CN112142710A - 酯化合物的制造方法 - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
本发明涉及酯化合物的制造方法。本发明的课题在于在工业上有利地制造作为奥洛他定的制造中间体的11‑氧代‑6,11‑二氢二苯并[b,e]噁庚因‑2‑乙酸叔丁酯。通过在二甲基氨基吡啶或N‑甲基咪唑、和选自三乙基胺、吡啶、二异丙基乙基胺及二甲基苯胺中的1种以上碱的存在下，使11‑氧代‑6,11‑二氢二苯并[b,e]噁庚因‑2‑乙酸、叔丁醇及二碳酸二叔丁酯反应，从而能制造11‑氧代‑6,11‑二氢二苯并[b,e]噁庚因‑2‑乙酸叔丁酯。进而，通过与3‑二甲基氨基丙基氯化镁的反应、脱水反应、脱酯化反应，能够制造奥洛他定。
Description
技术领域
本发明涉及酯化合物的制造方法。
背景技术
(Z)-11-(3’-二甲基氨基丙叉基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸
为可应用于花粉症、过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏性疾病的有用的医药化合物(专利文献1)，作为通用名奥洛他定(olopatadine)而为人所知。
已知11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯
作为奥洛他定的制造中间体是有用的(专利文献2)。
另外，已知可在二甲基氨基吡啶的存在下，使用叔丁醇和二碳酸二叔丁酯来进行羧酸的叔丁酯化反应(非专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：US5116863
专利文献2：WO2008/041734
非专利文献1：Synlett,2004,263-266
发明内容
发明所要解决的课题
专利文献2中，记载了可利用叔丁醇和三氟乙酸酐、或者利用异丁烯和磷酰氯等卤化磷，使11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸
进行叔丁酯化，但使用三氟乙酸酐这样的昂贵的试剂的方法、使用废水处理麻烦的卤化磷的方法作为工业上的制法是不充分的。
本发明的课题在于提供工业上有利的11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯的制造方法，进而提供奥洛他定的制造方法。
用于解决课题的手段
根据本发明，通过在二甲基氨基吡啶和选自三乙基胺、吡啶、二异丙基乙基胺及二甲基苯胺中的1种以上碱的存在下，使11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸、叔丁醇及二碳酸二叔丁酯反应，从而能制造叔丁酯。另外，可使用N-甲基咪唑来代替二甲基氨基吡啶。
进而，使得到的叔丁酯与3-二甲基氨基丙基氯化镁反应，从而制造11-羟基-11-(3’-二甲基氨基丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯
接下来，通过脱水反应及脱酯化反应，能够形成奥洛他定。
发明的效果
通过本发明的叔丁酯化反应，能在工业上有利地制造11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯。
具体实施方式
以下，更详细地说明11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸的叔丁酯化反应。
叔丁酯化反应通常可在溶剂中进行。溶剂没有特别限制，只要为相对于酯化反应为惰性的溶剂即可，优选甲苯、二甲苯等烃溶剂、四氢呋喃、乙醚等醚溶剂。
11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸、叔丁醇、二碳酸二叔丁酯、二甲基氨基吡啶或N-甲基咪唑、及碱(三乙基胺、吡啶、二异丙基乙基胺或二甲基苯胺)的混合顺序没有特别限制，优选向11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸、叔丁醇及二甲基氨基吡啶或N-甲基咪唑与碱的混合物中滴加二碳酸二叔丁酯。
叔丁酯化反应通常可于20～80℃进行，优选于40～70℃进行。反应时间通常为1～12小时。
相对于1摩尔的11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸而言，使用的叔丁醇及二碳酸二叔丁酯的量通常分别为0.3～3.0摩尔及0.9～1.5摩尔的比例。另外，相对于1摩尔的11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸而言，二甲基氨基吡啶或N-甲基咪唑及碱的量通常分别为0.02～1.0摩尔及0.3～1.5摩尔的比例。
反应结束后，例如，通过添加水，用甲苯等有机溶剂进行萃取，进行有机溶剂的蒸馏除去等通常的后处理，由此能得到目标叔丁酯。另外，根据需要，可利用重结晶等方法进行纯化。
接下来，对奥洛他定的制造方法进行说明。
