CN101466712A - 用作髓过氧化物酶抑制剂的硫代黄嘌呤衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明披露了新的式(I)化合物及其药用盐，其中L、R1、X和Y如说明书中所定义；它们的制备方法；含有它们的组合物；以及它们在治疗中的用途。所述化合物是酶MPO的抑制剂，因此可特别用于治疗或预防神经炎性疾病、心脑血管动脉粥样硬化疾病和外周动脉疾病以及呼吸系统疾病。

Description

用作髓过氧化物酶抑制剂的硫代黄嘌呤衍生物
技术领域
本发明涉及新的硫代黄嘌呤衍生物、它们的制备方法、含有它们的组合物以及它们在治疗中的用途。
背景技术
髓过氧化物酶(MPO)是主要在多形核白细胞(PMNs)中发现的含血红素的酶。MPO是哺乳动物过氧化物酶的不同蛋白质家族的成员之一，还包括嗜酸性粒细胞过氧化物酶、甲状腺过氧化物酶、唾液过氧化物酶、乳过氧化物酶、前列腺素H合酶等。成熟酶是相同半分子的二聚体。每个半分子含有共价结合的血红素，其显示出与MPO的特征绿色有关的不寻常光谱性质。连接MPO的两个半分子的二硫化物桥断裂，得到半酶(hemi-enzyme)，其显示与完整酶不可分辨的光谱和催化性质。酶使用过氧化氢以将氯化物氧化为次氯酸。其它卤化物和类卤化物(pseudohalide)(如硫氰酸酯)也是MPO的生理学底物。
PMNs对于对抗感染是尤其重要的。这些细胞含有MPO，具有文献充分证明的杀菌作用。PMNs通过吞噬作用非特异性地作用以吞没微生物，将它们结合至称为吞噬体的液泡中，这些液泡与含有髓过氧化物酶的颗粒融合以形成吞噬溶酶体。在吞噬溶酶体中，髓过氧化物酶的酶活性导致形成次氯酸，其是一种有效的杀菌化合物。次氯酸自身氧化，并且与硫醇和硫醚发生最急切的反应，而且将胺转化为氯胺并且使芳族氨基酸氯化。巨噬细胞是大的吞噬细胞，如同PMNs，其能够吞噬微生物。巨噬细胞可产生过氧化氢，并且活化时还产生髓过氧化物酶。MPO和过氧化氢还可被释放至细胞的外部，在那里与氯化物反应，可导致损害邻近组织。
髓过氧化物酶活性与疾病的联系已经牵涉在带有神经炎性响应的神经疾病中，所述疾病包括多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森病和中风以及其它炎性疾病或病症，如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、动脉粥样硬化、缺血性心脏病(ischemic heart disease)、心力衰竭、炎症性肠病(inflammatory bowel disease)、肾小球损害(renal glomerular damage)和类风湿性关节炎。肺癌也被认为与高MPO水平有关。
多发性硬化(MS)
MPO阳性细胞大量存在于循环中和经受炎症的组织中。更具体地说，已经文献记载了含MPO的巨噬细胞和小胶质细胞在疾病期间存在于CNS中：多发性硬化(Nagra RM，et al.Journal of Neuroimmunology 1997；78(1-2)：97-107)、帕金森病(Choi D-K.et al.J.Neurosci.2005；25(28)：6594-600)和阿尔茨海默氏病(Green PS.et al.Journal of Neurochemistry.2004；90(3)：724-33)。据推测，慢性不间断性炎症的某些方面导致压倒性破坏，其中来自MPO反应的药剂具有重要的作用。
所述酶被释放到细胞外，以及释放到嗜中性白细胞中的吞噬溶酶体中(Hampton MB，Kettle AJ，Winterbourn CC.Blood 1998；92(9)：3007-17)。MPO活性的前提是存在过氧化氢，其由NADPH氧化酶以及随后的超氧化物歧化作用生成。被氧化的酶能够使用大量不同的氯化物被充分识别的底物。从该反应中，形成了强非自由基氧化剂-次氯酸(HOCl)。HOCl非常有效地氧化含硫的氨基酸如半胱氨酸和甲硫氨酸(Peskin AV，Winterbourn CC.FreeRadical Biology and Medicine 2001；30(5)：572-9)。次氯酸还与存在于蛋白质和其它生物分子中的氨基形成氯胺(Peskin AV.et al.Free Radical Biology andMedicine 2004；37(10)：1622-30)。它使酚类(如酪氨酸)氯化(Hazen SL.et al.Mass Free Radical Biology and Medicine 1997；23(6)：909-16)以及使脂质中的不饱和键氧化(Albert CJ.et al.J.Biol.Chem.2001；276(26)：23733-41)，使铁中心氧化(Rosen H，Klebanoff SJ.Journal of Biological Chemistry 1982；257(22)：13731-354)并且使蛋白交联(Fu X，Mueller DM，Heinecke JW.Biochemistry 2002；41(4)：1293-301)。
蛋白水解级联(proteolytic cascade)不仅参与细胞经过BBB的浸润(cellinfiltration through the BBB)，而且参与BBB、髓鞘质和神经细胞的破坏(Cuzner ML，Opdenakker G.Journal of Neuroimmunology 1999；94(1-2)：1-14；Yong VW.et al.Nature Reviews Neuroscience 2001；2(7)：502-11.)。基质金属蛋白酶(MMPs)的激活可以通过级联中上游蛋白酶的作用以及通过二硫键的氧化来实现(Fu X.et al.J.Biol.Chem.2001；276(44)：41279-87；Gu Z.et al.Science 2002；297(5584)：1186-90)。这种氧化作用可以是亚硝基化作用或HOCl-介导的氧化作用。两种反应可以是MPO活性的结果。一些报道已经提出了，普通的MMP’s，具体的是MMP-9在MS和EAE中影响细胞浸润以及组织损伤(BBB破坏和脱髓鞘作用)的作用(参见上文Yong VW.et al)。MS中这些特定类型的机理的重要性来自在MS脑组织和CSF中已经鉴别出蛋白酶活性增加和存在的研究。通过利用缺乏涉及参与MS病理学中的某些蛋白酶的小鼠进行EAE研究，也产生了支持性的数据，或者使用药理学方法产生了支持性数据。
脱髓鞘作用被认为是取决于细胞毒性T-细胞并且由激活的吞噬细胞所生成的有毒产物(Lassmann H.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003；74(6)：695-7)。因此，轴突损失受蛋白酶和活性氧和氮中间体的影响。当存在MPO时，它显然具有激活蛋白酶(直接激活和通过影响蛋白酶抑制剂的抑制解除作用而激活)和生成活性物种的能力。
慢性阻塞性肺病(COPD)
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种疾病状态，其特征为不是完全可逆的气流受限(airflow limitation)。所述气流受限通常是进行性的并且与肺对无毒颗粒或气体的异常炎症反应有关。COPD成为一种严重的公众健康问题。在美国，它是慢性发病和死亡的第四位主导病因，而且预计在2020年它世界级疾病负担中排第五位。在英国，COPD的发病率为男性1.7％，女性1.4％。COPD疾病的严重程度从轻度到非常严重，随严重程度增加，其治疗成本迅速上升。
与正常不吸烟的对照者相比，COPD患者中唾液和BAL的MPO水平要高很多(Keatings V.M.，Barnes P.J.Am J Respir Crit Care Med1997；155：449-453；Pesci，A.et al.Eur Respir J 1998；12：380-386)。MPO水平在该疾病恶化期间进一步增加(Fiorini G.et al.Biomedicine & Pharmacotherapy2000；54：274-278；Crooks S.W.et al.European Respiratory Journal.15(2)：274-80，2000)。MPO的作用很可能在COPD恶化时变得更为重要(Sharon S.D.et al.Am J Respir Crit Care Med.2001；163：349-355)。
除MPO的破坏性性能外，还存在与血管病有关的强临床联系(Baldus S.et al.Circulation 2003；108：1440-5)。功能异常的MPO多型现象与冠状动脉病死亡率的危险降低有关(Nikpoor B.et al.Am Heart J 2001；142：336)，高MPO血清水平的患者患急性冠状动脉综合征的危险增加。MPO对血管病的作用可以延伸至COPD，因为存在强有力证据表明，肺脉管系统是与吸烟者肺中牵涉的最早部位之一。对肺动脉内膜中惊人的变化已进行了描述，这表明了与吸烟的剂量关系(Hale K.A.，Niewoehner D.E.，Cosio M.G.Am Rev RespDis 1980；122：273-8)。MPO的生理功能与先天宿主防御有关。然而，如同MPO缺乏的患者具有相对良性症状的大多数情况一样，这种作用并不是关键性的(Parry M.F.et al.Ann Int Med.1981；95：293-301，Yang，K.D.，Hill，H.R.Pediatr Infect Dis J.2001；20：889-900)。总之，存在大量证据表明，COPD患者中MPO水平增加可以通过一些机理促成该疾病。因此，MPO的选择性抑制剂被期望用于减轻COPD的急性和慢性炎性方面并可以减少肺气肿的形成。
动脉粥样硬化
MPO抑制剂应减少动脉粥样硬化负担和/或现有动脉粥样硬化损伤的易损性，并因此降低急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛或中风的危险，以及减小急性冠状动脉综合征和缺血性脑血管事件期间的缺血/再灌注损伤。一系列数据支持MPO在动脉粥样硬化中的作用。MPO在人动脉粥样硬化损伤的肩部区域和坏死核中表达，已经从人损伤的尸体解剖样品中分离得到活性酶(Daugherty，A.et al.(1994)J Clin Invest 94(1)：437-44)。在腐烂和破裂的人损伤中，与脂肪条纹相比，表达巨噬细胞的MPO数目增加已经得到了证明，表明MPO在急性冠状动脉综合征中的特定作用(Sugiyama，S.etal.(2001)Am J Pathol 158(3)：879-91)。与健康的对照组相比，确诊患冠状动脉病的患者具有更高的血浆和白细胞MPO水平(Zhang，R.et al.(2001)Jama286(17)：2136-42)。此外，在两种大的预期研究中，MPO的血浆水平预测未来冠状动脉发作或血管再形成的危险(Baldus，S.et al.(2003)Circulation108(12)：1440-5；Brennan，M.et al.(2003)N Engl J Med 349(17)：1595-604)。人体中总MPO缺乏的患病率为：2000-4000个个体中存在一个病例。这些个体看上去大体上是健康的，但是少数情况下报道了有严重的念珠菌属感染(Candida infection)。有趣地是，与具有正常MPO水平的对照组相比，MPO缺乏的患者较少受心血管疾病的影响(Kutter，D.et al.(2000)Acta Haematol104(1))。MPO启动子的多型现象影响表达，从而导致高和低MPO表达的个体。在三种不同的研究中，高表达基因型与心血管疾病危险增加有关(Nikpoor，B.et al.(2001)Am Heart J 142(2)：336-9；Makela，R.，P.J.Karhunen，et al.(2003)Lab Invest 83(7)：919-25；Asselbergs，F.W.，et al.(2004)Am J Med116(6)：429-30)。在最近十年累积的数据表明，MPO的促致动脉粥样化作用(proatherogenic action)包括氧化脂蛋白、通过消耗氧化氮诱导内皮功能障碍以及通过激活蛋白酶使动脉粥样硬化损伤脱稳定(Nicholls，S.J.and S.L.Hazen(2005)Arterioscler Thromb Vasc Biol 25(6)：1102-11)。最近，一些研究已经集中在LDL和HDL脂蛋白的硝基-和氯酪氨酸修饰。由于体内氯酪氨酸修饰仅仅可以通过由MPO产生的次氯酸生成，所以这些修饰被认为是MPO活性的特异性标记(Hazen，S.L.and J.W.Heinecke(1997)J Clin Invest99(9)：2075-81)。体外暴露于MPO的LDL颗粒变成聚集的，导致促进通过巨噬细胞消除剂受体摄取和泡沫细胞形成(Hazell，L.J.and R.Stocker(1993)Biochem J 290(Pt 1)：165-72)。apoA1(HDL胆固醇的主要载脂蛋白)的氯酪氨酸修饰，导致胆固醇受体功能受损(Bergt，C.，S.et al.(2004)ProcNatl Acad Sci U S A；Zheng，L.et al.(2004)J Clin Invest 114(4)：529-41)。这些机理的系统性研究已经表明，MPO在血浆中与apoA1结合并移动。此外，MPO特异性地靶向apoA1的那些酪氨酸残基，其在胆固醇从巨噬细胞流出期间与巨噬细胞ABCA1盒转运蛋白发生物理相互作用(Bergt，C.etal.(2004)J Biol Chem 279(9)：7856-66；Shao，B.et al.(2005)J Biol Chem 280(7)：5983-93；Zheng et al.(2005)J Biol Chem 280(1)：38-47)。因此，在动脉粥样硬化损伤中，MPO似乎具有双重恶化作用，即通过LDL颗粒的凝集增加脂质积累，以及通过攻击HDL蛋白apoA1减少反转胆固醇转运。
本发明披露了新的硫代黄嘌呤衍生物，其意料不到地表现出作为酶MPO抑制剂的有用性质。此外，与已知的硫代黄嘌呤相比，本发明的新化合物还表现出一种或多种以下特征：(i)对TPO的选择性得到改善；(ii)对MPO的抑制活性意料不到地高；(iii)改善的脑透过性；(iv)改善的溶解度和/或(v)改善的半衰期。这些已知的硫代黄嘌呤披露于例如WO 03/089430和WO 05/037835中。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物
Figure A200780022184D00231
其中
X和Y中的至少一个表示S，以及另一个表示O或S；
L表示(R12)p-Q-(CR13R14)r；其中(R12)p和(CR13R14)r各自任选含有一个或两个双键或三键；
其中Q为O、S(O)n、NR6、NR6C(O)、C(O)NR6或化学键；
其中R12选自C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或所述C1-6烷氧基任选被OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NR4R5、苯氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；以及其中所述苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及其中所述C1-6烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；
其中R13和R14独立选自氢、OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NR4R5、C1-6烷基、苯氧基和C1-6烷氧基；其中所述苯氧基或C1-6烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；
其中p表示整数0、1、2、3或4，以及r表示整数0、1、2、3或4；以及其中1≤p+r≤7；
R1表示含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系任选与一个或两个含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环稠合，其中所述单环或二环杂芳香族环系在单独存在或与一个或两个5元或6元饱和或部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R9、SO(n)NR9R10、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、芳基、CN、C(O)NR2R3、NR2C(O)R3、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述C1-7烷氧基或所述苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及其中所述C1-7烷基任选被羟基或C1-6烷氧基取代；以及其中所述C1-7烷基任选在所述C1-7烷基的任何位置处含有羰基；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；
在每次出现时，R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和苯氧基；所述C1-6烷氧基或苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及所述C1-6烷基任选被卤素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷酰基、OH、C(O)NR7R8或NR7C(O)R8取代；以及所述芳基或所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；或
基团NR2R3、NR4R5和NR9R10各自独立表示5-7元饱和的氮杂环，所述环任选含有一个选自O、S和NR11的额外杂原子，所述环任选进一步被卤素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷酰基、OH、C(O)NR7R8或NR7C(O)R8取代；
在每次出现时，R7、R8和R11独立表示氢或C1-6烷基，或基团NR7R8表示5-7元饱和的氮杂环，所述环任选含有一个选自O、S和NR11的额外杂原子；
n表示整数0、1或2；
条件是对于R1而言不包括噻吩基或呋喃基；以及
条件是若Q为O、S(O)n、NR6、NR6C(O)或C(O)NR6，则p大于或等于1。
本发明的一个方面涉及式(I)化合物或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物
Figure A200780022184D00241
其中
X和Y中的至少一个表示S，以及另一个表示O或S；
L表示(R12)p-Q-(CR13R14)r；其中(R12)p和(CR13R14)r各自任选含有一个或两个双键或三键；
其中Q为O、S(O)n、NR6、NR6C(O)、C(O)NR6或化学键；
其中R12选自C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或所述C1-6烷氧基任选被OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NR4R5、苯氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；以及其中所述苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及其中C1-6烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；
其中R13和R14独立选自氢、OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NR4R5、C1-6烷基、苯氧基和C1-6烷氧基，所述苯氧基或C1-6烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；
其中p表示整数0、1、2、3或4，以及r表示整数0、1、2、3或4；以及其中1≤p+r≤7；
R1表示含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系任选与一个或两个含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环稠合，其中所述单环或二环杂芳香族环系在单独存在或与一个或两个5元或6元饱和或部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R9、SO(n)NR9R10、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、CN、C(O)NR2R3、NR2C(O)R3、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述C1-7烷氧基或所述苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及其中所述C1-7烷基任选被羟基或C1-6烷氧基取代；以及其中所述C1-7烷基任选在所述C1-7烷基的任何位置处含有羰基；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；
在每次出现时，R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和苯氧基；所述C1-6烷氧基或苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及所述C1-6烷基任选被卤素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷酰基、OH、C(O)NR7R8或NR7C(O)R8取代；以及所述芳基或所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；或
基团NR2R3、NR4R5和NR9R10各自独立表示5-7元饱和的氮杂环，所述环任选含有一个选自O、S和NR11的额外杂原子，所述环任选进一步被卤素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷酰基、OH、C(O)NR7R8或NR7C(O)R8取代；
在每次出现时，R7、R8和R11独立表示氢或C1-6烷基，或基团NR7R8表示5-7元饱和的氮杂环，所述环任选含有一个选自O、S和NR11的额外杂原子；
n表示整数0、1或2；
条件是对于R1而言不包括噻吩基或呋喃基；以及
条件是若Q为O、S(O)n、NR6、NR6C(O)或C(O)NR6，则p大于或等于1。
根据本发明的一个方面，X表示S以及Y表示O。
根据本发明的另一个方面，p为1或2。
根据本发明的一个方面，R12为C1-6烷基，其任选被OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NR4R5、苯氧基或芳基取代。根据本发明的另一个实施方案，R12为C1-6烷基。根据本发明的另一个实施方案，所述烷基被OH、卤素、CF3、苯氧基或芳基取代。根据本发明的另一个实施方案，所述烷基被芳基或苯氧基取代。根据本发明的另一个实施方案，所述芳基为苯基。
根据本发明的其它方面，R12为C3烷基、C2烷基或C1烷基。
根据本发明的一个方面，r为0或1。
根据本发明的一个方面，Q为NR6或化学键。根据本发明的一个实施方案，R6为氢或C1-6烷基。根据本发明的另一个实施方案，所述烷基为C1-3烷基。
根据本发明的一个方面，Q为NR6C(O)。根据本发明的一个实施方案，R6为氢。
根据本发明的一个方面，R13和R14独立选自氢、OH、卤素、CF3、CN、NR4R5、C1-6烷基、苯氧基和C1-6烷氧基，以及所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。根据本发明的一个实施方案，R13和R14为氢。
根据本发明的一个方面，Q为O。
根据本发明的一个方面，L表示乙基、甲基、-CH2CH(CH3)OCH2-、-CH2CH(C6H5)-、-CH2CH2NHCH2-、-CH2CH2N(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)NHCH2-或-CH2CH(CH3)NHC(O)-。
根据本发明的一个方面，R1表示含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系任选与一个或两个含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环稠合，其中所述单环或二环杂芳香族环系在单独存在或与一个或两个5元或6元饱和或部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R9、SO(n)NR9R10、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、芳基、CN、C(O)NR2R3、NR2C(O)R3、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述C1-7烷氧基或所述苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及其中所述C1-7烷基任选被羟基或C1-6烷氧基取代；以及其中所述C1-7烷基任选在所述C1-7烷基的任何位置处含有羰基；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
根据本发明的一个实施方案，R1表示含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系任选与一个含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环稠合，其中所述单环或二环杂芳香族环系在单独存在或与所述5元或6元饱和或部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R9、SO(n)NR9R10、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、CN、C(O)NR2R3、NR2C(O)R3、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
根据本发明的一个实施方案，所述含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并任选与一个5元或6元饱和或部分饱和的环稠合的单环或二环杂芳香族环系含有一个或两个氮原子。
根据本发明的一个实施方案，所述含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并任选与一个5元或6元饱和或部分饱和的环稠合的单环或二环杂芳香族环系含有一个氧原子。
根据本发明的一个实施方案，所述含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并任选与一个5元或6元饱和或部分饱和的环稠合的单环或二环杂芳香族环系含有3个氮原子。
根据本发明的一个实施方案，R1表示含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的二环杂芳香族环系；其中所述二环杂芳香族环系任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CF3、SO(n)R9、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、芳基、CN、C(O)NR2R3、NR2C(O)R3、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
根据本发明的另一个实施方案，所述二环杂芳香族环系是未取代的。
根据本发明的另一个实施方案，所述二环杂芳香族环系被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CF3、SO(n)R9、(CH2)nR3、NR4R5、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
根据本发明的另一个实施方案，所述二环杂芳香族环系被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CF3、SO(n)R9、(CH2)nR3、NR4R5、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
根据本发明的另一个实施方案，所述二环杂芳香族环系被一个或多个独立选自C1-7烷基和卤素的取代基取代。根据本发明的另一个实施方案，所述烷基为C1-4烷基。根据本发明的另一个实施方案，所述卤素为溴、氟或氯。
根据本发明的另一个实施方案，所述二环杂芳香族环系选自吲哚、异吲哚、苯并咪唑、喹啉、二氮杂萘和咪唑并[1，2-a]吡啶。
根据本发明的一个实施方案，R1表示含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的单环杂芳香族环系；其中所述单环杂芳香族环系任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R9、SO(n)NR9R10、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、芳基、CN、C(O)NR2R3、NR2C(O)R3、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
根据本发明的另一个实施方案，所述环系是未取代的。
根据本发明的另一个实施方案，所述环系被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CF3、SO(n)R9、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
根据本发明的另一个实施方案，所述环系被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CF3、SO(n)R9、(CH2)nR3、NR4R5、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一个或多个选自C和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个N杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
根据本发明的另一个实施方案，所述环系被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CF3、SO(n)R9、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
根据本发明的另一个实施方案，所述环系被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CF3、SO(n)R9、(CH2)nR3、NR4R5、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一个或多个选自C和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个N杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
根据本发明的另一个实施方案，R4和R5独立选自氢和C1-6烷基。根据本发明的另一个实施方案，所述烷基为C1-4烷基。
根据本发明的另一个实施方案，R9为芳基或苯氧基，所述芳基或苯氧基任选被C1-6烷基取代。根据本发明的另一个实施方案，所述芳基被C1-4烷基取代。
根据本发明的另一个实施方案，n为2。
根据本发明的另一个实施方案，R3为芳基或苯氧基，以及所述芳基或苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
根据本发明的另一个实施方案，所述芳基被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。
根据本发明的另一个实施方案，所述芳基为苯基。
根据本发明的另一个实施方案，所述环系被至少一个C1-6烷基取代。根据本发明的另一个实施方案，所述烷基为C1-4烷基。
根据本发明的另一个实施方案，所述环系被至少一个卤素取代。根据本发明的另一个实施方案，所述卤素为氟、氯或溴。
根据本发明的另一个实施方案，所述环系选自吡唑、吡嗪、噁二唑、吡啶、异噁唑、嘧啶、吡咯、咪唑、呋咱和三唑。
根据本发明的另一个实施方案，R1表示含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的单环杂芳香族环系；其中所述单环杂芳香族环与一个含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环稠合，其中所述单环杂芳香族环系在与所述5元或6元饱和或部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R9、SO(n)NR9R10、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、芳基、CN、C(O)NR2R3、NR2C(O)R3、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
根据本发明的另一个实施方案，R1表示含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的单环杂芳香族环系；其中所述单环杂芳香族环与一个含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环稠合，其中所述单环杂芳香族环系在与所述5元或6元饱和或部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R9、SO(n)NR9R10、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、芳基、CN、C(O)NR2R3、NR2C(O)R3、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
