KR20180035843A - 2-아미노-3,5,5-트리플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로피리딘의 투여를 포함하는 병용 치료 - Google Patents

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마우로 마리고
레나 타그모세
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하. 룬드벡 아크티에셀스카브
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Abstract

본 발명은 신경변성 또는 인지 장애를 치료하기 위한, 화학식 I의 BACE1 저해제 및 능동 또는 수동 Tau 면역요법에 유용한 화합물, 능동 또는 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 화합물, NMDA 수용체 길항제, 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 항간질제, 항염증 약물, Tau 응집 억제제 또는 SSRI의 병용 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00084

Description

2-아미노-3,5,5-트리플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로피리딘의 투여를 포함하는 병용 치료
본 발명은 BACE1 저해제로서 작용하는 화합물 및 신경변성 또는 인지 장애의 치료에 유용한 다른 화합물을 포함하는 병용물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 태양은 신경변성 또는 인지 장애를 치료하기 위한 상기 화합물들의 병용 용도에 관한 것이다.
치매는 정상 노화, 알아차릴 수 있는 기능 감소 및 섬망의 부재에 의해 설명될 수 없는 인지의 다수의 영역에서의 결핍을 특징으로 하는 임상 증후군이다. 또한, 신경정신학적 증상 및 국소적인 신경학적 발견이 보통 존재한다. 치매는 병인에 기초하여 추가로 분류된다. 알츠하이머병(Alzheimer's disease: AD)은 치매의 가장 흔한 원인이고, 그 다음이 혼합 AD 및 혈관성 치매, 혈관성 치매, 루이소체 치매(Lewy body dementia: DLB) 및 전두측두엽 치매이다.
β-아밀로이드 침착물 및 신경섬유 매듭은 기억, 인지, 추리, 판단 및 성향의 손실을 특징으로 하는 AD와 연관된 주요 병리학적 특성인 것으로 생각된다. 질환이 진행되면서 다수의 인지 기능의 전체 감손이 발생할 때까지 운동, 감각 및 언어 능력이 또한 영향을 받는다. β-아밀로이드 침착물은 주로 Aβ 펩타이드의 응집체이고, 이것은 결국 β-아밀로이드 경로의 일부로서 아밀로이드 전구체 단백질(amyloid precursor protein: APP)의 단백질분해의 생성물이고, Aβ 펩타이드는 하나 이상의 γ-분비효소에 의한 C 말단 및 아스파르틸 프로테아제 2로 또한 공지된 β-분비효소 효소(BACE1)에 의한 N-말단에서의 APP의 절단으로부터 생긴다. BACE1 활성은 APP로부터의 Aβ 펩타이드의 생성에 직접적으로 상관된다.
연구는 BACE1의 저해가 Aβ 펩타이드의 생성을 저지한다는 것을 나타낸다. 추가로, BACE1은 골지 및 세포내(endocytic) 구획에서 이의 기질 APP와 동시 국재화된다(Willem M, et al. Semin.Cell Dev. Biol, 2009, 20, 175-182). 마우스에서의 넉아웃 연구는 아밀로이드 펩타이드 형성의 부재를 입증하였지만, 동물은 건강하고 생식력이 있다(Ohno M, et al. Neurobiol. Dis., 2007, 26, 134-145). APP 과발현 마우스에서의 BACE1의 유전적 절제는 병반 형성의 부재 및 인지 결핍의 역전을 입증하였다(Ohno M, et al. Neuron; 2004, 41, 27-33). BACE1 수치는 산발성 AD 환자의 뇌에서 상승한다(Hampel and Shen, Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2009, 69, 8-12).
이런 집합적인 발견은 BACE1의 저해가 AD, 및 Aβ 침착물의 감소가 유리한 장애의 치료에 대한 치료학적 표적일 수 있다는 것을 나타낸다.
벤쿠버에서의 2012 알츠하이머 협회 국제 학술대회(Alzheimer's Association International Conference)에서, 몇몇 약물 개발자들은 임상 실험에서 이의 BACE1 저해제를 발표하였다. 일라이 릴리(Eli Lilly) 과학자들은 II상 연구에 들어간 LY2886721에 대한 전임상 조사를 보고하였다. 머크(Merck)는 MK-8931인 이의 BACE 저해제의 I상 연구를 기술하는 일련의 포스터를 제시하였고, 전구 알츠하이머병을 가지는 사람에서 2년 동안 화합물을 시험하는 별개의 III상의 시작을 발표하였다. BACE1 저해제에 관한 다수의 특허 출원은 과거 수년에 걸쳐 공개되었다.
아스트라제네카(AstraZeneca)는 2012년 10월에 AD의 치료의 강력하고 선택된 BACE1 저해제 임상 후보물질인 AZD3839의 발견을 발표하였다(Jeppsson, F., et al. JBC, 2012, 287, 41245-41257). AZD3839의 발견을 이끈 노력은 문헌[Ginman, T., et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 4181-4205]에 추가로 기재되어 있다. 긴남(Ginman) 간행물은 AZD3839의 발견 및 확인과 연결되어 극복되는 논점을 기술한다. 이 논점은 빈약한 혈액 뇌 장벽 투과 및 뇌 노출의 결여를 발생시키는 화합물의 P-당단백질 매개 유출에 관한 것이다.
긴남 원고는 상기 차이가 주로 코어 구조에 기인할 것이라고 가정하였으며 구조 활성 관계(Structure Activity Relationship) 데이터는 제공되었고, 여기서 보고된 화합물에서의 시험관내 특성들은 코어 하위유형에 따라 4개의 표로 제공하였다. 표 4에서, 활성 관점으로부터 관심 있는 것으로 생각되는 일련의 아미딘 함유 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 상기 데이터는 아미딘 함유 코어가 양호한 혈액 뇌 장벽 투과성 프로필을 나타내지 않았음을 시사한다.
호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche) 및 시에나 바이오테크(Siena Biotech)로부터의 연구자들은 또한 아미딘 함유 화합물의 발견을 보고하였다(Woltering, T. J., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 4239-4243). 이들 화합물(논문에서 화합물 17 및 18)은 임의의 생체내 효과를 가지지 않는 것으로 밝혀졌다(야생형 마우스에서의 뇌에서의 Aβ40 감소의 부족).
WO2015/124576은 2-아미노-3,5,5-트리플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로피리딘을 개시한다.
Ginman, et al. 및 Woltering, T. J., et al.의 교시내용과는 대조적으로, 본 발명자들은 뇌 침투제인 일련의 아미딘 화합물을 알아내었으며, 이에 따라 상기 화합물의 말초 투여 후에 뇌에서 BACE1을 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명은 신경변성 또는 인지 장애의 치료에 유용한 다른 화합물과의 병용물로서의 상기 BACE1 저해제에 관한 것이다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 신경변성 또는 인지 장애의 치료 방법에 관한 것으로, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 1) 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00001
(상기 식에서, Ar은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐 및 1,2,4-티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ar은 하나 이상의 할로겐, CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 플루오로알킬 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되고;
R1은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 플루오로알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, C1-C3 플루오로알킬 또는 C1-C3 알킬이고;
R3은 C1-C3 알킬임); 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 2) 능동 또는 수동 Tau 면역요법에 유용한 화합물, 능동 또는 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 화합물, NMDA 수용체 길항제, 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 항간질제, 항염증 약물, Tau 응집 억제제 또는 SSRI를 병용 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로 약제학적 조성물을 제공하며, 본 약제학적 조성물은 1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 2) 능동 또는 수동 Tau 면역요법에 유용한 화합물, 능동 또는 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 화합물, NMDA 수용체 길항제, 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 항간질제, 항염증 약물, Tau 응집 억제제 또는 SSRI와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 신경변성 또는 인지 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 2) 능동 또는 수동 Tau 면역요법에 유용한 화합물, 능동 또는 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 화합물, NMDA 수용체 길항제, 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 항간질제, 항염증 약물, Tau 응집 억제제 또는 SSRI의 용도에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 신경변성 또는 인지 장애의 치료 방법에 사용하기 위한, 1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 치료적으로 허용되는 염 및 2) 능동 또는 수동 Tau 면역요법에 유용한 화합물, 능동 또는 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 화합물, NMDA 수용체 길항제, 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 항간질제, 항염증 약물, Tau 응집 억제제 또는 SSRI를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명의 BACE1 저해제는 화학식 Ia:
[화학식 Ia]
Figure pct00002
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 것이다.
일 구현예에서, R1은 CH3이다.
일 구현예에서, R2는 F 또는 H이다.
일 구현예에서, R3은 CH3이다.
일 구현예에서, Ar은 하나 이상의 F, Cl, CN, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬 또는 C1-C3 알콕시에 의해 임의로 치환된다.
일 구현예에서, 입체화학은 (2R,5S)이다.
일 구현예에서, Ar은 임의로 치환된 페닐이다.
일 구현예에서, Ar은 임의로 치환된 피리딜이다.
일 구현예에서, Ar은 임의로 치환된 피리미딜이다.
일 구현예에서, Ar은 임의로 치환된 피라지닐이다.
일 구현예에서, Ar은 임의로 치환된 이미다졸릴이다.
일 구현예에서, Ar은 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일 구현예에서, Ar은 임의로 치환된 1,2,4-트리아졸릴이다.
일 구현예에서, Ar은 임의로 치환된 티오페닐이다.
일 구현예에서, Ar은 임의로 치환된 옥사졸릴이다.
일 구현예에서, Ar은 임의로 치환된 이속사졸릴이다.
일 구현예에서, Ar은 임의로 치환된 1,3,4-티아디아졸릴이다.
일 구현예에서, Ar은 임의로 치환된 티아졸릴이다.
일 구현예에서, Ar은 임의로 치환된 이소티아졸릴이다.
일 구현예에서, Ar은 임의로 치환된 1,3,4-옥사디아졸릴이다.
일 구현예에서, Ar은 임의로 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴이다.
일 구현예에서, Ar은 임의로 치환된 푸라자닐이다.
일 구현예에서, Ar은 임의로 치환된 1,2,4-티아디아졸릴이다.
본 발명의 일 구현예에서, BACE1 저해제는 동위원소 표지되며, 즉 하나 이상의 원자가 천연에서 통상 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되어 있다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl 및 125I가 포함된다.
도 1은 실시예 48의 화합물의 결정 구조를 나타낸다. 사용된 X선 방법은 수소(1H)와 중수소(D 또는 2H)를 구별할 수 없다. 그러므로, d3-메톡시 기에서의 중수소 원자는 수소로 도시된다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "C1-C6 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자(포함)를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 이러한 치환기의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필, n-펜틸 및 n-헥실을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 유사하게, 용어 "직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 알킬"은 1개 내지 3개의 탄소 원자(포함)를 가지는 포화 탄화수소를 의미한다. 이러한 치환기의 예는 메틸, 에틸 및 n-프로필을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
마찬가지로, 용어 "C1-C6 알콕시"는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 탄소 원자(포함)를 가지고, 산소에서 열린 원자가를 가지는, 직쇄 또는 분지쇄 포화 알콕시 기를 의미한다. 이러한 치환기의 예는 메톡시, 에톡시, n-부톡시, t-부톡시 및 n-헥실옥시를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. "C1-C6 알콕시"는 하나 이상의 불소 원자에 의해 임의로 치환된다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "C1-C6 플루오로알킬"은 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 1개 내지 6개의 탄소 원자(포함)를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 이러한 치환기의 예는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1-플루오로에틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 1,2-디플루오로에틸 및 3,4 디플루오로헥실을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 유사하게, 용어 "직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 플루오로알킬"은, 탄소 원자마다 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된, 1개 내지 3개의 탄소 원자(포함)를 가지는 포화 탄화수소를 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
용어 "C2-6-알케닐"은, 에테닐, 프로페닐 및 부테닐(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는, 2개 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 이중 결합을 가지는 분지쇄 또는 비분지쇄 알케닐 기를 의미한다.
용어 "C2-6-알키닐"은, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는, 2개 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 삼중 결합을 가지는 분지쇄 또는 비분지쇄 알케닐 기를 의미해야 한다.
설명 및 청구항에 걸쳐, 각각의 화합물 수는 제조 방법이 개시된 실험의 수에 상응한다. 화합물 4 및 18은 실시예 4a 및 18a에 개시된 바와 같은 변형된 제조 방법을 이용하여 재합성된다.
본 명세서에 사용된 바대로, 구절 "유효량"은, 본 발명의 화합물에 적용될 때, 의도되는 생물학적 효과를 발생시키기에 충분한 양을 나타내도록 의도된다. 구절 "치료학적 유효량"은, 본 발명의 화합물에 적용될 때, 장애 또는 질환 상태, 또는 장애 또는 질환의 증상의 진행을 경감시키거나, 완화시키거나, 안정화시키거나, 역전시키거나, 느리게 하거나, 지연시키기에 충분한 화합물의 양을 나타내도록 의도된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 화합물의 조합의 투여를 제공한다. 이러한 경우에, "유효량"은 의도된 생물학적 효과를 발생시키기에 충분한 조합의 양이다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 본 명세서에 사용된 바대로 질환 또는 장애의 진행 또는 중증도를 경감시키거나 역전시키거나, 이러한 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 부작용을 경감시키거나 역전시키는 것을 의미한다. "치료" 또는 "치료하는"은 본 명세서에 사용된 바대로 또한 질환 또는 장애의 시스템, 상황 또는 상태의 진행을 저해하거나, 차단하거나, 예컨대 지연시키거나, 정지시키거나, 막거나, 방해하거나, 파괴하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, "치료" 또는 "치료하는"은 유리한 또는 원하는 임상 결과를 얻기 위한 접근법을 추가로 의미하고, "유리한 또는 원하는 임상 결과"는, 제한 없이, 부분적이든 또는 전체적이든, 검출 가능하든 또는 검출 불가능하든, 증상의 완화, 장애 또는 질환의 정도의 감소, 안정화된(즉, 악화되지 않는) 질환 또는 장애 상태, 질환 또는 장애 상태의 지연 또는 느려짐, 질환 또는 장애 상태의 경감 또는 완화, 및 질환 또는 장애의 관해를 포함한다.
