CN101863845B - 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种改进的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法。以2，5-二甲基吡嗪为原料，醋酸钴和醋酸锰作催化剂，溴化钾作助催化剂，在乙酸溶剂中进行氧化反应，氧化反应温度为90～110℃；当检测到反应体系中还有少量未反应的2，5-二甲基吡嗪时结束氧化反应；将氧化反应结束后获得的反应液冷却，结晶、过滤、烘干得5-甲基吡嗪-2-羧酸；所述2，5-二甲基吡嗪是以异丙醇胺为原料在活化的Al-Cu-Ag-Zn催化剂作用下，于200-280℃，通入H2、N2连续进料反应，反应液经简单蒸馏后制得。该方法所用原料易得、操作简便、步骤短，产品质量好，产品成本低，更适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药原料药的中间体的制备方法，特别涉及一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，5-甲基吡嗪-2-羧酸是医药原料药“阿西莫司(Acipimox)”和“格列吡嗪(Glipizide)”的重要中间体。
背景技术
5-甲基吡嗪-2-羧酸是医药原料药“阿西莫司(Acipimox)”、“格列吡嗪(Glipizide)”的重要中间体。阿西莫司是治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高甘油三酯合并高胆固醇血症药，格列吡嗪是第二代磺酰脲类降糖药。
现有5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法主要有以下几种：
其一是以顺-2，3-二氨基-2-丁烯-1，4-二腈为原料，经与丙酮醛环合、硫酸酸水解得2-甲基吡嗪-5，6-二羧酸，再经脱羧得5-甲基吡嗪-2-羧酸。
此合成路线步骤长，同时在2-甲基吡嗪-5，6-二羧酸脱羧时得到5-甲基吡嗪-2-羧酸和6-甲基吡嗪-2-羧酸两种异构体的混合物，分离纯化困难，因而工业化生产不采用此合成路线；此外，顺-2，3-二氨基-2-丁烯-1，4-二腈这种原料剧毒，而且必须在高温、高压的条件下才能合成，因而价格高，且须进口。
其二是以邻苯二胺为原料，经与丙酮醛环合、高锰酸钾氧化、硫酸下脱羧，在pH1.5-4.0丁酮萃取，浓缩，结晶得5-甲基吡嗪-2-羧酸，此合成路线也较长、步骤较复杂，收率低，原料成本也较高，此外还采用大量的硫酸，容易污染环境，不适合工业化生产。
其三是以2，5-二甲基吡嗪为原料，在过氧苯甲酰引发下与N-氯代丁二酰亚胺氯化得2-甲基-5-氯甲基吡嗪，再经乙酰化、水解、高锰酸钾氧化、酸化得5-甲基吡嗪-2-羧酸，总收率约47％。
该合成路线的操作步骤也比较复杂，同时因为采用高锰酸钾氧化，成本较高，而且高锰酸钾氧化能力强，因而选择性差，容易深度氧化，导致产品质量不是太好，同样也不适合工业化生产。
如上所述，制备5-甲基吡嗪-2-羧酸的现有方法大多存在步骤长、操作复杂、收率低或成本高等不足，不适合工业化生产的需要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种改进的更适合于工业化生产的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法。
实现本发明目的的技术方案为：一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)以2，5-二甲基吡嗪为原料，醋酸钴和醋酸锰作催化剂，溴化钾作助催化剂，在乙酸溶剂中与氧气发生氧化反应，氧化反应温度为90～110℃；当检测到反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪只有所投入2，5-二甲基吡嗪总质量的1％～7％时，结束氧化反应；所述氧化反应的反应方程式如下式(I)所示：
(2)将氧化反应结束后获得的溶液进行后处理后获得5-甲基吡嗪-2-羧酸。
在上述制备方法中，所述氧化反应温度为95～105℃。
在上述制备方法中，所述后处理包括冷却、结晶、过滤、烘干。
在上述制备方法中，所述后处理包括先脱色，趁热过滤后，再冷却、结晶、过滤、烘干。
在上述制备方法中，当检测到反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪只有所投入2，5-二甲基吡嗪总质量的3％～4％时，结束氧化反应。
