CN102010367B - 一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺，以2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物为起始原料，和盐酸反应得4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物；然后在有机溶剂中滴加三氯化磷，反应生成4-氯-2-甲基吡啶，再在水中加入高锰酸钾发生氧化反应得4-氯-2-吡啶甲酸；4-氯-2-吡啶甲酸和催化量的DMF混合，滴加氯化亚砜，最后和甲醇发生酯化反应得4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐。总收率可达到36.8％，HPLC检测纯度达到99.8％。此工艺具有原料来源丰富，整个工艺污染小，有利于治理“三废”，容易实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于一种药物和农药中间体的制备，具体涉及4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备。
背景技术
4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐是一种重要的医药、农药中间体，具体涉及索拉非尼的一种重要中间体。
Journal de Pharmacie de Belgique，35(1)，5-11，1980报道了由4-氯-2-吡啶甲酸和重氮甲烷一步合成4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法，收率达到了90％。但此方法因使用的重氮甲烷原料来源难以实现，安全难以保证，并工业化生产中没有实际意义。
Synthetic Communications，27(5)，861-870，1997，WO 2005075425，WO 2005004864，WO2005058832，US 2006189617，WO 2005123680，WO 2007070826，WO 2008030448报道了以DMF为催化剂，由2-吡啶甲酸与氯化亚砜合成4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的工艺收率达到了40～90％，但此工艺合成的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐纯度较低，仅达到70～90％。
Organic Preparations and Procedures International，29(1)，117-122，1997，WO 2005012320，US 2005043248，US 2005215488，US 2006148722，WO2 008060568，WO 2008070014报道了以溴化钠或者溴化氢为催化剂，由2-吡啶甲酸和氯化亚砜一步合成4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的工艺，但此工艺同样有合成的产品纯度低的缺陷。
中国发明专利申请公开说明书CN101302193公开了一种由4-氯吡啶制备4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的方法，此方法的缺点是4-氯吡啶的原料来源不便。
发明内容
本发明的目的是克服现有工艺的不足，所要解决的技术问题是提供一种原料来源丰富，所需设备要求相对较低的高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐制备方法。
一种高纯度的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的技术方案如下：
研制一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺，其特征在于经过如下步骤：
(1)以如结构式V所示的化合物2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物，制备如结构式VI所示的化合物4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物；
将化合物V和盐酸加入到高压釜中，于120～250℃，反应8～30小时，得到化合物VI；
(2)以如结构式VI所示的化合物4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物制备如结构式III所示的化合物4-氯-2-甲基吡啶
化合物VI溶于有机溶剂中，于-10～10℃，滴加配量三氯化磷，再升温于40～76℃反应1～6小时，得到化合物III；
(3)以如结构式III所示的化合物4-氯-2-甲基吡啶，制备如结构式II所示的化合物4-氯-2-吡啶甲酸
将化合物III在水中，加入配量高锰酸钾发生氧化反应得化合物II；
(4)以如结构式II所示的化合物4-氯-2-吡啶甲酸制备以如结构式I所示的化合物4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐
在配量有机溶剂中加入化合物II和催化量的DMF，滴加配量氯化亚砜，反应完毕后，滴加甲醇发生酯化反应得化合物I；
其反应过程是：
上述的-种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺，其特征在于步骤(1)所述的反应温度为150～210℃，反应时间为20～28小时。
