毫克之範圍。一些具體實施例中，TNF-o:拮抗劑的有效劑量以毫克 /公斤體重表示。在這些具體實施例中，TNF· α拮抗劑的有效劑量爲從約〇 1毫克/公斤體重到約]〇毫克/公斤體重 ’例如，從約0_1毫克/公斤體重到約〇.5毫克/公斤體重 •120· (116) (116)1375679 ’從約0_5笔克/公斤體重到約1.0毫克/公斤體重，從約 1〇毫克/公斤體重到約2.5毫克/公斤體重，從約25毫克/ 公斤體重到約5.0毫克/公斤體重，從約5 〇毫克/公斤體重到約7.5毫克/公斤體重，或從約7·5毫克/公斤體重到約10毫克/公斤體重。在許多具體實施例中，TNF- α拮抗劑投予約丨天到約 7天、或約1星期到約2星期 '或約2星期到約3星期、或約3星期到約4星期、或約！月到約2個月、或約3個月到約4個月、或約4個月到約6個月、或約6個月到約 8個月、或約8個月到約12個月、或至少一年的週期，和可投予更長時間週期。TNF- α拮抗劑可Ud、bid、qd、 qod、biw、tiw、qw、q〇w、每月三次，每月—次實質上連續地，或連續地投予。在δ午多具體貫施例中’投予多劑量之TNF-α拮抗劑。例如，每月一次、每月兩次 '每月三次 '每隔一星期（ q〇w )、每星期—次（qw )、每星期兩次（）、每星期三次（tiw)、每星期四次、每星期五次、每星期六次、每隔—天（qod) '每天（以）、~天（bid)兩次、或 —天二次（tld )、實質上連續地、或連續地投予TNF- α 拮抗劑，經過從約一天到約一星期，從到約四星期的約二星期，從到約二個月的約一個月，從到約四個月的約二個月，從到約六個月的約四個月，從約六個月到約八個月，從約八個月到約…從有關丨年到約2年，或從約2年到約4年’或更多之範圍的時間週期。 -121 - (117) (117)1375679 TNF- α拮抗劑和NS3抑制劑通常分開的調配物投予。TNF- α拮抗劑和NS3抑制劑可實質上同時地，或彼此在約3 0分鐘，約1小時，約2小時，約4小時，約8小時，約1 6小時，約2 4小時，約3 6小時，約7 2小時，約 4天，約7天，或約2星期內投予。在一個具體實施例中，本發明提供一種在HCV感染病人之治療中使用有效量的TNF-α拮抗劑和效量的NS3 抑制劑之方法，其包含qd、qod、tiw、或biw或每天實質上連續地或連續地皮下投予至病人一劑量之TNF_a拮抗劑，其每一劑量之TNF- α拮抗劑包含約〇· 1微克到約40 毫克的量，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。在一個具體實施例中，本發明提供一種在HCV感染病人之治療中使用有效量的ENBREL®和效量的NS3抑制劑之方法，其包含 qd、qod、tiw、biw、qw' qow、每月三次、每月一次、或每隔一月一次，或每天實質上連續地或連續地皮下投予至病人一劑量之ENBREL®，其包含每一劑量約〇. 1微克到約2 3毫克，從約0 _ 1微克到約1微克，從約1微克到約1 0微克，從約1 0微克到約1 〇〇微克，從約1 〇〇微克到約1毫克，從約1毫克到約5毫克，從約 5毫克到約10毫克，從約1 〇毫克到約1 5毫克，從約1 5 毫克到約2 G毫克，或從約2 0毫克到約2 3毫克的量之 ENBREL®，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。在一個具體實施例中，本發明提供一種在HCV感染病人之治療中使用有效量的REMICADE®和效量的NS3抑 -122- (118) 1375679 制劑之方法’其包含qd、q〇d、tiw、biw ' qw、q〇w、每月二次、每月一次、或每隔一月—次，或每天實質上連續

地或連續地靜脈內地投予至病人—劑量之REM ic ADE⑧，其每一劑量的REMICADE®包含約〇丨毫克/公斤到約45 暈克/公斤，從約〇· 1毫克/公斤到約〇 5毫克/公斤從約〇·5毫克/公斤到約1 .〇毫克/公斤，從約丨〇毫克/公斤到約 1-5毫克/公斤，從約15毫克/公斤到約2〇毫克/公斤，從約2.0毫克/公斤到約2.5毫克/公斤，從約25毫克/公斤到約3.0毫克/公斤，從約3·〇毫克/公斤到約3 5毫克/公斤’從約3.5毫克/公斤到約4.0毫克/公斤，或從約4 〇毫克/公斤到約4.5毫克/公斤之量’在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。在一個具體實施例中’本發明提供一種在HCV感染病人之治療中使用有效量的HUMIRAtm和效量的NS3抑制劑之方法’其包含qd、qod' tiw、biw、qw、q〇w、每月三次、每月一次、或每隔一月—次，或每天實質上連續地或連續地皮下投予至病人一劑量之humiratm，其每一劑量的HUMIRAtm包含約0.1微克到約35毫克，從約（M 微克到約1微克，從約1微克到約10微克，從約1〇微克到約1 〇〇微克’從約100微克到約1毫克，從約1毫克到約5毫克，從約5毫克到約1 0毫克，從約]〇毫克到約]5 毫克，從約15毫克到約2 0毫克，從約2 0毫克到約2 5毫克，從約2 5毫克到約3 0毫克，或從約3 0毫克到約3 5毫克之量，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 •123- (119) (119)1375679 與胸腺素的合倂藥物治療在許多具體實施例中，該等方法提供合倂藥物治療，其包含在治療HCV感染的合倂藥物治療中投予有效量的如上所述之N S 3抑制劑化合物和有效量的胸腺素· α。胸腺素-α的有效劑量在從約〇 _ 5毫克到約5毫克，例如，從約0.5毫克到約1 .〇毫克，從約1 ·〇毫克到約！ .5 毫克，從約1.5毫克到約2.0毫克，從約2.0毫克到約2.5 毫克，從約2 · 5毫克到約3.0毫克，從約3 · 0毫克到約3.5 毫克’從約3 . 5毫克到約4.0毫克，從約4.0毫克到約4.5 毫克，或從約4.5毫克到約5.0毫克之範圍。在特別具體實施例中，胸腺素-α以包含1.0毫克或1_6毫克之量的劑量投予。在一個具體實施例中，本發明提供一種在HCV感染病人之治療中使用有效量的ZADAXINTM胸腺素-α和效量的NS3抑制劑之方法，其包含每星期兩次皮下投予至病人一劑量之ZADAXINTM胸腺素-α ，其每一劑量包含約 1 .〇毫克到約1 .6毫克之量，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。與TNF- α拮抗劑和干擾素的合倂藥物治療在一些具體實施例中，本發明提供一種治療患有HCV 感染的個體之方法，該方法包含投予有效量的NS3抑制劑，和有效量的 TNF· α拮抗劑，及有效量的一或多種的干 (120) (120)1375679 擾素》在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成在HCV感染病人的治療中使用有效量之IFN-τ 和有效量的TNF-α括抗劑，其包含qd、qod' tiw' biw、 qw、q〇w、每月三次、每月一次、或每天實質上連續地或連續地皮下投予至病人一劑量之IFN- r，其每一劑量包含約0.1微克到300微克之量的IFN-r ，倂用qd、qod' tiw 、或biw或每天實質上連續地或連續地皮下投予一劑量的 TNF- α拮抗劑，其每一劑量之TNF- α拮抗劑包含約0.1 微克到40毫克之量，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成在HCV感染病人的治療中使用有效量之IFN-r 和有效量的TNF-α括抗劑，其包含qd、qod' tiw、biw' qw、q〇w、每月三次、每月一次、或每天實質上連續地或連續地皮下投予至病人一劑量之IFN-r，其每一劑量包含約10微克到100微克之量的IFN-r ，倂用qd、qod'tiw 、或biw或每天實質上連續地或連續地皮下投予一劑量的 TNF- α拮抗劑，其每一劑量TNF- α拮抗劑包含約0.1微克到40毫克之量，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之IFN- r和有效量的TNF- α拮抗劑，其包含以分開劑量qd、qod、 -125- (121) (121)1375679 tiw、biw皮下，或實質上連續地或連續地投予投予至病人每星期總劑量之IFN- 7 ，其包含每星期約30微克到約 1000微克之量的藥物，倂用qd、qod、tiw、或biw或每天實質上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF- α拮抗劑，其每一劑量TNF· 〇:拮抗劑包含約0.1微克到40毫克之量，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之IFN-r和有效量的TNF- α拮抗劑，其包含以分開劑量qd、qod、 tiw、biw皮下投予至病人每星期總劑量之IFN-r，其包含每星期約100微克到約300微克之量的藥物，或實質上連續地或連續地投予，併用qd' qod、tiw、或biw或每天實質上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF- α拮抗劑 ’其每一劑量TNF- α:拮抗劑包含約0.1微克到40毫克之量’在以Ν S3抑制劑化合物治療之所要期間。在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成在HCV感染病人的治療中使用有效量之 INFERGEN® consensus IFN-α 和有效量的 TNF-α 拮抗劑，其包含 qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次、或每天實質上連續地或連續地皮下投予至病人— 劑量之INFERGEN®，其每一劑量的INFERGEN®包含從1 微克到30微克之量的藥物，倂用qd、q〇d、tiw、或biw 或每天實質上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF- α 拮抗劑’其每一劑量TNF- ύ：拮抗劑包含約0.1微克到40 -126- (122) 1375679 毫克之量，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期在一個具體實施例中，本發明提供任何上述其修正成在 HCV感染病人的治療中使用1 1NFERGEN®復合IFN - α和有效量的TN F - α拮抗含 qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、、或每天實質上連續地或連續地皮下投予至病人 INFERGEN®，其每一劑量的INFERGEN®包含從 9微克之量的藥物，倂用qd、qod' tiw、或biw 質上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF- α 其每一劑量TNF-α拮抗劑包含約0.〗微克到40 ，在以N S 3抑制劑化合物治療之所要期間。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述其修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之復合IFN-α和有效量的TNF-α拮抗劑，其包含、每月三次、或每月地皮下投予至病人一劑量之復合 IFN- a ( PEG-CIFN)，其每一劑量之 PEG 含從4微克到60微克之CIFN胺基酸重量的量、qod、tiw、或biw或每天實質上連續地或連續予一劑量的TNF- α拮抗劑，其每一劑量TNF- α 含約〇· 1微克到40毫克之量，在以NS3抑制劑療之所要期間。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述其修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之復合IFN- α和有效量的TNF- 〇:拮抗劑，其包含間。之方法，等效量之劑，其包每月一次一劑量之 1微克到或每天實拮抗劑，毫克之量之方法， PEG基化 q w、 q 〇 w PEG基化 -CIFN 包，倂用qd 地皮下投拮抗劑包化合物治之方法， PEG基化 q w、 q 〇 w -127- (123) (123) 1375679 '每月三次、或每月地皮下投予至病人一劑量之PEG基化復合 IFN-o： (PEG-CIFN)，其每一劑量之 PEG-CIFN 包含從18微克到24微克之CIFN胺基酸重量的量，倂用qd ' qod、tiw、或biw或每天實質上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF- α拮抗劑，其每一劑量TNF- α拮抗劑包含約〇.1微克到40毫克之量，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之IFN-a2a 或2b或2c和有效量的TNF-α挂抗劑，其包含qd、qod、 tiw、biw或每天實質上連續地或連續地皮下投予至病人— 劑量之IFN-〇:2a或2b或2c，其每一劑量之lFN-a2a或 2b或2c包含約〗MU到約20 MU之量的藥物，倂用qd、 q〇d、tiw、或biw或每天實質上連續地或連續地皮下投予 ~劑量的TNF- α拮抗劑，其每一劑量TNF- α拮抗劑包含約0.1微克到4 0毫克之量，在以N S 3抑制劑化合物治療之所要期間。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修Ϊ成在病毒感染病人的治療中使用有效量之IFN_a 2a 或2b或2c和有效量的TNF- α拮抗劑，其包含qd、q〇d、 tiw、biw或每天實質上連續地或連續地皮下投予至病人一劑量之IFN-a 2a或2b或2c，其每一劑量之IFN- a 2a或 2b或2c包含約3 MU之量的藥物，倂用qd、qod、tiw、或biw或每天實質上連續地或連續地皮下投予—劑量的 -128- (124) (124)1375679 TNF- α拮抗劑，其每一劑量TNF- 〇:拮抗劑包含約0_1微克到4〇毫克之量，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。在另一具體實施例中’本發明提供任何上述之方法，其修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之IFN_a 2a 或2b或2c和有效量的TNF-ct拮抗劑，其包含qd、qod、 tiw、biw或每天實質上連續地或連續地皮下投予至病人一劑量之IFN-a2a或2b或2c，其每一劑量之IFN-a2a或 2b或2c包含約1〇 MU之量的藥物，倂用qd、qod' tiw、或biw或每天實質上連續地或連續地皮下投予一劑量的 TNF- α拮抗劑，其每一劑量TNF- 拮抗劑包含約0.1微克到40毫克之量，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之 PEGASYS® PEG基化IFN-a2a和有效量的TNF-α拮抗劑，其包含qw、qow、每月三次、或每月地皮下投予至病人 —劑暈之PEGASYS®,其每一劑量之PEGASYS®包含約 90微克到約3 60微克之量的藥物，倂用qd、qod、tiw ' 或biw或每天實質上連續地或連續地皮下投予一劑量的 TNF-α拮抗劑，其每一劑量TNF-α拮抗劑包含約0.1微克到40毫克之量，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法， -129- (125) (125)1375679 其修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之 PEGASYS® PEG基化IFN-a2a和有效量的TNF-α拮抗劑，其包含qw'qow'每月三次、或每月地皮下投予至病人一劑量之 PEGASYS®’其每一劑量之 PEGASYS®包含約 180微克之量的藥物’倂用qd、qod、tiw、或biw或每天實質上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF- α拮抗劑，其每一劑量TNF-α拮抗劑包含約0.1微克到40毫克之量，在以N S3抑制劑化合物治療之所要期間。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之PEG-INTRON® PEG基化IFN· a 2 b和有效量的TN F- α拮抗劑，其包含qw、qow、每月三次、或每月地皮下投予至病人 —劑量之PEG-INTRON®，其每一劑量之PEG-INTRON®包含每公斤體重約0.75微克到約3.0微克之量的藥物，倂用 qd、qod、tiw、或biw或每天實質上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF- α拮抗劑，其每一劑量TNF - α拮抗劑包含約〇. 1微克到40毫克之量，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之PEG-INTRON® PEG基化IFN- a 2b和有效量的TNF- α拮抗劑，其包含qw、qow、每月三次、或每月地皮下投予至病人一劑量之PEG-1NTRON®，其每一劑量之PEG-INTRON®包含每公斤體重約1 .5微克之量的藥物，倂用qd、qod、tiw -130- (126) 1375679 '或biw或每天實質上連續地或連續地皮下投予一丁NF- a拮抗劑’其每—劑量TNF- α拮抗劑包含約克到40毫克之量，在以NS3抑制劑化合物治療;2 間。與其他抗病毒劑的合倂藥物治療其他藥劑例如H C V N S 3解旋酶的抑制劑也是的合倂藥物治療之藥物，且意欲使用於本文所述的物治療中。例如補充至HCV蛋白質序列且其抑制心蛋白質的表現之核醣酵素（Ribozymes: HeptazymeTM和磷硫酸鹽寡核苷酸也適合使用於本的合倂藥物治療中。在一些具體實施例中，在以本發明的N S 3抑制物之整個治療過程期間投予額外抗病毒劑（等），期間的開始和結束一致。在其他具體實施例中，額毒劑（等）投予一段與NS3抑制劑化合物治療的時的時間，例如，在N S 3抑制劑化合物治療開始之前額外抗病毒劑（等）治療且在N S 3抑制劑化合物治之前結束；在N S 3抑制劑化合物治療開始之後開始抗病毒劑（等）治療且在NS3抑制劑化合物治療結結束；或在N S 3抑制劑化合物治療開始之前開始以病毒劑（等）治療且在NS3抑制劑化合物治療結束束。 N S 3抑制劑化合物可與一或多種額外抗病毒劑劑量的〇_1微所要期吸引人合倂藥病毒核例如文所述劑化合且治療外抗病間重疊開始以療結束以額外束之前額外抗之後結一起被 • 131 - (127) 1375679 投予（也就是，同時地以分開調配物；同時地物；在約4 8小時內，在約3 6小時內，約2 4 小時內，約1 2小時內，約8小時內，約4 小時內，約1小時內，約3 0分鐘內，或約15 少以分開調配物投予）。作爲非限制例，任何上述以IFN- α制度爲可修正成包含以每星期一次、每8天一次或每皮下投予一劑量之單PEG(30 kD-線性）-基/ α ，其每一劑量包含100微克之量的藥物，之 kD-線性）·基化復合IFN- α的制度替代標的，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- α制度爲可修正成包含以每星期一次 '每8天一次或每皮下投予一劑量之單PEG(30让0_線性）-基1 α ，其每一劑量包含150微克之量的藥物，之 kD-線性）·基化復合IFN- α的制度替代標的，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- α制度爲可修正成包含以每星期一次、每8天一次或每皮下投予一劑量之單PEG (30 kD-線性）·基/ α ，其每一劑量包含200微克之量的藥物，之 kD-線性）-基化復合IFN- α的制度替代標的，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以I FN - α制度爲以相同調配小時內，1 6 、時內，約2 分鐘內或更特徵之方法 ;10天一次丨匕復合IFN· 單 PEG ( 30 IFN- a制度特徵之方法 ;10天一次 ’七復合IFN· 單 PEG ( 30 IFN- α制度特徵之方法】〇天一次匕復合IFN-單 PEG ( 30 IFN- α制度特徵之方法 -132- (128) (128)1375679 可修正成包含以每天一次或每星期三次皮下投予一劑量之 INFERGEN干擾素® a 1 f a c ο η - 1，其每一劑量包含9微克之量的藥物，之INFERGEN 干擾素® alfacon-l的制度替代標的IFN- τ制度，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- a制度爲特徵之方法可修正成包含以每天一次或每星期三次皮下投予一劑量之 INFERGEN干擾素® alfacon-l，其每一劑量包含15微克之量的藥物，之INFERGEN 干擾素® alfacon-l的制度替代標的IFN- r制度，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- r制度爲特徵之方法可修正成包含以每星期三次皮下投予一劑量之IFN- r ，其每一劑量包含25毫克之量的藥物，之IFN- 7的制度替代標的IFN- r制度，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- r制度爲特徵之方法可修正成包含以每星期三次皮下投予一劑量之IFN-r，其每一劑量包含50毫克之量的藥物，之IFN_ r的制度替代標的IFN- r之制度，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以1FN- 7制度爲特徵之方法可修正成包含以每星期三次皮下投予一劑量之IFN -7 ，其每一劑量包含]00毫克之量的藥物，之IFN- r的制度替 -133- (129) 1375679 代標的IFN- 之制度，在以NS3抑制劑化合物治要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- α和IFN- r 度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN- α和拮抗劑組合制度替代標的IFN- α和IFN- r拮抗劑度：（a)每星期一次、每8天一次或每10天一次予一劑量之單 PEG ( 30 kD-線性）-基化復合IFN 每一劑量包含100微克的量之藥物；（b)每星期下投予—劑量之IFN-r，其每—劑量包含5〇微克藥物；在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以TNF拮抗劑制度爲方法可修正成以包含投予一劑量之TNF拮抗劑制度的TNF拮抗劑制度，該TNF選自：（a )每一劑i 克之量的藥物之依那西普（etanercept)，每星期兩次，（b)每一劑量每公斤體重3毫克之量的藥福利美（infliximab )，於第0、2和6星期和其後期靜脈內地或（c)每一劑量40毫克之量的艾達木 adalimumab )，每星期一次或每隔一星期一次皮下以N S 3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- α和IFN- 7 度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-α和組合制度替代標的IFN- α和IFN- r組合制度：（a 期一次、每8天一次或每10天一次皮下投予一劑 PEG ( 30 kD-線性）-基化復合IFN- α，其每一劑療之所組合制 IFN- 7 組合制皮下投 .α，其三次皮的量之特徵之替代標 t 25毫皮下地物之因每8星單抗（地；在組合制 IFN- 7 )每星量之單量包含 -134- (130) (130)1375679 100微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予—劑量之 IFN- r ，其每一劑量包含1 00微克的量之藥物：在以NS3 抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- α和IFN- 7組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之1FN-α和IFN-r 組合制度替代標的IFN- α和IFN- r組合制度：（a )每星期一次、每8天一次或每10天一次皮下投予一劑量之單 PEG (30 kD-線性）-基化復合IFN-a ’其每一劑量包含 150微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之 IFN- r，其每一劑量包含50微克的量之藥物；在以NS3 抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN· α和IFN- r組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-α和IFN-T 組合制度替代標的IFN- α和IFN- 7組合制度：（a)每星期一次、每8天一次或每10天一次皮下投予一劑量之單 PEG ( 30 kD-線性）-基化復合IFN- α ，其每一劑量包含 150微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之 ifn-7 ，其每一劑量包含1〇〇微克的量之藥物；在以NS3 抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IF N - α和IF N - 7組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-a：和IFN-7 組合制度替代標的IF Ν - β和IF Ν · 7組合制度：（a )每星期一次、每8天一次或每10天一次皮下投予—劑量之單 PEG(30 kD·線性）-基化復合IFN-o:，其每一劑量包含 -135- (131) (131)1375679 200微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之 IFN-r ，其每一劑量包含50微克的量之藥物；在以NS3 抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- α和1FN- r組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-α和IFN-7 組合制度替代標的IFN- α和IFN- r組合制度：（a )每星期一次、每8天一次或每10天一次皮下投予一劑量之單 PEG ( 30 kD·線性）-基化復合IFN- α ，其每一劑量包含 200微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之 IFN-r ，其每一劑量包含100微克的量之藥物；在以NS3 抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN - α和IFN· r組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-α和IFN-T 組合制度替代標的IFN- α和IFN- 7組合制度：（a )每星期三次皮下投予一劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-i，其每一劑量包含9微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-r，其每一劑量包含25微克的量之藥物；在以NS 3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN · 〇：和I FN - r組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-α和IFN-r 組合制度替代標的IFN- α和IFN- 7組合制度_· ( a )每星期三次皮下投予一劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-i，其每一劑量包含9微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-r，其每一劑量包含50微克的量之 -136- (132) (132)1375679 藥物；在以N S 3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN_ α:和IFN. r組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-α和IFN-7 組合制度替代標的IFN- α和IFN- r組合制度：（a )每星期三次皮下投予一劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，其每一劑量包含9微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-r，其每一劑量包含1〇〇微克的量之藥物；在以N S 3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- α和IFN - r組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN- α和IFN- r 組合制度替代標的IFN- α和IFN- r組合制度：（a )每天 —次皮下投予一劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-l，其每一劑量包含9微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN- 7，其每一劑量包含25微克的量之藥物；在以N S3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- α和IFN · r組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-α和IFN-T 組合制度替代標的IFN· α和IFN- τ組合制度：（a)每天 —次皮下投予一劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-l，其每--劑量包含9微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-7，其每一劑量包含50微克的量之藥物；在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間》作爲非限制例，任何上述以IFN_ α和IFN- r組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之]FN-α和IFN-r -137- (133) (133)1375679 組合鈾度替代標的IFN· α和IFN- r組合制度：（a )每天一次皮下投予一劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-1，其每一劑量包含9微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-7 ，其每一劑量包含100微克的量之藥物；在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。. 作爲非限制例，任何上述以IFN· α和IFN- τ組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-o:和IFN-r 組合制度替代標的IFN- α和IFN- r組合制度：（a)每星期三次皮下投予一劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-1，其每一劑量包含15微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN- r，其每一劑量包含25微克的量之藥物；在以N S 3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- α和IFN- 7組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-α:和IFN-r 組合制度替代標的IFN- α和IFN- r組合制度：（a )每星期三次皮下投予一劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，其每一劑量包含15微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-r，其每一劑量包含50微克的量之藥物；在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- α和IFN- 7組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-α和IFN-r 組合制度替代標的IFN- α和IFN- 7組合制度：（a )每星期三次皮下投予一劑量之INFERGEN®干擾素alfacon.l，其每一劑量包含〗5微克的量之藥物；（b)每星期三次皮 -138- (134)1375679 下投予一劑量之IFN- 7 藥物；在以N S 3抑制劑作爲非限制例，任度爲特徵之方法可修正組合制度替代標的IFN 一次皮下投予一劑量之每一劑量包含15微克E 投予一劑量之IFN - 7 ，物；在以NS3抑制劑化作爲非限制例，任度爲特徵之方法可修正組合制度替代標的IFN 一次皮下投予一劑量之每一劑量包含15微克έ 投予一劑量之IFN - 7 ，物；在以NS3抑制劑化作爲非限制例，任度爲特徵之方法可修正組合制度替代標的IFN 〜次皮下投予一劑量之每一劑量包含15微克白投予一劑量之IFN- r，物；在以NS3抑制劑化作爲非限制例，任，其每一劑量包含100微克的量之化合物治療之所要期間。何上述以IFN- α和IFN- r組合制成以包含下列之IFN-α和IFN-r -α和IFN- r組合制度：（a )每天 INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，其勺量之藥物；（b)每星期三次皮下其每一劑量包含25微克的量之藥合物治療之所要期間。何上述以IFN - α和IFN - 7組合制成以包含下列之IFN-α和IFN-r -α和IF N - r組合制度：（a )每天 INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，其 5量之藥物；（b)每星期三次皮下其每一劑量包含50微克的量之藥合物治療之所要期間。何上述以IFN - α和IFN· r組合制成以包含下列之IFN- α和IFN - r α和IFN- 7組合制度·· （ a )每天 INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，其 ]量之藥物；（b)每星期三次皮下其每一劑量包含100微克的量之藥合物治療之所要期間。

何上述以IFN - α、] FN - r和TNF

-139- (135) 1375679 拮抗劑組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之 a 、IFN- 7和TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN-IFN- r和TNF拮抗劑組合制度：（a )每星期一次、天一次或每10天一次皮下投予一劑量之單PEG (3( 線性）-基化復合IFN-α，其每一劑量包含1〇〇微克之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-r 每一劑量包含100微克的量之藥物；和（c)投予一之TNF拮抗劑，其係選自（i) 25毫克之量的依那西每星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3毫克之量的之因福利美，於第0、2和6星期和其後每8星期靜地或（iii) 40毫克之量的艾達木單抗（adalimumab) 星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以NS3抑制劑物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- a、IFN- r和拮抗劑組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之 a 、IFN· 7和 TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN-IFN- r和TNF拮抗劑組合制度：（a)每星期一次、天一次或每10天一次皮下投予一劑量之單PEG (30 線性）-基化復合IFN- α，其每一劑量包含1 00微克之藥物：（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-T 每一劑量包含50微克的量之藥物；和（c)投予一劑 TNF拮抗劑，其係選自（i) 25毫克之量的依那西普星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3毫克之量的藥因福利美，於第〇、2和6星期和其後每8星期靜脈 IFN-a 、每8 丨kD-的量，其劑量普，藥物脈內，每化合 TNF IFN-a 、每8 kD-的量，其量之，每物之內地 -140- (136) (136)1375679 或（iii) 40毫克之量的艾達木單抗，每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以N S 3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- a 、IFN- r和TNF 拮抗劑組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-α 、IFN- r和 TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN- α、 IFN- 7和TNF拮抗劑組合制度：（a )每星期一次、每8 天一次或每10天一次皮下投予一劑量之單PEG (30 kD-線性）-基化復合IFN- α，其每一劑量包含150微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN- r，其每一劑量包含50微克的量之藥物；和（c)投予一劑量之 TNF拮抗劑，其係選自（i) 25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第0、2和6星期和其後每8星期靜脈內地或（iii) 40毫克之量的艾達木單抗，每星期一次或每隔 —星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN· a、IFN- 7和TNF 拮抗劑組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN· a 、IFN- r和 TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN- α、 IFN- r和TNF拮抗劑組合制度：（a )每星期一次 '每8 天一次或每10天一次皮下投予一劑量之單PEG(30kD-線性）-基化復合IFN_ α，其每一劑量包含150微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-r，其 -141 - (137) 1375679 每一劑量包含100微克的量之藥物；和（C)投予一之TNF拮抗劑，其係選自（i) 25毫克之量的依那西每星期兩次皮下地，（Π)每公斤體重3毫克之量的之因福利美，於第〇、2和6星期和其後每8星期靜地或（iii) 40毫克之量的艾達木單抗，每星期—次隔一星期一次皮下地；在以NS 3抑制劑化合物治療之期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- a、IFN- 7和拮抗劑組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之 a: 、IFN- r和TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN_ IFN- 7和TNF拮抗劑組合制度：（a)每星期一次、天一次或每10天一次皮下投予一劑量之單PEG (30 線性）-基化復合IFN- α，其每一劑量包含200微克之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-r 每一劑量包含5 0微克的量之藥物；和（c )投予一劑 TNF拮抗劑，其係選自（i) 25毫克之量的依那西普星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3毫克之量的藥因福利美，於第0、2和6星期和其後每8星期靜脈或（iii) 40毫克之量的艾達木單抗，每星期一次或 —星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化合物治療之所間。作爲非限制例，任何上述以IFN - a、IFN - 7和拮抗劑組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之 a 、IFN- r和TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN· 劑量普，藥物脈內或每所要 TNF IFN-a 、每 8 kD-的量，其量之，每物之內地每隔要期 TNF 1FN- -142- (138) (138)1375679 IFN- r和TNF拮抗劑組合制度：（a)每星期一次、每8 天一次或每10天一次皮下投予一劑量之單PEG(30 kD-線性）-基化復合IFN-α，其每一劑量包含200微克的量之藥物；（b )每星期三次皮下投予一劑量之IFN· 7 ，其每一劑量包含1 00微克的量之藥物；和（c )投予一劑量之TNF拮抗劑，其係選自（i) 25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第0、2和6星期和其後每8星期靜脈內地或（iii) 40毫克之量的艾達木單抗，每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間》作爲非限制例，任何上述以IFN· a、IFN- 和TNF .捨抗劑組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-a 、IFN- r和 TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN_ α 、 IFN- r和TNF拮抗劑組合制度：（〇每星期三次皮下投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，其每一劑量包含9微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN_ r ，其每—劑量包含25微克的量之藥物；和（C) 投予一劑量之TNF拮抗劑，其係選自（i ) 2 5毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第0、2和6星期和其後每8 星期靜脈內地或（iii) 40毫克之量的艾達木單抗，每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以N S 3抑制劑化合物治療之所要期間。 -143- (139) 1375679 作爲非限制例，任何上述以IFN· α、IFN - r和TNF 拮抗劑組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-a 、IFN- Τ和 TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN- α、 IFN- Τ和TNF拮抗劑組合制度：（a)每星期三次皮下投予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，其每一劑量包含9微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-r，其每一劑量包含50微克的量之藥物；和（c) 投予一劑量之TNF拮抗劑，其係選自（i) 25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第〇、2和6星期和其後每8 星期靜脈內地或（iii) 40毫克之量的艾達木單抗，每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以NS 3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN - a、IFN- r和TNF 拮抗劑組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-α 、IFN- r和 TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN- α 、 IFN- r和TNF拮抗劑組合制度：（a)每星期三次皮下投予一劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，其每一劑量包含9微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-r，其每一劑量包含100微克的量之藥物；和（c )投予一劑量之TNF拮抗劑，其係選自（i ) 25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3毫美 4 ο ) 福11 因( 之或物地藥內的脈量靜之期克星抗單木達 P艾 f的 2 ' 量 ο 之第克於毫 6 和期星 8 星每每後’ 其 -144- (140) (140)1375679 期一次或每隔一星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間》作爲非限制例，任何上述以IFN - a、IFN - r和TNF 拮抗劑組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN -a：、IFN- r和 TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN- α 、 IFN - 7和TNF拮抗劑組合制度：（a )每天皮下投予一次一劑量之 INFERGEN®干擾素 alfacon-I，其每一劑量包含 9微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之 IFN- 7 ，其每一劑量包含25微克的量之藥物；和（c)投予一劑量之TNF拮抗劑，其係選自（i.) 25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第0、2和6星期和其後每8星期靜脈內地或（iii) 40毫克之量的艾達木單抗，每星期 —次或每隔一星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- a、IFN· 7和TNF 拮抗劑組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之11：心 α 、IFN· 7和 TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN- α、 IFN- r和tnF拮抗劑組合制度：（a)每天皮下投予—次 —劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，其每一劑量包含 9微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之 IFN- r ，其每一劑量包含5〇微克的量之藥物；和（c)投予—劑量之TNF拮抗劑，其係選自（i) 25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3毫克之 -145- (141) 1375679 量的藥物之因福利美，於第0、2和6星期和其後每期靜脈內地或（iii) 40毫克之量的艾達木單抗，每 —次或每隔一星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化合療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- a、IFN- τ和拮抗劑組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之 a 、IFN- 7和TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN-IFN- 7和TNF拮抗劑組合制度：（a)每天皮下投予 —劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-1，其每一劑量 9微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑 IFN- 7 ，其每一劑量包含100微克的量之藥物；和投予一劑量之TNF拮抗劑，其係選自（i ) 25毫克之依那西普，每星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3 之量的藥物之因福利美，於第0、2和6星期和其後星期靜脈內地或（iii ) 40毫克之量的艾達木單抗，期一次或每隔一星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- a、IFN- 7和拮抗劑組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之 a 、IFN- r和 TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN· IFN- 7和TNF拮抗劑組合制度：〇每星期三次皮予一劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-I，其每一劑含15微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一之IFN- r，其每一劑量包含25微克的量之藥物；和 8星星期物治 TNF IFN-• a 、一次包含量之 (C) 量的毫克每8 每星合物 TNF IFN-a 、下投量包劑量 (c ) -146- (142) (142)1375679 投予一劑量之TNF拮抗劑，其係選自（i ) 25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第0、2和6星期和其後每8 星期靜脈內地或（iii) 40毫克之量的艾達木單抗，每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN· a、IFN - r和TNF 拮抗劑組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-〇: 、IFN- r和 TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN- α、 IFN- r和TNF拮抗劑組合制度：（a)每星期三次皮下投予一劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，其每一劑量包含15微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-r ，其每一劑量包含50微克的量之藥物；和（c) 投予一劑量之TNF拮抗劑，'其係選自（i ) 25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第0、2和6星期和其後每8 星期靜脈內地或（iii) 40毫克之量的艾達木單抗，每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- a、IFN- r和TNF 拮抗劑組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-ct 、IFN- r和TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN- a、 IFN · r和TNF拮抗劑組合制度：（a )每星期三次皮下投予一劑量之INFERGEN®干擾素alfacon·】，其每一劑量包 (143) (143)1375679 含15微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之ifn- r ，其每一劑量包含100微克的量之藥物；和（c )投予一劑量之TNF拮抗劑，其係選自（i) 25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第0、2和6星期和其後每8 星期靜脈內地或（iii) 40毫克之量的艾達木單抗，每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- a、IFN- 7和TNF 拮抗劑組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-α 、IFN- r和TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN- a 、 IFN- r和TNF拮抗劑組合制度：（a )每天一次皮下投予 —劑量之 INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，其每一劑量包含 I5微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之 IFN- r ，其每一劑量包含25微克的量之藥物；和（c)投予一劑量之TNF拮抗劑，其係選自（i) 25毫克之量的依那西普’每星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第0、2和6星期和其後每8星期靜脈內地或（iii) 40毫克之量的艾達木單抗，每星期 —次或每隔一星期一次皮下地；在以N S 3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN· a、IFN· r和TNF 拮抗劑組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-cr 、IFN- r和TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN- α、 -148- (144) (144)1375679 IFN- 7和TNF拮抗劑組合制度：（a )每天一次皮下投予 —劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-1，其每一劑量包含 15微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之 IFN· τ ，其每一劑量包含50微克的量之藥物；和（c)投予一劑量之TNF拮抗劑’其係選自（i) 25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第〇、2和6星期和其後每8星期靜脈內地或（iii) 4〇毫克之量的艾達木單抗，每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- a、IFN- r和TNF 拮抗劑組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-α 、IFN· r和 TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN- α 、 IFN - γ和TNF拮抗劑組合制度：（〇每天一次皮下投予 —劑量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι，其每一劑量包含 15微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之 IFN- γ ，其每一劑量包含100微克的量之藥物；和（c) 投予一劑量之TNF拮抗劑，其係選自（i ) 25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第0、2和6星期和其後每8 星期靜脈內地或（iii ) 40毫克之量的艾達木單抗，每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以N S 3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN · α和TNF拮抗劑組 -149- (145) (145)1375679 合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN- α和TNF 拮抗劑組合制度替代標的IFN- α和TNF拮抗劑組合制度 :(a)每星期一次每、8天一次或每10天一次皮下地一劑量之單PEG ( 30 kD-線性）-基化復合IFN- α ，其每一劑量包含1〇〇微克.的量之藥物；和（b)投予一劑量之 TNF拮抗劑，其係選自（i) 25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第0、2和6星期和其後每8星期靜脈內地或（iii) 40毫克之量的艾達木單抗，每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- α和TNF拮抗劑組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN- α和TNF 拮抗劑組合制度替代標的IFN-α和TNF拮抗劑組合制度 :(a)每星期一次每、8天一次或每]0天一次皮下投予 —劑量之單PEG ( 30 kD-線性）-基化復合IFN- α，其每 —劑量包含150微克的量之藥物；和（b)投予一劑量之 TNF拮抗劑，其係選自（i) 25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第〇、2和6星期和其後每8星期靜脈內地或（iii) 40毫克之量的艾達木單抗，每星期一次或每隔 —星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- α和TNF拮抗劑組 -150- (146) 1375679 合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN- α 拮抗劑組合制度替代標的IFN-α和TNF拮抗劑組 :(a)每星期一次每、8天一次或每10天一次皮 —劑量之單PEG(30 kD-線性）-基化復合IFN-a —劑量包含200微克的量之藥物；和（b )投予一 TNF拮抗劑，其係選自（i) 25毫克之量的依那西星期兩次皮下地，（Π)每公斤體重3毫克之量的因福利美’於第0、2和6星期和其後每8星期靜或（iii) 40毫克之量的艾達木單抗，每星期一次一星期一次皮下地；在以N S 3抑制劑化合物治療之間。作爲非限制例，任何上述以IFN- α和TNF拮合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN- <2 拮抗劑組合制度替代標的IFN- α和TNF拮抗劑組 :(a)每天一次或每星期三次皮下投予一； INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，其每一劑量包含9 量之藥物；和（b )投予一劑量之TNF拮抗劑，其 (i) 25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地 )每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於| 和6星期和其後每8星期靜脈內地或（iii ) 40毫的艾達木單抗，每星期一次或每隔一星期一次皮下以N S3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN - α和TNF拮合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN- α 和TNF 合制度下投予，其每劑量之普，每藥物之脈內地或每隔所要期抗劑組和TNF 合制度料量之微克的係選自