通过使11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯与3-二甲基氨基丙基氯化镁反应，从而能形成11-羟基-11-(3’-二甲基氨基丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯。
3-二甲基氨基丙基氯化镁例如可由3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐和镁、按照通常的格氏试剂的制造方法制造。相对于1摩尔的11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯而言，3-二甲基氨基丙基氯的使用量优选为1～2摩尔的比例。3-二甲基氨基丙基氯优选以按10～40％左右的浓度溶解于甲苯与四氢呋喃的混合溶剂等适当的溶剂中而成的溶液的形式使用，优选以缓缓滴加的方式添加至将11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯溶解于四氢呋喃等惰性溶剂中而成的溶液中。滴加时的液温优选为-10～30℃左右。
上文中得到的11-羟基-11-(3’-二甲基氨基丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯可通过脱水反应形成(Z)-11-(3’-二甲基氨基丙叉基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯，通过使其脱酯化，从而能制造奥洛他定。
脱水反应和脱酯化反应例如可通过下述方式同时进行，即，以相对于11-羟基-11-(3’-二甲基氨基丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯1摩尔而言为1～5摩尔左右的比例添加浓度为1～35％左右的盐酸，于20～100℃左右的温度搅拌0.5～10小时左右。
实施例
实施例1
在室温下将11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸1.00g(0.0037摩尔)、叔丁醇0.36g(0.0048摩尔)、二甲基氨基吡啶0.023g(0.0002摩尔)、三乙基胺0.38g(0.0037摩尔)及二碳酸二叔丁酯1.06g(0.0048摩尔)与甲苯8.66g混合。将该混合液升温至50℃，于50℃进行5小时搅拌。用HPLC对该反应液进行定量分析，结果，确认到以70％的收率得到了11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯。
参考例
在室温下将11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸1.00g(0.0037摩尔)、叔丁醇0.40g(0.0054摩尔)、二甲基氨基吡啶0.022g(0.0002摩尔)及二碳酸二叔丁酯1.06g(0.0048摩尔)与甲苯8.66g混合。将该混合液升温至50℃，于50℃进行5小时搅拌。用HPLC对该反应液进行定量分析，结果，确认到以51％的收率得到了11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯。
实施例2
在室温下将11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸2.00g(0.0075摩尔)、叔丁醇1.11g(0.015摩尔)、二甲基氨基吡啶0.093g(0.0008摩尔)及三乙基胺0.75g(0.0075摩尔)与甲苯8.66g混合，升温至40℃。于40℃，经6.5小时向该混合液中滴加二碳酸二叔丁酯1.79g(0.0082摩尔)与甲苯3.90g的混合液，滴加结束后，于40℃进行2小时搅拌。用HPLC对该反应液进行定量分析，结果，确认到以95％的收率得到了11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯。
实施例3～5
分别使用吡啶(实施例3)、二异丙基乙基胺(实施例4)、二甲基苯胺(实施例5)来代替实施例2的三乙基胺，除此之外，利用与实施例2同样的方法进行反应。得到的11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯的收率如下表所示。
| 实施例 | 碱 | 碱使用量 | 收率 |
| 3 | 吡啶 | 0.59g(0.0075摩尔) | 94％ |
| 4 | 二异丙基乙基胺 | 0.96g(0.0075摩尔) | 96％ |
| 5 | 二甲基苯胺 | 0.90g(0.0075摩尔) | 89％ |
实施例6
在室温下将11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸2.00g(0.0075摩尔)、叔丁醇1.11g(0.015摩尔)、N-甲基咪唑0.061g(0.0007摩尔)及三乙基胺0.75g(0.0075摩尔)与甲苯8.66g混合，升温至50℃。