如果从转化率和收率及产品的纯度等角度综合来考虑的话，将反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪的质量与所投入2，5-二甲基吡嗪的总质量之比控制在1％～7％时，结束氧化反应比较合适。这是因为当氧化反应结束，反应液中留下的未反应的2，5-二甲基吡嗪的质量与所投入2，5-二甲基吡嗪的总质量之比大于7％时，由于有相对较多的未反应的2，5-二甲基吡嗪存在，对5-甲基吡嗪-2-羧酸抗深度氧化的保护效果较好，副反应少，产品的纯度高，但反应的转化率不高，收率也不会太高；而当氧化反应结束，反应液中留下的未反应的2，5-二甲基吡嗪的质量与所投入2，5-二甲基吡嗪的总质量之比小于1％时，虽然反应的转化率较高，但由于反应液中的2，5-二甲基吡嗪原料很少，对5-甲基吡嗪-2-羧酸抗深度氧化的保护效果就差一些，副反应较多，产品的含量低(98.3％)，因而收率也较低(67％)。因此，当检测到反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪只有所投入2，5-二甲基吡嗪总质量的1％～7％时，就可以结束氧化反应。
更好的是当反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪的质量与所投入2，5-二甲基吡嗪的总质量之比为3％～4％时，结束氧化反应。
优选，在上述制备方法中，所述醋酸钴的用量为所投入2，5-二甲基吡嗪总质量的4％～15％，所述醋酸锰的用量为所投入2，5-二甲基吡嗪总质量的2％～10％，所述溴化钾的用量为所投入2，5-二甲基吡嗪的1％～5％。
更优选，在上述制备方法中，所述醋酸钴的用量为所投入2，5-二甲基吡嗪总质量的4％～12％，所述醋酸锰的用量为所投入2，5-二甲基吡嗪总质量的2％～6％，所述溴化钾的用量为所投入2，5-二甲基吡嗪的1％～3％。
在上述制备方法中，所述氧化反应结束后获得的溶液在冷却、结晶、过滤后，还可进一步对滤液回收利用，制备5-甲基吡嗪-2-羧酸。
在上述制备方法中，所述氧化反应结束后获得的溶液在冷却、结晶、过滤后，将滤液脱水后补充加入2，5-二甲基吡嗪和乙酸溶剂进行氧化反应，制得5-甲基吡嗪-2-羧酸。
在上述制备方法中，所述2，5-二甲基吡嗪经下列步骤制得：
a)环合反应：以异丙醇胺为原料，异丙醇胺在活化的Al-Cu-Ag-Zn催化剂作用下，于200-280℃，与H2、N2连续进料反应；环合反应的反应方程式如下式(II)所示：
b)收集环合反应产生的反应液，然后将反应液进行简单蒸馏，收集152～154℃的馏分，制得2，5-二甲基吡嗪。
在上述环合反应中，所述Al-Cu-Ag-Zn催化剂是以氧化铝为载体，含有0.5-3％银、3-8％锌、5-10％铜的Al-Cu-Ag-Zn催化剂。
在上述环合反应中，通入的H2与N2体积比为0.5～1.5∶1。
在上述环合反应中，所述活化的Al-Cu-Ag-Zn催化剂是将Al-Cu-Ag-Zn催化剂置于200～280℃的活化温度下，在氮气保护下，通入氢气进行还原而获得活化。
所述Al-Cu-Ag-Zn催化剂活化时，通入的H2与N2体积比为0.5～1.5∶1。
在上述环合反应中，所述简单蒸馏是将反应液在常压下进行蒸馏，收集152℃～154℃的馏分。
为进一步降低原料成本，本申请提供的一种技术方案为：一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，经下列步骤制得：
第一步，环合反应制备2，5-二甲基吡嗪
环合反应的反应方程式如下式所示：
以异丙醇胺为原料，异丙醇胺在活化的Al-Cu-Ag-Zn催化剂作用下，于200-280℃，与H2、N2连续进料反应；收集环合反应产生的反应液，然后将反应液进行简单蒸馏，收集152℃～154℃的馏分，制得2，5-二甲基吡嗪；
第二步，氧化反应制备5-甲基吡嗪-2-羧酸
氧化反应的反应方程式如下式(I)所示：
以第一步制得的2，5-二甲基吡嗪为原料，醋酸钴和醋酸锰作催化剂，溴化钾作助催化剂，在乙酸溶剂中于与氧气发生氧化反应，氧化反应温度为90～110℃；当检测到反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪只有所投入2，5-二甲基吡嗪总质量的1％～7％时，结束氧化反应；将氧化反应结束后获得的溶液进行后处理后获得5-甲基吡嗪-2-羧酸。
总反应方程式如下：