克之量地；在抗劑組和TNF -151 - (147) (147)1375679 拮抗劑組合制度替代標的IFN- α和TNF拮抗劑組合制度 :(a)每天一次或每星期三次皮下投予一劑量之 INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，其每一劑量包含15微克的量之藥物；和（b )投予一劑量之TNF拮抗劑，其係選自 (i) 25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（π )每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第〇、2 和6星期和其後每8星期靜脈內地或（iii) 40毫克之量的艾達木單抗，每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以N S3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN - r和TNF拮抗劑組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN- 和TNF 拮抗劑組合制度替代標的IFN- 7·和TNF拮抗劑組合制度 :(a)每星期三次皮下投予一劑量之ifN-7 ，其每一劑量包含2 5微克的量之藥物；和（b )投予一劑量之TNF拮抗劑，其係選自（i) 25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第〇'2和6星期和其後每8星期靜脈內地或（iii )40毫克之量的艾達木單抗，每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN- r和TNF拮抗劑組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-r和TNF 拮抗劑組合®(度替代標的IFN-r和TNF拮抗劑組合制度 :(a)每星期三次皮下投予一劑量之IFN- γ ，其每一劑量包含50微克的量之藥物；和（b)投予一劑量之TNF拮 -152- (148) (148)1375679 抗劑，其係選自（i) 25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（Π)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第0、2和6星期和其後每8星期靜脈內地或（iii )40毫克之量的艾達木單抗，每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何上述以IFN - r和TN F拮抗劑組合制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之IFN- γ和TNF 拮抗劑組合制度替代標的IFN- r和TNF拮抗劑組合制度 :(〇每星期三次皮下投予一劑量之IFN· 7 ，其每一劑量包含100微克的量之藥物；和（b)投予一劑量之TNF 拮抗劑，其係選自（i) 25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第0、2和6星期和其後每8星期靜脈內地或（ iii) 4〇毫克之量的艾達木單抗，每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。作爲非限制例，任何包括單PEG ( 30 kD-線性）-基化復合IFN-o：之制度的上述方法可修正成以包含下列之珮格西施a -2a之制度替代標的PEG ( 30 kD·線性）·基化復合 IFN- a的制度：每星期一次皮下投予一劑量珮格西施α-2a，其每一劑量包含180微克之量的藥物，在使用NS3抑制劑化合物之所要治療期間。作爲非限制例，任何包括單PEG ( 30 kD-線性）-基化復合IFN· α之制度的上述方法可修正成以包含下列之珮格西施a -2a之制度替代標的PEG (30 kD-線性）-基化復合 -153- (149) (149)1375679 IFN-α的制度：每星期一次或兩次皮下投予一劑量珮格西施〇: -2b，其每一劑量包含每公斤體重1 .0微克到1 .5微克之量的藥物，在使用NS3抑制劑化合物之所要治療期間》作爲非限制例，任何上述方法可修正成包括任意地以每天二次或更多分開劑量每天口服投予一劑量之利巴韋林 (ribavirin)，其包含400毫克、800毫克、1000毫克或 1 200毫克之量的藥物，在使用NS3抑制劑化合物之所要治療期間。作爲非限制例，任何上述方法可修正成包括任意地以每天二次或更多分開劑量投予一劑量之利巴韋林，其包含 (i )對於體重小於75公斤的病人每天1 000毫克之量的藥物或（ii)對於體重等於或大於75公斤的病人每天 1 2 00毫克之量的藥物，在使用NS3抑制劑化合物之所要治療期間》作爲非限制例，任何上述方法可修正成包含以下列之 N S 3抑制劑制度替代標的N S 3抑制劑制度：任意地以每天二次或更多之分開劑量，每天口服投予每公斤體重0.01 毫克到〇 .〗毫克之劑量的藥物，在使用N S 3抑制劑化合物之所要治療期間。作爲非限制例，任何上述方法可修正成包含以下列之 N S 3抑制劑制度替代標的N S 3抑制劑制度：任意地以每天二次或更多之分開劑量，每天口服投予每公斤體重0.1毫克到1毫克之劑量的藥物，在使用N S 3抑制劑化合物之所要治療期間。 -154- (150) (150)1375679 作爲非限制例，任何上述方法可修正成包含以下列之 NS3抑制劑制度替代標的NS3抑制劑制度：任意地以每天二次或更多之分開劑量，每天口服投予每公斤體重1毫克到1 0毫克之劑量的藥物，在使用N S 3抑制劑化合物之所要治療期間。作爲非限制例，任何上述方法可修正成包含以下列之NS3抑制劑制度替代標的NS3抑制劑制度：任意地以每天二次或更多之分開劑量，每天口服投予每公斤體重10 毫克到100毫克之劑量的藥物，在使用NS3抑制劑化合物之所要治療期間。作爲非限制例，任何上述以NS5B抑制劑制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之NS5B抑制劑制度替代標的N S 5 B抑制劑制度：任意地以每天二次或更多之分開劑量，每天口服投予每公斤體重藥物0.01毫克到 0.1毫克之劑量的藥物，在使用N S 3抑制劑化合物之所要治療期間作爲非限制例，任何上述以N S 5 B抑制劑制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之NS5B抑制劑制度替代標的 N S 5 B抑制劑制度：任意地以每天二次或更多之分開劑量，每天口服投予每公斤體重藥物0.1毫克到1毫克之劑量的藥物，在使用NS3抑制劑化合物之所要治療期間。作爲非限制例，任何上述以NS5B抑制劑制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之N S 5 B抑制劑制度替代標的 NS5B抑制劑制度：任意地以每天二次或更多之分開劑量 -155- (151) (151)1375679 ，每天口服投予每公斤體重藥物1毫克到10毫克之劑量的藥物，在使用N S 3抑制劑化合物之所要治療期間。作爲非限制例，任何上述以N S 5 B抑制劑制度爲特徵之方法可修正成以包含下列之N S 5 B抑制劑制度替代標的 NS5B抑制劑制度：任意地以每天二次或更多之分開劑量，每天口服投予每公斤體重藥物1 0毫克到1 00毫克之劑量的藥物，在使用NS3抑制劑化合物之所要治療期間。病人鑑定在某些具體實施例中，使用於治療HCV病人的藥物治療之特定制度係根據病人顯示的某些疾病參數選擇，例如最初病毒負載，.病人HCV感染的基因型，病人肝纖維化的肝組織學及/或階段。因此，在一些具體實施例中，本發明提供任何上述治療HCV感染之方法，其中標的方法修正成治療一治療失敗的病人經過4 8星期之期間。在其他具體實施例中，本發明提供任何上述用於HCV 之方法，其中標的方法修正成治療非反應型病人，其中病人接受48星期之療程。在其他具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 H CV感染之方法，其中標的方法修正成治療復發型病人，其中病人接受48星期之療程。在其他具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法，其中標的方法修正成治療被HCV基因型1感染的naive病人，其中病人接受48星期之療程。 -156- (152) (152)1375679 在其他具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 HCV感染V之方法，其中標的方法修正成治療被HCV基因型4感染的naive病人，其中病人接受48星期之療程。在其他具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法，其中標的方法修正成治療被HCV基因型1感染的naive病人，其中病人具有高病毒負載（HVL )，“HVL”係指每毫升血淸大於2xl06 HCV基因組複製 HCV病毒負載，及其中病人接受48星期的療程。在一個具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（1)鑑定具有3或4之Knodell計分測量之高等或嚴重階段肝纖維化之病人及然後（2)將標的方法之藥物治療投予至病人經過約24星期到約60星期，或約30星期到約一年，或約36星期到約50星期，或約40星期到約48星期，或至少約24星期，或至少約30星期，或至少約36星期，或至少約4〇星期，或至少約48星期，或至少約60星期之時間週期。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（！）鑑定具有3或4之Knodell計分測量之高等或嚴重階段肝纖維化之病人及然後（2)將標的方法之藥物治療投予至病人經過約40星期到約50星期，約48星期之時間週期。在另一具體實施例中’本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（])鑑 -157- (153) (153)1375679 定具有HCV基因型i感染和具有每毫升血淸大於2百萬病毒基因組複製的最初病毒負載之病人及然後（2)將標的方法之藥物治療投予至病人經過約24星期到約60星期，或約30星期到約一年，或約36星期到約50星期，或約40星期到約48星期，或至少約24星期，或至少約30 星期，或至少約36星期，或至少約40星期，或至少約48 星期，或至少約60星期之時間週期。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（1)鑑定具有HCV基因型1感染和具有每毫升血淸大於2百萬病毒基因組複製的最初病毒負載之病人及然後（2)將標的方法之藥物治療投予至病人經過約40星期到約50星期，約48星期之時間週期。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（1)鑑定具有HCV基因型1感染和具有每毫升血淸大於2百萬病毒基因組複製的最初病毒負載且沒有或0、1或2之 Knodell計分測量之早期肝纖維化的病人及然後（2)將標的方法之藥物治療投予至病人經過約24星期到約60星期，或約30星期到約一年，或約36星期到約50星期，或約40星期到約48星期，或至少約24星期，或至少約30 星期，或至少約36星期，或至少約40星期，或至少約48 星期，或至少約60星期之時間週期。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 -158- (154) (154)1375679 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（1)鑑定具有HCV基因型1感染和具有每毫升血淸大於2百萬病毒基因組複製的最初病毒負載且沒有或0、1或2之 Knodell計分測量之早期肝纖維化的病人及然後（2)將標的方法之藥物治療投予至病人經過約40星期到約50星期，約48星期之時間週期。。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（1)鑑定具有HCV基因型1感染和具有每毫升血淸少於或等於2 百萬病毒基因組複製的最初病毒負載之病人及然後（2) 將標的方法之藥物治療投予至病人經過約20星期到約50 星期，或約24星期到約48星期，或約30星期到約40星期，或高至約20星期，或高至約24星期，或高至約30 星期，或高至約36星期，或高至約48星期之時間週期。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（1)鑑定具有HCV基因型1感染和具有每毫升血淸少於或等於2 百萬病毒基因組複製的最初病毒負載之病人及然後（2) 將標的方法之藥物治療投予至病人經過約2 〇星期到約2 4 星期之時間週期。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（1)鑑定具有HCV基因型1感染和具有每毫升血淸少於或等於2 百萬病毒基因組複製的最初病毒負載之病人及然後（2) -159- 48 (155) 1375679 將標的方法之藥物治療投予至病人經過約24星期到約星期之時間週期。療鑑的約星 48 療鑑的或，療鑑的之療鑑在另一具體實施例中，本發明提供任何上述用於治 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（1) 定具有HCV基因型2或3感染之病人及然後（2)將標方法之藥物治療投予至病人經過約24星期到約60星期或約3 0星期到約一年，或約3 6星期到約5 0星期，或 40星期到約48星期，或至少約24星期，或至少約30 期，或至少約36星期，或至少約40星期，或至少約星期，或至少約60星期之時間週期。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述用於治 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（1) 定具有HCV基因型2或3感染之病人及然後（2)將標方法之藥物治療投予至病人經過約20星期到約5 0星期或約24星期到約48星期，或約30星期到約40星期，高至約20星期，或高至約24星期，或高至約30星期或高至約36星期，或高至約48星期之時間週期。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述用於治 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（1) 定具有HCV基因型2或3感染之病人及然後（2)將標方法之藥物治療投予至病人經過約2 0星期到約2 4星期時間週期。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述用於治 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（1) -160- (156) (156)1375679 定具有HCV基因型2或3感染之病人及然後（2)將標的方法之藥物治療投予至病人經過至少約24星期之時間週期。在另一具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（1)鑑定具有HCV基因型1或4感染之病人及然後（2)將標的方法之藥物治療投予至病人經過約24星期到約60星期，或約30星期到約一年，或約36星期到約50星期，或約 40星期到約48星期，或至少約24星期，或至少約30星期，或至少約36星期，或至少約40星期，或至少約48 星期，或至少約60星期之時間週期。在另一個具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療H CV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（1) 鑑定具有HCV基因型5、6、7、8和9感染之病人及然後 (2 )將標的方法之藥物治療投予至病人經過約20星期到約5 0星期之時間週期。在另一個具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（1) 鑑定具有HCV基因型5、6、7、8和9感染之病人及然後 (2 )將標的方法之藥物治療投予至病人經過至少約24星期和高至約48星期之時間週期。適合於治療之患者任何上述治療制度可投予至已診斷爲被HCV感染的 (157) (157)1375679 個體。任何上述治療制度可投予至先前治療HCV感染已失敗之個體（“治療失敗病人”，包括非反應者和復發者）〇已臨床上診斷爲被HCV感染的個體在許多具體實施例中特別感興趣。被HCV感染的個體在他們的血.液中被鑑定爲具有HCV RNA，及/或在他們的血淸具有抗HCV抗體。該等個體包括抗HCV ELISA-正之個體，和具有正重組子免疫轉漬化驗（RIBA )之個體。該等個體也可能，但不一定，具有提高的血淸ALT含量。已臨床地診斷爲被HCV傳染的個體包括naive個體（例如，沒有先前治療HCV之個體，特別是該等先前沒有接受IFN_ α及/或以利巴韋林爲基礎的治療之個體）（“治療失敗”病人）。治療失敗病人包括非反應者（也就是， HCV最小滴定量不被先前HCV的治療，例如，先前的 IFN- α單一藥物治療，先前的IFN - α和利巴韋林合倂藥物治療，或先前的PEG基化1FN- α和利巴韋林合倂藥物治療顯著地或充份地減少之個體）；和復發者（也就是，先前治療HCV的個體，例如，接受先前IFN-o:單一藥物治療，先前IFN- α和利巴韋林合倂藥物治療，或先前PEG 基化IFN- a和利巴韋林合倂藥物治療，其HCV最小滴定量減少，和隨後增加之個體）。在感興趣的特別具體實施例中，具有每毫升血淸至少約1 〇5，至少約5 X 1 0 5，或至少約1 0 6或至少約2 X I 06 H C V 的基因組復製之HCV最小滴定量。病人可被任何HCV基 -162- (158) 1375679 因型（基因型 1，包括 la和 lb、2、3、4'6, 型（例如，2a、2b、3a，等等））感染，特別是基因型例如HCV基因型1且特別是HCV亞g quasispecies) ° 也感興趣的是HCV-正個體（如上所述）’ 於慢性HCV感染之嚴重纖維化或早期肝硬化（能衰敗，Child’s-Pugh分類A或更少），或高等代償官能衰敗（decompensated) ，Child’s-Pugh C)和不管先前使用IFN-α基礎治療之抗病毒洋血症者或其不能容IFN- α基礎治療者，或其對§ 禁忌徵者。在感興趣之特殊具體實施例中， METAVIR計分系統之階段3或4肝纖維化的體適合於以本發明方法治療。在其他具體實施例於以本發明方法治療之個體爲具有臨床顯示的竹敗肝硬化的病人，包括具有遠-高等肝肝硬化的括該等等候肝移植者。在其他具體實施例中，適合於以本發明方法體包括具有中度纖維化的病人，包括該等具有导的病人（METAVIR、Ludwig -和Scheuer計分系糸和2 ;或Ishak計分系統之階段1、2-或3 ) » 【實施方式】 N S 3抑制劑的製備式I的化合物可根據下述方法合成。等等和亞困難治療和僞種（其顯示由非代償官肝硬化（分類B或療其爲毒 :治療具有具有根據 H C V -正個中，適合償官能衰病人，包治療之個期纖維化 £之階段1 -163- (159) (159)1375679 方法學具有一般結構I的化合物之製備在製備具有一般結構I的化合物中使用二種方法。在兩種方法中，根據國際申請案PCT/CA00/003 5 3 (公開號 W0 00/5 9929 )所揭示的步驟製備中間物1和4。中間物4 也購自RSP胺基酸。實例 1-1:化合物#101(化合物 AR00220042)藉由方法 A的合成：

方法A -164- (160) 1375679

LI0H.H20 THF:Me0H：H20 <2:1:1)

步驟1: 2S-(1-乙氧鑛基-2 -乙稀基-環丙基胺甲酸基）_ 4R-羥基·吼咯啶-1-羧酸三級-丁基酯（3)的合成

進料有乙基-(IR，2S) /( 1S，2R) -1-胺基-2-乙烯基環丙基羧酸酯（1，1.0克，5.2毫莫耳）、反式-N-(三級-丁氧羰基）-4-羥基-；!-脯胺酸（2，1.3克，1.1當量），和 HATU (2.7克，1.1當量）之燒瓶中加入30毫升DMF以製造溶液。其在冰水中冷卻到0 °C，接著慢慢加入DIE A ( 毫升，4當量）在DMF (】5毫升）中的溶液同時攪拌。使反應加溫到r t和攪拌過夜。 -165- (161) (161)1375679 16小時之後，以HPLC監測反應完全。其以EtOAc ( 1 00毫升）稀釋，以水（3 X 40毫升），飽和NaHC03 ( 2 X 40毫升），和鹽水（2 χ 4〇毫升）洗滌，然後經過 Na2S04乾燥和濃縮以產生深銅色油。粗料在矽凝膠上純化 (溶離劑：.丙酮/己烷3:7)，產生淡棕色泡沫粉之純3 ( 770 毫克，32%) » 步驟2 : 3,4.二氫基-1H-異喹啉-2-羧酸1-三級-丁氧羰基· 5- ( 1R·乙氧羰基- 2S·乙烯基-環丙基胺甲醯基）-吡咯啶-3R-基酯（5)，和3,4-二氫基-1H-異卩奎啉-2-羧酸1-三級-丁氧羰基-5· ( is-乙氧羰基-2 R-乙烯基-環丙基胺甲醯基 )-吡咯啶-3R·基酯（6 )之合成

雙肽3(3 00毫克，0.81毫莫耳）溶解在DCM(8毫升）中，接著以一部分加入CDI(163毫克，1.2當量）。反應在rt下攪拌過夜。在1 5小時之後，反應以TLC ( 0(：]^/1^(^9:1)監測是完全的。152,3,4-四氫異卩奎琳（ 0.32毫升，3當量）逐部分加至反應，及反應在rt下攪拌過夜。在22小時之後’ TLC表示反應完成。反應以DCM ( -166- (162) (162)1375679 1 5毫升）稀釋和以1N H C1水溶液（1 5毫升）、鹽水（ 1 5毫升）洗滌，乾燥（Na2S04，和濃縮。粗料在矽凝膠上純化（溶離劑：DC M/Et 20/丙酮 30:10:1)。單離的最高點（5 )爲白色泡沫粉（169毫克，40% )及底點（6 .)爲白色固體（156 毫克，38%) 。MS m/e 550(M + + Na 步驟3:3,4-二氫基-1H-異鸣啉-2·羧酸1-(2S-三級-丁氧羰胺基-壬-8-烯醯基）-5-(〗R·乙氧羰基-2S-乙烯基-環丙基胺甲醯基）-吡咯啶-3 R-基酯（7)的合成

最高異構物5(118毫克，0.22毫莫耳）溶解在4N HC1 (二噁烷，8毫升）中和在rt下留置90分鐘以除去 BOC保護基。然後濃縮，溶解在乙腈中和再次濃縮兩次。在氮氣下將4(66.8毫克，1.1當量）和HATU(93.5毫克，1_1當量），接著2毫升DMF加到此淡褐色的殘餘物。反應在冰-水浴上冷卻1 5分鐘，之後DIE A ( 0.1 3毫升，4 當量）在〇·5毫升DMF溶液逐滴加至反應中同時攪拌。留置冰水浴以使慢慢地上升到rt和將反應攪拌過夜。 24小時之後’反應已轉變成深褐色。部分TLC顯示 -167- (163) (163)1375679 反應完成。反應以EtOAc ( 30毫升）稀釋和以水（3x15 毫升），飽和NaHC03(2xl5毫升）、鹽水（15毫升）洗滌，乾燥（Na2S04)，和濃縮以產生橘色油殘餘物之7( 156毫克）。其直接地使用在下一個步驟中而沒有進一步純化作用》MS m/e 703 ( M + + Na ) » 步驟 4: ( 1S，4R，6S，〗4S，18R ) -14-三級-丁氧羰胺基-18- (3,4-二氫基-1^異卩奎啉-2-羰氧基）-2，15-二酮基-3，16-二氮-雜三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸乙基酯（8)的合成

粗 7(135毫克，0.2毫莫耳）溶解在 20毫升 DriSolve DCE中以製造溶液，接著在氮氣下於rt加入 Nolan氏催化劑（5毫克，0.3當量）。溶液轉變成略帶紫色。反應放在預熱油浴（50 °C)上和攪拌過夜。 10小時之後，反應已轉變成深褐色。TLC ( DCM/EtOAc 1: 1)顯示至具有稍低的Rf之新點的淸楚轉化。濃縮反應且在矽凝膠上純化（溶離劑：DC M/EtO Ac 梯斜度從5 :〗到2 : 1 )，產生黃褐色泡沫粉之產物8 ( -168- (164)1375679 75 毫克，58%) 。MS m/e 653.1 (M + +1)。步驟 5:(丨3,411，63，145，1811)-14-三級-丁氧羰胺基_18-(3,4-二氫基-1H-異D奎啉-2-羰氧基）_215_二酮基·3，16_二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4.羧酸（化合物# 101 )的合成

巨環酯8 (60毫克’ 0.092毫莫耳）溶解在〇·9毫升的混合溶劑（THF/Me0H/H20 2 : 1 : !)中，接著加入 Li0H-H20(23毫克，6當量）。混合物在rt下攪拌過夜。18小時之後，TLC ( DCM/MeOH 9 : 1 )顯示具有較低 Rf的淸楚新點。反應濃縮到幾乎乾燥且分溶在IN HC1水溶液（1 5毫升）和DCM ( 20毫升）之間。水層以DCM ( 2x10毫升）萃取。合倂該等有機層，經過Na2S04乾燥和濃縮，產生淡褐色泡沫粉的化合物(50毫克’ 87% )。1 Η N M R (C D 3 0 D， 4 0 0 Μ H z) (5 1 · 2 〇 -1 · 6 7 (m，2 1 Η)， 1.7 0 - 1.8 3 (m，lH)，l_8 8-2.10 (m，lH), 2.12-2.58 (m，4Η)， 2.82 (m, 2H), 3.60-3.8 0 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.20 (m, 1 H), 4.3 5 (m，1 H), 4.5 4 (s，7 H)，4 · 5 8 (m，3 H)，5 2 9 - 5.4 1 (m，2H), 5.57 (m，1H)，7.0-7.24 (m，4H)。MS m/e 625.1 -169- (165)1375679 (M + + 1 )。實例1 - 1 a ·’

(1S，4S，6R，14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基-18-( 3,4-二氫基-1H-異曈啉-2-羰氧基）-2,15-二酮基-3,16-二氮雜·三環〔14·3_0·04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物 AR00220 1 22 )同樣地根據實例1 -1所述的步驟，在步驟3 中以6取代化合物5製備。MS m/e 62 5 ( Μ + + 1 )。

實例1-2 :化合物# 101 (化合物 AR00220042 )藉由方法 B的合成：方法B : -170- (166) (166)1375679

化合物# 101也根據上述步驟製備。本文所述之巨環中間物10的合成類似於國際申請案PCT/CA00/003 5 3 (公開號WO 00/59929 )中所述者。步驟 l:2S-(]-乙氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲醯基 4R-羥基·吡咯啶-1-羧酸三級-丁基酯（3)的合成

30毫升DMF加至進料有乙基-(1R，2S) / ( 1S,2R) -1-胺基-2-乙烯基環丙基羧酸酯（1，1.0克，5.2毫莫耳） -171 - (167) !375679 ，反式-N-(三級-丁氧羰基）-4-羥基- I ·脯胺酸（2 ’ 1.3 克，1.1當量），和HATU(2.7克，1_1當量）之燒瓶以製造溶液。其在冰-水浴中冷卻到〇 °C，接著慢慢加入 DlEA(4.4毫升，4當量）在DMF(15毫升）中的溶液同時攪拌。使反應加溫到rt和攪拌過夜。 1 6小時之後，反應如以HPLC監測是完全的。其以 EtOAc ( 100毫升）稀釋，以水（3 X 40毫升）、飽和 NaHC03 ( 2 X 40毫升）和鹽水（2 X 40毫升）洗滌，然後經過Na2S04乾燥和濃縮以產生深銅色油。粗產物在矽凝膠上純化（溶離劑：丙酮/己烷 3:7)，產生純黃褐色泡沫粉之3 ( 770毫克，32% )。步驟2:1R-丨〔1-(2S-三級-丁氧羰胺基-壬-8-烯醯基）-4R-羥基·吼咯啶-2S-羰基〕-胺基} -2S-乙烯基-環丙基羧酸乙基酯（9)的合成

化合物3 (2.85克，7.7毫莫耳）溶解在1〇毫升4N HC1 (二噁烷）中和在rt下留置90分鐘以除去Boc保護基。然後將其濃縮，溶解在乙腈中和再次濃縮兩次。4 ( 2‘2克，8.1毫莫耳）和1^丁1；(3.2克，8.5毫莫耳），接 -172- (168) (168)1375679 著80毫升的DMF在氮氣下加到此淡褐色殘餘物中。反應在冰-水浴上冷卻15分鐘，之後DIEA ( 5.4毫升’ 30.9毫莫耳）的5毫升DMF溶液逐滴加至反應中同時攪拌。留置冰水浴以使慢慢地上升到rt且將反應攪拌過夜。在1 8小時之後，TLC表示反應完成。反應以EtOAc (300毫升）稀釋和以水（3x150毫升）、飽和NaHC03( 2乂150毫升）、鹽水（150毫升）洗滌，乾燥（1^23〇4, 和除去溶劑。粗料藉由矽凝膠急驟色層分析法在Biotage 4 0 Μ上純化（溶離劑=在D C Μ 中的3 %到5 % M e Ο Η )以產生褐色泡沫固體之9(3.5克，87%)。步驟 3 : ( 1S，4R，6S,14S，18R ) -14-三級-丁氧羰胺基-18- 羥基-2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九-7-烯-4-羧酸乙基酯（10)的合成

在1升圓底燒瓶中化合物9(2.6克，5.0毫莫耳）溶解在5 00毫升DriSolve DCE中以製造溶液。其藉由吹入氮氣1小時除氣。然後在氮氮下於rt加入Hoveyda催化劑（0.25當量）。反應放在預熱油浴（50 °C)上和攪拌過夜。16 小時之後，反應已轉變成深褐色。TLC ( DCM/EtOAc ]:])顯表示至具有稍低的Rf之新點的淸楚 -173- (169) (169)1375679 轉化。濃縮反應且在矽凝膠上純化（Biotage 40M，溶離劑=DCM/EtO Ac梯度從 1:1到1:2)，產生黃褐色泡沫粉之產物 10(0.64 克，52%) 。’HNIVIR (CDC13，400 MHz)〇 1.21 (t, J= 7.0Hz, 3H),1.43 (s5 9 H), 1.2 0 - 1 . 5 0 (m, 6H)，1.53- 1.68 (m, 2 H), 1 . 8 3 - 1 . 9 6 (m, 2 H), 1.9 8 - 2.2 8 (m, 4H)，2.60 (m, 1H)，3.13 (br s，1 H)，3.6 8 (m，1 H)，3.94 (m，lH)，4.01-4.19 (m，2H)，4.48 (m,lH)，4.56 (brs，lH)， 4-79 (m, 1H), 5.26 (t, J = 9.4Hz, 1H), 5.36 (d, J = 7.8Hz, 1H)，5.53 (m’lH), 7.19 (brs，lH)。MS m/e 494.0 (M + +1)。步驟 4: ( 1S,4R，6S，14S，18R ) -14-三級-丁氧羰胺基-1 8- (3，4-二氫基-1H-異卩奎啉-2-羰氧基）-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九-7-烯-4-羧酸乙基酯（2 ) 的合成

巨環中間物10( 110毫克，0.22毫莫耳）溶解在 DCM(2.2毫升）中，接著以一整部分加入CDI(45毫克，0.27毫莫耳）。反應在rt下攪拌過夜。在15小時之後，反應以 TLC ( DCM/MeOH 9 :])監測是完全的。 1:2,3,4 -四氫異鸣啉（0.]4毫升，1.1毫莫耳）逐滴加至反應中且反應在rt下攪拌過夜。在22小時之後’ TLC顯示 -174- (170) (170)1375679 反應完成。反應以DCM ( 6毫升）稀釋和以1N HC丨水溶液（2x2毫升）、飽和碳酸氫鈉（2毫升）、鹽水（2毫升）洗滌，乾燥（Na2S04)，和濃縮。粗料在砂凝膠上純化（Biotage 40S溶離劑：在DCM中的2到4%MeOH) ’ 產生灰黃色泡沫粉之11 (131毫克，9.0%) ° 步驟5 :以如實例1 -1的步驟5所述相同的方式水解化合物1 1以產生化合物# 1 〇 1。下列化合物也根據上述方法B，以各種其他二級胺取代1,2,3,4-四氫異卩奎啉製備。大部分的該等胺購自商業來源，或爲已知的文獻化合物，因此使用本文所列之步驟製備（1. Stokker，G E. Tetrahedron Lett. 1 996, 3 7 ( 3 1 ) , 5453-5456. 2. Chan, N W. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2000，8，2085-2094. 3. Vecchietti，V.等人，J. Med. Chem. 1991，34，2624· 2 63 3 )。對於該等不直接根據文獻步驟製備的胺置入物，或在我們最好的知識之前沒有在文獻中報告的特殊置入物，他們的合成給予於每個實施例內。實例1-3 : -175- (171)1375679

〇KP

化合物 AR00226824 (1S，4R，6S，14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基-18-( 6,7-二甲氧基-3,4-二氫基-1H-異卩奎啉-2-羰氧基）-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00226 824 )係根據方法B合成，除了在步驟4 中使用6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫基-異喹啉代替之外。MS m/e 5 8 5.2 ( M + + 1 -100)。實例1-4 :

化合物 AR00226825 (1S,4R，6S，14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基·2，15-二酮基-18-(1，3,4,9-四氫基-15-咔啉-2-羰氧基）-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7 -烯-4 -羧酸（化合物 AR002 2 6825 )係根據方法Β合成，除了在步驟4中使用 -176- (172) (172)1375679 2,3,4,9 -四氫基- lH-b-咔啉代替之外。MS m/e 564.2 ( M + + 1 - 1 00 )。實例1 - 5 :