根据本发明的另一个实施方案，所述环系与含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元部分饱和的环稠合。
根据本发明的另一个实施方案，所述环系在稠合时是未取代的。
根据本发明的另一个实施方案，所述环系在稠合时被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CF3、SO(n)R9、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述C1-7烷氧基任选被芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
根据本发明的另一个实施方案，所述环系在稠合时被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CF3、SO(n)R9、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述C1-7烷氧基任选被芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
根据本发明的另一个实施方案，所述环系在稠合时被C1-7烷基取代。根据本发明的另一个实施方案，所述烷基为C1-4烷基。
根据本发明的另一个实施方案，所述环系在稠合时被至少一个卤素取代。根据本发明的另一个实施方案，所述卤素为氟或氯。
根据本发明的一个方面，R3、R4、R5、R6和R9独立选自氢、C1-6烷基、芳基和苯氧基；以及所述芳基或所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
本发明的一个方面涉及式(I)化合物，其中
X和Y中的至少一个表示S，以及另一个表示O或S；
L表示(R12)p-Q-(CR13R14)r；
其中Q为O、NR6或NR6C(O)；
其中R12为任选被芳基取代的C1-6烷基；以及
R13和R14为氢；
其中p为1以及r为0或1；以及其中1≤p+r≤7；
R1表示含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系任选与一个含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元部分饱和的环稠合，其中所述单环或二环杂芳香族环系在单独存在或与一个5元或6元部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CF3、SO(n)R9、(CH2)nR3、NR4R5、C1-7烷基、C1-7烷氧基、芳基、苯氧基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；
在每次出现时，R3、R4、R5、R6和R9独立选自氢、C1-6烷基、芳基和苯氧基；以及所述芳基或所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；
n表示整数2。
本发明的一个实施方案涉及式(I)化合物，其中
X和Y中的至少一个表示S，以及另一个表示O或S；
L表示(R12)p-Q-(CR13R14)r；
其中Q为O、NR6或NR6C(O)；
其中R12为任选被芳基取代的C1-6烷基；以及
R13和R14为氢；
其中p为1以及r为0或1；以及其中1≤p+r≤7；
R1表示含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系任选与一个含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元部分饱和的环稠合，其中所述单环或二环杂芳香族环系在单独存在或与一个5元或6元部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CF3、SO(n)R9、(CH2)nR3、NR4R5、C1-7烷基、C1-7烷氧基、芳基、苯氧基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；
在每次出现时，R3、R4、R5、R6和R9独立选自氢、C1-6烷基、芳基和苯氧基；以及所述芳基或所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；
n表示整数2。
根据本发明的一个实施方案，X表示S以及Y表示O。
根据本发明的一个实施方案，L表示乙基、甲基、-CH2CH(CH3)OCH2-、-CH2CH(C6H5)-、-CH2CH2NHCH2-、-CH2CH2N(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)NHCH2-或-CH2CH(CH3)NHC(O)-。
根据本发明的一个实施方案，R3为任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代的芳基。根据本发明的另一个实施方案，所述芳基被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
根据本发明的一个实施方案，R3为任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代的苯氧基。根据本发明的另一个实施方案，所述苯氧基被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
根据本发明的一个实施方案，R4、R5和R6独立选自氢和C1-6烷基。
根据本发明的一个实施方案，R9为芳基或苯氧基，以及所述苯氧基或芳基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
根据本发明的另一个实施方案，所述芳基为苯基。
根据本发明的其它实施方案，所述C1-7烷基为甲基、乙基、C3烷基或C4烷基。
根据本发明的一个实施方案，所述C1-7烷氧基为C1-4烷氧基。
根据本发明的一个实施方案，其中所述取代基中的至少一个为卤素。
根据本发明的一个实施方案，R1是未取代的。
根据本发明的一个方面，R1选自吲哚、异吲哚、苯并咪唑、喹啉、二氮杂萘、咪唑并[1，2-a]吡啶、吡唑、吡嗪、噁二唑、吡啶、异噁唑、嘧啶、吡咯、咪唑、呋咱和三唑。
本发明还提供了式(I)化合物或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物
Figure A200780022184D00341
其中
X和Y中的至少一个表示S，以及另一个表示O或S；
L表示C1-7亚烷基，所述亚烷基任选含有选自O、S(O)n和NR6的杂原子，所述亚烷基任选含有一个或两个碳-碳双键，以及所述亚烷基任选被一个或多个独立地选自OH、卤素、CN、NR4R5、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，所述烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；
R1表示含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳香族环，以及所述5元或6元杂芳香族环可任选与含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和、部分饱和或不饱和的环稠合，以及所述环系(单独的所述5元或6元杂芳香族环或与5元或6元饱和、部分饱和或不饱和的环稠合的所述5元或6元杂芳香族环)任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R9、SO(n)NR9R10、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、CONR2R3、NR2COR3和COR3；所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代，以及所述烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基，以及所述烷基任选进一步被羟基或C1-6烷氧基取代，以及所述烷基或烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基或在所述烷基的任何位置处的羰基；
在每次出现时，R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10独立表示氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基，所述烷基任选进一步被卤素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷酰基、OH、CONR7R8和NR7COR8取代；或
基团NR2R3、NR4R5和NR9R10各自独立表示5-7元饱和的氮杂环，所述环任选含有一个选自O、S和NR11的额外杂原子，所述环任选进一步被卤素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷酰基、OH、CONR7R8和NR7COR8取代；
在每次出现时，R7、R8和R11独立表示氢或C1-6烷基，或基团NR7R8表示5-7元饱和的氮杂环，所述环任选含有一个选自O、S和NR11的额外杂原子；
n表示整数0、1或2；
条件是R1不表示噻吩基或呋喃基。
在本发明的一个方面，提供了式(I)化合物，其中X表示S以及Y表示O。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中L表示C1-7亚烷基。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中L表示C1-3亚烷基。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中L表示C1亚烷基(亚甲基)。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中L表示C2亚烷基(亚乙基)。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中R1表示含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳香族环，以及所述5元或6元杂芳香族环可任选与含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和、部分饱和或不饱和的环稠合，以及所述环系(单独的所述5元或6元杂芳香族环或与5元或6元饱和、部分饱和或不饱和的环稠合的所述5元或6元杂芳香族环)任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R9、SO(n)NR9R10、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、CONR2R3、NR2COR3和COR3；所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中R1表示含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳香族环，以及所述5元或6元杂芳香族环与含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和、部分饱和或不饱和的环稠合，以及所述环系(与5元或6元饱和、部分饱和或不饱和的环稠合的所述5元或6元杂芳香族环)任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R9、SO(n)NR9R10、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、CONR2R3、NR2COR3和COR3；所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代，以及所述烷基任选进一步被羟基或C1-6烷氧基取代。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中与5元或6元饱和、部分饱和或不饱和的环稠合的所述5元或6元杂芳香族环被卤素取代。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中所述卤素选自Cl和F。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中与5元或6元饱和、部分饱和或不饱和的环稠合的所述5元或6元杂芳香族环是未取代的。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中与5元或6元饱和、部分饱和或不饱和的环稠合的所述5元或6元杂芳香族环选自吲哚基和苯并咪唑基。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中R1表示含有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳香族环，所述杂芳香族环任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R9、SO(n)NR9R10、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、CONR2R3、NR2COR3和COR3；所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代，以及所述烷基任选进一步被羟基或C1-6烷氧基取代。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中R1表示含有1-3个独立选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳香族环，所述杂芳香族环任选被一个或多个独立选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中R1表示含有1或2个氮原子的5元或6元杂芳香族环，所述杂芳香族环任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R9、SO(n)NR9R10、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN、CONR2R3、NR2COR3和COR3；所述烷氧基任选进一步被C1-6烷氧基取代。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中含有1或2个氮原子的所述5元或6元杂芳香族环被一个或多个独立选自卤素和C1-7烷基的取代基取代。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中所述杂芳香族环选自吡啶基和咪唑基。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中所述杂芳香族环为被卤素和C1-7烷基取代的咪唑基。
本发明还涉及化合物或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，所述化合物选自：
3-(吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(吡啶-3-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(吡啶-4-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-{[3-乙氧基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；以及
3-[(4-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮。
此外，本发明还涉及化合物或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，所述化合物选自：
3-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(1H-吡唑-3-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(3-异丙基异噁唑-5-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(6-丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(4-丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(3-丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[2-(吡啶-2-基甲氧基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-苯基-2-吡啶-2-基乙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(喹啉-4-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-{2-[(喹啉-4-基甲基)氨基]乙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}乙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-{2-[甲基(喹啉-4-基甲基)氨基]乙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-氨基丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐；
3-{2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐；
3-{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-{2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐；
3-[2-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐；
3-(2-{[(4，6-二氯嘧啶-5-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[2-({[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-{2-[(喹啉-2-基甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐；
3-{2-[(喹啉-3-基甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-{[(1-叔丁基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[2-({[1-(1，1-二氧化四氢-噻吩-3-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[2-({[1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-基]甲基}氨基]丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐；
3-{2-[({1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-2-基}甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐；
3-(2-{[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[2-({[1-(4-仲丁基苯基)-1H-吡咯-2-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[2-({[1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[2-({[2，5-二甲基-1-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[2-({[4-(3-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-{2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-{[(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
2-硫代-3-{2-[(1H-1，2，3-三唑-5-基甲基)氨基]丙基}-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[2-({[1-(苄氧基)-1H-咪唑-2-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-{[(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-{2-[({1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1H-吡咯-2-基}甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
N-[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]烟酰胺；
N-[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)-乙基]异烟酰胺；
N-[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]-1，8-二氮杂萘-2-甲酰胺；
N-[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]喹啉-2-甲酰胺；
N-[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]嘧啶-2-甲酰胺；以及
N-[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]-1H-咪唑-2-甲酰胺三氟乙酸盐。
式(I)化合物可以按对映异构体形式存在。因此，所有的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体及它们的混合物都包括在本发明的范围内。各种旋光异构体可通过常规技术(例如分级结晶或HPLC)从化合物的外消旋混合物分离。或者，各种旋光异构体可直接用旋光原料来制备。
本发明包括盐形式的式(I)化合物。适宜的盐包括与有机酸或无机酸或与有机碱或无机碱形成的那些盐。所述盐通常应该是药用盐，不过在制备和纯化所述化合物时可以利用非药用酸的盐或非药用碱的盐。由此，酸加成盐包括尤其与盐酸或三氟乙酸形成的那些盐。碱加成盐包括其中阳离子尤其为钠离子或钾离子的那些盐。
必要时可将生成的式(I)化合物或其另一种盐转化为其药用盐；或将生成的式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；以及期望时将生成的式(I)化合物转化为其旋光异构体。
本发明的化合物及其中间体可从其反应混合物中分离，并且必要时通过标准技术进一步纯化。
中间体化合物也可以按对映体形式存在，并且可以按纯化的对映体、非对映体、外消旋体或混合物形式使用。
中间体化合物也可以按互变异构形式存在，并且可以按纯化的互变异构体或混合物形式使用。
除非另有说明，本申请中涉及的术语“C1-6亚烷基”或“C1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或者支链烷基。所述基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。术语“C1-7亚烷基”或“C1-7烷基”类似地进行解释。
除非另有说明，本申请中涉及的术语“C1-6烷氧基”表示具有1-6个碳原子的直链或者支链烷氧基。所述基团的实例包括甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、叔丁氧基和戊氧基。术语“C1-7烷氧基”类似地进行解释。
除非另有说明，在本申请中涉及的术语“C2-6烷酰基”表示具有2-6个碳原子的含有羰基的直链或者支链烷基。所述基团的实例包括乙酰基、丙酰基和新戊酰基。
除非另有说明，在本申请中涉及的术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
如本申请使用的“含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的单环或二环杂芳香族环系”是指含有一个或多个但不超过4个选自氮、氧或硫的杂原子的环系。所述环系的实例是(但不限于)吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、三唑、噁二唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、异吲哚、苯并咪唑、喹啉、二氮杂萘和咪唑并[1，2-a]吡啶。
如本申请使用的术语“含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环”是指含有5-6个原子的环，其中1-4个环原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，其可以是碳连接或氮连接的(carbon ornitrogen linked)；以及其中除非另有说明，环硫原子任选被氧化形成S-氧化物。所述环的实例是(但不限于)四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、四氢吡啶、吗啉、哌嗪、噻唑烷、二氢噻唑烷、吡咯烷酮、哌啶酮以及1，1-二氧化四氢噻吩。
“含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳香族环”的实例包括但不限于吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪。
“含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和、部分饱和或不饱和的环”的实例包括但不限于环戊烷、环己烷、环己烯、环戊酮、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、四氢吡啶、吗啉、哌嗪、吡咯烷酮和哌啶酮。
与“含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和、部分饱和或不饱和的环”稠合的“含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳香族环”的实例包括但不限于吲哚、异吲哚、苯并咪唑和喹啉。
“含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系与一个或两个含有一个或多个选自碳、氮、氧和硫的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环稠合”的实例包括但不限于吲哚、异吲哚、苯并咪唑、喹啉、二氮杂萘和咪唑并[1，2-a]吡啶。
在L的定义中，其中L定义为表示(R12)p-Q-(CR13R14)r，如式(I)所示，所述(R12)p与N键合，以及(CR13R14)r与R1键合。
在L的定义中，其中L定义为表示“C1-7亚烷基；所述亚烷基任选含有选自O、S(O)n和NR6的杂原子；所述亚烷基任选含有一个或两个碳-碳双键”意在包括具有两个自由价键的饱和或不饱和的1-7个碳原子的直链或支链排列，其中任何两个单键连接的碳原子任选被与饱和碳原子相连的O、S或NR6隔开。因此，所述定义包括例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚己基、乙基亚乙基、-CH2＝CH2-、-CH2CH＝CH-CH2-、-C(CH3)＝CH2-、-CH2＝CH2-CH2O-、-CH2O-、-CH2CH2O-CH2-、-CH2CH2O-CH2-CH2-、-CH2CH2S-和-CH2CH2NR6-。
任选含有一个选自O、S和NR11的额外杂原子的5-7元饱和的氮杂环的实例包括吡咯烷、哌啶、咪唑烷(iminodazolidine)、吡唑烷、哌嗪、吗啉和硫吗啉。
本发明的另一个方面为新的式(I)化合物作为药物的用途。
本发明的另一个方面为式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防其中对酶MPO的抑制是有益的疾病或病症的药物中的用途。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物或其药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防神经炎性疾病(neuroinflammatory disorder)、心脑血管动脉粥样硬化疾病(cardio-and cerebrovascular atherosclerotic disorders)和外周动脉疾病(peripheral artery disease)、心力衰竭(heart failure)以及呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防多发性硬化的药物中的用途。治疗可以包括减缓疾病的进展。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防帕金森病(Parkinson’s disease)的药物中的用途。治疗可以包括减缓疾病的进展。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物或其药用盐在制备药物中的用途，所述药物通过防止和/或减少新的动脉粥样硬化损伤或斑块的形成和/或通过防止或减缓现有损伤和斑块的进展来治疗或预防动脉粥样硬化。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物或其药用盐在制备药物中的用途，所述药物通过改变斑块的组成以降低斑块破裂和动脉粥样硬化血栓形成事件来治疗或预防动脉粥样硬化。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物或其药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病。治疗可以包括减缓疾病的进展。
根据本发明，还提供了一种治疗其中对酶MPO的抑制是有益的疾病或病症或降低所述疾病或病症危险的方法，其包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐给药于患有所述疾病或病症或面临所述疾病或病症危险的人。
此外，本发明还提供一种在患有神经炎性疾病、心脑血管动脉粥样硬化疾病或外周动脉疾病、心力衰竭或呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病或面临所述疾病或病症危险的人中治疗所述疾病或病症或降低所述疾病或病症危险的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐给药于所述人。
此外，本发明还提供在患有多发性硬化或面临所述疾病或病症危险的人中治疗所述疾病或病症或降低所述疾病或病症危险的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐给药于所述人。
此外，本发明还提供在患有帕金森病或面临所述疾病或病症危险的人中治疗所述疾病或病症或降低所述疾病或病症危险的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐给药于所述人。
本发明还提供在患有动脉粥样硬化或面临动脉粥样硬化危险的人中通过预防和/或降低新的动脉粥样硬化损伤或斑块的形成和/或通过预防或减缓现有损伤和斑块的进展来治疗动脉粥样硬化或降低动脉粥样硬化危险的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐给药于所述人。
本发明还提供在患有动脉粥样硬化或面临动脉粥样硬化危险的人中通过改变斑块的组成以降低斑块破裂和动脉粥样硬化血栓形成事件的危险来治疗动脉粥样硬化或降低动脉粥样硬化危险的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐给药于所述人。
在另一个方面，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐，以及混合有药用辅料、稀释剂或载体，所述药物制剂用于治疗或预防其中对酶MPO的抑制是有益的疾病或病症。
在另一个方面，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐，以及混合有药用辅料、稀释剂或载体，所述药物制剂用于治疗或预防神经炎性疾病。
在另一个方面，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐，以及混合有药用辅料、稀释剂或载体，所述药物制剂用于治疗或预防多发性硬化、心脑血管动脉粥样硬化疾病和外周动脉疾病、心力衰竭以及呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病。
在另一个方面，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐，以及混合有药用辅料、稀释剂或载体，所述药物制剂通过预防和降低新的动脉粥样硬化损伤和/或斑块的形成和/或通过预防或减缓现有损伤和斑块的进展而用于治疗或预防动脉粥样硬化。
在另一个方面，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐，以及混合有药用辅料、稀释剂或载体，所述药物制剂通过改变斑块的组成以降低斑块破裂和动脉粥样硬化血栓形成事件的危险而用于治疗或预防动脉粥样硬化。
本发明还涉及对以下疾病的治疗：
