CN111171063B - 一种合成n-取代哌啶-4-硼酸的工艺方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机化合物合成方法。一种合成N‑取代哌啶‑4‑硼酸的工艺方法，以N‑取代哌啶‑4‑醇为原料，先与氯化亚砜、有机碱在溶剂中反应生成N‑取代哌啶‑4‑氯，再以N‑取代哌啶‑4‑氯为原料，与金属锂、二（N,N‑二甲胺基）卤硼烷在溶剂中反应，淬灭酸化后得到N‑取代哌啶‑4‑硼酸。本发明工艺方法具有原创性，成本低，安全，反应条件温和，避免了其他专利方法采用昂贵的氢氧化钯加氢的危险反应，具有潜在成本优势，安全优势，适合工业化放大生产。

Description

一种合成N-取代哌啶-4-硼酸的工艺方法
技术领域
本发明涉及合成N-取代哌啶-4-硼酸的方法，属于药物中间体合成领域。
背景技术
N-取代-哌啶结构常常作为一个重要的结构单元被引入到药物分子中，或是用来进行偶联反应得到具有药物活性的化合物。例如阿片样受体1(OGL1)拮抗剂1以及脂肪酸酰胺水解酶抑制剂2等。这些化合物的合成通常都采用N-取代哌啶-4-硼酸钯催化偶联后得到所需的化合物。
Figure BDA0002359305740000011
目前N-取代哌啶-4-硼酸合成的文献方法[1]：采用价格较高的N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸为原料，再经氢氧化钯催化加氢合成。
参考文献：
1Castro,Alfredo,C.；Evans,Catherine,A.；Grenier,Louis；Grogan,Michael,j.Patent WO2010/118159.A1.
上述方法存在以下缺点：原料N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸价格昂贵，反应过程需要使用昂贵的氢氧化钯进行危险的加氢反应。
发明内容
本发明的目的是解决目前制备N-取代哌啶-4-硼酸原料成本高，工艺危险性高的问题，提供一种合成N-取代哌啶-4-硼酸的工艺方法，以价格便宜的原料，创新工艺过程，反应条件温和、安全，产品收率和纯度具有药用价值。
本发明为解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种合成N-取代哌啶-4-硼酸的工艺方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002359305740000021
第一步：将N-取代哌啶-4-醇、有机碱溶于有机溶剂中，控制温度20℃至40℃，连续加入氯化亚砜，加入完毕，控温搅拌反应至反应完毕，加水淬灭反应，水层用提取有机溶剂提取，先蒸干有机溶剂，再蒸馏出产品N-取代哌啶-4-氯，HPLC纯度>98％；
第二步：将金属锂、二(N,N-二甲胺基)卤硼烷加入有机溶剂中，氮气保护，控制温度-5℃至0℃，连续加入N-取代哌啶-4-氯，加入完毕，0-5℃搅拌反应1小时，控制温度0℃至20℃，加入酸性水溶液淬灭反应至水层PH＝6，分层，水层用提取有机溶剂提取，先蒸干有机溶剂，再加入打浆溶剂，降温至0℃至5℃搅拌1小时，过滤得产品N-取代哌啶-4-硼酸，HPLC纯度>98％。
进一步地，第一步：将N-取代哌啶-4-醇、有机碱溶于有机溶剂中，控制温度20℃至40℃，滴加氯化亚砜，滴加完毕，40℃搅拌反应2小时，反应完毕，加水淬灭反应，水层用有机溶剂提取两次，合并有机层，先蒸干有机溶剂，再蒸馏出产品N-取代哌啶-4-氯，HPLC纯度>98％；
