KR20210001971A - 에스테르 화합물의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 올로파타딘의 제조 중간체인 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르를 공업적으로 유리하게 제조하는 것을 목적으로 한다.
11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산, t-부틸 알코올 및 이탄산 디-t-부틸을 디메틸아미노피리딘 또는 N-메틸이미다졸과 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 및 디메틸아닐린으로부터 선택되는 1종 이상의 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써, 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르를 제조할 수 있다. 또한, 3-디메틸아미노프로필 마그네슘 클로라이드와의 반응, 탈수 반응, 탈에스테르화 반응에 의해 올로파타딘을 제조할 수 있다.
11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산, t-부틸 알코올 및 이탄산 디-t-부틸을 디메틸아미노피리딘 또는 N-메틸이미다졸과 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 및 디메틸아닐린으로부터 선택되는 1종 이상의 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써, 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르를 제조할 수 있다. 또한, 3-디메틸아미노프로필 마그네슘 클로라이드와의 반응, 탈수 반응, 탈에스테르화 반응에 의해 올로파타딘을 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 에스테르 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
(Z)-11-(3'-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산
은 화분증, 알레르기성 비염, 담마진 등의 알레르기성 질환에 적용되는 유용한 의약 화합물이며(특허문헌 1), 일반명 올로파타딘으로서 알려져 있다.
11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르
는 올로파타딘의 제조 중간체로서 유용한 것이 알려져 있다(특허문헌 2).
또한, 카르복실산의 t-부틸 에스테르화 반응을 디메틸아미노피리딘의 존재 하에서 t-부틸 알코올과 이탄산 디-t-부틸을 사용하여 행할 수 있는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1).
특허문헌 2에는, 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산
을 t-부틸 알코올과 무수트리플루오로아세트산으로 또는 이소부틸렌과 옥시염화인 등의 인할로겐화물로 t-부틸 에스테르화할 수 있는 것이 기재되어 있지만, 무수트리플루오로아세트산과 같은 고가의 시약을 이용하는 방법이나 배수 처리가 번거로운 인할로겐화물을 사용하는 방법은 공업적인 제법으로서 충분한 것은 아니다.
본 발명은 공업적으로 유리한 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르의 제조 방법을 제공하고, 나아가서는 올로파타딘의 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명에 따르면, 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산, t-부틸 알코올 및 이탄산 디-t-부틸을 디메틸아미노피리딘과 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 및 디메틸아닐린으로부터 선택되는 1종 이상의 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써, t-부틸 에스테르를 제조할 수 있다. 또한, 디메틸아미노피리딘 대신에 N-메틸이미다졸을 이용하여도 좋다.
또한, 얻어진 t-부틸 에스테르를 3-디메틸아미노프로필 마그네슘 클로라이드와 반응시켜 11-히드록시-11-(3'-디메틸아미노프로필)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르
를 제조하고, 계속해서 탈수 반응 및 탈에스테르화 반응에 의해 올로파타딘으로 유도할 수 있다.
본 발명의 t-부틸 에스테르화 반응에 의해, 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르를 공업적으로 유리하게 제조할 수 있다.
이하, 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르화 반응을 보다 상세히 설명한다.
t-부틸 에스테르화 반응은 통상, 용매 중에서 행해진다. 용매는, 에스테르화 반응에 불활성인 용매라면 특별히 한정되지 않고, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소 용매, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르 용매가 바람직하다.
11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산, t-부틸 알코올, 이탄산 디-t-부틸, 디메틸아미노피리딘 또는 N-메틸이미다졸, 및 염기(트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 또는 디메틸아닐린)의 혼합 순서는 특별히 한정되지 않지만, 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산, t-부틸 알코올 및 디메틸아미노피리딘 또는 N-메틸이미다졸과 염기의 혼합물에 이탄산 디-t-부틸을 적하하는 것이 바람직하다.
t-부틸 에스테르화 반응은 통상 20∼80℃에서 행해지고, 40∼70℃에서 행하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 통상 1∼12시간이다.