神经变性疾病，包括但不限于阿尔兹海默病(Alzheimer’s Disease，AD)、痴呆、精神分裂症中的认知缺陷(Cognitive Deficit in Schizophrenia，CDS)、轻度认知缺损(Mild Cognitive Impairment，MCI)、年龄相关的记忆缺损(Age-Associated Memory Impairment，AAMI)、年龄相关的认知衰退(Age-Related Cognitive Decline，ARCD)、非痴呆型认知缺损(CognitiveImpairement No Dementia，CIND)、多发性硬化、帕金森病(PD)、脑炎后帕金森综合征(postencephalitic parkinsonism)、亨廷顿病(Huntington’s Disease)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、运动神经元病(motorneuron diseases，MND)、多系统萎缩症(Multiple System Atrophy，MSA)、皮质基底变性(Corticobasal Degeneration)、进行性核上性轻瘫(ProgressiveSupranuclear Paresis)、吉-巴综合征(Guillain-Barré Syndrome，GBS)以及慢性炎性脱髓鞘性多神经病(Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy，CIDP)。痴呆包括但不限于唐氏综合征(Down syndrome)、血管性痴呆、卢伊体痴呆(dementia with Lewy bodies)、HIV痴呆、帕金森型额颞痴呆(Frontotemporal dementia Parkinson’s Type，FTDP)、皮克病(Pick’s Disease)、尼-皮病(Niemann-Pick’s Disease)、创伤性脑损伤(TBI)、拳击员痴呆(dementiapugilistica)、克-雅综合征(Creutzfeld-Jacob Disease)和阮病毒病。
本发明还涉及对以下疾病的治疗：
神经炎性疾病，包括但不限于多发性硬化(MS)、帕金森病、多系统萎缩症(MSA)、皮质基底变性、进行性核上性轻瘫、吉-巴综合征(GBS)和慢性炎性脱髓鞘性多神经病(CIDP)。多发性硬化(MS)包括复发性间歇性多发性硬化(Relapse Remitting Multiple sclerosis，RRMS)、继发性进行性多发性硬化(Secondary Progressive Multiple sclerosis，SPMS)以及原发性进行性多发性硬化(Primary Progressive Multiple sclerosis，PPMS)。
本发明还涉及对以下疾病的治疗：
认知疾病，包括但不限于：
a)痴呆，包括但不限于阿尔兹海默病、唐氏综合征(Down syndrome)、血管性痴呆、帕金森病(PD)、脑炎后帕金森综合征、卢伊体痴呆、HIV痴呆、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、运动神经元病、帕金森型额颞痴呆、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)、皮克病、尼-皮病、皮质基底变性、创伤性脑损伤(TBI)、拳击员痴呆、克-雅综合征和阮病毒病；
b)精神分裂症中的认知缺陷(CDS)；
c)轻度认知缺损(MCI)；
d)年龄相关的记忆缺损(AAMI)；
e)年龄相关的认知衰退(ARCD)；
f)非痴呆型认知缺损(CIND)。
本发明还涉及对以下疾病的治疗：
注意力缺陷和分裂性行为障碍(Disruptive Behavior Disorder)，包括但不限于注意力缺陷障碍(attention deficit disorder，ADD)、注意力缺陷多动症(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)和情感障碍。
本发明还涉及治疗以下疾病和病症，其可用本发明的化合物进行治疗：
呼吸道：气道阻塞性疾病，包括：哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发哮喘、药物诱发哮喘(包括阿司匹林和NSAID-诱发的)和粉尘诱发哮喘，间歇性的和持续性的，所有都是严重度的；和其它原因的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺和相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、并发抗肿瘤治疗和慢性感染的纤维化，包括结核病和喂鸽者病和其它真菌感染；肺移植并发症；肺脉管系统血管炎和血栓形成疾病；和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的久嗽和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管舒缩性鼻炎；全年性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’s disease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病。
本发明还涉及联合治疗，其中式(I)化合物或其药用盐或包含式(I)化合物的药物组合物或制剂，与用于治疗心脑血管动脉粥样硬化疾病和外周动脉疾病中任一项治疗和/或药剂一起同时或依次给药。
本发明还提供了制备所述药物组合物的方法，其包括混合各成分。
式(I)化合物或其药用盐可以与下组中的一种或多种化合物一起给药：
1)抗炎药，例如
a)NSAIDs(例如乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛)；
b)白细胞三烯合成抑制剂(5-LO抑制剂，例如AZD4407、弃留通、licofelone、CJ13610、CJ13454；FLAP抑制剂，例如BAY-Y-1015、DG-031、MK591、MK886、A81834；LTA4水解酶抑制剂，例如SC56938、SC57461A)；
c)白细胞三烯受体拮抗剂(例如CP195543、阿美卢班(amelubant)、LY293111、扎鲁司特(accolade)、MK571)；
2)抗高血压药，例如
a)β-阻滞剂(例如美托洛尔、阿替洛尔、索他洛尔)；
b)血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、雷米普利、喹那普利、依那普利)；
c)钙通道阻滞剂(例如维拉帕米、地尔硫
Figure A200780022184D0047143010QIETU
、非洛地平、氨氯地平)；
d)血管紧张素II受体拮抗剂(例如依贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦(telemisartan)、氯沙坦)；
3)抗凝血剂，例如
a)凝血酶抑制剂(例如美拉加群(ximelagatran))、肝素、凝血因子Xa抑制剂；
b)血小板聚集抑制剂(例如氯吡格雷(clopidrogrel)、噻氯匹定、prasugel、AZ4160)；
4)脂类代谢调节剂，例如
a)胰岛素敏化剂如PPAR激动剂(例如匹格列酮、罗格列酮、Galida、muraglitazaar、gefemrozil、非诺贝特)；
b)HMG-CoA还原酶抑制剂、他汀类(例如辛伐他汀、帕伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐地汀)；
c)胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)；
d)IBAT抑制剂(例如AZD-7806)；
e)LXR激动剂(例如GW-683965A、T-0901317)；
f)FXR受体调节剂；
g)磷脂酶抑制剂；
5)抗心绞痛药，例如硝酸盐和亚硝酸盐；
6)氧化应激调节剂，例如抗氧化剂(例如普罗布考、AG1067)。
具体实施方式
制备方法
根据本发明，进一步提供了制备式(I)化合物或其药用盐、溶剂化物、对映体、非对映体或外消旋体的方法，其中除非另有说明，R1、L、X和Y如式(I)中所定义。
在下面对这些方法的描述中，应当理解，适当的时候，可按照有机合成领域的普通技术人员容易理解的方式加入合适的保护基团，并随后从各种反应物和中间体中除去保护基团。使用这些保护基团的常规操作以及合适的保护基团的实例描述在例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中。也应该理解，通过化学操作可将一种基团或取代基转化为另一种基团或取代基，这种转化可对最终产物合成路径的任何中间体或最终产物进行，其中可能的转化类型仅受限于：在该阶段分子所携带的其它官能团对转化中所使用的条件或试剂的内在不相容性(inherent incompatibility)。这种内在不相容性以及通过以合适的顺序进行适当的转化和合成步骤以规避这些内在不相容性的方式，对有机合成领域的技术人员而言，是容易理解的。以下给出转化的实例，并且应该理解的是，所述的转化并非只限于示例为转化的通式基团(generic group)或取代基。其它合适转化的引用和说明参见“ComprehensiveOrganic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations”R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)。有关其它合适反应的引用和说明描述在有机化学教科书例如“Advanced Organic Chemistry”，March，4th ed.McGrawHill(1992)或“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)中。本领域的技术人员容易理解的是，中间体和最终产物的纯化技术包括例如在柱或旋转板上的正相和反相色谱、重结晶、蒸馏和液-液萃取或固-液萃取。除了定义不同之处，这些取代基和基团如式(I)所定义。除非另有说明，术语“室温”和“环境温度”表示16至25℃之间的温度。除非另有说明，术语“回流”表示关于所用的溶剂，采用指定溶剂的沸点温度或稍高于沸点的温度。应该理解，可使用微波对反应混合物进行加热。术语“快速色谱(flashchromatography)”或“快速柱色谱(flash column chromatography)”表示使用有机溶剂或其混合物作为流动相在硅胶上进行制备性色谱。
终产物的制备
1.制备式(I)化合物的方法表示在方案1中，其中R1和L如式(I)中所定义，以及X为S且Y为O：
Figure A200780022184D00491
方案1
式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物是制备式(I)化合物时有用的中间体(其中R1和L如式(I)中所定义)。式(II)-(VI)化合物要么为市售，要么可从市售化合物或文献中描述的化合物制备(Traube W.，J.Lieb.Ann.1904，331，64和Ouwerkerk et al.Eur.J.Org.Chem.2002，14，2356)。
a)使氰基乙酸乙酯(II)与式(III)硫脲反应，在式(III)中R1和L如式(I)中所定义。在所述方法中，将氰基乙酸乙酯(II)和适当的硫脲(III)溶于或悬浮于适当的醇如乙醇中，然后加入醇盐如乙醇钠。温度通常为70℃至反应混合物的回流温度。
b)使式(IV)硫脲嘧啶与亚硝酸钠在酸性溶液中反应，在式(IV)中R1和L如式(I)中所定义。在所述方法中，将式(IV)硫脲嘧啶悬浮于溶剂如乙酸(10-100％的水溶液)或盐酸(1N的水溶液)中，然后在0℃至85℃之间的适当温度搅拌10-20分钟，然后加入溶于水中的亚硝酸钠。
c)将式(V)亚硝基化合物还原，在式(V)中R1和L如式(I)中所定义。在所述方法中，亚硝基化合物(V)的还原可用适当的还原剂如连二亚硫酸钠，在适当的溶剂混合物如水、氨溶液或氢氧化钠(1N的水溶液)中，在室温至75℃之间的温度范围内进行30分钟至24小时。可供选择地，可将连二亚硫酸钠直接加到步骤b所用的条件中。
d)式(VI)二胺与i)甲酸、ii)乙酸甲脒(formamidine acetate)或iii)原酸三烷基酯的反应描述如下，在式(VI)中R1和L如式(I)中所定义：
(i)用甲酸(98％)在环境温度至反应混合物的回流温度之间的适当温度处理式(VI)二胺。所述方法持续适当的一段时间，通常持续20-30分钟。除去甲酸后，用适当的碱水溶液，例如用10％氢氧化钠水溶液处理，然后得到式(I)化合物。用碱进行的处理在适当的温度进行适当的时间，例如在环境温度至反应混合物的回流温度之间的温度进行30-90分钟。可供选择地，反应可在溶剂如加入甲酸和硫酸的水中进行。然后将反应混合物回流加热过夜，中和之后得到式(I)化合物。
(ii)在溶剂如二甲基亚砜中在适当的温度例如70℃用乙酸甲脒处理式(VI)二胺，直到反应完成，通常处理1-3h。
(iii)用过量的适当原酸酯如原甲酸三乙酯和原甲酸三丙酯，任选在适当的溶剂如醇的存在下，在适当的温度处理式(VI)二胺，直到反应完成。温度通常高达反应混合物的回流温度，以及反应时间通常为30分钟至过夜。
将式(VI)二胺转化为式(I)化合物的其它方法描述在文献中并对于本领域技术人员而言是公知的。
2.制备式(I)化合物的方法表示在方案2中，其中R1和L如式(I)中所定义，以及X为S且Y为O(Suzuki et al.Chem.Pharm.Bull.2002，50，1163)：
Figure A200780022184D00511
方案2
式(VII)、(VIII)、(IX)和(X)化合物是制备式(I)化合物时有用的中间体，其中R1和L如式(I)中所定义。式(VII)-(X)化合物要么为市售，要么可从市售的化合物或文献中描述的化合物制备。
a)使5-氨基咪唑-4-甲酰胺(VII)与适当的式(VIII)醛(其中R1和L如式(I)中所定义)和氰基硼氢化钠、乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠，在适当的溶剂如任选加入乙酸的甲醇中，在室温或在加热至50℃的情况下反应，得到中间体(IX)。可供选择地，分离出形成的亚胺，然后通过用催化剂如氧化铂在适当的溶剂如甲醇中在环境温度进行的催化氢化来将其还原，得到中间体(IX)。
b)使中间体(IX)(其中R1和L如式(I)中所定义)与异硫氰酸酯如异硫氰酸苯甲酰酯(benzoylisothiocyanate)或异硫氰酸乙氧羰酯(ethoxycarbonylisothiocyanate)，在溶剂如二氯甲烷中，在室温或在加热至回流温度的情况下反应，得到中间体(X)。
c)使中间体(X)(其中R1和L如式(I)中所定义)与碱如氢氧化钠或氨(7N的甲醇溶液)，在80℃至溶剂的回流温度之间的温度反应，然后得到式(I)化合物。
3.制备式(I)化合物的方法表示在方案3中，其中R1和L如下文中所定义，以及X为S且Y为O：
Figure A200780022184D00521
方案3
式(XI)和(XII)化合物是制备式(I)化合物时有用的中间体，其中R1如式(I)中所定义，以及L表示(R12)p-Q-(CR13R14)r，其中Q为NR6，以及R6、R12、R13、R14、p和r如式(I)中所定义。式(XI)-(XII)化合物要么为市售，要么可从市售的化合物或文献中描述的化合物制备。
a)使(XI)与适当的式(XII)醛(其中R1和L如上文中所定义)、乙酸和氰基硼氢化钠或乙酰氧基硼氢化钠，在适当的溶剂如甲醇中，在室温或在加热至50℃的情况下反应，得到式(I)化合物。
4.制备式(I)化合物的方法表示在方案4中，其中R1和L如下文中所定义，以及X为S且Y为O：
Figure A200780022184D00522
方案4
式(XIII)和(XIV)化合物是制备式(I)化合物时有用的中间体，其中R1如式(I)中所定义，以及L表示(R12)p-Q-(CR13R14)r，其中Q为NR6，以及R6、R12、R13、R14、p和r如式(I)中所定义。式(XIII)-(XIV)化合物要么为市售，要么可从市售的化合物或文献中描述的化合物制备。
a)使(XIII)与适当的式(XIV)羧酸(其中R1和L如上文中所定义)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N，N-四甲基
Figure A200780022184D0052143235QIETU
四氟硼酸盐和适当的碱如二异丙基乙胺，在适当的溶剂如二甲基甲酰胺中，在室温反应，得到式(I)化合物。
通过但决不限于以下实施例来阐明本发明：
一般方法
所有溶剂是市售的，并且要么为无水，要么为分析等级。反应通常在氮气或氩气的惰性气氛中进行。
使用配备Varian 400 ATB PFG探针的Varian Mercury Plus 400 NMR光谱仪、配备Z梯度的3mm流动注射SEI 1H/D-13C探针头的Bruker av400 NMR光谱仪(使用BEST 215液体处理器用来注射试样)或者配备Z梯度的4-核探针头的Bruker DPX400 NMR光谱仪，记录400MHz(质子)的1H NMR光谱和100MHz(碳-13)的13C NMR光谱。可供选择地，用Z梯度的5mm TXI探针头以600MHz记录质子光谱(150MHz)和碳-13光谱(60MHz)。所有氘代溶剂通常含有0.03％-0.05％v/v的四甲基硅烷，其用作参比信号(对于1H和13C都设置在δ 0.00)。当试样在没有四甲基硅烷的情况下运行时，使用以下的参比信号：DMSO-d6中线δ 2.50(1H)和δ 39.51(13C)；CD3OD中线δ 3.31(1H)或δ 49.15(13C)；丙酮-d6 2.04(1H)和206.5(13C)；和CDCl3 δ 7.26(1H)或CDCl3中线δ 77.16(13C)(除非另有说明)。
在由Alliance 2795(LC)和Waters Micromass ZQ检测器组成的WatersMS上在120℃记录质谱。质谱仪配备有以正离子模式或负离子模式操作的电喷雾离子源(ES)。质谱仪在m/z 100-1000之间扫描，扫描时间为0.3s。可供选择地，在由Alliance 2795(LC)、Waters PDA 2996和ELS检测器(Sedex 75)以及ZMD单四极质谱仪组成的Waters LCMS上记录质谱。质谱仪配备有以正离子模式或负离子模式操作的电喷雾离子源(ES)。毛细管电压为3kV，以及锥电压为30V。质谱仪在m/z 100-600之间扫描，扫描时间为0.7s。柱温设定为40℃。二极管阵列检测器在200-400nm之间扫描。将ELS检测器的温度调节到40℃，以及将压力设为1.9巴。对于LC分离，应用线性梯度，起始于100％A(10mM乙酸铵于5％乙腈中的溶液)并且四分钟后终止于100％B(乙腈)。所使用的柱是X-Terra MS C8，3.0×50；3.5μm(Waters)，以1.0mL/min的流速运行。
可供选择地，在由Agilent Technologies提供的GC-MS(GC 6890，5973NMSD)上进行质谱分析。所使用的柱是VF-5MS，ID 0.25mm×30m，0.25μm(Varian Inc.)。应用线性温度梯度，起始于40℃(保持1min)并且终止于300℃(保持1min)，25℃/分钟。MS配备有CI离子源，以及反应气体是甲烷。MS在m/z 50-500之间扫描，以及扫描速度设为3.25扫描/秒。MS配备有EI离子源。MS在m/z 50-500之间扫描，并且扫描速度设为3.25扫描/秒。电子电压设为70eV。
使用Costech Instrument Elemental Combustion System ECS4010进行C、H和N成分的元素分析，氦气流速为100mL/min(14ψ)，氧气流速为20mL/min(10ψ)，空气流速为25ψ以及，以及净化气(purge)流速为50mL/min。所报告的分析结果为两次运行的平均。
在带有Waters 717 Plus自动进样器和Waters 2996光电二极管阵列检测器的Water 600 Controller系统上进行HPLC分析。所使用的柱是ACE C18，5μm，4.60×150mm。应用线性梯度，起始于95％A(0.1％H3PO4的水溶液)并且终止于55％B(MeCN)，运行20min。柱处于环境温度，流速为1.0mL/min。二极管阵列检测器在200-400nm扫描。可供选择地，在由G1379A微真空脱气器、G1312A二元泵、G1367A孔板自动取样器、G1316A柱温箱和G1315B二极管阵列检测器组成的Agilent HP1100系统上进行HPLC分析。柱：X-Terra MS，Waters，3.0×100mm，3.5μm。将柱温设定为40℃，以及流速为1.0mL/分钟。二极管阵列检测器在210-300nm扫描，步长和峰宽度分别设为2nm和0.05分钟。应用线性梯度，起始于100％A(10mM乙酸铵于5％乙腈中的溶液)并且结束于100％B(MeCN)，历时6分钟。
在CEM Discover LabMate上，或在Biotage Initiator系统上，在指定的温度，在推荐的微波管中进行微波加热。可供选择地，在以2450MHz产生连续辐射的Smith Synthesizer单模式微波腔中进行微波加热。
反应后的典型处理操作包括用溶剂如乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤，随后经无水硫酸镁或硫酸钠干燥有机相，过滤，并且对溶液进行真空浓缩。
在来自Mancherey-Nagel的
Figure A200780022184D00541
(硅胶60 F254)上或在Merck TLC-板(硅胶60 F254)上进行薄层色谱分析(TLC)，斑点通常通过UV显现。在一些情形中还使用了另外的显现方法。在这些情形中，用碘(通过将约1g I2与10g硅胶混合来得到)、香草醛(通过将约1g香草醛溶于100mL 10％H2SO4中来得到)、茚三酮(购于Aldrich)或Magic染色剂(通过将25g(NH4)6Mo7O24·4H2O、5g(NH4)2Ce(IV)(NO3)6、450mL H2O和50mL浓H2SO4充分混合来得到)对TLC板进行显色，以显现化合物。通常使用的溶剂为氯仿/甲醇、二氯甲烷/甲醇、乙酸乙酯/甲醇、己烷/乙酸乙酯以及庚烷/乙酸乙酯的混合物。
使用来自Silicycle的40-63μm(230-400目)硅胶，遵循类似于Still，W.C.；Kahn，M.；and Mitra，M.J.Org.Chem.，1978，43，2923-2925中披露的技术进行快速色谱。可供选择地，在
Figure A200780022184D00551
 CompanionTM上使用RediSepTM正相快速柱进行快速色谱。通常使用的溶剂为以下混合物即氯仿/甲醇、二氯甲烷/甲醇、乙酸乙酯/甲醇、己烷/乙酸乙酯以及庚烷/乙酸乙酯。
在Waters Prep LC4000系统上(使用Waters 2487二极管阵列)或在Waters LC Module 1 plus上进行制备性色谱。所使用的柱为Waters XTerraPrep C18，5μm，30×100mm或Phenomenex Luna C18，5μm，21.6×250mm。使用乙腈/水(水中含有0.1％三氟乙酸或10mM乙酸铵)的窄梯度来洗脱化合物，流速为20mL/min，以及总运行时间在20-30min之间。可供选择地，在配备二极管阵列检测器的Waters自动纯化HPLC上进行制备性色谱。所用的柱为XTerra MS C8，10μm，19×300mm或Atlantis C18，5μm，19×100mm。使用乙腈/(95:5 0.1M乙酸铵：乙腈)的窄梯度，流速为20mL/min。以乙腈/0.1M乙酸铵的5％乙腈MilliQ Water溶液的梯度从0％乙腈运行至35-50％乙腈，历时15min。流速：15ml/min。可供选择地，在半制备性Shimadzu LC-8A HPLC上进行纯化，其具有配备有Waters 柱(C18，5mm，100mm×19mm)的Shimadzu SPD-10A UV-VIS-检测器。使用乙腈/0.1％三氟乙酸的MilliQWater溶液的窄梯度，流速10ml/min。
使用以下缩写：
aq.               水溶液；
Boc2O             一缩二碳酸二叔丁酯；
m-CPBA            3-氯过氧苯甲酸；
DCM               二氯甲烷；
DEAD              偶氮二羧酸二乙酯；
DIPEA             N，N-二异丙基乙胺；
DMF               N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO              二甲基亚砜；
EtOH              乙醇；
equiv.            当量；
HOAc              乙酸；
MeOH              甲醇；
NaCNBH3           氰基硼氢化钠；
NaOH              氢氧化钠；
o.n.         过夜；
r.t.         室温；
TEMPO        2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基；
THF          四氢呋喃；
TFA          三氟乙酸。
所用的原料是商业来源获得的或根据文献操作制备的，其具有与报道一致的实验数据。原料的以下实例是根据文献操作制备的：
2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙胺二盐酸盐：Nicolaou，K.C.；Trujillo，J.I.；Jandeleit，B.；Chibale，K.；Rosenfeld，M.；Diefenbach，B.；Cheresh，D.A.；Goodman，S.L.Bioorg.Med.Chem.，1998，6，1185-1208。
1，1-二甲氧基丙-2-醇：Hunter，R.；Michael，J.P.；and Tomlinson，G.D.Tetrahedron，1994，50，871-888。
苯基(吡啶-2-基)乙醛：Jpn.Kokai Tokkyo Koho(1982)，3 pp.；JP57072963。
实施例
以下是本发明化合物的各种非限制性实施例。
实施例1
3-(吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)N-(吡啶-2-基甲基)硫脲
将2-(氨基甲基)吡啶(2.0g，18.5mmol)在0℃滴加到搅拌的异硫氰酸苯甲酰酯(3.3g，20.2mmol)于CH2Cl2(30mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌4h。真空蒸发溶剂，然后加入1M硫酸(40mL)。将反应混合物在室温搅拌19h。将混合物用饱和碳酸钠(水溶液)中和。用刮勺(spatula)除去在中和过程中在溶液中形成的油状物。收集固体，洗涤并干燥。然后将固体溶于氢氧化钠(10％水溶液，15mL)和MeOH(5mL)中，将溶液在室温搅拌20h。将反应混合物用2M硫酸中和，然后将水溶液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。有机相用活性炭处理，过滤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物悬浮于乙醚中，过滤，用乙醚洗涤然后干燥，得到标题化合物(1.35g，44％)，其为固体。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 8.52-8.51(1H)，8.09-8.07(1H)，7.79-7.75(1H)，7.43-7.22(4H)，4.71(2H)；MS(ESI)m/z168(M+1)。
(b)6-氨基-1-(吡啶-2-基甲基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮
将N-(吡啶-2-基甲基)硫脲(1.35g，8.09mmol，由实施例1(a)得到)和氰基乙酸乙酯(1.1g，9.71mmol)加到乙醇钠(从钠(0.20g，8.9mmol)的乙醇(16mL)溶液新鲜制得)中。将反应混合物在90℃回流搅拌16h。然后将混合物用水(20mL)稀释并用2M硫酸中和。经过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(1.8g，96％)，其为固体。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 11.93(1H)，8.51-8.50(1H)，7.81-7.77(1H)，7.31-7.28(2H)，7.00(2H)，5.72(2H)，4.92(1H)；MS(ESI)m/z 235(M+1)。
(c)5，6-二氨基-1-(吡啶-2-基甲基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮
将6-氨基-1-(吡啶-2-基甲基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮(0.60g，2.56mmol，由实施例1(b)得到)溶于乙酸(90％水溶液，10mL)中，然后在75℃加热5分钟。加入亚硝酸钠(0.20g，2.95mmol)，然后再继续加热30分钟。真空除去溶剂，将残余物悬浮于水(6mL)中，然后加入氨(32％水溶液，6mL)。将反应混合物在75℃加热，加入连二亚硫酸钠(1.1g，6.4mmol)，将得到的混合物在75℃继续搅拌5分钟，然后在室温搅拌30分钟。用2M硫酸将溶液调节至中性pH后，经过滤收集沉淀的固体，用少量的水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.331g，52％)，其为固体。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 11.90(1H)，8.54-8.49(1H)，7.83-7.76(1H)，7.38-7.28(2H)，6.22(2H)，5.79(2H)，3.49(2H)；MS(ESI)m/z 250(M+1)。
(d)3-(吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将5，6-二氨基-1-(吡啶-2-基甲基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮(0.33g，1.3mmol，由实施例1(c)得到)的甲酸溶液在70℃加热30分钟。真空蒸发过量的甲酸。将氢氧化钠(10％水溶液，2mL)加到残余物中，然后将反应混合物在70℃加热1h。然后将混合物用水稀释(20mL)并用2M硫酸中和。经过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并干燥。粗产物经制备性HPLC纯化，得到标题化合物(0.068g，20％)，其为固体。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.86(1H)，12.55(1H)，8.45-8.43(1H)，8.09(1H)，7.73-7.69(1H)，7.25-7.24(1H)，7.17(1H)，5.79(2H)；13CNMR(DMSO-d6)δ ppm 174.3，155.0，152.7，149.7，148.9，141.4，136.6，122.1，120.8，110.6，51.6；MS(ESI)m/z 260(M+1)。
实施例2
3-(吡啶-3-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)6-氨基-1-(吡啶-3-基甲基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮
标题化合物是根据实施例1(b)中描述的一般方法，使用N-(吡啶-3-基甲基)硫脲(Beaudegnies，R.，Wendeborn，S.，Heterocycles，2003，11，2417-2424)(1.19g，7.12mmol)和氰基乙酸乙酯(0.97g，8.54mmol)制备的，得到标题化合物(1.38g，83％)，其为固体。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.02(1H)，8.48-8.46(2H)，7.56-7.54(1H)，7.38-7.35(1H)，6.99(2H)，5.72(2H)，4.91(1H)；MS(ESI)m/z 235(M+1)。
(b)5，6-二氨基-1-(吡啶-3-基甲基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮
标题化合物是根据实施例1(c)中描述的一般方法，使用6-氨基-1-(吡啶-3-基甲基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮(0.50g，2.27mmol，由实施例2(a)得到)、亚硝酸钠(0.17g，2.50mmol)和连二亚硫酸钠(0.99g，5.68mmol)制备的，不同的是，加入连二亚硫酸钠之后的室温反应时间为1h。得到粗标题化合物，其为固体(0.376g，66％)。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：10.31(1H)，8.47(1H)，8.46(1H)，7.57-7.54(1H)，7.37-7.34(1H)，6.18(2H)，5.80(2H)，3.50(2H)；MS(ESI)m/z 250(M+1)。
(c)3-(吡啶-3-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据实施例1(d)中描述的一般方法，使用5，6-二氨基-1-(吡啶-3-基甲基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮(0.38g，1.5mmol，由实施例2(b)得到)制备的，得到标题化合物(0.072g，19％)，其为固体。1HNMR(DMSO-d6)δ ppm 13.90(1H)，12.57(1H)，8.64-8.63(1H)，8.47-8.45(1H)，8.17(1H)，7.78-7.76(1H)，7.34-7.31(1H)，5.74(2H)；13CNMR(DMSO-d6)δ ppm174.0，152.5，149.2，149.1，148.5，141.4，135.4，131.7，123.4，110.9，48.0；MS(ESI)m/z 260(M+1)。
实施例3