上述的一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺，其特征在于步骤(2)所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷或四氯化碳；质量/体积比：化合物VI∶有机溶剂＝1∶3.7～11.2。
上述的一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺，其特征在于步骤(2)所述的配量三氯化磷，是指摩尔比 化合物VI∶三氯化磷＝1∶1.5～3.0。
上述的一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺，其特征在于步骤(3)所述的配量高锰酸钾，是指摩尔比 化合物III∶高锰酸钾＝1∶0.9～1.6。
上述的一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺，其特征在于步骤(3)所述的反应温度为50～100℃，反应时间为3～7小时。
上述的一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺，其特征在于步骤(4)所述的有机溶剂为氯苯、甲苯或二甲苯；质量/体积比 化合物II∶有机溶剂＝1∶2.3～4.5。
上述的一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺，其特征在于步骤(4)所述的摩尔比 化合物II∶氯化亚砜＝1∶1.0～1.2。
上述的一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺，其特征在于步骤(4)所述的酰氯化的反应温度为40～70℃，反应时间为2.5～7.5小时。
上述的一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺，其特征在于步骤(4)所述的摩尔比 4-氯-2-吡啶甲酸∶甲醇＝1∶2～5。
相对于现有技术，本发明具有如下优点和有益效果：
1.此工艺具有原料来源丰富，产品收率高，纯度高，易提纯，所需设备要求相对较低的特点；
2.整个工艺污染小，有利于治理“三废”，容易实现工业化生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步阐述。
实施例1
化合物V(2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物)，市售商品，以下实施例同此。
(1)4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(化合物IV)的制备
15.4g(0.10mol)2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(化合物V)(和180ml浓盐酸加入到高压釜中，加热到180℃，反应24小时。结束后，用NaOH调节pH到6-7，用氯仿萃取，减压蒸馏得4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV)，得到11.7g 4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物，HPLC(高效液相色谱法，High Performance Liquid Chromatography，简称HPLC)测定纯度98.7％，折纯11.55g，收率80.4％。
(2)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)的制备
质量/体积比 化合物VI∶有机溶剂＝1∶6.96
摩尔比 化合物VI∶三氯化磷＝1∶2.13
在三口瓶中加入11.5g(0.08mol)4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV)，溶解于80ml氯仿中，降温至0℃，1个小时内滴加14.8ml(0.17mol)三氯化磷。升温至61℃反应3小时。降至室温，用碱(10％NaOH)调节pH到中性，再用氯仿萃取三次，减压回收氯仿，得4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)9.9g；HPLC测定纯度98.2％，折纯9.72g，收率96.3％。
(3)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)的制备
摩尔比 化合物III∶高锰酸钾＝1∶1.2
在三口瓶中将12.7g(0.10mol)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)加入100ml水中，加热到70℃搅拌，加入9.5g(0.06mol)高锰酸钾，约1小时后再加入第二份9.5g(0.06mol)高锰酸钾。补加50ml水并继续加热2.5小时，直至紫色消失。冷却，滤出二氧化锰沉淀，用热水洗涤。将滤液加入的盐酸，调节pH＝1.5～1.7。滤出得4-氯-2-吡啶甲酸(HPLC纯度99.3％)，干燥后得7.7g，折纯7.65g，收率48.5％。
(4)4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐(化合物I)的制备
有机溶剂为甲苯，质量比 化合物II∶有机溶剂＝1∶3.18；
摩尔比 化合物II∶氯化亚砜＝1∶1.1
摩尔比 4-氯-2-吡啶甲酸∶甲醇＝1∶3；