于50℃，经6.5小时向该混合液中滴加二碳酸二叔丁酯1.79g(0.0082摩尔)与甲苯3.90g的混合液，滴加结束后，于50℃进行2小时搅拌。用HPLC对该反应液进行定量分析，结果，确认到以97％的收率得到了11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯。
实施例7
在室温下将11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸40.00g(0.15摩尔)、叔丁醇22.10g(0.30摩尔)、N-甲基咪唑6.15g(0.075摩尔)、及三乙基胺7.54g(0.075摩尔)与甲苯173.20g混合，升温至55℃。于55℃，经7小时向该混合液中滴加二碳酸二叔丁酯34.50g(0.16摩尔)与甲苯77.94g的混合液，滴加结束后，于55℃进行1.5小时搅拌。将该反应液冷却至22℃，然后，将5％盐酸108.65g滴加至该反应液中，进行30分钟搅拌后，静置，分取有机层。用10％碳酸钾水溶液78.30g洗涤有机层，分取有机层314.57g。通过减压浓缩将有机层浓缩至109.24g，在浓缩液中混合2-丙醇100.01g。通过减压浓缩将混合液浓缩至95.34g，在浓缩液中混合2-丙醇100.10g。通过减压浓缩将混合液浓缩至56.59g，在浓缩液中混合2-丙醇39.93g。通过减压浓缩将混合液浓缩至89.06g，在浓缩液中混合2-丙醇48.99g。将混合液升温至50℃后，冷却至40℃，于40℃，经2小时将水26.31g滴加至该混合液中，于40℃进行2小时搅拌，确认了晶体的析出。于40℃，经2小时向其中滴加水26.31g，于40℃进行1小时搅拌后，经3.5小时从40℃冷却至7℃，于7℃进行13.5小时搅拌。于7℃对该浆料状的反应液进行过滤，分取晶体。用7℃的2-丙醇42.13g与水26.40g的混合液洗涤得到的晶体后，进行减压干燥，以92％的收率得到了11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯44.55g(0.14摩尔)。
实施例8
在室温下将11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸20.00g(0.075摩尔)、叔丁醇11.06g(0.15摩尔)、N-甲基咪唑0.61g(0.0075摩尔)、及三乙基胺7.54g(0.075摩尔)混合至甲苯86.65g中，升温至55℃。于55℃，经7.5小时向该混合液中滴加二碳酸二叔丁酯17.25g(0.079摩尔)与甲苯38.97g的混合液，滴加结束后，于55℃进行3小时搅拌。将该反应液冷却至28℃后，将5％盐酸59.92g滴加至该反应液中，进行30分钟搅拌后，静置，分取有机层。用5％碳酸氢钠水溶液127.79g洗涤有机层，分取有机层152.80g。通过减压浓缩，将有机层浓缩至48.11g，在浓缩液中混合2-丙醇49.99g。通过减压浓缩，将混合液浓缩至50.92g，在浓缩液中混合2-丙醇50.00g。通过减压浓缩将混合液浓缩至40.46g，在浓缩液中混合2-丙醇19.99g。通过减压浓缩将混合液浓缩至43.17g，在浓缩液中混合2-丙醇19.99g。将混合液升温至50℃后，冷却至40℃，于40℃，经2小时将水13.10g滴加至该混合液中，于40℃进行2小时搅拌，确认了晶体的析出。于40℃，经2小时向其中滴加水13.10g，于40℃进行1小时搅拌后，经3.5小时从40℃冷却至7℃，于7℃进行13小时搅拌。于7℃对该浆料状的反应液进行过滤，分取晶体。用7℃的2-丙醇21.06g与水13.20g的混合液洗涤得到的晶体后，进行减压干燥，以94％的收率得到了11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯22.63g(0.070摩尔)。
实施例9
于15～20℃，经2.5小时向11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯6.49g(0.02摩尔)及四氢呋喃50ml的混合物中滴加含有3-二甲基氨基丙基氯化镁0.03摩尔的甲苯(15.4ml)/四氢呋喃(11.7ml)混合溶剂溶液。滴加结束后，进行30分钟搅拌，用HPLC确认了原料的消失。将该反应液添加至30ml水与5.4g乙酸的混合液中，然后用28％氨水将pH调节至9.6。用15％食盐水50ml对分液得到的有机层进行洗涤后，进行浓缩，以97.7％的收率得到了11-羟基-11-(3’-二甲基氨基丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)
δ1.41(s，9H)，1.43-1.45(m，2H)，1.96(q，J＝8.4Hz，1H)，2.19-2.26(m，2H)，2.26(s，6H)，3.20(q，J＝8.0Hz，1H)，3.48(s，1H)，5.02(d，J＝15.6Hz，1H)，5.45(d，J＝15.6Hz，1H)，6.87(d，J＝6.8Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.16(m，2H)，7.23(t，J＝8.0Hz，2H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，8.08(d，J＝9.6Hz，1H)
