JP5028270B2 - 新規なピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン誘導体および治療でのその使用 - Google Patents
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Description
MPO陽性細胞は炎症を起こしている循環および組織に多く存在する。さらに詳しくは、マクロファージおよびミクログリアを含有するMPOは罹病中のCNSで実証されている:多発性硬化症(Nagra RMらのJournal of Neuroimmunology, 78(1〜2), 97〜107(1997年))、パーキンソン病(Choi D−K.らのJ. Neurosci., 25(28), 6594〜600(2005年))およびアルツハイマー病(Green PS.らのJournal of Neurochemistry., 90(3), 724〜33(2004年))。慢性の持続的な炎症の幾つかはMPO反応による物質が重要な役割を果たす重篤な破壊をもたらすと思われる。
276(44), 41279〜87(2001年);Gu Z.らのScience, 297(5584), 1186〜90(2002年))。この酸化はニトロシル化またはHOCl介在性酸化である。これらの反応は共にMPO活性の結果である。幾つかのレポートは一般的なMMP、特にMMP−9の役割をMSおよびEAEの両方で細胞浸潤および組織損傷(BBBの破壊および脱髄)に影響を与えるものと示唆している(詳しくはYong VW.らの上記文献を参照)。MSでのこれらの特定の機構の重要性は活性の増加およびプロテアーゼの存在がMS脳組織およびCSFで確認された研究から来ている。裏付けになるデータはまた、MSの病理に関与すると思われるプロテアーゼの一部が不足しているマウスでEAE研究を行なうことにより、または薬理学的なアプローチを使用することにより得られた。
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は完全に可逆的ではない気流制限を特徴とする疾患状態である。気流制限は通常、進行性であり、有害な粒子またはガスに対する肺の異常な炎症性反応を伴なう。COPDは重要な公衆衛生問題である。それは米国における慢性疾患の発病率および死亡率の主要原因の第4位であり、2020年には疾病の世界的負担の第5位にランクインすることが予想される。英国では、COPDの罹患率は男性が1.7%であり、女性が1.4%である。COPDの重症度は軽度から極めて重度まで及び、その治療費用は重症度が増すほど急激に上がる。
MPO阻害剤はアテローム退縮および/または既存のアテローム硬化性病変の脆弱性を減少させ、それにより急性心筋梗塞、不安定狭心症または卒中のリスクを下げる。幾つかのデータはアテローム性動脈硬化症におけるMPOの役割を支持するものである。MPOはヒトのアテローム硬化性病変の肩部位および壊死コアで発現し、活性酵素はヒト病変の解剖検体から単離されている ADDIN ENRfu (Daugherty, A.らのJ Clin Invest, 94(1), 437〜44(1994年))。浸食され、破裂したヒト病変において、脂肪線条と比較してMPOを発現するマクロファージの数が増加することが明らかにされており、これは急性冠症候群におけるMPOの特定の役割を示唆している ADDIN ENRfu (Sugiyama, S.らのAm J Pathol, 158(3), 879〜91(2001年))。確立した冠動脈疾患の患者は健康な対照よりも高い血漿および白血球のMPO濃度を有する ADDIN ENRfu (Zhang, R.らのJama, 286(17), 2136〜42(2001年))。さらに、2つの大きな前向き研究において、血漿中のMPO濃度は将来的な冠動脈イベントまたは血行再建を予測した ADDIN ENRfu (Baldus, S.らの Circulation, 108(12), 1440〜5 (2003年);Brennan, M.らのN Engl J Med, 349(17), 1595〜604(2003年))。ヒトの全MPO欠乏症は2000〜4000人あたり1人の罹患率である。これらの人達は大抵健康であるが、少数例の重症のカンジダ感染症が報告されている。興味深いことに、MPOが欠乏している人は正常なMPO濃度の対照よりも心臓血管疾患にかかるのが少ない ADDIN ENRfu (Kutter, D.らのActa Haematol, 104(1)(2000年))。MPOプロモーターの多型は発現に影響を与えて高いおよび低いMPOを発現する個体をもたらす。3つの異なる研究において、高い発現の遺伝子型は心臓血管疾患のリスクの増加と関係があった ADDIN ENRfu (Nikpoor, B.らのAm Heart J, 142(2), 336〜9(2001年);Makela, R.およびP. J. KarhunenらのLab Invest, 83(7), 919〜25(2003年);Asselbergs, F. W.らのAm J Med, 116(6), 429〜30(2004年))。過去10年間に蓄積されたデータはMPOの動脈硬化促進作用がリポタンパク質の酸化、消費する酸化窒素による内皮機能不全の誘発およびプロテアーゼの活性化によるアテローム硬化性病変の不安定化を含むことを示している(Nicholls, S. J.およびS. L. HazenのArterioscler Thromb Vasc Biol, 25(6), 1102〜11(2005年))。最近、幾つかの研究がLDLおよびHDLリポタンパク質のニトロおよびクロロチロシン修飾に集中している。生体内でのクロロチロシン修飾はMPOにより生成する次亜塩素酸によってのみ行なわれるため、これらの修飾はMPO活性の特異的マーカーとしてみなされる ADDIN ENRfu (Hazen, S. L. and J. W. HeineckeのJ Clin Invest, 99(9), 2075〜81(1997年))。試験管内でMPOにさらされたLDL粒子は凝集してマクロファージスカベンジャー受容体による容易な吸収および泡沫細胞生成をもたらす ADDIN ENRfu (Hazell, L. J.およびR. StockerのBiochem J 90(Pt 1), 165〜72(1993年))。HDLコレステロールの主要なアポリポタンパク質であるアポA1のクロロチロシン修飾はコレステロール受容体の機能障害をもたらす ADDIN ENRfu (Bergt, C., S.らのProc Natl Acad Sci米国(2004年);Zheng, L.らのJ Clin Invest, 114(4), 529〜41(2004年))。これらの機構の系統的な研究はMPOが血漿中のアポA1と結合し、それと共に移動することを示している。さらに、MPOは特にマクロファージからのコレステロール流出中にマクロファージABCA1カセットトランスポーターと物理的に相互作用するアポA1のチロシン残基を標的にする ADDIN ENRfu (Bergt, C.らのJ Biol Chem, 279(9), 7856〜66(2004年);Shao, B.らのJ Biol Chem, 280(7), 5983〜93(2005年);ZhengらのJ Biol Chem, 280(1), 38〜47(2005年))。したがって、MPOはアテローム硬化性病変を悪化させる作用が2つあると思われる。すなわちLDL粒子の凝集により脂質の集積を増加させること及びHDLタンパク質アポA1に対する攻撃によりコレステロール逆転送を減少させることである。
Lは直接結合またはC1〜7アルキレンであり、前記アルキレンは場合によりO、S(O)nおよびNR6から選択されるヘテロ原子を含有し、前記アルキレンは場合により1または2個の炭素−炭素二重結合を含有し、そして前記アルキレンは場合により独立してOH、ハロゲン、CN、NR4R5、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され、前記アルコキシは場合により酸素に隣接するカルボニルを含有し;
nは整数0、1または2であり;
R1は水素であるか、あるいは
i) 場合により独立してO、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有し、また場合によりカルボニル基を含有する飽和または部分的に不飽和の3〜7員環であり、場合により独立してハロゲン、SO2R9、SO2NR9R10、OH、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、CN、CONR2R3、NR2COR3およびCOR3から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され、前記アルコキシは場合によりさらにC1〜6アルコキシにより置換され、前記アルコキシは場合により酸素に隣接するカルボニルを含有し、前記アルキルは場合によりさらにヒドロキシまたはC1〜6アルコキシにより置換され、そして前記アルキルまたはアルコキシは場合により酸素に隣接する、またはアルキルの何れかの位置に存在するカルボニルを含有し;あるいは
ii) フェニル、ビフェニル、ナフチルから選択される芳香族環系、または独立してO、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式ヘテロ芳香族環構造であり、前記芳香族環系は場合により独立してハロゲン、SO2R9、SO2NR9R10、OH、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、CN、CONR2R3、NR2COR3およびCOR3から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され、前記アルコキシは場合によりさらにC1〜6アルコキシにより置換され、前記アルコキシは場合により酸素に隣接するカルボニルを含有し、前記アルキルは場合によりさらにヒドロキシまたはC1〜6アルコキシにより置換され、そして前記アルキルまたはアルコキシは場合により酸素に隣接する、またはアルキルの何れかの位置に存在するカルボニルを含有し;
R12は水素、ハロゲン、または場合により1〜3個のハロゲン原子で置換される炭素であり;
R2、R3、R4、R5、R6、R9およびR10はそれぞれ独立して水素、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシであり、前記アルコキシは場合により酸素に隣接するカルボニルを含有し、前記アルキルは場合によりさらにハロゲン、C1〜6アルコキシ、CHO、C2〜6アルカノイル、OH、CONR7R8およびNR7COR8により置換され;あるいは
NR2R3、NR4R5およびNR9R10基はそれぞれ独立して場合によりO、SおよびNR11から選択されるヘテロ原子をさらに1個含有する5〜7員の飽和アザ環式環であり、前記環は場合によりさらにハロゲン、C1〜6アルコキシ、CHO、C2〜6アルカノイル、OH、CONR7R8およびNR7COR8により置換され;
R7、R8およびR11はそれぞれ独立して水素またはC1〜6アルキルであり、あるいはNR7R8
基は場合によりO、SおよびNR11から選択されるヘテロ原子をさらに1個含有する5〜7員の飽和アザ環式環である]の化合物およびその薬学的に許容しうる塩を提供するが、但し化合物1−β−D−リボフラノシル−2−オキソピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(3H,5H)−チオン、1−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−1−β−D−リボフラノシル)−2−オキソピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(3H,5H)−チオンおよび5,7−ジメルカプト−1,4,6−トリアザインデンは特許請求しない。
他の態様において、XはSであり、そしてYはOである。
さらに他の態様において、YはSであり、そしてXはOである。
はC1〜6アルコキシにより置換される。
さらに他の態様において、R1は場合により置換されるピリジルである。
さらに他の態様において、LはC1〜7アルキレンであり、そしてR1はHである。
1−ブチル−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−イソブチル−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(ピリジン−2−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(2−フルオロ−ベンジル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[2−(2−メトキシエトキシ)−3−プロポキシベンジル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(6−エトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−ピペリジン−3−イルメチル−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−ブチル−4−チオキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−オン;