在反应瓶中加入100ml甲苯、0.3ml DMF和31.5g(0.20mol)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)，升温至40℃半小时内滴加26.2g(0.22mol)氯化亚砜，升温至60℃保温反应3小时，搅拌至室温；在温度小于40℃时，滴加19.2g(0.60mol)甲醇，加毕，在温度小于5℃滴加200ml甲基叔丁基醚，滴毕，搅拌1小时，过滤，滤饼烘干。得到类白色固体4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐38.7g(HPLC纯度99.6％)，折纯38.58g，收率92.7％。
实施例2
(1)4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(化合物IV)的制备
15.4g(0.10mol)2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(化合物V)和180ml浓盐酸加入到高压釜中，加热到250℃，反应8小时。结束后，用NaOH调节pH到6-7，用氯仿萃取，减压蒸馏得4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物，得到5.8g4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(HPLC纯度97.6％)，折纯5.66g，收率39.4％。
(2)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)的制备
质量/体积比：化合物VI∶有机溶剂＝1∶3.74
摩尔比 化合物VI∶三氯化磷＝1∶1.5
在三口瓶中加入11.5g(0.08mol)4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物，溶解于43ml二氯甲烷中，降温至-10℃，1个小时内滴加10.5ml(0.12mol)三氯化磷。升温至40℃反应6小时。降至室温，用碱(10％NaOH)调节pH到中性，再用二氯甲烷萃取三次，减压回收二氯甲烷，得4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)8.6g(HPLC纯度97.7％)，折纯8.40g，收率82.5％。
(3)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)的制备
摩尔比 化合物III∶高锰酸钾＝1∶0.9
在三口瓶中将12.7g(0.10mol)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)加入100ml水中，加热到50℃搅拌，加入7.1g(0.045mol)高锰酸钾，约1小时后再加入第二份7.1g(0.045mol)高锰酸钾。补加50ml水并继续加热6小时，直至紫色消失。冷却，滤出二氧化锰沉淀，用热水洗涤。将滤液加入的盐酸，调节pH＝1.5～1.7。滤出得4-氯-2-吡啶甲酸(纯度HPLC 99.7％)，干燥后得6.3g，折纯6.28g，收率39.9％。
(4)4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐(化合物I)的制备
有机溶剂为氯苯，质量/体积比 化合物II∶有机溶剂＝1∶4.54
摩尔比 化合物II∶氯化亚砜＝1∶1；
摩尔比 4-氯-2-吡啶甲酸∶甲醇＝1∶5；
在反应瓶中加入143ml氯苯、0.3ml DMF和31.5g(0.20mol)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)，升温至40℃半小时内滴加23.8g(0.20mol)氯化亚砜，40℃保温反应7小时，搅拌至室温；在温度小于40℃时，滴加32.0g(1.00mol)甲醇，加毕，在温度小于5℃滴加200ml甲基叔丁基醚，滴毕，搅拌1小时，过滤，滤饼烘干。得到类白色固体4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐31.7g(HPLC纯度99.8％)，折纯31.64g，收率76.0％。
实施例3
(1)4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(化合物IV)的制备
15.4g(0.10mol)2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(化合物V)和180ml浓盐酸加入到高压釜中，加热到120℃，反应30小时。结束后，用NaOH调节pH到6-7，用氯仿萃取，减压蒸馏得4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV)，得到5.0g 4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(HPLC纯度99.1％)，折纯4.96g，收率34.5％。
(2)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)的制备
质量/体积比：化合物VI∶有机溶剂＝1∶11.22
摩尔比 化合物VI∶三氯化磷＝1∶3
在三口瓶中加入11.5g(0.08mol)4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV)，溶解于129ml四氯化碳中，降温至10℃，1个小时内滴加21.0ml(0.24mol)三氯化磷。升温至76℃反应1小时。降至室温，用碱(10％NaOH)调节pH到中性，再用四氯化碳萃取三次，减压回收四氯化碳，得4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)9.7g(HPLC纯度98.7％)，折纯9.57g，收率94.2％。