第二步：将金属锂、二(N,N-二甲胺基)卤硼烷加入有机溶剂中，氮气保护，控制温度-5℃至0℃，滴加N-取代哌啶-4-氯，滴加完毕，0-5℃搅拌反应1小时，控制温度0℃至20℃，滴加酸性水溶液淬灭反应至水层PH＝6，分层，水层用有机溶剂提取两次，合并有机层，先蒸干有机溶剂，再加入打浆溶剂，降温至0℃至5℃搅拌1小时，过滤得产品N-取代哌啶-4-硼酸，HPLC纯度>98％。
进一步地，所述第一步中，N-取代哌啶-4-醇，N上取代基包括Boc、Cbz、苄基、甲基、乙基、异丙基。
所述第一步中，有机碱包括三乙胺、吡啶、4-甲基吡啶。
所述第一步中，反应有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷。
所述第一步中，提取有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯。
所述第一步中，N-取代哌啶-4-醇、有机碱、氯化亚砜当量比为1:4.5-5:1.5-2。
所述第二步中，二(N,N-二甲胺基)卤硼烷中，卤素包括溴、氯。
所述第二步中，反应有机溶剂包括四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃。
所述第二步中，酸性水溶液包括1％-30％盐酸、5-50％硫酸水溶液。
所述第二步中，提取有机溶剂包括乙酸乙酯、甲苯。
所述第二步中，打浆溶剂包括正庚烷、正己烷。
所述第二步中，N-取代哌啶-4-氯、金属锂、二(N,N-二甲胺基)卤硼烷当量比为1:2-2.2:1-1.3。
本发明合成N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸酯的工艺方法，以价格便宜的N-取代哌啶-4-醇为原料，先与氯化亚砜、有机碱在溶剂中反应生成N-取代哌啶-4-氯，再以N-取代哌啶-4-氯为原料，与金属锂、二(N,N-二甲胺基)卤硼烷在溶剂中反应，淬灭酸化后得到N-取代哌啶-4-硼酸。HPLC纯度>98％，两步总收率在52-64％。
首先，本工艺路线成本低，第一步反应使用价格便宜的N-取代哌啶-4-醇和氯化亚砜为原料，N-取代哌啶-4-醇每公斤价格约700元，氯化亚砜每公斤价格约5元，第二步使用价格便宜的二(N,N-二甲胺基)卤硼烷为原料，二(N,N-二甲胺基)卤硼烷每公斤成本约300元。而其他文献方法使用的主原料N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸每公斤价格约1.5-2万元，氢氧化钯每克价格约300元。
其次，本工艺路线安全环保，避免使用危险的加氢反应。
具体实施方案
下面结合具体实施例详细说明本发明，但本发明并不局限于具体实施例。
实施例1
N-苄基哌啶-4-硼酸的合成：
Figure BDA0002359305740000031
第一步：在反应瓶内，将N-苄基哌啶-4-醇(191.0g，1mol)、三乙胺(506.0g,5mol)溶于二氯甲烷(955.0g)中，搅拌均匀，控制温度20℃至40℃，滴加氯化亚砜(234.9g，2mol)，滴加完毕，40℃搅拌反应2小时，GC检测反应完毕后，加水(1000.0g)淬灭反应，水层用二氯甲烷(250.0g*2次)提取两次，合并有机层，先蒸干有机溶剂，再用油泵减压蒸馏出178.3g淡黄色液体产品N-苄基哌啶-4-氯，HPLC纯度>98％，收率85％。
第二步：氮气保护下，在反应瓶内，将金属锂(13.1g，1.87mol)、二(N,N-二甲胺基)氯硼烷(148.7g，1.11mol)加入四氢呋喃(712.0g)中，控制温度-5℃至0℃，滴加N-苄基哌啶-4-氯(178.3g，0.85mol)，滴加完毕，0-5℃搅拌反应1小时，GC检测反应完毕后，控制温度0℃至20℃，滴加10％盐酸淬灭反应至水层PH＝6，分层，水层用乙酸乙酯(400.0g*2)提取两次，合并有机层，先蒸干有机溶剂，再加入正庚烷(200.0g)，降温至0℃至5℃搅拌1小时，过滤得139.6g类白色固体产品N-苄基哌啶-4-硼酸，收率75％。HPLC纯度>98％。