1−(2−イソプロポキシエチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(2−エトキシ−2−メチルプロピル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(2−メトキシベンジル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(3−メトキシベンジル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−{[3−(2−エトキシエトキシ)ピリジン−2−イル]メチル}−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(1H−インドール−3−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(1H−インドール−6−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(1H−インドール−5−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(1H−イミダゾール−5−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(4,5−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
7−ブロモ−1−イソブチル−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;および
1−(3−クロロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
およびその薬学的に許容しうる塩である。
ール中のアンモニアが使用される場合、好ましくは圧力容器が使用される。
哺乳動物で予防的または治療的に使用される式Iの化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩(以後化合物Xと称する)を含有する代表的な薬用投与形態を下記に例示する:
(a):錠剤 mg/錠剤
化合物X 100
ラクトース 182.75
クロスカルメロースナトリウム 12.0
トウモロコシ澱粉ペースト(5%w/vペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0
(b):カプセル剤 mg/カプセル
化合物X 10
ラクトース 488.5
ステアリン酸マグネシウム 1.5
(c):注射剤 (50mg/ml)
化合物X 5.0%w/v
1M水酸化ナトリウム溶液 15.0%v/v
0.1M塩酸 (pHを7.6に調整する)
ポリエチレングリコール400 4.5%w/v
注射用水 100%まで
1)抗炎症剤、例えば
a) NSAID(例えばアセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン);
b) ロイコトリエン合成阻害剤(5−LO阻害剤、例えばAZD4407、ジロートン、リコフェロン、CJ13610、CJ13454;FLAP阻害剤、例えばBAY−Y−1015、DG−031、MK591、MK886、A81834;LTA4ヒドロラーゼ阻害剤、例えばSC56938、SC57461A);
c) ロイコトリエン受容体拮抗薬(例えばCP195543、アメルバント、LY293111、アコレート、MK571);
2) 降圧剤、例えば
a) β−遮断剤(例えばメトプロロール、アテノロール、ソタロール);
b) アンギオテンシン変換酵素阻害剤(例えばカプトプリル、ラミプリル、キナプリル、エナラプリル);
c) カルシウムチャンネル遮断剤(例えばベラパミル、ジルチアゼム、フェロジピン、アムロジピン);
d) アンギオテンシンII受容体拮抗薬(例えばイルベサルタン、カンデサルタン、テレミサルタン、ロサルタン);
3) 抗凝固剤、例えば
a) トロンビン阻害剤(例えばキシメラガトラン)、ヘパリン、Xa因子阻害剤;
b) 血小板凝集阻害剤(例えばクロピドグレル、チクロピジン、プラスゲル、AZ4160);4) 脂質代謝の調節剤、例えば
a) PPARアゴニストのようなインシュリン増感剤(例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ガリダ、ムラグリタザル、ゲフェムロジル、フェノフィブレート);
b) HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、スタチン(例えばシンバスタチン、プラバスタチン、アトロバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン);
c) コレステロール吸収阻害剤(例えばエゼチミブ);
d) IBAT阻害剤(例えばAZD−7806);
e) LXRアゴニスト(例えばGW−683965A、T−0901317);
f) FXR受容体調節剤;
g) ホスホリパーゼ阻害剤;
5) 抗狭心症薬、例えば硝酸塩および亜硝酸塩;
6) 酸化的ストレスの調節剤、例えば、抗酸化剤(プロブコール)。
使用した溶媒はすべて分析用であり、商業的に入手できる無水溶媒を日常的に反応で使用した。反応は典型的には窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で行なった。
aq. 水性;
BINAP 2,2′ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′ビナフチル
equiv. 当量;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
DMSO ジメチルスルホキシド;
DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム;
Et3N トリエチルアミン;
HOAc 酢酸;
NaBH4 ホウ水素化ナトリウム;
NaCNBH3 シアノホウ水素化ナトリウム;
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム;
Pd(OAc)2 二酢酸パラジウム;
r.t. 室温;
TBDMSCl 塩化t−ブチルジメチルシリル;
TEMPO 2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ;
THF テトラヒドロフラン。
3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エステル:Furneaux, R.H., Tyler, P.C.のJ. Org. Chem., 64, 8411〜8412(1999年)。
1−ブチル−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(a) 3−(ブチルアミノ)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.81g、5.26ミリモル)およびブチルアルデヒド(0.47+0.55mL、11.4ミリモル)から出発して収率60%で油状物として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 10.71 (1H, br s), 6.74 (1H, t, J=3.1Hz), 5.62 (1H, t, J=2.6Hz) 5.19 (1H, s), 4.17 (2H, q, J=7.0Hz), 3.04 (2H, q, J=6.6Hz), 1.50 (2H, m), 1.34 (2H, m), 1.25 (3H, t, J=7.0Hz), 0.90 (3H, t, J=7.3Hz);
MS (ESI) m/z 211 (M+1)。
(b) 1−ブチル−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
表題化合物を3−(ブチルアミノ)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.10g、0.48ミリモル)およびエトキシカルボニルイソチオシアネート(0.06mL、0.58ミリモル)から出発して収率44%で固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.38 (1H, s), 12.10 (1H, s), 7.37 (1H, d, J=2.9), 6.31 (1H, d, J=2.6Hz), 4.36 (2H, m), 1.69 (2H, m), 1.38 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=7.5Hz);
MS (ESI) m/z 224 (M+1)。
1−イソブチル−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) 3−(イソブチルアミノ)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.40g、2.59ミリモル)およびイソブチルアルデヒド(0.26+0.07mL、3.61ミリモル)から出発して収率71%で油状物として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 10.68 (1H, s), 6.74 (1H, t, J=3.0Hz), 5.62 (1H. t, J=2.4Hz), 5.30 (1H, br s), 4.18 (2H, q, J=7.2Hz), 2.88 (2H, t, J=6.4Hz), 1.79 (1H, m), 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 0.90 (3H, s), 0.89 (3H, s);
13C NMR (DMSO−d6)δppm 160.9, 124.2, 95.0, 58.2, 52.4, 27.9, 20.0, 14.7;
MS (ESI) m/z 211 (M+1)。
(b) 1−イソブチル−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
表題化合物を3−(イソブチルアミノ)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.38g、1.79ミリモル)およびエトキシカルボニルイソチオシアネート(0.24mL、2.15ミリモル)から出発して収率24%で固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.36 (1H, br s), 12.13 (1H, br s), 7.35 (1H, d, J=2.8Hz), 6.34 (1H, d, J=2.8Hz), 4.21 (2H, d, =7.33Hz), 2.44 (1H, m), 0.91 (3H, s), 0.90 (3H, s);
13C NMR (DMSO−d6)δppm 172.8, 152.4, 137.3, 127.7, 113.6, 97.1, 56.2, 26.4, 19.7;
MS (ESI) m/z 224 (M+1)。
1−(ピリジン−2−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) 3−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.40g、2.59
ミリモル)および2−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.27+0.07mL、3.55ミリモル)から出発して収率54%で油状物として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 10.77 (1H, br s), 8.52 (1H, d, J=4.0Hz), 7.80−7.67 (1H,
m), 7.35 (1H, d, J=7.8Hz), 7.25 (1H, dd, J=7.3, 5.0Hz), 6.71 (1H, t, J=3.0Hz), 6.10 (1H, br s), 5.57 (1H, t, J=2.4Hz), 4.37 (2H, d, J=5.8Hz), 4.21 (2H, q, J=7.2Hz), 1.29 (3H, t, J=7.1Hz);
MS (ESI) m/z 246 (M+1)。
(b) 1−(ピリジン−2−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
表題化合物を3−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.34g、1.39ミリモル)およびエトキシカルボニルイソチオシアネート(0.19mL、1.66ミリモル)から出発して収率14%で固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.34 (2H, br s), 8.49 (1H, d, J=4.5Hz), 7.73 (1H, m), 7.29 (1H, d, J=2.8Hz), 7.27 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=7.8Hz), 6.09 (1H, d, J=2.8Hz), 5.75 (2H, s);
13C NMR (DMSO−d6)δppm 173.4, 155.2, 152.6, 149.1, 137.1, 136.8, 127.9, 122.4, 121.2, 113.6, 96.9, 54.2;
MS (ESI) m/z 259 (M+1)。
1−(2−フルオロ−ベンジル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) 3−(2−フルオロ−ベンジルアミノ)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル
一般法Aを下記のように変更して、表題化合物を3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.50g、3.2ミリモル)および2−フルオロベンズアルデヒド(0.34mL、3.2ミリモル)から出発して定量的収率で油状物として得た。5時間後、追加のNaCNBH3(100mg、1.6ミリモル)を加え、次に追加の2−フルオロベンズアルデヒド(120mg、1ミリモル)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 10.76 (1H, br s), 7.47 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.28 (2H, m), 6.70 (1H, m), 5.74 (1H, br s), 5.61 (1H, m), 4.34 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.1Hz), 1.25 (3H, t, J=7.1Hz);