在上述制备方法的第一步中，所述活化的Al-Cu-Ag-Zn催化剂是将Al-Cu-Ag-Zn催化剂在氮气保护下，通入氢气在于200～280℃的活化温度下进行还原而获得活化。
在上述制备方法的第一步中，所述Al-Cu-Ag-Zn催化剂活化时，通入的H2与N2体积比为0.5～1.5∶1。
在上述制备方法的第一步中，所述Al-Cu-Ag-Zn催化剂是以氧化铝为载体，含有0.5-3％银、3-8％锌、5-10％铜的Al-Cu-Ag-Zn催化剂。
在上述制备方法的第一步中，所述Al-Cu-Ag-Zn催化剂的活化温度为200～280℃。
在上述制备方法的第一步中，异丙醇胺和H2、N2连续进料反应，反应温度为200～250℃。
在上述制备方法的第一步中，所述简单蒸馏是将反应液在常压下进行蒸馏，收集152～154℃的馏分，制得2，5-二甲基吡嗪。
上述制备方法的第二步中，所述氧化反应温度更好为95～105℃。
在上述制备方法的第二步中，所述后处理包括冷却、结晶、过滤、烘干。
在上述制备方法的第二步中，所述后处理包括先脱色、趁热过滤后，再冷却、结晶、过滤、烘干。
上述制备方法的第二步中，当检测到反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪只有所投入2，5-二甲基吡嗪总质量的3％～4％时，结束氧化反应。
优选，在上述制备方法的第二步中，所述醋酸钴的用量为所投入2，5-二甲基吡嗪总质量的4％～15％，所述醋酸锰的用量为所投入2，5-二甲基吡嗪总质量的2％～10％，所述溴化钾的用量为所投入2，5-二甲基吡嗪的1％～5％。
更优选，在上述制备方法的第二步中，所述醋酸钴的用量为所投入2，5-二甲基吡嗪总质量的4％～12％，所述醋酸锰的用量为所投入2，5-二甲基吡嗪总质量的2％～6％，所述溴化钾的用量为所投入2，5-二甲基吡嗪的1％～3％。
在上述制备方法的第二步中，所述氧化反应结束后获得的溶液在冷却、结晶、过滤后，还可进一步对滤液回收利用，制备5-甲基吡嗪-2-羧酸。
在上述制备方法的第二步中，所述氧化反应结束后获得的溶液在冷却、结晶、过滤后，将滤液脱水后补充加入2，5-二甲基吡嗪和乙酸溶剂进行氧化反应，制得5-甲基吡嗪-2-羧酸。
上述制备方法的第二步中，如果从转化率和收率及产品的含量等角度综合来考虑的话，将反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪的质量与所投入2，5-二甲基吡嗪的总质量之比控制在1％～7％时，结束氧化反应比较合适。这是因为当氧化反应结束，反应液中留下的未反应的2，5-二甲基吡嗪的质量与所投入2，5-二甲基吡嗪的总质量之比大于7％时，由于有相对较多的未反应的2，5-二甲基吡嗪存在，对5-甲基吡嗪-2-羧酸抗深度氧化的保护效果较好，副反应少，产品的含量高，但反应的转化率不高，收率也不会太高；而当氧化反应结束，反应液中留下的未反应的2，5-二甲基吡嗪的质量与所投入2，5-二甲基吡嗪的总质量之比小于1％时，虽然反应的转化率较高，但由于反应液中的2，5-二甲基吡嗪原料很少，对5-甲基吡嗪-2-羧酸抗深度氧化的保护效果就差一些，副反应较多，产品的含量低(98.3％)，因而收率也较低(67％)。因此，当检测到反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪的质量只有所投入2，5-二甲基吡嗪的总质量的1％～7％时，就可以结束氧化反应。
更好的是，当反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪的质量与所投入2，5-二甲基吡嗪的总质量之比为3％～4％时，结束氧化反应。
本发明的技术效果：
本发明在以2，5-二甲基吡嗪为原料制备5-甲基吡嗪-2-羧酸时，由于采用了醋酸钴和醋酸锰作催化剂，溴化钾作助催化剂，乙酸作为溶剂，而且醋酸钴、醋酸锰和溴化钾及2，5-二甲基吡嗪均溶于乙酸中，整个反应体系为均相反应，因此，反应取得了良好的技术效果，反应的收率得到了明显的提高(最高达75％)。
同时，本发明通过控制当氧化反应结束时，反应液中留有少量未反应的2，5-二甲基吡嗪，大大减少了副反应的产生，进一步提高了反应的收率和产品的纯度。这是因为2，5-二甲基吡嗪比5-甲基吡嗪-2-羧酸更易反应，当氧化反应结束时，反应液中存在的少量未反应的2，5-二甲基吡嗪，可有效避免5-甲基吡嗪-2-羧酸进一步氧化生成副产物吡嗪-2，5-二羧酸，起到了间接保护5-甲基吡嗪-2-羧酸的作用。因而进一步提高了反应的收率和产品的纯度。