化合物 A R0 029187] (1S,4R，6S，14S,18R) -14-三級-丁氧羰胺基-18-( 1.3- 二氫基-異吲哚-2-羰氧基）-2,15-二酮基-3, 16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物 AR0029 1 8 7 1 )係根據方法B合成，除了在步驟4中使用 2.3- 二氫基-1H-異吲哚代替之外。1H NMR (CDC13，500 MHz) (5 1.21-1.44 (m, 8H),1.32 (s, 9H), 1.5 4- 1.62 (m, 2H), 1.78-】.88 (m，2H), 2.04-2.]3 (m,lH), 2.16-2.23 2.24-2.3 6 (m, 2H), 2.66-2.74 (m,lH), 3.87-3.90 (m5lH)5 4.15 (d, J=11.0Hz, 1H), 4.3 7-4.43 (m, 1H), 4.61-4.77 (m, 5H), 5.18 (t, J= 10.3Hz, 1H), 5.2 4 - 5 . 3 1 (m , 1 H) s 5.40-5.45 (m, 1H), 5.58 - 5.6 6 (m，1H)，7.]l-7_30(m，4H)。MS m/e 6 1 1 ·0 (M + + 1 )。實例1·6 : -177- (173) (173)1375679

化合物 AR00291875 (1S，4R，6S，14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基-18-( 2,3-二氫基-〇弓丨哚-1-羰氧基）-2,15-二酮基-3, 16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7 -烯-4 -羧酸（化合物 AR00291875 )係根據方法B合成，除了在步驟4中使用2,3-二氫基-1 Η - D引哚代替之外。M S m / e 6 1 0 _ 9 ( Μ + + 1 )。實例卜7 :

化合物 AR002943 82 (1S，4R，6S，14S,18R) -14-三級-丁氧羰胺基·2，15-二酮基-18- ( 8-三氟甲基-3,4-二氫基-1^異〇|啉-2-羰氧基 )-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7·烯-4-羧酸（化合物AR002 94 3 82 )係根據方法Β合成，除了在步驟4中使用8-三氟甲基-1:2,3,4-四氫基-異喹琳代替之外。MS m/e 6 93.0 ( M+ )。 -178- (174) (174)1375679 實例1 - 8 :

化合物 AR00294383 (1S，4R，6S，14S,18R) -14-三級-丁氧羰胺基-2，15-二酮基-18- ( 6-三氟甲基-3,4-二氫基-1H-異卩奎啉-2-羰氧基 )-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00294 3 83 )係根據方法B合成，除了在步驟4中使用 6-三氟甲基-1，2,3,4-四氫基-異曈啉代替之外。1Η NMR (5 00 MHz, C D C 13) ： 5 7.4 6 - 7.3 8 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.62 (q,lH), 5.42 (s,lH), 5.21-5.15 (m, 2H), 4.78 -4.6 0 (m, 3H), 4.40 (s, 1H), 4.16-4.00 (m, 1H), 3.92-3.8 1 (m, 1 H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.00-2.8 5 (m, 2H), 2.72-2.64 (br s,lH)，2.40-1.18 (m, 20H)。MS: m/e 693.0 (M + )。實例1 - 9 : -179- (175) (175)1375679

化合物 AR00294384 (1S，4R，6S，14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基-18- ( 5-氟基-3,4 -二氫基-1H-異喹啉-2 -羰氧基）-2,15 -二酮基-3, 16-二氮雜-三環〔143.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR002 943 8 4 )係根據方法B合成，除了在步驟4中使用 5-氟甲基-1，2,3,4-四氫基-異卩奎啉代替之外。4 NMR (5 00 MHz, CDC 1 3)： δ 7.19-7.11 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.91 (t, 2H), 5.62 (q, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.64 -4.5 6 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.12-4.02 (m,lH), 3.92-3.81 (m,lH), 3.78-3.61 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.36-2.18 (m, 211), 1.91-1.81(m，2H)，1.64-1.54 (m，2H)，1.48-1.10 (m, 15H)。 MS: m/e 643.0 (M + )。實例1 -1 0 : -180- (176) 1375679

化合物 AR00301745 (13,411，63，143，1811)-18-(5-胺基-3,4-二氫基-111-異曈啉-2-羰氧基）-14-三級-丁氧羰胺基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔1 4.30.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR003 0 1 74 5 )係根據方法B合成，除了在步驟4中使用 5 -胺基-1，2,3,4 -四氫基·異喹啉代替之外。MS : m/e 640.1 ( M+ )。實例1 -1 1 :

化合物 AR00301749 MS ： m/e (1S，4R,6S，]4S,18R) -18-(7-胺基-3,4-二氫基-1>1-異卩奎啉-2-羰氧基）-14-三級-丁氧羰胺基-2,15-二酮基-3,16·二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR 0 03 0 1 749 )係根據方法B合成，除了在步驟4中使用 7·胺基-U，3,4-四氫基-異喹啉代替之外。 -181 - (177)1375679 640.1 ( M+ ) , 641.1 ( M + + l )。實例1 -1 2 :

(1S，4R，6S，14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基-3，15-二嗣基-18-(2-苯胺基-6,7-二氫基-411-噻唑並〔5,4-(〇吡啶-5-羰氧基）-3,16-二氮雜-三環〔14_3.0.04,6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00304000)係根據方法B合成，除了在步驟4中使用苯基-(4,5,6,7-四氫基-噻唑並〔5,4-(〇吡啶-2-基）·胺代替之外。MS m/e 721.2 ( M-1)。

實例1 -1 3 :

化合物 AR003 04062 (1S，4R，6S，14S，18R ) -14-三級-丁氧羰胺基-18- ( 7-氯基-3,心二氫基-1H-異鸣啉-2-羰氧基）-2，15·二酮基- -182- (178)1375679 3,】6-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸物AR003 04062 )係根據方法Β合成，除了在步驟用7-氯基-1，2,3,4-四氫基-異曈啉代替之外。1^5 111/6 (M+ ) > 661.0( M + + 2 )。實例1 - 1 4 : (化合 1中使 65 9.0

化合物 AR00304063 (1S，4R，6S，14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基-1 氟基-3,4-二氫基-1H-異喹啉-2-羰氧基）-2,15-二 3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸物AR003 04063 )係根據方法B合成，除了在步驟用6-氟基-1，2,3,4-四氫基-異喹啉代替之外。MS m/e (M+ ) ，644.0 ( M + + l ) ° 實例1 - 1 5 : 酮基- :化合 •中使 643.0 -183- (179) (179)1375679

化合物 ARO0304065 (1S，4R，6S，〗4S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基-18-( 4,4-螺環丁基-3,4-二氫基-1H·異喹啉-2-羰氧基）-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR003 04065 )係根據方法B合成，除了在步驟4 中使用 4,4-螺環丁基-1，2,3,4-四氫基-異D奎啉代替之外。1Η NMR (400 MHz, d 6 - a c e t ο n e) <5 7.99 (d, 1H), 7.5 7-7.66 (m, 1H), 7.27 (t,lH), 7.09-7.22 (m, 2H), 5.99 (bs,lH), 5.56 (dd， ih)， 5.42 (bs，lH)， 5.19-5.3 0 (m,lH), 4.52-4.70 (m5lH), 4.27-4.42 (m,lH), 4.17-4.27 (m,lH), 3.91(dd,lH), 3-63 -3.82 (m, 2H), 2.22-2.51 (m, 6 H), 1 · 9 3 - 2.2 0 (m, 3H), l 79-1.9l (m，1H)，1.52- 1.66 (m，1H)，1.16-1.50 (m, 19H) ° m/z 665.1 (M + +1)。 *1,2,3 -184 - (180) (180)1375679

A: LiAlH(19.1毫升，19.1毫莫耳）的1·〇 Μ溶液在r.t.下逐滴加到1-苯基-1_環丙烷甲腈（2.00克，12.7毫莫耳）在毫升THF中的溶液。反應在r.t下攪拌15 小時，然後在OC下以10毫升H20和然後10毫升1.0 N NaOH慢慢地停止反應且在r.t.下攪拌1 .5小時。過濾溶液及藉由旋轉蒸發除去THF。水溶液以EtOAc萃取，及有機萃取物以H20和鹽水洗滌，乾燥Na2S04，和濃縮以產生 0.70克（34% )的透明油，其沒有進一步純化作用而使用於下一個步驟中。 B: C-(I·苯基-環丁基）·甲胺（0.70克，4.34毫莫耳）和TEA (0.67毫升，4.78毫莫耳）在40毫升THF中的溶液於0 °c逐滴加到氯甲酸甲酯中。反應在Γ · t ·下攪拌 15小時。次日加入水和EtOAc且分開有機層以IN HC1和鹽水洗滌，經過Na2S04乾燥，濃縮到油，且沒有進一步純化作用直接地在下一個步驟中。 C:(卜苯基-環丁基甲基）·胺基甲酸甲酯（0.95克，4.34毫莫耳）和PPA ( 20毫升）之混合物加至預熱到 ]50°C之砂浴中。30分鐘之後反應冷卻到室溫（r.t.)。在冷卻之後，逐滴加水，且溶液以DCM萃取兩次。有機萃 -185- (181) (181)1375679 取物以鹽水洗滌，經過Na2S04乾燥，和濃縮到透明油，其直接地使用在下一個步驟而沒有進一步的純化作用。 0:1^六出（3.26毫升，3.26毫莫耳）之1.〇]^溶液於〇°C下逐滴加到3,4-二氫基- 2Η-異D奎啉·ι·酮（0.406克， 2.17毫莫耳）在20毫升THF中的溶液。使反應加溫到 r.t.和攪拌15小時，然後在〇C以5毫升Η20然後5毫升 1 .ON NaOH慢慢地停止反應和在r · t.下攪拌1 · 5小時。過濾溶液及藉由旋轉蒸發除去THF。水以EtOAc萃取，且有機萃取物以H2〇和鹽水洗滌，經過Na2S04乾燥，和濃縮以產生0.21克（56%)之透明油，其使用於下一個步驟中而沒有進一步純化作用。

化合物 AR00304066 (1S，4R,6S，14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基-18-( 4,4-二甲基-3,4·二氫基·1Η-異D奎啉-2-羰氧基）-2, 15·二酮基-3, 16 -二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00304066 )係根據方法Β合成，除了在步驟4中使用二甲基·1;2,3,4 -四氫基-異卩奎啉代替之外。4 -186- (182) (182)1375679 NMR (4 00 MHz, d 6 - a c e t ο n e) 5 7.9 8 (d, 1H), 7.39 (bs,lH), 7.09-7.24 (m, 3H), 5.99 (bs,lH), 5.57 (dd,lH), 5.37-5.46 (bs，lH)， 5.24 (dd，lH)， 4.55-4.69 (m, 1 H), 4.26-4.36 (m，lH)，4.16-4.26 (m,lH)，3.90 (dd，lH)，3.40-3.49 (m， 1H), 2.28-2.5 0 (m, 4H), 1.98-2.09 (2H), 1.79- 1.92 (m, 1H), 1.52- 1.65 (m, 3H), 1.16-1.51 (m, 22H)。MS m/z 653.0 (M + +1)。

4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫異〇奎啉係如下列實例1-153 中之實驗步驟A至D製備，2 -甲基-2 -苯基-丙腈（根據 Caron, S. ; Vazquez, E. ; Wojcik, J. M. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 712-713製備）轉化成標題化合物。

實例1 -1 7 : 化合物 AR00304067 (1S,4R，6S，14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基-18-(4- -187- (183) (183)1375679 甲基-3,4 -二氫基-1Η·異卩奎啉-2 -羰氧基）-2,15 -二酮基· 3，16-二氮雜-三環〔143004’6〕十九7_烯-4_羧酸（化合物AR003 04067 )係根據方法b合成，除了在步驟4中使用4-甲基-1，2,3,4·四氫基-異[I奎啉代替之外。iH NMR (400 MHz, d 6 - a c et o ne) (5 7.93 - 8.03 (m, 1H), 7.04- 7.2 8 (m, 4H), 6.02 (bs,lH), 5.56 (dd,lH), 5.40 (m, 1H), 5.23 (dd,lH), 4.66-4.85 (m, 1H), 4.54-4.64 (m, 1H), 4.3 4 -4.54 (m, 1H), 4.17-4.34 (m, 1H), 3.91 (dd,lH)s 3.5 7- 3.7 8 (m, 1H), 3.42- 3.57 (m, 1H), 2.26-2.52 (m, 4 H), 1 . 9 6 - 2.0 9 (m, 2.0), 1.77-1.92 (m，1.0)，1_50-1_64 (m，3.0)，1_13-1.50 (m，17h)» MS m/z 639.0 (M++1)。實例 1 -1 7 a _·

4-甲基-1,2,3,4-四氫異卩奎琳係根據〇1'11116诃31£1，0·!^.; Sail, D. J. ； Monn，J. A. J. Med. Chem. 1 98 8, 3 1, 43 3-444 從2-苯基-丙胺製備。實例1 - ] 8 : 188- (184)1375679

化合物 AR00304103 (1S，4R，6S，14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基-18- ( 2-三級-丁胺基-6,7-二氫基-411-噻唑並〔5,4-(〇吡啶-5-羰氧基）-2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00304103)係根據方法B合成，除了在步驟4中使用三級-丁基（4,5,6,7-四氫基-噻唑並〔 5,4-c〕吡啶-2-基）-胺代替之外。MS m/e 731.2(M + +1) ο 實例1 -1 9 :

化合物 AR003 04 1 54 OC^2 (lSs4Rs6S,14S，18R) -18- ( 2-胺基-6,7-二氫基-4H-噻唑並〔5,4-C〕Dtt啶·5-羰氧基）-14-三級-丁氧羰胺基-2，15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14·3.0_04·6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物 AR003 04 1 5 4 )係根據方法B合成，除了在步驟4中使用4,5;6,7·四氫基-噻唑並〔5:4-c〕吡啶-2-基 -189- (185) (185)1375679 胺代替之外。MS m/e 675.1 (M + + 實例卜2 Ο

化合物 AR00304158 (1S，4R,6S，14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基-18- (2-甲基-6,7-二氫基-4^1-噻唑並〔5,4-(：〕吡啶-5-羰氧基）· 2，15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物 AR00304158)係根據方法B合成，除了在步驟 4中使用 2 -甲基-4,5,6,7 -四氫基-噻唑並〔5,4-c〕吡啶代替之外。MS m/e 546.2 ( M + 1- 1 00 )。實例卜2 1 : ·

化合物 AR00304183 (1S，4R，6S，14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基-]8-( 7,8-二氫基-5}^-〇比啶並〔4,3-(1〕嘧啶-6-羰氧基）·2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸 (186) (186)1375679 (化合物ARO〇3〇4183)係根據方法B合成，除了在步驟 4中使用5，6,7,8-四氫基-吡啶並〔4，3-d〕嘧啶代替之外。 MS m/e 625.2 ( Μ-1 )。實例1 - 2 2 :

化合物 AR00312023 (1S，4R，6S,14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基-18-( 3,4 -—氨基-1H -異D奎琳-2-羯氧基）-2,15 -二嗣基-3, 16 -二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九烷-4-羧酸（化合物 AR003 1 2023 )係根據方法B合成，除了得自步驟3之閉環置換作用產物1〇在下一個偶合步驟之前以H2/Rh-Al2〇3 進一步還原（WO 0059929，ρ.ρ· 76-77)之外。MS m/e 62 5.3 ( M-l )。實例1-23 :

化合物 AR003 1 45 78 -191 - (187) (187)1375679 (15,411563，145,1811)_18-(6-胺基-3,4-二氫基-11^-異卩奎啉-2-羰氧基）-Μ-三級-丁氧羰胺基-2,15-二酮基-3,16·二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九烷·4·羧酸（化合物 AR003 1 45 78 )係根據方法Β合成，除了在步驟4中使用 I，2,3,4-四氫基-異卩奎啉-6-基胺代替之外。MS (POS ESI) m/z 540.2 [ parent, ( M + +l) -100 ( Boc group)〕。實例1 - 2 4 :

化合物 AR00314685 (1S，4R，6S，14S，18R) -18- ( 2-乙醯胺基- 6,7-二氣基-4H-噻唑並〔5，4-c〕吡啶-5-羰氧基）-l4·三級-丁氧鑛胺基-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九 _7. 烯-4-羧酸（化合物AR00314685)係根據方法B合成，除了在步驟4中使用N- (4,5,6,7-四氫基-噻唑並〔5,4-c〕D比啶-2-基）-乙醯胺代替之外。MS m/e 5 89.2 ( M + +l-100 ) ο 實例】-2 5 : -192- (188)1375679

化合物 AR00315997 (1S，4R,6S,14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基-18-5-二甲胺基-3,4 -—氮基-1H-異fl奎琳-2-類氧基）-2,15 -—嗣基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00315997)係根據方法B合成，除了在步驟4中使用二甲基-(1,2,3,4-四氫基-異D奎啉-5-基）-胺（實例l-25a )代替之外。MS m/e 668.0 (M+)。實例l-25a

二甲基- (1,2,3,4-四氫基-異1]奎啉-5-基）-胺之合成描述在下列流程中：

1) BoC2〇, NaOH

2) NaH, Mel

3) TFA, DCM 3N NaOH (8.27毫升，24.8毫莫耳）加到5-胺基四氫異曈啉（3.68克，24.8毫莫耳）在1,4-二噁烷（100毫升 -193- (189) (189)1375679 )中的溶液。在冷卻到之後，逐滴加入在1,4-二嚼院 (10毫升）中之（Boc) 2〇(5.42克，24.8毫莫耳）和在室溫下攪拌過夜。反應混合物倒進水內且以Et〇Ac(2x) 萃取。合倂之有機層以飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，然後乾燥和濃縮。殘餘物藉由矽凝膠管柱色層分析法純化以產生5· 44克（88%)之白色固體的所要B〇C-保護產物。

NaH在0°C下加至得自上述之步驟的產物（0.2克， 0.81毫莫耳）在THF(5毫升）中的溶液。15分鐘之後，加入 CH3I和在室溫下繼續攪拌過夜。在完成之後反應混合物以冰水停止反應，以EtOAc ( 25毫升）萃取，乾燥（ Na2S04)和濃縮。Boc 基於 0°C 下以 60%TFA-DCM(2 毫升）除去以產生110毫克（77.5%)的綠色固體之最後產物。MS : 1 77.1 ( MH+ )。實例〗-26 :

化合物 AR003 1 5 998 (1S，4R，6S，14S，18R) -14-三級·丁氧羰胺基·18·(5· 氯基-1:3-二氫基-異吲哚-2-羰氧基）-2,15-二酮基- 3，】6-二 -194- (190) (190)1375679 氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物 AR003 1 5 99 8 )係根據方法B合成，除了在步驟4中使用 5-氯基·2,3-二氫基-1H-異吲哚代替之外。1H NMR (400 MHz, CDC 1 3)：〇 7.24-7.02 (m, 3H), 6.82 (s,lH), 5.68-5.51 (m, 1 H), 5.36 (s,lH), 5.11-4.96 (m, 2H), 4.67-4.44 (m, 5H), 4.29-4.20 (m,lH), 4.2 0 - 4.1 1 (m , 1 H), 3.82-3.74 (m, 1 H), 2.69 -2.5 5 (m, 1 H), 2.31-2.15 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 2.0 1-1.86 (m, 1H), 1.86-1.24 (m，llH)，1.22 (s，9H)。MS: m/e 644.9 (M + )，646.9 (M + + 2) o 實例1 - 2 7 :

化合物 AR00315999 (1S，4R,6S，14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基-18-( 5,6-二氯基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羰氧基）-2，15-二酮基-3,16-二氮雜·三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR003 1 5 999 )係根據方法Β合成，除了在步驟4中使用 5,6-二氯基- 2,3-二氫基-1Η-異吲哚代替之外。1H NMR (400 MHz; CDC13)：o7.29 (s, lH), 7.22 (s, 1H), 7.06 (s, -195- (191)1375679 1H), 5.5 7-5.5 0 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.2 3 - 5.09 (m, 2H), 4.73 -4.65 (m, 1H), 4.64-4.4 8 (m, 5H), 4.3 3 -4.29 (m5lH)5 4.11-4.02 (m,lH)} 3.8 2 -3.74 (m, 1H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.83 - 1.6 5 (m, 2H),1.63-1.46 (m，2H)，1.40-1.12 (m, 15H)。MS: m/e 678.9 (M + ), 68 1 (M + + 2)。

化合物 AR003 20 1 22

(1S，4R,6S，14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基-18- (4R-甲基-3,4 -二氫基-1H -異卩奎啉-2 -羰氧基）-2,15 -二酮基-3,16-二氮雜·三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR003 20122 )係根據方法B合成，除了在步驟4中使用 4R-甲基-I，2,3,4 -四氫基-異喳啉代替之外。1H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.02-7.24 (m, 3H), 5.59 (dd, 1 Η), 5.30-5.44 (m, 2H), 4.66-4.81 (m, 1H), 4.14-4.64 (m5 3H), 3.8 3 -3.92 (m, 1H), 3.58-3.81 (m, 1H), 3.44-3.5 6 (m, 1H), 2.86-3.86 (m, 1H), 2.23-2.58 (m, 4H), 1.87-2.13 (m, 2H), 1.70-1.87 (m，1H), 1.50-1.70 (m，3H)，1.07-1.5] (m, 19H)， -196- (192) (192)1375679 0.80-0.96 (m, 2H)。MS m/z 63 9.0 (M + +l)。實例1 · 2 9 :

化合物 AR00320123 (1S，4R，6S，14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基-18-(4S-甲基-3,4-二氫基-1H-異哇啉-2-羰氧基）-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR003 20 1 2 3 )係根據方法B合成，除了在步驟4中使用4S-甲基-l，2,3,4-四氫基-異D奎啉代替之外。1HNMR(400 MHz, CD3〇D) δ 7.01-7.23 (m，3H)，5.58 (dd，lH), 5.32- 5.45 (m, 2H), 4.66-4.82 (m, 1H), 4.12-4.64 (m5 3H), 3.86- 3.94 (m, 1H), 3.5 2-3.74 (m, 1H), 3.43 - 3.5 6 (m, 1H), 2.88- 3.85 (m, 1H), 2.24-2.60 (m, 4H), 1.87-2.15 (m, 2H), 1.71- 1.87 (m, 1 H), 1.52-1.70 (m, 3H), 1.07-1.52 (m, 19H), 0.80-0.96 (m，2H)。MS m/z 639.0 (M + +l)。實例1 - 3 0 : (193) (193)1375679

化合物 AR00320576 (1S，4R，6S，14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基- 〗8-〔 4-(2 -甲氧基-苯基）-呢Π定-1-羯氧基〕-2，15 -—酬基-3,16 -— 氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7 -烯-4 -羧酸（化合物 AR003 205 76 )係根據方法B合成，除了在步驟4中使用 4- (2 -甲氧基-苯基）-哌啶代替之外。MS m/e 583.3 ( M + +1-100)。實例1 - 3 1 :

化合物 AR00320577 (1S，4R，6S，14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基-18· (6-甲氧基-丨，34，9-四氫基-b-咔啉-2-羰氧基）-2,15-二酮基-3，]6-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR003 2057 7 )係根據方法B合成，除了在步驟4中使 -198- (194) (194)1375679 用 6-甲氧基-2,3,4,9-四氫基-lH-b-咔啉代替之外。MS m/e 5 94.2 ( M + +l- 1 00 )。實例1 - 3 2 :

化合物 AR00301383 (15,411，63，145，1811)-14-三級-丁氧羰胺基-2,15-二酮基-18- ( 1-哌啶-1-基甲基-3,4-二氫基-111-異咱啉-2-羰氧基）-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物 AR003 0 1 3 83 )係根據方法B合成，除了在步驟4 中使用 1 -哌啶· 1 -基甲基-1，2，3，4 -四氫基-異喧啉代替之外。】Η N M R (5 0 0 Μ H z，C D 3 Ο D ) (5 7 _ 3 3 - 7.2 4 ( m，4 Η )，7 _ 2 0 (br s, 1H), 6.61 (br s, 1H), 5.7 5 -5.52 (m, 2H), 5.50-5.33 (m, 2H), 4.63 -4.43 (m, 2H), 4.42-4.07 (m, 4H), 3.96 (br s,lH), 3.67-3.11 (m, 5H), 3.0 6-2.8 8 (m, 2H), 2.86-2.74

(m, 2H), 2.56-2.35 (m, 3H), 2.23 (q, 1H), 2.04-1.90 (m, 2H),1 .8 9- 1 .52 (m5 10H), 1.51-1.32 (m, 12H); MS (POS APCI) m/z 7 22 ·3 (M + + I )。實例1 - 3 3 : -199- (195) (195)1375679

化合物 AR00333842 (1S，4R，6S,14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基-18- ( 6-甲氧基-1-甲氧基甲基-3,4 -—氣基-1H-異哇琳-2-類氧基）· 2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR003 3 3 842 )係根據實例卜2所述之步驟合成，除了在步驟 4中使用 6 -甲氧基-1-甲氧基甲基-1，2,3,4-四氫基-異喹啉鎗氯化物取代1，2,3,4_四氫基-異〇奎啉之外。MS(APCI-) ： m/z 697.2 ( M-l )。實例1 - 3 4 :

化合物 AR00365349 (]S，4R，6S,14S，18R ) -14-三級-丁氧羰胺基-18- ( 5-戴基-1 -甲氧基甲基-3,4 - __氯基-1H -異G奎琳-2-羯氧基）_ 2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4- -200- (196) (196)1375679 羧酸（化合物AR003 65 34 9 )係根據實例1-2所述之步驟合成，除了在步驟4中使用5-氟基-1-甲氧基甲基-1,2,3,4· 四氫基-異鸣啉鐺氯化物取代1,2,3,4-四氫基-異鸣啉之外。MS ( APC卜）：m/z 6 8 5.3 ( M-1 )。實例1 - 3 5 :

化合物 AR00333224 (1S，4R，6S，14S,18R) -14-三級·丁氧羰胺基-18- ( 1-二甲胺基甲基-3,4-二氫基-1H-異卩奎啉-2-羰氧基）-2 ,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14_3_0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR003 3 3 224 )係根據實例卜2所述之步驟合成，除了在步驟4中使用二甲基-(1,2,3,4-四氫基-異咱啉-1-基甲基）-胺（根據實例丨-35a合成）取代1，2,3,4-四氫基-異 D奎啉之外。MS(APCI+) ： m/z 5 8 2.3 ( MH + -Boc )。實例1 - 3 5 a :

-201 - 《197) 《197)1375679 二甲基-(1，2,3,4-四氫基-異鸣啉·〗# h基甲基）-胺係藉由如實例3-76a中所示之相似方式製備 ^ 除了在步驟1中，使用苯乙基胺取代 2-(3-甲氧基-苯甚、 ^) ·乙基胺，除了在步胃3之第—部分中’使用二甲胺取代甲醇鈉作爲親核劑之外。粗產物直接使用於下一個偶合步驟而沒有進—步之純化β

化合物 AR003 3 3225 (1S，4R，6S，14S，18R) -14·三級-丁氧羰胺基-18-(卜嗎福琳-4 -基甲基- 3,4 -二氮基_1H -異D奎琳-2 -羯氧基）·2，15-二酮基-3，16.二氮雜-三環〔14.3.0_04,6〕十九-7-烯-4-羧酸 (化合物AR003 33 225)係根據實例卜2所述之步驟合成，除了在步驟4中使用1-嗎福啉-4-基甲基·1，2,3,4-四氫基-異D奎啉（根據實例l-36a合成）取代1，2,3,4 -四氣基·異咱啉之外。MS(APCI·) : m/z 722.3 ( M-1 )。實例卜3 6 a = -202- (198)1375679

Ο 1-嗎福啉-4-基甲基-1,2,3,4-四氫基-異D奎啉係藉由如實例3-76a中所示之相似方式製備除了在步驟1中，使用苯乙基胺取代2- (3-甲氧基-苯基）-乙基胺，除了在步驟 3之第一部分中，使用嗎福啉取代甲醇鈉作爲親核劑之外。粗產物直接使用於下一個偶合步驟而沒有進一步之純化〇實例1-37 :

化合物 AR00333248 (1S，4R，6S，14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基-]8-( 6- 甲氧基-1-嘛[1定-1-基甲基-3,4 - 一氣基-1H -異卩奎琳-2-羯氣基）-2,15-二酮基-3, 16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九- 7- 烯-4-羧酸（化合物AR003 3 3 24 8 )係根據實例1-2.所述之步驟合成，除了在步驟4中使用6-甲氧基-1-哌啶-1-基甲基-1 ,2,3,4-四氫基-異喹啉（根據實例]-37a合成）取代 1，2,3,4-四氫基-異喹啉之外。？43(八？(：1-) ： m/z 7 5 0.4 ( -203- (199)1375679 Μ-1 ) 實例l-37a : Ο

6 -甲氧基-卜哌啶-1-基甲基-1，2,3,4-四氫基·異D奎啉係藉由如實例3-7 6a中所示之相似方式製備，除了在步驟3 之第一部分中’使用哌啶取代甲醇鈉作爲親核劑之外。粗產物直接使用於下一個偶合步驟而沒有進一步之純化。實例1 - 3 8 : 〇°

化合物 AR00333276 (1S，4R，6S，14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基·18-(6-甲氧基-1-嗎ΐ虽啉_4_基甲基- 3,4·二氣基-1Η -異D奎琳-2·羯氧基）-2,15·二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR003 3 3 276 )係根據實例〗-2所述之步驟合成，除了在步驟4使用6-甲氧基-1·嗎福啉-4-基甲基-1，2S3:4·四氫基·異卩奎啉（根據實例】_38a合成）取代 -204- (200)1375679 1，2,3,4 -四氫基-異 D奎啉中之外。MS(APCI-) : m/Z 750.3 (Μ-1 )。實例1 - 3 8 a : 〇

6 -甲氧基-1-嗎福啉-4-基甲基- i，2,3,4 -四氫基-異卩奎啉係藉由如實例3-76a中所示之相似方式製備，除了在步驟 3之第一部分中’使用嗎福啉取代甲醇鈉作爲親核劑之外。粗產物直接使用於下一個偶合步驟而沒有進一步之純化實例1 - 3 9 :

化合物 AR00333277 (1S，4R，6S，14S，18R ) -]4-三級-丁氧羰胺基 _18·(】. —乙基0女基甲基-6·甲氧基-3,4 -二氣基-1H -異d奎啉-2-鑛氧基）-2,15-二酮基·3:丨6-二氮雜·三環〔14.3.0.〇4,6〕十九_ 7-烯-4-羧酸（化合物AR003 3 3 2 77 )係根據實例ι_2所述 -205- (201) 1375679 之步驟合成，除了在步驟4中使用（6-甲氧基-1,2,3，4-四氫基-異D奎啉-1-基甲基）·二甲基-胺（根據合成實例I-39a )取代1，2,3,4-四氫基-異喹啉之外。MS(APCI+) ： m/z 7 1 2.3 ( MH+ )。實例l-39a :

(6-甲氧基-1，2,3,4-四氫基-異卩奎啉-1-基甲基）-二甲基-胺係藉由如實例3_7 6a中所示之相似方式製備，除了在步驟3之第一部分中，使用二甲胺取代甲醇鈉作爲親核劑之外。粗產物直接使用於下一個偶合步驟而沒有進一步之純化。

實例1 - 4 0 ·_

化合物 AR00365369 (]S:4R，6S:14S;18R) -14-三級-丁氧羰胺基-18- ( 4-氟基·】，3二氫基-異吲哚-2-羰氧基）-2，15-二酮基-3，16-二 -206- (202) 1375679

氮雜-三環〔14.3.0.04 = 6〕十九-7 -烯-4 -羧酸（化合物 AR00365369)係根據實例1-2所述之步驟合成，除了在步驟4中使用4-氟基-2,3-二氫基-1H-異吲哚（根據實例3-55a合成）取代 1,2,3,4-四氫基-異D奎啉之外。1H NMR (500 MHz, DMSO.)0 12.21(br s,lH), 8.66 (br s,1H)5 7.35 (q,lH), 7.19 (d,lH), 7.11 (q, 2H), 7.03 (br s, 1H), 5.51 (q,lH), 5.33-5.21 (m, 2H), 4.66 (s, 4H), 4.22 (q,lH), 4.24 (t,lH), 3.99-3.89 (m,lH), 3.7 3 - 3.64 (m,lH), 2.65-2.55 (m,lH), 2.28-2.08 (m, 3H), 1.77-1.61 (m, 2H), 1.54-1.42 1.42- 1.03 (m,16H); MS (APCI-): m/z 627.3 (M-l) 實例1-41

化合物 AR003 7 1 946 (1S，4R，6S，14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基-18-〔5· (2-嗎福琳·4·基-乙氧基）-1，3 - _氣基-異巧丨唯-2-鑛氧基〕-2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3_0_04·6〕十九-7- -207- (203) (203)1375679 烯-4-羧酸（化合物AR003 7 1 94 6 )係根據實例1-2所述之步驟合成，除了在步驟4中使用5- ( 2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-2,3-二氫基-111-異吲哚（根據厂1^6(1.(：1^111.2002, 第45冊，第26號，5 7 7 1，製備方法 D,及在Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 ( 200 1 ) 68 5 -68 8 中所述之步驟製備。對於 N-Boc保護之胺置入物：4 NMR (5 00 MHz, CDC13)(5 7.13 (dd,lH), 6.8 5 -6.74 (m, 2H), 4.61 (t, 4H), 4.10 (t, 2H), 3.73 (t, 4H), 2.81 (t, 2H), 2.61-2.54 (m, 4H), 1.51 (s, 9H) ； MS ( APCI+ ) : m/z 349.1 (M+l))取代 1，2,3,4 -四氫基-異 D 奎啉之外。MS (APCI+) ： m/z 640.3 ( (M + l) -Boc〕。實例1-42

化合物 A R 0 0 3 7 1 9 4 7 (1S，4R，6S，14S,18R) -14-三級-丁氧羰胺基-18-〔 5-(2 -—甲胺基·乙氧基）-1，3 - —_氣基-異卩引D朵-2-簾氧基〕· 2，]5-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4- -208 - (204) 1375679

羧酸（化合物AR00371947)係根據實例]_2所述之步驟合成’除了在步驟4中使用〔2·(2,3·二氫基-1H -異D5|D朵· 5-基氧基）-乙基〕-二甲基-胺（根據j. Med_ Chem. 2002, 第45冊，第26號，5 7 7 1，製備方法D，及在Bi00rg. Med. Chem. Lett. 11 ( 2001) 685-688 中所述之步驟製備。對於N-Boc保護之胺置入物：NMR (500 MHz, C D C 1 3) 5 7.14 (d d，1 H)， 6 · 8 8 - 6.7 6 (m， 2 H)，4.6 1 (t，4 H )， 4.04 (t, 2H)S 2.72 (t, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.50 (s, 9H) ； MS (APCI+ ) : m/z 307.1 (M+l))取代 1，2,3,4-四氫基-異卩奎啉之外。MS (APCI+) : m/z 69 8.2 ( M + l )。實例卜43