MS (ES) m/z 263 (M+1)。
(b) 1−(2−フルオロ−ベンジル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
表題化合物を3−(2−フルオロ−ベンジルアミノ)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.85g、3.2ミリモル)およびエトキシカルボニルイソチオシアネート(0.44mL、3.9ミリモル)から出発して収率45%で固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.41 (2H, br s.), 7.33 (2H, m), 7.24 (1H, m), 7.10 (1H, m, J=7.5, 7.5Hz), 7.01 (1H, m, J=7.1Hz, 7.1Hz), 6.12 (1H, d, J=2.8Hz), 5.72 (2H, s);
13C NMR (DMSO−d6)δ173.9, 161.4, 159.0, 152.9, 137.1, 129.6, 129.5, 128.5, 128.1, 128.1, 125.0, 124.9, 123.2, 123.0, 115.8, 115.6, 114.1, 96.9, 47.1, 47.1;
MS (ESI) m/z 276 (M+1)。
1−[2−(2−メトキシエトキシ)−3−プロポキシベンジル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) 3−ヒドロキシ−2−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド
2−クロロエチルメチルエーテル(4.63mL、50.7ミリモル)をDMF(80mL)中における2,3−ジヒドロキシベンズアルデヒド(7.0g、50.7ミリモル)、沃化カリウム(8.41g、50.69ミリモル)および炭酸カリウム(7.71g、55.8ミリモル)の混合物に滴加した。得られた混合物を室温において窒素雰囲気下で2日間、70℃で2日間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液およびCH2Cl2に分配した。水相をCH2Cl2で再抽出し、合一した有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、シリカ上で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチルのグラジエント溶媒;0〜30%酢酸エチル)により精製して粗製油状物を得、それをさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチルのグラジエント溶媒;0〜40%酢酸エチル)により精製して表題化合物(3.13g、31%)を油状物として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 10.34 (1H, br s), 9.88 (1H, br s), 7.16 (2H, m), 7.05 (1H, m), 4.25 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.26 (3H, m);
13C NMR (DMSO−d6)δppm 190.5, 150.7, 149.6, 129.9, 124.1, 122.6, 116.9, 72.1, 70.9, 57.9;
MS (ESI) m/z 197 (M+1)。
(b) 2−(2−メトキシエトキシ)−3−プロポキシベンズアルデヒド
1−ヨードプロパン(3.09mL、31.60ミリモル)をDMF(80mL)中における3−ヒドロキシ−2−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(3.1g、15.8ミリモル)および炭酸カリウム(4.37g、31.60ミリモル)の溶液に加え、混合物を窒素雰囲気下、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液およびCH2Cl2に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して表題化合物を定量的収率(3.8g)で油状物として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 10.37 (1H, s), 7.36 (1H, m, J=8.0Hz), 7.26 (1H, m), 7.17 (1H. t, J=7.8Hz), 4.28 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.3Hz), 3.62 (2H, m), 3.26 (3H, s), 1.80 (2H, m), 1.02 (3H, t, J=7.3Hz);
13C NMR (DMSO−d6)δppm 190.3, 152.1, 150.9, 129.6, 124.4, 119.4, 117.8, 72.5, 70.9, 70.0, 57.9, 22.1, 10.4;
MS (ESI) m/z 239 (M+1)。
(c) 3−{[2−(2−メトキシエトキシ)−3−プロポキシベンジル]アミノ}−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.35g、2.27ミリモル)および2−(2−メトキシエトキシ)−3−プロポキシベンズアルデヒド(0.47+0.08g、3.06ミリモル)から出発して定量的収率で油状物として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 10.69 (1H, br s), 7.13 (1H, s), 7.6.99 (2H, m), 6.70 (1H,
m), 5.63 (1H, m), 4.92 (1H, t, J=5.7Hz), 4.52 (2H, d, J=5.8Hz), 4.19 (2H, m),
4.05 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=6.4Hz), 3.59 (2H, m), 3.32 (3H, s), 1.76 (2H, m),
1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.00 (3 H, m);
MS (ESI) m/z 377 (M+1)。
(d) 1−[2−(2−メトキシエトキシ)−3−プロポキシベンジル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
表題化合物を3−{[2−(2−メトキシエトキシ)−3−プロポキシベンジル]アミノ}−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.87g、2.31ミリモル)およびエトキシカルボニルイソチオシアネート(0.26mL、2.31ミリモル)から出発して収率13%で固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.43 (1H, br s), 12.31 (1H, br s), 7.29 (1H, d, J=3.0Hz), 6.96−6.85 (2H, m), 6.41 (1H, dd, J=7.3, 1.5Hz), 6.02 (1H, d, J=2.8Hz), 5.71 (2H, s), 4.23 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.3Hz), 3.65 (2H, m), 3.33 (3H, s), 1.82−1.72 (2H, m), 1.02 (3H, t, J=7.4Hz);
MS (ESI) m/z 390 (M+1)。
1−(6−エトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) 6−エトキシ−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
沃化エチル(2.3mL、28.8ミリモル)をCHCl3(70mL)中における6−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボン酸(1.0g、7.2ミリモル)および炭酸銀(I)(4.0g、14.4ミリモル)の懸濁液に加えた。懸濁液を周囲温度で3日間撹拌した。不溶物質をろ過により除去し、固体をCHCl3で洗浄した。ろ液を濃縮して表題生成物を定量的収率(1.5g)で油状物として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3)δppm 7.65 (2H, m), 6.88 (1H, m), 4.45 (2H, q, J=7.0Hz), 4.41 (2H, q, J=7.3Hz), 1.40 (6H, m);
MS (ESI) m/z 196 (M+1)。
(b) (6−エトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノール
NaBH4(5.7g、151ミリモル)をEtOH(75mL)中の6−エトキシ−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(1.5g、7.5ミリモル)に少しずつ35分間で加えた。得られた混合物を周囲温度で2日間撹拌した。水を加え、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮して表題生成物(0.85g)を収率74%で油状物として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3)δppm 7.55 (1H, m), 6.77 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.61 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.66 (2H, d, J=5.3 Hz), 4.38 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.46 (1H, t, J=5.2 Hz), 1.41 (3H, t, J=7.1 Hz)。
(c) 6−エトキシ−ピリジン−2−カルボアルデヒド
CH2Cl2(10mL)中のDMSO(0.50mL、6.4ミリモル)を−60℃でCH2Cl2(20mL)中における塩化オキサリルの溶液(2M、CH2Cl2中、3.1mL、6.1ミリモル)に滴加した。得られた混合物を−60℃で10分間撹拌した。CH2Cl2(5mL)およびDMSO(4mL)中の(6−エトキシ−ピリジン−2−イル)−メタノール(0.85g、5.6ミリモル)を滴加した。混合物を−60℃で3時間撹拌し、次に−20℃まで加温し、Et3N(6mL)を加えた。得られた溶液を周囲温度で40分間撹拌した。水を加え、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。ジエチルエーテルを残留物に加え、不溶物質をろ過により除去した。ろ液を濃縮して表題化合物(0.60g)を収率70%で固体として得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3)δppm 9.93 (1H, s), 7.71 (1H, m), 7.53 (1H, d, J=7.1 Hz), 6.94 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.46 (2H, d, J=7.1 Hz), 1.42 (3H, t, J=7.1Hz)。
(d) 3−[(6−エトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル
酢酸(0.3mL)をエタノール(10mL)中の6−エトキシ−ピリジン−2−カルボアルデヒド(0.59g、3.9ミリモル)および3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.30g、1.9ミリモル)に加えた。1.5時間後、NaCNBH3(0.24g、3.9ミリモル)を加え、得られた混合物を周囲温度で19時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルを残留物に加え、不溶物質をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチルのグラジエント溶媒;0〜35%酢酸エチル)により精製して0.25g(45%)の表題生成物を固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δppm 8.16 (1H, br s), 7.50 (1H, m), 6.89 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.70 (1H, br s), 6.57 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.45 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.71 (1H, m), 4.38 (5H, m), 1.37 (6H, m);
MS (ESI) m/z 290 (M+1)。
(e) 1−(6−エトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