当氧化反应结束，反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪与所投入的2，5-二甲基吡嗪总质量之比小于1％时，由于反应液中的2，5-二甲基吡嗪很少，对5-甲基吡嗪-2-羧酸抗深度氧化的保护效果就差一些，副反应就多，产品的纯度低(只有98.2％)。因而，收率相对也较低(只有67％)。
当氧化反应结束，反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪与所投入的2，5-二甲基吡嗪总质量之比大于7％时，由于反应液中的2，5-二甲基吡嗪较多，对5-甲基吡嗪-2-羧酸抗深度氧化的保护效果要好一些，副反应较少，产品的纯度要高一些，但转化率较低。
因此，当氧化反应结束，反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪的质量与所投入的2，5-二甲基吡嗪的总质量之比为1％～7％时，则可以获得相对较好的技术效果，收率和转化率及产品的纯度相对都比较高，产品质量也比较好。
当氧化反应结束，反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪的质量与所投入的2，5-二甲基吡嗪的总质量之比为3％～4％时，则可以获得最佳的综合技术效果，既能保证副反应较少，有较高的收率(达75％)，同时又能保证有较高的转化率，产品的纯度也较高(达99.2％)。
而且，由于本发明是在均相反应体系中进行，在氧化反应结束后对反应液进行的后处理也非常简单和方便；只需在氧化反应结束后，对反应液进行冷却、结晶、过滤、烘干后即可获得5-甲基吡嗪-2-羧酸。
此外，本发明的制备方法绿色环保，其中所用的溶剂、催化剂均可回收利用。
在以2，5-二甲基吡嗪为原料制备5-甲基吡嗪-2-羧酸时，对反应液进行后处理后产生的滤液，经苯带水，脱到无水后，再蒸除苯，得到液体(含有乙酸、醋酸钴、醋酸锰、溴化钾和尚未反应的2，5-二甲基吡嗪)，可直接用做溶剂无须再加催化剂，只要补充加入2，5-二甲基吡嗪和一些乙酸溶剂就可进行催化氧化反应，制备5-甲基吡嗪-2-羧酸。从而使滤液中的溶剂、催化剂得到了重复利用，达到对滤液综合利用的效果。既节省了溶剂和催化剂，同时由于滤液中还有产品，所以回收利用时收率还有所提高。详见后面的实施例。
如采用自制的2，5-二甲基吡嗪，则还能进一步降低原料成本，更有利于工业化实施和应用。
在以异丙醇胺为原料制备2，5-二甲基吡嗪的环合反应中，由于采用以氧化铝为载体，含有0.5-3％银、3-8％锌、5-10％铜的Al-Cu-Ag-Zn催化剂，反应温度低，副反应少，收率高(达到91％)，而且后处理也非常方便，仅需简单蒸馏，而且原料易得。
综上所述，可以发现本发明反应路线短，操作简单，后处理方便，所用原料易得、生产成本低，且绿色环保，环合和氧化反应这两步反应总收率高达68％以上，在保证转化率的同时，提高了收率和产品的质量(产品的纯度高)，更适合于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明制备方法做进一步具体描述，但不局限于此。
实施例和比较例中所用原料异丙醇胺为工业级(由常州盛威化工有限公司提供)，氢气、氮气和氧气为工业级(由常州市京华工业气体有限公司提供)，空气由空压机提供，其余主要化学物品或试剂为化学纯，且均可从正常的商业途径获得。实施例中所用2，5-二甲基吡嗪为自制或从正常的商业途径购买，如滕州市香源化工有限公司生产的2，5-二甲基吡嗪。实施例中所用Al-Cu-Ag-Zn催化剂为自制，其制备方法如下：
将球型活性氧化铝浸入含有一定量的硝酸银、硝酸铜、硝酸锌的水溶液中，让硝酸盐溶液在氧化铝中渗透。将含有硝酸盐的氧化铝在120-140℃干燥，500-550℃焙烧3小时，得含有0.5-3％银、3-8％锌、5-10％铜的氧化铝Al-Cu-Ag-Zn催化剂。
实施例1 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备
第一步，环合反应制备2，5-二甲基吡嗪
环合反应的反应方程式如下：
将200g自制含有2％银、7％锌、8％铜的以氧化铝为载体的Al-Cu-Ag-Zn催化剂装入内径φ25mm的不锈钢反应器中，通入氮气30ml/min，加热到200℃，通入氢气45ml/min于200～280℃，还原催化剂2h，得到活化的催化剂。
降温到200℃，进异丙醇胺1g/min，同时保持氮气30ml/min，氢气45ml/min，于200～280℃反应，收集反应液。用气相色谱分析粗品含量大于等于94％，再经简单常压蒸馏收集152～154℃馏分，得2，5-二甲基吡嗪，收率91％，纯度99％。