치료적 유효량의 1) 화학식 I의 BACE1 저해제 및 2) 능동 또는 수동 Tau 면역요법에 유용한 화합물, 능동 또는 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 화합물, NMDA 수용체 길항제, 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 항간질제, 항염증 약물, Tau 응집 억제제 또는 SSRI를 병용 투여하는 것을 포함하는 본 발명의 방법과 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "병용된"은 본 발명의 BACE 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 2)에 열거된 작용제와 함께 동시에, 순차적으로, 임의의 순서대로 투여하는 것을 의미하고자 한다. 2가지 분자가 동일한 약제학적 제형 또는 조성물의 일부로서 또는 별개의 약제학적 제형 또는 조성물로 투여될 수 있다. 2가지 분자는 동일한 날짜에 또는 상이한 날짜에 투여될 수 있다. 이들은 동일한 경로에 의해, 예컨대 경구 투여에 의해, 또는 데포(depot)에 의해, 또는 근육내 또는 복막내 주사에 의해, 또는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있거나, 상이한 경로에 의해 투여될 수 있는데, 여기서는 하나의 분자는 경구 투여되거나 데포에 의해 배치되고 다른 하나의 분자는 주사되거나, 또는 하나의 분자는 데포에 의해 배치되고 다른 하나는 경구 투여되거나 주사된다. 2가지 분자는 동일한 투여 계획(dosage regime) 또는 간격에 의해, 예컨대 일일 1회 또는 2회, 매주, 또는 매달 투여될 수 있거나, 상이한 투여 계획에 의해 투여될 수 있는데, 여기서는 하나는 일일 1회 투여되고 다른 하나는 일일 2회, 매주 또는 매달 투여된다.
화학식 I의 화합물은 실시예에서 입증된 바와 같이 강력한 BACE1의 억제제이고 래트 뇌 및 혈장 중의 Aβ 펩타이드의 수준을 저하시킬 수 있으며, 이에 따라 상기 화합물은, 병리학적 특성이 Aβ 침적물 및 신경섬유 매듭(neurofibrilary tangle)을 포함하는 신경변성 및 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병의 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 그러한 BACE1 저해제를 그러한 질병, 예를 들어 알츠하이머병의 치료에 유용한 또 다른 치료 패러다임과 병용하는 것이 유익할 수 있다.
Tau 단백질은 뉴런에서 풍부하다. Tau 단백질은 가용성이고 고도의 인산화 불안정성(highly phosphorylation labile)이고 튜불린에 결합하여 튜불린 집합체의 조절 및 조정, 즉 궁극적으로는 미세소관 구조 및 안정성을 제공한다. Tau 단백질은 가장 많이 탈인산화된 상태에서만 튜불린과 회합될 수 있고, 인산화/탈인산화는 튜불린 회합을 제어하는 스위치로서 작용한다. 인산화된 Tau는 알츠하이머병의 특징들 중 하나인 신경섬유 매듭의 중요한 부분을 구성한다. 이른바 Tau 가설은, 알츠하이머병에 대한 치료 패러다임으로서, 인산화된 Tau 단백질을 주요 성분으로 갖는 이들 병리학적 매듭을 표적화하는 것을 제시한다. 특히, 능동 및 수동 둘 모두의 면역요법은 Tau 신경섬유 매듭을 표적화하는 방법으로서 제시되어 왔다. 능동 면역요법에서는, 병원성 항원이 환자 내로 주사되고, 선천성 면역 시스템이 면역 반응을 유도한다. 이는 B-세포의 성숙을 촉발시켜, 투여되는 항원에 대해 고친화성 항체를 생성한다. 수동 면역요법에서는, 항원에 대한 특이적 항체를 주입함으로써 선천성 면역 시스템의 촉발을 회피한다. 이어서, 고유 클리어런스 시스템이 항체 결합된 리간드를 제거하는 것으로 추론된다. 알츠하이머병에 대한 치료로서 인산화된 Tau 단백질을 표적화하는 능동 및 수동 면역요법 둘 모두의 효능에 대한 실질적인 증거가 존재한다(문헌[Alzheimer's & Dementia, 7(4, suppl) S480-481]; 문헌[J Neurosci 30, 16559-16556, 2010]; 문헌[J Neurosci, 27, 9115-9129, 2007]).
일 구현예에서, 본 발명은 신경변성 또는 인지 장애, 예를 들어 알츠하이머병의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 2가지 성분, (1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2) 능동 또는 수동 Tau 면역요법에 유용한 화합물을 투여하는 것, 예컨대 병용 투여하는 것을 포함한다. 수동 Tau 면역요법에 유용한 상기 화합물은 인산화된 Tau 단백질에 대해 유도된 항체일 수 있다. 능동 Tau 면역요법에 유용한 상기 화합물은 Tau 단백질 아미노산 서열의 단편일 수 있으며, 이는 환자에게의 주사 시에 상기 환자에서 인산화된 Tau 단백질에 대한 항체를 유도한다. 본 발명의 이 구현예에 따른 투여는 일 구현예에서는 동시적이거나, 대안적인 투여에서는 2가지 성분의 투여 사이에 시간 간격을 갖는다. 투여가 동시적이지 않을 때, 먼저 투여된 다른 하나의 성분은 환자에 치료적 유효량으로 존재하거나, 치료량 미만으로 존재하거나, 환자에 검출가능한 양으로 더 이상 존재하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 신경변성 또는 인지 장애, 예를 들어 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 능동 또는 수동 Tau 면역요법에 유용한 화합물의 용도에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 신경변성 또는 인지 장애, 예를 들어 알츠하이머병의 치료 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 능동 또는 수동 Tau 면역요법에 유용한 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 신경변성 또는 인지 장애의 치료 방법에 관한 것으로, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 1) 화학식 I의 BACE1 저해제 및 2) 과인산화된 Tau에 대한 항체를 투여하는 것, 예컨대 병용 투여하는 것을 포함한다. 과인산화된 Tau에 대한 항체는 과인산화된 Tau 단백질의 에피토프 pSer413에 대한 항체, 과인산화된 Tau 단백질의 에피토프 pS409에 대한 항체, 과인산화된 Tau 단백질의 에피토프 pS404에 대한 항체, 과인산화된 Tau 단백질의 에피토프 pS396에 대한 항체, 과인산화된 Tau 단백질의 입체구조 에피토프 pS396/pS404에 대한 항체, 과인산화된 Tau 단백질의 에피토프 pS422에 대한 항체, 과인산화된 Tau 단백질의 에피토프 pT212/pS214에 대한 항체, 및 과인산화된 Tau 단백질의 에피토프 pT231/pS235에 대한 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 능동 또는 수동 Tau 면역요법에 유용한 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
신경변성 및 인지 장애, 예를 들어 알츠하이머병을 치료하기 위한 또 다른 패러다임은 Aβ 펩타이드를 표적화하는 것이다. 이것은 Aβ 펩타이드를 표적화하는 수동 또는 능동 면역요법에 의해 달성될 수 있는 것으로 제시되어 왔다(문헌[J Neurosci, 34, 11621-11630, 2014]; 문헌[J Neurosci 33, 4923-4934, 2013]). 본 발명의 화합물과의 병용 시에, 이는 2가지 상이한 경로를 통해 동일한 병리학적 기전을 표적화하도록 시도할 것이다. (환자 내로 직접 주사되거나 능동 면역요법의 결과로서 환자에서 생성된) 항-Aβ 항체는 뇌에서의 Aβ 침적물을 제거하며, 한편 Aβ 펩타이드의 추가의 축적이 본 발명에서 사용되는 BACE1 저해제에 의해 차단 또는 감소된다.
일 구현예에서 본 발명은 신경변성 또는 인지 장애, 예를 들어 알츠하이머병의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 2가지 성분, (1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2) 능동 또는 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 상기 화합물은 항-Aβ 펩타이드 항체, 예컨대 간테네루맙, 솔라네주맙, 아두카누맙 또는 크레네주맙일 수 있다. 더욱이, 당업자에게 알려진 바와 같은 CAD106 및 PF-04360365는 본 발명의 병용물에 사용되기에 적합한 항-Aβ 펩타이드 항체이다. 따라서, 이를 필요로 하는 환자에 대한 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 화합물은 간테네루맙, 솔라네주맙, 아두카누맙, 크레네주맙, CAD106 및 PF-04360365로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 특히 간테네루맙, 솔라네주맙, 아두카누맙, 및 크레네주맙으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 능동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 상기 화합물은 Aβ 펩타이드 아미노산 서열의 단편일 수 있으며, 이는 환자에게의 주사 시에 상기 환자에서 항-Aβ 펩타이드 항체를 유도한다. 본 발명의 이 구현예에 따른 투여는 동시적일 수 있거나, 2가지 성분의 투여 사이에 시간 간격이 존재할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 신경변성 또는 인지 장애, 예를 들어 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 능동 또는 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 화합물의 용도에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 신경변성 또는 인지 장애, 예를 들어 알츠하이머병의 치료 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 능동 또는 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 능동 또는 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
NMDA(N-메틸-D-아스파르테이트) 수용체 길항제 메만틴 및 아세틸콜린 에스테라제 억제제 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민이 알츠하이머병의 치료에 대해 승인된 약물이다. 따라서, 본 발명의 추가의 구현예는 신경변성 또는 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병의 치료 방법에 관한 것으로, 본 방법은 치료적 유효량의 2가지 성분, (1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2) NMDA 수용체 길항제, 예컨대 메만틴; 및 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민으로부터 선택되는 화합물의 병용 투여를 포함한다.
일 구현예에서 본 발명은 신경변성 또는 인지 장애, 예를 들어 알츠하이머병의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 2가지 성분, (1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2) NMDA 수용체 길항제 또는 아세틸콜린 에스테라제 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 이 구현예에 따른 투여는 동시적일 수 있거나, 2가지 성분의 투여 사이에 시간 간격이 존재할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 신경변성 또는 인지 장애, 예를 들어 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 NMDA 수용체 길항제 또는 아세틸콜린 에스테라제 억제제의 용도에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 신경변성 또는 인지 장애, 예를 들어 알츠하이머병의 치료 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 NMDA 수용체 길항제 또는 아세틸콜린 에스테라제 억제제를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 NMDA 수용체 길항제 또는 아세틸콜린 에스테라제 억제제와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
발작 또는 간질성 활동이 또한 알츠하이머병(알츠하이머병의 초기 단계를 포함함)과 관련되며, 해마 과다활동의 정상화를 추구하는 상기 간질성 활동의 치료는 알츠하이머병 치료 패러다임의 일부를 형성할 수 있다(문헌[JAMA Neurol, 70, 1158-1166, 2013]; 문헌[J Neurosci Res, 93, 454, 465, 2015]; 문헌[Neuron, 74, 647-474, 2012]; 문헌[Neurepsychpharm, 35, 1016-1025, 2010]; 문헌[CNS Neurosci Ther, 19, 871-881, 2013]). 유용한 항간질제는 NMDA 수용체 길항제 및 이온 채널 조절제, 예컨대 토피라메이트, 레베티라세탐 및 라모트리진을 포함한다.
일 구현예에서 본 발명은 신경변성 또는 인지 장애, 예를 들어 알츠하이머병의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 2가지 성분, (1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2) 항간질제를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 이 구현예에 따른 투여는 동시적일 수 있거나, 2가지 성분의 투여 사이에 시간 간격이 존재할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 신경변성 또는 인지 장애, 예를 들어 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 항간질제의 용도에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 신경변성 또는 인지 장애, 예를 들어 알츠하이머병의 치료 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 항간질제를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 항간질제와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
염증이 알츠하이머병 발병기전에서 인과적 역할을 갖고 신경염증이 생성된 β-아밀로이드 침착물 및 신경섬유 매듭에 의해 활성화되는 수동 시스템은 아니지만, 또한 발병기전 그 자체에 기여함을 제시하는 증거가 제시되고 있다(문헌[Lancet Neurol, 14, 388-405, 2015]; 문헌[J Alz Dis, 44, 385-396, 2015]; 문헌[Neurol, 84, 2161-2168, 2015]). 이로부터, 항염증 약물, 예컨대 NSAID(비스테로이드성 항염증 약물); TNFα 억제제, 예컨대 에타네르셉트; 및 p38 MAP 키나제 억제제, 예컨대 VX-745(5-(2,6-디클로로페닐)-2-((2,4-디플루오로페닐)티오)-6H-피리미도[1,6-b]피리다진-6-온)가 알츠하이머병의 치료에 유용할 수 있다는 결과가 나온다. 본 발명의 추가의 구현예는 신경변성 또는 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병의 치료 방법에 관한 것으로, 본 방법은 치료적 유효량의 2가지 성분, (1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 NSAID(비스테로이드성 항염증 약물); TNFα 억제제, 예컨대 에타네르셉트; 및 p38 MAP 키나제 억제제, 예컨대 VX-745(5-(2,6-디클로로페닐)-2-((2,4-디플루오로페닐)티오)-6H-피리미도[1,6-b]피리다진-6-온)로부터 선택되는 화합물의 병용 투여를 포함한다.