エトキシカルボニルイソチオシアネート(0.12g、0.90ミリモル)をCH2Cl2(5mL)中の3−[(6−エトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.24g、0.82ミリモル)に加え、溶液を周囲温度で35分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、エタノール中の0.4M NaOEt(3mL、1.2ミリモル)を残留物に加え、混合物を1時間還流した。さらにNaOEt(0.4M、エタノール中、1.5mL、0.6ミリモル)を加え、溶液をさらに1.5時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、pHを1M HClで中性のpHに調整した。得られた固体を集め、洗浄し、乾燥して粗生成物を得た。この物質を分取用HPLCにより精製して表題化合物(38mg、15%)を固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.32 (2H, br s), 7.62 (1H, m), 7.29 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.78 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.64 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.13 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.65 (2H, s), 4.17 (2H, q, J=7.1 Hz), 1.19 (3H, 7, J=7.0 Hz);
13C NMR (DMSO−d6)δ173.5, 162.7, 152.8, 152.5, 139.6, 137.2, 127.8, 113.9, 113.6, 109.0, 97.0, 61.0, 53.8, 14.3;
MS (ESI) m/z 303 (M+1)。
1−ピペリジン−3−イルメチル−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) 3−ホルミル−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
CH2Cl2(5mL)中のDMSO(0.18mL、2.6ミリモル)を−78℃でCH2Cl2(4mL)中における塩化オキサリル(2M、CH2Cl2中、0.65mL、1.3ミリモル)の溶液に滴加した。得られた混合物を−68℃で15分間撹拌した。CH2Cl2(4mL)中の3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(Dean A. WackerらのBioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12, 1785〜1789(2002年))(0.22g、1.0ミリモル)を滴加し、−78℃で15分間撹拌した後にEt3N(6mL)を加えた。得られた溶液を周囲温度で16時間撹拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して生成物を黄色の油状物(0.20g、収率92%)として得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI) m/z 214 (M+1)。
(b) 3−[(2−エトキシカルボニル−1H−ピロール−3−イルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
表題化合物を3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.14g、0.92ミリモル)および3−ホルミル−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.20g、0.92ミリモル)から出発して収率30%で油状物として得た。
1H NMR (CDCl3)δppm 8.29 (1H, br s), 6.70 (1H, s), 5.67 (1H, m), 4.27 (2H, m), 3.93 (1H, br s), 3.85 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.10−2.94 (2H, m), 2.83 (1H, m), 2.65 (1H, br s), 1.85 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.42 (9H, s), 1.31 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.22 (1H, m);
MS (ESI) m/z 352 (M+1)。
(c) 1−ピペリジン−3−イルメチル−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
一般法Bを下記のように変更し、3−[(2−エトキシカルボニル−1H−ピロール−3−イルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(97mg、0.27ミリモル)およびエトキシカルボニルイソチオシアネート(36mg、0.27ミリモル)を使用して表題化合物を収率20%で固体として得た。塩基媒介による環化反応の後、6M HCl(0.3mL)を反応混合物に加え、次にマイクロ波反応器で4分間、100℃で加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留固体をAtlantis C18、19×100mm、5μmカラムを使用する分取用HPLCにより精製した。アセトニトリル/MilliQ水中の5%アセトニトリル中における0.1M酢酸アンモニウムによるグラジエント溶媒を0%〜50%のアセトニトリルで15分間使用した。流量:15ml/分。
1H NMR (メタノール−d4)δppm 7.23 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.21 (1H, d, J=3.2 Hz), 4.46 (1H, m), 4.23 (1H, m), 3.22 (2H, m), 2.86 (2H, m), 2.58 (1H, m), 1.83 (2H, m), 1.62 (1H, m), 1.42 (1H, m);
13C NMR (メタノール−d4)δ178.8, 154.7, 139.3, 129.5, 115.3, 97.8, 53.7, 48.0, 45.2, 34.5, 27.6, 23.2;
MS (ESI) m/z 265 (M+1)。
1−ブチル−4−チオキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−オン
エトキシカルボニルイソチオシアネート(0.13ml、1.1ミリモル)をトルエン(5mL)中の3−(ブチルアミノ)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.23g、1.1ミリモル)に加え、混合物を90℃で1時間加熱した。沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄した。中間体生成物を水(9mL)中の水酸化カリウム(0.55g、9.9ミリモル)で処理し、15時間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後、pHを12M HClでpH5に調整した。得られた沈殿物をろ過により集め、水で洗浄した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して表題化合物(16mg、6%)を固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.04 (1 H, br s), 11.95 (1 H, br s), 7.40 (1 H, s), 6.23 (1 H, d, J=2.7 Hz), 3.84 (2 H, t, J=7.2 Hz), 1.66−1.56 (2 H, m), 1.32 (2 H, m), 0.89 (3 H, t, J=7.3 Hz);
MS (ESI) m/z 224 (M+1)。
1−(2−イソプロポキシエチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) 3−[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル
トリクロロシアヌル酸(1.84g、7.93ミリモル)をCH2Cl2(3mL)中における2−イソプロポキシエタノール(0.75g、7.21ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、TEMPO(0.022g、0.14ミリモル)を注意しながら少しずつ加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、セライトを通してろ過し、CH2Cl2で洗浄した。ろ過の間、ろ液を冷却(0℃)した。アルデヒド溶液をメタノール(5mL)中、0℃で3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エステル(0.83g、5.41ミリモル)およびHOAc(0.62mL、10.8ミリモル)の撹拌溶液に加えた。混合物を20分間撹拌し、NaCNBH3(0.34g、5.41ミリモル)を加えた。室温で2時間撹拌した後、溶液をシリカ上で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチルのグラジエント溶媒;0〜100%酢酸エチル)により精製して表題化合物(0.75g、58%)を油状物として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 10.72 (1H, br s), 6.76−6.74 (1H, m), 5.66−5.65 (1H, m), 5.34(1H, br s), 4.17 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.59−3.49 (3H, m), 3.15 (2H, q, J=5.6 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.10 (3H, s), 1.08 (3H, s);
MS (ESI) m/z 241 (M+1)。
(b) 1−(2−イソプロポキシエチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
一般法Bに従って、3−[(2−イソプロポキシエチル)アミノ]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.7g、2.91ミリモル)およびエトキシカルボニルイソチオシアネート(0.40mL、3.50ミリモル)を使用して表題化合物(0.17g、23%)を製造した。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.74 (2H, br s), 7.35 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.29 (1H, d, J=3.0 Hz), 4.49 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.72 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.60−3.58 (1H, m), 1.02 (3H, s), 1.01 (3H, s);
MS (ESI) m/z 254 (M+1)。
1−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) 3−[(2−メトキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−1H−ピロール−2−カルボン酸エステル
一般法Aを下記のように変更して、表題化合物を3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.250g、1.62ミリモル)および2−メトキシ−2−メチルプロパナール(US 3,652,579)(0.331g、3.24ミリモル)から出発して収率75%で油状物として得た。6時間後、さらに2−メトキシ−2−メチルプロパナール(0.165g、1,62ミリモル)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 10.69 (1H, br s), 6.74 (1H, t, J=3.0 Hz), 5.64 (1H, t, J=2.6 Hz), 5.33 (1H, br s), 4.17 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.11 (3H, s), 3.03 (2H, d, J=5.8 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz,), 1.13 (6H, s);
MS (ESI) m/z 241 (M+1)。
(b) 1−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
一般法Bを下記のように変更して、表題化合物を3−[(2−エトキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.283g、1.18ミリモル)およびエトキシカルボニルイソチオシアネート(0.13mL、1.18ミリモル)から出発して収率3%で固体として得た。反応をマイクロ波反応器で合計35分間行なった。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.29 (1H, br s), 12.17 (1H, br s), 7.30 (1H, d, J=2.76), 6.29 (1H, d, J=2.76), 4.58 (2H, br s), 3.12 (3H, s), 1.21 (6H, s);
MS (ESI) m/z 254 (M+1)。