이용되는 t-부틸 알코올 및 이탄산 디-t-부틸의 양은, 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 1 몰에 대하여 통상 각각 0.3∼3.0 몰 및 0.9∼1.5 몰의 비율이다. 또한, 디메틸아미노피리딘 또는 N-메틸이미다졸 및 염기의 양은, 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 1 몰에 대하여 통상 각각 0.02∼1.0 몰 및 0.3∼1.5 몰의 비율이다.
반응 종료 후에는, 예컨대 물을 첨가하여 톨루엔 등의 유기 용매로 추출, 유기 용매의 증류 제거 등의 통상의 후처리를 행함으로써 목적의 t-부틸 에스테르를 얻을 수 있다. 또한, 필요에 따라 재결정 등의 방법으로 정제할 수 있다.
다음에, 올로파타딘의 제조 방법을 설명한다.
11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 t-부틸은 3-디메틸아미노프로필 마그네슘 클로라이드와 반응시킴으로써 11-히드록시-11-(3'-디메틸아미노프로필)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르로 유도할 수 있다.
3-디메틸아미노프로필 마그네슘 클로라이드는, 예컨대, 3-디메틸아미노프로필 클로라이드 염산염과 마그네슘으로 통상의 그리냐르 시약의 제조법에 따라 제조할 수 있다. 3-디메틸아미노프로필 클로라이드의 사용량은, 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 t-부틸 1 몰에 대하여, 1∼2 몰의 비율이 바람직하다. 3-디메틸아미노프로필 클로라이드는, 톨루엔과 테트라히드로푸란의 혼합 용매 등의 적당한 용매에 10∼40% 정도의 농도로 용해시킨 용액으로서 사용하는 것이 바람직하고, 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 t-부틸을 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매에 용해시킨 용액 중에 서서히 적하하여 첨가하는 것이 바람직하다. 적하시의 액온은 -10∼30℃ 정도가 바람직하다.
상기에서 얻은 11-히드록시-11-(3'-디메틸아미노프로필)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르는 탈수 반응에 의해, (Z)-11-(3'-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르로 유도할 수 있고, 이것을 탈에스테르화함으로써 올로파타딘을 제조할 수 있다.
탈수 반응과 탈에스테르화 반응은, 예컨대, 농도 1∼35% 정도의 염산을 11-히드록시-11-(3'-디메틸아미노프로필)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르 1 몰에 대하여 1∼5 몰 정도의 비율로 첨가하여, 20∼100℃ 정도의 온도에서 0.5∼10시간 정도 교반함으로써 동시에 행할 수 있다.
실시예
실시예 1
11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 1.00 g(0.0037 몰), t-부틸 알코올 0.36 g(0.0048 몰), 디메틸아미노피리딘 0.023 g(0.0002 몰), 트리에틸아민 0.38 g(0.0037 몰) 및 이탄산 디-t-부틸 1.06 g(0.0048 몰)을 톨루엔 8.66 g과 실온에서 혼합하였다. 이 혼합액을 50℃로 승온하여, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 HPLC로 정량 분석한 결과, 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르가 70%의 수율로 얻어진 것이 확인되었다.
참고예
11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 1.00 g(0.0037 몰), t-부틸 알코올 0.40 g(0.0054 몰), 디메틸아미노피리딘 0.022 g(0.0002 몰) 및 이탄산 디-t-부틸 1.06 g(0.0048 몰)을 톨루엔 8.66 g과 실온에서 혼합하였다. 이 혼합액을 50℃로 승온하여, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 HPLC로 정량 분석한 결과, 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르가 51%의 수율로 얻어진 것이 확인되었다.
실시예 2
11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 2.00 g(0.0075 몰), t-부틸 알코올 1.11 g(0.015 몰), 디메틸아미노피리딘 0.093 g(0.0008 몰) 및 트리에틸아민 0.75 g(0.0075 몰)을 톨루엔 8.66 g과 실온에서 혼합하여, 40℃로 승온하였다. 이 혼합액 중에 이탄산 디-t-부틸 1.79 g(0.0082 몰)과 톨루엔 3.90 g의 혼합액을 40℃에서 6.5시간에 걸쳐 적하하고, 적하 종료 후, 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 HPLC로 정량 분석한 결과, 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르가 95%의 수율로 얻어진 것이 확인되었다.