所制得的2，5-二甲基吡嗪的核磁共振数据如下：
1HNMR[(CDCl3)δ：2.52(6H，S，2×CH3)，8.34(2H，S，芳环3-H and 6-H)；
第二步，氧化反应制备5-甲基吡嗪-2-羧酸
氧化反应的反应方程式如下：
在反应瓶中加入第一步制得的21.6g(0.2mol)2，5-二甲基吡嗪、40ml乙酸、2g醋酸钴、1g醋酸锰、0.5g溴化钾，在95-105℃下通入氧气，反应大约4h后，采用液相色谱检测反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪原料只有3.5％(和最初投入的2，5-二甲基吡嗪原料相比)，停止通入氧气；将反应液先冷却到80℃，加入1g活性炭，然后于78-82℃脱色30分钟后趁热过滤，滤液冷却到18-20℃，结晶、过滤，滤液可回收利用(详见下面的实施例4)，滤饼烘干，得20.6g淡黄色结晶性粉末，即为所要制备的5-甲基吡嗪-2-羧酸，收率75％，纯度99.2％，熔点163-165℃。
所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振数据如下：
1HNMR[(CD3)2SO]δ：2.74(3H，S，CH3)，8.56(1H，S，6-H)，9.33(1H，S，3-H)。
实施例2 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备
第一步，环合反应制备2，5-二甲基吡嗪
环合反应的反应方程式如下：
与实施例1的第一步“环合反应制备2，5-二甲基吡嗪”制备方法相同；所获得的2，5-二甲基吡嗪，收率91％，纯度99％。
所述2，5-二甲基吡嗪的核磁共振数据如下：
1HNMR[(CDC13)δ：2.52(6H，S，2×CH3)，8.34(2H，S，芳环3-H and 6-H)；
第二步，氧化反应制备5-甲基吡嗪-2-羧酸
氧化反应的反应式如下：
在反应瓶中加入第一步制得的21.6g(0.2mol)2，5-二甲基吡嗪、40ml乙酸、2g醋酸钴、1g醋酸锰、0.5g溴化钾，在95-105℃下通入氧气，反应约3.5h后，液相色谱检测未反应的2，5-二甲基吡嗪原料为6.5％(和最初投入的2，5-二甲基吡嗪原料相比)时，停止通入氧气；将反应液冷却到80℃，加入1g活性炭，于78-82℃脱色30分钟后趁热过滤，滤液冷却到18-20℃，结晶、过滤，滤饼烘干，得19g淡黄色结晶性粉末，即为所要制备的5-甲基吡嗪-2-羧酸，收率69％，纯度99.2％，熔点163-165℃。滤液可回收利用(具体方法可参照下面的实施例4)。
所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振数据如下：
1HNMR[(CD3)2SO]δ：2.74(3H，S，CH3)，8.56(1H，S，6-H)，9.33(1H，S，3-H)。
实施例3 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备
第一步，环合反应制备2，5-二甲基吡嗪
环合反应的反应方程式如下：
将200g自制含有2％银、7％锌、8％铜的以氧化铝为载体的Al-Cu-Ag-Zn催化剂装入内径φ25mm的不锈钢反应器中，通入氮气30ml/min，加热到200℃，通入氢气45ml/min于200～250℃，还原催化剂2h，得到活化的催化剂。
降温到200℃，进异丙醇胺1g/min，同时保持氮气30ml/min，氢气45ml/min，于200～250℃反应，收集反应液。用气相色谱分析粗品含量大于等于94％，再经简单常压蒸馏收集152～154℃馏分，得2，5-二甲基吡嗪，收率91％，纯度99％。
上述制得的2，5-二甲基吡嗪的核磁共振数据如下：
1HNMR[(CDCl3)δ：2.52(6H，S，2×CH3)，8.34(2H，S，芳环3-H and 6-H)；
第二步，氧化反应制备-甲基吡嗪-2-羧酸
氧化反应的反应方程式如下：
在反应瓶中加入第一步制得的21.6g(0.2mol)2，5-二甲基吡嗪、40ml乙酸、2g醋酸钴、1g醋酸锰、0.5g溴化钾，在95-105℃下通入氧气，反应约4.5h后，液相色谱检测，未反应的2，5-二甲基吡嗪原料为0.9％(和最初投入的2，5-二甲基吡嗪原料相比)时，停止通入氧气；然后将反应液冷却到80℃，加入1g活性炭，于78-82℃脱色30分钟后趁热过滤，滤液冷却到18-20℃，结晶、过滤，滤饼烘干，得18.5g淡黄色结晶性粉末，即为所要制备的目标产物“5-甲基吡嗪-2-羧酸”，收率67％，纯度98.2％，熔点163-164℃。滤液可回收利用(具体方法可参照下面的实施例4)。