(3)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)的制备
摩尔比 化合物III∶高锰酸钾＝1∶1.5
在三口瓶中将12.7g(0.10mol)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)加入100ml水中，加热到100℃搅拌，加入11.8g(0.075mol)高锰酸钾，约1小时后再加入第二份11.8g(0.075mol)高锰酸钾。补加50ml水并继续加热2小时，直至紫色消失。冷却，滤出二氧化锰沉淀，用热水洗涤。将滤液加入的盐酸，调节pH＝1.5～1.7。滤出得4-氯-2-吡啶甲酸(HPLC纯度99.1％)，干燥后得7.3g，折纯7.23g，收率45.9％。
(4)4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐(化合物I)的制备
有机溶剂为甲苯，质量/体积比 化合物II∶有机溶剂＝1∶2.32；
摩尔比 化合物II∶氯化亚砜＝1∶1.0～1.2；
摩尔比 4-氯-2-吡啶甲酸∶甲醇＝1∶3；
在反应瓶中加入73ml甲苯、0.3ml DMF和31.5g(0.20mol)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)，升温至40℃半小时内滴加28.6g(0.24mol)氯化亚砜，升温至60℃保温反应2小时，搅拌至室温；在温度小于40℃时，滴加19.2g(0.60mol)甲醇，加毕，在温度小于5℃滴加200ml甲基叔丁基醚，滴毕，搅拌1小时，过滤，滤饼烘干。得到类白色固体4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐39.8g(HPLC纯度99.2％)，折纯39.48g，收率94.9％。
实施例4
(1)4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(化合物IV)的制备
15.4g(0.10mol)2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(化合物V)和180ml浓盐酸加入到高压釜中，加热到210℃，反应20小时。结束后，用NaOH调节pH到6-7，用氯仿萃取，减压蒸馏得4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV)，得到12.6g 4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(HPLC纯度98.9％)，折纯12.46g，收率86.8％。
(2)4-氯-2-甲基吡啶的(化合物III)制备
质量/体积比：化合物VI∶有机溶剂＝1∶8.70
摩尔比 化合物VI∶三氯化磷＝1∶2.13
在三口瓶中加入11.5g(0.08mol)4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV)，溶解于100ml氯仿中，降温至5℃，1个小时内滴加14.8ml(0.17mol)三氯化磷。升温至50℃反应4小时。降至室温，用碱(10％NaOH)调节pH到中性，再用氯仿萃取三次，减压回收氯仿，得4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)9.8g(HPLC纯度99.2％)，折纯9.72g，收率95.3％。
(3)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)的制备
摩尔比 化合物III∶高锰酸钾＝1∶1.2
在三口瓶中将12.7g(0.10mol)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)加入100ml水中，加热到70℃搅拌，加入9.5g(0.06mol)高锰酸钾，约1小时后再加入第二份9.5g(0.06mol)高锰酸钾。补加50ml水并继续加热4.0小时，直至紫色消失。冷却，滤出二氧化锰沉淀，用热水洗涤。将滤液加入的盐酸，调节pH＝1.5～1.7。滤出得4-氯-2-吡啶甲酸(HPLC纯度99.6％)，干燥后得7.9g，折纯7.87g，收率49.9％。
(4)4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐(化合物I)的制备
有机溶剂为二甲苯，质量/体积比 化合物II∶有机溶剂＝1∶3.18；
摩尔比 化合物II∶氯化亚砜＝1∶1.0～1.2；
摩尔比 4-氯-2-吡啶甲酸∶甲醇＝1∶2；
在反应瓶中加入100ml二甲苯、0.3ml DMF和31.5g(0.20mol)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)，升温至40℃半小时内滴加28.6g(0.24mol)氯化亚砜，升温至60℃保温反应3小时，搅拌至室温；在温度小于40℃时，滴加12.8g(0.40mol)甲醇，加毕，在温度小于5℃滴加200ml甲基叔丁基醚，滴毕，搅拌1小时，过滤，滤饼烘干。得到类白色固体4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐37.9g(HPLC纯度99.1％)，折纯37.56g，收率90.3％。
实施例5
(1)4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(化合物IV)的制备