1−(2−エトキシ−2−メチルプロピル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) 2−ブロモ−1,1−ジエトキシ−2−メチルプロパン
US 3,652,579に記載の変法に従って生成物を合成した。臭素水(2.95mL、57.6ミリモル)をエタノール(22mL)中のイソブチルアルデヒド(4.82g、66.8ミリモル)に滴加し、得られた混合物を室温で40分間撹拌した。さらに臭素水(0.3mL、5.86ミリモル)を加えた。炭酸カルシウム(3.5g、25.3ミリモル)を加えて反応混合物を中和した。残った炭酸カルシウムをろ過し、ろ液を氷−水混合物に注いだ。水相をCH2Cl2で抽出し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。真空蒸留した後、表題生成物(10.10g、67%)を得た。
1H NMR ((DMSO−d6)δppm 4.43 (1H, s), 3.80−3.73 (2H, m), 1.64 (6H, s), 1.15 (6H, t, J=7.1 Hz)。
(b) 2−エトキシ−2−メチルプロパナール
US 3,652,579に記載の手順に従って生成物を合成した。2−エトキシ−2−メチルプロパナール(5.63g、25ミリモル)を還流する脱イオン水(22.5mL)中の重酒石酸カリウム(2.35g、12.5ミリモル)に50分間滴加した。得られた混合物を70分間還流した。溶媒および生成物を留去した。硫酸アンモニウム(合計8.5g)を生成物−溶媒混合物に加えた。混合物を撹拌し、2つの相を分離し、上部の相を塩化カルシウムから蒸留して表題生成物(1.60g、55%)を得た。MS (CI) m/z 117 (M+1)。
(c) 3−[(2−エトキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル
一般法Aを下記のように変更して、表題化合物を3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.200g、1.30ミリモル)および2−エトキシ−2−メチルプロピオンアルデヒド(0.292g、2.86ミリモル)から出発して収率63%で油状物として得た。反応混合物を室温で48時間撹拌した。
1H NMR (CDCl3)δppm 6.74 (1H, br s), 5.70 (1H, br s), 4.32 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.54−3.47 (2H, m), 3.44 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.12 (2H, d, J=4 Hz), 1.25 (6H, s), 1.20 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.19 (3H, t, J=7.6 Hz);
MS (ESI) m/z 255 (M+1)。
(d) 1−(2−エトキシ−2−メチルプロピル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
3−(2−メトキシ−2−メチル)−プロピルアミノ−1H−ピロール−2カルボン酸エチルエステル(0.200g、0.79ミリモル)を窒素雰囲気下、室温でCH2Cl2(2mL)に溶解した。エトキシカルボニルイソチオシアネート(0.12mL、1.02ミリモル)を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ナトリウムエトキシド(1M、エタノール中、0.94mL、0.94ミリモル)を加え、反応混合物を40℃に48時間加熱した。水(2mL)を加え、pHを2M HClで中性のpHに調整した。沈殿物をろ過により集め、分取用HPLCにより精製して表題化合物を収率6%(0.12g)で得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.22 (1H, br s), 7.30 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.35 (1H, d, J=3 Hz), 4.60 (2H, br s), 3.40−3.34 (3H, m), 1.22 (6H, s), 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz);
MS (ESI) m/z 267 (M+1)。
1−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) 4−[(2−(エトキシカルボニル)−1H−ピロール−3−イルアミノ)−メチル]ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
一般法Aに従って、表題化合物(0.156g、10%)を3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.68g、4.4ミリモル)および4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(P. C. TingらのBioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11, 491〜494(2001年))(0.98g、4.6ミリモル)から出発して製造した。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 10.70 (1H, br s), 6.74 (1H, br s), 5.65 (1H, br s), 4.19 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.95 (2H, d, J=12.0 Hz), 2.97 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.65 (2H, br s), 1.66 (2H, d, J=12.0 Hz), 1.39 (9H, s), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.07−0.95 (2H, m);
MS (ESI) m/z 352 (M+1)。
(b) 1−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
エトキシカルボニルイソチオシアネート(0.058g、0.44ミリモル)をCH2Cl2(2mL)中における4−[(2−(エトキシカルボニル)−1H−ピロール−3−イルアミノ)−メチル]ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.156g、0.44ミリモル)の撹拌溶液に加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をナトリウム(0.015g、0.66ミリモル)を含有するエタノール(1mL)に取った。得られた混合物をマイクロ波反応器で120℃に10分間加熱した。6M HCl(0.5mL)を加え、反応混合物をマイクロオーブンで再び100℃に3分間加熱した。pHを2M HClで中性のpHに調整し、溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して表題化合物(0.038g、14%)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 7.36 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.33 (1H, d, J=2.8 Hz), 4.27 (2H, br s), 2.95 (2H, d, J=12.0 Hz), 2.40 (2H, t, J=10.4 Hz), 2.25−2.15 (1H, m), 1.50 (2H, d, J=10.8 Hz), 1.37−1.20 (2H, m);
13C NMR (DMSO−d6)δppm 173.2, 152.9, 137.6, 128.1, 114.0, 97.5, 55.2, 45.5, 34.7, 30.0;
MS (ESI) m/z 265 (M+1)。
1−[(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
1−ピペリジン−3−イルメチル−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(実施例7)(0.092g、0.35ミリモル)をメタノール(2mL)に溶解し、ギ酸(37%水溶液、0.059mL、0.7ミリモル)を加えた。室温で5分間撹拌した後、沈殿物が生成した。NaCNBH3(0.026g、0.42ミリモル)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留固体を分取用HPLCにより精製して表題化合物(0.022g、22%)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.22 (1H, br s), 7.36 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.33 (1H, s), 4.27 (2H, br s), 2.61−2.5 (1H, m), 2.36−2.30 (1H, m), 2.09 (3H, s), 1.93−1.82 (3H, m), 1.65−1.52 (2H, m), 1.44−1.32 (1H, m), 1.16−1.07 (1H, m);
13C NMR (DMSO−d6)δppm 173.2, 152.9, 137.6, 128.1, 114.0, 97.3, 59.2, 56.0, 53.3, 46.7, 34.9, 27.7, 24.7;
MS (ESI) m/z 279 (M+1)。
1−[2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) メチル{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(4−メトキシフェニル)アセテート
TBDMSCl(1.5g、9.94ミリモル)およびイミダゾール(1.0g、14.6ミリモル)をDMF(8mL)中におけるメチルヒドロキシ−(4−メトキシフェニル)アセテート(Teodozyj KolasaらのJ. Org. Chem., 22, 4978−4984(1987年))(1.3g、6.62ミリモル)の溶液に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して表題化合物(2.0g、97%)を得た。
1H NMR (CDCl3)δppm 7.39 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.19 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.69 (3H, s), 0.92 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.03 (3H, s)。
(b) {[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(4−メトキシフェニル)アセトアルデヒド
メチル{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(4−メトキシフェニル)アセテート(0.5g、1.61ミリモル)をトルエン(10mL)に溶解し、窒素雰囲気下で−78℃まで冷却した。DIBAL(1.0M、トルエン中、1.9mL、1.93ミリモル)をゆっくりと加え、混合物を−78℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷(20g)およびCHCl3(20mL)の混合物に注いだ。混合物を室温で30分間撹拌した。層を分離し、水相をCHCl3で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して99%(0.45g)の表題化合物を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
1H NMR (CDCl3)δppm 7.40−7.38 (2H, m), 6.89−6.87 (2H, m), 5.19 (1H, s), 3.81 (3H, s), 0.92 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.03 (3H, s)。
(c) 3−{[2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(4−メトキシフェニル)エチル]アミノ}−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル
一般法Aに従って、3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.16g、1.07ミリモル)および{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(4−メトキシフェニル)アセトアルデヒド(0.3g、1.07ミリモル)を使用して表題化合物(0.13g、19%)を製造した。
MS (ESI) m/z 417 (M−1)。
(d) 1−[2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