化合物 AR003 7 1 94 8 (1S，4R，6S，14S，18R) -14-三級-丁氧羰胺基·]8·〔 5-(2 -異丙胺基-乙氧基）-1,3-二氫基-異吲哚-2 -羰氧基〕· 2,15-二酮基-3，]6-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物 A R 0 0 3 7 1 9 4 8 )係根據實例1 - 2所述之步驟 -209- (205) (205)1375679 合成，除了在步驟4中使用〔2-(2,3 -二氫基-1H-異吲哚-5-基氧基）·乙基〕-異丙基-胺（（根據J. Med. Chem. 2002，第45冊，第26號，5 77 1，製備方法D,及在 Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 ( 2001 ) 685-688 中所述之步驟製備。對於N-Boc保護之胺置入物：hNMRGOOMHz, C D C 1 3 ) δ 7 1 3 (d d，1 Η )，6 · 8 6 · 6.7 5 (m，2 Η ), 4.6 2 (t，4 Η )， 4.06 (t，2Η)，2.99 (t，2Η)，2.88 (septuplet，1Η)，1.62 (br s， 1H), 1.51 (s, 9H),1.10 (d, 6H) ； MS ( APCI+) : m/z 321.2 (M+l))取代 1,2,3,4-四氫基-異卩奎啉之外。MS (APCI-)：m/z 7 10.3 ( Μ-1 )。

具有一般結構II化合物係根據上示一般流程製備。具有結構la的化合物首先除去其Boc保護基、接著在親電子劑上之胺基的核性攻擊，以形成胺基甲酸酯、醯胺或脲 -210- (206) (206)1375679 實例2 -1 :

化合物 AR00247310 步驟1:(15,411，68，148，1811)-14-胺基-18-(3,4-二氫基-1H-異卩奎啉-2-羰氧基）-2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔 14.3.0·04’6〕十九-7-烯-4-羧酸乙酯的製備。

N-Boc保護之起始物質（102毫克，0_16毫莫耳）溶解在6毫升4N H C1 (二噁烷）中，和在rt下留置90分鐘。HPLC顯示完成Boc保護基的除去。然後濃縮反應混合物，溶解在乙腈中和再次濃縮兩次。所得淡褐色泡沫粉進行下一個步驟。步驟 2: (1S，4R，6S，14S，18R) -14-環戊氧羰胺基-18-( 3:4-二氫基- ]H-異卩奎啉-2-羰氧基）-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔]4·3_0·04’6〕十九-7-烯-4-羧酸乙基酯的製備。 •211 - (207) (207)1375679

光氣（0_42毫升，1.9 Μ，0.80毫莫耳）的甲苯溶液逐滴加至環戊醇（42毫克，〇_48毫莫耳）在THF(16毫升）中的溶液。混合物在rt下攪拌2小時以形成氯甲酸環戊基酯試劑。反應然後濃縮下到約一半體積。其然後以D C Μ稀釋到原體積’和再次濃縮到一半體積，以便完全地除去過量光氣。此氯甲酸環戊基酯的溶液進一步以THF( 16毫升）稀釋’冷卻到〇°C，和於0°C以上加至從自步驟1之固體殘餘物（0.16毫莫耳）。ΤΕΑ(0·11毫升，0.81毫莫耳）然後加至反應混合物，和反應於0°C下攪拌2小時。反應藉由HPLC爲完全的。將其濃縮，溶解在EtOAc ( 15毫升 )中，然後以水、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水（各〗0毫升 )洗滌，經過Na2S04乾燥和濃縮。組略帶黃色的油殘餘物藉由在Biotage 40S上的急驟色層分析法純化（溶離劑 =己烷/ EtOAc 1:1)，產生白色的脆泡沫粉之所要的產物（65.2 毫克，63% ) 。MS ( MH+ 665.2 ) » 步驟 3 : ( 1S，4R,6S，]4S，]8R) -14-環戊氧羰胺基-18-( 3,4-二氫基-]^1-異喹啉-2-羰氧基）-2,15-二酮基-3,]6-二氮雜-三環〔14.3.0 ·04’6〕十九-7-烯-4·羧酸（化合物 -212- (208)1375679 AR0024 7 3 1 0 )的製備。

依照與實例1 -1的步驟5相同的水解步驟。下列化合物也藉由依照與上述實例2· 1之相同步驟，且氯甲酸環戊基酯以其他親電子劑取代，及/或PI四氫異〇奎啉如實例1-2之方法Β的步驟4所舉例的其他胺置入物取代而製備。實例2-2 :

-°Υ

化合物 AR00294376 (1S，4R，6S,14S，18R) -18- ( 3,4-二氫基·lH-異卩奎啉- 2-羰氧基）-14_甲氧基羰基胺基-2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04，6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物 AR002943 76 )係根據實例2 -1中所述之步驟合成，除了在步驟2中使用氯甲酸甲酯代替之外。 -213- (209)1375679 實例2 - 3 :

(1S，4R,6S，14S，18R) -14-環戊氧羰胺基-18- ( 5-氟基-3,4-二氫基-1^1-異碴啉-2-羰氧基）-2，15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0 ·04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物 AR003 04074 )係根據責例1-2和2-1中所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用5-氟基-1，2,3,4-四氫基-異喹啉代替之外。MS m，e 583.2 ( Μ + +1 ) 實例2-4 :

化合物 AR00304075 (】S,4R，6S,14S,‘i8R) -]4-環戊氧羰胺基-2,15-二酮 -214- (210) 1375679 基-18- (8-三氟甲基-3,4-二氫基-1H-異卩奎啉-2-羰氧基）-3, 16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR003 04075 )係根據實例1-2和2-1中所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用8-三氟甲基-1，2,3,4-四氫基-異U奎啉代替之外。MS m/e 705.1 ( M + +】）。實例2 - 5 :

〇=<P

化合物 AR003 040 7 6 (1S，4R，6S，14S，18R) -14-環戊氧羰胺基-18- ( 1，3 二氫基-異吲哚-2-羰氧基）-2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔 14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物 AR00304076)係根據實例〗-2和2-1中所述之步驟合成，除了在實例1-2 之步驟4中使用2,3-二氫基-1H-異吲哚代替之外。MS m/e 623 ·2 ( M + + 1 )。實例2 · 6 : -215- (211) 1375679

化合物 AR00304125 (1S，4R，6S，14S，18R) -18- ( 3,4-二氫基-111 2-羰氧基）-14-2-氟基-乙氧羰胺基）-2,15-二酮基氮雜·三環〔14·3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸I AR003 04 1 25 )係根據實例2-1中所述之步驟合成步驟2中使用2-氟乙醇以形成氯甲酸酯試劑代替外〇1^1^615.1(厘 + +1)。 -異D奎琳-丨-3,16-二 :化合物，除了在環戊醇之

化合物 AR00304126 (1S，4R,6S，14S，18R) -18- ( 3,4-二氫基·lH 2-羰氧基）-2,15-二酮基-14-(四氫基·呋喃-3S-: 基）-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-化合物AR003 04 1 26 )係根據實例2-1中所述之 -異喑琳-塞氧羰胺 4-羧酸（麥驟合成 -216- (212)1375679 ’除了在步驟2中使用四氫基-呋喃- 3S-醇以形成氯甲酸酯試劑代替環戊醇之外。MS m/e 639.2 ( M+1 )。實例2 - 8 :

化合物 AR00304 1 27

(1S，4R，6S，14S，18R) -18- ( 3,4-二氫基-1H-異 D奎啉-2-羰氧基）-2,15-二酮基.14-(四氫基-呋喃-3 R-基氧羰胺基）-3，16-二氮雜-三環〔14.3_0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR003 04 1 27 )係根據實例2-1中所述之步驟合成，除了在步驟2中使用四氫基-呋喃-3R -醇以形成氯甲酸酯試劑代替環戊醇之外。MS m/e 63 9.2 ( M + +1 ) ° 實例2 - 9 :

化合物 AR00320002 -217- (213) (213)1375679 (1S，4R，6S，14S，18R) -18- ( 3,4 -二氫基-1H -異 D奎琳_ 2-羰氧基）-2,15-二酮基-14·(四氫基-哌喃-4-基氧羰胺基 )-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九-7-烯-4 羧酸（化合物 AR00 3 2 0002 )係根據實例2-1中所述之步驟合成，除了在步驟2中使用四氫基-哌喃醇以形成氯甲酸酯試劑代替環戊醇之外。MS m/e 65 3.2 ( M + +1 ) » 實例2 -1 Ο :

化合物 AR003 20074 (1S,4R，6S，14S，18R) -18- ( 1，3-二氫基-異吲哚-2-羰氧基）-2，15-二酮基·Μ·(四氫基-呋喃-3R-基氧羰胺基）-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00320074 )係根據實例1-2和2-1中所述之步驟合成’除了在實例1-2之步驟4中使用2,3-二氫基-1Η-異吲哚代替’及在實例2-1之步驟2中使用四氫基-呋喃-311_醇以形成氯甲酸酯試劑代替環戊醇取代之外。MS ni/e 625.2 (M++l) 〇實例2 _ 1 1 : -218- (214) 1375679

〇KP

化合物 AR00320075 (1S,4R，6S，14S，18R) -18- ( 1，3-二氫基-異吲哚-2-羰氧基）-2,15-二酮基-14-(四氫基-呋喃-3S-基氧羰胺基）-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物A R 0 0 3 2 0 0 7 5 )係根據實例1 - 2和2 · 1中所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用2,3-二氫基-1H-異吲哚代替，及在實例2-1之步驟2中使用四氫基-呋喃-3S -醇以形成氯甲酸酯試劑代替環戊醇之外。MS m/e 62 5.2 ( M + + 1 )。實例2 - 1 2 :

°ΚΡ

化合物 AR00320076 (]S;4R:6S，14S,18R) -18- ( 1,3-二氫基-異吲哚-2-羰氧基）-2，15-二酮基-14-(四氫基-呋喃-3S-基氧羰胺基）- -219- (215)1375679 3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00320076 )係根據實例1-2和2-1中所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用2,3-二氫基-1H-異吲哚代替，及在實例2-1之步驟2中使用2-氟乙醇以形成氯甲酸酯試劑代替環戊醇之外。MS m/e 601.1 ( M + +1 )。實例2 - 1 3 :

〇Kp

化合物 AR00320077 (1S，4R，6S，14S,18R) -18- ( 1，3-二氫基-異吲哚-2-羰氧基）-2,15-二酮基-14-(四氫基-哌喃-4-基氧羰胺基）-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR003 2007 7 )係根據實例1-2和2-1中所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用2,3-二氫基-1 Η-異吲哚代替，及在實例2·1之步驟2中使用四氫基-哌喃-4-醇以形成氯甲酸酯試劑代替環戊醇之外。MS m/e 601.1 ( Μ + + 1 ) 〇實例2 · 1 4 : -220- (216) (216)1375679

化合物 AR00320445 (1S，4R，6S，14S，18R) -18- ( 5,6-二氯基-l,3-二氫基-異吲哚-2-羰氧基）-2，15-二酮基-14-(四氫基-呋喃-3R-基氧羰胺基）-3, 16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯- 4-羧酸（化合物AR003 20445 )係根據實例1-2和2-1中所述之步驟合成，除了在實例卜2之步驟4中使用5,心二氯基-2,3-二氫基-1Η-異吲哚代替，及在實例2-1之步驟2中使用四氫基-呋喃-3R-醇以形成氯甲酸酯試劑代替環戊醇之外》MS: m/e 693·0(Μ+) , 695.1 ( Μ+ + 2 )。實例2 -1 5 :

化合物 AR00320448 (1S，4R，6S，14S，18R) -]8· ( 5·氯基-】，3-二氫基-異吲口朵-2 -類氧基）-2,15 -—嗣基-14-(四氨基-D夫喃- 3R -基氧羯 -221 - (217) (217)1375679 胺基）-3,6-二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九-7-烯-4-羧酸 (化合物AR0032〇448 )係根據實例1-2和2-1中所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用5-二氯基-2,3-二氫基-1H-異吲哚代替，及在實例2-1之步驟2中使用四氫基-呋喃-3R-醇以形成氯甲酸酯試劑代替環戊醇之外。 *H NMR (5 00 MHz, CD3〇D)：0 7.38 (s, 1H), 7.3 2-7.28 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (br s, 1H), 5.5 6-5.5 0 (q, 1H), 5.42-5.3 8 (t,lH), 5.35 (br s,lH), 4.80-4.48 (m, 6H), 4.44 4.16 (d,lH), 3.84 (dd,lH), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.50 (t, 1H), 2.5 5 -2.3 6 (m, 3H), 2.21-2.12 (m, 1 H), 1.98- 1.85 (m, 1 H), 1.7 2 - 1.6 2 (m, 2H),1.61-1.51 (m, 2H), 1.50- 1.20 (m，9H)。MS: m/e 659.1 (M + ), 661.1 (M + + 2)。實例2 · 1 6 :

AR00248689 (1S，4R，6S，14S，18R) -14·(環戊醇烷羰基-胺基）-18-(3,4-二氫基-111-異[1啉-2-羰氧基）-2,15-二酮基-3, 16-二氮雜·三環〔M.3.0_04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR248689)之合成 -222 - (218) (218)1375679 環戊基羧酸首先裝載在PS-TFP樹脂（購自Argonaut 技術）上以形成活性酯。在樹脂上的活化酯（26毫克， 1.16毫莫耳/克，0.03毫莫耳）在0.5毫升氯仿膨脹，接著加入MP -碳酸醋樹脂（購自Argonaut技術，300毫克， 2_5毫莫耳/克’ 0.75毫莫耳）。巨環物質（15毫克，0.02 毫莫耳）的0.5M氯仿溶液然後加到此樹脂混合物中且反應在rt下振盪過夜。反應在16小時之後藉由HPLC爲完全的。然後將其過濾和濃縮，產生透明N -醯化的產物。其然後依照與實例1 -1的步驟5相同的水解步驟水解，產生白色固體之所要產物AR248689 ( 12.5毫克，88%)。 MS ( APCI+ ) ： m/z 621.3 ( MH+ )。實例2 -1 7 :

化合物 AR00248687 (1S，4R，6S，14S，18R) -18- ( 3,4·二氫基-1H -異 D奎啉· 2 -羰氧基）-14· ( 2,2 -二甲基-丙醯胺基）·2，]5·二酮基-3, 16 -二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00248687係根據實例2-16中所述之相同步驟合成，除了首先將三級-丁基羧酸裝載在PS-TFP樹脂上代替之外。MS ( APCI+) ： m/z 6 0 9.3 ( MH + )。 - 223 - (219)1375679 實例2 -1 8 :

化合物 AR0024 868 8 (1S，4R,6S，14S，18R) -18- ( 3,4 -二氫基-1H -異口奎啉-2-羰氧基）-14-異丁醯胺基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物 AR0024 868 8 係根據實例2-16中所述之相同步驟合成，除了首先將異丙基羧酸裝載在PS-TFP樹脂上代替之外。MS(APCI+): m/z 5 95.3 ( MH+ )。實例2 -1 9 :

化合物 AR00298989 (1S，4R，6S，14S，18R) -14· ( 2-三級-丁氧羰胺基-3-甲基-丁醯胺基）-18- (3,4-二氫基-1H-異曈啉-2-羰氧基）-2,15- -224- (220) (220)1375679 二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸 (化合物AR2 98 9 8 9 )之合成

]4_胺基-：18- ( 3,4 -二氫基- ]H-異喹啉-2 -羰氧基）-2,1 5-二酮基-3,1 6-二氮雜-三環〔1 4_3 ·0·04’6〕十九-7-烯-4-羧酸乙基酯（120毫克，217微莫耳）和Ν-三級-Boc-L-纈胺酸N-羥基琥珀醯胺酯（96毫克，3 00微莫耳）一起在1.1毫升二氯甲烷中攪拌14小時。在真空中除去溶劑和加入各1毫升之·水和乙酸乙酯。分開該等相且水層以 5 00微升乙酸乙酯洗滌兩次。合倂之有機物經過MgS04乾燥，且在真空中除去溶劑以提供白色固體的所要化合物（ 132 毫克，81%) °MSm/z 752.2 (MH+)。

化合物 AR0030 1338 -225 - (221) (221)1375679 (1S,4R，6S，14S，18R) -18- ( 3,4-二氫基_^ 異D奎啉- 2-·氧基）-14- {3 -甲基-2-〔（D比哄-2 -鑛基）-胺甚華〕-丁醯胺基} -2，15·二酮基·3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04,6 〕十九烯-4·羧酸（化合物ARO〇3〇l 3 3 8 )係根據寶例中所述之相同步驟.合成，除了使用3-甲基-2-〔 fnu 19 k吡阱-2 羰基）-胺基〕-丁酸2,5-二酮基-吡咯啶-】-基酯取代^ t-B〇C-L-纈胺酸Ν-羥基琥珀醯胺酯之外。MS m/e ' 73〇-3 ( Μ + + 1 ) 〇

化合物 AR00304072 (1S，4R，6S，14S，18R) -18-(3,4·二氫基-lH-異D奎啉. 2-羰氧基）-14-{2-〔（6-二甲胺基-吡啶-3-羰基）·胺基〕-3 -甲基-丁醯胺基} ·2,15 -二酮基-3,16 -二氮雜·三環〔 I4.3.0.04’6〕十九.7-烯-4-羧酸（化合物 AR00304072 )係根據實例2-19中所述之相同步驟合成，除了使用2.〔（ 6-二甲胺基-吡啶-3-羰基）_胺基〕-3-甲基-丁酸2,5-二酮基-吡咯啶-卜基酯取代N-ct-t-Boc-L-纈胺酸N-羥基琥珀醯胺酯之外。1HNMR(CD30D，500 MHz):<5 8.69 (s,lH)，8.46 -226- (222) 1375679 (s, 1 Η), 8.3 7- 8.3 9 (m,lH)5 8.14-8.21 (m, 2H), 7.07-7.18 (m, 5H), 5.63 (q,lH), 5.3 6-5.42 (m, 2H), 4.49-4.5 6 (m5 3H), 4.42 -4.4 5 (m，lH), 4.3 1-4.32 (m, 1H), 3.92-3.95 (m,lH), 3.65- 3.72 (m, 2H), 2.85-2.91 (m, 2H): 2.33-2.55 (m, 4H), 1 .93 -2.0 3 (m, 3 H), 1 . 6 1 -1.6 8 (m, 3 H), 1 . 2 7 -1 . 5 2 (m，12H)，0.86 -0.96 (m, 8H)。MS m/e 770.4 (M-l)。

化合物 AR00304073 (IS，4R，6S，14S，18R) -18- ( 3,4-二氫基-1H-異 D 奎啉-2-羯氧基）-Μ- { 3 -甲基-2-〔（卩比B疋-3-羯基）-胺基〕-丁醯胺基} -2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00304073)係根據實例2-19 中所述之相同步驟合成，除了使用3_甲基-2-〔（吡啶-3-羰基）-胺基〕-丁酸2,5-二酮基-吡咯啶-1-基酯取代Ν-α-t-Boc-L-纈胺酸Ν-羥基琥珀醯胺酯之外。MS m/e 72 9.2 ( Μ + + 1 )。實例2 - 2 3 : -227- (223) 1375679

化合物 AR00298990 (1S，4R,6S，14S，18R) -14- ( 2-胺基-3-甲基-丁醯胺基 )-18-(3,4-二氫基-1H-異喹啉-2-羰氧基）-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物2 9 8 9 9 0 )係依照實例2 -1之步驟1的相同步驟製備。 MS m/e 624.2 ( M + +l )。實例2-24 :

'=<〇

化合物 AR00294378 (1S，4R,6S，14S，18R) -14- ( 3-環戊基-脲基）-18-( 3,4-二氫基-1H-異喹啉-2-羰氧基）-2, 15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4·羧酸（化合物 AR2943 78 )之合成 -228- (224)

1375679 14-胺基-2,15-二酮基-18- ( 8-三氟甲基-3,4-二氫基-1H-異-2-羰氧基）-3, 16-二氮雜-三環〔14.3.0.04，6〕十九-7-烯-4·羧酸乙基酯鹽酸鹽（49毫克，74微莫耳）、二異丙基乙胺（29毫克，2 22微莫耳）和異氰酸戊烷基酯（ 25毫克，2 22微莫耳）溶解在375微升二氯甲烷中且於 1 9C攪拌1小時。反應直接地裝載在C 1 8急驟管柱上和以包含0· 1 % TFA的水/乙腈（10到100%)溶離以提供白色固體的標題產物（42毫克，77%) 。MS m/z 732.2 (MH + 實例2-25 :

化合物 AR00294377 (]S，4R，6S，；14S，18R) -]4- ( 3-三級-丁基-脲基）-]8-(3,4-二氫基-1只-異卩奎啉-2-羰氧基）-2，15-二酮基-3,16-二 -229- (225) (225)1375679 氮雜-三環〔14.3.0·04,6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物 AR002943 7 7 )係根據實例]-2和2-24中所述之步驟合成，除了在實例2-24步驟中使用異氰酸三級-丁基酯取代異氰酸環戊基酯之外。MS m/e 624.1 (M + +1)。實例2 - 2 6 :

化合物 AR00304077 (1S，4R，6S，14S，18R) -14- ( 3-環戊基-脲基）-18-( 5 -氣基-3,4 -—氮基-1H -異卩奎琳-2-羯氧基）-2,15 - _嗣基-3, 16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR003 0407 7 )係根據實例1-2和2-24中所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用5-氟基-1,2,3,4-四氫基-異D奎啉取代1，2,3,4-四氫基-異鸣啉之外。MS m/e 654.2 (M + + 1 )。實例2 - 2 7 : -230- (226) 1375679

化合物 AR00304078

(1S，4R，6S，14S，18R) -14- ( 3-環戊基-脲基）-2，15-二酮基-18- (8-三氟甲基-3,4-二氫基-1H-異哇啉-2-羰氧基 )-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR003 04 078 )係根據實例1-2和2-24中所述之步驟合成，除了在實例卜2之步驟 4中使用 8-三氟甲基-1，2,3,4-四氫基-異喹啉取代1，2,3,4-四氫基-異D奎啉之外。 MS m/e 704.1 ( M + +l )。

化合物 AR00304 0 79 (1S，4R，6S，]4S，18R) -14- ( 3-環戊基-脲基）-18-( 1，3-二氫基-異吲哚-2-羰氧基）-2,15-二酮基-3, 16-二氮雜- -231 - (227) (227)1375679 三環〔14.3.0.04’6〕十九·7—烯-4-羧酸（化合物 AR00304079)係根據實例1-2和2-24中所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用2,3-二氫基-1Η-異吲哚取代1，253,4-四氫基·異卩奎啉之外。MS m/e 622.2 (Μ + +】） ο 實例2 - 2 9 :

化合物 AR00320078 (1S，4R，6S，14S，18R) -14·(3-三級·丁基脲基）-18- (1,3-二氫基-異吲哚-2-羰氧基）-2，15-二酮基- 3，16-二氮雜-三環〔I4·3,。·。4,6〕十九-7-烯_4·羧酸（化合物籲 AR00 3 200 7 8 )係根據實例ι_2和2-24中所述之步驟合成 ’除了在實例1-2之步驟4中使用2，3-二氫基-1H·異吲哚取代1,2,3,4-四氫基·異D奎啉，及在實例2-24步驟中使用異氰酸三級· 丁基酯取代異氰酸環戊基酯之外。MS m/e 610.1 ( M + +l )。實例2 - 3 0 : -232- (228) (228)1375679

化合物 AR003 2 022 1 (1S，4R，6S，14S，18R) -18- ( 3,4-二氫基-1H -異卩奎啉-2 -類氧基）-2，15 - 一嗣基-14-〔 3-(四氣基·咲喃-3-基）-脈基〕-3，16-二氮雜-三環〔14_3·0·04,6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00320221)係根據實例1-2和2-24中所述之步驟合成，除了在實例2-24步驟中使用3-異氰酸基-四氫基-呋喃取代異氰酸環戊基酯之外。MS m/e 638.2 (Μ + +1 )° 實例2 · 3 1 :

化合物 AR00320449 (1S,4R，6S，14S，18R) -14· ( 3 -三級-丁基脲基）-18-(5 -氣基- ]，3 -—氮基-異卩引D朵-2_端氧基）-2，15 -—嗣基· 3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR003 2044 9 )係根據實例1-2和2-24中所述之步驟合 -233- (229) (229)1375679 成，除了在實例1-2之步驟4中使用5-氯基-2,3-二氫基· 1 H-異吲哚取代1，2,3,4-四氫基-異咱啉，及在實例2-24步驟中使用異氰酸三級-丁基酯取代異氰酸環戊基酯之外。 1 Η N M R ( 5 Ο Ο Μ H z，C D 3 0 D ): <5 7 · 3 4 (s， 1 Η )，7.2 8 - 7.2 5 (m， 2Η), 7.24 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.51 (m5 2H), 5.40 (s, 1H), 4.73 -4.60 (m, 3H), 4.53 (t, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 3.98 (dd,lH), 2.43 (m, 2H), 2.3 8 -2.3 0 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 2 H ), 1 . 8 1 -1 . 7 0 (m, 1 H ), 1 . 6 4 - 1 . 5 6 (m, 3H), 1.48- 1.20 (m, 8H), 1 . 1 8 (s, 9H)。MS: m/e 644.0 (M + ), 645.9 (M + + 2) °

化合物 AR00320450 (】S，4R，6SJ4S，18R) -14- ( 3-三級-丁基脲基）-18· (5,6-二氯基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羰氧基）-2，15·二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14_3.0_04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR003 204 50 )係根據實例1-2和2-24中所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用5,6-二氯基- 2,3-二氫基-1Η·異吲哚取代1:2,3,4·四氫基-異鸣啉，及在實例2- -234- (230) (230)1375679 24步驟中使用異氰酸三級-丁基酯取代異氰酸環戊基酯之外。1H NMR (5 00 MHz,CD30D): (5 7.5 0 (s,lH), 7.38 (s, 1H), 5.56 (q, 1H), 5.42 - 5.3 8 (m, 2H), 4.72-4.61 (m, 4H), 4.55 (t,lH), 4.34 (dd,lH), 4.28 (d, 1H), 3.92 (dd,lH), 2.4 5 -2.3 2 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.0 8-2.00 (m, 1 Η), 1 .75 - 1 .68 (m, 1 H), 1 . 6 3 - 1 . 5 4 (m, 3 H), 1 . 5 0 - 1 . 2 2 (m, 8H)，1.18 (s, 9H)。MS: m/e 678.0(M + )，680.0 (M + + 2)。

化合物 AR00365381 (1S，4R，6S,14S，18R) -14-環戊氧羰胺基-18- ( 5-氟基-丨-甲氧基甲基-3,4-二氫基-111-異卩奎啉-2-羰氧基）-2，15· 二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸 (化合物AR0 03 6 5 3 8 1 )係根據實例1-2和2-1中所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用5-氟基-1-甲氧基甲基-1,2,3,4-四氫基-異喹啉鎗氯化物取代1，2,3,4·四氫基·異 D奎啉代替之外。M S ( A P CI - ) ： m/z 697.4 ( Μ- 1 )。 3.具有結構IV之化合物的製備 -235- (231)1375679

具有結構IV之化合物係依照上示流程製備（1 . Khan 等人，B i 〇 or g. & M e d . C h em . L e11.，1 9 9 7，7 ( 2 3 )，

3 0 1 7-3 022。2.國際專利申請案 PCT/US 02/3 9926，WO 03/05 3 3 49 )。實例3 -1 :

(1S，4R，6S,14S,18R) .-3,4-二氫基-11^-異卩奎啉-2-羧酸 14- 三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2, 15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（ AR0026 1 408 )之合成 -236- (232) (232)1375679

巨環酸化合物#101 (7毫克，0.011毫莫耳）溶解在 0.1毫升DMF中，接著加入CDIC1.8毫克，0.011毫莫耳 )。混合物在40C油浴中攪拌1小時。然後環丙基磺醯胺 (2_0毫克，0.017毫莫耳）接著DBU( 1.7毫克，0.011 毫莫耳）加至反應。反應於40 C下攪拌過夜。14小時之後，LC MS顯示反應完成。反應冷卻到rt，分溶在2毫升 EA和2毫升5% HC1 (水溶液）之間。有機層以水 '碳酸氫鈉（2毫升 ea )洗滌，然後乾燥（Na2S04 )。粗料在 Biotage 12M(溶離劑= DCM: MeOH 20: 1)上急驟分析，產生 AR0026 1 408 ( 4.2 毫克，52% )。】H NMR (CDC13 ,5 00 MHz): (5 0.8 0-2.1 0 (m, 25H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.3 7 -2.5 9 (m, 3H)S 2.84 (m5 1H), 3.60- 3.7 0 (m, 1H), 3.82-3.90 (m，1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.45-4.7 0 (m5 5H), 4.95-5.05 (m, 2H), 5.3 0- 5.4 8 (m, 2H), 5.74 (m, 1H), 6.74 (m, 1H)，7.0-7.23 (m，4H)。MS m/e 728.0 (M + + H) » 實例3 - 2 : -237- (233) (233)1375679

化合物 AR00261407 (1S，4R,6S，14S，18R) -3,4-二氫基-1H-異卩奎啉-2-羧酸 14-三級-丁氧羰胺基-2,15-二酮基-4-(丙烷-2-磺醯胺羰基 )-3，16-二氮雜-三環〔14.3,0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR0026 1 407 )係根據實例3-1所述之步驟合成，除了在偶合步驟中使用異丙基磺醯胺取代環丙基磺醯胺之外。MS m/e 72 8.4 ( Μ-1 )。實例3 - 3 :

化合物 AR00254906

(1S,4R，6S，14S，18R) -3,4-二氫基-1H-異卩奎啉-2-羧酸 14-三級-丁氧羰胺基-4-甲烷磺醯胺羰基- 2，】5-二酮基-3, 16-二氮雜·三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR002 5 4 906 )係根據實例3-1所述之步驟合成，除了在偶合步驟中使用甲基磺醯胺取代環丙基磺醯胺之外。’H -238 - (234) (234)1375679 NMR (CDC 1 3, 5 00 MHz): (5 1.20- 1.5 2 (m, 1 6H), 1 .54-1.98 (m, 5H), 2.20-2.3 0 (m, 1H), 2.3 8 -2.46 (m, 1H), 2.47-2.59 (m，3H)，2.84 (m，lH), 3.18 (s, 3H), 3.56-3.70 (m,lH), 3.82-3.90 (m,lH), 4.22-4.33 (m, 2H), 4.47-4.69 (m, 4H) 4.90-5.10 (m, 2H), 5.47 (brs,lH), 5.74 (m,lH), 6.74 (m，1 H)，7,0 3 - 7 · 2 3 (m，4 H)。M S m / e 7 0 1.9 ( M +)，6 0 2 · 2 ( 母，MH + -Boc 基）。實例3 - 4 :

化合物 AR00261409 (1S，4R，6S,14S，18R) -3,4-二氫基-1H-異卩奎啉-2-羧酸 4- ( 丁烷-1-磺醯胺羰基）-14-三級·丁氧羰胺基-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR0Q2 6 1 409 )係根據實例3-1所述之步驟合成，除了在偶合步驟中使用η-丁基磺醯胺取代環丙基磺醯胺之 H〇1HNMR(CDCl3，500 MHz):(5 0.80-1.0 3 (ni，7H)，1.20- 2.10 (m, 22H), 2.20-2.60 (m, 4H), 2.84 (ηι,ΙΗ), 3.20 (m，lH)，3.44 (m，1Η), 3.65 (m，1Η)，3.80-3.95 (m，1Η)， 4.20-4.34 (m，2H)，4.50-4.65 (m，4H): 4.95-5.05 (m，IH)， 5.30-5.39 (m,lH), 5.44-5.49 (m,lH), 5.74 (m,lH), 6.74 -239- (235) (235)1375679 (m，lH)，7.0-7.23 (m，4H)。MS m/e 74 3.3 (M +，APCI-)。實例3 - 5 :

化合物 AR00282]3] (1S，4R，6S,14S，18R) -3,4-二氫基-1H-異喹啉-2·羧酸 14-環戊氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2，】5-二酮基-3, 16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物 A R0 0282131)係根據實例2-1和3-1所述之步驟合成。 MS m/e 7 3 8.4 ( M-l )。實例3 - 6 :

化合物 AR00294381 (1S，4R，6S，14S，18R) -1，3-二氫基·異吲哚-2-羧酸 14- 三級·丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2:1 5-二酮基-3, 16-二氮雜-三環〔I4.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物 -240- (236)1375679 AROΟ2943 8 1 )係根據實例1-5和3-1所述之步驟合成。1Η NMR (CDC13j 5 00 ΜΗ z) ό 0.8 9 - 2.0 8 (m 5 2 5 H), 2.21-2.28 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.51-2.61 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 3.83 (ra, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.40 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.5 3 -4.8 0 (m, 5H), 4.9 5 - 5.04 (m, 2H), 5.47 (brs, 1H), 5.72 (m，1H), 6.77 (m，1H)，7.16 (m, 1H)，7.23-7.31 (m，3H)。 MS m/e 712.3 (APCI-，Μ·Η)。實例3 · 7 :

化合物 AR00298996 (1S，4R，6S，14S，18R) -5-氟基-3,4-二氫基-1H-異口奎啉-2-羧酸14 -三級·丁氧羰胺基-4·環丙烷磺醯胺羰基_2，15-二酮基-3，1 6-二氮雜-三環〔1 4 3 〇〇4,6〕十九-7_烯_ 1 8_基醋（化合物ARO〇298996)係根據實例υ和3_丨所述之步驟合成，除了在實例 ]·2之步驟4中使用5·氟基-

7.04 (s， 1Η)， 6.84-6.73 (卬，2Η)，6.70 (s, 1Η)，5.65 (q， 1 Η), 5.40 (s, 1 Η), 4.59 (m，2H)，4.54-4.40 (m, 3H) 5 4.3 0 - -241 - (237) (237)1375679 4.10 (m, 2H), 3.8 2 -3.74 (m, 1H), 3.72-3.51 (m, 2H), 2.92-2.68 (m, 3H), 2.5 5 -2.3 0 (m, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.00-1.60 (m，3H)，1.4 0-0.75 (m，18H)。MS: m/e 746.0 (M + )。實例3 - 8 :

化合物 AR00298997 (1S，4R，6S，14S，18R) -8-三氟甲基-3,4-二氫基-1H-異咱啉-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4_環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九-7-烯-1 8-基酯（化合物AR00 29 8 997 )係根據實例卜2和3-1所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用8-三氟甲基-1,2,3,4-四氫基-異D奎啉取代1,2,3，4-四氫基-異卩奎啉之外。NMR (5 00 MHz, CD3OD): ά 7.55 (dd，lH)，7.42 (dd5lH) 5 7.3 5 (t, 1H), 5.7 1 - 5.6 1 (m , 1 H), 5.40 (m,lH), 4.60 (sJH), 4.52 (m,lH)s 4.42 (m,lH), 4.15 (m,lH), 3.91 (m, 1H), 3.78 -3.62 (m, 2H), 3.00-2.82 (m, 3H), 2.5 8 -2.5 2 (m, 3H), 2.51-2.32 (m, 2H), 1.86- 1.5 6 (m, 3H), 1.41(m, 2H), 1.32-1.21 (m，5H)，1.04-0.98 (m，14H)。MS: m/e 795.9 (M + )。 -242- 1375679 (238) 實例3-9 :