实施例10
于100℃对11-羟基-11-(3’-二甲基氨基丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯8.04g(0.02摩尔)、35％盐酸4.2g(0.04摩尔)及甲苯16.0ml的混合物进行6小时搅拌，用HPLC确认了原料的消失，确认得到了奥洛他定。
产业上的可利用性
通过本发明方法，能制造作为奥洛他定的制造中间体有用的11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯。进而，能制造奥洛他定。
Claims (6)
1.11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯的制造方法，其中，在二甲基氨基吡啶或N-甲基咪唑、和选自三乙基胺、吡啶、二异丙基乙基胺及二甲基苯胺中的1种以上碱的存在下，使11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸、叔丁醇及二碳酸二叔丁酯反应。
2.如权利要求1所述的方法，其中，在二甲基氨基吡啶和三乙基胺的存在下，使11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸、叔丁醇及二碳酸二叔丁酯反应。
3.如权利要求1所述的方法，其中，在N-甲基咪唑和三乙基胺的存在下，使11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸、叔丁醇及二碳酸二叔丁酯反应。
4.奥洛他定的制造方法，其包括下述工序：
通过在二甲基氨基吡啶或N-甲基咪唑、和选自三乙基胺、吡啶、二异丙基乙基胺及二甲基苯胺中的1种以上碱的存在下，使11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸、叔丁醇及二碳酸二叔丁酯反应，从而制造11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯的工序；
使11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯与3-二甲基氨基丙基氯化镁反应，从而制造11-羟基-11-(3’-二甲基氨基丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯的工序；
通过11-羟基-11-(3’-二甲基氨基丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯的脱水反应及脱酯化反应来制造奥洛他定的工序。
5.如权利要求4所述的奥洛他定的制造方法，其包括下述工序：
通过在二甲基氨基吡啶和三乙基胺的存在下，使11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸、叔丁醇及二碳酸二叔丁酯反应，从而制造11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯的工序；
使11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯与3-二甲基氨基丙基氯化镁反应，从而制造11-羟基-11-(3’-二甲基氨基丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯的工序；
通过11-羟基-11-(3’-二甲基氨基丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯的脱水反应及脱酯化反应来制造奥洛他定的工序。
6.如权利要求4所述的奥洛他定的制造方法，其包括下述工序：
通过在N-甲基咪唑和三乙基胺的存在下，使11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸、叔丁醇及二碳酸二叔丁酯反应，从而制造11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯的工序；
使11-氧代-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯与3-二甲基氨基丙基氯化镁反应，从而制造11-羟基-11-(3’-二甲基氨基丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯的工序；
通过11-羟基-11-(3’-二甲基氨基丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚因-2-乙酸叔丁酯的脱水反应及脱酯化反应来制造奥洛他定的工序。
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