实施例2
N-Boc哌啶-4-硼酸的合成：
Figure BDA0002359305740000041
第一步：在反应瓶内，将N-Boc哌啶-4-醇(201.3g，1mol)、吡啶(379.2g,4.8mol)溶于二氯甲烷(955.0g)中，搅拌均匀，控制温度20℃至40℃，滴加氯化亚砜(234.9g，2mol)，滴加完毕，40℃搅拌反应2小时，GC检测反应完毕后，加水(1000.0g)淬灭反应，水层用二氯甲烷(250.0g*2次)提取两次，合并有机层，先蒸干有机溶剂，再用油泵减压蒸馏出182.4g淡黄色液体产品N-Boc哌啶-4-氯，HPLC纯度>98％，收率83％。
第二步：氮气保护下，在反应瓶内，将金属锂(12.8g，1.83mol)、二(N,N-二甲胺基)溴硼烷(193.2g，1.08mol)加入四氢呋喃(712.0g)中，控制温度-5℃至0℃，滴加N-Boc哌啶-4-氯(182.4g，0.83mol)，滴加完毕，0-5℃搅拌反应1小时，GC检测反应完毕后，控制温度0℃至20℃，滴加10％盐酸淬灭反应至水层PH＝6，分层，水层用甲苯(400.0g*2)提取两次，合并有机层，先蒸干有机溶剂，再加入正庚烷(150.0g)，降温至0℃至5℃搅拌1小时，过滤得134.9g类白色固体产品N-Boc哌啶-4-硼酸，收率71％。HPLC纯度>98％。
实施例3
N-Cbz哌啶-4-硼酸的合成：
Figure BDA0002359305740000042
第一步：在反应瓶内，将N-Cbz哌啶-4-醇(235.3.0g，1mol)、三乙胺(455.4g,4.5mol)溶于三氯甲烷(1000.0g)中，搅拌均匀，控制温度20℃至40℃，滴加氯化亚砜(234.9g，2mol)，滴加完毕，40℃搅拌反应2小时，GC检测反应完毕后，加水(1000.0g)淬灭反应，水层用三氯甲烷(250.0g*2次)提取两次，合并有机层，先蒸干有机溶剂，再用油泵减压蒸馏出208.1g淡黄色液体产品N-Cbz哌啶-4-氯，HPLC纯度>98％，收率82％。
第二步：氮气保护下，在反应瓶内，将金属锂(12.6g，1.80mol)、二(N,N-二甲胺基)氯硼烷(138.0g，1.03mol)加入四氢呋喃(712.0g)中，控制温度-5℃至0℃，滴加N-Cbz哌啶-4-氯(208.1g，0.82mol)，滴加完毕，0-5℃搅拌反应1小时，GC检测反应完毕后，控制温度0℃至20℃，滴加10％盐酸淬灭反应至水层PH＝6，分层，水层用乙酸乙酯(400.0g*2)提取两次，合并有机层，先蒸干有机溶剂，再加入正己烷(200.0g)，降温至0℃至5℃搅拌1小时，过滤得151.0g类白色固体产品N-Cbz哌啶-4-硼酸，收率70％。HPLC纯度>98％。
实施例4
N-甲基哌啶-4-硼酸的合成：
Figure BDA0002359305740000051
第一步：在反应瓶内，将N-甲基哌啶-4-醇(115.2g，1mol)、三乙胺(506.0g,5mol)溶于二氯甲烷(955.0g)中，搅拌均匀，控制温度20℃至40℃，滴加氯化亚砜(234.9g，2mol)，滴加完毕，40℃搅拌反应2小时，GC检测反应完毕后，加水(1000.0g)淬灭反应，水层用二氯甲烷(250.0g*2次)提取两次，合并有机层，先蒸干有机溶剂，再用油泵减压蒸馏出106.9g淡黄色液体产品N-甲基哌啶-4-氯，HPLC纯度>98％，收率80％。