일 구현예에서 본 발명은 신경변성 또는 인지 장애, 예를 들어 알츠하이머병의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 2가지 성분, (1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2) 항염증 약물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 이 구현예에 따른 투여는 동시적일 수 있거나, 2가지 성분의 투여 사이에 시간 간격이 존재할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 신경변성 또는 인지 장애, 예를 들어 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 항염증 약물의 용도에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 신경변성 또는 인지 장애, 예를 들어 알츠하이머병의 치료 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 항염증 약물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 항염증 약물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
게다가, 알츠하이머병의 치료에 있어서의 효능이 Tau 단백질 응집 억제제, 예컨대 TRX-0237(메틸렌 블루로도 알려짐); 및 SSRI(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제), 예컨대 시탈로프람에 대해 입증되어 있다(문헌[Behav Pharmacol, 26, 353-368, 2015]; 문헌[Sci Transl Med, 6(236re4), 2014]).
일 구현예에서 본 발명은 신경변성 또는 인지 장애, 예를 들어 알츠하이머병의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 2가지 성분, (1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2) Tau 단백질 응집 억제제 또는 SSRI를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 일 구현예는 신경변성 또는 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병의 치료 방법에 관한 것으로, 본 방법은 치료적 유효량의 2가지 성분, (1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2) Tau 단백질 응집 억제제, 예컨대 TRX-0237(메틸렌 블루로도 알려짐); 및 SSRI(선택적 세로토닌 재흡수 억제제), 예컨대 시탈로프람으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 병용 투여를 포함한다.
본 발명의 이들 구현예 중 어느 하나에 따른 투여는 동시적일 수 있거나, 2가지 성분의 투여 사이에 시간 간격이 존재할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 신경변성 또는 인지 장애, 예를 들어 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Tau 단백질 응집 억제제 또는 SSRI의 용도에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 신경변성 또는 인지 장애, 예를 들어 알츠하이머병의 치료 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Tau 단백질 응집 억제제 또는 SSRI 약물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 Tau 단백질 응집 억제제 또는 SSRI 약물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 구현예는 신경변성 또는 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병의 치료 방법에 관한 것으로, 본 방법은 치료적 유효량의 2가지 성분, (1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2) 항-N3-pGlu A베타 단일클론 항체의 병용 투여를 포함한다. N3-pGlu A베타는 피로글루타메이트로 시작되는 N-말단 절단된 Aβ이다. N3-pGlu 펩티드가 뇌에 침적된 A베타의 미량 성분이긴 하지만, N3-pGlu A베타 펩티드는 강력한 응집 특성을 갖고 침적 캐스케이드에서 초기에 축적된다.
임의의 항-N3-pGlu A베타 단일클론 항체의 사용이 화학식 I의 BACE 억제제와의 병용물로서 본 발명에 의해 예상된다. 본 발명의 이 태양의 관심 구현예에서, 항-N3-pGlu A베타 단일클론 항체는 WO2016043997에 기재된 바와 같은 항체 B12L 및 R17L로부터 선택된다. 추가의 구현예는, 항-N3-pGlu A베타 단일클론 항체가 US 8679498B2에서 청구된 항체 및 US 8961972B2에서 청구된 항체로부터 선택되는 그러한 것이다. 본 발명의 조성물은 병리학적 특성이 β-아밀로이드 침착물 및 신경섬유 매듭을 포함하는 장애, 예컨대 신경변성 또는 인지 장애의 치료에 유용할 것으로 예측된다.
본 발명의 조성물은, 상기에 논의된 바와 같이, β-아밀로이드 침착물 및 신경섬유 매듭에 대한 그의 효과로 인해 알츠하이머병의 치료에 유용할 것으로 예측된다. 이것은 가족성 알츠하이머병을 포함하는데, 여기서는 환자들이 Aβ 펩타이드의 생성에 친밀하게 관여하는 특정 유전자 상에 돌연변이를 갖는다. 그러나, Aβ 펩타이드의 응집체는 가족성 알츠하이머병으로 제한되지 않고, 유사하게 더 일반적인 산발성 알츠하이머병의 중요한 병태생리학적 특성임에 유의하는 것이 중요하다(문헌[Mol Cell Neurosci, 66, 3-11, 2015]).
본 발명의 조성물은 또한 초기 단계 알츠하이머병, 즉 생물학적 및 구조적 변화가 시작되었지만 질병의 임상 징후가 아직 명확해지지 않았거나 아직 충분히 전개되지 않은 질병 단계의 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 실제로, 초기 단계 알츠하이머병은 이 질병의 임의의 임상 징후에 대한 소견이 나타나기 수년 전에 시작될 수 있다. 초기 단계 알츠하이머병은 전구성 알츠하이머병, 전임상 알츠하이머병 및 경도 인지 손상을 포함한다. 경도 인지 손상이 알츠하이머병과 관련되어 있지 않을 수 있지만, 이것은 종종 알츠하이머병으로의 이행 단계이거나 알츠하이머병에 기인한다. 전임상 및 전구성 알츠하이머병은 무증상 단계이며, 이들은 통상적으로 알츠하이머병과 관련된 바이오마커의 존재에 의해 진단된다. 이와 관련하여, 본 발명의 조성물은 경도 인지 손상과 같은 초기 단계 알츠하이머병이 알츠하이머병으로 진행하는 것을 감속시키는 데 유용한 것으로 여겨진다. 본 발명의 조성물은 또한 알츠하이머병과 관련된 기억 손실, 주의력 결핍 및 치매의 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
일련의 알츠하이머병의 진행에 더하여, 다른 신경변성 또는 인지 장애가 β-아밀로이드 침착물 및 신경섬유 매듭을 특징으로 한다. 이는, 예를 들어, 다운 증후군으로도 알려진 트리소미(Trisomy) 21을 포함한다. 다운 증후군을 앓고 있는 환자들은 과잉 염색체 21을 갖는데, 이 염색체는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에 대한 유전자를 함유한다. 과잉 염색체 21은 APP의 과발현으로 이어지며, APP의 과발현은 Aβ 펩타이드의 증가된 수준으로 이어지며, 이는 궁극적으로 다운 증후군 환자들에서 관찰되는 알츠하이머병의 발생에 관한 현저하게 증가된 위험을 야기한다(문헌[Alzheimer's & Dementia, 11, 700-709, 201]). 뇌 아밀로이드 혈관증은 또한 중추 신경계의 혈관에서의 β-아밀로이드 침착물 및 신경섬유 매듭을 특징으로 하고(문헌[Pharmacol Reports, 67, 195-203, 2015]), 그렇기 때문에 본 발명의 조성물로 치료가능할 것으로 예측된다.
본 발명의 일 구현예에서 신경변성 또는 인지 장애는 알츠하이머병(가족성 또는 산발성), 전임상 알츠하이머병, 전구성 알츠하이머병, 경도 인지 손상, 다운 증후군 및 뇌 아밀로이드 혈관증으로부터 선택되는 질병을 가리키는 것으로 의도된다.
본 발명은 환자에서 BACE1을 억제하는 방법을 추가로 제공하며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 2) 능동 또는 수동 Tau 면역요법에 유용한 화합물, 능동 또는 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 화합물, NMDA 수용체 길항제, 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 항간질제, 항염증 약물, Tau 응집 억제제 또는 SSRI를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 아밀로이드 전구체 단백질의 β-세크레타제 매개 절단을 억제하는 방법을 제공하며, 본 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 2) 능동 또는 수동 Tau 면역요법에 유용한 화합물, 능동 또는 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 화합물, NMDA 수용체 길항제, 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 항간질제, 항염증 약물, Tau 응집 억제제 또는 SSRI를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 BACE1을 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서의 1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 2) 능동 또는 수동 Tau 면역요법에 유용한 화합물, 능동 또는 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 화합물, NMDA 수용체 길항제, 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 항간질제, 항염증 약물, Tau 응집 억제제 또는 SSRI의 용도를 제공한다.
본 발명은 Aβ 펩타이드의 생성 또는 축적을 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서의 1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 2) 능동 또는 수동 Tau 면역요법에 유용한 화합물, 능동 또는 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 화합물, NMDA 수용체 길항제, 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 항간질제, 항염증 약물, Tau 응집 억제제 또는 SSRI의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 BACE1을 억제하기 위한 방법에 사용하기 위한 1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 2) 능동 또는 수동 Tau 면역요법에 유용한 화합물, 능동 또는 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 화합물, NMDA 수용체 길항제, 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 항간질제, 항염증 약물, Tau 응집 억제제 또는 SSRI를 제공한다.
본 발명은 Aβ 펩타이드의 생성 또는 축척을 억제하기 위한 방법에 사용하기 위한 1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 2) 능동 또는 수동 Tau 면역요법에 유용한 화합물, 능동 또는 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 화합물, NMDA 수용체 길항제, 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 항간질제, 항염증 약물, Tau 응집 억제제 또는 SSRI를 추가로 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법의 포유동물은 인간이다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법의 환자는 인간 환자이다.
약제학적으로 허용되는 염
본 발명에 사용되는 화합물은 그 자체로서의 화합물로서 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 사용될 수 있다. 예를 들어 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 몰당량의 약제학적으로 허용되는 산으로 처리함으로써 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 적합한 유기 및 무기 산의 대표적인 예가 하기에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 본 화합물의 염, 통상적으로, 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이러한 염은 약학적으로 허용되는 산 부가염을 포함한다. 산 부가염은 무기산의 염, 및 유기산의 염을 포함한다.
적합한 무기산의 대표적인 예는 염산, 브롬산, 요오드산, 인산, 황산, 설팜산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글라이콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄설폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디설폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 테오필린 아세트산 및 8-할로테오필린(예를 들어, 8-브로모테오필린 등)을 포함한다. 약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산 부가염의 추가의 예는 문헌[S. M. Berge, et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 2]에 기재된 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
더구나, 본 발명에 사용된 화합물은 비용매화 형태, 및 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 사용된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 임의의 광학 이성질체(즉, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체), 분리된 바대로, 순수한 또는 부분적으로 정제된 광학 이성질체, 및 이들의 임의의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물, 즉 입체이성질체의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
이 맥락에서, 거울상이성질체 형태를 기술할 때, 이 화합물은 거울상이성질체 과량으로, 예를 들어 본질적으로 순수한 형태로 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 일 구현예는 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 96%, 바람직하게는 적어도 98%의 거울상이성질체 과량을 가지는 화합물의 용도에 관한 것이다.
라세미 형태는 공지된 방법, 예를 들어 광학적 활성 산에 의한 이의 부분입체이성질체 염의 분리, 및 염기에 의한 처리에 의한 광학적 활성 아민 화합물의 방출에 의해 광학적 대립물로 분할될 수 있다. 이러한 부분입체이성질체 염의 분리는 예를 들어 분별 결정화에 의해 달성될 수 있다. 이 목적에 적합한 광학적 활성 산은 d- 또는 l- 타르타르산, 만델산 또는 캄퍼설폰산을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 광학적 대립물로 라세미체를 분할하기 위한 또 다른 방법은 광학적 활성 매트릭스에서의 크로마토그래피에 기초한다. 본 발명의 화합물은 키랄 유도체화 시약, 예컨대 키랄 알킬화 또는 아실화 시약으로부터의 부분입체이성질체 유도체의 형성 및 크로마토그래피 분리, 이어서 키랄 보조제의 절단에 의해 또한 분할될 수 있다. 임의의 상기 방법은 그 자체로 본 발명의 화합물의 광학적 대립물을 분할하기 위해 또는 합성 중간체의 광학적 대립물을 분할하기 위해 적용될 수 있고, 이 대립물은 이후 본 발명의 화합물인 광학적으로 분할된 최종 생성물로 본 명세서에 기재된 방법에 의해 전환될 수 있다.
당해 분야의 당업자에게 공지된 광학 이성질체의 분할을 위한 부가적인 방법을 이용할 수 있다. 이러한 방법은 문헌[J. Jaques, A. Collet and S. Wilen in Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York, 1981]에 기재된 것을 포함한다. 광학적 활성 화합물은 광학적 활성 출발 물질로부터 또한 제조될 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 종래의 기법, 예컨대 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21th Edition, Troy, Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, USA]에 개시된 것에 따라 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제, 및 임의의 다른 공지된 보조제 및 부형제와 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 고체 제형, 예컨대 캡슐, 정제, 드라제, 환제, 로젠지제, 산제 및 과립제를 포함한다. 적절한 경우, 상기 조성물은 당해 분야에 널리 공지된 방법에 따라 활성 성분의 제어 방출, 예컨대 지속 또는 연장 방출을 제공하기 위해 장용 코팅과 같은 코팅에 의해 제조될 수 있거나, 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제형은 액제, 에멀션, 현탁제, 시럽 및 엘릭시르제를 포함한다. 비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 무균 수성 및 비수성 주사용 액제, 분산제, 현탁제 또는 에멀션, 및 사용 전에 무균 주사용 액제 또는 분산제에서 재구성되는 무균 분말을 포함한다. 다른 적합한 투여 형태는 좌제, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 흡입제, 경피 패치 및 임플란트를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
통상적인 경구 투약량은 매일 약 0.01 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중의 범위이다.
적합한 약제학적 담체는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 무균 수성 용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예는 락토스, 백토, 수크로스, 사이클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 셀룰로스의 저급 알킬 에테르를 포함한다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 유사하게, 담체 또는 희석제는, 단독의 또는 왁스와 혼합된, 당해 분야에서 공지된 임의의 지속 방출 물질, 예컨대 글라이세릴 모노스테아레이트 또는 글라이세릴 디스테아레이트를 포함할 수 있다. 본 발명에 사용된 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 배합함으로써 형성된 약제학적 조성물은 이후 개시된 투여 경로에 적합한 다양한 제형으로 용이하게 투여된다. 상기 제제는 편리하게는 약학 분야에서 공지된 방법에 의해 단위 제형으로서 제시될 수 있다.