所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振数据如下：
1HNMR[(CD3)2SO]δ：2.74(3H，S，CH3)，8.56(1H，S，6-H)，9.33(1H，S，3-H)。
实施例4 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备及滤液进一步的回收利用
第一步，环合反应制备2，5-二甲基吡嗪
环合反应的反应方程式如下：
与实施例1的第一步“环合反应制备2，5-二甲基吡嗪”相同；
第二步，氧化反应制备5-甲基吡嗪-2-羧酸
氧化反应的反应式如下：
与实施例1的第二步“氧化反应制备5-甲基吡嗪-2-羧酸”相同；
将实施例1中，氧化反应步骤产生的滤液约42g(含有反应生成的水)加40ml苯脱水，脱到无水后，蒸除苯后，得到38g液体A(含有乙酸、醋酸钴、醋酸锰、溴化钾、未反应的2，5-二甲基吡嗪)；
将上述38g液体A、3ml乙酸、21.6g(0.2mol)2，5-二甲基吡嗪加到反应瓶中在95-105℃下通入氧气；反应约4h后，液相色谱检测，未反应的2，5-二甲基吡嗪只有最初投入的2，5-二甲基吡嗪总质量的3％～4％时，停止通入氧气；然后将反应液冷却到80℃，加入1g活性炭，脱色，趁热过滤，滤液冷却到18-20℃，结晶、过滤得黄色结晶性粉末，再用水重结晶、活性碳脱色，得22.4g淡黄色结晶性粉末，即为所要制备的目标产物“5-甲基吡嗪-2-羧酸”，收率81％，纯度99％，熔点163-164.5℃。
所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振数据如下：
1HNMR[(CD3)2SO]δ：2.74(3H，S，CH3)，8.56(1H，S，6-H)，9.33(1H，S，3-H)。
实施例5 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备
以从市场购买到的2，5-二甲基吡嗪为原料，直接通过氧化反应制备5-甲基吡嗪-2-羧酸；所用的2，5-二甲基吡嗪为滕州市香源化工有限公司生产。
氧化反应的反应方程式如下：
在反应瓶中加入21.6g(0.2mol)2，5-二甲基吡嗪、40ml乙酸、2g醋酸钴、1g醋酸锰、0.5g溴化钾，在95-105℃下通入氧气，反应大约4h后，采用液相色谱检测反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪原料只有3.5％(和最初投入的2，5-二甲基吡嗪原料相比)时，停止通入氧气；将反应液先冷却到80℃，加入1g活性炭，然后于78-82℃脱色30分钟后趁热过滤，滤液冷却到18-20℃，结晶、过滤，滤液可回收利用(详见下面的实施例4)，滤饼烘干，得20.6g淡黄色结晶性粉末，即为所要制备的5-甲基吡嗪-2-羧酸，收率75％，纯度99.2％，熔点163-165℃。
所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振数据如下：
1HNMR[(CD3)2SO]δ：2.74(3H，S，CH3)，8.56(1H，S，6-H)，9.33(1H，S，3-H)。
实施例6 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备
第一步，环合反应制备2，5-二甲基吡嗪
环合反应的反应方程式如下：
将200g自制含有2％银、7％锌、8％铜的以氧化铝为载体的Al-Cu-Ag-Zn催化剂装入内径φ25mm的不锈钢反应器中，通入氮气30ml/min，加热到200℃，通入氢气45ml/min于200～280℃，还原催化剂2h，得到活化的催化剂。
降温到200℃，进异丙醇胺1g/min，同时保持氮气30ml/min，氢气45ml/min，于200～280℃反应，收集反应液。用气相色谱分析粗品含量大于等于94％，再经简单常压蒸馏收集152～154℃馏分，得2，5-二甲基吡嗪，收率91％，纯度99％。
所制得的2，5-二甲基吡嗪的核磁共振数据如下：
1HNMR[(CDCl3)δ：2.52(6H，S，2×CH3)，8.34(2H，S，芳环3-H and 6-H)；
第二步，氧化反应制备5-甲基吡嗪-2-羧酸
氧化反应的反应方程式如下：