化合物 AR00301746

(13,411，65，143，181〇-7-氯基-3,4-二氫基-1^異|]奎啉-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3，16.二氮雜三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR003 0 1 746 )係根據實例1-2和3-1所述之步驟合成，除了在實例卜2之步驟 4中使用7-氯基-1，2,3,4-四氫基-異哇啉取代1,2,3,4-四氫基-異曈啉之外。 'H NMR (400 MHz, CDC13)：(5 10.10 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.02 -6.96 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 5.64 (q, 1H), 5.40 (s,lH), 4.92-4.41 (m, 2H), 4.5 5 -4.40 (m, 3H), 4.28-4.12 (m, 2H), 3.8 2 -3.75 (m, 1H), 3.65 -3.46 (m, 3H), 2.8 8 -2.80 (m, 1H), 2.7 8 -2.5 6 (m, 2H), 2.5 2-2.42 (m,lH), 2.3 8 -2.3 0 (m,lH), 2.21-2.12 (q, 1 H), 1.8 2- 1.74 (m, 2H), 1.45-1.12 (m, 1 6 H)，] _ 1 0 - 0 _ 9 8 (m，2 H)，0 · 9 0 - 0 · 7 5 (m，2 H)。M S m / e 7 6 1 . 9 (M + )。實例3 - 1 0 : -243- (239) (239)1375679

化合物 AR00301747 (1S，4R，6S，14S，18R) -6-三氟甲基-3,4-二氫基-1H-異 D奎啉-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯· 1 8-基酯（化合物AR0 03 0 1 74 7 )係根據實例1 _2和3-1所述之步驟合成，除了在實例1_2之步驟4中使用6-三氟甲基-1，2,3,4-四氫基-異D奎啉取代1,2,3,4-四氫基-異喹啉之外。1 Η N M R (5 0 0 Μ H z，C D 3 Ο D): (5 7.4 4 (m，2 Η)，7 · 3 8 - 7 · 3 0 (m， 1 Η), 7.28-7.24 (m，1H), 5.65 (q，lH)，5.40 (m，lH)， 5.08 (m,lH), 4.56 (brs, 2H), 4.60-4.50 (m,lH), 4.48 (m,lH), 4.15 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.75-3.67 (m, 2H), 2.93 -2.82 (m, 3H), 2.66-2.54 (m, 1H), 2.52-2.44 (m,lH), 2.42-2.40 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.74- 1.70 (dd,lH), 1.64- 1.5 8 (m,lH), 1.54- 1.3 6 (m, 4H), 1.3 4- 1.2 5 (m, 12H), 1.50- 1.20 (m，2H)，1.00-0.70 (m, 1H)，0.52-0.34 (m，1H)。 MS: m/e 795.9 (M + )。 -244- (240) (240)1375679

化合物 AR00301751 (1S,4R,6S，14S，18R) -6-氟基-3,4-二氫基-1H-異咱啉-2-羧酸14-三級-丁羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯 (化合物AR003 0 1 7 5 1 )係根據實例1-2和3-1所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用6-氟基-1，2,3，4-四氫基-異喳啉取代1，2,3,4-四氫基-異D奎啉之外。1H NMR (5 00 MHz, CD3〇D): <5 7.2 1 -7.02 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 5.68 (q,lH), 5.40 (m,lH), 5.08 (t,lH), 4.58 (m, 2H), 4.45 (m,lH), 4.12 (d,lH), 3.88 (d, 1H), 3.78-3.60 (m, 3H), 2.86-2.72 (m, 3H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.8 8- 1.76 (m, 2 H), 1 . 7 4 -1 . 7 0 (m, 1 H), 1 .64- 1 .5 8 (m, 1 H), 1 .5 6- 1.3 8 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 1 4H), 1 . 1 3 - 1 . 04 (m, 2 H), 1 . 0 2 - 0.8 9 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, IH). MS: m/e 746.0 (M + )。MS m/e 75 7.2 (M + +l)。實例3 - 1 2 : -245- (241) 1375679

化合物 AR00304080 (1S，4R，6S，14S，18R) -5-氟基-3,4-二氫基啉-2-羧酸14-(3-環戊基-脲基）-4-環丙烷磺I 2，15-二酮基-3，16-二氮雜三環〔14.3.0.04’6〕 18-基酯（化合物AR003 040 8 0 )係根據實例1-2 3-1所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4 氟基-1，2,3,4-四氫基-異喹啉取代1，2,3,4-四氫基外。 -1 Η -異D奎 I胺羰基-•九-7-烯-、2-24 和中使用5 -•異D奎啉之

化合物 AR00304081 (IS，4R，6S，14S，18R) -8-三氟甲基·3,4-二氫 □奎啉-2-羧酸】4-(3-環戊基-脲基）-4·環丙烷磺| 基· 1 Η -異甚胺羰基- -246- (242) (242)1375679 2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18 -基酯（化合物AR00304081)係根據實例1-2、2-24和 3-1所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用8-三氟甲基-1，2,3,4-四氫基-異卩奎啉取代l，2,3j-四氫基-異〇奎啉之外。MSm/e 807.2 (M + +l)。實例3 -1 4 :

化合物 AR00304082 (1S，4R，6S，14S,18R) -1,3-二氫基，異吲哚-2-羧酸 14-(3-環戊基-脲基）-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR00304082)係根據實例1-2、2-24和3-]所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用2,3-二氫基-1H-異吲哚取代 1,2，3,4-四氫基-異喹啉之外。MS m/e 72 5.2 ( M + +1 )。實例3 - 1 5 : -247- (243) (243)1375679

化合物 AR00304161 (1S，4R，6S,14S，18R) -3,4-二氫基-1H-異 D 奎啉-2-羧酸 4-環丙烷磺醯胺羰基-14- ( 2-氟基-乙氧羰胺基）-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯 (化合物A R0 0 3 0 4 1 6 1 )係根據實例1 - 2、2 - 1和3 -1所述之步驟合成，除了在實例2_1之步驟2中使用2-氟乙醇以形成氯甲酸酯試劑，代替環戊醇之外。MS m/e 718.1 ( M + + 1 )。實例3 - 1 6 :

化合物 AR00304162 (1S,4R，6S，14S，18R) -3,4-二氫基-1H-異卩奎啉-2-羧酸 ‘環丙烷磺醯胺羰基·2, 15-二酮基-14·(四氫基-呋喃-3-基氧羰胺基）-3，】6-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯· -248- (244) (244)1375679 基酯（化合物AR003 04 1 62 )係根據實例丨-2、2-丨和 3-1所述之步驟合成，除了實例2·1之步驟2中使用四氫基·呋喃- 3S -醇以形成氯甲酸酯試劑，代替環戊醇之外。 MS m/e 742.1 ( M + +1 ) » 實例3 -1 7 :

化合物 AR00304 1 63 (1S，4R，6S，14S，18R) -3,4-二氫基-11^異〇奎啉-2-羧酸 4-環丙烷磺醯胺羯基-2，15-二酮基-丨4-(四氫基-呋喃-311-基氧羰胺基）-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九-7-烯· 18-基酯（化合物 AR003 04 1 63 )係根據實例1-2、2-1和 3-1所述之步驟合成，除了實例2-1之步驟2中使用四氫基-呋嘲- 3R-醇以形成氯甲酸酯試劑，代替環戊醇之外。 >H NMR (d6-Benzene5 5 0 0 MHz):<5 10.53 (s,lH), 6.78-6.96 (m, 4H), 5.83 - 5.9 0 (m,lH), 5.66 (q,lH), 5.1 8 - 5.2 1 (m, 1 H), 5 13 (brs,lH), 5.04 (brs, 1H), 4.41-4.87 (m, 3H), 3.85-4.05 (m, 4H), 3.6 7-3.74 (m, 1H), 3.46-3.53 (m, 3H), 3.23-3.34 (m,lH), 2.80-2.85 (m,lH), 2.34-2.5 9 (m, 4H),1.84-2.99 (m, 4H), 0.98- 1.60 (m, 14H), 0.42-0.4 7 (mJH), 0.27- -249- (245) (245)1375679 0.32 (m，1H)» MS m/e 741.2 (M-l)。實例3 - I 8 :

化合物 AR00311814 (1S，4R，6S,14S，18R) -2-Phenyl 胺基-6,7-二氫基-4H-噻唑並〔5,4-c〕吡啶-5-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6 〕十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR003 1 1 8 1 4 )係根據實例卜2和3-1所述之步驟合成，除了在實例卜2之步驟4中使用苯基-(4,5,6,7-四氫基-噻唑並〔5,4-c〕吡啶-2-基）-胺取代1,2,3,4-四氫基-異D奎啉之外。MS m/e 826.2 (M + +1 )° 實例3 · 1 9 :

化合物 A R 0 0 3 1 1 8 ] 5 -250 - (246)1375679 (13,411，65，145,1811)-1-哌啶-1-基甲基-3,4-二氫基-1H-異鸣啉-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4_環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3_0.04’6〕十九-7-烯-1 8-基酯（化合物AR003 1 1 8 1 5 )係根據實例1 -2和3-1 所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4.中使用1-哌啶-1-基甲基-丨，2,3,4-四氫基-異D奎啉取代1，2,3,4-四氫基-異口奎啉之外。NMR (500 MHz, CD3OD)5 8.94 (d，1H)，

7.59 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 3H), 7.22-7.15 (m, 2H), 5.74-5.64 (m, 2H), 5.47 (br s,lH), 5.06 (t,lH), 4.54 (dt,lH), 4.40-4.17 (m, 4H), 4.11-4.04 3.9 6 - 3.8 8 (m,lH), 3.7 5 -3.40 (m, 5H), 3.14-2.32 (m, 7H), 2.05 (d d , 1 H), 1 . 9 9-1.68 (m, 5H), 1 .65 - 0.95 (m, 24H); MS (POS ESI) m/z 825.4 (M + )。實例3 - 2 0 :

•化合物 AR003 1 2024 (15,411，65，145，181〇-4,4-螺環丁基-3,4-二氫基-1}1-異鸣啉·2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔]4.3.0.04’6〕十九-7-烯- -251 - (247) (247)1375679 1 8-基醋（化合物AR003 1 2024 )係根據實例ι_2和3-1所述之步驟合成’除了在實例1_2之步驟4中使用4,4 -螺環丁基-1,2,3,4 -四氫基-異D奎啉取代ι，253,4 -四氫基-異卩奎啉之外。1H NMR (400 MHz, CD3〇D)占 7.54-7.60 (m，1Η)，7.26 (dd，lH)，6.97-7.21 (m，1H)，5.66 (dd，lH)，5.3 7-5.4 8 (m， 1H), 5.11(dd,lH), 4.58 (s, 2H), 4.39 (t, 3H), 4.11-4.26 (m, 1H), 3.77-3.96 (m, 1H), 3.87 (t, 3H), 3.60-3.70 (m, 1H), 2.8 3 -2.93 (m, 1H), 2.23 -2.68 (m, 6 H), 1.7 0 - 2.2 3 (m, 7H)，1.18-1.69 (m, 18H)，0.81-1.12 (m, 3H)° MS m/z 767.9 (M + +1)。實例3 - 2 1 :

化合物 AR00312025 (1 S，4R，6S，1 4S，1 8R ) - 4，4 -二甲基-3，4 _ 二氫基-1 H -異喹啉-2-羧酸14-三級·丁氧羰胺基-4·環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮基 _3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-1 8-基酯（化合物AR003 1 2 02 5 )係根據實例1 - 2和3-1所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用4,4_二甲基-1 ,2,3，4-四氫基-異D奎啉取代】，2,3,4-四氫基-異唾啉之外 -252- (248) (248)1375679 。'HNMR (400 MHz，CD3OD)<5 7.3 h7.40(m，lH)，6.97-7.23 (m, 3H), 5.67 (dd, 1H), 5.3 4-5.49 (m,lH), 5.09 (dd, 1 H), 4.64 (s，lH)，4.50-4.61 (m,lH), 4.3 3 -4.44 (m, 3H), 4.11-4.24 (m, 1.0), 3.82-3.95 (m, 3H), 3.3 6-3.5 5 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 1H), 2.25-2.69 (m, 4 H), 1 . 6 8 - 2.2 4 (m, 4H), 1 . 1 5-1 .68 (m, 23H), 0.81-1.15 (m, 3H)〇 MS m/z 75 6.0 (M + + 1)。實例3 - 2 2 :

化合物 AR00312026 (1S，4R，6S，14S,18R ) - 4 -甲基-3，4 -二氫基-1 Η -異 D奎啉-2-羧酸Μ-三級-丁氧羰胺基·4·環丙烷磺醯胺羰基·2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九-7-嫌-18-基酯（化合物AR003 1 2026 )係根據實例1_2和3-1所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用4 -甲基-]，2，3，4 _四氫基-異D奎啉取代1，2，3，4 -四氫基·異D奎啉之外》 !H NMR (400 MHz, CD3〇D)5 7.76 (s, 1H) , 6.9 8 - 7.24 (m, 3H)S 5.67 (dd, 1H), 5.2-5.51 (m, 1H), 5.04-5.15 (dd5lH), 4.28 -4.63 (m, 5H), 4.10-4.24 (mJH), 3.81-3.96 (m, 3H), - 253 - (249) (249)1375679 3.3 7-3.78 (m，2H)，2.8 3 -3.06 (m，2H)，2.54-2.71 (m，1H)， 2.2 5 - 2.5 4 (m，3 H)，1 · 6 9 - 1.9 4 (m，3 H)，1 · ] 6 -1 · 6 9 (m，2 0 H )， 0.81-1.15 (3H)。MS m/z 742.0 (M + +l)0

化合物 AR003 1 463 5 (1S，4R，6S，14S，18R) ·4,4-螺環丁基-3,4-二氫基-1H-異D奎啉-2-羧酸4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15·二酮基-14-(四氫基-呋喃-3·基氧羰胺基）-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04,6 〕十九-7-烯-18·基酯（化合物 Ar〇〇3 1 463 5 )係根據實例卜2、2_1和3-1所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟 4中使用 4,4-螺環丁基·ι，2,3,4-四氫基-異哇啉取代 1,2,3,4·四氫基-異喹啉，及在實例2-1之步驟2中使用四氫基-呋喃-3R-醇取代環戊醇以形成氯甲酸酯試劑之外。 'Η NMR (500 MHz, CD2C12)<5 1 0.24-1 0.29 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.24 (dd,lH), 7.14 (dd,lH), 7.04 (dd,lH), 6.81 (d 1H)，5.71(dd，lH), 4.95 (dd，lH)，4_90 (bs，lH)， 4.48-4.59 (m, 3H)5 4.1 7 -4.3 0 (m, 2H), 3.51-3.74 (m5 3H), 3.51-3.72 (6H); 2.8 0-2.8 6 (m5 1H), 2.3 6-2.54 (m, 3H), -254 - (250) (250)1375679 2.10-2.33 (m, 4H); 1.80-2.10 (m, 6H), 1.24- 1.8 0 (m, 7H), 0.65-1.24 (m，10H)。MS m/z 741.2 (M+l)。實例3-24 :

化合物 AR00314654 (1S，4R，6S，14S，18R) -4,4-二甲基-3,4-二氫基-1H-異曈啉-2-羧酸4-環丙烷磺醯胺羰基_2,15-二酮基-14-(四氫基-呋喃- 3S-基氧羰胺基）-3，16-二氮雜·三環〔14.3.0.04’6 〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR003 1 46 54 )係根據實例 1-2、2-1和3-1所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟 4中使用4,4-二甲基-1,2,3,4-四氫基·異D奎啉取代1，2,3,4-四氫基-異喹啉，及在實例2-1之步驟2中四氫基-呋喃· 3 S-醇取代環戊醇以形成氯甲酸酯試劑之外。'H NMR (500 MHz, CD2C12) 5 8.5 1-8.64 (b s , 1 Η), 7,2 6 - 7 · 3 6 (m， 1 Η )， 7.09-7.19 (m, 2H), 6.98 - 7.08 (m, 1H), 5.70 (dd,lH), 4.95 (dd, 1H), 4.83 (d,lH)s 4.44-4.72 (m, 3H), 4.17-4.30 (m, 2H), 3.25-3.91 (m5 9H), 2.8 0-2.8 6 (m,lH), 2.3 5 -2.5 5 (m, 4H), 2.13-2.34 (m, 4 H), 1 . 9 1 - 2.0 7 (m, 2H); 1.80- 1.90 (m, 2H),1.66-1.80 (m; 2H),1.51-1.63 (m, 2H), 1.30-1.51 (m, -255- (251) (251)1375679 2H)，0.96-1.15 (m, 3H)，0.6 5 -0.9 5 (m，9H)。MS m/z 770.1 (M + +l)。實例3-25 :

化合物 AR00314656 (1S，4R,6S,14S，18R) -4 -甲基-3,4-二氫基-1^1-異口奎啉-2-羧酸14- ( 3-三級-丁基脲基）-4-環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR00314656)係根據實例.1_2、2-24和 3-1所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用4-甲基-1，2,3,4-四氫基-異咱啉取代1,2,3,4-四氫基-異喹啉，及在1實例2-24中使用異氰酸三級-丁酯取代異氰酸環戊基酯之外。1H NMR (5 00 MHz, CD2C 1 2)(5 7.60- 7.72 (m， 1H), 7.06-7.48 (m, 4H), 5.73 (dd,IH), 5.3 9-5.48 (m 1H), 5.18-5.27 (bs 1H), 4.98 (dd,lH), 4.79-4.90 (bs5lH), 4.30-4.72 (m, 4H), 3.40-3.77 (m, 5H), 2.97 (d, 1H), 2.83-2.90 (m, 1 H), 2.37 -2.5 8 (m, 3H), 2.17-2.30 (dt,lH), 2.22-2.35 (dtJH),1.97-2.07 (m, 1H),1.82-1.95 (m5 2H),1.68-1.79 (m, 1H),1.55-1.66 (m5 2H),1.05-1.55 (m, 15H), 0.83-0.98 (m, -256- (252)1375679 3H)。MS m/z 74 1.2 (M + +l )。實例3 - 2 6 :

(1S，4R，6S，14S，18R) -3,4 -二氫基-1H-異喹啉-2-羧酸 14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜·三環〔14.3.0.04’6〕十九-18-基酯（化合物 AR00314719)係根據實例1-2、2-22和3-1所述之步驟合成。MS m/e 63 0.2 ( M + +l -100)。實例3 - 2 7 :

化合物 AR00320001 (1S，4R，6S，14S，]8R) -3,4-二氫基-]H-異卩奎啉-2-羧酸 14- ( 3-三級-丁基脲基）-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（ -257- (253) (253)1375679 化合物AR003 2000 1 )係根據實例1-2、2-24和3-1所述之步驟合成，除了在實例2-2 4中使用異氰酸三級-丁酯取代異氰酸環戊基酯之外。MSm/e 725.7(M-l)。實例3 - 2 8 :

化合物 AR00320073 (1S，4R，6S，14S,18R) -1,3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 4-環丙烷磺醯胺羰基-14- (2-氟基-乙氧羰胺基）-2, 15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR003 20073 )係根據實例1-2、2-1和3-1所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用2,3·二氫基-1H-異吲哚取代1，2,3,4-四氫基-異鸣啉，及在實例2-1之步驟2中使用2 -氟乙醇取代環戊醇以形成氯甲酸酯試劑之外。MS m/e 704.0 ( M + +1 )。實例3-29 : -258- (254)1375679

°ΚΡ

化合物 AR00320079 (1S，4R，6S，14S，18R) -1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-14-(四氫基-呋喃-3-基氧羰胺基）-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.4’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR00320079 )係根據實例1-2、2-1和3-1所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用2,3-二氫基-1Η-異吲哚取代1，2,3,4-四氫基-異喹啉，及在實例2-1 之步驟2中使用四氫基·呋喃-3R-醇取代環戊醇以形成氯甲酸酯試劑之外。MS m/e 728.1 ( M + +l)。實例3 - 3 Ο :

〇=<p

化合物 AR00320080 (1S，4R;6S,]4S，18R) -ls3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 4· 環丙烷磺醯胺羰基- 2:15 -二酮基-14-(四氫基-呋喃- 3S -基 -259- (255) 1375679 九-7 -稀-、2·1 和 4中使用及在氧羰胺基）-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕^ 18 -基酯（化合物AR00320080)係根據實例 3-1所述之步驟合成，除了在實例1-2之歩驟 2,3-二氫基-1H-異吲哚取代^^扣四氫基-異卩奎琳實例2-.1之步驟2中使用四氫基-呋喃-3S·醇取 μ 1飞環戊醇以形成氯甲酸酯試劑之外。MS m/e 728.1 ( M + +u 實例3 - 3 1 :

化合物 AR0032008 1 (1S，4R，6S，14S，18R) -1，3-二氫基異吲哚.2 殘酸 4. 環丙院擴酿胺羯基-2,15 -二酮基- I4-(四氣基-呢喃基氧羰胺基）-3，16-二氮雜-三環〔14_3.〇‘〇4,6〕十九_7_稀· 18. 基酯（化合物AR003 2008 1 )係根據實例^2、2.】和π 所述之步驟合成’除了在實例1-2之步驟4中使用2,3·二氫基-1 Η -異吲D朵取代〗，2，3，4 -四氫基-異D奎啉，及在實例2 _ 1之步驟2中使用四氨基-呢喃-4-醇取代環戊醇以形成氯甲酸酯試劑之外。MSm/e 742.1 (M + +!)。實例3-32 : -260- (256) (256)1375679

化合物 AR00320082 (1S,4R,6S，14S，18R) -3,4-二氫基-111-異1]奎啉-2-羧酸 4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15_二酮基-14-(四氫基-哌喃-4-基 φ 氧羰胺基）-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-烯-7-烯-18-基酯（化合物 AR00320082)係根據實例1-2、2-1 和3-1所述之步驟合成，除了實例2-1之步驟2中使用四氫基-哌喃-4-醇取代環戊醇以形成氯甲酸酯試劑之外。MS m/e 75 6.1 ( M + +1 )。實例3 - 3 3 :

化合物 AR00320119 (1S,4R,6S，14S，18R) -5-氯基·1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷醯胺羰基-2,15·二酮基-3,]6-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合 -261 - (257) (257)1375679 物AR003 2011 9 )係根據實例1-2和3-1所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用5-氯基-2,3-二氫基-1H-異吲哚取代1，2,3,4-四氫基-異卩奎啉之外。1H NMR (500 MHz, CD3〇D):o7.36 (s, lH), 7.30 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (s，1H), 7.12-7.20 (m，1H)，6.64 (br s，lH)，5.7 2-5.64 (m, 1H), 5.41(s,lH), 5.14-5.04 (m,lH), 4.80-4.62 (m, 2H), 4.61-4.56 (t,lH), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.10 (d,lH), 3.85 (d,lH), 2.90 (m,lH), 2.65 (br s, 1H), 2.5 4-2.48 (m, 1H), 2.46-2.3 2 (m, 2 H), 1 . 9 1 -1 . 7 2 (m, 2 H), 1 . 6 4 - 1 . 5 6 (m, 2H), 1.56-1.21 (m, 8H),1.18 (s, 9 H), 1 . 1 2 -1.0 5 (m,lH) 1.00 (m，lH), 0.94-0.82 (m, 2H)。MS m/e 747.9 (M + )。實例3 - 3 4 :

化合物 AR00320120 (1S，4R，6S，14S，18R) -5-二甲胺基-3,4-二氫基-111-異喹啉-2-羧酸14·三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3，16-二氮雜·三環〔14.3.0.04,6〕十九-7-烯-】8-基酯（化合物AR003 2 0 1 20 )係根據實例1-2和3-1所述之步驟合成，除了在實例】-2之步驟4中使用二甲基 -262 - (258) (258)1375679 1,2,3,4 -四氫基-異卩奎啉-5 -基）-胺（實例l-25a )取代 l，2,3,4-四氫基-異D奎啉之外。1HNMR(400 MHz，CDCl3): δ 10.08 (s, 1Η), 7.13-7.05(m, 1H), 6.88-6.81 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.61-6.53 (s, 1H), 5.71-5.60 (q, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.00-4.8 8 (m, 2H), 4.5 5 -4.3 8 (m, 3H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.8 8 -3.7 7 (d, 1H), 3.64-3.41(m, 3H), 2.91-2.69 (m, 3H), 2.61 (s, 6H), 2.53-2.41 (m, 2H), 2.40-2.39 (m, 1H), 2.22-2.11 (m,lH),1.8 9- 1.7 2 (m,lH), 1.61-1.22 (m,l OH),1.18 (s, 9 H), 1.0 9 - 0.9 7 (m, 2H), 0.91-0.76 (m, 2H)。MS: 771.1 (M + ), 772.1 (M + +l), 7 73.1 (M + + 2)〇實例3 - 3 5 :

化合物 AR00320121 (1S，4R，6S，14S,18R) -5,6-二氯基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 14_三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR003 2 0 1 2 1 )係根據實例1-2和3-1所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用5,6-二氯基- 2,3-二氫基- ]Η·異吲哚取代1;2,3,4-四氫基·異鸣啉之外 -263- (259) (259)1375679 。'H NMR (5 00 MHz，CD3OD):6 7_52 (s，lH), 7.38 (s，lH)， 6.61(br s,lH), 5.72-5.65 (q, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.08 (t, 1H), 4.78-4.62 (m, 3H), 4.63 -4.5 7 (t, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.65 (d,lH), 2.90 2.55 (m,lH), 2.52- 2.45 (m,lH), 2.46-2.31 (m, 2 H), 1 . 9 1 -1 . 7 5 (m, 3H),1.67- 1.60 (m, 1 Η), 1 .5 8- 1 .2 5 (m, 8H),1.18 (s, 9 H), 1 . 1 2 -1 . 0 5 (m, 2H)，1.04-0.81 (m，2H)。MS: m/e 781.9 (M + )。實例3 - 3 6 :

化合物 AR00320220 (1S,4R，6S，14S,18R) -1,3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 14· (3-三級-丁基脲基）-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18·基酯（化合物AR00320 22 0)係根據實例1-2、2-24和3-1所述之步驟合成，除了在實例1·2之步驟4中使用2,3-二氫基_1H-異吲哚取代1，2,3,4·四氫基-異曈啉，及在實例2-24中使用異氰酸三級-丁酯取代異氰酸環戊基酯之外。MS m/e 713.1 (M + + 1 )。 -264 - (260) (260)1375679 實例3 - 3 7 :

化合物 AR00320222 (1S，4R,6S,14S，18R) -3,4-二氫基-1H-異卩奎啉-2-羧酸 4-環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮基-14-〔3-(四氫基-呋喃-3-基）-脲基〕-3, 16-二氮雜·三環〔14.3.0.04’6〕十九- 7-烯-18-基酯（化合物AR003 20222 )係根據實例1-2、2-24 和3-1所述之步驟合成，除了在實例2-24中使用3-異氰酸基-四氫基-呋喃取代異氰酸環戊基酯之外。MS m/e 740.8 ( M + + 1 )。實例3 - 3 8 :

化合物 AR00320403 (1S，4R，6SJ4S,]8R) -3,4-二氫基-1H-異咱啉-2-羧酸 ]4-(3-環戊基-脲基）-4-環丙烷磺醯胺羰基- 2J5-二酮基- -265- (261) (261)1375679 3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR00320403)係根據實例1-2、2-24和3-1所述之步驟合成。MS m/e 739.2 (M + +1)。實例3 - 3 9 :

化合物 AR00320446 (1S,4R,6S,14S,18R) -5-氯基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸14- (3-三級-丁基脲基）-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR00 3 2 0446 )係根據實例1 -2、2-24和3-1所述之步驟合成，除了在實例卜2之步驟4中使用5-氯基-2,3-二氫基-1H-異吲哚取代1，2,3,4-四氫基-異喹啉，及在實例2-24中使用異氰酸三級-丁酯取代異氰酸環戊基酯之外。NMR (5 00 MHz, CD3〇D): <5 7.3 5 (s, 1 Η), 7.28 (s,lH)，7.26 (s，lH)，7.02 (s，1H), 7.18 (s，lH), 5.65-5.72 (q,lH), 5.45 (s,lH), 5.06 4.74-4.60 (m, 4H), 4.56 (t,lH), 4.46 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.87-3.91 (dd, 1H), 2.86-2.94 (m; 1H), 2.6 5 -2.54 (m, 1H), 2.5 2 -2.45 (m,lH), 2.42 -2.34 (m, 2H), 1 .92- 1 .8 3 (m，I H)，] . 7 8 - 1 . 7 0 (m, -266- (262) (262)1375679 2H), 1 .62 - 1.56 (m, 1 Η), 1.5 4-3.92 (m, 4 Η), 1 . 3 9 - 1 . 2 3 (m, 7H)，1.12 (s, 9Η)，1·02-0.98 (m，1H) 0.94 -0.8 6 (m, 1H)。 MS : m/e 747.1 (M +), 7 4 9 · 1 (M + + 2)。實例3-40 :

化合物 AR00320447 (1S，4R，6S，14S，18R) -5,6-二氯基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸14- ( 3-三級-丁基脲基）-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR00320447)係根據實例1-2、2-24和 3-1所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用 5,6-二氯基- 2,3-二氫基-1H-異吲哚取代1，2,3,4-四氫基-異曈啉，及在實例2-24中使用異氰酸三級-丁酯取代異氰酸環戊基酯之外。MS: m/e 781.1 (M+) 。783.1 (M + + 2)。實例3 - 4 1 : -267- (263) (263)1375679

化合物 AR00320506 (1S，4R，6S,14S,18R) -1-哌啶-1-基甲基-3,4-二氫基-1H-異喹啉-2-羧酸14-環戊氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基· 2，15 二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18 -基酯（化合物 AR00320506)係根據實例 1-2、2-1和 3-1所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用卜哌啶-1-基甲基-1，2,3,4-四氫基-異喹啉取代1，2,3,4·四氫基-異喹啉之外。MS (POS ESI) m/z 837.4 (M+)。實例3-42 :

化合物 AR00320547 (1S，4R，6S，14S，18R) -3,4-二氫基-1H-異卩奎啉-2-羧酸 4-苯磺醯胺羰基-14-三級-丁氧羰胺基-2, 15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7 -烯-18 -基酯（化合物 -268- (264) (264)1375679 AR00 3 20 54 7 )係根據實例1-2和3-1所述之步驟合成，除了實例3-1之偶合步驟中使用苯磺胺取代環丙基磺醯胺之外。MS m/e 762.3 ( Μ-1 )。實例3-4.3 :

化合物 AR00320548 (1S，4R，6S，14S，18R) -3,4-二氫基-1H-異喳啉-2-羧酸 Μ-三級-丁氧羰胺基_4_ ( 4_甲氧基-苯磺醯胺羰基）-2，15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.4’6〕十九-7-烯-18-基酯 (化合物AR003205 48 )係根據實例1-2和3-1所述之步驟合成，除了實例3-1之偶合步驟中使用4-甲氧基-苯磺胺取代環丙基醯胺之外。MS m/e 792.3 (Μ·1)。實例3-44 :

化合物 AR00320549 -269- (265) (265)1375679 (]S，4R，6S，14S，18R) -3,4-二氫基-114-異卩奎啉-2-羧酸 14·三級-丁氧羰胺基_2，15_二酮基_4_ (甲苯·4_磺醯胺羰基 )-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR003 20549 )係根據實例1-2和3-1所述之步驟合成，除了實例3-1之偶合步驟中使用4 -甲基-苯磺胺取代環丙基醯胺之外。MS m/e 776.3 ( M + +1)。實例3 - 4 5 :

化合物 AR00320556 (1S，4R，6S,14S，18R) -1-哌啶-1R-基甲基-3,4 -二氫基“H-異喹啉-2_羧酸14_環戊氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物入1100320556)係根據實例卜2、2-1 和3-1所述之步驟合成’除了在貫例1-2之步驟4中使用 1-脈卩定-1R -基甲基-1，2,3,4 -四氣基-異卩奎琳取代1，2,3,4 -四氫基·異卩奎琳之外。1H NMR (5 00 MHz, CD3〇D) δ 8.99 (br s, 1H), 7.34-7.13 (m, 6H), 5.75-5.6 5 (m, 2H), 5.44 (br s,1H)5 5.0 6 (t,lH), 4.60 (t,lH)s 4.51(dJH)5 4.44-4.1 6 (m, 2H)S 4.12-3.97 (m5 2H); 3.86 (d, 1H)S 3.7 5 -3.3 8 (m, 2H), -270- (266) (266)1375679 3.07 (t; 2H), 2.96-2.8 6 (m, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.66 (br s, 1H), 2.5 6-2.2 6 (m, 3H), 2.06 (d, 1 H ), 1 . 9 9 - 1 . 6 6 (m, 10H), 1.65-1.21 (m, 18H), 1.15-0.95 (m, 3H); MS (POS ESI) m/z 8 3 7.4 (M + )。

化合物 AR00320557 (18,411，63，145，181〇-1-哌啶-15-基甲基-3,4-二氫基-1H-異喹啉·2·羧酸14-環戊氧羰胺基-4_環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-1 8-基酯（化合物 AR003 205 5 7 )係根據實例1 -2、2-1和 3-1所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用1-哌啶-】S -基甲基-丨，2,3，4 -四氫基-異1]奎啉取代 1，2，3，4 -四氫基-異咱啉之外。1H NMR (500 MHz，CD3OD)<5 7.32-7.14 (m， 6H), 6.8 7 (brs,lH), 5.72-5.60 (m, 2H), 5.47-5.39 (m , 1 H ), 5.11 (br s, 1 H), 4.58 (t, 1 H) 4.5 3 - 3 . 8 6 (m, 8H), 3.67-3.40 (m, 2H), 3.08-2.8 5 (m, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.65-2.24 (m, 4H), 2.10-1.22 (m, 27H), 1.19 (dt,lH), 1.10-1.02 (m, 2H)?1 .01-0.93 (m,lH), 0.89 (qjH); MS (POS ESI) m/z -271 - (267) 1375679 8 3 7.4 (M + )。

化合物 AR00320574 (1S，4R,6S，14S，18R) -5-氯基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 14- ( 3-環戊基·脲基）-4-環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮基-3,16-二氮雜·三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯 (化合物A R0 0 3 2 0 5 7 4 )係根據實例1 - 2、2 - 2 4和3 -1所述之步驟合成，除了在實例卜2之步驟4中使用5-氯基- 2,3-二氫基-1H-異吲哚取代1，2,3,4-四氫基-異喹啉之外。MS : m/e 75 9.1 ( M+ ) , 761.1 ( M + + 2)。

實例3 - 4 8 :