15.4g(0.10mol)2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(化合物V)和180ml浓盐酸加入到高压釜中，加热到170℃，反应23小时。结束后，用NaOH调节pH到6-7，用氯仿萃取，减压蒸馏得4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV)，得到11.1g 4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(HPLC纯度98.9％)，折纯10.97g，收率76.4％。
(2)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)的制备
质量/体积比：化合物VI∶有机溶剂＝1∶5.22
摩尔比 化合物VI∶三氯化磷＝1∶2.75
在三口瓶中加入11.5g(0.08mol)4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV)，溶解于60ml氯仿中，降温至-5℃，1个小时内滴加19.2ml(0.22mol)三氯化磷。升温至56℃反应4小时。降至室温，用碱(10％NaOH)调节pH到中性，再用氯仿萃取三次，减压回收氯仿，得4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)9.3g(HPLC纯度98.0％)，折纯9.11g，收率89.3％。
(3)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)的制备
摩尔比 化合物III∶高锰酸钾＝1∶1.2
在三口瓶中将12.7g(0.10mol)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)加入100ml水中，加热到60℃搅拌，加入12.7g(0.08mol)高锰酸钾，约1小时后再加入第二份12.7g(0.08mol)高锰酸钾。补加50ml水并继续加热3小时，直至紫色消失。冷却，滤出二氧化锰沉淀，用热水洗涤。将滤液加入的盐酸，调节pH＝1.5～1.7。滤出得4-氯-2-吡啶甲酸(HPLC纯度99.4％)，干燥后得8.4g，折纯8.35g，收率53.0％。
(4)4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐(化合物I)的制备
有机溶剂为甲苯，质量/体积比 化合物II∶有机溶剂＝1∶3.49；
摩尔比 化合物II∶氯化亚砜＝1∶1.0～1.1；
摩尔比 4-氯-2-吡啶甲酸∶甲醇＝1∶3；
在反应瓶中加入110ml甲苯、0.3ml DMF和31.5g(0.20mol)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)，升温至40℃半小时内滴加26.2g(0.22mol)氯化亚砜，升温至70℃保温反应4小时，搅拌至室温；在温度小于40℃时，滴加19.2g(0.60mol)甲醇，加毕，在温度小于5℃滴加200ml甲基叔丁基醚，滴毕，搅拌1小时，过滤，滤饼烘干。得到类白色固体4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐38.7g(HPLC纯度99.8％)，折纯38.62g，收率92.8％。
实施例6
(1)4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(化合物IV)的制备
15.4g(0.10mol)2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(化合物V)和180ml浓盐酸加入到高压釜中，加热到190℃，反应26小时。结束后，用NaOH调节pH到6-7，用氯仿萃取，减压蒸馏得4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV)，得到12.4g 4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(HPLC纯度98.0％)，折纯12.15g，收率84.6％。
(2)4-氯-2-甲基吡啶的(化合物III)制备
质量/体积比：化合物VI∶有机溶剂＝1∶6.96
摩尔比 化合物VI∶三氯化磷＝1∶2.75
在三口瓶中加入11.5g(0.08mol)4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV)，溶解于80ml二氯甲烷中，降温至-2℃，1个小时内滴加19.2ml(0.22mol)三氯化磷。升温至40℃反应5小时。降至室温，用碱(10％NaOH)调节pH到中性，再用二氯甲烷萃取三次，减压回收二氯甲烷，得4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)9.6g(HPLC纯度99.2％)，折纯9.52g，收率96.0％。
(3)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)的制备
摩尔比 化合物III∶高锰酸钾＝1∶1.6
在三口瓶中将12.7g(0.10mol)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)加入100ml水中，加热到80℃搅拌，加入12.7g(0.08mol)高锰酸钾，约1小时后再加入第二份12.7g(0.08mol)高锰酸钾。补加50ml水并继续加热2小时，直至紫色消失。冷却，滤出二氧化锰沉淀，用热水洗涤。将滤液加入的盐酸，调节pH＝1.5～1.7。滤出得4-氯-2-吡啶甲酸(HPLC纯度99.6％)，干燥后得8.7g，折纯8.66g，收率55.0％。
(4)4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐(化合物I)的制备