고체 담체를 경구 투여에 사용하는 경우, 상기 제제는 타정되거나, 분말 또는 펠렛 형태의 경질 젤라틴 캡슐 중에 배치될 수 있거나, 이것은 트로키 또는 로젠지제의 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 변할 것이지만, 단위 제형마다 약 25 ㎎ 내지 약 1 g의 범위일 것이다. 액체 담체를 사용하는 경우, 상기 제제는 시럽, 에멀션, 연질 젤라틴 캡슐 또는 무균 주사용 액제, 예컨대 수성 또는 비수성 액체 현탁제 또는 액제의 형태일 수 있다.
실험 부문
본 발명의 일반식 I의 BACE1 저해제(여기서, R1, R2, R3 및 Ar은 상기 정의된 바와 같음)는 하기 반응 반응식 1 내지 3 및 실시예에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 기재된 방법에서, 당해 분야에서 숙련된 화학자에게 그 자체가 공지되거나, 당해 분야에서 숙련자에게 명확한 변화 또는 변형을 만들 수 있다. 더구나, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 하기 반응 반응식 및 실시예의 견지에서 당해 분야에서 숙련자에게 용이하게 명확할 것이다.
예를 들어, 반응식 1 내지 2는 본 발명의 화합물의 합성 동안 선택적 보호기의 사용을 기술한다. 당해 분야의 당업자는 특정한 반응의 적절한 보호기를 선택할 수 있을 것이다. 게다가, 화학식 I의 화합물을 합성하기 위해 하기 기재된 합성 방법에서 아미노, 아미도, 카브알데하이드 및 하이드록실 기와 같은 치환기에 대한 보호 및 탈보호 전략을 도입하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 기의 보호 및 탈보호에 대한 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 문헌[T. Green, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, 2nd Edition, John Wiley & Sons, New York]에서 발견될 수 있다.
2개 이상의 호변이체 사이의 평형 또는 혼합물로서 존재할 수 있는 화합물의 경우, 오직 하나의 호변이체가 반응식에 표시되지만, 이것은 가장 안정한 호변이체가 아닐 수 있다. 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 기하 이성질체 형태로 존재할 수 있는 화합물의 경우 이의 기하학적 구성이 기재되어 있고; 그렇지 않으면 구조는 입체이성질체의 혼합물을 나타낸다.
하기 방법을 사용하여 분석 LC-MS 데이터를 얻었다.
방법 A:
칼럼 매니저, 2원 용매 매니저, 샘플 오가나이저(organizer), (254 ㎚에서 조작되는) PDA 검출기, ELS 검출기, 및 양이온 모드에서 조작되는 APPI-소스가 장착된 TQ-MS를 포함하는 Waters Aquity로 이루어진 Waters Acquity UPLC-MS에서 LC-MS를 실행하였다.
LC-조건: 칼럼은 물 + 0.05% 트리플루오로아세트산(A) 및 아세토니트릴 + 5% 물 + 0.05% 트리플루오로아세트산(B)으로 이루어진 2원 구배의 1.2 ㎖/분으로 60℃에서 조작되는 Aquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛; 2.1x50 ㎜이다. 구배: 0.00분: 10% B; 1.00분: 100% B; 1.01분: 10% B; 1.15분: 10% B. 전체 실행 시간: 1.15분.
방법 B:
칼럼 매니저, 2원 용매 매니저, 샘플 오가나이저, (254 nM에서 조작되는) PDA 검출기, ELS 검출기, 및 양이온 모드에서 조작되는 APPI-소스가 장착된 SQ-MS를 포함하는 Waters Aquity로 이루어진 Waters Aquity UPLC-MS에서 LC-MS를 실행하였다.
LC-조건: 칼럼은 물 + 0.05% 트리플루오로아세트산(A) 및 아세토니트릴 + 5% 물 + 0.03% 트리플루오로아세트산(B)으로 이루어진 2원 구배의 0.6 ㎖/분으로 60℃에서 조작되는 Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛; 2.1x150 ㎜이다. 구배: 0.00분: 10% B; 3.00분: 99.9% B; 3.01분: 10% B; 3.60분: 10% B. 전체 실행 시간: 3.60분.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance AV-III-600 장치에서 600 MHz에서 기록되었다. 화학 이동 값은 ppm 값 관계로 표시된다. 하기 약어는 NMR 신호의 다중도에 사용된다: s = 일중항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, dd = 이중 이중항, ddd = 이중 이중 이중항, dt = 이중 삼중항, br = 넓음, 및 m = 다중항.
예로서, 및 R2가 페닐 고리의 오르토 위치에서 불소인 경우, 일반식 XVIa 및 XVIb의 화합물은 반응식 1에 도시된 바대로 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00003
식 중, R1 및 R3은 화학식 I 하에 정의된 바와 같고, R4 및 R5는 알킬 기, 예컨대 메틸 또는 에틸이고, R6 및 R7은 독립적으로 선택된 아민 보호 기, 예컨대 tert-부톡시 카보닐 기이다.
일반식 IV의 화합물(반응식 1)은 루이스산/건조제, 예컨대 티탄 테트라에톡시드의 존재 하에 일반식 II의 화합물을 설핀아미드, 예컨대 III과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. Zn 분말의 존재 하의 또는 디에틸 아연 및 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드의 존재 하의 일반식 V의 화합물, 예컨대 에틸 브로모디플루오로아세테이트에 의한 일반식 IV의 화합물의 처리는 일반식 VI의 화합물을 생성시킨다. 환원제, 예컨대 디이소부틸알루미늄 하이드라이드에 의한 처리에 의해 일반식 VI의 화합물로부터 일반식 VII의 화합물이 얻어진다. 몇몇 경우에 화합물 VII는 이의 수화 형태 또는 올리고머 형태일 수 있다. 염화리튬 및 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하의 조건, 예컨대 에틸 2-(디에톡시포스포릴)-2-플루오로아세테이트에 의한 일반식 VII의 화합물의 처리는 일반식 VIII의 화합물을 생성시킨다. 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재 하의 일반식 VIII의 화합물의 수소화에 의해 일반식 IX의 화합물이 얻어진다. 메탄올 중의 염산과 같은 산에 의한 일반식 IX의 화합물의 처리, 이어서 메탄올 중의 탄산칼륨에 의한 처리에 의해 일반식 X의 화합물이 얻어진다. 촉매량의 DMAP(N,N-디메틸-4-아미노-피리딘)의 존재 하의 디-tert-부틸 디카보네이트에 의한 일반식 X의 화합물의 처리에 의해 일반식 XI의 화합물이 얻어진다. 염기, 예컨대 리튬 헥사메틸디실라지드에 의한 일반식 XI의 화합물의 처리, 이어서 알킬할라이드에 의한 알킬화에 의해 일반식 XII의 화합물이 얻어진다. 일반식 XII의 화합물의 탈보호는 일반식 XIII의 화합물을 생성시키고, 이것은 질산을 사용하여 질화되어 일반식 XIV의 화합물을 생성시킬 수 있다. 일반식 XIV의 화합물의 니트로 기의 환원, 이어서 형성된 아닐린 모이어티의 보호는 일반식 XV의 화합물을 생성시킨다. 시약, 예컨대 라웨손(Lawesson) 시약(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디설파이드)에 의한 일반식 XV의 화합물의 처리, 이어서 크로마토그래피 분리는 일반식 XVIa 및 XVIb의 화합물을 생성시킨다.
일반식 I의 화합물은 반응식 2에 도시된 바대로 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00004
식 중, R1, R2, R3 및 Ar은 화학식 I 하에 정의된 바와 같고, R7은 아민 보호 기, 예컨대 tert-부톡시 카보닐 기이다.
일반식 XVII의 화합물(반응식 2)은 일반식 XVI의 화합물의 탈보호에 의해 얻어질 수 있다. 일반식 XVII의 화합물을 일반식 XVIII의 카복실산 클로라이드와 반응시킴으로써 또는 당해 분야에서 숙련된 화학자에게 공지된 절차를 사용하여 일반식 XIX의 카복실산과의 반응에 의해 일반식 XX의 화합물을 제조할 수 있다. 암모니아에 의한 일반식 XX의 화합물의 처리는 일반식 I의 화합물을 생성시킨다. 몇몇 경우에, 산화 시약, 예컨대 tert-부틸 하이드로퍼옥시드의 첨가는 반응을 수월하게 하도록 필요할 것이다.
일반식 I의 화합물은 반응식 3에 도시된 바대로 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00005
식 중, R1, R2, R3 및 Ar은 화학식 I 하에 정의된 바와 같다.
일반식 XXI의 화합물(반응식 3)은 암모니아에 의한 일반식 XVII의 화합물의 처리에 의해 얻어질 수 있다. 일반식 XXI의 화합물을 일반식 XVIII의 카복실산 클로라이드와 반응시킴으로써 또는 당해 분야에서 숙련된 화학자에게 공지된 절차를 사용하여 일반식 XIX의 카복실산과의 반응에 의해 일반식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
중간체의 제조
중간체: (R)-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00006
1-(2-플루오로페닐)에타논(15 g, 109 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(15.79 g, 130 mmol)를 환류 응축기가 장착된 환저 플라스크에 위치시켰다. 테트라하이드로푸란(90 ㎖)(4 Å MS에 걸쳐 건조됨), 이어서 Ti(OEt)4(49.5 g, 217 mmol)를 첨가하고, 생성된 황색의 용액을 온화한 환류에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ㎖) 및 염수(100 ㎖) 중에 용해시키고, 격렬히 교반하면서 적하하였다. 염수의 첨가는 엄청난 양의 백색의 침전물을 바로 생성시켰다. 실온에서 10분 교반 후, 현탁액을 용리를 위해 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트(celite)의 플러그를 통해 여과시켰다. 여액을 분리 깔때기로 옮기고, 층을 분리시키고, 유기 층을 염수(150 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 감압 하에 농축시키고, 콤비플래시(CombiFlash) 시스템(330 g SiO2, 구배 용리; 헵탄:에틸 아세테이트 100:0→70:30)을 사용하여 정제하여 (R)-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(20.6 g, 70.8% 수율)를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.69 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 13.0, 6.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 11.3, 8.3, 0.8 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H).
중간체: (R)-에틸 3-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-2,2-디플루오로-3-(2-플루오로페닐)-부타노에이트
Figure pct00007
트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드(1.50 g, 1.62 mmol)를 건조 환저 플라스크에 위치시켰다. 플라스크를 배기시키고 아르곤(x3)으로 충전하였다. (R)-N-(1-(2-플루오로페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(15.6 g, 64.6 mmol)를 테트라하이드로푸란(265 ㎖)(4 Å MS에 걸쳐 건조됨) 중에 용해시키고, 반응 플라스크에 첨가하고, 이어서 에틸 브로모디플루오로아세테이트(26.2 g, 16.6 ㎖, 129 mmol)를 첨가하였다. 암적색/오렌지색의 반응 혼합물을 얼음/물 배쓰(bath)를 사용하여 0℃까지 냉각시켰다. 디에틸 아연(126 ㎖, 126 mmol, 헥산 중의 1 M)을 적하 방식으로 첨가하였다. 완전한 첨가 시, 반응물을 0℃에서 추가 1시간 동안 교반하고, 냉각 용기를 제거하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(250 ㎖)에 의해 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(100 ㎖)에 의해 급냉시켰다. 생성된 현탁액을 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고, 상을 분리하고, 유기 층을 MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 콤비플래시 시스템(330 g SiO2, 구배 용리; 헵탄:에틸 아세테이트 100:0→60:40)을 사용하여 정제하여 (R)-에틸 3-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-2,2-디플루오로-3-(2-플루오로페닐)부타노에이트(14.1 g, 59.7% 수율)를 얻었다. 입체화학은 문헌 절차(WO2012110459)에 기초하여 배정되었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 13.0, 8.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.30 - 1.21 (m, 12H).
중간체: (R)-에틸 5-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-2,4,4-트리플루오로-5-(2-플루오로페닐)헥스-2-에노에이트
Figure pct00008
(R)-에틸 3-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-2,2-디플루오로-3-(2-플루오로페닐)부타노에이트(7.6 g, 20.8 mmol)를 톨루엔(100 ㎖)(4 Å MS에 걸쳐 건조됨) 중에 용해시키고, 건조 환저 플라스크로 옮겼다. 용액을 드라이 아이스/아세톤 배쓰를 사용하여 -78℃까지 냉각시켰다. DIBAL-H(41.6 ㎖, 41.6 mmol, 톨루엔 중의 1 M)를 주사기 펌프(첨가 속도 1 ㎖/분)를 사용하여 적하 방식으로 첨가하였다. 완전한 첨가 시, 반응물을 추가 1시간 20분 동안 -78℃에서 교반하였다. 10 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가한 후 150 ㎖의 나트륨 칼륨 타르트레이트의 포화 수성 용액의 첨가에 의해 반응물을 -78℃에서 급냉시켰다. 완전한 첨가 시, 냉각물을 제거하고, 반응물을 실온까지 가온시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)에 의해 희석하고, 용리를 위해 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 분리 깔때기로 옮기고, 유기 층을 단리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)에 의해 추출하고, 합한 유기물을 염수(100 ㎖)에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체를 얻었다. 중간체를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 즉시 사용하였다. 염화리튬(2.20 g, 52.0 mmol)을 환저 플라스크에 위치시키고, 진공 하에 가열에 의해 건조시키고, 진공 하에 실온까지 냉각시켰다. 아세토니트릴(87 ㎖), 이어서 에틸 2-(디에톡시포스포릴)-2-플루오로아세테이트(5.79 g, 23.9 mmol)를 첨가하였다. 용액을 얼음/물 배쓰를 사용하여 0℃까지 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(4.03 g, 5.5 ㎖, 31.2 mmol)을 첨가하였다. 이 온도에서 10분 교반 후, 아세토니트릴(33 ㎖) 중의 상기 언급된 중간체의 용액을 첨가하였다. 완전한 첨가 시, 냉각물을 제거하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 (진공 하에) 대략 50 ㎖로 농축시키고, 에틸 아세테이트(250 ㎖), 물(50 ㎖) 및 포화 수성 NH4Cl(50 ㎖)을 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x100 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 콤비플래시 시스템(220 g SiO2, 구배 용리; 헵탄:에틸 아세테이트 100:0→60:40)을 사용하여 정제하여 (R)-에틸 5-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-2,4,4-트리플루오로-5-(2-플루오로페닐)헥스-2-에노에이트(5.1 g, 60% 수율)를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.45 (tt, J = 4.3, 2.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.16 (tt, J = 5.4, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 13.2, 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.00 (dt, J = 20.3, 14.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H).