化合物 AR00320575 -272- (268) 1375679 (1 S , 4 R, 6 S, 1 4 S , 1 8 R ) -5,6-_k 氯基-丨，％二氮基·異 D弓！ η朵-2 -殘酸14- (3 -環戊基-脲基）-4 -環丙院橫酿胺羯基· 2,15-—嗣基-3,16 - 一氣雜-二環〔14.3.0.04’6〕十九 _7-稀_ 18 -基醋（化合物AR00320575)係根據實例I—]、2-24和 3-1所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用 5,6-二氯基·2,3-二氫基-1Η-異吲哚取代•四氫基-異卩奎啉之外。MS : m/e 793.1 ( M + )。實例3 - 4 9 :

化合物 ARO0320578 (1S’4R，6S，14S，18R) -3,4-二氫基-1H-異 D奎啉-2-羧酸 4·環丙婿酿胺羰基_2，15_二酮基-14- (252,2 -三氟基·乙氧 $胺基）I __ ，16_二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九·7-烯-18- 基酯（化a 1=3物AR00320578 )係根據實例！·2、2-丨和3·! 打述之步豳 Β\7 取代環戊醇以形成氯甲酸酯試劑之外^ MS m/e 氟基」‘合成，除了實例2·1之步驟2中使用2,2,2 一 754 η 0 ( Μ 鹙例 '5〇： 273- (269) (269)1375679

化合物 AR00320579 (1S,4R，6S,14S,18R) -3,4-二氫基-111-異喳啉-2-羧酸 4-環丙烷磺醯胺羰基-14- (2,2-二氟基-乙氧羰胺基）-2,15-二酮基-3J6-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-1 8 -基酯（化合物 A R0 0 3 2 0 5 7 9 )係根據實例 1 - 2、2 -1和 3-1所述之步驟合成，除了實例2-1之步驟2中使用2,2-二氟基-乙醇取代環戊醇以形成氯甲酸酯試劑之外。MS m/e 7 3 6.0 ( M + + l )。

化合物 AR00320580 (1S，4R，6S，14S,18R) -3,4-二氫基-]H-異 D 奎啉·2-羧酸 4-環丙烷磺醯胺羰基-14- (2-氟基氟甲基-乙氧羰胺基 -274 - (270) (270)1375679 )-2，15-一_基、3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6〕十九-7- 烯-18·基酯（化合物AR003 205 80 )係根據實例卜2、2-1 和3-1所述之步驟合成，除了實㈣2-1之步驟2使用丨，3-

— 辟取代環戊醇以形成氯甲酸酯試劑之外。MS m/e 7 5 0.1 ( Μ + + j ^ 實例3-52 :

化合物 AR003 205 8 1 (1S，4R，6S，14S，18R) -3,4-二氫基-111-異卩奎啉-2-羧酸 4_環丙院磺醯胺羰基-2,15 -二酮基-14- ( 2，2,2 -三氟基-1-甲基-乙氧羯胺基）-3，16-二氮雜_三環〔143〇〇4,6〕十九_7· 烯-18-基酯（化合物AR〇〇32〇58"係根據實例u s】和3-1所述之步驟合成’除了實例2_丨之步驟2中使用

Hi·二氣基-丙-2·醇取代環戊醇以形成氯甲酸酯試劑之外。MS m/e 768 _ 1 ( M + + ])。實例3-53 : -275- (271) (271)1375679

化合物 AR003 205 82 (1S，4R，6S，14S，18R) •3,4-二氫基-1^異卩奎啉-2_竣酸 4_環丙院擴醯胺羯基-2,15 - 一嗣基-14- (2,2,2 -三氟基-1 1 —甲基-乙氧鑛胺基）-3,16 -二氮雜·三環〔14_3.〇.〇4,6〕十九-7-烧-18 -基醋（化合物AR00320582)係根據實例ι·2、 2-1和3-1所述之步驟合成’除了實例2_丨之步驟2中使用丨，1，卜三氟基_2·甲基-丙-2-醇取代環戊醇以形成氯甲酸酯試劑之外。MS m/e 782.1 ( M + + l )。實例3 - 5 4 :

化合物 AR003243 75 (1S，4R，6S，14S，18R) -3,4-二氫基-1^1-異曈啉-2-羧酸 ]4-環戊氧羰胺基-4·環丙烷磺醯胺羰基-2，15_二酮基_3，]6_ 二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九-18 -基酯（化合物 -276- (272) (272)1375679 AR003 24 3 75 )係根據實例1-22,2-1和3-1所述之步驟合成。MS m/e 740.5 ( M + +l )。實例3 - 5 5 :

化合物 AR00334191 (1S，4R，6S,14S,18R) -4-氟基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR0 03 34 1 9 1 )係根據實例1-2和3-1所述之步驟合成，除了在實例卜2之步驟4中使用4-氟基-2,3-二氫基-1H-異吲哚取代1,2,3,4-四氫基-異喹啉之外。hNMR (500 MHz, d6-acetone)5 10.70 (br s,lH), 8.34 (d,lH), 7.39-7.33 (m,lH), 7.20 (d,lH), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.13 (d,lH), 5.70 (q,lH), 5.44 (br s, 1H), 4.99 (t, 1H), 4.7 8 -4.59 (m, 5H), 4.18-4.08 (m;lH), 3 . 8 8 - 3 . 8 1 (m 51 H), 2.86-2.7 8 (m, 3H), 2.71- 2.60 (m,lH), 2.5 2-2.3 5 (m, 3 H), 1 . 9 2 -1 . 8 1 (m, 2H), 1.75 (t5lH), 1.61-1.14 (m517H), 1.04-0.95 (m, 2H):-APCI MS m/z 7 3 0.4 (M- 1 )。 -277 - (273) (273)1375679 實例3 - 5 5 a 使用於實例3-55之4_氟基-2,3-二氫基-1H-異吲哚係以下列二步驟製備：步驟I :

當起始物質以在甲醯胺中的〇 · 5 Μ且加熱到1 2 5 °C經1 至5小時，視刻度而定，進行時，發生最好的結果。起始物質不溶解在甲醯胺直到溫度> 60°C。一旦藉由LC/MS ( apcineg)監測反應完成，移除熱和加入反應體積三倍之水。然後，使反應加溫到室溫和攪拌直到黃色沈澱物已形成。過濾黃色固體的產物和以水洗滌，乾燥產生 70- 7 7 %之間的產率》步驟2 :

使用加入漏斗將4當量的1M BH3_THF逐滴加到在圓底燒瓶中的起始物質以形成金色溶液，其一旦加熱和攪拌顏色轉變成銅色。反應然後在回流下加熱1 8小時。反應然後在冰水浴中冷卻到室溫（rt )和然後到0 °C 。逐滴加入4當量的MeOH且移走冰浴，如此停止之反應 -278- (274)1375679 可加溫到rt。在此加溫過程中反應顏色下逐滴加入6N H C1直到pH紙顯示反應 °C )反應1小時。反應然後冷卻到rt。以Et20 ( 2〇和DCM ( 2x)洗滌。然層到p Η == 1 1。加入更多之水及水層以合倂的萃取物經過Na2S04乾燥和濃縮油產物，其直接地使用。質量回收總是物質使用像此之粗物質以在下一個步驟實例3 - 5 6 變深。然後，在rt 爲酸性和回流（63 在此時濃縮反應和後以NaOH粒使水乙醚（4x )萃取。以產生淡黃褐色的稍高於理論値，但產生〉80%產率。

化合物 AR00333833 (1S，4R，6S，14S，18R) -1，3-二氫基-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九-1 AR003 3 3 8 3 3 )係根據實例1·2和3·ι所了在類似實例1-2步驟中，在步驟4 cj 1H-異吲哚代替，及實例1-2的步驟3 metathesis)產物10在下一個偶合步驟 (WO 0059929，第 76-77 頁）進—步在異吲哚·2·羧酸14- -2,1 5-二酮基-3,1 6- 8-基酯（化合物述之步驟合成’除 :使用2,3·二氫基· 之閉環置換作用（之前根據文獻步驟以 H2/Rh-A 丨 2〇3 還 -279- (275) 1375679 原之外。1 Η N1VIR (4 Ο Ο Μ Η z, C D 3 S O C D 3) 6 1 1 · 1 1 (s, 8.89 (s, 1H), 7.16-7.29 (m, 4H), 6.95 (d, 1H), (bs,lH), 4.50 -4.60 (bs, 4H), 4.40 (dd,lH), 4.23 (d 3.93 3.68 (d,lH), 2.92 2.32 (dd, 2.11(m.lH)s 1.40- 1.68 (m, 2H), 0.92- 1.40 (m, 19H) m/z 7 1 7.0 (M+ 1 )。實例3 - 5 7

1H), 5.25 ，1H), 1H)，。MS

化合物 AR00334286 (1S，4R，6S，14S，18R) _5-胺基-1，3-二氫基-異吲 I 羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基- 2,15-基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基化合物AR003 3 42 86 )係根據下列流程所示的步驟合成丨朵-2- 二酮酯（ -280- (276) (276)1375679

步驟 1.(13,411，63，148,181〇-14-三級-丁氧羰胺基_ 2, 15-二酮基·18-三異丙基甲矽烷氧基-3,16-二氮雜-三環〔 14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸乙基酯之合成。咪唑（827 毫克，1.2當量）和尖端SCI ( 2.15克’ 1.1當量）加到游離羥基巨環中間物（實例1-2的化合物 1〇，5.0克，10.1 毫莫耳）在Dri So丨ve D CM (30毫升）中的溶液。反應混合物在RT下攪拌18小時。TLC(5%MeOH-DCM)顯示仍殘餘相當數量之 SM。將更多的咪唑（410毫克）、 TIPSC1(1克）和DMAP(121毫克）加至此反應混合物中。在攪拌過夜之後，反應混合物顯示小量的SM留下。反應混合物以水（2x25毫升）洗滌。合倂的水層以DCM (25毫升）回洗。將合倂之有機層乾燥和濃縮以產生淡黃色的油。粗物質在沒有進一步的純化作用下使用於下一個步驟。 -281 - (277) (277)1375679 步驟2. ( 1S，4R,6S，14S,〗8R) -14-三級-丁氧羰胺基_ 2,15-二酮基-18-三異丙基甲矽烷氧基- 3;16-二氮雜-三環〔 14.3.0.04’6〕十九·7·烯-4-羧酸的合成。得自步驟1的酯 SM首先溶解在THF(20毫升）和MeOH(20毫升）的混合物中。然後將在水（10毫升）中的Li0H-H20(2.1克，5 0毫莫耳）加到此混合物中和在RT下攪拌12小時。 LCMS顯示反應完成。反應混合物濃縮到幾乎乾燥。固體殘餘物然後溶解在50毫升水中，以2N HC1酸化，和以 EtOAc ( 2x50毫升）萃取。合倂之有機層經過無水Na2S04 乾燥和濃縮。粗物質在沒有進一步的純化作用下使用於下一個步驟。步驟3. ( 1S，4R，6S，14S，18R) - ( 4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-18-三異丙基甲矽烷氧基-3,16-二氮雜·三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-14-基）-胺基甲酸三級-丁基酯之合成。得自上述步驟2的酸SM首先溶解在25毫升 DriSolvel 1，2-二氯乙烷中。將CDI(2.2克，13.8毫莫耳 )以一整部分加到此溶液中和反應於5 0 °C攪拌3小時。然後環丙基磺胺（3.3克，27.5毫莫耳），接著DBU ( 4.2 克，27.5毫莫耳）加至反應，和反應於50°C下攪拌4小時。LCMS顯示反應完成。對於工最後處理，反應混合物以水（2x50毫升）洗滌及將有機層乾燥（無水Na2S04 ) 和濃縮。粗物質在沒有進一步的純化作用下使用於下一個步驟。步驟 4. ( 1S,4R，6S，14S，18R) - ( 4-環丙烷磺醯胺羰 -282- (278) (278)1375679 基-18-羥基-2,15-二酮基-3, 16-二氮雜-三環〔14.3.0.04，6〕十九-7-烯-14-基）-胺基甲酸三級-丁基酯之合成。得自上述步驟3的粗產物首先溶解在THF ( 40毫升）中。然後將 TBAF ( 3.6克，13·7毫莫耳，1.5當量）加到此溶液和在 RT攪拌下2小時。TLC顯示反應完成。然後將反應混合物濃縮到乾，再溶解於EtO Ac中和以水洗滌。將有機層乾燥（無水Na2S04 )和濃縮。對於純化作用，粗產物溶解在DCM(50毫升）中和以3N NaOH溶液洗滌。水溶液層以2N HC1中和及以DCM ( 2x25毫升）萃取。將合併之有機層乾燥（Na2S04 )和濃縮以產生純白色的固體（2.4克，46% ) 。MS m/z ( APCI+) 469.1 ( MH + -Boc )。步驟 5· ( 1S,4R，6S，14S，18R) -5·胺基-1,3 -二氫基-異吲哚-2-羧酸14-三級·丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR003 3 42 8 6 )之合成。CDI ( 7毫克， 1.3當量）加至得自上述步驟4的產物（19毫克，33微莫耳）的DCE溶液，及反應在RT下攪拌過夜》LCMS指示反應完成。然後加入2,3 -二氫基-1 Η -異吲哚-5 -基胺（1 8 毫克’ 4當量）。在RT下4小時之後，LCMS顯示反應完成。反應混合物直接地載入矽凝膠上和以1到5%甲醇 /DCM溶離。單離白色固體之純產物。MS m/z(APCI+) :62 9.2 ( MH + -Boc)。實例3-58 -283 - (279) (279)1375679

化合物 AR00334385 (1S，4R，6S，14S,18R) -4-胺基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4_環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14_3.0_04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物ARO03 3 43 8 5 )係藉由如實例3-57所述之相似方法合成，在步驟5中以2,3-二氫基-1H-異吲哚-5-基胺取代 2,3-二氫基_1H-異吲哚-5-基胺。且，最後產物純化作用在逆相管柱色層分析法（溶離劑=在水中的5到1 00%乙腈 )上進行，產生灰褐色泡沫固體之最後產物。MS m/z( APCI- ) : 728 · 2 ( M+ )。實例3 - 5 9 :

化合物 AR003 404 79 (1S,4R，6S，14S，]8R) -1,3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 14- -284- (280) (280)1375679 三級-丁氧羰胺基-2,15-二酮基-4-三氟甲烷磺醯胺羰基· 3 ,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九-7-烯-1 8-基酯（化合物AR00340479 )係根據實例3-6所述之步驟合成，除了使用三氟基-甲烷磺酸取代環丙烷磺胺之外。1Η N MR (4 00 ΜΗz， d6-Acetone): (5 7.9 8 (brs， 1H)， 7.23 - 7.3 5 (m， 4H), 6.13 (brd,lH), 5.70 (q,lH), 5.44 (brs 1H), 4.98-5.02 (m,lH), 4.61-4.72 (m, 5H), 4.49 (d,lH), 4.16-4.18 (m,lH), 3.8 7-3.90 (m, 1H), 2.5 7-2.5 9 (m, 2H), 2.38-2.51 (m, 2H), 1.82- 1.92 (m, 2H), 1.72- 1.79 (m, 2H), 1.21-1.59 (m, 8H), 1.21(s，9H)。MS m/z (APCI-): 741.1 (M + )。實例3 - 6 0 :

化合物 AR00365387 (1S，4R，6S，14S，18R) -1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 14-三級-丁氧羰胺基-4- (4-羧基·苯磺醯胺羰基）-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九·7-烯-18-基酯（化合物AR0G3 6 5 3 8 7 )係根據實例3-6所述之步驟合成，除了使用心胺磺醯基-苯甲酸取代環丙烷磺胺之外。MS m/z ( A P C I - ) ： 7 92.3 ( M-1 )。 -285- 1375679 (281) 實例3-61

化合物 AR00365388 (1S，4R，6S，14S，18R) -1，3-二氫基-異吲三級-丁氧羰胺基-4- ( 5-羧基-2-氯基-苯碌 2,15 -二酮基-3, 16 -二氮雜-三環〔14.3.0.04’1 18-基酯（化合物AR00365388)係根據實例驟合成，除了使用 4-氯基-3-胺磺醯基-苯甲磺胺之外。MS m/z ( APCI-) ： 826.2 ( M-2 ) 哚-2-羧酸 ΐ 胺羰基） · 1〕十九-7-烯-3 - 6所述之步酸取代環丙烷

化合物 AR00365425 (1S，4R，6S，14S，18R) -1，3-二氫基-異吲三級-丁氧羰胺基-4- ( 3-羧基-4-甲氧基-苯石j 2，I 5 -二酮基-3，1 6 -二氮雜·三環〔1 4.3 · 0.04，6 ]8-基酯（化合物AR003 65 42 5 )係根據實例哚-2-羧酸14- _醯胺羰基）-〕十九-7-嫌-3-6所述之步 -286- (282) (282)1375679 驟合成，除了使用2-甲氧基-5-胺磺醯基-苯甲酸取代環丙烷磺胺之外。MSm/z(APCI-) : 822.3 (M-丨）。實例3_63

化合物 A R0 0365426 (1S，4R，6S，14S，18R) ·1，3-二氫基-異吲哚·2·羧酸 14· 三級-丁氧羰胺基-4- ( 5 -羧基-4-氯基-2-氟基-苯磺醯胺羰基）-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0. 〇4,6〕十九- 7-烯·1 8-基酯（化合物AR003 65426 )係根據實例3-6所述之步驟合成’除了使用2 -氯基_4_氟基-5-胺碌酿基-苯甲酸取代環丙烷磺胺之外》MS m/z ( APCI- ) : 844.2 ( Μ-2 ) 〇實例3 · 6 4

化合物 AR00365572 •287· (283) (283)1375679 (H4IMSJ4SJ8R) -1ί3_ 二氫基-異朵 _2_殘酸 i4_ 二級-丁氧羰胺基-4-(4-一甲胺基.苯磺醯胺羰基）_215_ 二嗣基-3，U·二氮雜-三環〔Μ·3.〇·〇4,6〕十九·7稀a·基酯（化合物AR003 65 572)係根據實例3 6所述之步驟合成，除了使用4-二甲胺基_苯磺胺取代環丙烷磺胺之外。 MS m/z ( APCI- ) : 791.3 ( Μ·1)。實例3-65

化合物 AR0033380 1 (1S，4R，6S，14S，18R) -1，3 -二氫基-異吲哚-2,羧酸 14· 三級·丁氧羰胺基-2,15-二酮基-4·(丙烷-2-磺醯胺羰基）-3，16-二氮雜·三環〔Μ.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR003 3 3 80 1 )係根據實例3-6所述之步驟合成，除了在步驟4中使用丙烷·2·磺酸醯胺取代環丙烷磺胺之外。 MS m/z ( APCI-) : 714.4 (Μ-1)。實例3-66 -288- (284)1375679

化合物 AR00333802 (1 S，4 R，6 S，1 4 S，1 8 R ) -1，3 -二氫基-異吲哚-苯擴醯胺羰基·Ι 4-三級-丁氧羰胺基-2,15-二酮3 氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九-7-烯-18-基酯 AKGG3 3 3 8 02 )係根據實例3-6所述之步驟合成，苯磺胺取代環丙烷磺胺之外。MS m/z ( APCI-) 實例3 - 6 7 ί-羧酸4-;-3，16-二 (化合物除了使用：748.3 (

化合物 AR00333803 (1S，4R，6S，14S，]8R) -1，3-二氫基-異吲哚-2- 三級-丁氧羰胺基-4-甲烷磺醯胺羰基-2,15-二酮3 氮雜·三環〔14.3.0.4’6〕十九-7-烯-18-基酯 AR003 3 3 8 03 )係根據實例3-6所述之步驟合成，甲烷磺胺取代環丙烷磺胺之外。MS m/z(APCI- -289- 羧酸14-;·3，16-二 :化合物除了使用 » ： 686.4 (285) (285)1375679 (Μ- 1 )。實例3 - 6 8

化合物 AR00334188 (15,411，63，：143，1811)-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4- ( 5-氯基-噻吩-2-磺醯胺羰基）-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR0033 4 1 8 8 )係根據實例3-6所述之步驟合成，除了使用5-氯基-噻吩-2-磺酸醯胺取代環丙烷磺胺之外。MS m/z(APCI-) ： 7 8 8.3 ( M-2 )。

化合物 AR00334247 (1S，4R，6S，14S，]8R) -1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 4- -290 - (286) 1375679 (5-乙醯胺基-〔1，3,4〕噻二唑-2-磺醯胺羰基）-14-三級-丁氧羰胺基-2,15 -二酮基-3, 16-二氮雜-三環〔 14.3.0.04,6〕十九-7-烯-18·基酯（化合物 AR00334247)係根據實例3 ·6所述之步驟合成’除了使用Ν-(5-胺磺醯基·〔 1,3,4〕噻二唑-2-基）-乙醯胺取代環丙烷磺胺之外。 'Η NMR (400 MHz, d6-A cetone): 5 7.24-7.31 (m, 4H), 5.96 (brd,lH), 5.42 (brs 1H), 5.28 (m,lH), 5.15 (m,lH), 4.68 (m, 6H), 4.49 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 2.60 (m,lH), 2.25-2.36 (m, 5H), 1.70-2.19 (m, 8 H), 1 . 1 9 -1.4 8 (m, 4H),1.30 (s, 9H)。MS m/z (APCI-): 813.3 (M-l)。實例3 - 7 0

化合物 AR〇〇334248

(1S，4R’6S，14S，18R) ·13·二氫基-異吲哚-2·羧酸 14_ 三級-丁氧羯胺基·4_(4-氰基-苯磺醯胺羰基）·2，15_二酮基-3，] 6-—氮雜-二環〔1 4·3·0 〇4 6〕十九_7_烯·丨8·基酯（化合物ARO〇3 3 4248 )係根據實例36所述之步驟合成，除了使用氰基-苯磺胺取代環丙烷磺胺之外。NMR (400 MHz, d6- A cetοn e): 6 8.04-8.1 5 (m: 4H), 7.22*7 1 1 . 3 2 (b r s， 35 (m, 4H), 1H), 6.12 8.36 (brs, 1H), (brd, 1H), 5.47 -291 - (287) (287)1375679 (brs 1H)，5.28 (q，lH)，4.60-4.72 (m，5H)，4.4 8-4.5 4 (m， 2H), 4.14-4.17 (m,lH), 3.86-3.90 (m,lH), 2.3 7-2.5 2 (m, 4H), 1.72- 1.8 5 (m, 2H), 1.59- 1.62 1.2 0- 1.5 5 (m, 8H), 1.20 (s，9H)。MS m/z (APCI-): 7 73.3 (MA)。實例3 - 7 1

化合物 AR00334249 (1S，4R，6S，14S,18R) -1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 14-三級-丁氧羰胺基-4-( 4-硝基-苯磺醯胺羰基）·2,15-二酮基-3,16 -二氮雜-三環〔4.3.0.04,6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR00334249 )係根據實例3-6所述之步驟合成，除了使用4_硝基-苯磺胺取代環丙烷磺胺之外。1H NMR (400 MHz, d6-Acetone): 5 11.39 (brs,lH), 8.46 (d, 2H), 8.35 (brs,lH), 8.23 (d, 2H), 7.2 3 -7.3 6 (m, 4H), 6.1 1 (br d, 1 H), 5.47 (brs 1H), 5.23 (q,lH), 4.59-4.72 (m, 5H), 4.49-4.54 (m, 2H), 4.15 (m5lH)5 3.86-3.90 2.40-2.53 (m, 4H),1 .72- 1 .85 (m, 2H),1 .5 9- 1 .62 (m, 1 H), 1 .20- 1.5 6 (m, 8H)，1_20 (s, 9H)。MS mlz (APCI-): 793.3 (M-l)。實例3-72 -292- (288) 1375679

化合物 AR003 3 4250 (1S，4R，6S，14S，18R) -1,3-二氫基-異三級-丁氧羰胺基-4- ( 4-氯基-苯磺醯胺羯基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九. 化合物AR003 3 42 5 0 )係根據實例3-6所除了使用 4-氯基-苯磺胺取代環丙烷磺胺 (400 MHz, d6-Acetone) (5 1 1 . 1 6 (brs, 1H), 7.96 (d， 2H)， 7.65 (d， 2H), 7.22-7.36 (brd,lH), 5.46 (brs 1H), 5.27 (q,lH), 4.5 4.48-4.54 (m, 2H), 4.14-4.18 (m5 1H), 3. 2.3 5 -2.52 (m, 4 H ), 1 . 7 5 - 1 . 8 5 (m, 2H), 1. 1.20- 1.5 3 (m，8H)，1.20 (s 9H)。MS m/z (M-2)。實例3-73 吲哚-2-羧酸14-ί 基）-2,15-二酮 -7 -稀-18-基醋（述之步驟合成， :之外。1 Η N M R 8.34 (brs, 1H), (m， 4H), 6.13 9-4.71 (m, 5H), 8 7-3.89 (m,lH), 5 8-1.61 (m , 1 H), (APCI-): 78 2.3 -293- (289)1375679

〇γΝ 化合物 AR00334341 (1S，4R，6S，14S，18R) -1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 14-三級-丁氧羰胺基-4- ( 4-甲氧基-苯磺醯胺羰基）-2,15-二酮基-3，16-二氮雜·三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯 (化合物 AR003 343 4 1 )係根據實例3-6所述之步驟合成，除了使用4 -甲氧基-苯磺胺取代環丙烷磺胺之外。1Η NMR (400 MHz, d6-Acetone): δ 8.26 (b r s，1 Η )，7 · 8 4 (d , 2H)} 7.19-7.32 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.08 (brd, 1H), 5.43 (brs 1H), 5.25 (q,lH), 4.5 5 -4.67 (m, 5H), 4.48 (q, 2H), 4.10-4.14 (m,lH), 3.87 (s, 3H), 3.82-3.8 7 (m,lH), 2.29- 2.47 (m, 4H), 1.74- 1.84 (m, 2H), 1.51-1.5 5 (m,lH), 1.37- 1.47 (m, 4H), 1 . 2 0 - 1 . 3 2 (m, 5 H)，1 .1 7 (s，9 H)。M S m/z (APCI-): 779. 1 (M-1)。實例3 - 7 4 -294- (290)

1375679 化合物 AR00364266 (1S，4R，6S，14S，18R) -1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 14-三級-丁氧羰胺基_4_ ( 5-羧基-1-甲基-1H-吡咯-2-磺醯胺羰基）-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0_04’6〕十九-7-烯-1 8-基酯（化合物AR003 64266 )係根據實例3-6所述之步驟合成，除了使用1-甲基-5-胺磺醯基-1H-吡咯-2-羧酸取代環丙烷磺胺之外。1H NMR (400 MHz，d6-ACet〇ne): <5 10.84 (brs,lH), 8.27 (brs,lH), 7.59 (d,lH), 7.24-7.35 (m, 4H), 7.18 (d,lH), 6.10 (brd, 1H), 5.50 (br,lH), 5.46 (m 1H), 5.36 (q,lH), 4.59-4.71 (m, 6H), 4.48 (d, 1H), 4.13-4.17 (m,lH), 4.00 (s, 3H), 3.8 5 -3.8 9 (m, 1H), 2.35-2.59 (m, 4H), 1.71-1.90 (m, 2H), 1.62- 1.65 (m,lH), 1.20-1.51 (m, 8H)，1.20 (s，9H)。MS m/z (APCI-): 795.4 (M-l) 實例3 - 7 5 -295- (291) (291)1375679

化合物 AR003 65427 (1S，4R，6S，14S，18R) -1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 14-三級-丁氧羰胺基-2,15-二酮基- 4-(噻吩-2-磺醯胺羰基）-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR003 6542 7 )係根據實例3-6所述之步驟合成，除了使用噻吩-2-磺酸醯胺取代環丙烷磺胺之外。MS m/z ( APCI- ) ： 754.4 ( Μ- 1 )。

化合物 AR00334339 (IS，4R，6S，]4S，18R) -6-甲氧基-1-甲氧基甲基-3,4-二氫基-1H-異D奎啉-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕 -296- (292)1375679 十九-7 ·烯-18-基酯（化合物AR003 3 43 3 9 )係根據實例3-6 所述之步驟合成，除了使用6-甲氧基-】-甲氧基甲基-1，2,3,4·四氫基-異暗啉（合成見實例3-76a)取代2,3·二氫基-]H-異吲哚之外。MSm/z (APCI-) ： 800.5 ( M-1 )。實例3 - 7 6 a

6 -甲氧基-1-甲氧基甲基-1，2,3,4 -四氫基-異D奎琳鏡氯化物之合成描述在下列流程中：

nh2 TEA, DCM -78 °C 步揉1 3>Cr^Vc, P2〇s·二甲苯

140 °C 步驟2

1. TEA< Na〇Me> Nal, MeOM

2. NaBH4l MeOH 步8 3 步驟1:2-氯基-1^-〔2-(3-甲氧基-苯基）-乙基〕_乙醯胺的合成。胺、2-(3 -甲氧基-苯基）-乙基胺，溶解成 DCM中在0.6M溶液，接著加入TEA ( 2當量）。然後在 IPA /乾冰浴中冷卻混合物。當反應溫度到達_6〇〇c時，以保持溫度在-60 t以下逐滴加入氯乙醯氯在D CM中的溶液 (2.6M)。在加入完成之後，反應於-6〇t：下攪拌1小時。然後使反應加溫到-20 °C和經過GF濾紙過濾以除去—些 TEA-HC1鹽。濾液加溫到rt和轉移到分離漏斗，在其中 -297- (293) (293)1375679 以IN HC1 ( 2x)和鹽水洗滌。有機層經過MgS04乾燥和濃縮以產生深紫色的固體。此粗產物在沒有進一步的純化作用下直接使用於下一個步驟。步驟2: 1-氯甲基-6-甲氧基-3,4-二氫基-異D奎啉鎰氯化物的合成。二個當量之P2〇5( 12.9克）在二甲苯（180 毫升）中煮沸成0.25 Μ溶液。得自步驟1的粗產物首先也在二甲苯（45毫升）煮沸以製造0.5Μ溶液，及其然後經由加入漏斗逐滴加到Ρ205溶液。攪拌混合物且在回流下加熱1小時。反應然後冷卻到RT，及在此時傾析二甲苯。燒瓶然後放置在冰浴中和攪拌同時小心地加入冰、水、 EtOAc和最後4Μ NaOH直到ρΗ> 12 〇反應保持< 25〇C直到達pH =12。反應然後以EtOAc ( 3x )萃取。合倂之有機萃取物經過Mg S04乾燥和濃縮以產生深色溶液。此在冰浴中冷卻同時加入400毫升的冷Et20接著100毫升的冷 HCl/Et20 〇沈澱形成和過濾掉，以Et20洗滌。固體立刻放置在高真空中2小時以產生有色泡沬固體之標的產物》此粗產物在沒有進一步的純化作用下直接使用於下一個步驟。步驟3: 6-甲氧基-1-甲氧甲基·1，2,3,4·四氫基-異D奎啉鎰氯化物的合成》得自上述步驟2的粗產物於0°C下以一整部分加到在MeOH中之TEA ( 5當量）和Nal ( 0.1當量 )。然後，加入2.2當量之NaOMe且均勻反應變得混濁。反應然後於〇°C下攪拌1小時。LC/MS顯示亞胺完全地 • 298 - (294) (294)1375679 游離驗化（freebased)。反應然後在冰浴中再次冷卻到〇°C和小心加入NaBH4 (1 .5當量）。然後再次使反應加溫到RT和攪拌2小時。反應當以LC/MS監測到達完成之後，將其濃縮，以1N NaOH處理且以EtOAc萃取。有機層經過MgS04乾燥和濃縮。所得殘餘物溶解在MeOH中且在冰浴中冷卻。HC1氣體吹經其中10分鐘。濃縮反應混合物和再溶解於MeOH 中。在濃縮第二次之後反應放置在高真空中過夜。粗物質然後與EtOAc (3x)—起硏磨以產生粗產物，其一旦靜置在高真空中過夜呈略帶褐色泡沬固體。此粗產物在沒有進一步的純化作用下直接使用於下一個步驟》MS m/z( POSESI ) ： 20 8.1 ( MH+ )。實例3-77

化合物 AR00365 193 (13,411，65,〗45,1811)-5-氟基-1-甲氧基甲基-3,4-二氫基-1 Η-異啫啉-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮基-3516·二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯_18·基酯（化合物AR00365 1 93 )係根據實例3-76 -299- (295) (295)1375679 所述之步驟合成，除了使用5-氟基-1-甲氧基甲基-152,3,4-四氫基-異鸣啉鑰氯化物（合成參見實例3-77a)取代甲氧基-1-甲氧基甲基_1，2,3，4-四氫基-異D奎啉鎗氯化物之外。NMR (500 MHz，CD3OD) <5 8.99-8.9 1 (m, 1 Η), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.13-6.99 (m, 2H), 6.99-6.90 (m,lH), 5.68 (q, 1 H), 5.41 (br s, 1 H), 5.3 5 - 5.2 1 (m, 1 H), 5.06 (t,lH), 4.60-4.31(m, 3H), 4.3 0-4.0 5 (m, 3H), 3.9 6 - 3 . 8 1 (m, 1 H), 3.80-3.56 (m, 3H), 3.35 (d, 3H), 2.98-2.3 0 (m, 9H), 1.91-1.68 (m, 4H), 1.64-0.95 (m, 16H); MS (APCI-) m/z 788.3 (M-l) 0 實例3-77a

5 -氟基-1-甲氧基甲基-1,2,3，4 -四氫基-異卩奎啉鑰氯化物之合成係如實例3 - 7 6 a所述之相似方法中進行’除了在步驟1中，使用2-(2-氟基-苯基）-乙胺取代2-(3-甲氧基-苯基）-乙胺之外。實例3-78 -300- (296) (296)1375679

化合物 AR00365438 (1S54R,6S,14S，18R) -4-氟基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 14-三級-丁氧羰胺基-4- (4-羧基-苯磺醯胺羰基）-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0·4’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR0G3 6543 8)係根據實例3-55所述之步驟合成，除了使用4-胺磺醯基·苯甲酸取代環丙烷磺胺之外。1 H_ NMR (5 00 MHz, CD30D)<5 8.92 (d, 1H), 8.25-8.19 (m,lH), 8.15 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.3 6-7.2 7 (m,lH), 7.14 (d,lH), 7.05 -6.95 (m: 2H), 5.42 (br s,lH), 5.26 (q,lH), 4.82-4.50 (m, 8H), 4.10-4.00 (m,lH), 3.85 (d,lH), 3.75 -3.69 (m,lH), 2.60-2.39 (m, 4H), 2.26 (p, 2 H) 51 . 8 9 - 1 . 8 4 (m,lH),1.81- 1.05 (m，15H); MS (APCI-): m/z 810.2 (M-l)。實例3 - 7 9 -301 - (297) (297)1375679