有机溶剂为二甲苯，质量/体积比 化合物II∶有机溶剂＝1∶3.81；
摩尔比 化合物II∶氯化亚砜＝1∶1.0～1.1；
摩尔比 4-氯-2-吡啶甲酸∶甲醇＝1∶2.5；
在反应瓶中加入120ml二甲苯、0.3ml DMF和31.5g(0.20mol)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)，升温至40℃半小时内滴加26.2g(0.22mol)氯化亚砜，升温至50℃保温反应5小时，搅拌至室温；在温度小于40℃时，滴加16.0g(0.50mol)甲醇，加毕，在温度小于5℃滴加200ml甲基叔丁基醚，滴毕，搅拌1小时，过滤，滤饼烘干。得到类白色固体4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐39.7g(HPLC纯度99.7％)，折纯39.58g，收率95.1％。
实施例7
(1)4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(化合物IV)的制备
15.4g(0.10mol)2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(化合物V)和180ml浓盐酸加入到高压釜中，加热到150℃，反应28小时。结束后，用NaOH调节pH到6-7，用氯仿萃取，减压蒸馏得4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV)，得到12.8g 4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(HPLC纯度99.1％)，折纯12.68g，收率88.3％。
(2)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)的制备
质量/体积比：化合物VI∶有机溶剂＝1∶8.70
摩尔比 化合物VI∶三氯化磷＝1∶3
在三口瓶中加入11.5g(0.08mol)4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV)，溶解于100ml二氯甲烷中，降温至2℃，1个小时内滴加21.0ml(0.24mol)三氯化磷。升温至40℃反应3小时。降至室温，用碱(10％NaOH)调节pH到中性，再用二氯甲烷萃取三次，减压回收二氯甲烷，得4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)9.3g(HPLC纯度99.4％)，折纯9.24g，收率90.6％。
(3)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)的制备
摩尔比 化合物III∶高锰酸钾＝1∶1.6
在三口瓶中将12.7g(0.10mol)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)加入100ml水中，加热到75℃搅拌，加入12.7g(0.08mol)高锰酸钾，约1小时后再加入第二份12.7g(0.08mol)高锰酸钾。补加50ml水并继续加热2小时，直至紫色消失。冷却，滤出二氧化锰沉淀，用热水洗涤。将滤液加入的盐酸，调节pH＝1.5～1.7。滤出得4-氯-2-吡啶甲酸(HPLC纯度99.6％)，干燥后得8.7g，折纯8.66g，收率55.0％。
(4)4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐(化合物I)的制备
有机溶剂为甲苯，质量/体积比 化合物II∶有机溶剂＝1∶4.13；
摩尔比 化合物II∶氯化亚砜＝1∶1.0～1.2；
摩尔比 4-氯-2-吡啶甲酸∶甲醇＝1∶4；
在反应瓶中加入130ml甲苯、0.3ml DMF和31.5g(0.20mol)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)，升温至40℃半小时内滴加28.6g(0.24mol)氯化亚砜，升温至60℃保温反应3小时，搅拌至室温；在温度小于40℃时，滴加25.6g(0.80mol)甲醇，加毕，在温度小于5℃滴加200ml甲基叔丁基醚，滴毕，搅拌1小时，过滤，滤饼烘干。得到类白色固体4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐40.2(HPLC纯度99.3％)，折纯39.92g，收率96.0％。
实施例8
(1)4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(化合物IV)的制备
15.4g(0.10mol)2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(化合物V)和180ml浓盐酸加入到高压釜中，加热到200℃，反应22小时。结束后，用NaOH调节pH到6-7，用氯仿萃取，减压蒸馏得4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV)，得到9.6g 4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物143.57(HPLC纯度98.4％)，折纯9.44g，收率65.8％。
(2)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)的制备
质量/体积比：化合物VI∶有机溶剂＝1∶8.70
摩尔比 化合物VI∶三氯化磷＝1∶2.75