중간체: (6R)-3,5,5-트리플루오로-6-(2-플루오로페닐)-6-메틸피페리딘-2-온
Figure pct00009
(R)-에틸 5-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)-2,4,4-트리플루오로-5-(2-플루오로페닐)헥스-2-에노에이트(5.1 g, 12.5 mmol)를 에틸 아세테이트(200 mmol) 중에 용해시키고, 파르(Parr) 플라스크에 위치시켰다. 탄소 상 팔라듐(2.65 g, 2.49 mmol, 10%)을 첨가하고, 파르 플라스크를 파르 진탕기(초기에 H2 압력 = 2.8 bar)에 위치시켰다. 실온에서 파르 진탕기에서 16시간 후, 반응 혼합물을 용리를 위해 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트의 플러그를 통해 여과시켰다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 이 재료를 에틸 아세테이트(200 ㎖, 3494 mmol) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 2개의 파르 플라스크로 동일하게 분할하였다. 탄소 상 팔라듐(2.65 g, 2.49 mmol, 10%)을 2개의 동일한 부분으로 분할하고, 2개의 파르 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 2개의 상이한 파르 진탕기(초기에 H2 압력 = 2.8 bar)에 위치시키고 동시에 실행하였다. 실온에서 파르 진탕기에서 16시간 후, 2개의 현탁액을 합하고, 용리를 위해 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트의 플러그를 통해 여과시켰다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 얻은 재료를 메탄올(330 ㎖) 중에 용해시켰다. HCl(4.7 ㎖, 19 mmol, 1,4-디옥산 중의 4 M)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. K2CO3(5.16 g, 37.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 또 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 건조 농축시키고, 잔류물을 물(200 ㎖)과 에틸 아세테이트(250 ㎖)에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 콤비플래시 시스템(120 g SiO2, 구배 용리; 헵탄:에틸 아세테이트 100:0→45:55)을 사용하여 정제하여 반고체/폼(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)으로서 (6R)-3,5,5-트리플루오로-6-(2-플루오로페닐)-6-메틸피페리딘-2-온(1.86 g, 57.2% 수율)을 얻었다. LC-MS (m/z) 262.2 (MH+) tR = 0.57분 (방법 B).
중간체: (2R)-tert-부틸 3,3,5-트리플루오로-2-(2-플루오로페닐)-2-메틸-6-옥소피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00010
(6R)-3,5,5-트리플루오로-6-(2-플루오로페닐)-6-메틸피페리딘-2-온(2.42 g, 9.26 mmol)(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)을 환저 플라스크에 위치시켰다. DMAP(0.283 g, 2.316 mmol), 이어서 테트라하이드로푸란(170 ㎖) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트(6.07 g, 27.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)에 의해 희석하고, 물(50 ㎖) 및 포화 수성 NH4Cl(50 ㎖)의 용액에 의해 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2x100 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 ㎖)에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 콤비플래시 시스템(120 g SiO2, 구배 용리; 헵탄:에틸 아세테이트 100:0→55:45)을 사용하여 정제하여 (2R)-tert-부틸 3,3,5-트리플루오로-2-(2-플루오로페닐)-2-메틸-6-옥소피페리딘-1-카복실레이트(2.60 g, 78% 수율)(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)를 얻었다.
중간체: (6R)-3,5,5-트리플루오로-6-(2-플루오로페닐)-3,6-디메틸피페리딘-2-온
Figure pct00011
처음 단계를 위해, 2개의 반응을 하기 기재된 바와 같이 전체 양에 의해 동일한 조건 하에 동시에 실행하였다.
(2R)-tert-부틸 3,3,5-트리플루오로-2-(2-플루오로페닐)-2-메틸-6-옥소피페리딘-1-카복실레이트(1.30 g, 3.60 mmol)(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)를 테트라하이드로푸란(36 ㎖)(4 Å MS에 걸쳐 건조됨) 중에 용해시키고, 건조 환저 플라스크에 첨가하였다. 용액을 드라이 아이스/아세톤 배쓰를 사용하여 -78℃까지 냉각시켰다. LiHMDS(리튬 헥사메틸디실라지드)(4.50 ㎖, 4.50 mmol, 테트라하이드로푸란 중의 1.0 M)를 적하 방식으로 첨가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(2.55 g, 1.13 ㎖, 18 mmol)를 적하 방식으로 첨가하고, 용액을 -78℃에서 45분 동안 교반한 후, 냉각물을 제거하고, 용액을 실온에서 또 15분 동안 교반하였다. 용액을 -78℃까지 재냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl(25 ㎖)에 의해 급냉시켰다. 냉각 배쓰를 제거하고, 반응물을 실온까지 가온시켰다. 2개의 반응 혼합물을 합하고, 에틸 아세테이트(200 ㎖) 및 물(50 ㎖)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 얻어진 재료의 모두를 1,2-디클로로에탄(85 ㎖) 중에 용해시키고, 용액을 얼음/물 배쓰를 사용하여 0℃까지 냉각시켰다. TFA(21 ㎖, 273 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하면서 냉각 배쓰를 밤새 천천히 끝나게 하였다. 반응물을 톨루엔(50 ㎖)에 의해 희석하고, 진공 하에 대략 25 ㎖로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(150 ㎖)에 의해 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(50 ㎖)에 의해 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 75 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 콤비플래시 시스템(80 g SiO2, 구배 용리; 헵탄:에틸 아세테이트 100:0→50:50)을 사용하여 정제하여 (6R)-3,5,5-트리플루오로-6-(2-플루오로페닐)-3,6-디메틸피페리딘-2-온(1.86 g, 6.76 mmol, 94% 수율)(부분입체이성질체의 1:1.8 혼합물)을 얻었다. LC-MS (m/z) 276.2 (MH+) tR = 0.62분 (방법 B).
중간체: (6R)-3,5,5-트리플루오로-6-(2-플루오로-5-니트로페닐)-3,6-디메틸피페리딘-2-온
Figure pct00012
(6R)-3,5,5-트리플루오로-6-(2-플루오로페닐)-3,6-디메틸피페리딘-2-온(1.86 g, 6.76 mmol)(부분입체이성질체의 1:1.8 혼합물)을 트리플루오로아세트산(11.5 ㎖, 149 mmol) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 농축 H2SO4(2.86 ㎖, 52.0 mmol, 97%)를 첨가하였다. 마지막으로, 발열 HNO3(0.33 ㎖, 7.4 mmol)을 적하 방식으로 첨가하고, 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 150 g 얼음에 붓고, 5 M NaOH를 사용하여 pH > 11로 염기화시켰다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(250 ㎖)에 의해 추출하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 포화 수성 NH4Cl(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)의 용액에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 감압 하에 농축시켜 (6R)-3,5,5-트리플루오로-6-(2-플루오로-5-니트로페닐)-3,6-디메틸피페리딘-2-온(2.08 g, 6.50 mmol, 96% 수율)(부분입체이성질체의 1:1.8 혼합물)을 얻었다. LC-MS (m/z) 321.1 (MH+) tR = 0.62분 (방법 B).
중간체: (6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-온
Figure pct00013
(6R)-3,5,5-트리플루오로-6-(2-플루오로-5-니트로페닐)-3,6-디메틸피페리딘-2-온(2.08 g, 6.50 mmol)(부분입체이성질체의 1:1.8 혼합물)을 메탄올(28 ㎖) 중에 용해시켰다. 포름산암모늄(2.05 g, 32.5 mmol)을 첨가한 후 탄소 상 팔라듐(1.38 g, 1.30 mmol, 10%)을 분획 첨가하였다. 반응은 약간 발열이었고, 반응 혼합물을 얼음/물 배쓰에 간단히 액침시켜 온도 증가를 조절하였다. 초기 온도가 설정된 후, 반응물을 실온에서 또 10분 동안 교반하였다. 반응물을 용리를 위해 메탄올을 사용하여 셀라이트의 플러그를 통해 여과시켰다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3(50 ㎖)에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 감압 하에 농축시켜 (6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-온(1.73 g, 5.96 mmol, 92% 수율)(부분입체이성질체의 1:1.8 혼합물)을 얻었다. LC-MS 주 부분입체이성질체: (m/z) 291.0 (MH+ - tert-부틸) tR = 0.40분 (방법 B); 부 부분입체이성질체: (m/z) 291.0 (MH+) tR = 0.41분 (방법 B). 미정제 물질을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
중간체: tert-부틸 (4-플루오로-3-((2R)-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-6-옥소피페리딘-2-일)페닐)카바메이트
Figure pct00014
(6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-온(1.73 g, 5.96 mmol)(부분입체이성질체의 1:1.8 혼합물)을 환저 플라스크에 위치시키고, 테트라하이드로푸란(25 ㎖) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.56 g, 7.15 mmol)의 용액(4 Å MS에 걸쳐 건조됨)을 첨가하였다. 용액을 50℃까지 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 미정제 물질을 콤비플래시 시스템(80 g SiO2, 구배 용리; 헵탄:에틸 아세테이트 100:0→50:50)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (4-플루오로-3-((2R)-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-6-옥소피페리딘-2-일)페닐)카바메이트(2.1 g, 5.38 mmol, 90% 수율)(부분입체이성질체의 1:1.7 혼합물)를 얻었다. LC-MS 주 부분입체이성질체: (m/z) 335.0 (MH+ - tert-부틸) tR = 0.74분 (방법 B); 부 부분입체이성질체: (m/z) 391.2 (MH+) tR = 0.76분 (방법 B).
중간체: tert-부틸 (4-플루오로-3-((2R,5S)-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-6-티옥소피페리딘-2-일)페닐)카바메이트 및 tert-부틸 (4-플루오로-3-((2R,5R)-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-6-티옥소피페리딘-2-일)페닐)카바메이트
Figure pct00015
tert-부틸 (4-플루오로-3-((2R)-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-6-옥소피페리딘-2-일)페닐)카바메이트(2.1 g, 5.38 mmol)(부분입체이성질체의 1:1.7 혼합물)를 환저 플라스크에 위치시키고, 톨루엔(60 ㎖)(4 Å MS에 걸쳐 건조됨) 중에 용해시켰다. 아르곤을 10분 동안 반응을 통해 버블링한 후 라웨손 시약(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄 2,4-디설파이드)(2.18 g, 5.38 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 조심스럽게 배기시키고, 아르곤(x3)에 의해 염기화시켰다. 현탁액을 80℃까지 가열하였다. 반응물을 이 온도에서 3시간 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 CHCl3 중에 현탁시키고 여과시켰다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 미정제 물질을 콤비플래시 시스템(120 g SiO2, 구배 용리; 헵탄:에틸 아세테이트 100:0→80:20)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 (4-플루오로-3-((2R,5S)-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-6-티옥소피페리딘-2-일)페닐)카바메이트(1.15 g, 52.6% 수율)(빠르게 용리하는 이성질체)[LC-MS (m/z) 407.4 (MH+) tR = 0.83분 (방법 B)] 및 tert-부틸 (4-플루오로-3-((2R,5R)-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-6-티옥소피페리딘-2-일)페닐)카바메이트(0.816 g (60% 순도), 22.4% 수율)(느리게 용리하는 이성질체)[LC-MS (m/z) 407.4 (MH+) tR = 0.82분 (방법 B)]를 얻었다.
중간체: (3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온
Figure pct00016
tert-부틸 (4-플루오로-3-((2R,5S)-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-6-티옥소피페리딘-2-일)페닐)카바메이트(1.15 g, 2.83 mmol)를 디클로로메탄(13 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, TFA(6.5 ㎖, 84 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 20분 동안 교반하였다. 반응물을 톨루엔(25 ㎖)에 의해 희석하고, 감압 하에 대략 10 ㎖로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 의해 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(25 ㎖)에 의해 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 25 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 감압 하에 농축시켜 (3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온(548 ㎎ (70% 순도), 63.2% 수율)을 얻었다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
LC-MS (m/z) 307.2 (MH+) tR = 0.49분 (방법 B) 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.93 (bs, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 6.66 - 6.61 (m, 1H), 6.59 - 6.55 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.86 (d, J = 22.4 Hz, 3H) [α]20 D = -211° (589 ㎚, c = 0.1 g/100 ㎖, MeOH)
중간체: (3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온
Figure pct00017
tert-부틸 (4-플루오로-3-((2R,5R)-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-6-티옥소피페리딘-2-일)페닐)카바메이트(816 ㎎, 2.01 mmol)를 디클로로메탄(9.2 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, TFA(4. 6 ㎖, 59.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 20분 동안 교반하였다. 반응물을 톨루엔(15 ㎖)에 의해 희석하고, 감압 하에 대략 10 ㎖로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 의해 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(25 ㎖)에 의해 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 25 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 위로 건조시키고 여과시키고 감압 하에 농축시켜 (3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온(587 ㎎, (50% 순도), 47.7% 수율)을 얻었다. 재료를 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
LC-MS (m/z) 307.0 (MH+) tR = 0.47분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.18 (bs, 1H), 6.92 (dd, J = 12.0, 8.7 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 1H), 6.52 - 6.45 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.79 (dd, J = 20.3, 12.5 Hz, 3H).