3-(吡啶-4-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)6-氨基-1-(吡啶-4-基甲基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮
标题化合物是根据实施例1(b)中描述的一般方法，使用N-(吡啶-4-基甲基)硫脲(1.0g，5.98mmol)和氰基乙酸乙酯(0.64mL，5.98)制备的，不同的是，使用4h的反应时间，以及溶液用乙酸中和。得到粗标题化合物(1.07g，76％)，其为固体。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.05(1H)，8.51(2H)，7.13(2H)，6.96(2H)，5.78(2H)，4.92(1H)；MS(ESI)m/z 235(M+1)。
(b)5，6-二氨基-1-(吡啶-3-基甲基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮
标题化合物是根据实施例1(c)中描述的一般方法，使用6-氨基-1-(吡啶-4-基甲基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮(0.10g，0.43mmol，由实施例3(a)得到)、亚硝酸钠(0.034g，0.50mmol)和连二亚硫酸钠(0.20g，1.14mmol)制备的，不同的是，加入连二亚硫酸钠之后使用1.5h的室温反应时间。得到粗标题化合物(0.074g，70％)，其为固体。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 10.49(1H)，8.51-8.50(2H)，7.13(2H)，6.13(2H)，5.58(2H)，3.49(2H)；MS(ESI)m/z250(M+1)。
(c)3-(吡啶-4-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据实施例1(d)中描述的一般方法，使用5，6-二氨基-1-(吡啶-4-基甲基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮(0.25g，1.0mmol，由实施例3(b)得到)制备的，不同的是，使用在甲酸中20分钟的反应时间，接着在氢氧化钠(10％水溶液)中45分钟的反应时间。得到标题化合物(0.033，13％)，其为固体。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.92(1H)，12.62(1H)，8.48-8.47(2H)，8.13(1H)，7.24(2H)，5.72(2H)；13CNMR(DMSO-d6)δ ppm 174.2，152.6，159.5，149.0，145.0，141.5，122.0，110.1，49.4；MS(ESI)m/z 260(M+1)。
实施例4
3-{[3-乙氧基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)3-乙氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮
将3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮(10g，79.4mmol)溶于甲醇(10mL)中，然后加入氢氧化钠(3.49g，87.3mmol)的水(8mL)溶液，接着加入乙基碘(6.97mL，87.3mmol)。将反应混合物回流搅拌过夜。然后将反应混合物在水(50mL)和CH2Cl2(100mL)之间分配。有机相用氢氧化钠(5％水溶液)和水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题产物(8.7g，71％)，其为固体。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.60(1H)，6.33(1H)，4.12(2H)，2.31(3H)，1.31(3H)；MS(ESI)m/z 155(M+1)。
(b)3-乙氧基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮
将氨(28％水溶液，20mL)加到3-乙氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮(8.5g，55mmol，由实施例4(a)得到)于乙醇(20mL)中的溶液中，然后将混合物回流搅拌24h。将反应混合物冷却至室温，然后将溶液真空蒸发。pH用2M HCl调节至pH为1，然后将水相用乙酸乙酯萃取。然后将水相的pH用2M氢氧化钠调节至pH为10。水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，然后用NaCl(固体)进行饱和(saturate)，并用CHCl3萃取。对有机相进行干燥(Na2SO4)并蒸发，得到标题产物(8.0g，95％)。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。1HNMR(CDCl3)δ ppm 7.88(1H)，6.47(1H)，3.89(2H)，2.42(3H)，1.40(3H)；MS(ESI)m/z 153(M+)。
(c)3-乙氧基-4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基吡啶
将三苯基膦(2.93g，11.2mmol)加到搅拌的3-乙氧基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(1.42g，9.3mmol，由实施例4(b)得到)于THF(15mL)中的溶液中。滴加2-乙氧基乙醇(2.93g，11.2mmol)，接着滴加DEAD(1.76mL，11.2mmol)。然后将反应混合物回流搅拌过夜。真空蒸发溶剂，然后将残余物溶于水(15mL)中。将水溶液用2M盐酸调节至pH为1，然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩，粗产物经快速色谱(CHCl3/MeOH；9:1)进行纯化，得到标题化合物(0.92g，44％)。1H NMR(CDCl3)δ ppm 8.09(1H)，6.69(1H)，4.23-4.15(4H)，3.83-3.81(2H)，3.59(2H)，2.47(3H)，1.37(3H)，1.22(3H)；MS(ESI)m/z 226(M+1)。
(d)3-乙氧基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-甲醛
(3-ethoxy-4-(2-ethoxyethoxy)pyridine-2-carbaldehyde)
将溶于CH2Cl2(5mL)中的3-乙氧基-4-(2-乙氧基乙氧基)-2-甲基吡啶(0.92g，4.09mmol，由实施例4(c)得到)在0℃滴加到m-CPBA(1.33g，4.50mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌16h。然后加入CH2Cl2(10mL)，并将有机相用碳酸钠(5％水溶液，2×20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。将残余物溶于乙酸酐(20mL)中，然后在130℃搅拌1h。真空蒸发溶剂，然后将水(40mL)加到残余物中。将pH用2M氢氧化钠调节至pH为8。水相用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物溶于乙醇(5mL)中，然后加入2M氢氧化钠(8mL)。将混合物回流搅拌2h。蒸发溶剂，然后将残余物在水和CH2Cl2之间分配。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩，将残余物溶于CH2Cl2(10mL)中，然后加入二氧化锰(1.57g，18.06mmol)。然后将反应混合物在氮气气氛下回流搅拌过夜。将反应混合物经过硅藻土过滤并浓缩，粗产物经快速色谱(庚烷/乙酸乙酯；1:1)进行纯化，得到标题化合物(0.22g，22％)。1H NMR(CDCl3)δ ppm 10.37(1H)，8.36(1H)，6.99(1H)，4.26-4.21(4H)，3.84-3.82(2H)，3.58(2H)，1.40(3H)，1.20(3H)；MS(ESI)m/z 240(M+1)。
(e)4-({[3-乙氧基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}氨基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将NaCNBH3(0.046g，0.73mmol)在室温历时10分钟分批加到搅拌的5-氨基-4-咪唑甲酰胺盐酸盐(0.150g，0.92mmol)和3-乙氧基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-甲醛(0.220g，0.92mmol，由实施例4(d)得到)于MeOH(1.5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2天。对混合物进行过滤，然后将滤液真空蒸发，以定量收率得到粗制的标题化合物。MS(ESI)m/z 364(M+1)。
(f)3-{[3-乙氧基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将异硫氰酸乙氧羰酯(0.12mL，1.10mmol)在室温加到搅拌的4-({[3-乙氧基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}氨基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.330g，0.92mmol，由实施例4(f)得到)于CH2Cl2中的混悬液中。将混合物在室温搅拌过夜，然后真空蒸发溶剂。将1M氢氧化钠(5mL)加到残余物中，然后将混合物回流搅拌3h。用2M HCl中和后，经过滤收集沉淀的固体，然后经制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.040g，11％)，其为固体。1HNMR(DMSO-d6)δ ppm 13.79(1H)，12.45(1H)，8.07(1H)，7.90(1H)，6.98(1H)，5.81(2H)，4.22-4.16(4H)，3.75-3.73(2H)，3.52(2H)，1.36(3H)，1.13(3H)；MS(ESI)m/z 392(M+1)。
实施例5
3-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)4-[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)肼基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
将4-氨基-5-咪唑甲酰胺盐酸盐(0.48g，2.94mmol)、5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(0.40g，2.45mmol)和NaCNBH3(0.15g，2.45mmol)于甲醇(3mL)中的反应混合物在室温搅拌1h。加入更多的5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(0.42当量)，在室温搅拌1h后将混合物真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，然后用水洗涤。水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物经快速柱色谱(CH2Cl2/甲醇梯度；0-20％甲醇)进行纯化，得到0.75g(70％)标题化合物。MS(ESI)m/z 272(M-1)。
(b)3-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将4-[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)肼基]-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.46g，1.68mmol，由实施例5(a)得到)溶于CH2Cl2(2mL)和甲醇(2mL)中。加入异硫氰酸苯甲酰酯(0.30g，1.85mmol)，然后将混合物在室温搅拌1h。然后将混合物真空浓缩，接着加入氨(7N的甲醇溶液，3mL)，然后在80℃加热1h。然后将混合物浓缩，经制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.045g，8.5％)，其为固体。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.90(1H)，12.59(1H)，11.03(1H)，8.17(1H)，7.41-7.25(1H)，7.16(1H)，6.94-6.76(1H)，6.29-6.18(1H)，5.83(2H)；13CNMR(DMSO-d6)δ ppm 174.30，158.43，156.13，153.05，149.67，141.96，136.19，132.85，128.30，112.66，112.56，111.38，109.38，109.12，104.65，104.43，100.56，45.12；MS(ESI)m/z 314(M-1)。
实施例6
3-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)5-氟-3-甲酰基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将5-氟-1H-吲哚-3-甲醛(1.00g，6.13mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(3.34g，15.30mmol)和Na2CO3(6.50g，61.3mmol)于THF(20mL)中的反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯中，然后用水洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物经快速柱色谱(庚烷/乙酸乙酯1:0-1:1)进行纯化，得到0.85g(53％)标题化合物，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm10.07(1H)，8.74(1H)，8.21-8.06(1H)，7.84(1H)，7.41-7.22(1H)，1.66(9H)。
(b)3-({[5-(氨基羰基)-1H-咪唑-4-基]氨基}甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将4-氨基-5-咪唑甲酰胺盐酸盐(0.20g，1.23mmol)、5-氟-3-甲酰基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.39g，1.48mmol，由实施例6(a)得到)和NaCNBH3(0.078g，1.23mmol)于甲醇(3mL)中的反应混合物在室温搅拌1h。加入更多的5-氟-3-甲酰基吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.31当量)，在室温搅拌1h后，将混合物真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，然后用水洗涤。水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物经快速柱色谱(先用庚烷/乙酸乙酯(1:0-0:1)洗脱，然后用CH2Cl2洗脱)进行纯化，得到0.32g(70％)标题化合物。MS(ESI)m/z 374(M+1)。
(c)5-氟-3-[(4-氧代-2-硫代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-1-基)甲基]-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将3-({[5-(氨基羰基)-1H-咪唑-4-基]氨基}甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.15g，0.32mmol，由实施例6(b)得到)溶于CH2Cl2中。加入异硫氰酸苯甲酰酯(0.06g，0.35mmol)，然后将混合物在室温搅拌7h。将混合物真空浓缩。加入氨(7N的甲醇溶液，3mL)，然后将混合物在80℃加热1h。将混合物浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯中，然后用水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。粗产物混合物不经进一步纯化直接用于下一步。MS(ESI)m/z414(M-1)。
(d)3-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将5-氟-3-[(4-氧代-2-硫代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-1-基)甲基]-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(最大量0.32mmol，由实施例6(c)得到)溶于CH2Cl2中，加入三氟乙酸(0.50mL)，然后将混合物在室温搅拌4h。将残余物溶于乙酸乙酯中，然后用NaHCO3(水溶液)洗涤。水相经制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.007g，7.0％)，其为固体。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm13.86(1H，)，12.42(1H)，11.16(1H)，8.23(1H)，7.83-7.69(1H)，7.66-7.58(1H)，7.40-7.26(1H)，7.01-6.78(1H)，5.81(2H)；13CNMR(DMSO-d6)δ ppm 174.36，153.07，149.82，146.98，141.72，124.40，118.56，111.12，42.14，30.34，27.80，22.04，14.01；MS(ESI)m/z 314(M-1)。
实施例7
3-[(2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)4-{[(2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
将4-氨基-5-咪唑甲酰胺(0.50g，3.96mmol)、2-丁基-5-氯-1H-咪唑-4-甲醛(0.89g，4.76mmol)和NaCNBH3(0.25g，3.96mmol)于甲醇(5mL)中的反应混合物在室温搅拌过夜。加入乙酸(0.24g，3.96mmol)，然后将混合物在50℃加热5h。将混合物真空浓缩，溶于乙酸乙酯中，然后用水洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物经快速柱色谱(CH2Cl2/甲醇梯度；0-20％甲醇)进行纯化，得到0.30g(26％)标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 12.04(2H)，7.48(1H)，6.81(2H)，6.10(1H)，4.29(2H)，2.69-2.35(2H)，1.70-1.43(2H)，1.43-1.12(2H)，0.87(3H)；MS(ESI)m/z297(M+1)。
(b)4-{[(苯甲酰基氨基)硫羰基][(2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
将4-{[(2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.30g，1.01mmol，由实施例7(a)得到)溶于CH2Cl2(5mL)和甲醇(2mL)中。加入异硫氰酸苯甲酰酯(0.18g，1.11mmol)，然后将混合物在室温搅拌4h。然后将混合物真空浓缩，溶于乙酸乙酯中，然后用水洗涤。水相用乙酸乙酯萃取两次，然后将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物经快速柱色谱(CH2Cl2/甲醇梯度；0-20％甲醇)进行纯化，得到0.175g(38％)标题化合物。MS(ESI)m/z460(M+1)。
(c)3-[(2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将4-{[(苯甲酰基氨基)硫羰基][(2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.17g，0.37mmol，由实施例7(b)得到)溶于氨(7N的甲醇溶液，3mL)中，然后将混合物在80℃加热1h。将混合物浓缩，然后经制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.017g，14％)，其为固体。1HNMR(DMSO-d6)δ ppm 13.85(1H)，12.51(1H)，11.61(1H)，8.14(1H)，5.59(2H)，2.59-2.37(2H)，1.64-1.40(2H)，1.36-1.16(2H)，0.85(3H)；MS(ESI)m/z339(M+1)。
实施例8
3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)硫脲
向2-(氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐(0.66g，3.0mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混悬液中加入DIPEA(1.05mL，6.0mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，然后滴加异硫氰酸苯甲酰酯(0.44mL，3.3mmol)。将得到的混合物搅拌1h，然后真空蒸发。将氨(饱和的甲醇溶液，15mL)加到残余物中。4h后对反应混合物进行蒸发。将CH2Cl2加到残余物中，得到固体，经过滤收集得到的固体，用二氯甲烷洗涤并干燥，得到标题化合物(0.38g，62％)。1HNMR(DMSO-d6)δ ppm 12.32(1H)，8.17(1H)，7.52-7.19(4H)，4.83(2H)；MS(ESI)m/z 205(M-1)。
(b)6-氨基-1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
向N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)硫脲(0.85g，4.1mmol，由实施例8(a)得到)于EtOH(10mL)中的溶液中历时7h分批滴加乙醇钠(1M，16.6mL，16.6mmol)和氰基乙酸乙酯(1.76mL，16.6mmol)于EtOH(10mL)中的溶液，同时将反应混合物在80℃搅拌。冷却至室温后，加入水(200mL)，接着加入2M硫酸，将混合物浓缩直到沉淀出现。经过滤收集得到的固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.34g，30％)，其为固体。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.42(1H)，12.00(1H)，7.55-7.46(2H)，7.16-7.06(2H)，5.83(2H)，4.97(1H)；MS(ESI)m/z274(M+1)。
(c)5，6-二氨基-1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
向6-氨基-1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.28g，1.0mmol，由实施例8(b)得到)于乙酸(3mL)中的混悬液中滴加亚硝酸钠(0.080g，1.1mmol)于H2O(0.5mL)中的溶液。然后将反应混合物再搅拌40分钟，然后加入连二亚硫酸钠(0.36g，2.08mmol)。将得到的混合物搅拌15分钟，然后真空蒸发。加入水(50mL)，经过滤收集得到的固体，用水洗涤，然后干燥，得到标题化合物(0.19g，63％)。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.42(1H)，12.28(1H)，7.54-7.49(2H)，7.17(2H)，6.27(2H)，5.91(2H)，3.59(2H)；MS(ESI)m/z289(M+1)。
(d)3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
向5，6-二氨基-1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.19g，0.65mmol，由实施例8(c)得到)于DMSO(2mL)中的溶液中加入乙酸甲脒(0.10g，0.98mmol)。将反应混合物加热至70℃并保持2h。使用制备性HPLC对粗产物进行纯化，得到标题化合物(0.029g，15％)，其为固体。1HNMR(DMSO-d6)δ ppm 13.91(1H)，12.65(1H)，12.30(1H)，8.14(1H)，7.52-7.39(2H)，7.17-7.12(2H)，5.91(2H)；13CNMR(DMSO-d6)δ ppm 175.3，153.8，150.4，150.3，144.0，142.2，135.0，122.7，122.0，119.2，112.0，111.7，46.5；MS(ESI)m/z 299(M+1)。
实施例9
3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)N-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]硫脲
向1-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙胺二盐酸盐(0.50g，2.1mmol)于CH2Cl2(10mL)中的混悬液中加入DIPEA(0.74mL，4.3mmol)。5分钟后加入异硫氰酸苯甲酰酯(0.32mL，2.4mmol)，然后将反应混合物搅拌2.5h，接着真空蒸发。然后加入氨(7M的MeOH溶液，20mL)，并将反应混合物再搅拌2.5h。真空除去过量的氨，然后加入CH2Cl2(10mL)，经过滤收集固体，得到标题化合物(0.33g，70％)。MS(ESI)m/z 221(M+1)。
(b)6-氨基-1-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
向N-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]硫脲(0.33g，1.5mmol，由实施例9(a)得到)于EtOH(2mL)中的混悬液中滴加乙醇钠(21％w/w，1.67mL，4.5mmol)和氰基乙酸乙酯(0.48mL，4.47mmol)于EtOH(1mL)中的溶液，同时历时1小时20分钟将反应混合物加热至80℃。将反应混合物在80℃再保持2小时40分钟。冷却至室温后，加入水(50mL)和2M硫酸。经过滤收集得到的固体，用H2O洗涤并干燥，得到标题化合物(0.21g，50％)。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm11.95(1H)，7.74(1H)，7.45(1H)，7.29(1H)，7.03(2H)，6.39(2H)，4.70(1H)，1.74(3H)；MS(ESI)m/z 288(M+1)。
(c)5，6-二氨基-1-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
向6-氨基-1-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.21g，0.74mmol，由实施例9(d)得到)于乙酸(2mL)中的溶液中滴加亚硝酸钠(0.056g，0.81mmol)于H2O(0.5mL)中的溶液。50分钟后加入连二亚硫酸钠(0.26g，1.5mmol)，然后将反应混合物搅拌20分钟，接着真空蒸发乙酸，然后加入水(25mL)。经过滤收集沉淀的固体，用H2O洗涤并干燥，得到标题化合物，其不经进一步纯化就用于下一步。MS(ESI)m/z 303(M+1)。
(d)3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
向5，6-二氨基-1-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(由实施例9(c)得到)于DMSO(2mL)中的溶液中加入乙酸甲脒(0.058g，0.56mmol)，然后将反应混合物加热至80℃并保持2小时10分钟。使用制备性HPLC对粗产物进行纯化，得到标题化合物(0.025g，11％)，其为固体。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.77(1H)，12.70(1H)，12.17(1H)，7.92(1H)，7.55(1H)，7.43-7.28(2H)，7.12(2H)，2.03(3H)；13CNMR(DMSO-d6)δ ppm 175.1，153.3，153.0，148.6，143.5，141.2，135.0，122.1，121.3，118.8，112.4，111.4，54.2，15.7；MS(ESI)m/z 313(M+1)。
实施例10
3-[(5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)5-氯-3-甲酰基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将5-氯-1H-吲哚-3-甲醛(WO 00/12510)(1.08g，6.0mmol)、碳酸钾(4.15g，30.0mmol)和Boc2O(3.27g，15.0mmol)于THF(25ml)中的混合物搅拌19h，然后真空蒸发。将残余物在水(25ml)和氯仿(3×25ml)之间分配，有机相经MgSO4干燥，蒸发，然后经快速色谱(使用庚烷:乙酸乙酯3:1)进行纯化，得到标题化合物(1.65g，98％)，其为固体。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 10.08(1H)，8.73(1H)，8.12(2H)，7.50(1H)，1.68(9H)。
(b)3-({[5-(氨基羰基)-1H-咪唑-4-基]氨基}甲基)-5-氯-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将5-氯-3-甲酰基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.84g，3.0mmol，由实施例10(a)得到)、1H-咪唑-5-甲酰胺二盐酸盐(0.49g，3.0mmol)和氰基硼氢化钠(0.45g，7.2mmol)于MeOH(5mL)中的混合物在室温搅拌19h。将反应混合物在H2O(25mL)和CHCl3(3×25mL)之间分配，合并的有机相经MgSO4干燥并蒸发。经硅胶快速色谱(使用甲醇(2-8％)于氯仿中的梯度液)进行纯化，得到标题化合物(0.30g，26％)。MS(ESI)m/z 390(M+1)。
(c)5-氯-3-[(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)甲基]-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将3-({[5-(氨基羰基)-1H-咪唑-4-基]氨基}甲基)-5-氯-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.30g，0.78mmol，由实施例10(b)得到)和异硫氰酸苯甲酰酯(0.13mL，0.94mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液搅拌2h，然后蒸发。将氨(7M的MeOH溶液，3mL)加到残余物中，将混合物加热至80℃并保持2h，然后蒸发。经快速色谱(使用MeOH(2％)的CHCl3溶液)进行纯化，得到标题化合物(0.15g，50％)。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.92(1H)，12.57(1H)，8.23(1H)，8.12(1H)，7.99(1H)，7.81(1H)，7.37(1H)，5.81(2H)，1.61(9H)；MS(ESI)m/z 430(M-1)。
(d)3-[(5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将5-氯-3-[(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)甲基]-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.043g，0.10mmol，由实施例10(c)得到)于CH2Cl2:TFA 4:1(2mL)中的溶液搅拌3.5h，然后蒸发。经制备性HPLC对粗产物进行纯化，得到标题化合物(0.022g，68％)，其为固体。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.87(1H)，12.46(1H)，11.26(1H)，8.24(1H)，8.06(1H)，7.61(1H)，7.36(1H)，7.06(1H)，5.83(2H)；13CNMR(DMSO-d6)δ ppm 173.8，152.9，149.7，141.8，134.5，128.7，128.0，123.8，121.4，119.3，113.4，111.2，109.4，43.2；MS(ESI)m/z 330(M-1)。
实施例11