化合物 AR00340303 (1S，4R，6S，14S，18R) -4 -氟基-1,3 -二氫基·異吲哚- 2-羧酸14-{2-環己基-2-〔（吡哄-2-羰基）-胺基〕-乙醯胺基丨-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3, 16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九·7-烯-18-基酯（化合物 AR003 403 03 ) 之合成。 ^

起始物質（AR00334191 ’實例 3-55’ 10毫克’ 13.7 微莫耳）溶解在1毫升的50%TFA(DCM)中和在RT下攪拌1小時》反應混合物然後濃縮到乾，溶解在乙腈中和

再次濃縮。重複上述處理一次以上以除去任何的過量TFA 。所得固體殘餘物然後溶解在DCE ( 1 3 7微升）中，在冰洛中冷卻到〇°C，接著加入胺基酸，環己基-〔（吡哄·2· 羯基）-胺基〕·乙酸（].05當量）、HATU ( 10毫克）和 D1EA ( 4滴）。混合物慢慢地加溫到RT和攪拌過夜。對 - 302 - (298)1375679 於最後處理，反應混合物直接地載入C-18管柱和以逆相相管柱色層分析法純化，產生一種白色固體的目標化合物。MS ( APCI-) ： m/z 8 76.1 ( Μ-1 )。實例3 - 8 Ο

m£o 化合物 AR00340122 (1S，4R，6S，14S,18R) -4-氟基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸】4-(2·乙醯胺基-2-環己基-乙醯胺基）-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜·三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR003401 22 )係根據實例3-79 所述之步驟合成，除了使用乙醯胺基環己基·乙酸取代環己基-〔（吡哄-2-羰基）·胺基〕·乙酸之外。MS(APCI· )：m/z 8 11.3 ( M-l ) 〇實例3 - 8 1 - 303- (299) (299)1375679

化合物 AR00340156 (1S，4R，6S，14S,18R) -4-氟基-1，3-二氫基-異吲哚-2· 羧酸4-環丙烷磺醯胺羰基-14-〔 2· ( 4-甲氧基-苯基）-乙 · 醯胺基〕-2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯8-基酯（化合物A R0 0340156)之合成》

起始物質（AR00334191，實例 3-55，10毫克，13.7 微莫耳）溶解在1毫升的50% TFA ( DCM )中和在RT下攪拌1小時。反應混合物然後濃縮到乾，溶解在乙腈中和再次濃縮。重複上述處理一次以上以除去任何的過量TFA 。所得固體殘餘物然後溶解在DCE ( 137微升）中，接著加入醯基氯，（4-甲氧基-苯基）乙醯氯（2滴）和DIE A (4滴）。混合物在RT下攪拌過夜。在完成之後，反應直接地載入] 8管柱和以逆相相管柱色層分析法純化。 -304- (300) (300)1375679 化合物進一步在正相矽凝凝膠色層分析法（溶離劑=具有 1 %甲酸的40% E to Ac/己烷）上純化以產生白色固體的目標化合物。1H NMR (5 00 MHz，CD3OD)<5 7.3 3 (p，1H)， 7.15 (d, 1H)，7.05 -6.92 (m，3H)，6.65 (dd，2H)，5.68 (q， 1H), 5.40 (br s, 1H), 5.09 (t, 1H), 4.78-4.46 (m, 7H), 4.43-4.24 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.68 (d, 3H), 3.21 (d,lH), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.52-2.30 (m, 5H), 2.06-0.80 (m，15H); MS (APCI-): m/z 778.3 (M-l) » 實例3 - 8 2

化合物 AR00340178 (1S，4R，6S，14S，18R) -4-氟基-1，3-二氫基-異吲哚-2- 羧酸4-環丙烷磺醯胺羰基4-〔 2-(3-甲氧基-苯基）·乙醯胺基〕-2，15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3_0.04’6〕十九-7-烯-18·基酯（化合物AR003 4 0 1 78 )係根據實例3-81 所述之步驟合成，除了使用（3 -甲氧基-苯基）-乙醯基氯取代（4 -甲氧基-苯基）-乙醯基氯之外。1H NMR (500 MHz5 CD3〇D)<5 7.3 2 (p5 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05 -6.92 (m, 3H), 6.76-6.58 (m5 2H), 5.68 (q, 1H), 5.41 (br sJH), 5.09 -305- (301) (301)1375679 (t,lH), 4.76-4.46 (m, 7H), 4.43-4.26 (m, 2H), 3.91-3.82 (m, 1 H), 3.69 (d5 3H), 2.94-2.8 5 (m, 1H), 2.70-2.5 7 (m, 1H), 2.5 2 -2.3 0 (m, 5H), 2.06-0.80 (m, 15H); MS (APCI-) m/z 7 7 8.3 (M-l)。實例3 - 8 3

化合物 AR00340188 (1S,4R,6S,14S,18R) -4-氟基-1,3-二氫基-異吲哚-2-羧酸4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-14-苯基乙醯胺基-3, 16-二氮雜·三環〔14.3_0·04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR00340 1 8 8 )係根據實例3-81所述之步驟合成，除了使用苯基-乙醯基氯取代（4-甲氧基·苯基）-乙醯基氯之外。MS ( APCI-) m/z 748.4 ( Μ-1 )。實例3 - 8 4 -306- (302)

化合物 AR00334314 1375679 (1S,4R，6S，14S，18R) -5-甲氧基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯 (化合物AR003 3 43 1 4 )係根據實例3-6所述之步驟合成，除了使用5_甲氧基-2,3-二氫基-1H-異吲哚（藉由JOC，第53冊，第22號，1 98 8,第5 3 8 1 - 5 3 8 3頁中所述之相似方法製備）取代2,3-二氫基_1H-異吲哚之外。MS m/z ( APCI- ) : 742 ·3 ( M-l )。

化合物 AR00334399 (IS, 4R，6S，US，18R) ·4,7-二氟基-1:3-二氫基-異吲哚· -307- (303)1375679

2·续酸14-三級-丁氧羰胺基-4_環丙烷磺醯胺羰基_2，15•二嗣基-3，16·二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九-7-烯-18-基酯 (化合物AR 00334399)係根據實例3-6所述之步驟合成 ’除了使用4,7-二氟基-2,3-二氫基-11^-異吲哚（藉由10(：，第53冊，第22號，1988，第5381-5383頁中所述之相似方法製備）取代2,3·二氫基-1Η-異吲哚之外。NMR (5 0 0 MHz, CD3〇D)(5 8.97 (s, 1H), 6.99-6.85 (m, 2H), 5.69 (q, 1H), 5.42 (br s, 1H), 5.07 (t, 1H), 4.83-4.57 (m, 6H), 4.51 (d,lH), 4.13-4.02 (m,lH) 9 3.8 5 (tslH), 2.94-2.86 (m,lH), 2.73-2.5 9 (m,lH)s 2.5 5 -2.2 8 (m, 4H), 1.89-1.70 (m, 3H), 1.65 - 1.2 2 (m, 10H), 1.18-0.96 (m, 10H), MS m/z (APCI-): 746.1 (M-l)。

化合物 AR00338066 (1S，4R，6S，14S,18R) -4-氟基-1，3·二氫基·異吲哚-2-羧酸14-(3-三級-丁基-脲基）-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基·3,16·二氮雜-三環〔14.3.0.04·6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR00 3 3 8 06 6 )係根據實例3-36所述之步驟合 •308- (304) (304)1375679 成，除了使用4-氟基-2,3-二氫基異吲哚取代2,3-二氫基-1H-異吲哚 iHeiNMROOOMHz.CDaODiSTJS-7.28 (πι,ΙΗ), 7.13 (d,lH), 7.01(ρ,1Η), 5.69 (q,lH), 5.45 (br s,lH), 5.07 (t, 1H), 4.8 3 -4.66 (m, 4H), 4.59 (q,lH), 4.49 (d, 1H), 4.37-4.17 (m, 2H), 3.94 -3.84 (m,lH), 3.72 (t, 1 H), 2.95 -2.8 7(m, 1H), 2.68-2.29(m, 5H), 2.09-1.22 (m,llH), 1.12-0.95 (m,12H); MS (APCI-): m/z 72 9.3 (M-l)

化合物 AR00338070 φ (1S,4R，6S,14S，〗8R) -4-氟基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸4-環丙烷磺醯胺羰基-14- (3, 3-二甲基-丁醯胺基）-2,15-二酮基·3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR003 3 8 070 )係根據實例3-81所述之步驟合成，除了使用3,3-二甲基-丁醯基氯取代（4_甲氧基-苯基）-乙醯基氯之外。MS (APCI-) m/z 728.3 (Μ-1 -309- (305)

1375679 化合物 AR00338071 (1S，4R，6S，14S，18R) -4-氟基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-14- ( 4,4,4-三氟基-丁醯胺基）-3,16-二氮雜-三環〔14.3_0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR003 3 8 0 7 1 )係根據實例3-81所述之步驟合成，除了使用4,4,4-三氟基-丁醯基氯取代（4-甲氧基-苯基）-乙醯基氯之外。MS (APCI-) m/z 754.3 (M-1 ) 實例3 - 8 9

化合物 AR00341649 -310- (306) (306)1375679 (1S，4R，6S,14S，18R) -5-異丙胺基-1,3-二氫基-異吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2, 15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR003 4 1 649 )係根據實例3-6所述之步驟合成，除了使用（2,3_二氫基-1H-異吲哚-5-基）-異丙基-胺 (藉由 Org. Letters，2003,第 5 冊，第 6 號，793-796 中所述之相似方法製備）取代2,3-二氫基-1H-異吲哚之外。 'H NMR (5 00 MHz, CD3〇D)5 8.94 (br d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.3 2-7.24 (m, 2H), 5.69 (q, 1H), 5.41 (br s,lH), 5.07 (t,lH), 4.82-4.66 (m, 3H), 4.60 (t,lH), 4.52 (t,lH), 4.08 (d,lH), 3.85 (d, 1H), 3.8 0 -3.6 8 (m, 1H), 2.94-2.8 7 (m, 1H), 2.71-2.59 (m5 1H), 2.5 5 -2.4 5 (m, 1H), 2.45 -2.3 0 (m, 3H), 1.8 8 - 1.69 (m, 3H), 1.61 (t, 1H), 1.5 8 -0.94 (ra, 25H); MS (APCI-): m/z 770.1 (M-1 )。

化合物 AR00364936 (307) (307)1375679 (1S，4R，6S,14S,18R) -5-羥基-1,3-二氫基-異吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR003 6493 6 )係根據實例3-6所述之步驟合成’ 除了使用.2,3-二氫基-：^-異吲哚-5-醇（藉由】0(：，第53 冊，第22號，1988，第5381-5383頁中所述之相似方法製備）取代2,3-二氫基-11異吲哚之外。1^111/2(入？0：1-) ：728.2 ( M-1 )。實例3 - 9 1

化合物 AR00365083 (1S，4R，6S，14S，18R) ·1，3-二氫基-異吲哚 _2,5_ 二羧酸 2- ( 14-三級-丁氧羰胺基-4_環丙烷磺醯胺羰基5•二酮基-3，16-—氮雜-三環〔14.3.0.0.6〕十九-7·燦-18-基）酯 5-甲醋（化合物AR003 6 5 0 8 3 )係根據實例3_57所述之步驟合成’除了在步驟5中使用2，3·二氫基-1H-異吲哚-5-羧酸甲醋（如實例3-91a中所示製備）取代2,3-二氫基-]H-異吲哚·5 -基胺代替。MS m/z ( APCI+) : 672.2 ( MH + -Boc (308)1375679 實例3 - 9 1 a

2,3-二氫基-1 Η-異吲哚羧酸甲酯係根據下列流程合成：

CO, MeOH:DMSO(1:1)

Pd(OAc>2, DPPP, TEA

TFArDCM (1:1)

5·溴基-1,3.二氫基-異吲哚-2-羧酸三級-丁基酯（200 毫克，0.67毫莫耳）、Pd(〇Ac) 2(30毫克，0.2當量）、DPPP(55 毫克，0.2 當量）、ΤΕΑ(0·93 毫升，10 當量 )和MeOH: DMSO(l: 1，4毫升）的混合物在CO (球形瓶）下於80°C攪拌 16小時》LC-MS和 TLC ( 20% EtO Ac·己烷）顯示反應完成。濃縮反應混合物以除去 MeOH且以EtOAc(10毫升）稀釋，和以水（2x25毫升）洗滌。乾燥有機層（Na2S04)，濃縮和藉由矽凝膠管柱色層分析法純化（溶離劑= 20%EtOAc-己烷），產生純1，3-二氫基-異吲哚-2,5-二羧酸2-三級·丁基酯5-甲酯（150毫克，81%) °MS(APCI+) :m/zl78_l(MH + -Boc)。上述產物藉由在〇°C -RT下以50% TFA-DCM處理1小時除去保護基。反應混合物濃縮至乾燥，再溶解於D CM 中，和以飽和NaHC03溶液中和《分開有機層，乾燥和濃縮以產生游離鹼之目標化合物，其直接地在下一個偶合步 -313- (309) (309)1375679 驟中而沒有進一步的純化作用。實例3-92

化合物 AR00333831 (1S,4R，6S，14S，18R) -1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 14-環戊氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7 -烯-18 -基酯（化合物 AR003 3 3 8 3 1 )係根據實例3-5所述之步驟合成，除了使用 2,3-二氫基-1H-異吲哚取代1，2,3,4-四氫基-異喹啉之外。 'HNMR (400 MHz, CD3〇D):0 7.3 6-7.22 (m, 3H), 7.21-7.16 (m,lH), 5.74- 5.60 5.40 (s,lH), 5.20-5.03 (m,lH), 4.80-4.54 (m, 6H), 4.3 8-4.2 8 4.18 (m,lH), 3.90- 3.80 (m,lH), 2.9 6-2.8 5 (m,lH), 2.70-2.31 (m, 4H),1.92- 0.98 (m，24H)。MS m/z (APCI-): 724.4 (M-l)。實例3 _ 9 3 -314- (310)1375679

化合物 AR00340494

(1S，4R，6S，14S，18R) -5-嗎福啉-4-基.13 二氨基異 D弓丨晚-2 -殘酸14 -二級-丁氧羯胺基-4-環丙燒碟醯胺羯基_ 2，15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.〇.〇4,6〕十九_7_稀_ 18-基酯（化合物AR003 40494 )係根據實例3_6所述之步驟合成，除了使用5 -嗎福啉· 4 ·基· 2，3 -二氫基_ 1 η -異D引D朵 (藉由 J. Org. Chem. 2000, 65，1144-1157 中所述之相似方法製備）取代 2,3-二氫基-1H-異吲哚之外。>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.80-7.22 (m，1 Η)，7.2 2 · 7 · 1 5 (m， 1Η), 7.00-6.81 (m, 2H), 5.45-(m,lH), 5.26 (m,lH), 4.62-4.50 (m, 4H), 4.42 (ms 1H), 4.28-4.10 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.40-1 .45 (m, 3H), 1 4 0 -1 . 2 1 (m，1 0 H)，0 9 8 - 0 · 6 1 (m，4 H)。M S m/z (APCI + ): 699.2 (MH + + Boc) 〇實例3 - 9 4 -315- (311) 1375679

化合物 AR00365082

(1S，4R，6S，14S，18R) -5-氰基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR00 3 65 0 82 )係根據實例3-6所述之步驟合成，除了使用 2,3-二氫基-111-異吲哚-5-甲腈（藉由】.〇1. Chem. 1 998，63，8224-8228中所述之相似方法製備）取代 2,3-二氫基-lH-異吲哚之外。MSm/z(APCI+) ： 63 9.1 ( MH + -Boc )。

實例3-95

化合物 AR00365252 -316- (312) (312)1375679 (1S，4R，6S，14S，18R) ·5·乙基胺甲醯基-1,3-二氫基· 異吲哚2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基_4_環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3·0.04,6〕十九-7·烯· 1 8 -基酯（化合物A R 0 0 3 6 5 2 5 2 )係根據下列流程所述之步驟合成：

化合物AR00365083(70毫克，91微莫耳），其之合成先前描述在此文件中，溶解在THF : MeOH ( 2 : 1，3 毫升）混合物中，接著加入1毫升LiOH-H20的水溶液。反應在rt下攪拌1小時。LC-MS指示完成水解，反應繼續另30分鐘，在其濃縮之前，以O.lN HC1中和且以5毫升的EtOAc萃取。乾燥（Na2S04 )有機層，濃縮和以矽凝膠管柱色層分析法純化（溶離劑=5-7% MeOH-DCM )以產生白色固體的水解產物。MS (APCI+) : m/z 658.1 ( MH + -Boc )。得自上述步驟之產物（23毫克，30毫莫耳）首先溶解在DMF (2毫升）中，接著加入乙胺（3當量）' HOAT (3當量）和HATU ( 3當量），和最後逐滴加入DIE A ( 6當量）。反應混合物在RT下攪拌過夜。LC-MS顯示反 -317- (313) (313)1375679 應完成。反應混合物以EtOAc ( 5毫升）稀釋和以水（ 2x10毫升）洗滌。將有機層乾燥，濃縮和粗產物以製備級 TLC 純化。MS(APCI+) ： 68 5.2 ( MH + -Boc )。

化合物 AR00334218 (1S，4R,6S，14S,18R) -5-氯基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸]4-環戊氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3·0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR003 3 42 1 8 )係根據實例3_5所述之步驟合成，除了使用5-氯基-2,3-二氫基-1H-異吲哚取代1，2,3,4-四氫基-異曈啉之外。1H NMR (400 MHz, CD3CN)57.55 (bs，lH)， 7.19-7.33 (m, 3H), 5.63 -5.73 (m, 2H), 5.2 7-5.3 4 (m, 1H), 4.98 (t, 1H), 4.52-4.72 (m, 5H), 4.48 (t, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 2.77-2.90 (m5 2H), 2.54 (bs,lH), 2.24-2.44 (m, 3H), 1.64- 1.7 5 (m, 2H), 1.13-1.57 (m，18H), 0.9 卜 1_09 (m，4H)。MS m/z 759.9 (M+】）。實例3 - 9 7 -318- (314)1375679

羧酸 3 -基嫌-1 之步 1,2,； 7.57 (q， 4.44 3.70 3.30 2.46 1.69 m / z 實例化合物 AR00334220 (1S，4R，6S，14S，18R) -5-氯基-1，3-二氫基-異吲哚-2-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-14-(四氫基-呋喃-氧羰胺基）-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-8-基酯（化合物AR003 3 4220 )係根據實例3-16所述驟合成，除了使用5-氯基-2,3-二氫基-1H-異吲哚取代 3,4-四氫基·異ti奎啉之外。】HNMR(400 MHz，CD3CN)5 (bs,lH), 7.20-7.34 (m, 3H), 5.8 7-5.93 (m, 1H), 5.65 1H), 5.31 (bs,lH), 5.23 -5.29 (m, 1H), 4.98 (t, 1H), -4.71 (m, 5H), 4.2 9-4.3 9 (m, 1H), 4.07-4.18 (m, 1H), -3.87 (m, 4H), 3.61-3.70 (m, 1H), 3.44-3.5 5 (m, 2H), -3.42 (m, 1H), 2.76-2.89 (m, 2H), 2.54 (bs,lH), 2.36- (m, 1H), 2.24-2.3 6 (m, 2 H), 1.6 9 - 1 . 7 6 (m, 1H),1.59- (m，1H), 1.13-1.56 (m，8H)，0.90-1.I0 (m，4H)。MS 762.0 (M+ ] ) ° 3-98 -319- (315) (315)1375679

化合物 AR00334222 (1S，4R，6S,14S，18R) -5-氯基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 4-環丙烷磺醯胺羰基-14- (2-氟基-乙氧羰胺基）-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR003 3 4222 )係根據實例3-28所述之步驟合成，除了使用 5-氯基-2,3-二氫基-1H-異吲哚取代 2,3 -二氫基-1H-異吲哚之外。NMR (400 MHz，CD3CN) <5 7.5 3 (bs,lH), 7.20-7.3 3 (m, 3H), 5.93 (d, 1H), 5.67 (q, 1H), 5.32 (bs,lH), 4.93 -5.05 (m, 1H), 4.5 2-4.72 (m, 5H), 4.47 (t, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.25 -4.3 6 (m, 2H), 4.12-4.25 (m, 2H), 3.6 5 -3.96 (m, 2H), 2.76-2.89 (m, 2H), 2.54 (bs5lH)5 2.22- 2.4 4 (m5 3H), 1.67- 1.76 (m, 1H), 1.13-1.60 (m，10H), 0.91-1.13 (m，4H)。MS m/z 737.9 (M+l)。實例3 - 9 9 -320- (316)1375679

Cl 〇K〇

化合物 AR00334225 (1S,4R，6S，14S，18R) -5-氯基-1,3-二氫基-異吲哚-2-羧酸4-環丙烷磺醯胺羰基-14_(3,3-二甲基-丁醯胺基）-2，15-二酮基-3，16-二氮雜·三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-I 8-基酯（化合物AR0033422 5 )係根據實例3-81所述之步驟合成，除了使用3,3-二甲基-丁醯基氯取代（4-甲氧基-苯基）-乙醯基氯，及使用5-氯基-2,3-二氫基-1Η-異吲哚取代4-氟基-2,3-二氫基-1Η-異吲哚之外。4 NMR (400 MHz, CD3CN)(5 7.60 (bs,lH), 7.15-7.33 (m, 3H), 6.54-6.65 (m, 1H), 5.63 - 5.7 3 (m, 1H), 5.33 (bs,lH), 4.93 -5.02 (m, 1H), 4.5 3 -4.65 (m, 3H), 4.3 9-4.48 (m, 2H), 4.2 8-4.3 8 (m, 1H), 3.74 -3.83 (m, 2H)S 2.77-2.89 (m, 1H), 2.54 (bs,lH), 2.23 -2.44 (m, 3H), 1.68-1.91 (m, 4H), 1.12-1.54 (m,llH), 0.91-1.11 (m, 4H), 0.76-0.90 (m, 9H)。MS m/z 74 6.2 (M+I )。實例3 -1 0 0 -321 - (317) 1375679 ci

化合物 AR003 34226 (1S，4R，6S,14S，18R) -5-氯基-1，3-二氫基-異吲哚- 2-羧酸14- (2-環戊基-乙醯胺基）-4-環丙烷磺醯胺羰基· 2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR003 3422 6 )係根據實例3_81所述之步驟合成，除了使用環戊基-乙醯基氯取代（4-甲氧基-苯基）-乙醯基氯，及使用5-氯基- 2,3-二氫基-1H-異吲哚取代4-氟基-2,3-二氫基-1H-異吲哚之外。】H NMR (400 MHz, CDC13)5 10.85 (bs,lH), 6.9 5 -7.3 0 (m, 3H), 5.8 7-6.02 (m, 1 H), 5.63 -5.7 9 (m, 1H), 5.4 3 - 5.5 2 (m, 1H), 4.93 -5.08 (m, 1H), 4.52-4.8 5 (m, 5H), 4.31-4.52 (m, 1H), 3.79-3.95 (m, 1H), 3.60-3.7 5 (m, 2H), 3.14 (q, 1H), 2.90 (bs,lH), 2.37- 2.63 (m, 3H), 2.14-2.29 (m, 1H), 1.73-2.12 (m, 6H), 1.16- 1 .74 (m, 13H)，0.96-1.16 (m，4H)，0.68-0.96 (m，9H)。MS m/z 758.2 (M+l)。 - 322- (318) 1375679

α 〇=<

化合物 AR00340173 (1S，4R，6S，14S，18R) -5-氯基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4- (5-氯基-噻吩-2-磺醯胺羰基 )-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3_0_04’6〕十九-7-烯-1 8-基酯（化合物AR0034〇l 73 )係根據實例3-6所述之步驟合成，除了使用5-氯基-噻吩-2-磺酸醯胺取代環丙烷磺胺，及使用5-氯基-2,3·二氫基-1H-異吲哚取代2,3-二氫基-1Η -異吲 D朵之外。1H NMR (400MHz，CD3CN)0 8.07 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.16-7.32 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 5.86 (bs,lH), 5.27- 5.3 9 (m, 2H), 4.81-4.92 (m,lH), 4.58-4.64 (m, 2H), 4.51-4.58 (m, 2H), 4.44 (t,lH), 4.33 (d, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.7 3 - 3 . 8 1 (m , 1 H), 2.47 (bs,lH), 2.16-2.41 (m, 3H)，1.63 - 1.77 (m, 2H)，1.4 7- 1.5 7 (m, 2H)，].07-1.47 (m, 17H)。MS m/z 724.1 (M+卜Boc)。實例3 -1 0 2 - 323 - (319)

1375679 化合物 AR00340526 (1 S，4 R，6 S，1 4 S，1 8 R ) - 5 -溴基-1，3 -二氫基-異吲哚-2 -羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR003 40526 )係根據實例3-6所述之步驟合成，除了使用 5-溴基-2,3-二氫基-1H-異吲哚取代2,3-二氫基-1H-異吲哚之外。4 NMR (400 MHz，CDC13)5 10.31 (bs, 1H), 7.3 6 - 7.44 (m, 1H), 6.99- 7.32 (m, 3H), 5.70 (q, 1H), 5.42-5.49 (m, 1H), 5.06-5.13 (m,lH), 4.99 (t,lH), 4.52- 4.78 (m, 5H), 4.32-4.44 (m,lH)s 4.16-4.27 (m,lH), 3.78-3.89 (m, 1H), 3.3 3 -3.42 (m, 1H), 2.8 5-2.94 (m, 1H), 2.40-2.64 (m, 3H), 2.20-2.32 (m, 1H), 1.68- 1.9 7 (m, 4H), 1.17-1 . 6 7 ( m，1 6 H )，1 · 0 1 -1 , 1 7 (m , 3 H)，0.8 0 - 0.9 8 ( m，2 H)。M S m/z 694.0 (M+l-Boc)。實例3 -1 0 3 -324- (320)

1375679 化合物 AR00333462 (13,411，65，145，1811)-411-甲基-3,4-二氫基-111-異口奎啉-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR003 3 34 62 )係根據實例3_1所述之步驟合成，除了使用4R-甲基-1，2,3,4-四氫基-異D奎啉（根據如實例1 -1 7a中所述之相似步驟製備，除了使用鏡像異構純起始物質代替消旋異構物之外）取代1，2,3,4-四氫基-異咱啉之外。MS rn/z 642.2 ( M +卜Boc)。

化合物 AR003 3 3463 (1S，4R，6S，]4S:]8R) -4S -甲基-3,4-二氫基-11^-異口奎 - 325 - (321)1375679 啉羧酸14-三級-丁氧羰胺基環丙烷磺醯胺羰基_2，〗5 二嗣基-3，16-二氮雜-三環〔丨4.3.〇·〇4,6〕十九·7·烧·i8•基醋（化合物AR003 3 3463 )係根據實例所述之步驟合成’除了使用4S-甲基-丨，2,3,4-四氫基-異_啉（根據如實例1 -1 7 a中所述之相似步驟製備，除了使用鏡像異構純起始物質代替消旋異構物之外）取代〗，2,3,4_四氫基_異喹琳之外。MS m/z 642.2 ( M + 1-Boc)。

化合物 AR00345032 (1S，4R，6S，14S，18R) -5-〔 2-(嗎福啉.4_ 羰氧基）-乙氧基〕-1，3-二氫基·異吲哚·2·羧酸14-三級·丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔 14.3.0.04’6〕十九-7-烯-1 8-基酯（化合物 AR00345032 )係根據實例3-6所述之步驟合成’除了使用嗎福啉-4-羧酸 2_(2:3-二氫基-1Η·異吲哚·5·基氧基）-乙基酯（（根據J. -326- (322) (322)1375679

Med. Chem. 2002，第 45 冊，第 26 號，5771,製備方法 D 及在 Bioorg· Med. Chem. Lett. 11 (2〇〇i) 685-688 中所述之步驟製備）取代 2,3-二氫基-1H-異吲哚之外。MS ( APCI- ) ： m/z 88 5.4 ( M-l )。

化合物 AR00345075 (15,411，65，145，1811)-5-(3-嗎福啉-4-基-丙氧基）-1，3-二氫基-異吲哚-2_羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4·環丙烷磺醯胺羰基-2, 15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR00345075 )係根據實例3-6 所述之步驟合成，除了使用5_( 3 _嗎福啉-4-基-丙氧基）-2,3 -二氫基-1H-異吲哚（根據 J. Med. Chem. 2002,第 45 冊，第26號，577]，製備方法D，及在Bioorg. Med. Chem. Lett· 11 ( 2001) 685-688中所述之步驟製備）取代 2,3-二氫基-1只-異吲哚之外。1^5(八？(：1-) ： m/z 855.6 ( -327- (323) (323)1375679 實例3 _ 1 Ο 7

化合物 AR00345090 (15,411，63,145，1811)-5-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-1,3 _二氫基-異吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR003 4 5 090 )係根據實例3-6 所述之步驟合成，除了使用5-( 2·嗎福啉-4-基-乙氧基）- 2.3- 二氫基-114-異吲哚（根據】.1^^£1.(：1^111.2002:第45 冊，第 26號，5 7 7 1，製備方法 D，及在 Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 ( 2001) 685-688中所述之步驟製備）取代 2.3- 二氫基-114-異吲哚之外。？^3(八？(：1-) ： m/z 84 1.5 ( M-1 )。實例3 - 1 0 8 -328- (324) (324)1375679

化合物 AR00345094 (13,411，63，143，1811)-5-(2-異丙基胺基-乙氧基）-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR003 4 5 094 )係根據實例3-6 所述之步驟合成，除了使用〔2-( 2,3-二氫基-1H-異吲哚-5-基氧基）-乙基〕·異丙基-胺（根據J. Med. Chem. 2002, 第 45冊，第26號，5 7 7 1,製備方法D，及在 Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 ( 2001 ) 685-688 中所述之步驟製備 )取代 2,3-二氫基-1^異吲哚之外。1^(人？(：1-) ： m/z 8 1 3 · 5 ( M-1 )。實例3 -1 0 9 -329- (325) (325)1375679

化合物 AR00345095 (1S，4R，6S，14S，18R) -5- (2 -二甲胺基-乙氧基）-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR0034 5 09 5 )係根據實例3-6 所述之步驟合成，除了使用〔2- (2,3-二氫基-1H-異吲哚-5-基氧基）-乙基〕-二甲基-胺（根據J. Med. Chem. 2002, 第 45冊，第26號，5 7 7 1，製備方法D，及在Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 ( 2001) 685-688 中所述之步驟製備 )取代 2,3-二氫基-1H-異吲哚之外。MS ( APCI - ) ： m/z 799.5 ( M-l )。實例3 -1 1 0 330- (326) (326)1375679

化合物 AR00345096 (1S，4R，6S，14S，18R) -5- (2-咪唑-1-基-乙氧基）- 1.3- 二氫基-異吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物AR00345096 )係根據實例3-6 所述之步驟合成，除了使用5- (2-咪唑-1-基-乙氧基）- 2.3- 二氫基-lH-異吲哚（（根據 J.Med·Chem·2002，第 45冊，第26號，5 77 1，製備方法D,及在Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 ( 2001) 685-688中所述之步驟製備）取代 2.3- 二氫基-11^-異吲哚之外。]^5(八？(：1-) ： m/z 822.5 ( M-1 )。實例3 _ 1 Π -331 - (327)1375679 ?