중간체: 5-(메톡시-d 3 ) 피콜린산
Figure pct00018
메틸 5-하이드록시피콜리네이트(2.88 g, 18.81 mmol)를 DMF(108 ㎖) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨(7.20 g, 52.1 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 메틸-d 3 -요오다이드(3.27 g, 1.40 ㎖, 22.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다.
생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 메틸 5-(메톡시-d 3 ) 피콜리네이트(2.17 g, 68% 수율)를 얻었다.
메틸 5-(메톡시-d 3 ) 피콜리네이트(0.58 g, 3.41 mmol)를 물(4 ㎖) 및 1,4-디옥산(12 ㎖) 중에 용해시켰다. LiOH(0.20 g, 8.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6M HCl(수성)에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 2 부분의 톨루엔에 의해 잔류 물을 공비로 제거하여 5-(메톡시-d 3 ) 피콜린산을 얻었다. 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. LC-MS (m/z) 157.1 (MH+) tR = 0.19분 (방법 A)
본 발명에 사용된 BACE1 저해제의 제조
실시예 1: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드
Figure pct00019
5-플루오로피콜린산(269 ㎎, 1.906 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU)(797 ㎎, 2.10 mmol)를 환저 플라스크에 위치시키고, DMF(5.2 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. (3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온(292 ㎎, 0.953 mmol), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(830 ㎕, 4.77 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 의해 희석하고, 물(25 ㎖)과 포화 수성 NH4Cl(25 ㎖)의 혼합물에 의해 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 중간체 5-플루오로-N-(4-플루오로-3-((2R,5S)-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-6-티옥소피페리딘-2-일)페닐)피콜린아미드를 콤비플래시 시스템(40 g SiO2, 구배 용리; 헵탄:에틸 아세테이트 100:0→60:40)을 사용하여 정제하였다. 중간체(225 ㎎, 0.523 mmol)를 2개의 동일 부분으로 분할하고, 2개의 별도의 반응 바이알에 위치시켰다. 암모니아(14.6 ㎖, 102 mmol, 메탄올 중의 7M)를 또한 2개의 동일 부분으로 분할하고, 2개의 바이알에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 오일 배쓰를 사용하여 65℃까지 가열하였다. 이 온도에서 6시간 교반 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, 혼합물을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제; 헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50→0:100)로 처리하여, N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드(124 ㎎, 57% 수율)를 얻었다.
LC-MS (m/z) 413.2 (MH+); tR = 0.54 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.78 (br s, 1H), 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.8, 3.8, 2.9 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.6, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.8, 8.8 Hz, 1H), 4.74 (br s, 2H), 2.60 - 2.37 (m, 2H), 1.79 (t, J = 2.8 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 23.6 Hz, 3H).
하기 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 2: N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드
Figure pct00020
(3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-플루오로피콜린산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 413.1 (MH+) tR = 0.55분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.78 (br s, 1H), 8.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.34 - 8.31 (m, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.8, 3.8, 2.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 11.6, 8.8 Hz, 1H), 4.69 (br s, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.75 (d, J = 23.9 Hz, 3H)
실시예 3: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드
Figure pct00021
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-클로로피콜린산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 429.2 (MH+) tR = 0.57분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.81 (br s, 1H), 8.56 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.8, 8.8 Hz, 1H), 2.61 - 2.35 (m, 2H), 1.80 (t, J = 2.8 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 23.6 Hz, 3H)
실시예 4: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드
Figure pct00022
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-시아노피콜린산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 420.0 (MH+) tR = 1.79분 (방법 B) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.82 (br s, 1H), 9.20 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.22 (br s, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.67 (d, J = 22.7 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H)
실시예 5: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복사미드
Figure pct00023
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-메톡시피라진-2-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 426.3 (MH+) tR = 0.51분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.50 (br s, 1H), 9.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.8, 3.8, 2.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.8, 8.8 Hz, 1H), 4.80 (br s, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.59 - 2.35 (m, 2H), 1.79 (t, J = 2.8 Hz, 3H), 1.75 (d, J = 23.6 Hz, 3H)
실시예 6: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사미드
Figure pct00024
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 434.2 (MH+) tR = 0.49분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.66 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.8, 3.7, 2.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 60.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.7, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.57 (br s, 2H), 2.59 - 2.34 (m, 2H), 1.80 (t, J = 2.8 Hz, 3H), 1.74 (d, J = 23.6 Hz, 3H)
실시예 7: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-4-카복사미드
Figure pct00025
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 2-메틸옥사졸-4-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 399 (MH+) tR = 0.46분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.12 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.19 (br s, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.66 (d, J = 22.8 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H)
실시예 8: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)티아졸-2-카복사미드
Figure pct00026
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 티아졸-2-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 401 (MH+) tR = 0.49분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.83 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 8.7, 3.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.22 (br s, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 1.68 (d, J = 22.7 Hz, 3H), 1.63 (s, 3H)
실시예 9: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복사미드
Figure pct00027
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 475.9 (MH+) tR = 0.55분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.42 (br s, 1H), 7.83 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.20 (br s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 1.67 (d, J = 22.7 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H)
실시예 10: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸티아졸-2-카복사미드
Figure pct00028
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 4-메틸티아졸-2-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 415 (MH+) tR = 0.53분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.74 (br s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 8.7, 3.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.22 (br s, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 1.67 (d, J = 22.8 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H)
실시예 11: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct00029
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-(트리플루오로메틸)피콜린산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 463 (MH+) tR = 0.61분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.81 (br s, 1H), 9.13 - 9.11 (m, 1H), 8.49 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 8.7, 3.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.25 (br s, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 1.69 (d, J = 22.7 Hz, 3H), 1.64 (s, 3H)
실시예 12: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리미딘-2-카복사미드
Figure pct00030
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-메톡시피리미딘-2-카복실산(PCT 국제 출원 2011044181(Scott, Jack D. 등)에 기재된 바대로 제조됨)으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 426 (MH+) tR = 0.45분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.60 (br s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.23 (br s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.74 - 2.59 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 1.67 (d, J = 22.7 Hz, 3H), 1.63 (s, 3H)
실시예 13: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-(디플루오로메틸)옥사졸-4-카복사미드
Figure pct00031
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 2-(디플루오로메틸)옥사졸-4-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 435 (MH+) tR = 0.51분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.42 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 8.5, 3.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 51.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.20 (br s, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 1.67 (d, J = 22.7 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H)
실시예 14: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)옥사졸-2-카복사미드
Figure pct00032
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 4-(플루오로메틸)옥사졸-2-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 417 (MH+) tR = 0.46분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.04 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.21 (br s, 2H), 5.43 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 1.67 (d, J = 22.8 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H)
실시예 15: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)티아졸-2-카복사미드
Figure pct00033
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 4-(플루오로메틸)티아졸-2-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 433 (MH+) tR = 0.52분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.90 (br s, 1H), 8.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.21 (br s, 2H), 5.57 (d, J = 47.7 Hz, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 1.67 (d, J = 22.8 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H)
실시예 16: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(디플루오로메틸)피라진-2-카복사미드
Figure pct00034
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-(디플루오로메틸)피라진-2-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 446 (MH+) tR = 0.52분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.63 (br s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 11.6, 8.8 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 4.76 (br s, 2H), 2.64 - 2.34 (m, 2H), 1.80 (t, J = 2.7 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 23.5 Hz, 3H)
실시예 17: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피콜린아미드
Figure pct00035
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-메톡시피콜린산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 425 (MH+) tR = 0.52분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.42 (br s, 1H), 8.39 (dd, J = 2.9, 0.4 Hz, 1H), 8.13 - 8.11 (m, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.27 (br s, 2H), 3.93 (s, J = 2.9 Hz, 3H), 2.73 - 2.59 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.68 (d, J = 22.7 Hz, 3H), 1.63 (s, 3H)
실시예 18: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노-3-메틸피콜린아미드
Figure pct00036
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-시아노-3-메틸피콜린산(PCT 국제 출원 2012095469(Badiger, Sangamesh 등)에 기재된 바대로 제조됨)으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 434 (MH+) tR = 0.53분 (방법 A).
실시예 19: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시-3-메틸피라진-2-카복사미드
Figure pct00037
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-메톡시-3-메틸피라진-2-카복실산(PCT 국제 출원 2013162065(Yoshizawa, Kazuhiro 등)에 기재된 바대로 제조됨)으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 440.1 (MH+) tR = 0.58분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.42 (s, 1H), 8.23 (s, J = 0.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.73 - 2.58 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.67 (d, J = 22.7 Hz, 3H), 1.63 (s, 3H)
실시예 20: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드
Figure pct00038
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 400.1 (MH+) tR = 0.42분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.51 (d, J = 37.6 Hz, 1H), 11.40 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 12.3, 9.0 Hz, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.94 - 1.89 (m, 6H)
실시예 21: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사미드
Figure pct00039
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 400 (MH+) tR = 0.46분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.54 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 12.3, 9.0 Hz, 1H), 3.19 - 3.04 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.92 (m, 6H)
실시예 22: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드
Figure pct00040
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 399 (MH+) tR = 0.39분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.40 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.50 - 6.03 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 1.68 (d, J = 22.8 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H)
실시예 23: N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사미드
Figure pct00041
(3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 434 (MH+) tR = 0.5분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.49 (s, 1H), 8.41 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 58.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.64 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 11.9, 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 2.63 - 2.45 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 1H), 1.69 (d, J = 23.3 Hz, 3H), 1.67 (s, 3H)
실시예 24: N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(디플루오로메틸)피라진-2-카복사미드
Figure pct00042
(3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-(디플루오로메틸)피라진-2-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 446 (MH+) tR = 0.52분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.03 (s, 1H), 9.37 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.26 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 11.9, 8.7 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 1.71 (d, J = 23.2 Hz, 3H), 1.68 (s, 3H)
실시예 25: N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복사미드
Figure pct00043
(3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-메톡시피라진-2-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 426 (MH+) tR = 0.5분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.63 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.2, 2.6 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 8.6, 3.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 1H), 1.70 (d, J = 23.0 Hz, 3H), 1.67 (s, 3H)
실시예 26: N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리미딘-2-카복사미드
Figure pct00044
(3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-메톡시피리미딘-2-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 426 (MH+) tR = 0.45분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.65 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.13 (m, 1H), 8.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 6H)
실시예 27: N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸티아졸-2-카복사미드
Figure pct00045
(3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 4-메틸티아졸-2-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 415 (MH+) tR = 0.54분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.89 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.69 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 6H)
실시예 28: N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct00046
(3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-(트리플루오로메틸)피콜린산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 463 (MH+) tR = 0.61분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 9.18 - 9.09 (m, 1H), 8.48 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 11.9, 8.7 Hz, 1H), 6.58 - 6.29 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 6H)
실시예 29: N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-(디플루오로메틸)옥사졸-4-카복사미드
Figure pct00047
(3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 2-(디플루오로메틸)옥사졸-4-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 435 (MH+) tR = 0.51분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.52 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.2, 2.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.33 (t, J = 51.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 6H)
실시예 30: N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)옥사졸-2-카복사미드
Figure pct00048
(3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 4-(플루오로메틸)옥사졸-2-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 417 (MH+) tR = 0.47분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.15 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 11.9, 8.7 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.43 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 6H)
실시예 31: N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)티아졸-2-카복사미드
Figure pct00049
(3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 4-(플루오로메틸)티아졸-2-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 433 (MH+) tR = 0.52분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.03 (s, 1H), 8.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 11.9, 8.7 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 22.8, 15.9 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 47.7 Hz, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 6H)
실시예 32: N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드
Figure pct00050
(3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-시아노피콜린산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 420 (MH+) tR = 0.52분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 9.20 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 11.9, 8.7 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 6H)
실시예 33: N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드
Figure pct00051
(3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-클로로피콜린산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 429 (MH+) tR = 0.55분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.80 (s, 1H), 8.80 - 8.76 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 11.9, 8.7 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 25.7 Hz, 2H), 2.58-252 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 6H)
실시예 34: N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-4-카복사미드
Figure pct00052
(3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 2-메틸옥사졸-4-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 399 (MH+) tR = 0.46분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.29 (br s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 11.7, 9.0 Hz, 1H), 6.40 (br s, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.71 (d, J = 23.4 Hz, 3H), 1.69 (s, 3H)
실시예 35: N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드
Figure pct00053
(3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 400 (MH+) tR = 0.43분 (방법 A)
실시예 36: N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)티아졸-2-카복사미드
Figure pct00054
(3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 티아졸-2-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 401 (MH+) tR = 0.47분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (br s, 1H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.33 (br s, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.70 (d, J = 23.0 Hz, 3H), 1.67 (s, 3H)
실시예 37: N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복사미드
Figure pct00055
(3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 476 (MH+) tR = 0.53분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.59 (br s, 1H), 7.74 (dt, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.2, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.32 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.69 (d, J = 23.1 Hz, 3H), 1.66 (s, 3H)
실시예 38: N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-1,4-디메틸-1H-이미다졸-2-카복사미드
Figure pct00056
(3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 1,4-디메틸-1H-이미다졸-2-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 412.3 (MH+) tR = 0.46분 (방법 B) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.39 (s, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 7.2, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (s, J = 15.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.30 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.69 (d, J = 23.0 Hz, 3H), 1.66 (s, 3H).