第二步：氮气保护下，在反应瓶内，将金属锂(11.8g，1.68mol)、二(N,N-二甲胺基)氯硼烷(128.6g，0.96mol)加入四氢呋喃(534.0g)中，控制温度-5℃至0℃，滴加N-甲基哌啶-4-氯(106.9g，0.80mol)，滴加完毕，0-5℃搅拌反应1小时，GC检测反应完毕后，控制温度0℃至20℃，滴加10％盐酸淬灭反应至水层PH＝6，分层，水层用乙酸乙酯(300.0g*2)提取两次，合并有机层，先蒸干有机溶剂，再加入正庚烷(100.0g)，降温至0℃至5℃搅拌1小时，过滤得75.5g类白色固体产品N-甲基哌啶-4-硼酸，收率66％。HPLC纯度>98％。

Claims (8)

1.一种合成N-取代哌啶-4-硼酸的工艺方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure 391949DEST_PATH_IMAGE001
第一步：将N-取代哌啶-4-醇、有机碱溶于有机溶剂中，控制温度20℃至40℃，连续加入氯化亚砜，加入完毕，控温搅拌反应至反应完毕，加水淬灭反应，水层用提取有机溶剂提取，先蒸干有机溶剂，再蒸馏出产品N-取代哌啶-4-氯，HPLC纯度>98%；
第二步：将金属锂、二（N,N-二甲胺基）卤硼烷加入有机溶剂中，氮气保护，控制温度-5℃至0℃，连续加入N-取代哌啶-4-氯，加入完毕，0-5℃搅拌反应1小时，控制温度0℃至20℃，加入酸性水溶液淬灭反应至水层pH=6，分层，水层用提取有机溶剂提取，先蒸干有机溶剂，再加入打浆溶剂，降温至0℃至5℃搅拌1小时，过滤得产品N-取代哌啶-4-硼酸， HPLC纯度>98%。
2.根据权利要求1所述的一种合成N-取代哌啶-4-硼酸的工艺方法，其特征在于，具体工艺为：
第一步：将N-取代哌啶-4-醇、有机碱溶于有机溶剂中，控制温度20℃至40℃，滴加氯化亚砜，滴加完毕，40℃搅拌反应2小时，反应完毕，加水淬灭反应，水层用有机溶剂提取两次，合并有机层，先蒸干有机溶剂，再蒸馏出产品N-取代哌啶-4-氯，HPLC纯度>98%；
第二步：将金属锂、二（N,N-二甲胺基）卤硼烷加入有机溶剂中，氮气保护，控制温度-5℃至0℃，滴加N-取代哌啶-4-氯，滴加完毕，0-5℃搅拌反应1小时，控制温度0℃至20℃，滴加酸性水溶液淬灭反应至水层pH=6，分层，水层用有机溶剂提取两次，合并有机层，先蒸干有机溶剂，再加入打浆溶剂，降温至0℃至5℃搅拌1小时，过滤得产品N-取代哌啶-4-硼酸，HPLC纯度>98%。
3.根据权利要求1或2所述的一种合成N-取代哌啶-4-硼酸的工艺方法，其特征在于，所述第一步中，有机碱选自三乙胺、吡啶、4-甲基吡啶。
4.根据权利要求1或2所述的一种合成N-取代哌啶-4-硼酸的工艺方法，其特征在于，所述第一步中，反应有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷；提取有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯。
5.根据权利要求1或2所述的一种合成N-取代哌啶-4-硼酸的工艺方法，其特征在于，所述第一步中，N-取代哌啶-4-醇、有机碱、氯化亚砜当量比为1:4.5-5:1.5-2。
6.根据权利要求1或2所述的一种合成N-取代哌啶-4-硼酸的工艺方法，其特征在于，所述第二步中，反应有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃；提取有机溶剂选自乙酸乙酯、甲苯；打浆溶剂选自正庚烷、正己烷。
7.根据权利要求1或2所述的一种合成N-取代哌啶-4-硼酸的工艺方法，其特征在于，所述第二步中，酸性水溶液选自1%-30%盐酸、5-50%硫酸水溶液。
8.根据权利要求1或2所述的一种合成N-取代哌啶-4-硼酸的工艺方法，其特征在于，所述第二步中，N-取代哌啶-4-氯、金属锂、二（N,N-二甲胺基）卤硼烷当量比为1:2-2.2:1-1.3。
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