실시예 3∼5
실시예 2의 트리에틸아민 대신에 피리딘(실시예 3), 디이소프로필에틸아민(실시예 4), 디메틸아닐린(실시예 5)을 각각 사용하고, 그 이외에는 실시예 2와 동일한 방법으로 반응을 행하였다. 얻어진 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르의 수율은 하기 표와 같았다.
실시예 6
11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 2.00 g(0.0075 몰), t-부틸 알코올 1.11 g(0.015 몰), N-메틸이미다졸 0.061 g(0.0007 몰) 및 트리에틸아민 0.75 g(0.0075 몰)을 톨루엔 8.66 g과 실온에서 혼합하여, 50℃로 승온하였다. 이 혼합액 중에 이탄산 디-t-부틸 1.79 g(0.0082 몰)과 톨루엔 3.90 g의 혼합액을 50℃에서 6.5시간에 걸쳐 적하하고, 적하 종료 후, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 HPLC로 정량 분석한 결과, 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르가 97%의 수율로 얻어진 것이 확인되었다.
실시예 7
11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 40.00 g(0.15 몰), t-부틸 알코올 22.10 g(0.30 몰), N-메틸이미다졸 6.15 g(0.075 몰), 및 트리에틸아민 7.54 g(0.075 몰)을 톨루엔 173.20 g에 실온에서 혼합하여 55℃로 승온하였다. 이 혼합액 중에 이탄산 디-t-부틸 34.50 g(0.16 몰)과 톨루엔 77.94 g의 혼합액을 55℃에서 7시간에 걸쳐 적하하고, 적하 종료 후, 55℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 22℃까지 냉각시킨 후, 5% 염산 108.65 g을 이 반응액에 적하하여 30분간 교반한 후, 정치하여 유기층을 분취하였다. 유기층을 10% 탄산칼륨수 78.30 g으로 세정하고, 유기층 314.57 g을 분취하였다. 유기층을 감압 농축에 의해 109.24 g까지 농축하고, 농축액에 2-프로판올 100.01 g을 혼합하였다. 혼합액을 감압 농축에 의해 95.34 g까지 농축하고, 농축액에 2-프로판올 100.10 g을 혼합하였다. 혼합액을 감압 농축에 의해 56.59 g까지 농축하고, 농축액에 2-프로판올 39.93 g을 혼합하였다. 혼합액을 감압 농축에 의해 89.06 g까지 농축하고, 농축액에 2-프로판올48.99 g을 혼합하였다. 혼합액을 50℃까지 승온한 후, 40℃까지 냉각시켜, 물 26.31 g을 이 혼합액에 40℃에서 2시간에 걸쳐 적하하고, 40℃에서 2시간 동안 교반하여 결정의 석출을 확인하였다. 여기에 물 26.31 g을 40℃에서 2시간에 걸쳐 적하하고, 40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 3.5시간에 걸쳐 40℃에서 7℃까지 냉각시키고, 7℃에서 13.5시간 동안 교반하였다. 이 슬러리형의 반응액을 7℃에서 여과하여 결정을 분취하였다. 얻어진 결정을 7℃의 2-프로판올 42.13 g과 물 26.40 g의 혼합액으로 세정한 후, 감압 건조시켜 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르 44.55 g(0.14 몰)을 수율 92%로 얻었다.