3-[(4-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)4-氟-3-甲酰基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将4-氟-1H-吲哚-3-甲醛(WO 03/088897)(0.53g，3.22mmol)、碳酸钾(2.22g，16.1mmol)和Boc2O(1.76g，8.1mmol)于THF(15mL)中的混合物搅拌过夜，然后真空蒸发。将残余物在H2O(25ml)和CHCl3(3×25ml)之间分配，有机相经MgSO4干燥，蒸发，然后经快速色谱(使用CHCl3)进行纯化，得到标题化合物，为固体，其直接用于下一步。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 10.10(1H)，8.58(1H)，8.01(1H)，7.48(1H)，7.22(1H)，1.68(9H)；MS(ESI)m/z 264(M+1)。
(b)3-({[5-(氨基羰基)-1H-咪唑-4-基]氨基}甲基)-4-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将4-氟-3-甲酰基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.10g，3.0mmol，由实施例11(a)得到)、1H-咪唑-5-甲酰胺二盐酸盐(0.49g，3.0mmol)和氰基硼氢化钠(0.38g，6.0mmol)于MeOH(10mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物在H2O(25mL)和CHCl3(3×25mL)之间分配，合并的有机相经MgSO4干燥并蒸发。经快速色谱(使用MeOH(5-10％)于CHCl3中的梯度液)进行纯化，得到标题化合物(0.17g，15％)。MS(ESI)m/z 374(M+1)。
(c)4-氟-3-[(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)甲基]-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将3-({[5-(氨基羰基)-1H-咪唑-4-基]氨基}甲基)-4-氟-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.17g，0.45mmol，由实施例11(b)得到)和异硫氰酸苯甲酰酯(0.073mL，0.54mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液搅拌3小时20分钟，然后蒸发。将氨(7M的甲醇溶液，4mL)加到残余物中，将混合物加热至80℃并保持2h，然后蒸发。经快速色谱(使用MeOH(2％)的CHCl3溶液)进行纯化，得到标题化合物(0.089g，48％)。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 14.06(1H)，12.75(1H)，8.29(1H)，8.00(1H)，7.71-7.26(3H)，6.07(2H)，1.74(9H)；MS(ESI)m/z 416(M+1)。
(d)3-[(4-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将4-氟-3-[(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)甲基]-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.089g，0.21mmol，由实施例11(c)得到)于CH2Cl2:TFA 4:1(1mL)中的溶液搅拌1小时40分钟，然后蒸发。粗产物经制备性HPLC纯化，得到标题化合物(0.028g，42％)，其为固体。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.80(1H)，12.49(1H)，11.21(1H)，8.10(1H)，7.19(1H)，7.06(1H)，6.95(1H)，6.78(1H)，5.96(2H)；MS(ESI)m/z 316(M+1)。
实施例12
3-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)1-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]硫脲
2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙胺是根据Nicolaou et al.Bioorg.Med.Chem.，1998，6，1185-1208描述的操作作为二盐酸盐制得的，然后用DIPEA(2.07mL，11.86mmol)预处理5分钟。向2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙胺(1.39g，5.93mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混悬液中加入异硫氰酸苯甲酰酯(0.88mL，6.52mmol)。1h后将反应混合物真空浓缩。然后加入氨的甲醇溶液(7N，30mL)，将反应混合物再搅拌4h。真空除去过量的氨和甲醇，然后加入二氯甲烷(15mL)。经过滤除去固体，滤液真空浓缩，然后经快速色谱(甲醇/二氯甲烷，首先为5％然后为10％)进行纯化，得到标题化合物，其为固体(1.12g，收率86％)。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.28(1H)，7.85-7.62(2H)，7.49(2H)，7.15-7.10(2H)，7.05(1H)，3.86(2H)，3.04(2H)；MS(ESI)m/z 221(M+1)。
(b)6-氨基-1-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
在80℃向1-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]硫脲(0.44g，2.0mmol，由实施例12(a)得到)于无水乙醇(5mL)中的混悬液中历时2h加入乙醇钠的溶液(21％w/v，2.2mL，6.0mmol)和氰基乙酸乙酯(0.64mL，6.0mmol)于无水乙醇(1.3mL)中的溶液。将反应混合物在80℃再保持3h。冷却至室温后，加入水(75mL)，然后使用浓硫酸将pH调节为大约7。经过滤收集形成的固体，用水洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物(0.55g，收率96％)。1HNMR(DMSO-d6)δ ppm 11.90(1H)，7.65-7.59(2H)，7.32-7.26(2H)，7.19(2H)，4.89(1H)，4.97-4.62(2H)，3.33(2H)；MS(ESI)m/z 288(M+1)。
(c)5，6-二氨基-1-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
向6-氨基-1-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.55g，1.9mmol，由实施例12(b)得到)于乙酸(5mL)中的溶液中滴加亚硝酸钠(0.15g，2.1mmol)于水(1.3mL)中的溶液。50min后加入连二亚硫酸钠(0.67g，3.8mmol)，将反应混合物搅拌20min，接着真空蒸发乙酸并加入水(50mL)。经过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物(0.29g，收率50％)。此物质不经进一步纯化就用于下一步。MS(ESI)m/z 303(M+1)。
(d)3-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
向5，6-二氨基-1-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.29g，0.96mmol，由实施例12(c)得到)于DMSO(2mL)中的溶液中加入乙酸甲脒(0.15g，1.4mmol)，然后将反应混合物加热至80℃并保持2h。使用制备性HPLC对粗产物进行纯化，得到标题化合物(0.035g，收率12％)。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.82(1H)，12.55(1H)，7.95(1H)，7.73-7.71(2H)，7.49-7.47(2H)，4.96(2H)，3.59(2H)；MS(ESI)m/z 313(M+1)。
实施例13
3-(1H-吡唑-3-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)1-(1H-吡唑-3-基甲基)硫脲
标题化合物是根据实施例12(a)中描述的一般方法，使用2H-吡唑-3-基-甲胺(1.20g，12.4mmol)、异硫氰酸苯甲酰酯(1.8mL，13.6mmol)和氨的甲醇溶液(7N，60mL)制备的，不同的是，经过滤分离到的粗产物(1.39g，收率72％)不经进一步纯化就用于下一步。MS(ESI)m/z 157(M+1)。
(b)6-氨基-1-(1H-吡唑-3-基甲基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
标题化合物是根据实施例12(b)中描述的一般方法，使用1-(1H-吡唑-3-基甲基)硫脲(1.39g，8.87mmol，由实施例13(a)得到)、乙醇钠(21％w/v，8.62mL，26.6mmol)和氰基乙酸乙酯(2.84mL，26.6mmol)制备的，不同的是，必须将混浊溶液维持在5℃过夜，得到沉淀物(0.87g，收率44％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.83(1H)，11.90(1H)，7.71(1H)，6.93(2H)，6.26(1H)，5.64(2H)，4.89(1H)；MS(ESI)m/z 224(M+1)。
(c)5，6-二氨基-1-(1H-吡唑-3-基甲基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
标题化合物是根据实施例12(c)中描述的一般方法，使用6-氨基-1-(1H-吡唑-3-基甲基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.87g，3.88mmol，由实施例13(b)得到)、亚硝酸钠(0.30g，4.27mmol)和连二亚硫酸钠(1.35g，7.77mmol)制备的，得到标题化合物(0.63g，收率67％)。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.88(1H)，12.17(1H)，7.72(1H)，6.32(1H)，6.16(2H)，5.70(2H)，3.59-3.38(2H)；MS(ESI)m/z239(M+1)。
(d)3-(1H-吡唑-3-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据实施例12(d)中描述的一般方法，使用5，6-二氨基-1-(1H-吡唑-3-基甲基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.63g，2.64mmol，由实施例13(c)得到)和乙酸甲脒(0.41g，3.95mmol)制备的，不同的是，反应混合物冷却至室温后，加入水(10mL)。将混浊溶液在0℃维持3h，经过滤收集形成的沉淀物，用水和甲醇洗涤，然后真空干燥。此物质通过从DMSO/水中重结晶来进一步纯化，得到标题化合物(0.20g，收率31％)。1HNMR(DMSO-d6)δ ppm 13.83(1H)，12.75-12.47(2H)，8.12(1H)，7.59(0.8H，互变异构体)，7.34(0.2H，互变异构体)，6.11(1H)，5.69(s，2H)；MS(ESI)m/z249(M+1)。
实施例14
3-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]硫脲
标题化合物是根据实施例12(a)中描述的一般方法，使用2-(氨基甲基)-5-甲基吡嗪(1.00g，7.89mmol)、异硫氰酸苯甲酰酯(1.20mL，8.90mmol)和氨的甲醇溶液(7N，27mL)制备的，不同的是，经过滤分离到的粗产物(1.30g，收率91％)不经进一步纯化就用于下一步。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 8.42(1H)，8.38(1H)，8.11-8.01(1H)，7.20(2H)，4.65(2H)，2.41(3H)；MS(ESI)m/z183(M+1)。
(b)6-氨基-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
标题化合物是根据实施例12(b)中描述的一般方法，使用1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]硫脲(1.30g，7.10mmol，由实施例14(a)得到)、乙醇钠(21％w/w，28.4ml，28.4mmol)和氰基乙酸乙酯(3.00ml，28.4mmol)制备的，不同的是，使用2N HCl调节pH直到混合物变浑浊。然后将混合物真空浓缩直到沉淀出现。经过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(1.50g，收率81％)，其为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 11.93(1H)，8.49(1H)，8.45(1H)，6.98(2H)，5.76(2H)，4.91(1H)，2.41(3H)；MS(ESI)m/z 250(M+1)。
(c)5，6-二氨基-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
向6-氨基-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.50g，2.00mmol，由实施例14(b)得到)于90％乙酸(7mL)中的溶液中滴加亚硝酸钠(0.14g，2.1mmol)于水(1mL)中的溶液。2h后加入连二亚硫酸钠(1.0g，5.0mmol)，又2h后将混合物真空浓缩，得到标题化合物(0.30g，收率57％)，其为黄色固体。其不经进一步纯化就使用。1H NMR(CDCl3)δ ppm 9.09(1H)，8.36(1H)，6.48(2H)，5.75(2H)，2.58(3H)；MS(ESI)m/z 265(M+1)。
(d)3-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
向5，6-二氨基-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮粗品(0.30g，1.1mmol，由实施例14(c)得到)于DMSO(4mL)中的溶液中加入乙酸甲脒(0.18g，1.7mmol)，然后将得到的溶液在80℃加热1h。将粗混合物用DMSO稀释至6mL。所述粗品的六分之一经制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.014g，收率27％)。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.89(1H)，12.59(1H)，8.47(1H)，8.39(1H)，8.13(1H)，5.80(2H)，2.45(3H)；MS(ESI)m/z275(M+1)。
实施例15
3-[(3-异丙基异噁唑-5-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)1-[(3-异丙基异噁唑-5-基)甲基]硫脲
标题化合物是根据实施例12(a)中描述的一般方法，使用1-(3-异丙基-异噁唑-5-基)甲胺(0.85g，6.06mmol)、异硫氰酸苯甲酰酯(0.90mL，6.67mmol)和氨的甲醇溶液(7N，30mL)制备的，不同的是，胺与异硫氰酸苯甲酰酯的反应时间为12h，然后将反应混合物的氨溶液搅拌过夜。后处理如下进行：将反应混合物真空浓缩，然后加入乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用乙醚(10mL)研磨，然后经过滤除去固体。真空浓缩滤液，得到标题化合物(1.11g，收率91％)，其不经进一步纯化就用于下一步。MS(ESI)m/z 200(M+1)。
(b)6-氨基-1-[(3-异丙基异噁唑-5-基)甲基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
标题化合物是根据实施例12(b)中描述的一般方法，使用1-[(3-异丙基异噁唑-5-基)甲基]硫脲(1.11g，5.55mmol，由实施例15(a)得到)、乙醇钠(21％w/v，5.4mL，16.7mmol)和氰基乙酸乙酯(1.8mL，16.7mmol)制备的，不同的是，加入完成后的反应时间为2h。这得到了0.20g(收率14％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.05(1H)，7.11(2H)，6.30(1H)，4.90(1H)，5.84-5.72(2H)，2.96(1H)，1.19(6H)；MS(ESI)m/z 267(M+1)。
(c)5，6-二氨基-1-[(3-异丙基异噁唑-5-基)甲基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
标题化合物是根据实施例12(c)中描述的一般方法，使用6-氨基-1-[(3-异丙基异噁唑-5-基)甲基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.20g，0.75mmol，由实施例15(b)得到)、亚硝酸钠(0.060g，0.83mmol)和连二亚硫酸钠(0.26g，1.5mmol)制备的，得到标题化合物(0.070g，收率33％)。MS(ESI)m/z282(M+1)。
(d)3-[(3-异丙基异噁唑-5-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据实施例12(d)中描述的一般方法，使用5，6-二氨基-1-[(3-异丙基异噁唑-5-基)甲基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.070g，0.25mmol，由实施例15(c)得到)和乙酸甲脒(0.040g，0.37mmol)制备的，得到标题化合物(8.0mg，收率11％)。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.95(1H)，12.66(1H)，8.19(1H)，6.33(1H)，5.77(2H)，2.92(1H)，1.16(6H)；MS(ESI)m/z292(M+1)。
实施例16
3-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)1-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]硫脲
标题化合物是根据实施例12(a)中描述的一般方法，使用1-(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲胺(0.46g，4.1mmol)、异硫氰酸苯甲酰酯(0.60mL，4.5mmol)和氨的甲醇溶液(7N，25mL)制备的，不同的是，经过滤分离到的粗产物(0.55g，收率78％)不经进一步纯化就用于下一步。1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.12(2H)，7.32(1H)，4.80(2H)，2.37(3H)；MS(ESI)m/z 173(M+1)。
(b)6-氨基-1-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
标题化合物是根据实施例12(b)中描述的一般方法，使用1-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]硫脲(0.55g，3.2mmol，由实施例16(a)得到)、乙醇钠(21％w/v，3.1mL，9.5mmol)和氰基乙酸乙酯(1.0mL，9.5mmol)制备的，得到标题化合物(0.44g，收率58％)。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.08(1H)，7.11(2H)，5.72(2H)，4.92(1H)，2.40(3H)；MS(ESI)m/z 240(M+1)。
(c)5，6-二氨基-1-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮
标题化合物是根据实施例12(c)中描述的一般方法，使用6-氨基-1-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.44g，1.8mmol，由实施例16(b)得到)、亚硝酸钠(0.14g，2.0mmol)和连二亚硫酸钠(0.64g，3.7mmol)制备的，得到标题化合物(0.41g，收率88％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm12.31(1H)，6.29(2H)，5.81(2H)，3.59-3.37(2H)，2.40(3H)；MS(ESI)m/z255(M+1)。
(d)3-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据实施例12(d)中描述的一般方法，使用5，6-二氨基-1-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(0.41g，1.6mmol，由实施例16(c)得到)和乙酸甲脒(0.25g，2.4mmol)制备的，不同的是，反应混合物冷却至室温之后，加入水(20mL)。将混浊溶液维持在5℃过夜，然后经过滤收集形成的沉淀物，用水和甲醇洗涤并干燥。此物质通过从DMSO/水中重结晶来进一步纯化，得到标题化合物(59.9g，收率14％)。1HNMR(DMSO-d6)δ ppm 13.99(1H)，12.70(1H)，8.20(1H)，5.80(2H)，2.45(3H)；MS(ESI)m/z 265(M+1)。
实施例17
3-[(6-丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)6-氯-吡啶-2-羧酸甲酯
向6-羟基-吡啶-2-羧酸甲酯(10.0g，71.9mmol)中加入磷酰氯(138mL)。将混合物在油浴中在110℃加热14h，然后真空除去过量的磷酰氯。使得到的残余物在冰浴中冷却，并且缓慢加入无水甲醇(146mL)。15min后真空除去一半甲醇，然后加入水(208mL)。使溶液在冰浴中冷却，然后收集沉淀物。将固体溶于乙酸乙酯中，将此有机相用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。合并的水层用乙酸乙酯和乙醚萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到7.47g(收率61％，43.5mmol)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm8.07(1H)，7.82(1H)，7.54(1H)，4.01(3H)；MS(ESI)m/z 172(M+1)。
(b)6-丁氧基吡啶-2-羧酸甲酯
向6-氯-吡啶-2-羧酸甲酯(2.58g，15.0mmol，由实施例17(a)得到)中加入1-丁醇(35mL)，接着加入二(三甲基硅基)氨基钠(5.51g，30.1mmol)。将混悬液温热至130℃并保持24h，之后加入更多的二(三甲基硅基)氨基钠(5.51g，30.1mmol)。再回流24小时后，将溶液冷却至室温，然后倒入冰浴中的200mL1N HCl中。水溶液用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到3.79g粗6-丁氧基-吡啶-2-羧酸。向粗6-丁氧基-吡啶-2-羧酸中加入亚硫酰氯(100mL)，1h后将得到的溶液真空浓缩。向残余物中缓慢加入无水甲醇(100mL)，搅拌过夜后，真空除去溶剂。得到的3.73g粗物质经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯，8:1)纯化，得到2.46g标题化合物，其为无色油状物(收率78％，11.7mmol)。1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.70-7.65(2H)，6.91(1H)，4.39(2H)，3.95(3H)，1.81-1.74(2H)，1.54-1.44(2H)，0.98(3H)。
(c)(6-丁氧基吡啶-2-基)甲醇
将6-丁氧基吡啶-2-羧酸甲酯(2.46g，11.8mmol，由实施例17(b)得到)溶于无水乙醇(112mL)中，然后加入硼氢化钠(1.78g，47.0mmol，4当量)。回流1h后，再加入2当量硼氢化钠，然后2h后再加入另外2当量更多的硼氢化钠。又3h后将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离各层，然后水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1.92g(收率91％，10.7mmol)标题化合物，其为澄清液体。1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.55(1H)，6.77(1H)，6.62(1H)，4.66(2H)，4.31(2H)，3.51(1H)，1.80-1.73(2H)，1.48-1.42(2H)，0.97(3H)；MS(ESI)m/z182(M+H)。
(d)6-丁氧基吡啶-2-甲醛
将活化的二氧化锰(2.40g，27.6mmol)加到(6-丁氧基-吡啶-2-基)甲醇(0.52g，2.85mmol，由实施例17(c)得到)于无水二氯甲烷(5mL)中的溶液中。将得到的溶液加热至回流并保持2h，然后冷却至室温，加入50mL二氯甲烷。经硅胶过滤除去黑色固体，并且用二氯甲烷洗涤。真空浓缩合并的滤液，得到标题化合物(0.43mg，84％)，其为淡黄色油状物。1H NMR(DMSO-d6)δppm 9.84(1H)，7.91(1H)，7.54(1H)，7.11(1H)，4.33(2H)，1.75-1.66(2H)，1.46-1.36(2H)，0.91(3H)；MS(ESI)m/z 180(M+1)。
(e)4-{[(6-丁氧基吡啶-2-基)甲基]氨基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-氨基咪唑-4-甲酰胺(0.30g，2.4mmol)加到6-丁氧基吡啶-2-甲醛(0.43mg，2.4mmol，由实施例17(d)得到)于无水乙醇(30mL)中的溶液中，然后使反应混合物回流。2h后将反应混合物真空浓缩。将淡粉色固体悬浮于无水乙醇(25mL)中，然后加入乙酸(0.27mL，4.8mmol)。1.5h后将氰基硼氢化钠(0.30g，4.8mmol)加到混合物中。在环境温度搅拌过夜后，将反应混合物真空浓缩。得到的1.2g粗标题化合物不经进一步纯化就用于下一步。MS(ESI)m/z290(M+1)。
(f)3-[(6-丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将异硫氰酸乙氧羰酯(0.55mL，4.86mmol)加到4-{[(6-丁氧基吡啶-2-基)甲基]氨基}-1H-咪唑-5-甲酰胺(1.2g，来自前面步骤的粗物质)于无水二氯甲烷(20mL)中的混悬液中。在室温搅拌24h后，有原料剩余，加入额外量的异硫氰酸乙氧羰酯(0.23mL，2.2mmol)，将反应混合物回流加热3h，然后在室温搅拌过夜。加入额外量的异硫氰酸乙氧羰酯(0.46mL，4.1mmol)，然后将反应混合物加热至回流。1h后滤出不溶的物质，然后将滤液真空浓缩，得到2.73g固体。将1.0g这种固体悬浮于1N NaOH(20mL)中，然后加热至回流。1h后将反应混合物冷却至室温，然后用2N HCl调节至pH为约7。将形成的沉淀物过滤，然后用甲醇和二氯甲烷洗涤。固体(161mg)经制备性HPLC进行纯化，得到30mg(收率10％)标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.87(1H)，12.57(1H)，8.12(1H)，7.60(1H)，6.75(1H)，6.61(1H)，5.71(2H)，4.00(2H)，1.52-1.44(2H)，1.95-1.30(2H)，0.84(3H)；MS(ESI)m/z 332(M+1)。
实施例18
3-[(4-丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)4-丁氧基吡啶-2-羧酸
将二(三甲基硅基)氨基钠(28.8g，157mmol)缓慢加到无水正丁醇(52mL)中。1h后加入4-氯-吡啶-2-羧酸(3.00g，19.1mmol)，将反应混合物加热至150℃并保持3h。将二(三甲基硅基)氨基钾(7.80g，39.2mmol)于正丁醇(30mL)中的溶液加到反应混合物中，然后将其加热过夜。将混合物冷却至室温，用1N NaHSO4溶液调节pH至约5。混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂，得到标题化合物(3.40g，收率94％)，其为固体。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 8.56(1H)，7.64(1H)，7.36(1H)，4.24(2H)，1.78-1.71(2H)，1.49-1.40(2H)，0.94(3H)；MS(ESI)m/z 196(M+1)。
(b)4-丁氧基吡啶-2-羧酸甲酯
将4-丁氧基吡啶-2-羧酸(3.40g，17.4mmol，由实施例18(a)得到)溶于亚硫酰氯(5mL)中。1h后真空除去溶剂。将甲醇(10mL)加到残余物中。3h后将得到的溶液真空浓缩。将粗品溶于乙酸乙酯中。有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯，首先为4:1，然后为1:1)进行纯化，得到标题化合物(1.20g，收率33％)，其为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 8.53(1H)，7.67(1H)，6.96(1H)，4.08(2H)，4.01(3H)，1.85-1.78(2H)，1.56-1.46(2H)，0.99(t，3H)；MS(ESI)m/z210(M+1)。
(c)(4-丁氧基吡啶-2-基)甲醇
向4-丁氧基吡啶-2-羧酸甲酯(1.20g，5.80mmol，由实施例18(b)得到)于甲醇(60mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.85g，23.0mmol)。反应经TLC(己烷/乙酸乙酯，1:2)监测。原料消失后，将反应混合物真空浓缩，然后将粗产物溶于乙酸乙酯/水(1:1，60mL)中。分离水层，然后用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后真空除去溶剂，得到标题化合物(0.87g，收率84％)，其为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ ppm8.34(1H)，6.75(1H)，6.72(1H)，4.70(2H)，4.02(2H)，1.82-1.75(2H)，1.54-1.44(2H)，0.98(3H)；MS(ESI)m/z 182(M+1)。
(d)4-丁氧基吡啶-2-甲醛
标题化合物是根据实施例17(d)中描述的一般方法，使用(4-丁氧基吡啶-2-基)甲醇(0.82g，4.50mmol，由实施例18(c)得到)和活化的二氧化锰(3.50g，40.5mmol)制备的。得到0.67g标题化合物(收率82％)，其为无色油状物。1HNMR(CDCl3)δ ppm 10.04(1H)，8.57(1H)，7.46(1H)，7.01(1H)，4.09(2H)，1.82-1.75(2H)，1.54-1.44(2H)，0.99(3H)。
(e)4-{[(4-丁氧基吡啶-2-基)甲基]氨基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
标题化合物是根据实施例17(e)中描述的一般方法，使用4-丁氧基吡啶-2-甲醛(0.67g，5.0mmol，由实施例18(d)得到)、5-氨基咪唑-4-甲酰胺(0.81g，4.5mmol)、乙酸(0.58mL，9.0mmol)和氰基硼氢化钠(0.57g，9.0mmol)制备的，不同的是，在后处理中进行了以下改变。将粗产物溶于乙酸乙酯/水(1:1，60mL)中。调节pH至为约8。分离水层，然后用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(1.20g，收率90％)。MS(ESI)m/z 290(M+1)。
(f)3-[(4-丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
向4-{[(4-丁氧基吡啶-2-基)甲基]氨基}-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.42g，1.45mmol，由实施例18(e)得到)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加异硫氰酸乙氧羰酯(0.20mL，1.74mmol)。搅拌过夜后，真空蒸发溶剂。向残余物中加入1N NaOH(7mL)，然后将混合物回流3h。反应混合物用2N HCl中和，得到固体，将其过滤并干燥。通过从DMSO/H2O中重结晶对产物进行纯化(0.060g，收率12％)。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.86(1H)，12.55(1H)，8.22(1H)，8.10(1H)，6.84(1H)，6.71(1H)，5.72(2H)，4.01(2H)，1.70-1.63(2H)，1.44-1.37(2H)，0.91(3H)；MS(ESI)m/z 332(M+1)。