化合物 AR003 64924 (15,411，63，145，1811)-5-(2-吡唑-1-基-乙氧基）-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18·基酯（化合物AR003 64924 )係根據實例3-6 所述之步驟合成，除了使用5- (2-吡唑-1-基-乙氧基）· 2.3- 二氫基-]H-異吲哚（根據 J. Med. Chem. 2002，第 45 冊，第 26號，5771,製備方法 D，及在 Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 ( 2001) 685-688中所述之步驟製備）取代 2.3- 二氫基-111-異吲哚之外。1^3(八？(：1-) ： m/z 742.1 〔（Μ-1 00 ) + 1 8〕。實例3 -1 1 2 -332- (328)1375679 d

化合物 AR00340495 (15,411，65，145，1811)-5-(4-甲基-哌哄-1_基）-丨，3-二氫基-異间哚-2 -羧酸1 4 -三級-丁氧羰胺基-4 ·環丙烷磺醯胺羰基·2，15-二酮基-3，〗6_二氮雜-三環〔M 3 〇〇4,6〕十九-7 -烯-18 -基酯（化合物AR00340495)係藉由如實例3-5 7所述之相似方法合成’在步驟5中以5 _( 4 _甲基-哌畊_ 1-基）-2,3-二氫基·ιη·異吲哚（藉由 J. 〇rg. Chem. 2000, 65，1 1 44- 1 1 5 7中所述之相似方法製備）取代2,3_二氫基-1 H-異吲哚-5 -基胺之外。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 7.72-7.40 (m, 1H), 7.22-7.05 (m, 1H), 6.95-6.70 (m, 2H), 5.5 5 - 5.45 (m, 1H), 5.3 5-5.22 (m, 2H), 4.62-4.50 (m, 4H), 4.40 (m,lH), 4.30-4.08 (m, 2H), 4.0-3.89 (m}lH), 3.10 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.42 (m, 3H), 2.3 3-2.20 (m, 6H), 1.85-1.50 (m, 5H), 1.42-1.0 (m, 14H), 0.8 2-0.5 5 (m, 4H〇 MS (APCI + ): 7 1 2.3 (MH + -Boc)。實例3 - Π 3 -333- (329) 1375679

化合物 AR003 65 084 (1S，4R，6S，14S，18R) -1，3-二氫基-2- ( 14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯基-3J6-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十 (化合物A R0 0365084)根據實例3-91 成，除了得自實例之產物AR003 65 08 3 THF-Me0H-H20中之混合物水解以產生 °MS:658 (M-Boc)。異吲哚-2,5-二羧酸胺羰基-2，15-二酮九-7-烧-18-基）醋所述之相似步驟合進一步以LiOH在 AR003 65 084 之外

-噻唑-4 -基）-]，3 - 化合物 AR003 64989 (1S，4R，6S，14S，18R) -5- ( 2-甲基 -334- (330) (330)1375679 二氫基-異吲哚·2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4_環丙烷磺醯胺羯基-2, 15- —酮基-3,16 -二氮雜-三環〔14.3.0.〇4’6〕十九-7 -烯-18·基酯（化合物AR00364989)係藉由如實例3-57所述之相似方法合成，在步驟5中以5- (2 -甲基-噻哩- 4 -基）-2，3 -二氫基-1 Η ·異吲哚取代2，3 -二氫基-1 Η -異吲哚· 5 -基胺之外。1 Η N M R (4 0 0 μ H z，C D 3 C Ο C D 3) <5 1 0.6 9 (bs，lH)，8.32 (bs，lH)，7·94 (d，iH)，7.88 (d，1Η)，7.70 (d， 1H)，7.34 (dd，lH)，6.08-6.16 (m，1H)，5 ·69 (q，1H)，5 45 (bs，lH)， 5.00 (t， 1H), 4.58-4.81 (m， 5H), 4.44-4.53 (m,lH), 4. 12-4.2 1 (m, 1 H), 3.83-3.91 (m,lH)s 2.86-2.97 (m,lH), 2.57-2.71 (m, 1H), 2.33 -2.54 (m, 3H), 1.81-1.96 (m, 2H), 1.75 (dd,lH), 1.17-1.63 (m, 20H), 1.06-1.17 (m, 1 H)，〇 · 9 4 _ i . 〇 6 (m，2 H) » M S m / z 7 1 1 _ 2 (M + 1 -1 0 0) o 實例3 - 1 l 4 a

5- ( 2 -甲基-噻唑-4-基）-2,3-二氫基-1H-異吲哚之合成係依照實例3-115a之步驟A至f的實驗製備，在步驟 E中利用硫乙醯胺代替。實例3-115 '335- (331) 1375679

〇K

化合物 AR00365019 (1S,4R，6S，14S，18R) -5- ( 2-異丙胺基-噻唑-4-基）-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR003 65 0 1 9 )係藉由如實例 3-57所述之相似方法合成，在步驟5中以〔4- ( 2,3-二氫基-1H-異吲哚-5-基）-噻唑-2-基〕-異丙基-胺取代2,3-二氫基-1H-異吲哚-5-基胺。NMR (400 MHz，CD3COCD3) δ 10.69 (bs,lH), 8.27- 8.3 6 (m, 111), 7.2 8 -7.5 0 (m, 2H) 7.01-7.20 (m, 1H), 6.08-6.15 (m, 1H), 5.70 (q, 1H) 4.45 (bs,lH), 4.94 -5.05 (m, 1H), 4.6 8 -4.76 (m, 4H), 4.59-4.64 (m, 1H), 4.45 -4:5 3 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 3.6 5-3.76 (m, 1H), 2.86-2.98 (m, 1H), 2.63 (bs,lH), 2.3 2 -2.54 (m, 3H), 1.8 0- 1.94 (m, 211), 1.70-1.79 (m，1H)，1.05 - 1.65 (m，19H)，0.9 5 - 1.05 (m，2H)〇 MS m/z 7 5 4.2 (M+ 1 - 1 00)。實例3 · 1 1 5 a -336- (332) (332)1375679

〔4- ( 2,3·二氫基-1H-異吲哚-5_基）-噻唑-2-基〕-異丙基-胺之合成描述在下列流程中：

A. 三級-BuLi(0.79毫升，1.34毫莫耳）在- 78C下逐滴加到4毫升THF和1毫升乙基乙烯醚的溶液中。使溶液加溫到r.t.且攪拌30分鐘。逐滴加入ZnCl2在THF中的 0.5M溶液（3.02毫升，1.51毫莫耳）且反應在r.t.下攪拌3 0分鐘。此混合物在沒有進一步的純化作用下使用。 B. 在N2下將得自步驟A的粗乙烯基鋅種類以套管加到芳基溴（0.200克，0.67毫莫耳）和Pd ( PPh3 ) 4 ( 39毫克，0.33毫莫耳）溶解在THF中之溶液。反應於50 -337- (333) (333)1375679 °C加熱36小時，和然後經過Al2〇3的塞子與借助EtOAc 過濾和濃縮以產生油，沒有進一步的純化作用而使用。 C. 得自步驟B的粗油溶解在THF(2毫升）和1.0N H C1 (2毫升）中且攪拌一小時。反應溶解在Et0 Ac中且分離，及有機層以飽和 NaHC03和鹽水洗滌，和經過 Na2S〇4乾燥和濃縮到橘色的油》此油以5: 1 hex: EtOAc 層析以產生白色的固體（95毫克，54%)。 D. 於-78 C、N2 下 TMSC1(3.38 毫升，26.6 毫莫耳 )逐滴加到1.0M LiHMDS的溶液（4.0毫升，4.0毫莫耳 )。在3毫升THF中的得自步驟C的酮加到此溶液。反應於-78°C攪拌30分鐘且加溫到0°C。加入PTTB ( 1.10克，2·93毫莫耳）且反應於〇°C下攪拌30分鐘，濃縮到固體，和溶解在EtOAc和水中。有機相以水和鹽水洗滌，和經過Na2S04乾燥和濃縮，及油以5 : 1 Hex : EtOAc純化以產生黃色的固體（0.64克，71%)。 E. 溴酮（75毫克，0.22毫莫耳）、Na2C03(37毫克，0.44毫莫耳）和1-異丙基硫脲（26毫克，22毫莫耳 )在EtOH中的漿液於回流下加熱30分鐘。反應溶解在 EtOAc中且分開，及有機層以飽和NaHC03和鹽水洗滌，和經過Na2S04乾燥和濃縮黃色的油《油以3 : 1 Hex : MTBE純化以產生透明油（77毫克，97% )。 F. 得自步驟 E的Boc-胺在4N HC1/二噁烷（2.0毫升）中攪拌一小時和濃縮到白色的固體。此固體溶解在 0.1N HCI中和以DCM洗滌。水層以IN NaOH鹼化且以 -338- (334)1375679 D CM萃取，乾燥，和濃縮及在而沒有進一步的純化作用下使用。 4 ·巨環胺基輔胺酸中間物的製備：實例4 -1 :

(IS, 4R, 6S，14S，18R) -18-胺基-14-三級-丁氧羰胺基-2，15二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4·羧酸乙酯之合成》

㈣ + TMS

1. TEA.DCM 2. Pd7C H2, MeOH 70%(2 steps) A

Cbz^ 'c〇2Me N〇2

1. 5% Hoveyda 1st generation cat, DCM, 40*C 2. TBAF.THF 50°C_

D UH2

A.碳酸2-(三甲基甲矽烷基）乙基酯p-硝苯基酯（ 1.98克，6.99毫莫耳）和三乙胺（1.81毫升，13.34毫莫耳）加到（2S，4R ) -4-胺基-1-〔苯甲氧羰基〕吡咯啶- 2-甲基羧酸酯鹽酸鹽（2.00克，2.34毫莫耳）在二氯甲烷（ 25毫升）中的溶液。將反應攪拌3天，放置在矽凝膠上和以40% EtO Ac /己烷溶離產物而產生無色的油。油溶解在甲醇（20毫升）中且在氫氣的球形瓶下與10%鈀/碳一起 -339- (335) (335)1375679 攪拌。攪拌4小時之後，過濾和濃縮反應。所得固體溶解在1NHC1水溶液（75毫升）中和以二氯甲烷（75毫升）萃取。藉由加入氫氧化鈉使水層爲鹼性和再次以二氯甲烷 (100毫升）萃取。合倂兩個有機萃取物，濃縮，和所得殘餘物以10%甲醇/二氯甲烷溶離的矽凝膠色層分析法純化以產生略帶褐色固體（1_29克，70%) °LCMS = 289( H+ )。 B將4 ( R ) - ( 2-三甲基甲矽烷基乙羰胺基）·吡咯啶-2(S)-羧酸甲酯（1.29克，4.50毫莫耳）' 2(S) -三級-丁氧羰胺基·壬-8-烯酸（1.22克，4.51毫莫耳）、 HATU(2.06克，5.41毫莫耳）和二異丙基乙胺（1.18毫升，6.76毫莫耳）在二甲基甲醯胺（1〇毫升）中的溶液攪拌過夜。反應以乙酸乙酯（150毫升）稀釋，以IN HC1 水溶液（2 X 100毫升）洗滌，經過硫酸鎂乾燥和濃縮。矽凝膠色層分析法產生油，其與氫氧化鋰（0.28克，6.76 毫莫耳）在甲醇（5毫升）中一起攪拌2小時。反應以二氯甲烷稀釋和以IN HC1水液洗滌，經過硫酸鎂乾燥和濃縮以產生1 ·2克（49% )的產物。 C 4Ν HC1/二噁烷溶液（2.87毫升，11.46毫莫耳）加到1 (R)-三級·丁氧羰胺基- 2(S)-乙烯基-環丙烷羧酸乙基酯（0.70克’ 2.75毫莫耳）中。在攪拌2小時之後，濃縮反應以產生固體。1-(2( S)-三級·丁氧羰胺基-壬-8-烯醯基）-4 (R) -(2-三甲基甲矽烷基乙羰胺基）-吡咯啶-2(S)-羧酸（】.21 克，2.29 毫莫耳）、HATU(].05 -340- (336) 1375679 克 /V 胺乙基丙異二和耳莫毫升毫莫毫耳）及二氯甲烷（10毫升）加到此固體和反應在室溫下攪拌1 8小時。反應放置在矽凝膠上和使用50%乙酸乙酯/己烷的溶液溶離以產生無色的油（1.27克，83%)的產物的。6 6 5 ( Η + ) D 1-{ 〔1-(2(S)-三級-丁氧羰胺基·壬-8-烯醯基

)-4(R) - (2-三甲基甲矽烷基乙羰胺基）-吡咯啶- 2(S )-羰基〕-胺基} -2(S)-乙烯基·環丙烷-1-(R)-羧酸乙基酯（1.27克，1.91毫莫耳）在二氯甲烷（195毫升）中的溶液藉由將N2《入溶液1小時除氣。加入二氯（〇-螺異丙氧基苯基）（三環己基鱗）釕（II) (0.057克， 0.096毫莫耳）和反應於40 °C攪拌16小時。濃縮反應，放置在矽凝膠上和以50%乙酸乙酯/己烷溶離。所得油以 TBAF (在THF中的1.0 Μ，2.87毫升）處理和加熱到50 °C經4小時。反應放置在矽凝膠上和以20%甲醇/二氯甲烷溶離以產生黃褐色的固體（0.65克，69%) 。4 NMR (CDC 1 3, 400 MHz): <5 1.06- 1.66 (m,17H), 1.8 5 - 1.95 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.65-2.75 (Μ, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.7 3 - 3.8 3 (m, 2H)S 4.08-4.19 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.78 (d, J = 5.5Hz, 1H), 5.20 (t, J = 8.1Hzs 1H), 5.34 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.47 (dt, J = 4.5，10·8Ηζ，1H)，7.08 (s，1H)。493(H + )。 5-具有一般結構V之化合物的製備 -341 - (337)1375679

Ο

實例5 - 1 :

化合物 AR002 8 7262 (1S,4R，6S，14S，18R) -14 -三級-丁氧羰胺基-18-〔（ 3，- 一氨基-1H -異卩奎琳-2-羯基）-胺基〕-2，15 - _嗣基·3，16_ 二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物 AR0028 7262 )之合成

人义X

OEt

將3，4-二氫基-1H-異D奎啉-2-羰基氯（ 0.030克，0.152 毫莫耳）、（15,411,63，143,1811)-18-胺基-14-三級-丁氧羰胺基-2，15-二酮基-3,16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸乙酯（0.025克，0.050毫莫耳）' DIEA (0.027毫升，0.153毫莫耳）和催化量的D MAP在二氯甲烷（〇. 3毫升）中之溶液攪拌]8小時。反應放置在矽凝膠 -342- (338)1375679 上和產物以40%丙酮/己烷溶離且單離成白色的固體6固體溶解在甲醇中且以氫氧化鋰（0.011克，0.254毫莫耳）和1滴水處理。在攪拌5小時之後，反應以二氯甲烷（3 0 毫升）稀釋，以1NHC1水溶液（30毫升）、鹽水（30毫升）洗滌，經過硫酸鎂乾燥和濃縮以產生白色固體的標題化合物。LCMS= 624 (MH+)。下列化合物也使用實例5-1所述步驟製備，以丨，3_二氫基-異吲哚_2·羰基氯取代3,4_二氫基-1Η·骞咱啉_2_羯基氯。LCMS = 61 0 ( H+ )。實例5 - 2 :

化合物 AR00298980 (1S,4R,6S,14S,18R ) -1 4 -二級-丁氧幾胺基_ 1 § _ 1，3 -—氫基-異吲D朵-2 -羰基）-胺基〕 -2，15-二酮基 _3，16_二氮雜-三環〔〗4 · 3.0 _ 〇4，6〕 ARO〇29898〇)係根據實例氫基-異问丨D朵-2 _羰基氯取代十九-7 -稀·4-殘酸（化合物 5-1所述之步驟製脩，以〗，3·二 3,4-二氫基-111-肆1]奎琳-2-羯基氯。MS m/e 608.2 ( Μ-1 )。實例5 - 3 : -343- (339)1375679

化合物 AR00304160

(1S，4R，6S，14S，18R ) -14-三級-丁氧羰胺基-18-〔（ 3,4-二氫基-211-口奎啉-1-羰基）-胺基〕-2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物 AR003 04 1 60 )係根據實例5 -1所述之步驟製備，以3,4 -二氫基-2H-咱 -1-羰基氯取代3,4-二氫基-1 H-異卩奎啉-2-羰基氯。MS m/e 5 24.3 ( M + +1-100)。 6.具有結構VI之化合物的製備

化合物 AR003040]0 (13,41^65，143，；1811)-14-三級-丁氧羰胺基-18-〔（ -344- (340) 1375679 3,4-二氫基-1H-異卩奎啉-2-羰基）-胺基〕·2,15-二酮基· 3, 16·二氮雜-三環〔14.3.0_04,6〕十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR0030401 0 )係使用實例1-2之步驟4中所述之相同步驟製備，除了以硫羰基二咪唑取代羰基二咪唑之外。 CMS = 640 ( H+)之外。M S m / e 6 4 0.1 ( Μ + + 1 )。 7.具有結構VII之化合物的製備

實例7 - 1 :

化合物 AR00287266

(1S，4R，6S，14S，〗8R) - { 4-環丙烷磺醯胺羰基-18-〔 (3,4-二氫基_1^異卩奎啉-2-羰基）-胺基〕-2,15-二酮基_ 3，16·二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-14-基丨-胺基甲酸三級· 丁基酯（化合物AR00287266 )之合成係根據實例3·】中所述之相同步驟，從實例5-1中所述之步驟製備的酸開始製備。MS m/e 727.0 ( M + +l )。 -345- (341) (341)1375679

化合物 AR00304008 (1S，4R，6S，14S，18R) - { 4-環丙烷磺醯胺羰基-18-〔 (1，3_二氫基-異吲哚-2-羰基）-胺基〕-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04’6〕十九-7-烯-14-基}-胺基甲酸三級-丁基醋（化合物AROO 3 04008 )係根據實例3-1中所述之相同步驟，從實例5-2中所述之步驟製備的酸開始製備。MS m/e 6 13.2 ( M + +l -1 00 ) 〇

化合物 AR00304014 (1S，4R，6S，14S,18R) -1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸〔 14- ( 3-環戊基-脲基）-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3, 16-二氮雜-三環〔14.3.0.04:6〕十九-7-烯-18-基〕-醯胺 (化合物AR003 040 1 4 )係根據實例2-24中所述之相同步 -346- (342) (342)1375679 驟，從實例7-4中所述之步驟製備的醯基磺胺開始製備。 MS m/e 724.2 ( M + +l )。實例7-4 :

化合物 AR003040 1 2 (1S，4R，6S，14S，18R) - { 4-環丙烷磺醯胺羰基-18-〔 (3,4-二氫基-1H-異喹琳-2-碳化亞硫醯（carbothioyl ))-胺基〕-2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環〔14.3.0.04,6〕十九-7 -烯-14-基丨-胺基甲酸三級-丁基酯（化合物 AR003 040 1 2 )係根據實例3 · 1中所述之相同步驟，從實例 6-1中所述之步驟製備的酸開始製備。MS m/e 743.0 (

實例8 NS3-NS4A蛋白酶化驗使用NS4A-2的NS3錯合物形成重組子大腸桿菌或巴氏病毒全長NS3以化驗緩衝液稀釋到的3.33/iM和該物質轉移到eppendorf管中且放置在 4 °C冷凍室的水浴中》適當量的在化驗緩衝液中到8.3 mM 之NS4A-2加至等體積之步驟2」·：！中的NS3(轉化因子- -347- (343) 3.8毫克/272微升化驗緩衝液）°該物質轉移到eppendorf 管中和放置在4°C冷凍室的水浴中。平衡到4°C之後，在eppendorf管中合倂等體積的 NS3和NS4A-2溶液，以手動吸移管管理器溫和混合，和在4 °C水浴混合物培養15分鐘。混合物之最後濃度爲 1.67//M NS3、4·15πιΜ NS4A-2 ( 2485-倍莫耳過量 NS4A- 2 ) ° 在 4°C15 分鐘之後，移出 NS3/NS4A-2 eppendorf 管且放置在室溫下水浴中分鐘。NS3/NS4A-2等分成適當體積和儲存於- 8〇°C (在化驗中大腸桿菌NS3於2nM進行，25微升等分，在化驗中BV NS3於3nM進行，30微升等分）。 N S 3抑制作用化驗步驟2.2.5.樣品化合物溶解在DMS0中到10mM然後稀釋到在DMSO中的 2.5mM(l:4)。典型地，化合物以2.5 m Μ濃度加至化驗盤，一旦稀釋產生化驗抑制作用曲線中的50微Μ的開始濃度。將化合物連續稀釋於化驗緩衝液中以提供較低濃度之測試溶液。步驟2.2.6.大腸桿菌 NS3/NS4A-2稀釋到4 nM NS3 (1:417.5之1.67微升儲備液-18微升1.6//Μ儲備液+ 7497微升化驗緩衝液）。 Β V NS3/NS4 Α-2 稀釋到 6nM NS3 ( 1: 278.3 之 1_67 V Μ儲備液·24微升1.67/i Μ儲備液+ 6655微升化驗緩衝 -348- (344) (344)1375679 液）。步驟2_2·7.使用手動多路吸移管管理器，且在小心地不要將氣泡引入盤內，50微升之化驗緩衝液加至黑色 Costar 96-井聚丙烯儲存盤的井Α01-Η01中。步驟2_2_8.使用手動多路吸移管管理器，且在小心地不要將氣泡引入盤內，50微升之得自步驟2.2.6的稀釋 NS3/NS4A-2加至步驟2.2.7中的盤之井A02-H12。步驟2·2·9·使用手動多路吸移管管理器，且在小心地不要將氣泡引入盤內，25微升之在步驟2.2_5中的藥物稀釋盤中之井轉移到步驟2.2.8中的盤之對應井中。對於每排轉移的化合物改變多路吸移管管理器上的尖端。步驟2.2.10.使用手動多路吸移管管理器，且在小心地不要將氣泡引入盤內，該等得自步驟2.2.9中的化驗盤的井藉由送氣混合且每個井分配75微升的35微升五次。對於每排混合的改變多路吸移管管理器上的尖端。步驟 2.2.11.該等蓋上聚苯乙烯盤蓋，和得自步驟 2.2.1 0之包含Ν S3蛋白酶和樣品化合物的盤在室溫下預培養10分鐘。在得自步驟2.2.Π的盤預培養期間，RETS1基質在 15毫升聚丙烯離心分離管中稀釋。RETS1基質稀釋到8 a M( 1 : 80.75之646μΜ儲備液-65微升646//M儲備液+ 5 1 84微升化驗緩衝液）^ 在步驟2.2.11中盤進行預培養期間，且使用手動多路，25微升基質加至盤上的所有的井中。很快地混合井的內 -349- (345) (345)1375679 容物，如在步驟2.2.10中，但是該在等井中混合100微升的65微升。盤在分子裝置SpectraMax Gemini XS盤讀計上以運力模態讀取。讀計設定：讀取時間：3 0分鐘。間隔：3 6秒，讀數：5 1，激發λ : 3 3 5nm，發射λ : 495 nm，斷開（ cutoff) : 475 nm，Automix :關。校準：_ 次，PMT :高，讀數/井：6，Vmax pts: 21或28/51，視反應的線性長度而定。使用四參數曲線擬合方程式測定IC5Q，和的使用下列 Km轉換成Ki :

全長大腸桿菌NS3-2.03WM 全長 B V N S 3 -1 . 7 4 ju Μ 其中 Ki = IC5〇 / ( 1 + [ S ) / Km ) 藉由可選擇的標記蛋白質之ELISA的定量，HCV亞-基因組複製子（GS4.3 )中的新黴素磷酸轉移酶II ( ΝΡΤΠ) HCV 亞基因組複製子（1 3 77/NS3-3’，取得號 AJ242652 )，穩定維持在 HuH-7肝瘤細胞中，係由 Lohmann 等人創造，科學 285: 110·113 ( 1999)。包含複製子之細胞培養物，定義爲GS 4.3，係獲自癌硏究學賓夕凡尼亞州會費城Fox Chase癌中心的Christoph Seeger 博士。 GS4.3細胞維持於37°C，5%C02，在補充L-榖胺醯胺 200mM(100X) (Gibco25030-081)，非必需胺基酸（ -350- (346) (346)1375679 N E A A ) ( Biowhittaker 13-114E)、熱去活化之（HI)胎牛血淸（FBS) ( Hyclone SH3007.03 )和 750 微克 / 毫升 geneticin ( G418) ( Gibco 10131-035)的 DMEM ( Gibco 11965-092)。細胞每2-3天次分爲1 : 3或4個。在化驗之前24小時，將GS4.3細胞收集、計算和以 7500個細胞/井放在100微升標準維時介質（以上）96-井盤中（Costar 3 5 85 )和在上述條件下培養。爲了開始化驗，移除培養基、細胞以PBS(GibC〇 10010-023)洗滌一次，及加入90微升化驗介質（DMEM，L-榖胺醯胺、 NEAA、10% HI FBS、沒有G4 1 8 )。製造抑制劑爲在化驗介質中之10X儲存液，（從10 V Μ 3-倍稀釋到56pM的最後濃度，最後DMSO濃度1%) ，10微升加至二個井中，搖動該盤以混合，且培養72小時以上。 NPTII ELISA套組係得自 AGDIA公司（用於新黴素磷酸轉移酶II的化合物指示 EUSA測試系統，PSP 7300 0/4 800)。依照製造者的指令，具有一些修正。製造 10X PEB-1溶解緩衝液以包括 5 00 μ M PMSF ( Sigma P7626，在異丙醇中之50Mm儲備液）。在培養72小時之後’細胞以PBS洗滌一次，且每井加入150微升具有 PMSF之PEB-1。激烈攪動該等盤15分鐘，室溫，然後於-70 °C冷凍。融解該等盤，徹底地混合溶解產物，且將 1〇〇微升施用至NPTII Elisa盤。製做一標準曲線。收集得自DMS0 -處理之控制組細胞的溶解產物，以具有PMSF之 PEB-1連續地稀釋，和施用至ELISA盤的二個井中，在 -351 - (347) (347)1375679 150微升- 2.5微升的開始溶解產物量之範圍。除此之外，施用單獨100微升緩衝液二個作爲空白組。封閉該等盤和在室溫下輕輕地攪動2小時。在捕捉培養之後，該等盤用 PBS-T(0.5%Tween-20，PBS-T 供應在 ELISA 套組中）洗滌5X 3 00微升。爲了檢測，酵素結合物稀釋劑MRS_2 ( 5X)之IX稀釋液在PBS-T中進行，其中加入酵素結合物 A和B之1:1 00稀釋液，根據使用說明書。再封閉該等盤 ’且攪動、加蓋、室溫、培養2小時。然後重複洗滌和加入1〇〇微升之室溫TMB基質。在培養約30分鐘之後（室溫、攪動、加蓋），反應以50微升3M硫酸停止。該等盤在分子裝置Versamax盤讀計上於450nm讀數。抑制劑效果表示爲DM SO-處理之控制信號的百分比，和使用4-參數方程式計算抑制作用曲線：y = A+ ( ( B-a) / < 1+ ( ( C/x ) -D )))，其中C爲一半最大活性或 EC50 ° 活性的例子：其中： A指示小於50//M之IC50或EC50，作爲指示， B指示小於10仁Μ之IC50或EC50，作爲指示， C指示小於1//Μ之IC50或EC50，作爲指示，和D指示少於O.lyM之IC5〇或EC”，作爲指示， -352 - (348)1375679

化合物 NS3-NS4A ic5〇複製子 EC50 化合物 NS3-NS4A IC5〇複製子 ECs〇 AR00220042 C B AR00301383 B N/A AR00220122 A N/A AR00301745 c B AR00226824 B N/A AR00301746 D D AR00226825 B N/A AR00301747 D D AR00247310 C N/A AR00301749 c B AR00248687 C N/A AR00301751 D D AR00248688 B N/A AR00304000 c B AR00248689 C N/A AR00304008 D D AR00254906 D c AR00304010 c B AR00261407 D C AR00304012 D C AR00261408 D D AR00304014 D D AR00261409 D B AR00304062 B N/A AR00282131 D D AR00304063 C B AR00287262 B N/A AR00304065 C B AR00287266 D C AR00304066 c B AR00291871 D C AR00304067 c B AR00291875 C B AR00304072 c B AR00294376 B N/A AR00304073 c B AR00294377 C B AR00304074 c B AR00294378 C B AR00304075 c B AR00294381 D D AR00304076 D C

-353- (349)1375679

化合物 NS3-NS4A IC50 複製子 EC5〇化飾 NS3-NS4A IC5〇複製子 E〇50 AR00294382 c N/A AR00304077 D B AR00294383 B N/A AR00304078 D c AR00294384 C B AR00304079 D c AR00294980 B N/A AR00304080 D D AR00298989 B N/A AR00304081 D c AR00298990 B N/A AR00304082 D D AR00298996 D D AR00304103 B B AR00298997 D D AR00304125 C B AR00301338 D B AR00304126 C B AR00304183 A N/A AR00304127 C B AR00311814 D B AR00304154 B N/A AR00311815 D C AR00304158 A N/A AR00312023 C N/A AR00304160 A N/A AR00312024 D D AR00304161 D D AR00312025 D D AR00304162 D D AR00312026 D D AR00304163 D D AR00314578 c N/A AR00320123 C B AR00314635 D D AR00320220 D D AR00314654 D D AR00320221 C N/A AR00314656 D D AR00320222 D B AR00314685 A N/A AR00320403 D C AR00314719 D D AR00320445 B N/A AR00315997 c B AR00320446 D D AR00315998 c B AR00320447 D c AR00315999 c B AR00320448 C B AR00320001 D D AR00320449 D B AR00320002 C B AR00320450 C B AR00320073 D D AR00320506 D D AR00320074 D B AR00320547 D D AR00320075 C B AR00320548 D D AR00320076 C B AR00320549 D D AR00320077 C B AR00320556 D D AR00320078 D B AR00320557 D D AR00320079 D D AR00320574 D D AR00320080 D C AR00320575 D C AR00320081 D D AR00320576 B N/A AR00320082 D D AR'00320577 c B AR00320119 D D AR00320578 D D AR00320120 D D AR00320579 D D AR00320121 D D AR00320580 D D AR00320122 C B AR00320581 D D -354- (350)1375679

化合物 NS3-NS4A IC5〇複製子 Ε〇50 化合物 NS3-NS4A ICso 複製子 EC50 AR00324375 C c AR00320582 D D AR00334286 D D AR00320774 D c AR00334385 D D AR00333833 D D AR00365387 D D AR00334191 D D AR00365425 D N/A AR00340479 D D AR00365572 D D AR00365388 D N/A AR00333802 D D AR00365426 D B AR00334188 D c AR00333801 D D AR00334248 D c AR00333803 D C AR00334250 D D AR00334247 D C AR00364266 D c AR00334249 D C AR00334339 D D AR00334341 D D AR00365438 D D AR00365427 D D AR00365349 c c AR00365193 D D AR00340303 D c AR00333842 C B AR00340156 D c AR00365381 c C AR00340188 D c AR00340122 D c AR00334399 D D AR00340178 D D ARG0338G70 D D ARG0334314 D D AR00341649 D D AR00338066 D D AR00333224 B N/A AR00338071 D D AR00333248 B N/A AR00364936 D C AR00333277 B N/A AR00333225 B N/A AR00365083 D D AR00333276 B N/A AR00340494 D D AR00365369 D C AR00365252 D C AR00333831 D D AR00334220 D C AR00365082 D C AR00334225 D C AR00334218 D D AR00340173 D B AR00334222 D D AR00333462 D D AR00334226 D D AR00333463 D D AR00340526 D D AR00345032 D D AR00345075 D C AR00345090 D D AR00345094 D D AR00345095 D D AR00345096 D D AR00364924 D D AR00371946 D N/A AR00371947 C N/A AR00371948 D N/A AR00340495 D D AR00365084 D B AR00364989 D D AR00365019 D D -355- (351) (351)1375679 特異性化驗當在特異性化驗中評估化合物時，發現式1的化合物爲選擇性的，在於他們對組織蛋B、胰凝乳蛋白、凝血酶或白血球彈性蛋白酶不顯示顯著抑制作用。實例9 :化合物的藥物代謝動力學分析方法如上述實例8所述最初合成及測試化合物在螢光性 NS3/4蛋白酶化驗和細胞基礎HCV複製子系統之效力（ IC5〇) "IV投予之後在鼠屬（Rattus sp.)中的血漿藥物代謝動力學分析，然後與活體外人類的肝微粒體（HLM ) 和肝細胞穩定性硏究結合使用以指示生物代謝穩定的化合物（得自具有<20nM效力之化合物）的設計。這些指導然後進一步最適化像藥物的物理性質且以口服劑量投予在鼠屬（Rattus sp.)中以評估肝、心臟和血.漿濃度。測試化合物在鼠中以單一 3毫克/公斤口服劑量後經過時間之肝淸除。對於任何化合物發現在投予後8小時顯示在肝中的濃度，其大於在複製子化驗（複製子EC5())中有效抑制50%最大抑制作用之化合物的濃度至少100-倍，使用高至30毫克/公斤的口服BID七天在鼠中進行額外毒物學的評估。結果化合物 AR2943 8 ] ，AR26 1 408 ， AR3 3 3 8 3 3 和 -356- (352) (352)1375679 AR334191產生約2nM之複製子EC5〇値且在活體外鼠、狗和人類的肝細胞培養化驗中顯示穩定性’該數據將預知從肝之低至中等的淸除速率。除此之外，這些化合物顯示抵抗其他絲胺酸蛋白酶之板（panel )的高度選擇，且沒有顯著之細胞色素P450異構重整（isoforms)或hERG溝道活性的抑制作用，甚至在測試之最高濃度（1 〇 β Μ )。化合物 AR2943 8 1 ' AR261408 ' AR3 3 3 8 3 3 和 AR3 3 4 1 9 1，單一3 0毫克/公斤口服劑量於鼠屬（Rattu s sp.)中劑量後24小時產生在肝中的濃度爲大於他們個別複製子EC5G値至少200-倍。化合物AR3 34 1 9 1產生低於，和動力學上與肝濃度有相互關係，在相同動物中之肝濃度高至二級的大小之心臟和血漿含量。在臨床上更合理的口服劑量（3毫克/公斤），化合物AR3 3 4 1 9 1在劑量後8小時產生在肝中的濃度大於化合物複製子EC5〇値100-倍。於30毫克/公斤口服 BID的劑量之化合物AR3 34 1 9 1暴露7天之後，在臨床化學上治療動物沒有觀察到死亡率、重量改變或不正常。結論已發展有效的代謝安定之口服地有效的HCV NS 3蛋白酶的小的分子抑制劑。在最穩妥口服劑量濃度（3毫克/ 公斤）這些化合物在劑量後8小時顯示高肝含量（大於其個別複製子EC5〇値100-倍）。暴露於血漿和心臟爲在肝中所觀察者高至二級的大小，且該低濃度將任何可能的系 -357- (353)1375679 統毒物組織減到最少。化合物AR3 3 4 1 9 1在鼠性，當30毫克/公斤BID劑過化合物的複製子EC5()値f 量（3毫克/公斤）以上之至 (Rattus sp .) 中不顯示毒量七天時，提供產生肝濃度超】00-倍的根據推定之有效劑 10-倍安全邊界。 -358-

Claims

1375679ίΟί. :乂 2 9 公

第093131036號專利申請案中文申請專利範圍替換本(101年3月) 十、申請專利範圍 1. 一種具有下式之化合物，

或其醫藥上可接受的鹽。 2.—種醫藥組成物，其包含： a)具有下式之化合物：

或其醫藥上可接受的鹽；和 b) —種醫藥上可接受的載體。 3. 一種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用於製備治療個體的肝炎C病毒感染之藥物。 4. 如申請專利範圍第3項之用途，其中達成持續的病毒反應。 5. —種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用於製備治療個體的肝纖維化之藥物。 109433-1010329.doc 1375679 • 6.—種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用於製備增加具有肝炎C病毒感染之個體的肝功能之藥物。 7. 如申請專利範圍第3、5或6項之用途，其中該製備藥物係與核苷同系物共同使用。 8. 如申請專利範圍第7項之用途，其中該核苷同系物係選自利巴韋林（ribavirin)、左韋林（levovirin)、 # 維拉麥得（viramidine ) 、L-核苷和艾沙托托立賓（ isatoribine ) ° 9. 如申請專利範圍第3、5或6項之用途，其中該製備藥物係與每天口服投予約400毫克到約3600毫克之量的匹非尼度（pirfenidone)或匹非尼度同系物共同使用。 10. 如申請專利範圍第3、5或6項之用途，其中該製備藥物係與NS5B RNA_依賴性RNA聚合酶抑制劑共同使用。 ® 1 1.如申請專利範圍第3、5或6項之用途，其中該製備藥物係與選自依那西普（etanercept )、Infliximab ( 因福利美）和艾達木單抗（adalimumab)之腫瘤壞死因子拮抗劑共同使用。 12. 如申請專利範圍第3、5或6項之用途，其中該藥物係與胸腺素-α共同使用。 13. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該胸腺素-α以約1.0毫克到約1.6毫克之量每星期兩次皮下投予。 I4·如申請專利範圍第3、5或6項之用途，其中該 109433-1010329.doc 1375679 製備藥物係與干擾素( ifn- r )共同使用。如申請專利範圍第14項之用途，其中IFN- τ以從約1〇微克到約300微克之量皮下投予。 16. 如申請專利範圍第3、5或6項之用途，其中該製備藥物係與干擾素-a ( IFN- α )共同使用。 17. 如申請專利範圍第16項之用途，其中IFN-α爲以每8天至每14天一次之劑量間隔投予的單PEG (30 kD-線性）-基化復合iFN-α。 18. 如申請專利範圍第16項之用途，其中IFN- α爲以每7天一次之劑量間隔投予的單PEG ( 30 kD-線性）-基化復合IFN- α。 19. 如申請專利範圍第16項之用途，其中IFN-α爲干擾素 alfacon-1 復合 IFN-α。 20. 如申請專利範圍第3、5或6項之用途，其中該製備藥物係與一種選自3’-疊氮胸苷、2’，3’-二脫氧肌苷、 2’，3’·二脫氧胞苷、2’，3’-雙脫氫-2’，3’-雙脫氧胸苷、孔碧維（combivir)、阿巴卡韋（abacavir)、阿地福韋（ adefovir dipoxil)、西多福韋（cidofovir)和肌苷單憐酸鹽去氫抑制劑之藥劑共同使用。 109433-1010329.doc