一般法Bに従って、3−{[2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(4−メトキシフェニル)エチル]アミノ}−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.13g、0.31ミリモル)およびエトキシカルボニルイソチオシアネート(0.042mL、0.37ミリモル)を使用して表題化合物(0.07g、90%)を製造した。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.28−12.23 (2H, m), 7.42 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.34−7.33 (1H, m), 6.96 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.33 (1H, br s), 5.53−5.50 (1H, m), 4.57 (1H, br s), 4.15 (1H, br s), 3.76 (3H, s), 0.61 (9H, s), 0.31 (3H, s), 0.39 (3H, s);
MS (ESI) m/z 432 (M+1)。
(e) 1−[2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(1M、THF中、1.27mL、1.27ミリモル)をTHF(8mL)中の1−[2−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(0.065g、0.152ミリモル)に加えた。混合物を50℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを加え、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮した。この粗製物質を分取用HPLCにより精製して表題化合物(0.018g、37%)を固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.20 (2H, br s), 7.40 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.29 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.27 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.42−5.41 (1H, m), 5.28−5.24 (1H, m), 4.62−4.58 (1H, m), 4.19−4.16 (1H, m), 3.74 (3H, s);
MS (ESI) m/z 316 (M−1)。
1−(2−メトキシベンジル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) 3−[(2−メトキシベンジル)アミノ]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル
一般法Aを下記のように変更して、表題化合物を3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.350g、2.27ミリモル)およびオルト−アニスアルデヒド(0.37g、2.71ミリモル)から出発して定量的収率で白色の固体として得た。一晩撹拌した後、反応混合物を蒸発させた。粗製固体をCHCl3に取り、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させ、この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
MS (ESI) m/z 275 (M+1)。
(b) 1−(2−メトキシベンジル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
一般法Bを下記のように変更して、表題化合物を3−[(2−メトキシベンジル)アミノ]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.622g、2.27ミリモル)およびエトキシカルボニルイソチオシアネート(0.26mL、2.27ミリモル)から出発して収率16%で固体として得た。中間体の粗生成物を1M NaOEt(2.27mL、2.27ミリモル)に溶解し、80℃で3時間撹拌した。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.36 (2H, br s), 7.27 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.27−7.21 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.82 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.79−6.75 (1H, m), 5.96 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.61 (2H, s), 3.89 (3H, s);
MS (ESI) m/z 288 (M+1)。
1−(3−メトキシベンジル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) 3−[(3−メトキシベンジル)アミノ]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を一般法Aに従って3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.50g、3.24ミリモル)およびm−アニスアルデヒド(0.47mL、3.89ミリモル)を使用して製造し、収率57%(0.508g)で油状物として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 10.73 (1H,
br s), 7.24−7.20 (1H, m), 6.90−6.86 (1H, m), 6.80−6.77 (1H, m), 6.71−6.69 (1H, m), 5.75 (1H, br s), 5.59−5.58 (1H, m), 4.46 (1H, d, J=5.8 Hz), 4.25 (2H, d, J=6.3 Hz), 4.19 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.72 (3H, s), 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz);
MS (ESI) m/z 275 (M+1)。
(b) 1−(3−メトキシベンジル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
表題化合物を一般法Bに従って3−[(3−メトキシベンジル)アミノ]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.494g、1.80ミリモル)およびエトキシカルボニルイソチオシアネート(0.20mL、1.18ミリモル)を使用して製造し、収率3%(0.014g)で固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.41−12.34 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.23
(1H, t, J=8.0 Hz), 6.93−6.91 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.83 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 6.14 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.67 (2H, s), 3.71 (3H, s);
MS (ESI) m/z 288 (M+1)。
1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) 3−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を一般法Aに従って3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.50g、3.24ミリモル)および2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(0.647g、3.89ミリモル)を使用して製造し、収率85%(0.838g)で油状物として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 10.69 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.71 (1H, t, J=3.0 Hz), 6.54 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.44 (1H, dd, J=8.3 Hz), 5.66 (1H, t, J=2.5 Hz), 5.59 (1H, br s), 4.20−4.13 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.73 (3H, s), 1.25 (3H, t, J=7.1 Hz);
13C NMR (DMSO−d6)δppm 160.9, 159.6, 158.0, 129.2, 124.0, 120.0, 104.2, 98.3, 95.5, 58.3, 55.4, 55.1, 43.6, 14.7;
MS (ESI) m/z 303 (M−1)。
(b) 1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
表題化合物を一般法Bに従って3−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.828g、2.72ミリモル)およびエトキシカルボニルイソチオシアネート(0.31mL、2.72ミリモル)を使用して製造し、収率14%(0.118g)で固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.41 (1H, br s), 12.27 (1H, s), 7.27 (1H, t, J=2.9 Hz),
6.77 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.61 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.41 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 5.95 (1H, t, J=2.3 Hz), 5.54 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.72 (3H, s);
MS (ESI) m/z 318 (M+1)。
1−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) 3−{[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を一般法Aに従って3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.231g、1.50ミリモル)および3−クロロピリジン−2−カルボアルデヒド(Nadeem IqbalらのJ. Med. Chem., 41, 1827−1837(1998年))(0.212g、1.50ミリモル)を使用して製造し、収率91%(0.225g)で固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 10.81 (1H, br s), 8.53−8.51 (1H, m), 7.94−7.92 (1H, m),
7.40−7.36 (1H, m), 6.77−6.76 (1H, m), 5.74−5.73 (1H, m), 4.43 (1H, d, J=5.5 Hz), 4.20−4.15 (2H, m), 1.30−1.27 (3H, m);
MS (ESI) m/z 280 (M+1)。
(b) 1−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
表題化合物を一般法Bに従って3−{[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.215g、0.77ミリモル)およびエトキシカルボニルイソチオシアネート(0.09mL、0.77ミリモル)を使用して製造し、収率5%(0.011g)で固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.26 (1H, br s), 8.32−8.30 (1H, m), 7.96−7.93 (1H, m), 7.34−7.30 (1H, m), 7.28 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.16 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.80 (2H, s);
MS (ESI) m/z 293 (M+1)。
1−{[3−(2−エトキシエトキシ)ピリジン−2−イル]メチル}−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) 3−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルピリジン
炭酸カリウム(2.20g、15.9ミリモル)をDMF(7mL)中における3−ヒドロキシ−2−メチルピリジン(1.45g、13.3ミリモル)および2−クロロエチルエチルエーテル(1.75mL、15.9ミリモル)の撹拌溶液に加え、混合物を70℃で一晩撹拌した。反応が完了しなかったので、追加の2−クロロエチルエチルエーテル(1当量)および炭酸カリウム(1当量)を加え、混合物を85℃で8時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチルのグラジエント溶媒;0〜50%酢酸エチル)により精製して1.80g(75%)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 8.03−7.99 (1H, m), 7.33−7.31 (1H, m), 7.18−7.14 (1H, m), 4.13−4.11 (2H, m), 3.73−3.71 (2H, m), 3.52 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.35 (3H, s), 1.12 (3H, t, J=6.9 Hz);