实施例19
3-[(3-丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)3-丁氧基吡啶-2-甲醛
标题化合物是用Daines，R.A.等人(J.Med.Chem.1993，36，3321-3332)描述的相关操作制得的。向3-羟基-吡啶-2-甲醛(0.998g，8.11mmol)于DMF(11.4mL)中的溶液中加入1-碘丁烷(1.10mL，9.73mmol)，接着加入无水碳酸钾(3.36g，24.3mmol)。在90℃保持1h后，将溶液冷却至室温，然后倒入乙酸乙酯中。有机层用水洗涤一次，用盐水洗涤两次，然后经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1.31g(收率90％，7.30mmol)标题化合物，其为液体。此物质不经进一步纯化就用于下一步。1H NMR(CDCl3)δ ppm10.43(1H)，8.39(1H)，7.46(1H)，7.41(1H)，4.12(2H)，1.91-1.84(2H)，1.58-1.50(2H)，1.00(3H)。
(b)4-{[(3-丁氧基吡啶-2-基)甲基]氨基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
标题化合物是根据实施例17(e)中描述的一般方法，使用3-丁氧基吡啶-2-甲醛(1.30g，7.29mmol，由实施例19(a)得到)、5-氨基咪唑-4-甲酰胺(0.613g，4.86mmol)、乙酸(0.84mL，14.6mmol)和氰基硼氢化钠(0.916g，14.6mmol)制备的，不同的是，粗产物经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，99:1-80:20)进行纯化，得到1.84g标题化合物。MS(ESI)m/z 290(M+1)。
c)3-[(3-丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
向4-{[(3-丁氧基吡啶-2-基)甲基]氨基}-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.991g，3.43mmol，由实施例19(b)得到)中加入二氯甲烷(20mL)、异硫氰酸乙氧羰酯(0.47mL，4.11mmol)和无水乙醇(2mL)。搅拌过夜后，加入更多的异硫氰酸乙氧羰酯(0.23mL)，然后将溶液加热至回流并保持2h，之后加入更多的异硫氰酸乙氧羰酯(0.10mL)，然后将溶液再回流2h。真空除去挥发物，加入1N氢氧化钠(20mL)，然后将混悬液加热至回流并保持4h。冷却至室温后，溶液用2N盐酸中和。对得到的沉淀物进行过滤，用水洗涤并干燥，得到0.699g粗产物。通过以下方式实现纯化：将部分粗物质(300mg)用甲醇和二氯甲烷研磨，然后将有机层浓缩，接着进行制备性HPLC，得到0.103g(收率16％，0.231mmol)标题化合物，为三氟乙酸盐形式。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm12.50(1H)，8.06(s，1H)，7.87(1H)，7.44(1H)，7.23(1H)，5.78(2H)，4.12(2H)，1.80-1.73(2H)，1.55-1.45(2H)，0.97(3H)；19F NMR(DMSO-D6)δ ppm-74.9(3F)；MS(ESI)m/z 332(M+H)。
实施例20
3-[2-(吡啶-2-基甲氧基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)2-[(2，2-二甲氧基-1-甲基乙氧基)甲基]吡啶
将氢化钠(1.80g，45.0mmol，60％于矿物油中的分散液)缓慢加到浸入冰浴中的1，1-二甲氧基丙-2-醇(2.16g，18.0mmol)(根据Hunter et al.Tetrahedron，1994，50，871-888中描述的方法制备)于DMF(25mL)的溶液中。加入完成后，移除冰浴，使溶液温热至室温。然后将反应烧瓶置于冰浴中，缓慢加入2-吡啶基甲基氯(2-picolylchloride)盐酸盐(2.95g，18.0mmol)。温热至室温并过夜后，加入乙醚、水和盐水。分离有机层，然后将水层用乙醚萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。产物经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯，首先为4:1，然后为1:1)进行纯化，分离到1.74g(收率46％，8.22mmol)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ ppm 8.55-8.51(1H)，7.69(1H)，7.51(1H)，7.19-7.16(1H)，4.76(2H)，4.27(1H)，3.68-3.62(1H)，3.45(3H)，3.44(3H)，1.24(3H)；MS(ESI)m/z 212(M+1)。
(b)2-(吡啶-2-基甲氧基)-丙醛
向2-[(2，2-二甲氧基-1-甲基乙氧基)甲基]吡啶(1.66g，7.85mmol，由实施例20(a)得到)于THF(30mL)中的溶液中加入水(10mL)和浓硫酸(1mL)，然后将得到的溶液回流12h。冷却至室温后，真空除去挥发性组分，加入二氯甲烷，接着加入饱和碳酸氢钠溶液，直到水层pH为约7。分离各层，然后将水相用二氯甲烷萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到0.875g(收率68％)标题化合物。此物质不经进一步纯化就用于下一步。1HNMR(CDCl3)δ ppm 9.74(1H)，8.57(1H)，7.73(1H)，7.49(1H)，7.23(1H)，4.78(1H)，4.73(1H)，4.01(1H)，1.39(3H)。
(c)4-{[2-(吡啶-2-基甲氧基)丙基]氨基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
标题化合物是根据实施例17(e)中描述的一般方法，使用2-(吡啶-2-基甲氧基)-丙醛(0.875g，5.30mmol，由实施例20(b)得到)、5-氨基咪唑-4-甲酰胺(0.668g，5.30mmol)、乙酸(0.61mL，10.6mmol)和氰基硼氢化钠(0.666g，10.6mmol)制备的，不同的是，将醛和甲酰胺溶液搅拌1h，15min后加入氰基硼氢化钠。这得到1.32g标题化合物，其不经进一步纯化就用于下一步。MS(ESI)m/z 276(M+1)。
(d)3-[2-(吡啶-2-基甲氧基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将异硫氰酸乙氧羰酯(0.246mL，2.18mmol)加到4-{[2-(吡啶-2-基甲氧基)丙基]氨基}-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.500g，1.82mmol，由实施例20(c)得到)于二氯甲烷(10mL)中的混悬液中。0.5h后加入甲醇(2mL)。真空除去溶剂，然后加入丙酮(5mL)和另部分异硫氰酸乙氧羰酯(0.246mL，2.18mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物真空浓缩。向残余物中加入1N NaOH(10mL)，然后将得到的溶液在100℃加热4h。冷却至室温后，加入2N HCl，直到pH为约6。将混合物真空浓缩。产物经制备性HPLC进行纯化，得到54.3mg(收率9％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.43(1H)，8.43-8.41(1H)，8.13(1H)，7.64(1H)，7.23-7.20(1H)，7.11(1H)，4.74(1H)，4.62(1H)，4.44(1H)，4.43(1H)，4.38-4.31(1H)，1.21(3H)；MS(ESI)m/z 318(M+1)。
实施例21
3-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)4-{[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]氨基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
标题化合物是根据实施例17(e)中描述的一般方法，使用3，5-二甲基异噁唑-4-甲醛(0.50g，4.0mmol)、5-氨基-咪唑-4-甲酰胺(0.50g，4.0mmol)、乙酸(0.23mL，4.0mmol)和氰基硼氢化钠(0.30g，4.8mmol)制备的，不同的是，搅拌过夜后，加入更多的氰基硼氢化钠(0.04g，0.6mmol)，然后将反应混合物回流2h。然后将反应混合物真空浓缩，粗产物用乙醚研磨，然后经过滤除去固体。浓缩滤液，得到标题化合物(0.91g，收率97％)。此物质不经进一步纯化就用于下一步。MS(ESI)m/z 236(M+1)。
(b)3-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将异硫氰酸苯甲酰酯(0.62mL，4.64mmol)滴加到4-{[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]氨基}-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.91g，3.86mmol，由实施例21(a)得到)于丙酮(20mL)中的溶液中。搅拌过夜后，真空除去溶剂，然后残余物用二氯甲烷研磨。经过滤除去固体，然后将滤液真空浓缩。将氨的甲醇溶液(7N，20mL)加到所得残余物中，然后将溶液转移到可密封的管中。将容器密封，然后置于80℃油浴中并保持3h。冷却至室温后，将溶液真空浓缩。通过从DMSO/水中重结晶对产物进行纯化，过滤，然后依次用水、甲醇和二氯甲烷研磨，得到标题化合物(0.10g，收率10％)，其为固体。1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.92(1H)，12.56(1H)，8.17(1H)，5.47(2H)，2.31(3H)，2.15(3H)；MS(ESI)m/z 278(M+1)。
实施例22
3-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]氨基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
将三乙胺(0.47mL，3.4mmol)加到5-氨基-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.50g，3.1mmol)于无水甲醇(20mL)中的溶液中，然后在室温搅拌10分钟。加入1-甲基吲哚-2-甲醛(0.59g，3.7mmol)，接着加入乙酸(0.09mL，1.5mmol)。在室温搅拌4h后，加入氰基硼氢化钠(0.23g，3.7mmol)，然后将混合物在室温搅拌过夜。加入额外的氰基硼氢化钠(0.23g，3.7mmol)，然后将混合物在室温搅拌2天，然后在50℃搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，然后粗产物经快速色谱(DCM/MeOH，0-10％)进行纯化，得到标题化合物(0.73g，收率89％)，其为油状物。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 11.93-11.76(1H)，7.45(1H)，7.39(1H)，7.09(1H)，6.97(1H)，6.79(2H)，6.31(1H)，4.62(2H)，3.72(3H)；MS(ESI)m/z270(M+1)。
(b)3-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将异硫氰酸乙氧羰酯(0.29mL，2.6mmol)加到4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]氨基}-1H-咪唑-5-甲酰胺(由实施例22(a)得到)于DCM/MeOH(9:1，20mL)中的溶液中，然后将混合物在室温搅拌1.5h。蒸发溶剂，将残余物溶于氢氧化钠溶液(2％水溶液，30mL)中，并且在60℃搅拌2h。冷却至室温后，混合物用4N HCl中和。经过滤收集沉淀的产物。粗产物经制备性HPLC纯化，得到0.049g标题化合物(收率6％)。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.93(1H)，11.03(1H)，8.17(s)，7.44(1H)，7.37(1H)，7.10(1H)，6.96(1H)，6.05(1H)，5.89(2H)，3.89(3H)；MS(ESI)m/z 312(M+1)。
实施例23
3-(2-苯基-2-吡啶-2-基乙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)4-[(2-苯基-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-氨基-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.89g，5.5mmol)和三乙胺(0.8mL，6.1mmol)在无水甲醇(50mL)中搅拌15min。加入乙酸(0.2mL)和苯基(吡啶-2-基)乙醛(1.6g，8mmol)(根据Jpn.Kokai Tokkyo Koho(1982)，3pp.；JP57072963中描述的方法制备)。将混合物搅拌5h。加入饱和碳酸氢钠溶液，然后真空除去大部分甲醇。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥并浓缩。经硅胶柱色谱(二氯甲烷/氨(7N的甲醇溶液)，0-10％)进行纯化，得到亚胺中间体，其为黄色固体。将此固体溶于无水甲醇中，然后加入氧化铂(50mg)。将混合物在氢气气氛下摇动30h。经硅藻土过滤除去催化剂，然后对滤液进行浓缩。进行硅胶柱色谱(二氯甲烷/氨(7N的甲醇溶液)，0-7％)，得到1.0g(收率60％)标题化合物。MS(ESI)m/z 306(M-1)。
(b)3-(2-苯基-2-吡啶-2-基乙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将异硫氰酸乙氧羰酯(0.12mL，0.99mmol)加到4-[(2-苯基-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.28g，0.9mmol，由实施例23(a)得到)于无水二氯甲烷(10mL)和无水甲醇(0.1mL)中的溶液中。将混合物搅拌5h，然后浓缩，再溶于氢氧化钾水溶液(1.2N，7mL)中，然后在80℃加热3h。冷却至室温后，使用盐酸(2N)将pH调节至约7。对混合物进行过滤，固体使用制备性HPLC纯化，得到标题化合物36mg(收率11％)，其为固体。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm13.61(1H)，12.35(1H)，8.51-8.55(1H)，7.97(1H)，7.63-7.69(1H)，7.20-7.29(4H)，7.07-7.18(3H)，5.43-5.51(1H)，5.24-5.29(1H)，4.95-5.01(1H)；MS(ESI)m/z348(M-1)。
实施例24
3-(喹啉-4-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)4-[(喹啉-4-基甲基)氨基]-1H-咪唑-4-甲酰胺
标题化合物是根据实施例17(e)中描述的一般方法，使用喹啉-4-甲醛(1.0g，6.4mmol)、5-氨基咪唑-4-甲酰胺(0.80g，6.4mmol)、乙酸(0.44mL，7.6mmol)和氰基硼氢化钠(0.48g，7.6mmol)制备的，不同的是，搅拌过夜后，加入另部分氰基硼氢化钠(0.48g，7.6mmol)，然后将混合物加热至回流并保持4h。冷却至室温后，将溶液真空浓缩。所得2.9g粗物质中的部分不经进一步纯化就用于下一步。MS(ESI)m/z 268(M+1)。
(b)3-(喹啉-4-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将异硫氰酸乙氧羰酯(0.5ml，4.18mmol)加到4-[(喹啉-4-基甲基)氨基]-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.93g，来自实施例24(a)的粗物质)在无水二氯甲烷(10mL)和甲醇(5mL)混合物中的溶液中。在室温过夜后，将溶液真空浓缩，将残余物溶于1N NaOH溶液(30mL)中，然后回流3.5h。冷却至室温后，用2N HCl将pH调节至约6.5。经过滤收集形成的固体并干燥，得到0.35g粗物质。部分固体(150mg)经制备性HPLC进行纯化，然后将得到的固体用二氯甲烷和乙醚洗涤，得到25.9mg(两步收率9％)标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ 13.98(1H)，12.69(1H)，8.71(1H)，8.32(1H)，8.09(1H)，8.06(1H)，7.86-7.82(1H)，7.75-7.70(1H)，6.88(1H)，6.23(2H)；MS(ESI)m/z310(M+1)。
实施例25
3-[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)4-{[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
将三乙胺(0.47mL，3.38mmol)加到5-氨基咪唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.50g，3.1mmol)于无水甲醇(12mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌10min，然后加入6-苯氧基吡啶-3-甲醛(0.74g，3.7mmol)和乙酸(0.09mL，1.57mmol)。将深色溶液搅拌过夜，然后加入氰基硼氢化钠(0.23g，3.7mmol)。40min后加入更多的氰基硼氢化钠(0.15g，2.4mmol)，然后将混合物再搅拌3h。将反应混合物在50℃加热3h，加入氰基硼氢化钠(0.15g，2.4mmol)，然后将混合物在50℃加热过夜。加入硼氢化钠(0.12g，3.2mmol)，然后将混合物在50℃加热1h，加入更多的硼氢化钠(0.15g，4.0mmol)和NMP(1.0mL)，然后将混合物在60℃加热3.5h。冷却后，加入NaHCO3(饱和，20mL)，然后真空除去一些甲醇。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用1N HCl(2×30mL)萃取，然后将酸性相用2N NaOH变成碱性并用DCM萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶柱色谱(0-10％MeOH于DCM+NH3中的梯度液)进行纯化，得到0.25g(0.81mmol，26％)淡绿色浆液。1H NMR(CDCl3)δ ppm7.98(1H)7.68(1H)7.38(2H)7.18(1H)7.09(2H)6.99(1H)6.86(1H)6.46(1H)5.95(2H)4.37(2H)；MS(ESI)m/z 308(M-1)。
(b)3-[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将异硫氰酸乙氧羰酯(0.096mL，0.85mmol)加到4-{[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.25g，0.81mmol，由实施例25(a)得到)于无水二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中。在环境温度搅拌2.5h后，将混合物浓缩至干。加入氢氧化钠(10mL，2％w/v)，然后将溶液在50℃加热过夜。冷却后，用2NHCl将pH调节至4-5。经过滤收集固体，然后从DMSO/水中重结晶，得到白色结晶物质。将部分此物质从MeOH中重结晶，得到35mg(0.10mmol，收率12％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm8.23(1H)8.17(1H)7.91(1H)7.39(2H)7.19(1H)7.09(2H)6.96(1H)5.67(2H)；MS(ESI)m/z 352(M+1)。
实施例26
3-{2-[(喹啉-4-基甲基)氨基]乙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a){2-[(5-氨基甲酰基-1H-咪唑-4-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
将5-氨基-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐(10g，62mmol)和三乙胺(8.7mL，63mmol)于无水甲醇(100mL)中的反应混合物搅拌15min。加入乙酸(0.9mL，16mmol)和N-叔丁氧羰基-2-氨基乙醛(11g，67mmol)。将反应混合物搅拌3h，然后加入氰基硼氢化钠(5g，80mmol)，并将混合物搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液，然后真空除去大部分甲醇。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥并浓缩。经硅胶柱色谱(二氯甲烷/氨(7N的甲醇溶液)，0-6％)进行纯化，得到9.2g(收率55％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 6.87(1H)，6.67(2H)，3.25(2H)，3.03-3.09(2H)，1.37(9H)；MS(ESI)m/z 268(M-1)。
(b)3-(2-氨基乙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐
将异硫氰酸苯甲酰酯(1.3mL，9.8mmol)在0℃加到{2-[(5-氨基甲酰基-1H-咪唑-4-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(2.5g，9.3mmol，由实施例26(a)得到)于二氯甲烷(25mL)和甲醇(0.050mL)中的溶液中。使混合物达到室温，并且搅拌3h。除去溶剂后，将残余物溶于氨(7N的甲醇溶液，30mL)中，然后在80℃接受微波加热5h。然后蒸发溶剂，叔丁氧羰基保护的产物经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇95:5)进行纯化，得到1.5g(收率52％)。将此物质(1.5g，4.9mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，然后用三氟乙酸(7mL)处理。2h后将混合物浓缩，加入乙醚，然后收集固体并真空干燥，得到1.1g(收率67％)标题化合物，为三氟乙酸盐形式。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.93(1H)，12.57(1H)，8.22(1H)，4.76(2H)，3.29(2H)；MS(ESI)m/z 210(M-1)。
(c)3-{2-[(喹啉-4-基甲基)氨基]乙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
将3-(2-氨基乙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐(98mg，0.3mmol，由实施例26(b)得到)和三乙胺(0.043mL，0.31mmol)在无水甲醇中搅拌15min。加入4-喹啉甲醛(47mg，0.3mmol)和乙酸(3滴)，然后将混合物搅拌过夜。加入氰基硼氢化钠(28mg，0.45mmol)，然后将混合物搅拌5h。然后浓缩混合物并经制备性HPLC进行纯化，得到31mg(收率29％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.39(1H)，8.80(1H)，8.11-8.17(2H)，8.00(1H)，7.71-7.77(1H)，7.55-7.62(1H)，7.49(1H)，4.66(2H)，4.28(2H)，3.09(2H)；MS(ESI)m/z 351(M-1)。
实施例27
3-(2-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}乙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据实施例26(c)中描述的一般方法，使用3-(2-氨基乙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐(98mg，0.3mmol，由实施例26(b)得到)和1-甲基吲哚-3-甲醛(51mg，0.03mmol)制备的，得到0.021g(收率20％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 7.96(1H)，7.56-7.60(1H)，7.36-7.39(1H)，7.22(1H)，7.11-7.16(1H)，6.98-7.03(1H)，4.66(2H)，3.99(2H)，3.73(3H)，3.08(2H)；MS(ESI)m/z 353(M-1)。
实施例28
3-{2-[甲基(喹啉-4-基甲基)氨基]乙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃将戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martin periodinane)(22g，52mmol)分批加到2-(N-叔丁氧羰基-甲基氨基)乙醇(8.8g，50mmol)于二氯甲烷中的溶液中。使混合物达到室温，并且搅拌3h。加入碳酸氢钠和硫代硫酸钠的饱和水溶液，然后将得到的溶液搅拌0.5h。分离有机相，然后用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到9g(定量收率)标题化合物。GC-MSm/z174(M+1)。
(b){2-[(5-氨基甲酰基-1H-咪唑-4-基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯
标题化合物是根据实施例27(a)中描述的一般方法，使用5-氨基-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐(5.7g，35mmol，由实施例28(a)得到)、三乙胺(5.3mL，39mmol)、甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(9g，50mmol)、乙酸(0.5mL)和氰基硼氢化钠(3.8g，60mmol)制备的，得到7.4g(收率74％)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δppm7.20(1H)，3.35-3.41(2H)，3.29-3.35(2H)，2.94(3H)，1.51(9H)；MS(ESI)m/z282(M-1)。
(c)3-[2-(甲基氨基)乙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐
将异硫氰酸乙氧羰酯(0.67mL，5.7mmol)加到{2-[(5-氨基甲酰基-1H-咪唑-4-基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(1.5g，5.3mmol，由实施例28(b)得到)于无水二氯甲烷(15mL)中的溶液中。将混合物搅拌1h，浓缩，然后溶于氢氧化钠水溶液(2N，15mL)中，然后在120℃接受微波加热15min。用盐酸(6N)将反应混合物调节至酸性pH。收集沉淀的固体并干燥，得到1.8g物质。将此固体溶于二氯甲烷(15mL)中，然后用三氟乙酸(5mL)处理1h。对反应混合物进行浓缩，然后加入乙醚(40mL)。收集得到的固体并干燥，得到0.93g(收率52％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.96(1H)，12.60(1H)，8.22(1H)，4.79(2H)，3.40-3.42(2H)，2.61(3H)；MS(ESI)m/z 224(M-1)。
(d)3-{2-[甲基(喹啉-4-基甲基)氨基]乙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据实施例26(c)中描述的一般方法，使用3-[2-(甲基氨基)乙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐(0.10g，0.29mmol，由实施例28(c)得到)、三乙胺(0.032mL，0.32mmol)、4-喹啉甲醛(0.060g，0.38mmol)和氰基硼氢化钠(0.028g，0.44mmol)制备的，得到0.015g(收率14％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.69(1H)，12.28(1H)，8.74(1H)，8.00-8.05(2H)，7.93-7.97(1H)，7.64-7.69(1H)，7.39-7.44(1H)，7.34(1H)，4.63(2H)，3.97(2H)，2.93(2H)，2.38(3H)；MS(ESI)m/z 365(M-1)。
实施例29
3-(2-氨基丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐
(a)(1-甲基-2-氧代乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向搅拌的N-叔丁氧羰基-2-氨基-1-丙醇(1.8g，10mmol)于二氯甲烷(34mL)中的溶液中加入氯化四丁基铵(0.28g，1.0mmol)、TEMPO(0.16g，1.0mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(2.1g，15.4mmol)和NaHCO3/K2CO3(0.5N/0.05N，34mL)。3h后分离有机层。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯，首先为12:1然后为2:1)进行纯化，得到标题化合物(0.95g，收率55％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ ppm 9.57(1H)，5.18(1H)，4.26-4.18(1H)，1.46(9H)，1.34(3H)。
(b){2-[(5-氨基甲酰基-1H-咪唑-4-基)氨基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯
向搅拌的(1-甲基-2-氧代乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.82g，4.8mmol，由实施例29(a)得到)于乙醇(10mL)中的溶液中加入5-氨基咪唑-4-甲酰胺(9.4mL，67mmol)。1h后加入冰乙酸(0.28mL，4.0mmol)。又1h后加入氰基硼氢化钠(0.48g，4.0mmol)。20h后真空除去溶剂。产物经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，首先为95:5然后为90:10)进行纯化，得到标题化合物(0.95g，收率66％)，其为固体。1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.17(1H)，6.51(1H)，4.71(1H)，3.57-3.46(1H)，3.40(1H)，3.06-2.96(1H)，1.48(9H)，1.25(3H)；MS(ESI)m/z 284(M+1)。
(c)3-(2-氨基丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐
向搅拌的{2-[(5-氨基甲酰基-1H-咪唑-4-基)氨基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.70g，2.8mmol，由实施例29(b)得到)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加异硫氰酸苯甲酰酯(0.50ml，3.6mmol)。搅拌过夜后，对沉淀物进行过滤并干燥，得到白色固体(0.69g，1.5mmol)。将此固体与氨的甲醇溶液(7N，17mL)在可密封的管中混合。将容器密封，然后置于80℃油浴中3h。冷却至室温后，将溶液真空浓缩。产物经硅胶柱色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯，50-100％)进行纯化，得到叔丁氧羰基保护的化合物(0.27g，收率54％)。将部分此白色固体(0.16g，0.50mmol)溶于三氟乙酸和二氯甲烷(1:1，5mL)中。在室温保持2后，真空除去挥发物。残余物用二氯甲烷处理，然后浓缩。再次重复二氯甲烷处理后，加入二氯甲烷，然后对形成的沉淀物进行过滤，真空干燥，得到0.15g粗产物。产物经制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.08g，收率48％)，为三氟乙酸盐形式。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.95(1H)，12.63(1H)，8.23(1H)，7.90(3H)，4.70(1H)，4.55(1H)，3.94-3.84(1H)，1.27(3H)；19F NMR(DMSO-d6)δ ppm-74(3F)；MS(ESI)m/z 226(M+1)。
用于实施例30-56的一般方法
Figure A200780022184D00871