실시예 39: N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드
Figure pct00057
(3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 398 (MH+) tR = 0.42분 (방법 B) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.93 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 6.31 (br s, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.69 (d, J = 23.3 Hz, 3H), 1.67 (s, 3H)
실시예 40: N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-3-메틸이속사졸-5-카복사미드
Figure pct00058
(3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 3-메틸이속사졸-5-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 399.1 (MH+) tR = 0.47분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.84 (br s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.35 (br s, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.68 (d, J = 22.6 Hz, 3H), 1.67 (s, 3H)
실시예 41: N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸푸란-2-카복사미드
Figure pct00059
(3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-메틸푸란-2-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 398.3 (MH+) tR = 0.52분 (방법 B) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.16 (br s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.7, 3.8, 2.9 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 3.4, 1.0 Hz, 1H), 6.31 (br s, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.69 (d, J = 23.1 Hz, 3H), 1.66 (s, 3H)
실시예 42: N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카복사미드 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00060
(3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 2-메틸옥사졸-5-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 399 (MH+) tR = 0.43분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.64 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 3H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.89 (d, J = 23.0 Hz, 4H)
실시예 43: N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(메톡시-d 3 )피콜린아미드
Figure pct00061
(3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-(메톡시-d 3 )피콜린산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 428.2 (MH+) tR = 0.54분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 11.8, 8.9 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.36 - 2.10 (m, 1H), 1.71 (d, J = 23.0 Hz, 3H), 1.67 (s, 3H)
실시예 44: N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로벤즈아미드
Figure pct00062
(3R,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 4-클로로벤조산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 428.1 (MH+) tR = 0.58분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.46 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 11.7, 8.9 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 1.70 (d, J = 22.2 Hz, 3H), 1.68 (s, 3H)
실시예 45: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(디플루오로메톡시)피콜린아미드
Figure pct00063
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-(디플루오로메톡시)피콜린산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 461.1 (MH+) tR = 0.55분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 0.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.50 (t, J = 72.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.68 (d, J = 22.7 Hz, 3H), 1.63 (s, 3H)
실시예 46: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-5-메톡시피콜린아미드
Figure pct00064
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 3-플루오로-5-메톡시피콜린산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 443.1 (MH+) tR = 0.51분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.40 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 12.7, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 1.67 (d, J = 22.7 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H)
실시예 47: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4 플루오로페닐)-2,5-디메틸옥사졸-4-카복사미드
Figure pct00065
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 2,5-디메틸옥사졸-4-카복실산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 413.1 (MH+) tR = 0.51분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.90 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.7, 3.8, 2.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.67 (d, J = 22.8 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H)
실시예 48: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-5-(메톡시-d3)피콜린아미드
Figure pct00066
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-(메톡시-d 3 )피콜린산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 428.1 (MH+) tR = 0.51분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.41 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 2.9, 0.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.7, 0.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.22 (s, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 1.67 (d, J = 22.7 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H)
실시예 49: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로-3-메틸피콜린아미드
Figure pct00067
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-플루오로-3-메틸피콜린산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 427.1 (MH+) tR = 0.54분 (방법 A) 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.51 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 2.7, 0.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.81 (ddd, J = 9.8, 2.7, 0.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 1.67 (d, J = 22.7 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H)
실시예 18a: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노-3-메틸피콜린아미드
Figure pct00068
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온(750 ㎎, 2.44 mmol)을 메탄올(36 ㎖, 252 mmol) 중의 7M 암모니아 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밀봉 바이알 내에서 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 옅은 황색의 고체로서 (3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로피리딘-2-아민(708 ㎎, 2.448 mmol, 100% 수율)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
5-시아노-3-메틸피콜린산(232 ㎎, 1.432 mmol)(PCT 국제 출원 2012095469(Badiger, Sangamesh 등)에 기재된 바대로 제조됨)을 환저 플라스크에 위치시키고 DMF(7 ㎖) 중에 용해시켰다. HATU(669 ㎎, 1.760 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.7 ㎖, 4.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 0℃에서 DMF(7 ㎖) 중의 (3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로피리딘-2-아민(470 ㎎, 1.63 mmol)의 용액에 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 의해 희석하고, 물에 의해 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 80g 실리카 겔(용리제: 에틸 아세테이트/헵탄)에서 레디셉 자동화 플래쉬 시스템(RediSep Automated flash system)을 사용하여 정제하였다. 생성물을 하기 절차에 의해 추가로 정제하였다: 생성물을 에틸 아세테이트(50 ㎖) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3/물(1/1)의 용액에 의해 세척하였다. 유기 상을 (매회 10 ㎖ 사용) 전체 15회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노-3-메틸피콜린아미드(153 mg, 26% 수율)를 얻었다.
LC-MS (m/z) 434 (MH+) tR = 0.53분 (방법 A).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.7, 8.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 6H).
하기 화합물을 실시예 18a와 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 4a: N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드
Figure pct00069
(3S,6R)-6-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5,5-트리플루오로-3,6-디메틸피페리딘-2-티온 및 5-시아노피콜린산으로부터 제조하였다.
LC-MS (m/z) 420.0 (MH+) tR = 1.79분 (방법 B)
입체화학
헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터의 화합물 48의 재결정화에 의해 결정을 얻었다. 화합물 48의 구조는 상기 결정의 X선 결정학에 의해 설명되어 있다. 화합물 48의 X선 구조에서 발견되는 것과 같은 비대칭 단위에서의 2개의 분자는 도 1에 도시되어 있고, 입체구성이 (2R,5S)라는 것을 보여준다.
본 발명의 예시된 화합물의 절대 구성은 따라서 근거 설명될 수 있다. 중간체 XVIa 또는 XVIb(여기서, R1 = R3 = 메틸이고, R7 = tert-부톡시 카보닐임)로부터 모든 실시예를 합성하였다.
Figure pct00070
반응식 4. 예시된 화합물의 절대 및 상대 입체화학 배정에 대한 근거. R1 = R3 = 메틸, R4 = 에틸 및 R7 = tert-부톡시 카보닐
중간체 XVIa(R1 = R3 = 메틸 및 R7 = tert-부톡시 카보닐)의 상대 및 절대 입체화학은 실시예 48의 X선 구조에 기초하여 (2R,5S)로서 배정된다. 중간체 XVIa(R1 = R3 = 메틸 및 R7 = tert-부톡시 카보닐)에서의 2-위치의 절대 입체화학은, 절대 구성이 문헌 절차(WO2012110459)에 기초하여 배정된, 중간체 XV(R1 = 메틸 및 R4 = 에틸)의 절대 구성에 기초하여 (2R)로서 배정된다. 5-위치에서의 입체화학을 배정하는 2가지 방식은 합의된다.
중간체 XVIb(R1 = R3 = 메틸 및 R7 = tert-부톡시 카보닐)의 절대 입체화학은, 절대 구성이 문헌 절차에 기초하여 배정된, 중간체 XV(R1 = 메틸 및 R4 = 에틸)의 절대 구성에 기초한다. 6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘 하위구조의 5-위치에서의 입체화학은 중간체 XVIa(R1 = R3 = 메틸 및 R7 = tert-부톡시 카보닐)의 그 위치에서의 입체화학에 반대이고, 따라서, 중간체 XVIb의 입체화학은 (2R,5S)이다.
(2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘 하위구조를 함유하는 예시된 화합물, 예를 들어 실시예 2의 입체화학은 중간체 XVIb(R1 = R3 = 메틸 및 R7 = tert-부톡시 카보닐)의 입체화학에 기초한다.
약리학적 시험
BACE1 결합 검정
프리스타일(Freestyle) HEK293 세포로부터 재조합으로 발현되고 후속하여 정제된 인간 BACE1의 바이오티닐화 형태를 사용하여 SPA 기반 검정으로서 결합 검정을 수행하였다. 흰색의 깨끗한 바닥 384 플레이트(코닝 3653호)에서 50 mM NaCl 및 0.03% Tween-20을 함유하는 50 mM 아세트산나트륨 완충제(pH 4.5) 중에 결합 검정을 실행하였다. 10 nM(최종 농도) 방사성리간드([3H]-N-((1S,2R)-1-벤질-3-사이클로프로필아미노-2-하이드록시-프로필)-5-(메탄설포닐-메틸-아미노)-N-((R)-1-페닐-에틸)-이소프탈아미드)(지이 헬쓰케어(GE Healthcare)로부터 제조된 TRQ11569)를 40 ㎕의 전체 용적으로 소정의 농도의 시험 화합물, 6 nM(최종 농도)의 인간 BACE1 및 25 ㎍의 스트렙타비딘 코팅된 PVT 코어 SPA 비드(RPNQ0007, 지이 헬쓰케어 라이프 사이언시스)와 혼합하였다. IC50 결정을 위해 각각의 시험 화합물의 여러 농도를 검정에서 시험하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 항온처리하고, 왈락 트리룩스(Wallac Trilux) 카운터에서 계수하였다. 각각 완충제 및 1 μM(최종 농도)의 고친화도 BACE1 기준 저해제 (S)-6-[3-클로로-5-(5-프로프-1-인일-피리딘-3-일)-티오펜-2-일]-2-이미노-3,6-디메틸-테트라하이드로-피리미딘-4-온을 사용하여 전체 및 비특이적 결합을 결정하였다. 각각의 시험 화합물의 경우, IC50 값(방사성리간드의 특이적 결합의 50% 저해를 매개하는 농도)을 농도 반응 곡선으로부터 결정하고, 식 Ki= IC50/(1+L/Kd)(여기서, L 및 Kd는 각각 검정에서 사용된 방사성리간드의 최종 농도 및 방사성리간드의 해리 상수임)으로부터 Ki를 계산하기 위해 사용하였다. 포화 결합 실험으로부터 방사성리간드의 Kd를 결정하였다.
[표 1]
Figure pct00071
Figure pct00072
BACE1 효율 검정
상업적으로 구입 가능한 BACE1 키트(라이프 테크놀로지스(Life Technologies), P2985)를 사용하여 FRET 기반 검정으로서 효율 검정을 수행하였다. 10 μM (최종 농도)의 2 ㎕의 시험 화합물 및 키트로부터의 15 ㎕의 BACE1 효소(최종 농도 3 nM)를 15분 동안 실온에서 예비항온처리한 후, 키트로부터의 15 ㎕의 기질(250 nM 최종 농도)을 첨가하고, 실온에서 추가의 90분 동안 항온처리하였다. 검정 플레이트를 퍼라스타(Pherastar)(Ex540/Em590)에서 후속하여 판독하였다. 시험 화합물의 존재 하에 관찰된 효소 활성을 각각 완충제 및 10 μM(최종 농도)의 고친화도 BACE1 기준 저해제 (S)-6-[3-클로로-5-(5-프로프-1-인일-피리딘-3-일)-티오펜-2-일]-2-이미노-3,6-디메틸-테트라하이드로피리미딘-4-온의 존재 하에 관찰된 효소 활성으로 정규화하였다. 시험 화합물의 효율은 10 μM(최종 농도)인 것으로 평가되었고, 식 저해(%) = 100% - 정규화 효소 활성(%)을 이용하여 효소 활성의 저해(%)로서 정의된다.
[표 2]
Figure pct00073
Figure pct00074
BACE1 저해 후 랫트 뇌 및 혈장에서의 Aβ 수치의 평가.
동물.
모든 랫트 관리 및 실험 절차를 덴마크 입법부에 따라 룬드벡 수의 직원(Lundbeck Veterinary Staff)에 의해 승인받았다. 랫트를 12/12시간 광/암 사이클을 가지고 자유로운 음식 및 물 접근을 가지는 장벽 시설에서 유지시켰다.
나이브 랫트의 치료.
대략 250 g 중량의 성년 수컷 스프라그 다울리(Sprague Dawley) 랫트는 챨스 리버(Charles River)로부터 구입되고, 오직 경구 위관영양법(p.o)에 의해 0 내지 30 ㎎/㎏의 비히클(10% HP 베타CD + 1M MeSO4, pH 2.5) 또는 (비히클 중에 용해된) 시험 화합물을 받았다. 상기 화합물을 5 ㎖/㎏의 용적으로 투약하였다. 각각의 치료 조건에 대해 5 내지 10마리의 동물의 코호트를 확립하였다.
치료를 받는 동물을 임의의 독성 징후에 대해 수의 직원이 면밀히 모니터링하였다. 모니터링 매개변수는 체중, 신체 외관, 털 외관의 변화, 이유 없는 행동의 발생, 및 외부 자극에 대한 둔하거나 과장된 반응을 포함한다.
조직 수집.
초기 투약 후 T = 180분에, 동물을 기절시키고 단두대에 의해 도살하였다. 동물의 도살 후 EDTA 코팅 관에서 트렁크-혈액을 샘플링하였다. 혈액을 2200G에서 4℃에서 15분 동안 원심분리하고, 혈장을 수집하고 -80℃에서 냉동시켰다. 혈액을 Aβ ELISA 및 DMPK 분석을 위해 분취하였다. 희생 직후, 뇌를 추출하고 2개 반구로 분할하였다. 오른쪽 뇌반구를 드라이 아이스에서 급속 냉동하고, -80℃에서 저장하였다. 왼쪽 뇌반구를 절개하고, 앞의 전뇌는 Aβ ELISA를 위해 취하고, 나머지는 DMPK 분석을 위해 사용된다. 이들 샘플을 분석을 위해 사용까지 또한 드라이 아이스에서 급속 냉동하고 -80℃에서 저장하였다.
조직 처리.
피질 샘플을 웨트 아이스에서 약간 해동한 후, 이것을 대략 5 내지 7초 동안 5 속도로 설정된 적은 용적의 분배 기계(T10 기본적 ULTRA-TURRAX®)에 의해 균질화하였다. 조직을 체중의 10배 용적으로 처리하고, 예를 들어 100 ㎎의 조직을 1000 ㎕의 균질화 완충제 중에 균질화하였다. 균질화 완충제: 50 ㎖의 Milli Q 물 + 50 nM NaCl + 0.2% 디에틸아민(DEA) + 컴플리트 프로테아제(Complete Protease) 저해제 칵테일의 1 정제 + 1 nM 4-(2-아미노에틸) 벤젠설포닐 플루오라이드 하이드로클로라이드 비가역적 세린 프로테아제 저해제(AEBSF).