MS (ESI) m/z 182 (M+1)。
(b) 3−(2−エトキシエトキシ)ピリジン−2−カルボアルデヒド
1,4−ジオキサン(10mL)中における3−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルピリジン(0.506g、2.79ミリモル)および二酸化セレン(0.31g、2.79ミリモル)の混合物を75℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物をろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空下で除去した。反応が完了しなかったので、固体を1,4ジオキサン(15mL)に溶解し、二酸化セレン(0.31g、2.79ミリモル)を加えた。混合物を110℃で一晩加熱した。酢酸エチル(10mL)を加え、混合物をろ過した。黒色の固体を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を真空下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチルのグラジエント溶媒;0〜100%酢酸エチル)により精製して0.21g(39%)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 10.23 (1H, s), 8.35 (1H, d, J=4.3 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.66−7.62 (1H, m), 4.29 (2H, m), 3.75 (2H, m), 3.55−3.49 (2H, m), 1.14−1.09 (3H, m)。
(c) 3−({[3−(2−エトキシエトキシ)ピリジン−2−イル]メチル}アミノ)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル
一般法Aに従って、3−(2−エトキシエトキシ)ピリジン−2−カルボアルデヒド(0.21g、1.08ミリモル)および3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.11g、0.717ミリモル)を使用して表題化合物(0.17g、73%)を製造した。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 10.76 (1H, s), 8.13−8.12 (1H, m), 7.46−7.44 (1H, m), 7.30−7.28 (1H, m), 6.76−6.75 (1H, m), 6.29 (1H, br s), 5.71−5.70 (1H, m), 4.32−4.31 (2H, m), 4.22−4.17 (4H, m), 3.77−3.74 (2H, m), 3.57−3.51 (2H, m), 1.30 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.15−1.12 (3H, m);
MS (ESI) m/z 334 (M+1)。
(d) 1−{[3−(2−エトキシエトキシ)ピリジン−2−イル]メチル}−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
一般法Bに従って、3−({[3−(2−エトキシエトキシ)ピリジン−2−イル]メチル}アミノ)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.17g、0.52ミリモル)およびエトキシカルボニルイソチオシアネート(0.07mL、0.62ミリモル)を使用して表題化合物(0.051g、28%)を製造した。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.32−12.19 (2H, m), 7.92 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.47 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32−7.14 (2H, m), 5.98 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.73 (2H, s), 4.26−4.23 (2H, m), 3.78−3.76 (2H, m), 3.55 (2H, q, J=7.1 Hz), 1.14 (3H, t, J=6.9 Hz);
13C NMR (DMSO−d6)δ173.5, 152.7, 152.4, 143.7, 140.3, 137.8, 127.7, 123.0, 119.0, 113.5, 96.8, 68.2, 65.8, 49.8, 15.1;
MS (ESI) m/z 347 (M+1)。
1−[(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) 3−{[(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル
6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボアルデヒド(WO 2002/006272)(0.31g、2.5ミリモル)をEtOH(10mL)に溶解した。3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.19g、1.3ミリモル)、次にHOAc(0.14mL、2.5ミリモル)を加えた。混合物を室温で75分間撹拌し、NaCNBH3(0.16g、2.5ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/メタノールのグラジエント溶媒;0〜10%メタノール)により精製して0.288g(85%)の表題生成物を油状物として得、それは放置すると結晶化した。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 11.57 (1H, br s), 10.77 (1H, br s), 7.34−7.30 (1H, m), 6.71−6.70 (1H, m), 6.16−6.13 (2H, m), 5.98 (1H, br s), 5.75 (1H, s), 5.64−5.63 (1H, m), 4.20 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.09−4.08 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7.1 Hz);MS (ESI) m/z 262 (M+1)。
(b) 1−[(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
CH2Cl2(3mL)に溶解したベンゾイルイソチオシアネート(0.27g、1.6ミリモル)をCH2Cl2(7mL)中の3−{[(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.25g、0.96ミリモル)に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をメタノール(15mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.50g、3.6ミリモル)を加えた。反応混合物を50℃で6.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、中性のpHが得られるまで1M HClを滴加した。得られた沈殿物を集め、メタノールで洗浄し、分取用HPLCにより精製して表題化合物(0.097g、37%)を固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.46−12.38 (2H, m), 11.69 (1H, br s), 7.34−7.29 (2H, m), 6.23 (2H, s), 5.75 (1H, br s), 5.49 (2H, s);
13C NMR (DMSO−d6)δ173.6, 162.7, 152.5, 140.6, 136.7, 128.0, 113.6, 96.6;
MS (ESI) m/z 275 (M+1)。
1−(1H−インドール−3−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) エチル3−[(1H−インドール−3−イルメチル)アミノ]−1H−ピロール−2−カルボキシレート
メタノール(3mL)中における3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.075g、0.49ミリモル)、インドール−3−カルボキシアルデヒド(0.085g、0.58ミリモル)、NaCNBH3(0.031g、0.49ミリモル)およびHOAc(0.056mL、0.97ミリモル)の反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物−混合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
MS (ESI) m/z 284 (M+1)。
(b) 1−(1H−インドール−3−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
エチル3−[(1H−インドール−3−イルメチル)アミノ]−1H−ピロール−2−カルボキシレート(最大0.49ミリモル)の粗製混合物をCH2Cl2(5mL)に加えた。溶解度を高めるために数滴のメタノールを加えた。ベンゾイルイソチオシアネート(0.072g、0.53ミリモル)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。アンモニア(7N、メタノール中、3mL)を加え、混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し、分取用HPLCにより精製して表題化合物(0.030g、21%)を固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δ ppm 12.13 (2H, br s), 11.08 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=8.1Hz), 7.54−747 (1H, m), 7.38−7.30 (1H, m), 7.29−7.25 (1H, m), 7.10−7.03 (1H, m), 7.01−6.93 (1H, m), 6.33 (1H, d, J=2.8Hz), 5.88 (2H, s);
13C NMR (DMSO−d6)δppm 173.14, 152.86, 136.71, 136.42, 128.02, 126.45, 125.83, 121.61, 119.67, 119.16, 114.36, 111.95, 109.51, 97.74, 46.31;
MS (ESI) m/z 295 (M−1)。
1−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) エチル3−[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)アミノ]−1H−ピロール−2−カルボキシレート
メタノール(15mL)中における3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.77g、4.99ミリモル)、1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボキシアルデヒド(0.88g、5.99ミリモル)、NaCNBH3(0.31g、4.99ミリモル)およびHOAc(0.57mL、9.99ミリモル)の反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を50℃で5時間加熱した。室温まで冷却し、真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水相を酢酸エチル(2回)で抽出した。合一した有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル(1:0〜0:1))により精製して1.15g(81%)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.27 (1H, s), 10.85 (1H, s), 7.63−7.37 (2H, m), 7.17−7.08 (2H, m), 6.71 (1H, t, J=3.0 Hz), 5.99 (1H, br s), 5.60 (1H, t, J=2.7 Hz), 4.48 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.1 Hz), 1.29 (3H, t, J=7.1 Hz);
MS (ESI) m/z 285 (M+1)。
(b) 1−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