将醛(0.33mmol，0.95当量)和三乙胺(0.35mmol，1当量)加到3-(2-氨基丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮(0.35mmol，由实施例18(c)得到)于无水甲醇(3mL)中的混悬液中。在室温保持15min后，将反应混合物真空浓缩。将残余物悬浮于无水甲醇(3mL)中，10min后加入乙酸(0.35mmol，1当量)。又15min后将氰基硼氢化钠(0.34mmol，0.97当量)加到混合物中。在室温过夜后，加入十滴三氟乙酸或乙酸，然后将反应混合物真空浓缩。产物经制备性HPLC进行纯化，冻干后得到期望的化合物。R如上文式(I)中R1的定义。
实施例30
3-{2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用吡啶-2-甲醛(27μl，0.28mmol)来合成的，得到35mg(收率27％，0.081mmol)标题化合物，为三氟乙酸盐形式。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.98(1H)，12.63(1H)，9.16(2H)，8.59(1H)，8.22(1H)，7.89(1H)，7.47(1H)，7.43(1H)，4.99(1H)，4.63(1H)，4.59(1H)，4.38(1H)，4.06(1H)，1.39(3H)；MS(ESI)m/z 317(M+H)。
实施例31
3-{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用吡啶-3-甲醛(60mg，0.56mmol)来制备的，得到34mg标题化合物(收率18％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.39(1H)，8.39(1H)，8.38(1H)，8.12(1H)，7.59(1H)，7.24(1H)，4.58(1H)，4.36(1H)，3.84(1H)，3.70(1H)，3.42-3.34(1H)，1.03(3H)；MS(ESI)m/z317(M+1)。
实施例32
3-{2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用4-吡啶甲醛(36mg，0.34mmol)来制备的，得到52mg(收率46％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.37(1H)，8.39-8.38(2H)，8.10(1H)，7.21-7.19(2H)，4.57(1H)，4.37(1H)，3.84(1H)，3.70(1H)，3.40-3.35(1H)，1.03(3H)；MS(ESI)m/z 317(M+1)。
实施例33
3-(2-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用6-氯吡啶-3-甲醛(48mg，0.34mmol)来制备的，得到27mg(收率16％)期望的产物，为三氟乙酸盐形式。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.67(1H)，9.07(2H)，8.50(1H)，8.25(1H)，7.96(1H)，7.64(1H)，4.91(1H)，4.67(1H)，4.46(1H)，4.32(1H)，4.11-4.07(1H)，1.36(3H)；19FNMR(DMSO-d6)δ ppm-73.8(3F)；MS(ESI)m/z 351(M+1)。
实施例34
3-[2-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(59mg，0.34mmol)来合成的，得到22mg(收率12％)期望的产物，为三氟乙酸盐形式。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.67(1H)，9.22(2H)，8.84(1H)，8.25(1H)，8.20(1H)，8.03(1H)，4.90(1H)，4.67(1H)，4.61-4.50(1H)，4.50-4.36(1H)，4.20-4.12(1H)，1.36(3H)；19F NMR(DMSO-d6)δ ppm-69.0(3F)，-73.8(3F)；MS(ESI)m/z 385(M+1)。
实施例35
3-(2-{[(4，6-二氯嘧啶-5-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用4，6-二氯嘧啶-5-甲醛(87mg，0.49mmol)来制备的，得到135mg产物。通过从DMSO/水中重结晶对部分物质(60mg)进一步纯化，得到55mg(收率65％)标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ ppm 12.37(1H)，8.72(1H)，8.10(1H)，4.55(1H)，4.26(1H)，3.89(2H)，3.42-3.35(1H)，1.11(3H)；MS(ESI)m/z 386(M+1)。
实施例36
3-[2-({[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用2-二甲氨基嘧啶-5-甲醛(71mg，0.47mmol)来制备的，进行制备性HPLC以及用水和甲醇研磨后，得到6.0mg(收率3％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 8.11(2H)，8.06(1H)，4.56(1H)，4.29(1H)，3.62(1H)，3.45(1H)，3.41-3.39(1H)，3.05(6H)，0.99(3H)；MS(ESI)m/z 361(M+1)。
实施例37
3-{2-[(喹啉-2-基甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用2-喹啉-甲醛(53mg，0.34mmol)来合成的，得到20mg(收率12％)期望的产物，为三氟乙酸盐形式。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.99(1H)，12.67(1H)，9.22(2H)，8.45(1H)，8.29(1H)，8.03(1H)，7.98(1H)，7.83(1H)，7.66(1H)，7.54(1H)，5.04(1H)，4.78(1H)，4.69(1H)，4.55(1H)，4.13-4.09(1H)，1.45(3H)；19F NMR(DMSO-d6)δ ppm-74.0(3F)；MS(ESI)m/z 370(M+1)。
实施例38
3-{2-[(喹啉-3-基甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用喹啉-3-甲醛(88mg，0.56mmol)来制备的，得到43mg标题化合物(收率20％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.35(1H)，8.74(1H)，8.08-8.05(2H)，7.96(1H)，7.84(1H)，7.72-7.67(1H)，7.59-7.54(1H)，4.62(1H)，4.40(1H)，4.04(1H)，3.89(1H)，3.49-3.43(1H)，1.07(3H)；MS(ESI)m/z 367(M+1)。
实施例39
3-(2-{[(1-叔丁基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用1-叔丁基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(61mg，0.34mmol)来合成的，得到25mg(收率18％)期望的产物。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 7.72(1H)，4.52(1H)，4.38(1H)，3.48(1H)，3.40-3.30(2H)，2.15(3H)，1.88(3H)，1.47(9H)，1.04(3H)；MS(ESI)m/z390(M+1)。
实施例40
3-[2-({[1-(1，1-二氧化四氢-噻吩-3-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用1-(1，1-二氧化四氢-噻吩-3-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(114mg，0.47mmol)来制备的，得到128mg产物。部分此物质(64mg)通过用水和二氯甲烷洗涤来实现进一步纯化，干燥后得到34mg(收率32％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 8.04(1H)，5.09-5.01(1H)，4.54(1H)，4.32(1H)，3.68-3.59(1H)，3.53(1H)，3.46-3.36(1H)，3.33-3.15(4H)，2.46-2.31(2H)，2.09(3H)，1.92(3H)，1.07(3H)；MS(ESI)m/z452(M+1)。
实施例41
3-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用1H-苯并咪唑-2-甲醛(62mg，0.42mmol)来合成的，得到8.3mg(收率4％)期望的产物。1HNMR(DMSO-d6)δ ppm 12.30(1H)，8.06(1H)，7.46-7.40(2H)，7.12-7.07(2H)，4.59(1H)，4.42(1H)，4.01(1H)，3.96(1H)，3.48-3.30(2H)，1.03(3H)；MS(ESI)m/z356(M+1)。
实施例42
3-[2-({[1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-基]甲基}氨基]丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用1-(苯磺酰基)-2-吡咯甲醛(79mg，0.34mmol)来制备的，得到121mg(收率61％)期望的产物，为三氟乙酸盐形式。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 14.05(1H)，12.66(1H)，9.20(1H)，8.90(1H)，8.23(1H)，7.97(2H)，7.73(1H)，7.66(2H)，7.56(1H)，6.48(1H)，6.40(1H)，4.88(1H)，4.71(1H)，4.60-4.47(2H)，4.15-4.05(1H)，1.36(3H)；MS(ESI)m/z445(M+1)。
实施例43
3-{2-[({1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-2-基}甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-2-甲醛(84mg，0.34mmol)来合成的，得到标题化合物(92mg，收率46％)，为三氟乙酸盐形式。1H MMR(DMSO-d6)δ 14.02(1H)，12.69(1H)，9.14(1H)，8.48(1H)，8.26(1H)，7.88(2H)，7.57-7.55(1H)，7.47(2H)，6.48-6.47(1H)，6.40(1H)，4.89(1H)，4.72(1H)，4.54-4.51(2H)，4.11(1H)，2.39(3H)，1.37(3H)；19F(DMSO-d6)δ-74.01(3F)；MS(ESI)m/z 459(M+1)。
实施例44
3-(2-{[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛(37mg，0.34mmol)来制备的，得到44mg(收率35％)期望的化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ 8.06(1H)，6.53(1H)，5.77-5.74(2H)，4.56(1H)，4.35(1H)，3.73(1H)，3.55(1H)，3.45-3.42(1H)，3.40(3H)，1.02(3H)；MS(ESI)m/z319(M+1)。
实施例45
3-[2-({[1-(4-仲丁基苯基)-1H-吡咯-2-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用1-(4-仲丁基苯基)-1H-吡咯-2-甲醛(77mg，0.34mmol)来制备的，得到26mg标题化合物(收率16％)。1HNMR(DMSO-d6)δ 12.42(1H)，8.12(1H)，7.31(2H)，7.17(2H)，6.82(1H)，6.06-6.03(2H)，4.48(1H)，4.29(1H)，3.75-3.65(1H)，3.46-3.38(2H)，2.64-2.56(1H)，1.58-1.52(2H)，1.19(3H)，0.98(3H)，0.77(3H)；MS(ESI)m/z437(M+1)。
实施例46
3-[2-({[1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲醛(113mg，0.56mmol)来制备的，得到55mg(收率23％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ 12.36(1H)，8.10(1H)，7.26(1H)，7.04(1H)，6.70-6.96(1H)，6.88-6.85(2H)，6.07-6.03(2H)，4.48(1H)，4.32(1H)，3.78(3H)，3.74(1H)，3.54(1H)，3.41-3.34(1H)，0.99(3H)；MS(ESI)m/z 411(M+1)。
实施例47
3-[2-({[2，5-二甲基-1-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用2，5-二甲基-1-噻唑-2-基-1H-吡咯-3-甲醛(116mg，0.56mmol)来制备的，得到50mg标题化合物(收率20％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.93(1H)，7.85(1H)，7.81(1H)，5.79(1H)，4.66(1H)，4.44(1H)，3.68(1H)，3.58-3.48(2H)，2.05(3H)，1.99(3H)，1.10(3H)；MS(ESI)m/z416(M+1)。
实施例48
3-[2-({[4-(3-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用4-(3-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛(117mg，0.47mmol)来制备的，得到127mg不纯的物质。通过用水和乙醚洗涤65mg不纯的物质而将期望的化合物进一步纯化，得到38mg(收率35％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.40(1H)，8.11(1H)，7.66-7.63(3H)，7.55-7.51(1H)，7.32(1H)，6.32(1H)，4.58(1H)，4.35(1H)，3.79(1H)，3.61(1H)，3.53(3H)，3.48-3.41(1H)，1.05(3H)；MS(ESI)m/z 457(M+1)。
实施例49
3-{2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用咪唑-2-甲醛(32mg，0.34mmol)来合成的，得到35mg期望的产物(收率25％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm7.93(1H)，6.83(2H)，4.51-4.47(1H)，4.41-4.35(1H)，3.80-3.68(2H)，3.45-3.35(1H)，0.97(3H)；MS(ESI)m/z 306(M+1)。
实施例50
3-(2-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(52mg，0.47mmol)来制备的，得到30mg标题化合物(收率20％)。1HNMR(DMSO-d6)δ ppm 12.38(1H)，8.10(1H)，6.95(1H)，6.65(1H)，4.55(1H)，4.34(1H)，3.81(1H)，3.68(1H)，3.47(3H)，3.40-3.37(1H)，1.03(3H)；MS(ESI)m/z320(M+1)。
实施例51
3-(2-{[(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(106mg，0.56mmol)来制备的，得到22mg(收率9％)标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ ppm 12.41(1H)，8.12(1H)，7.47(1H)，4.54(1H)，4.31(1H)，3.70(1H)，3.59(1H)，3.46(3H)，3.34-3.31(1H)，1.05(3H)；MS(ESI)m/z398(M+1)。
实施例52
3-(2-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(87mg，0.55mmol)来制备的，进行制备性HPLC后得到100mg不纯的产物。通过用水和甲醇洗涤来实现部分不纯物质(41mg)的进一步纯化，得到39mg(收率47％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 7.88(1H)，7.41(1H)，7.34(1H)，7.12-7.07(2H)，6.93(1H)，4.65(1H)，4.44(1H)，4.02(1H)，3.87(1H)，3.68(3H)，3.57-3.52(1H)，1.08(3H)；MS(ESI)m/z 369(M+1)。
实施例53
2-硫代-3-{2-[(1H-1，2，3-三唑-5-基甲基)氨基]丙基}-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用1H-1，2，3-三唑-5-甲醛(54mg，0.56mmol)来制备的，得到25mg标题化合物(收率14％)。1HNMR(DMSO-d6)δ 12.37(1H)，8.11(1H)，7.51(1H)，4.54(1H)，4.38(1H)，3.89(1H)，3.78(1H)，3.45-3.34(1H)，1.02(3H)；MS(ESI)m/z 307(M+1)。
实施例54
3-[2-({[1-(苄氧基)-1H-咪唑-2-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用1-苄氧基-1H-咪唑-2-甲醛(40mg，0.20mmol)来制备的，得到40mg(收率40％)标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ 12.36(1H)，8.09(1H)，7.43-7.36(3H)，7.33-7.31(2H)，7.23(1H)，6.63(1H)，5.13(1H)，5.10(1H)，4.53(1H)，4.33(1H)，3.63(1H)，3.53(1H)，3.43-3.34(1H)，1.01(3H)；MS(ESI)m/z 412(M+1)。
实施例55
3-(2-{[(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用3-(2-氨基丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮(60mg，0.18mmol，由实施例29(c)得到)和6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(33.8mg，0.14mmol)来制备的，不同的是，使亚胺形成反应进行48h，得到15mg(收率24％)标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ ppm 12.22(1H)，8.31(1H)，7.99(1H)，7.33(1H)，7.2(1H)，4.55(1H)，4.25(1H)，4.08(1H)，3.95(1H)，3.42-3.39(1H)，2.27(3H)，1.07(3H)；MS(ESI)m/z 448(M+1)。
实施例56
3-{2-[({1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1H-吡咯-2-基}甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用3-(2-氨基丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮(0.18g，0.54mmol，由实施例29(c)得到)和1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1H-吡咯-2-甲醛(125.8mg；0.513mmol)来制备的，进行制备性HPLC后得到0.17g产物。通过将部分此物质(0.76g)用水研磨，之后真空干燥来实现进一步纯化，得到30.0mg(收率29％)标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ ppm 12.37(1H)，8.09(1H)，6.95-6.93(1H)，6.93-6.83(3H)，6.75-6.73(1H)，5.84(1H)，5.79-5.76(1H)，4.59(1H)，4.38(1H)，4.20(2H)，4.11(2H)，3.87(1H)，3.73(3H)，3.70(1H)，3.50-3.45(1H)，1.04(3H)；MS(ESI)m/z 453(M-1)。
用于实施例57-63的一般方法
Figure A200780022184D00951
其中R1如上文式(I)中所定义。
将O-苯并三唑-1-基-N，N，N，N-四甲基
Figure A200780022184D0052143235QIETU
四氟硼酸盐(0.35mmol)加到羧酸(0.35mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中，接着加入二异丙基乙胺(1.2mmol)。在室温10min后，加入3-(2-氨基丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮(120mg，0.35mmol，由实施例29(c)得到)。在室温1h后，将反应混合物真空浓缩。将残余物悬浮于二氯甲烷中，然后加入3-4滴三氟乙酸。对得到的混合物进行浓缩或过滤，然后经制备性HPLC或经重结晶对期望的产物进行纯化。
实施例57
N-[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]吡啶-2-甲酰胺
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用2-吡啶甲酸(44mg，0.35mmol)来合成的，经制备性HPLC纯化后得到50mg(收率43％)期望的产物，其为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.74(1H)，12.44(1H)，8.70(1H)，8.57(1H)，8.10(1H)，7.92(1H)，7.84(1H)，7.57-7.52(1H)，4.82-4.77(2H)，4.59(1H)，1.28(3H)；MS(ESI)m/z 331(M+1)。
实施例58
N-[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]烟酰胺
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用烟酸(44mg，0.35mmol)来制备的。通过依次用水、甲醇和二氯甲烷研磨来对粗化合物进行纯化，然后将得到的固体溶于DMSO(约10mL)中，并通过加入水(约4mL)来沉淀。过滤并用水洗涤后，将化合物真空干燥，得到65mg(收率56％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.73(1H)，12.41(1H)，8.77(1H)，8.64(1H)，8.52(1H)，8.10(1H)，7.96(1H)，7.43(1H)，4.84-4.79(1H)，4.73(1H)，4.56(1H)，1.26(3H)；MS(ESI)m/z 331(M+1)。
实施例59
N-[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)-乙基]异烟酰胺
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用异烟酸(44mg，0.35mmol)来制备的。通过用二氯甲烷研磨来实现纯化，得到54mg(收率46％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ 13.73(1H)，12.43(1H)，8.66-8.64(2H)，8.62(1H)，8.11(1H)，7.55-7.53(2H)，4.85-4.77(1H)，4.72(1H)，4.57(1H)，1.26(3H)；MS(ESI)m/z 331(M+1)。
实施例60
N-[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]-1，8-二氮杂萘-2-甲酰胺
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用1，8-二氮杂萘-2-羧酸(62mg，0.35mmol)来制备的。通过以下方式对产物进行纯化：从DMSO/H2O中重结晶，过滤，并用水、甲醇和二氯甲烷洗涤，然后真空干燥，得到40mg(收率30％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.43(1H)，9.21(1H)，8.98(1H)，8.61(1H)，8.56(1H)，8.07(1H)，8.04(1H)，7.73(1H)，4.90-4.81(2H)，4.66(1H)，1.36(3H)；MS(ESI)m/z 382(M+1)。
实施例61
N-[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]喹啉-2-甲酰胺
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用喹啉-2-羧酸(61mg，0.35mmol)来制备的，经制备性HPLC纯化后得到标题化合物(45mg，34％)。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 12.43(1H)，8.97(1H)，8.49(1H)，8.18(1H)，8.14(1H)，8.05(1H)，7.98(1H)，7.87(1H)，7.71(1H)，4.88(1H)，4.81-4.74(1H)，4.65(1H)，1.35(3H)；MS(ESI)m/z 381(M+1)。
实施例62
N-[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]嘧啶-2-甲酰胺
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用嘧啶-2-羧酸(28mg，0.23mmol)来制备的。60mg粗品通过以下方式实现纯化：从DMSO/水中沉淀，收集沉淀物，然后用水和甲醇洗涤。然后将此物质用水处理，并对混悬液进行超声处理，从期望的化合物中分离出水溶性杂质。过滤并干燥后，得到17mg(收率22％，0.051mmol)标题化合物。1H NMR(DMSO-D6)δ ppm12.43(1H)，8.89(2H)，8.84(1H)，8.09(1H)，7.64(1H)，4.83-4.71(2H)，4.62-4.58(1H)，1.29(3H)；MS(ESI)m/z 332(M+H)。
实施例63
N-[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]-1H-咪唑-2-甲酰胺三氟乙酸盐
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用1H-咪唑-2-羧酸(40mg，0.35mmol)来合成的，经制备性HPLC纯化后得到47mg(收率30％)期望的产物，为三氟乙酸盐形式。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 13.76(1H)，12.87(1H)，12.45(1H)，8.17-8.10(2H)，7.05(2H)，4.82-4.75(2H)，4.55(1H)，1.26(3H)；MS(ESI)m/z 320(M+1)。
筛选
用于测定MPO抑制活性的方法公开于专利申请WO 02/090575中。在以下筛选中测试本发明化合物的药理学活性，其中单独测试化合物或在添加的酪氨酸存在下测试化合物。
测定缓冲液：20mM磷酸钠/磷酸钾缓冲液(pH为6.5)，其含有10mM牛磺酸和100mM NaCl。
显色剂：2mM 3，3’，5，5’-四甲基联苯胺(TMB)、200μM KI和200mM乙酸盐缓冲液(pH为5.4)，其含有20％DMF。
向10μl稀释的化合物测定缓冲液中加入含或不含20μM酪氨酸(如果存在，其最终浓度为8μM)的40μl人MPO(最终浓度为2.5nM)，然后将混合物在环境温度培养10分钟。随后加入50μl H2O2(最终浓度为100μM)或作为对照的单独测定缓冲液。在环境温度培养10分钟后，通过加入10μl 0.2mg/ml的过氧化氢酶(最终浓度为18μg/ml)来停止反应。将反应混合物再放置5分钟后，加入100μl TMB显色剂。约5分钟后，利用约650nm处的吸收光谱来测量所形成的被氧化的3，3’，5，5’-四甲基联苯胺的量。然后用标准方法测定IC50值。
当在至少一种模式的上述筛选中进行测试时，实施例1-51的化合物得到低于60μM的IC50值，这表明预期它们显示出有用的治疗活性。代表性的结果显示于下表中。
 
化合物 对MPO的抑制(在酪氨酸存在下)IC50(μM)                 
实施例3 0.1
实施例9 10
实施例44 2.2

Claims (104)

1.式(I)化合物或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物
Figure A200780022184C00021
其中
X和Y中的至少一个表示S，以及另一个表示O或S；
L表示(R12)p-Q-(CR13R14)r；其中(R12)p和(CR13R14)r各自任选含有一个或两个双键或三键；
其中Q为O、S(O)n、NR6、NR6C(O)、C(O)NR6或化学键；
其中R12选自C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或所述C1-6烷氧基任选被OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NR4R5、苯氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；以及其中所述苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及其中所述C1-6烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；
其中R13和R14独立选自氢、OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NR4R5、C1-6烷基、苯氧基和C1-6烷氧基；其中所述苯氧基或C1-6烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；
其中p表示整数0、1、2、3或4，以及r表示整数0、1、2、3或4；以及其中1≤p+r≤7；
R1表示含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系任选与一个或两个含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环稠合，其中所述单环或二环杂芳香族环系在单独存在或与一个或两个5元或6元饱和或部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R9、SO(n)NR9R10、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、芳基、CN、C(O)NR2R3、NR2C(O)R3、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述C1-7烷氧基或所述苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及其中所述C1-7烷基任选被羟基或C1-6烷氧基取代；以及其中所述C1-7烷基任选在所述C1-7烷基的任何位置处含有羰基；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；
在每次出现时，R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和苯氧基；所述C1-6烷氧基或苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及所述C1-6烷基任选被卤素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷酰基、OH、C(O)NR7R8或NR7C(O)R8取代；以及所述芳基或所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；或
基团NR2R3、NR4R5和NR9R10各自独立表示5-7元饱和的氮杂环，所述环任选含有一个选自O、S和NR11的额外杂原子，所述环任选进一步被卤素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷酰基、OH、C(O)NR7R8或NR7C(O)R8取代；
在每次出现时，R7、R8和R11独立表示氢或C1-6烷基，或基团NR7R8表示5-7元饱和的氮杂环，所述环任选含有一个选自O、S和NR11的额外杂原子；
n表示整数0、1或2；
条件是对于R1而言不包括噻吩基或呋喃基；以及
条件是若Q为O、S(O)n、NR6、NR6C(O)或C(O)NR6，则p大于或等于1。