在三口瓶中加入11.5g(0.08mol)4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV)，溶解于100ml四氯化碳中，降温至2℃，1个小时内滴加19.2ml(0.22mol)三氯化磷。升温至60℃反应2小时。降至室温，用碱(10％NaOH)调节pH到中性，再用四氯化碳萃取三次，减压回收四氯化碳，得4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)9.3g(HPLC纯度98.9％)，折纯9.20g，收率90.2％。
(3)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)的制备
摩尔比 化合物III∶高锰酸钾＝1∶1.4
在三口瓶中将12.7g(0.10mol)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)加入100ml水中，加热到75℃搅拌，加入11.1g(0.07mol)高锰酸钾，约1小时后再加入第二份11.1g(0.07mol)高锰酸钾。补加50ml水并继续加热4小时，直至紫色消失。冷却，滤出二氧化锰沉淀，用热水洗涤。将滤液加入的盐酸，调节pH＝1.5～1.7。滤出得4-氯-2-吡啶甲酸(HPLC纯度99.5％)，干燥后得8.9g，折纯8.86g，收率56.2％。
(4)4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐(化合物I)的制备
有机溶剂为氯苯，质量/体积比 化合物II∶有机溶剂＝1∶3.18；
摩尔比 化合物II∶氯化亚砜＝1∶1.0～1.2；
摩尔比 4-氯-2-吡啶甲酸∶甲醇＝1∶4；
在反应瓶中加入100ml氯苯、0.3ml DMF和31.5g(0.20mol)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)，升温至40℃半小时内滴加28.6g(0.24mol)氯化亚砜，升温至60℃保温反应2小时，搅拌至室温；在温度小于40℃时，滴加25.6g(0.80mol)甲醇，加毕，在温度小于5℃滴加200ml甲基叔丁基醚，滴毕，搅拌1小时，过滤，滤饼烘干。得到类白色固体4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐38.3g(HPLC纯度99.4％)，折纯38.07g，收率91.5％。
Claims (3)
1.一种4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺，其特征在于经过如下步骤：
(1)用结构式V所示的化合物2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物，制备结构式VI所示的化合物4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物；
将化合物V和盐酸加入到高压釜中，于120～250℃，反应8～30小时，得到化合物VI；
(2)用结构式VI所示的化合物4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物，制备结构式III所示的化合物4-氯-2-甲基吡啶；
化合物VI溶于有机溶剂中，于-10～10℃，滴加三氯化磷，再升温于40～76℃反应1～6小时，得到化合物III；
所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷或四氯化碳；
所述的质量/体积比：化合物VI∶有机溶剂＝1∶3.7～11.2；
所述的滴加三氯氧磷，是指摩尔比，化合物VI∶三氯化磷＝1∶1.5～3.0；
(3)用结构式III所示的化合物4-氯-2-甲基吡啶，制备结构式II所示的化合物4-氯-2-吡啶甲酸；
将化合物III在水中，加入高锰酸钾发生氧化反应得化合物II；
所述的加入高锰酸钾，是指摩尔比化合物III∶高锰酸钾＝1∶1.6；
所述的反应温度为50～100℃，反应时间为3～7小时；
(4)用结构式II所示的化合物4-氯-2-吡啶甲酸，制备结构式I所示的化合物4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐；
在有机溶剂中加入化合物II和催化量的DMF，滴加氯化亚砜，反应完毕后，滴加甲醇发生酯化反应得化合物I；
所述的有机溶剂为氯苯、甲苯或二甲苯；
质量/体积比 化合物II∶有机溶剂＝1∶2.3～4.5；
所述的化合物II与氯化亚砜的摩尔比为1∶1.0～1.2；
所述的酰氯化的反应温度为40～70℃，反应时间为2.5～7.5小时；
其反应过程是：
2.按照权利要求1所述的一种4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺，其特征在于步骤(1)所述的反应温度为150～210℃，反应时间为20～28小时。
3.按照权利要求1所述的一种4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺，其特征在于步骤(4)所述的摩尔比4-氯-2-吡啶甲酸∶甲醇＝1∶2～5。
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| Kato, Tetsuzo;Hayashi, Harue.Synthesis of methylpyridine derivatives. XVII. Reaction of 4-nitro-2-picoline 1-oxide with acetyl chloride.《Yakugaku Zasshi》.1963,352-5. * |
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