在反应瓶中加入第一步制得的21.6g(0.2mol)2，5-二甲基吡嗪、40ml乙酸、2g醋酸钴、1g醋酸锰、0.5g溴化钾，在95-105℃下通入空气，反应大约6h后，采用液相色谱检测反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪原料只有3.5％(和最初投入的2，5-二甲基吡嗪原料相比)时，停止通入空气；将反应液先冷却到80℃，加入1g活性炭，然后于78-82℃脱色30分钟后趁热过滤，滤液冷却到18-20℃，结晶、过滤，滤液可回收利用(详见下面的实施例4)，滤饼烘干，得20.6g淡黄色结晶性粉末，即为所要制备的5-甲基吡嗪-2-羧酸，收率75％，纯度99.2％，熔点163-165℃。
所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振数据如下：
1HNMR[(CD3)2SO]δ：2.74(3H，S，CH3)，8.56(1H，S，6-H)，9.33(1H，S，3-H)。
实施例7 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备
第一步，环合反应制备2，5-二甲基吡嗪
环合反应的反应方程式如下：
与实施例1的第一步“环合反应制备2，5-甲基吡嗪”制备方法相同；所获得的2，5-二甲基吡嗪，收率91％，纯度99％。
所述2，5-二甲基吡嗪的核磁共振数据如下：
1HNMR[(CDCl3)δ：2.52(6H，S，2×CH3)，8.34(2H，S，芳环3-H and 6-H)；
第二步，氧化反应制备5-甲基吡嗪-2-羧酸
氧化反应的反应式如下：
在反应瓶中加入第一步制得的21.6g(0.2mol)2，5-甲基吡嗪、40ml乙酸、1g醋酸钴、0.5g醋酸锰、0.25g溴化钾，在95-105℃下通入氧气，反应大约7.5h后，采用液相色谱检测反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪原料只有3.5％(和最初投入的2，5-二甲基吡嗪原料相比)，停止通入氧气；将反应液先冷却到80℃，加入1g活性炭，然后于78-82℃脱色30分钟后趁热过滤，滤液冷却到18-20℃，结晶、过滤，滤饼烘干，得20.3g淡黄色结晶性粉末，即为所要制备的5-甲基吡嗪-2-羧酸，收率74％，纯度99.3％，熔点163-165℃。
所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振数据如下：
1HNMR[(CD3)2SO]δ：2.74(3H，S，CH3)，8.56(1H，S，6-H)，9.33(1H，S，3-H)。
实施例8 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备
第一步，环合反应制备2，5-二甲基吡嗪
环合反应的反应方程式如下：
与实施例1的第一步“环合反应制备2，5-二甲基吡嗪”制备方法相同；所获得的2，5-二甲基吡嗪，收率91％，纯度99％。
所述2，5-二甲基吡嗪的核磁共振数据如下：
1HNMR[(CDCl3)δ：2.52(6H，S，2×CH3)，8.34(2H，S，芳环3-H and 6-H)；
第二步，氧化反应制备5-甲基吡嗪-2-羧酸
氧化反应的反应式如下：
在反应瓶中加入第一步制得的21.6g(0.2mol)2，5-二甲基吡嗪、40ml乙酸、2.5g醋酸钴、1.25g醋酸锰、0.625g溴化钾，在95-105℃下通入氧气，反应大约3.5h后，采用液相色谱检测反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪原料只有3.5％(和最初投入的2，5-二甲基吡嗪原料相比)，停止通入氧气；将反应液先冷却到80℃，加入1g活性炭，然后于78-82℃脱色30分钟后趁热过滤，滤液冷却到18-20℃，结晶、过滤，滤饼烘干，得19.8g淡黄色结晶性粉末，即为所要制备的5-甲基吡嗪-2-羧酸，收率72％，纯度99.0％，熔点163-165℃。
所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振数据如下：
1HNMR[(CD3)2SO]δ：2.74(3H，S，CH3)，8.56(1H，S，6-H)，9.33(1H，S，3-H)。
从实施例1、2、3的比较可以看出，通过控制反应原料2，5-二甲基吡嗪在反应结束时留下3.5％的量，即反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪的质量与所投入的2，5-二甲基吡嗪总质量之比为3.5％时，所取得的技术效果最佳，不仅收率最高(达75％)，5-甲基吡嗪-2-羧酸的纯度也高(99％以上)。