2.权利要求1的化合物或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中X和Y中的至少一个表示S，以及另一个表示O或S；
L表示(R12)p-Q-(CR13R14)r；其中(R12)p和(CR13R14)r各自任选含有一个或两个双键或三键；
其中Q为O、S(O)n、NR6、NR6C(O)、C(O)NR6或化学键；
其中R12选自C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或所述C1-6烷氧基任选被OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NR4R5、苯氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；以及其中所述苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及其中C1-6烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；
其中R13和R14独立选自氢、OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NR4R5、C1-6烷基、苯氧基和C1-6烷氧基，所述苯氧基或C1-6烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；
其中p表示整数0、1、2、3或4，以及r表示整数0、1、2、3或4；以及其中1≤p+r≤7；
R1表示含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系任选与一个或两个含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环稠合，其中所述单环或二环杂芳香族环系在单独存在或与一个或两个5元或6元饱和或部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R9、SO(n)NR9R10、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、CN、C(O)NR2R3、NR2C(O)R3、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述C1-7烷氧基或所述苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及其中所述C1-7烷基任选被羟基或C1-6烷氧基取代；以及其中所述C1-7烷基任选在所述C1-7烷基的任何位置处含有羰基；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；
在每次出现时，R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和苯氧基；所述C1-6烷氧基或苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及所述C1-6烷基任选被卤素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷酰基、OH、C(O)NR7R8或NR7C(O)R8取代；以及所述芳基或所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；或
基团NR2R3、NR4R5和NR9R10各自独立表示5-7元饱和的氮杂环，所述环任选含有一个选自O、S和NR11的额外杂原子，所述环任选进一步被卤素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷酰基、OH、C(O)NR7R8或NR7C(O)R8取代；
在每次出现时，R7、R8和R11独立表示氢或C1-6烷基，或基团NR7R8表示5-7元饱和的氮杂环，所述环任选含有一个选自O、S和NR11的额外杂原子；
n表示整数0、1或2；
条件是对于R1而言不包括噻吩基或呋喃基；以及
条件是若Q为O、S(O)n、NR6、NR6C(O)或C(O)NR6，则p大于或等于1。
3.权利要求1或2的化合物，其中X表示S以及Y表示O。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中p为1或2。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R12为C1-6烷基，其任选被OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NR4R5、苯氧基或芳基取代。
6.权利要求5的化合物，其中R12为C1-6烷基。
7.权利要求5的化合物，其中所述烷基被OH、卤素、CF3、苯氧基或芳基取代。
8.权利要求5的化合物，其中所述烷基被芳基或苯氧基取代。
9.权利要求8的化合物，其中所述芳基为苯基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R12为C3烷基。
11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R12为C2烷基。
12.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R12为C1烷基。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中r为0或1。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中Q为NR6。
15.权利要求14的化合物，其中R6为氢或C1-6烷基。
16.权利要求15的化合物，其中所述烷基为C1-3烷基。
17.权利要求1-13中任一项的化合物，其中Q为NR6C(O)。
18.权利要求17的化合物，其中R6为氢。
19.权利要求1-18中任一项的化合物，其中R13和R14独立选自氢、OH、卤素、CF3、CN、NR4R5、C1-6烷基、苯氧基和C1-6烷氧基，以及所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
20.权利要求19的化合物，其中R13和R14为氢。
21.权利要求1-13中任一项的化合物，其中Q为O。
22.权利要求1的化合物，其中L表示乙基、甲基、-CH2CH(CH3)OCH2-、-CH2CH(C6H5)-、-CH2CH2NHCH2-、-CH2CH2N(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)NHCH2-或-CH2CH(CH3)NHC(O)-。
23.权利要求1-22中任一项的化合物，其中R1表示含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系任选与一个或两个含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环稠合，其中所述单环或二环杂芳香族环系在单独存在或与一个或两个5元或6元饱和或部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R9、SO(n)NR9R10、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、芳基、CN、C(O)NR2R3、NR2C(O)R3、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述C1-7烷氧基或所述苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及其中所述C1-7烷基任选被羟基或C1-6烷氧基取代；以及其中所述C1-7烷基任选在所述C1-7烷基的任何位置处含有羰基；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
24.权利要求23的化合物，其中R1表示含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系任选与一个含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环稠合，其中所述单环或二环杂芳香族环系在单独存在或与所述5元或6元饱和或部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R9、SO(n)NR9R10、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、CN、C(O)NR2R3、NR2C(O)R3、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
25.权利要求23或24的化合物，其中所述含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并任选与一个5元或6元饱和或部分饱和的环稠合的单环或二环杂芳香族环系含有一个或两个氮原子。
26.权利要求23-25中任一项的化合物，其中所述含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并任选与一个5元或6元饱和或部分饱和的环稠合的单环或二环杂芳香族环系含有一个氧原子。
27.权利要求23或24的化合物，其中所述含有一个或多个选自N、O和S的杂原子并任选与一个5元或6元饱和或部分饱和的环稠合的单环或二环杂芳香族环系含有3个氮原子。
28.权利要求23-27中任一项的化合物，其中R1表示含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的二环杂芳香族环系；其中所述二环杂芳香族环系任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CF3、SO(n)R9、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、芳基、CN、C(O)NR2R3、NR2C(O)R3、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
29.权利要求28的化合物，其中所述二环杂芳香族环系是未取代的。
30.权利要求28的化合物，其中所述二环杂芳香族环系被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CF3、SO(n)R9、(CH2)nR3、NR4R5、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
31.权利要求28的化合物，其中所述二环杂芳香族环系被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CF3、SO(n)R9、(CH2)nR3、NR4R5、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
32.权利要求30或31的化合物，其中所述二环杂芳香族环系被一个或多个独立选自C1-7烷基和卤素的取代基取代。
33.权利要求32的化合物，其中所述烷基为C1-4烷基。
34.权利要求30或31的化合物，其中所述卤素为溴、氟或氯。
35.权利要求28-34中任一项的化合物，其中所述二环杂芳香族环系选自吲哚、异吲哚、苯并咪唑、喹啉、二氮杂萘和咪唑并[1，2-a]吡啶。
36.权利要求23-27中任一项的化合物，其中R1表示含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的单环杂芳香族环系；其中所述单环杂芳香族环系任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R9、SO(n)NR9R10、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、芳基、CN、C(O)NR2R3、NR2C(O)R3、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
37.权利要求36的化合物，其中所述环系是未取代的。
38.权利要求36的化合物，其中所述环系被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CF3、SO(n)R9、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
39.权利要求38的化合物，其中所述环系被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CF3、SO(n)R9、(CH2)nR3、NR4R5、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一个或多个选自C和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个N杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
40.权利要求36的化合物，其中所述环系被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CF3、SO(n)R9、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
41.权利要求40的化合物，其中所述环系被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CF3、SO(n)R9、(CH2)nR3、NR4R5、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一个或多个选自C和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个N杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
42.权利要求39或41的化合物，其中R4和R5独立选自氢和C1-6烷基。
43.权利要求42的化合物，其中所述烷基为C1-4烷基。
44.权利要求39或41的化合物，其中R9为芳基或苯氧基，所述芳基或苯氧基任选被C1-6烷基取代。
45.权利要求44的化合物，其中所述芳基被C1-4烷基取代。
46.权利要求39或41的化合物，其中n为2。
47.权利要求39或41的化合物，其中R3为芳基或苯氧基，以及所述芳基或苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
48.权利要求39或41的化合物，其中所述芳基被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。
49.权利要求44或45或47或48的化合物，其中所述芳基为苯基。
50.权利要求39或41的化合物，其中所述环系被至少一个C1-6烷基取代。
51.权利要求50的化合物，其中所述烷基为C1-4烷基。
52.权利要求39或41的化合物，其中所述环系被至少一个卤素取代。
53.权利要求52的化合物，其中所述卤素为氟、氯或溴。
54.权利要求36-53中任一项的化合物，其中所述环系选自吡唑、吡嗪、噁二唑、吡啶、异噁唑、嘧啶、吡咯、咪唑、呋咱和三唑。
55.权利要求23-27中任一项的化合物，其中R1表示含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的单环杂芳香族环系；其中所述单环杂芳香族环与一个含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环稠合，其中所述单环杂芳香族环系在与所述5元或6元饱和或部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R9、SO(n)NR9R10、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、芳基、CN、C(O)NR2R3、NR2C(O)R3、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
56.权利要求23-27中任一项的化合物，其中R1表示含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的单环杂芳香族环系；其中所述单环杂芳香族环与一个含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环稠合，其中所述单环杂芳香族环系在与所述5元或6元饱和或部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R9、SO(n)NR9R10、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、芳基、CN、C(O)NR2R3、NR2C(O)R3、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
57.权利要求55或56的化合物，其中所述环系与含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元部分饱和的环稠合。
58.权利要求56-58中任一项的化合物，其中所述环系在稠合时是未取代的。
59.权利要求55和57-58中任一项的化合物，其中所述环系在稠合时被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CF3、SO(n)R9、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述C1-7烷氧基任选被芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
60.权利要求56-58中任一项的化合物，其中所述环系在稠合时被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CF3、SO(n)R9、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述C1-7烷氧基任选被芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
61.权利要求59或60的化合物，其中所述环系在稠合时被C1-7烷基取代。
62.权利要求61的化合物，其中所述烷基为C1-4烷基。
63.权利要求59或60的化合物，其中所述环系在稠合时被至少一个卤素取代。
64.权利要求63的化合物，其中所述卤素为氟或氯。
65.权利要求1-22中任一项的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R9独立选自氢、C1-6烷基、芳基和苯氧基；以及所述芳基或所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
66.权利要求1的化合物，其中
X和Y中的至少一个表示S，以及另一个表示O或S；
L表示(R12)p-Q-(CR13R14)r；
其中Q为O、NR6或NR6C(O)；
其中R12为任选被芳基取代的C1-6烷基；以及
R13和R14为氢；
其中p为1以及r为0或1；以及其中1≤p+r≤7；
R1表示含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系任选与一个含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元部分饱和的环稠合，其中所述单环或二环杂芳香族环系在单独存在或与一个5元或5元部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CF3、SO(n)R9、(CH2)nR3、NR4R5、C1-7烷基、C1-7烷氧基、芳基、苯氧基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；
在每次出现时，R3、R4、R5、R6和R9独立选自氢、C1-6烷基、芳基和苯氧基；以及所述芳基或所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；
n表示整数2。
67.权利要求2的化合物，其中
X和Y中的至少一个表示S，以及另一个表示O或S；
L表示(R12)p-Q-(CR13R14)r；
其中Q为O、NR6或NR6C(O)；
其中R12为任选被芳基取代的C1-6烷基；以及
R13和R14为氢；
其中p为1以及r为0或1；以及其中1≤p+r≤7；
R1表示含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系任选与一个含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元部分饱和的环稠合，其中所述单环或二环杂芳香族环系在单独存在或与一个5元或5元部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、CF3、SO(n)R9、(CH2)nR3、NR4R5、C1-7烷基、C1-7烷氧基、芳基、苯氧基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；
在每次出现时，R3、R4、R5、R6和R9独立选自氢、C1-6烷基、芳基和苯氧基；以及所述芳基或所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；
n表示整数2。
68.权利要求66或67的化合物，其中X表示S以及Y表示O。
69.权利要求66-68中任一项的化合物，其中L表示乙基、甲基、-CH2CH(CH3)OCH2-、-CH2CH(C6H5)-、-CH2CH2NHCH2-、-CH2CH2N(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)NHCH2-或-CH2CH(CH3)NHC(O)-。
70.权利要求66-69中任一项的化合物，其中R3为任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代的芳基。
71.权利要求70的化合物，其中所述芳基被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
72.权利要求66-69中任一项的化合物，其中R3为任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代的苯氧基。
73.权利要求72的化合物，其中所述苯氧基被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
74.权利要求66-69中任一项的化合物，其中R4、R5和R6独立选自氢和C1-6烷基。
75.权利要求66-69中任一项的化合物，其中R9为芳基或苯氧基，以及所述苯氧基或芳基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代。
76.权利要求70或71或75的化合物，其中所述芳基为苯基。
77.权利要求66-69中任一项的化合物，其中所述C1-7烷基为甲基
78.权利要求66-69中任一项的化合物，其中所述C1-7烷基为乙基
79.权利要求66-69中任一项的化合物，其中所述C1-7烷基为C3烷基。
80.权利要求66-69中任一项的化合物，其中所述C1-7烷基为C4烷基。
81.权利要求66-69中任一项的化合物，其中所述C1-7烷氧基为C1-4烷氧基。
82.权利要求66-69中任一项的化合物，其中所述取代基中的至少一个为卤素。
83.权利要求66-69中任一项的化合物，其中R1是未取代的。
84.权利要求1-22和66-67中任一项的化合物，其中R1选自吲哚、异吲哚、苯并咪唑、喹啉、二氮杂萘、咪唑并[1，2-a]吡啶、吡唑、吡嗪、噁二唑、吡啶、异噁唑、嘧啶、吡咯、咪唑、呋咱和三唑。
85.化合物或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，所述化合物为：
3-(吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(吡啶-3-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(吡啶-4-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-{[3-乙氧基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；以及
3-[(4-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮。
86.化合物或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，所述化合物为：
3-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(1H-吡唑-3-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(3-异丙基异噁唑-5-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(6-丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(4-丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(3-丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[2-(吡啶-2-基甲氧基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-苯基-2-吡啶-2-基乙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(喹啉-4-基甲基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-{2-[(喹啉-4-基甲基)氨基]乙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}乙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-{2-[甲基(喹啉-4-基甲基)氨基]乙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-氨基丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐；
3-{2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐；
3-{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-{2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐；
3-[2-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐；
3-(2-{[(4，6-二氯嘧啶-5-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[2-({[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-{2-[(喹啉-2-基甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐；
3-{2-[(喹啉-3-基甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-{[(1-叔丁基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[2-({[1-(1，1-二氧化四氢-噻吩-3-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[2-({[1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-基]甲基}氨基]丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐；
3-{2-[({1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-2-基}甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐；
3-(2-{[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[2-({[1-(4-仲丁基苯基)-1H-吡咯-2-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[2-({[1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[2-({[2，5-二甲基-1-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[2-({[4-(3-氯苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-{2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-{[(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
2-硫代-3-{2-[(1H-1，2，3-三唑-5-基甲基)氨基]丙基}-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[2-({[1-(苄氧基)-1H-咪唑-2-基]甲基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-{[(6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-{2-[({1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1H-吡咯-2-基}甲基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
N-[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]烟酰胺；
N-[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)-乙基]异烟酰胺；
N-[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]-1，8-二氮杂萘-2-甲酰胺；
N-[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]喹啉-2-甲酰胺；
N-[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]嘧啶-2-甲酰胺；和
N-[1-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-1，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]-1H-咪唑-2-甲酰胺三氟乙酸盐。
87.权利要求1-86中任一项的化合物或其药用盐，其用作药物。
88.一种药物组合物，其包含权利要求1-86中任一项的化合物或其药用盐，任选混合有药用辅料、稀释剂或载体。
89.治疗其中对酶MPO的抑制是有益的疾病或病症或降低所述疾病或病症危险的方法，包括将治疗有效量的如权利要求1-86中任一项所定义的化合物或其药用盐给药于患有所述疾病或病症或面临所述疾病或病症危险的人。
90.治疗神经炎性疾病或降低所述疾病危险的方法，包括将治疗有效量的如权利要求1-86中任一项所定义的化合物或其药用盐给药于患有所述疾病或病症或面临所述疾病或病症危险的人。
91.权利要求90的方法，其中所述神经炎性疾病为多发性硬化。
92.权利要求90的方法，其中所述神经炎性疾病为帕金森病。
93.治疗心脑血管动脉粥样硬化疾病或外周动脉疾病、心力衰竭和呼吸系统疾病或降低所述疾病危险的方法，包括将治疗有效量的如权利要求1-86中任一项所定义的化合物或其药用盐给药于患有所述疾病或病症或面临所述疾病或病症危险的人。
94.权利要求93的方法，其中所述疾病或病症为动脉粥样硬化。
95.权利要求93的方法，其中所述疾病或病症为慢性阻塞性肺病(COPD)。
96.权利要求93的方法，其中所述疾病或病症为支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；或囊性纤维化。
97.如权利要求1-86中任一项所定义的化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防其中对酶MPO的抑制是有益的疾病或病症的药物中的用途。
98.如权利要求1-86中任一项所定义的化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防神经炎性疾病的药物中的用途。
99.权利要求98的用途，其中所述神经炎性疾病为多发性硬化。
100.权利要求98的用途，其中所述神经炎性疾病为帕金森病。
101.如权利要求1-86中任一项所定义的化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防心脑血管动脉粥样硬化疾病或外周动脉疾病、心力衰竭和呼吸系统疾病的药物中的用途。
102.权利要求101的用途，其中所述疾病或病症为动脉粥样硬化。
103.权利要求101的用途，其中所述疾病或病症为慢性阻塞性肺病(COPD)。
104.权利要求101的用途，其中所述疾病或病症为支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；或囊性纤维化。
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