실시예 8
11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 20.00 g(0.075 몰), t-부틸 알코올 11.06 g(0.15 몰), N-메틸이미다졸 0.61 g(0.0075 몰), 및 트리에틸아민 7.54 g(0.075 몰)을 톨루엔 86.65 g에 실온에서 혼합하여 55℃로 승온하였다. 이 혼합액 중에 이탄산 디-t-부틸 17.25 g(0.079 몰)과 톨루엔 38.97 g의 혼합액을 55℃에서 7.5시간에 걸쳐 적하하고, 적하 종료 후, 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 28℃까지 냉각시킨 후, 5% 염산 59.92 g을 이 반응액에 적하하여 30분간 교반한 후, 정치하여 유기층을 분취하였다. 유기층을 5% 탄산수소나트륨수 127.79 g으로 세정하고, 유기층 152.80 g을 분취하였다. 유기층을 감압 농축에 의해 48.11 g까지 농축하고, 농축액에 2-프로판올 49.99 g을 혼합하였다. 혼합액을 감압 농축에 의해 50.92 g까지 농축하고, 농축액에 2-프로판올 50.00 g을 혼합하였다. 혼합액을 감압 농축에 의해 40.46 g까지 농축하고, 농축액에 2-프로판올 19.99 g을 혼합하였다. 혼합액을 감압 농축에 의해 43.17 g까지 농축하고, 농축액에 2-프로판올 19.99 g을 혼합하였다. 혼합액을 50℃까지 승온한 후, 40℃까지 냉각시켜, 물 13.10 g을 이 혼합액에 40℃에서 2시간에 걸쳐 적하하고, 40℃에서 2시간 동안 교반하여 결정의 석출을 확인하였다. 여기에 물 13.10 g을 40℃에서 2시간에 걸쳐 적하하고, 40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 3.5시간에 걸쳐 40℃에서 7℃까지 냉각시키고, 7℃에서 13시간 동안 교반하였다. 이 슬러리형의 반응액을 7℃에서 여과하여 결정을 분취하였다. 얻어진 결정을 7℃의 2-프로판올 21.06 g과 물 13.20 g의 혼합액으로 세정한 후, 감압 건조시켜 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르 22.63 g(0.070 몰)을 수율 94%로 얻었다.
실시예 9
11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르 6.49 g(0.02 몰) 및 테트라히드로푸란 50 ㎖의 혼합물에 15∼20℃에서 3-디메틸아미노프로필 마그네슘 클로라이드 0.03 몰을 함유하는 톨루엔(15.4 ㎖)/테트라히드로푸란(11.7 ㎖) 혼합 용매 용액을 2.5시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 30분간 교반하고, HPLC로 원료의 소실을 확인하였다. 이 반응액을, 30 ㎖의 물과 5.4 g의 아세트산의 혼합액에 첨가한 후, 28% 암모니아수로 pH를 9.6으로 하였다. 분액한 유기층을 15% 식염수 50 ㎖로 세정한 후, 농축시켜, 11-히드록시-11-(3'-디메틸아미노프로필)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르를 97.7%의 수율로 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)
δ 1.41(s, 9H), 1.43-1.45(m, 2H), 1.96(q, J=8.4Hz, 1H), 2.19-2.26(m, 2H), 2.26(s, 6H), 3.20(q, J=8.0Hz, 1H), 3.48(s, 1H), 5.02(d, J=15.6Hz, 1H), 5.45(d, J=15.6Hz, 1H), 6.87(d, J=6.8Hz, 1H), 7.03(d, J=7.6Hz, 1H), 7.13-7.16(m, 2H), 7.23(t, J=8.0Hz, 2H), 7.67(d, J=2.0Hz, 1H), 8.08(d, J=9.6Hz, 1H)
실시예 10
11-히드록시-11-(3'-디메틸아미노프로필)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르 8.04 g(0.02 몰), 35% 염산 4.2 g(0.04 몰) 및 톨루엔 16.0 ㎖의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하고, HPLC로 원료의 소실을 확인하여, 올로파타딘이 얻어진 것을 확인하였다.
본 발명 방법에 의해 올로파타딘의 제조 중간체로서 유용한 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르를 제조할 수 있다. 또한, 올로파타딘을 제조할 수 있다.
Claims (6)
11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산, t-부틸 알코올 및 이탄산 디-t-부틸을 디메틸아미노피리딘 또는 N-메틸이미다졸과 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 및 디메틸아닐린으로부터 선택되는 1종 이상의 염기의 존재 하에서 반응시키는 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르의 제조 방법.
제1항에 있어서, 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산, t-부틸 알코올 및 이탄산 디-t-부틸을 디메틸아미노피리딘과 트리에틸아민의 존재 하에서 반응시키는 방법.