从实施例1和4的比较可以看出，通过对滤液的回收利用，不仅提高了溶剂和催化剂的利用率，而且收率从原来的75％提高到了81％，综合成本显著降低。
实施例1～4以自制2，5-二甲基吡嗪为原料，与从市场购买的2，5-二甲基吡嗪为原料，直接通过氧化反应制备5-甲基吡嗪-2-羧酸的实施例5相比，能够进一步降低原料的成本。
实施例6与实施例1的不同在于所用的氧气来自于空气，因而氧化反应的时间要长一些。
实施例7与实施例1的不同在于所用的醋酸钴、醋酸锰及溴化钾的用量较少，因而所需的氧化反应时间比较长。
实施例8与实施例1的不同在于所用的醋酸钴、醋酸锰及溴化钾的用量较多，因而所需的氧化反应时间稍短一些。
需要说明的是，对反应液进行后处理的方法可以不局限于上述实施例。如也可以不进行脱色，直接将反应液冷却、结晶、过滤、烘干后即可，这时得到的黄色结晶性粉末5-甲基吡嗪-2-羧酸只是在颜色上稍差一些。还可以无需冷却反应液，直接加入活性炭脱色后趁热过滤、冷却、结晶、过滤、烘干即可。
Claims (10)
1.一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)以2，5-二甲基吡嗪为原料，醋酸钴和醋酸锰作催化剂，溴化钾作助催化剂，在乙酸溶剂中与氧气发生氧化反应，氧化反应温度为90～110℃；当检测到反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪只有所投入2，5-二甲基吡嗪总质量的1％～7％时，结束氧化反应；所述氧化反应的反应方程式如下式(I)所示：
(2)将氧化反应结束后获得的溶液进行后处理后获得5-甲基吡嗪-2-羧酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氧化反应温度为95～105℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：当检测到反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪只有所投入2，5-二甲基吡嗪总质量的3％～4％时，结束氧化反应。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述后处理包括冷却、结晶、过滤和烘干。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述醋酸钴的用量为所投入2，5-二甲基吡嗪总质量的4％～15％，所述醋酸锰的用量为所投入2，5-二甲基吡嗪总质量的2％～10％，所述溴化钾的用量为所投入2，5-二甲基吡嗪的1％～5％。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述醋酸钴的用量为所投入2，5-二甲基吡嗪总质量的4％～12％，所述醋酸锰的用量为所投入2，5-二甲基吡嗪总质量的2％～6％，所述溴化钾的用量为所投入2，5-二甲基吡嗪的1％～3％。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述2，5-二甲基吡嗪经下列步骤制得：
a)环合反应：以异丙醇胺为原料，异丙醇胺在活化的Al-Cu-Ag-Zn催化剂作用下，于200-280℃，与H2、N2连续进料反应，环合反应的反应方程式如下式(II)所示：
b)收集环合反应产生的反应液，然后将反应液进行简单蒸馏，收集152～154℃的馏分，制得2，5-二甲基吡嗪。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述Al-Cu-Ag-Zn催化剂是以氧化铝为载体，含有0.5-3％银、3-8％锌、5-10％铜的Al-Cu-Ag-Zn催化剂。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述活化的Al-Cu-Ag-Zn催化剂是将Al-Cu-Ag-Zn催化剂置于200～280℃的活化温度下，在氮气保护下，通入氢气进行还原而获得活化。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：在所述环合反应中通入的H2与N2体积比为0.5～1.5∶1。
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