균질화 후, 샘플의 450 ㎕의 분취량을 1.5 ㎖의 에펜도르프(Eppendorf) 관에 수집하고 웨트 아이스에서 위치시키고, 0.5% NP-40(50 ㎕)을 모든 샘플에 첨가하고, 이후 이것을 30분 동안 얼음에서 항온처리하였다. 이후, 모든 샘플을 12 내지 13% 전력에서 설정된 20 kHz 균일 음원(SONOPLUS HD2070, Bandelin Electronic) 10 펄스에 의해 초음파 균질장치를 사용하여 음파처리하여 모든 Aβ 종을 추출하였다. 이후, 샘플을 20000G에서 4℃에서 20분 동안 원심분리(Ole Dich 157 MPRF 마이크로 원심분리기)하였다. 원심분리 후, 285 ㎕의 상청액을 600 ㎕의 마이크로관에 피펫팅하고 15 ㎕의 1M Tris-HCL 완충제에 의해 중화시켰다.
ELISA 프로토콜.
모든 ELISA 분석을 위해 WAKO 294-62501 인간/랫트 Aβ(Abeta) 아밀로이드 (40) 키트를 사용하였다. 상기 기재된 바대로 생성된 30 ㎕의 혈장 샘플 또는 30 ㎕의 피질 상청액을 웨트 아이스에서 600 ㎕의 마이크로관에 위치시켰다. 여기에 30 ㎕의 8M 우레아(AppliChem A1049, 9025)를 첨가하여 2배 희석을 생성하였다. 혈장 및 피질 상청액 둘 다를 30분 동안 얼음에서 항온처리하였다. 표준 열을 키트에 제공된 표준 펩타이드 스톡 및 1.6M 우레아(200 ㎕의 8M 우레아 + 800 ㎕의 표준 희석제) 및 0.8M 우레아(400 ㎕의 8M 우레아 + 3600 ㎕의 표준 희석제)를 함유하는 표준 희석제로부터 준비하였다. 검정을 위해 100 pmol/㎖ 내지 0 pmol/ℓ의 Aβ40의 연속 2배 희석을 준비하였다.
우레아와의 항온처리 후, 모든 샘플을 키트로부터의 표준 희석제의 5배의 첨가에 의해 더 희석하였다. 이를 60 ㎕의 샘플/우레아 혼합물에 240 ㎕의 표준 희석제를 첨가함으로써 수행하고, 이것을 이후 잘 혼합하였다. 100 ㎕의 각각의 희석된 샘플을 ELISA 플레이트의 지정 웰로 2회 피펫팅하였다. 이후, 플레이트를 덮고 4℃에서 밤새 항온처리하였다. 다음날, ELISA 키트를 사용 전에 실온이 되게 하였다. 항온처리된 플레이트를 Milli Q 물에 의해 희석된 20x 세척 용액에 의해 5회 세척하였다. 100 ㎕의 HRP-접합체를 각각의 웰에 도포하고, 플레이트를 덮고 4℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 세척을 5회 다시 반복하였다. 100 ㎕의 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB) 용액을 각각의 웰에 도포하고, 플레이트를 덮고 암소에서 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. 100 ㎕의 STOP-용액을 다음에 각각의 웰에 도포하고, 웰에 대한 STOP-용액의 첨가의 30분 내에 분광광도계(Labsystems Multiscan Ascent)에서 450 ㎚ 파장에서 플레이트를 판독하였다.
합성 Aβ40의 알려진 농도를 함유하는 표준품으로부터 생성된 표준 곡선에 기초하여 샘플에서의 Aβ의 농도를 결정하였다. 당해 분야의 당업자는 디에틸아민(DEA) 및 우레아 추출이 각각 가용성 Aβ 및 불용성 Aβ를 방출한다는 것을 이해할 것이다. ELISA 키트가 검증되고 널리 사용되므로, 처리 조건 및 검정 조건이 시험된 각각의 화합물에 대해 동일한 한, 검정법이 시험된 화합물에 대해 일정한 탄탄한 데이터를 생성하고 최소 불일치를 생성해야 하는 것으로 인정된다.
데이터 분석
샘플에서의 Aβ40의 농도를 결정하기 위해, 플레이트에 로딩된 샘플의 외삽된 값에 20을 곱하여 DEA, 우레아 및 중화 용액의 용적이 더해질 때 이루어진 희석을 고려한다. 비히클 처리된 동물과 비교하여 Aβ40의 변화의 백분율로서 값을 계산하였다.
화합물 1, 5, 17, 18 및 24를 10 또는 30 ㎎/㎏ p.o.의 용량으로 투여하고, 뇌 및 혈장 샘플을 투약 후 및 노출 후 3시간에 수집하고, Aβ40 수치의 감소를 상기 기재한 바대로 측정하였다.
[표 3]
Figure pct00075
[표 4]
Figure pct00076
[표 5]
Figure pct00077
[표 6]
Figure pct00078
[표 7]
Figure pct00079
표 3 내지 표 7에 기재된 것처럼, 본 발명의 화합물은 뇌 혈액 장벽을 침투할 수 있고, 동물의 뇌에서 Aβ40 수치를 감소시키는 데 있어서 효과적이다.

Claims (14)

  1. 신경변성 또는 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병의 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 1) 화학식 I의 BACE1 저해제:
    [화학식 I]
    Figure pct00080

    (상기 식에서, Ar은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐 및 1,2,4-티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ar은 하나 이상의 할로겐, CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 플루오로알킬 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되고;
    R1은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 플루오로알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C3 플루오로알킬 또는 C1-C3 알킬이고;
    R3은 C1-C3 알킬임); 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 2) 능동 또는 수동 Tau 면역요법에 유용한 화합물, 능동 또는 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 화합물, NMDA 수용체 길항제, 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 항간질제, 항염증 약물, Tau 단백질 응집 억제제 또는 SSRI를 투여하는 것, 예컨대 병용 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 또는 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 BACE1 저해제는
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-4-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)티아졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸티아졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리미딘-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-(디플루오로메틸)옥사졸-4-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)옥사졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)티아졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(디플루오로메틸)피라진-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노-3-메틸피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(디플루오로메틸)피라진-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리미딘-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸티아졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-(디플루오로메틸)옥사졸-4-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)옥사졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)티아졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-4-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)티아졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-1,4-디메틸-1H-이미다졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-3-메틸이속사졸-5-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸푸란-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(메톡시-d 3 )피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로벤즈아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(디플루오로메톡시)피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-5-메톡시피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4 플루오로페닐)-2,5-디메틸옥사졸-4-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-5-(메톡시-d3)피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로-3-메틸피콜린아미드;
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 신경변성 또는 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병의 치료 방법.
  3. 1) 화학식 I의 BACE1 저해제:
    [화학식 I]
    Figure pct00081

    (상기 식에서, Ar은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐 및 1,2,4-티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ar은 하나 이상의 할로겐, CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 플루오로알킬 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되고;
    R1은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 플루오로알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C3 플루오로알킬 또는 C1-C3 알킬이고;
    R3은 C1-C3 알킬임); 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 2) 능동 또는 수동 Tau 면역요법에 유용한 화합물, 능동 또는 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 화합물, NMDA 수용체 길항제, 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 항간질제, 항염증 약물, Tau 응집 억제제 또는 SSRI와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 BACE1 저해제는
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-4-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)티아졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸티아졸-2-카복사미드,
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리미딘-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-(디플루오로메틸)옥사졸-4-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)옥사졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)티아졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(디플루오로메틸)피라진-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노-3-메틸피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(디플루오로메틸)피라진-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리미딘-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸티아졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-(디플루오로메틸)옥사졸-4-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)옥사졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)티아졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-4-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)티아졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-1,4-디메틸-1H-이미다졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-3-메틸이속사졸-5-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸푸란-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(메톡시-d 3 )피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로벤즈아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(디플루오로메톡시)피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-5-메톡시피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4 플루오로페닐)-2,5-디메틸옥사졸-4-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-5-(메톡시-d3)피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로-3-메틸피콜린아미드;
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  5. 신경변성 또는 인지 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 1) 화학식 I의 BACE1 저해제:
    [화학식 I]
    Figure pct00082

    (상기 식에서, Ar은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐 및 1,2,4-티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ar은 하나 이상의 할로겐, CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 플루오로알킬 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되고;
    R1은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 플루오로알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C3 플루오로알킬 또는 C1-C3 알킬이고;
    R3은 C1-C3 알킬임); 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 2) 능동 또는 수동 Tau 면역요법에 유용한 화합물, 능동 또는 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 화합물, NMDA 수용체 길항제, 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 항간질제, 항염증 약물, Tau 응집 억제제 또는 SSRI의, 용도.
  6. 제5항에 있어서, 상기 BACE1 저해제는
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-4-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)티아졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸티아졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리미딘-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-(디플루오로메틸)옥사졸-4-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)옥사졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)티아졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(디플루오로메틸)피라진-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노-3-메틸피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(디플루오로메틸)피라진-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리미딘-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸티아졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-(디플루오로메틸)옥사졸-4-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)옥사졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)티아졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-4-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)티아졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-1,4-디메틸-1H-이미다졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-3-메틸이속사졸-5-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸푸란-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(메톡시-d 3 )피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로벤즈아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(디플루오로메톡시)피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-5-메톡시피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4 플루오로페닐)-2,5-디메틸옥사졸-4-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-5-(메톡시-d3)피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로-3-메틸피콜린아미드;
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 화합물들의 군으로부터 선택되는, 용도.
  7. 신경변성 또는 인지 장애의 치료 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 BACE1 저해제인 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00083

    (상기 식에서, Ar은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐 및 1,2,4-티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ar은 하나 이상의 할로겐, CN, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 플루오로알킬 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되고;
    R1은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 플루오로알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C3 플루오로알킬 또는 C1-C3 알킬이고;
    R3은 C1-C3 알킬임); 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    및
    능동 또는 수동 Tau 면역요법에 유용한 화합물, 능동 또는 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 화합물, NMDA 수용체 길항제, 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 항간질제, 항염증 약물, Tau 응집 억제제 또는 SSRI.
  8. 제7항에 있어서, 상기 BACE1 저해제는
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-4-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)티아졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸티아졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리미딘-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-(디플루오로메틸)옥사졸-4-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)옥사졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)티아졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(디플루오로메틸)피라진-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노-3-메틸피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(디플루오로메틸)피라진-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피라진-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리미딘-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸티아졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-(디플루오로메틸)옥사졸-4-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)옥사졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-(플루오로메틸)티아졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-시아노피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-4-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)티아졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-1,4-디메틸-1H-이미다졸-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-3-메틸이속사졸-5-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸푸란-2-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-카복사미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(메톡시-d 3 )피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5R)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로벤즈아미드,
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-(디플루오로메톡시)피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-3-플루오로-5-메톡시피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4 플루오로페닐)-2,5-디메틸옥사졸-4-카복사미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-5-(메톡시-d3)피콜린아미드;
    N-(3-((2R,5S)-6-아미노-3,3,5-트리플루오로-2,5-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일)-4-플루오로페닐)-5-플루오로-3-메틸피콜린아미드;
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 화합물들의 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 BACE1 저해제인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 능동 또는 수동 Tau 면역요법에 유용한 화합물, 능동 또는 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 화합물, NMDA 수용체 길항제, 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 항간질제, 항염증 약물, Tau 응집 억제제 또는 SSRI.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료적 유효량의 2가지 성분, (1) 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2) 항-Aβ 펩타이드 항체인 수동 Aβ 펩타이드 면역요법에 유용한 화합물의 병용 투여를 포함하며, 예컨대 상기 항-Aβ 펩타이드 항체는 간테네루맙, 솔라네주맙, 아두카누맙 및 크레네주맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 신경변성 또는 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병의 치료 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료적 유효량의 2가지 성분, (1) 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2) Tau 단백질 응집 억제제, 예컨대 TRX-0237(메틸렌 블루로도 알려짐); 및 SSRI(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제), 예컨대 시탈로프람으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 병용 투여를 포함하는, 신경변성 또는 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병의 치료 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료적 유효량의 2가지 성분, (1) 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2) 항-N3-pGlu A베타 단일클론 항체의 병용 투여를 포함하는, 신경변성 또는 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병의 치료 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료적 유효량의 2가지 성분, (1) 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2) NMDA 수용체 길항제, 예컨대 메만틴; 및 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질, 리바스티그민 또는 갈란타민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 병용 투여를 포함하는, 신경변성 또는 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병의 치료 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료적 유효량의 2가지 성분, (1) 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2) NSAID(비스테로이드성 항염증 약물); TNFα 억제제, 예컨대 에타네르셉트; 및 p38 MAP 키나제 억제제, 예컨대 VX-745(5-(2,6-디클로로페닐)-2-((2,4-디플루오로페닐)티오)-6H-피리미도[1,6-b]피리다진-6-온)로부터 선택되는 화합물의 병용 투여를 포함하는, 신경변성 또는 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병의 치료 방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료적 유효량의 2가지 성분, (1) 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2) 과인산화된 Tau에 대한 항체의 병용 투여를 포함하며, 예컨대 과인산화된 Tau는 과인산화된 Tau 단백질의 에피토프 pSer413에 대한 항체, 과인산화된 Tau 단백질의 에피토프 pS409에 대한 항체, 과인산화된 Tau 단백질의 에피토프 pS404에 대한 항체, 과인산화된 Tau 단백질의 에피토프 pS396에 대한 항체, 과인산화된 Tau 단백질의 입체구조 에피토프 pS396/pS404에 대한 항체, 과인산화된 Tau 단백질의 에피토프 pS422에 대한 항체, 과인산화된 Tau 단백질의 에피토프 pT212/pS214에 대한 항체, 및 과인산화된 Tau 단백질의 에피토프 pT231/pS235에 대한 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 신경변성 또는 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병의 치료 방법.
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