제1항에 있어서, 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산, t-부틸 알코올 및 이탄산 디-t-부틸을 N-메틸이미다졸과 트리에틸아민의 존재 하에서 반응시키는 방법.
11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산, t-부틸 알코올 및 이탄산 디-t-부틸을 디메틸아미노피리딘 또는 N-메틸이미다졸과 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 및 디메틸아닐린으로부터 선택되는 1종 이상의 염기의 존재 하에서 반응시키는 것에 의한 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르를 제조하는 공정,
11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 t-부틸 에스테르와 3-디메틸아미노프로필 마그네슘 클로라이드를 반응시켜 11-히드록시-11-(3'-디메틸아미노프로필)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르를 제조하는 공정,
11-히드록시-11-(3'-디메틸아미노프로필)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르의 탈수 반응 및 탈에스테르화 반응에 의해 올로파타딘을 제조하는 공정
을 포함하는 올로파타딘의 제조 방법.
11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 t-부틸 에스테르와 3-디메틸아미노프로필 마그네슘 클로라이드를 반응시켜 11-히드록시-11-(3'-디메틸아미노프로필)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르를 제조하는 공정,
11-히드록시-11-(3'-디메틸아미노프로필)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르의 탈수 반응 및 탈에스테르화 반응에 의해 올로파타딘을 제조하는 공정
을 포함하는 올로파타딘의 제조 방법.
제4항에 있어서,
1-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산, t-부틸 알코올 및 이탄산 디-t-부틸을 디메틸아미노피리딘과 트리에틸아민의 존재 하에서 반응시키는 것에 의한 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르를 제조하는 공정,
11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르와 3-디메틸아미노프로필 마그네슘 클로라이드를 반응시켜 11-히드록시-11-(3'-디메틸아미노프로필)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르를 제조하는 공정,
11-히드록시-11-(3'-디메틸아미노프로필)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르의 탈수 반응 및 탈에스테르화 반응에 의해 올로파타딘을 제조하는 공정
을 포함하는 올로파타딘의 제조 방법.
1-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산, t-부틸 알코올 및 이탄산 디-t-부틸을 디메틸아미노피리딘과 트리에틸아민의 존재 하에서 반응시키는 것에 의한 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르를 제조하는 공정,
11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르와 3-디메틸아미노프로필 마그네슘 클로라이드를 반응시켜 11-히드록시-11-(3'-디메틸아미노프로필)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르를 제조하는 공정,
11-히드록시-11-(3'-디메틸아미노프로필)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르의 탈수 반응 및 탈에스테르화 반응에 의해 올로파타딘을 제조하는 공정
을 포함하는 올로파타딘의 제조 방법.
제4항에 있어서,
11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산, t-부틸 알코올 및 이탄산 디-t-부틸을 N-메틸이미다졸과 트리에틸아민의 존재 하에서 반응시키는 것에 의한 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르를 제조하는 공정,
11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 t-부틸 에스테르와 3-디메틸아미노프로필 마그네슘 클로라이드를 반응시켜 11-히드록시-11-(3'-디메틸아미노프로필)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르를 제조하는 공정,
11-히드록시-11-(3'-디메틸아미노프로필)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르의 탈수 반응 및 탈에스테르화 반응에 의해 올로파타딘을 제조하는 공정
을 포함하는 올로파타딘의 제조 방법.
11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산, t-부틸 알코올 및 이탄산 디-t-부틸을 N-메틸이미다졸과 트리에틸아민의 존재 하에서 반응시키는 것에 의한 11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르를 제조하는 공정,
11-옥소-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 t-부틸 에스테르와 3-디메틸아미노프로필 마그네슘 클로라이드를 반응시켜 11-히드록시-11-(3'-디메틸아미노프로필)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르를 제조하는 공정,
11-히드록시-11-(3'-디메틸아미노프로필)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 t-부틸 에스테르의 탈수 반응 및 탈에스테르화 반응에 의해 올로파타딘을 제조하는 공정
을 포함하는 올로파타딘의 제조 방법.
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| Publication number | Publication date |
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| JP7424115B2 (ja) | 2024-01-30 |
| JP2021004232A (ja) | 2021-01-14 |
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