CN105985289A - 一种乐伐替尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种乐伐替尼的制备方法，具体涉及通过一步成脲反应制备得到乐伐替尼。本发明所述的乐伐替尼的制备方法，产生的难除性杂质较少，后处理更容易，便于原料药生产的质量控制，也对后续制剂的研究提供了方便。

Description

一种乐伐替尼的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种乐伐替尼的制备方法，具体涉及通过一步成脲反应制备得到乐伐替尼。
背景技术
乐伐替尼(lenvatinib)是由日本卫材公司开发的一种口服多酪氨酸激酶抑制剂，靶向地作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-3、干细胞生长因子受体和β型的血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)。乐伐替尼具有抗肿瘤活性，首选用于放射性碘不能治疗的分化型甲状腺癌，目前处于Ⅲ期临床试验阶段。2012年8月在日本被授予孤儿药(ODD)治疗甲状腺癌；2013年2月获得美国FDA孤儿药认定，用于治疗滤泡状、髓样、未分化的转移性或局部晚期甲状腺乳头状癌。2014年，卫材公司向日本劳动卫生福利部(MHLW)、美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)提交了上市许可申请。
乐伐替尼的化学名为：4-[3-氯-4-[[(环丙氨基)羰基]氨基]苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉羧胺，其结构如下：
乐伐替尼的制备已有现有技术公开，例如CN1478078和CN1878751。目前其制备主要有A、B两条路线。
A路线为：化合物d与4-氨基-3-氯苯酚(化合物e)先缩合制得化合物g，化合物g与氯甲酸苯酯反应，再与环丙基胺发生成脲反应得到乐伐替尼。
B路线为：化合物e与氯甲酸苯酯反应，再与环丙胺发生成脲反应得到化合物k，最后化合物k与化合物d缩合得到乐伐替尼。
考察上述A和B两条合成路线，虽然能够制备得到乐伐替尼，但仍然存在反应步骤多、后处理困难和反应时间长等缺陷。所以，寻求能简化工艺步骤、减少环境污染和降低生产成本的新的乐伐替尼的制备方法具有非常重要的现实意义。
发明内容
本发明提供了一种乐伐替尼的制备方法，包括：在碱的存在下，化合物g与化合物m反应得到乐伐替尼。
其中，所述碱选自有机碱、无机碱，包括但不限于N,N’-二异丙基乙胺、三乙胺、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、碳酸铯、碳酸钾、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠。优选N,N’-二异丙基乙胺。
反应所使用的溶剂选自N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N’-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈、吡啶、二氧六环、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。优选N,N’-二甲基甲酰胺。
其中，化合物g与化合物m的摩尔比为1:1-2，优选1:1-1.5，最优选1:1。
化合物g与所用碱的摩尔比为1:0.5-3，优选1:2。
其中，反应温度为50℃-180℃，优选85℃。
使用上述反应制备得到的乐伐替尼，可进一步通过重结晶等本领域公知的纯化技术得到更高纯度的乐伐替尼。
本发明进一步提供一种化合物m的制备方法，包括：环丙基胺与N,N’-羰基二咪唑(CDI)缩合得到化合物m。
其中，反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选二氯甲烷。
其中，环丙基胺与N,N’-羰基二咪唑(CDI)的摩尔比为1:0.8-1.2，优选1:1。
其中，反应温度为0-50℃，优选25℃。
本发明的化合物g可通过文献例如CN1478078公开的方法制备得到。
本发明的环丙基胺和羰基二咪唑可通过市售购买获得。
本发明的优点在于：
(1)化合物g作为一种芳基胺类物质，其反应活性不高，但能与羰基二咪唑与环丙基胺形成的中间体(化合物m)进行成脲反应并取得意料不到的高收率；
(2)使用化合物m进行成脲反应，可避免使用异氰酸酯、氯甲酸苯酯等腐蚀性物料，而所使用的羰基二咪唑价廉易得，储存方便不易变质；
(3)使用化合物m作为中间体通过一步成脲反应即可得乐伐替尼，缩短了乐伐替尼合成路线的反应步骤，尤其当该成脲反应处于路线的最后阶段，缩短反应步骤对整个路线的意义更显重大；
(4)在乐伐替尼的整个路线中，最后使用化合物g和化合物m制备乐伐替尼，产生的难除性杂质较少，后处理更容易，便于原料药生产的质量控制，也对后续制剂的研究提供了方便。
具体实施方式
通过以下实施例进一步举例描述本发明，并不以任何方式限制本发明。对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或改变都将落入本发明的范围内。
实施例1：化合物m的制备
25℃下，N,N’-羰基二咪唑(1g，6.1mmol)于二氯甲烷(10ml)中，搅拌溶解，缓慢滴加环丙基胺(0.35g，6.1mmol)，TLC监测反应结束。反应液经水(5ml×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得到化合物m(0.77g)，收率为82.5％。
ESI-MS[M+H]+:152.0821。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ8.5139(s,1H),8.1999(s,1H),7.6316(s,1H),7.0034(s,1H),2.7471(m,1H),0.7363(m,2H),0.6111(m,2H)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6):δ149.60,135.81,129.38,116.52,23.12,5.67。
实施例2：乐伐替尼的制备
在反应容器中加入4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物g)(1g，2.9mmol)和化合物m(0.44g，2.9mmol)，然后加DMF(10ml)，于25℃搅拌溶解，待完全溶解后加入N,N’-二异丙基乙胺(0.75g，5.8mmol)，反应液缓慢升温至85℃，TLC监测反应结束。加入水(50ml)搅拌，过滤，滤饼用水洗涤，烘干，得乐伐替尼(1.1g)，收率为88.6％。纯度：98.7％。
ESI-MS[M+H]+:427.1144。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ8.6755(s,2H),8.2794(d,J＝9.1Hz,1H),7.9722(s,1H),7.8388(s,1H),7.7132(s,1H),7.5209(m,1H),7.4876(d,J＝2.6Hz,1H),7.2442(dd,J＝2.6、9.1Hz,1H),7.1869(d,J＝2.6Hz,1H)，6.5360(d,J＝5.2Hz,1H),4.0376(s,3H),2.5736(m,1H),0.6723(m,2H),0.4370(m,2H)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6):δ165.71,161.49,158.00,155.41,153.27,151.57,147.50,134.54,125.01,124.66,122.03,121.84,121.79,120.31,114.37,107.85,102.99,56.13,22.30,6.19。
所述纯度检测使用的高效液相(HPLC)条件：
色谱柱：Waters Symmetry C18(5μm,4.6mm×250mm)；
流动相：以磷酸盐缓冲液(13.6g磷酸二氢钾+2.328g氢氧化钠用水稀释至2000ml)为流动相A，甲醇为流动相B，进行梯度洗脱；
时间/分钟 0 40 45 46 55
A(％) 90 10 10 90 90
B(％) 10 90 90 10 10
检测波长：230nm；
柱温：30℃；
流速：1.0ml/min。

Claims (10)

1.一种乐伐替尼的制备方法，包括：在碱的存在下，化合物g与化合物m反应得到乐伐替尼，
2.权利要求1所述的乐伐替尼的制备方法，其特征在于：所述碱选自N,N’-二异丙基乙胺、三乙胺、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、碳酸铯、碳酸钾、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠。
3.权利要求1所述的乐伐替尼的制备方法，其特征在于：反应所使用的溶剂选自N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈、吡啶、二氧六环、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
4.权利要求1所述的乐伐替尼的制备方法，其特征在于：化合物g与化合物m的摩尔比为1:1-2。
5.权利要求1所述的乐伐替尼的制备方法，其特征在于：化合物g与所用碱的摩尔比为1:0.5-3。
6.权利要求1所述的乐伐替尼的制备方法，其特征在于：反应温度为50℃-180℃。
7.权利要求1所述的乐伐替尼的制备方法，其中化合物m的制备方法包括：环丙基胺与N,N’-羰基二咪唑缩合得到化合物m，
8.权利要求7所述的化合物m的制备方法，其特征在于：反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
9.权利要求7所述的化合物m的制备方法，其特征在于：环丙基胺与N,N’-羰基二咪唑的摩尔比为1:0.8-1.2。
10.权利要求7所述的化合物m的制备方法，其特征在于：反应温度为0-50℃。
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