エチル3−[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)アミノ]−1H−ピロール−2−カルボキシレート(0.33g、1.16ミリモル)をCH2Cl2(3mL)に加え、透明な溶液が得られるまでメタノールを加えた。溶液を室温で1時間撹拌した。ベンゾイルイソチオシアネート(0.73mL、0.46ミリモル)を加え、室温で30分間撹拌した後、混合物を濃縮した。残留物をアンモニア(7N、メタノール中、7mL)に溶解し、混合物を密封したスチール製容器中で80℃に2時間加熱した。室温まで冷却した後、沈殿した生成物をろ過し、メタノール、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄して0.23g(66%)の表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.27 (3H, br s), 7.61−7.37 (2H, m), 7.43−7.27 (1H, m), 7.18−7.07 (2H, m), 6.19 (1H, d, J=2.8Hz), 5.89 (2H, s);
MS (ESI) m/z 298 (M+1)。
1−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
5−クロロ−1H−インドール−2−カルボアルデヒド(0.15g、0.76ミリモル)、NaCNBH3(0.040g、0.63ミリモル)およびEt3N(0.088mL、0.63ミリモル)をメタノール(3mL)中における3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル塩酸塩(0.12g、0.63ミリモル)の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を50℃まで加熱した。さらにNaCNBH3 (0.5当量)を加え、混合物を50℃で3時間撹拌した。数滴のHOAcを加え、1時間後に反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物をCH2Cl2(2mL)およびメタノール(2mL)に溶解した。ベンゾイルイソチオシアネート(0.093mL、0.69ミリモル)を加え、室温で1時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残留物をアンモニア(7N、メタノール中、3mL)に溶解し、80℃で2時間加熱した。沈殿した生成物をろ過し、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、次に分取用HPLCにより精製して0.063g(30%)の表題化合物を固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.41 (2H, br s), 11.51−11.04 (1H, m), 7.51−7.46 (1H, m), 7.40−7.33 (1H, m), 7.33−7.30 (1H, m), 7.07−6.99 (1H, m), 6.34−6.27 (2H, m), 5.87−5.80 (2H, m);
13C NMR (DMSO−d6)δppm 173.65, 153.05, 136.84, 135.98, 134.74, 129.28, 128.27, 123.97, 121.26, 119.19, 114.24, 113.25, 100.33, 97.17, 47.31;
MS (ESI) m/z 331 (M+1)。
1−[(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
表題化合物を実施例23の一般法に従って3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル塩酸塩(0.12g、0.63ミリモル)、5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボアルデヒド(0.12g、0.76ミリモル)、NaCNBH3(0.040g、0.63ミリモル、+0.5当量)、Et3N(0.088mL、0.63ミリモル)およびベンゾイルイソチオシアネート(0.093mL、0.69ミリモル)を使用して製造し、収率19%(0.038g)で固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.38 (2H, br s), 11.10 (1H, s), 7.41−7.26 (2H, m), 7.25−7.11 (1H, m), 6.96−6.79 (1H, m), 6.37−6.24 (2H, m), 5.83 (2H, s);
13C NMR (DMSO−d6)δppm 173.61, 173.81, 158.46, 156.17, 152.94, 136.85, 136.10, 132.94, 128.39, 128.30, 114.19, 112.71, 112.61, 109.54, 109.28, 104.75, 104.51, 100.82, 100.78, 97.23, 47.35;
MS (ESI) m/z 315 (M+1)。
1−(1H−インドール−6−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
表題化合物を実施例23の一般法に従って3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル塩酸塩(0.12g、0.63ミリモル)、6−ホルミルインドール(0.11g、0.76ミリモル)、NaCNBH3(0.040g、0.63ミリモル、+0.5当量)、Et3N(0.088mL、0.63ミリモル)およびベンゾイルイソチオシアネート(0.093mL、0.69ミリモル)を使用して製造し、収率19%(0.035g)で固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.37 (2H, br s), 11.01 (1H, s), 7.53−7.43 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.32−7.25 (2H, m), 7.09−7.03 (1H, m), 6.41−6.34 (1H, m), 6.17 (1H, d, J=2.8Hz), 5.79 (2H, s);
13C NMR (DMSO−d6)δppm 173.76, 152.91, 137.06, 136.21, 128.88, 128.27, 127.31, 125.99, 120.35, 118.91, 114.16, 110.24, 101.28, 97.63, 53.32;
MS (ESI) m/z 297 (M+1)。
1−(1H−インドール−5−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
表題化合物を実施例23の一般法に従って3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル塩酸塩(0.12g、0.63ミリモル)、5−ホルミルインドール(0.11g、0.76ミリモル)、NaCNBH3(0.040g、0.63ミリモル、+0.5当量)、Et3N(0.088mL、0.63ミリモル)およびベンゾイルイソチオシアネート(0.093mL、0.69ミリモル)を使用して製造し、収率39%(0.073g)で固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.33 (2H, br s), 11.07 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.36−7.29 (2H, m), 7.29−7.25 (1H, m), 7.21−7.12 (1H, m), 6.39−6.34 (1H, m), 6.21−6.16 (1H, m), 5.77 (2H, s);
13C NMR (DMSO−d6)δppm 173.32, 152.51, 136.63, 135.20, 127.83, 127.50, 126.15, 125.81, 120.54, 118.81, 113.82, 111.40, 101.00, 97.28, 52.99;
MS (ESI) m/z 297 (M+1)。
1−[(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル塩酸塩(0.10g、0.52ミリモル)をメタノール(4mL)に溶解し、5−フルオロ−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド(0.10g、0.63ミリモル)、NaCNBH3(0.033g、0.52ミリモル)およびEt3N(0.073g、0.52ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。さらにNaCNBH3(0.01g)を加え、混合物を50℃で5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。粗製中間体をCH2Cl2(3mL)およびメタノール(1mL)に溶解した。ベンゾイルイソチオシアネート(0.078mL、0.58ミリモル)を加え、室温で1時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残留物をアンモニア(7N、メタノール中、3mL)に溶解し、80℃で2時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、分取用HPLCにより精製した後、表題化合物(0.035g、21%)を固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.29 (2H, s), 11.38−11.08 (1H, m), 7.76−7.68 (1H, m), 7.65−7.59 (1H, m), 7.37−7.30 (1H, m), 7.30−7.27 (1H, m), 6.96−6.86 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=2.8Hz), 5.84 (2H, s);
13C NMR (DMSO−d6)δppm 173.09, 158.27, 155.97, 152.81, 136.59, 133.11, 128.14, 128.09, 126.70, 126.59, 114.37, 113.01, 112.91, 109.95, 109.91, 109.86, 109.68, 104.70, 104.46, 97.74, 46.10;
MS (ESI) m/z 315 (M+1)。
1−(1H−イミダゾール−5−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル塩酸塩(0.10g、0.52ミリモル)をメタノール(4mL)に溶解し、4−ホルミルイミダゾール(0.060g、0.63ミリモル)、NaCNBH3(0.033g、0.52ミリモル)およびEt3N(0.073g、0.52ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をCH2Cl2(3mL)およびメタノール(1mL)に溶解した。ベンゾイルイソチオシアネート(0.078mL、0.58ミリモル)を加え、室温で30分間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残留物をアンモニア(7N、メタノール中、3mL)に溶解し、80℃で1時間加熱した。沈殿した生成物をろ過し、メタノール、次にジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して0.017g(13%)の表題化合物を固体として得た。
OC 710/07;
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.49−11.78 (3H, m), 7.53 (1H, s), 7.30 (1H, d, J=2.8Hz), 7.05 (1H, s), 6.36 (1H, d, J=3.0Hz), 5.54 (2H, s);
MS (ESI) m/z 335 (M+1)。
1−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) エチル3−[(1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ]−1H−ピロール−2−カルボキシレート
メタノール(5mL)中における3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.2g、1.30ミリモル)、2−イミダゾールカルボキシアルデヒド(0.15g、1.53ミリモル)、NaCNBH3(0.082g、1.30ミリモル)およびOHAc(0.15mL、2.60ミリモル)の反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。水で洗浄し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/メタノールのグラジエント溶媒;0〜20%メタノール)により精製して0.30g(99%)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 10.84 (1H, br s), 7.03 (2H, s), 6.79−6.64 (1H, m), 5.76 (1H, br s), 5.68−5.57 (1H, m), 4.29 (2H, d, J=5.8Hz), 4.19 (2H, q, J=7.1Hz), 3.16 (1H, s), 1.26 (3H, t, J=7.1Hz);
MS (ESI) m/z 235 (M+1)。
(b) 1−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
ベンゾイルイソチオシアネート(0.19mL、1.41ミリモル)をCH2Cl2(4mL)およびメタノール(2mL)中におけるエチル3−[(1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ]−1H−ピロール−2−カルボキシレート(0.3g、1.28ミリモル)の撹拌溶液に加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をアンモニア(7N、メタノール中、7mL)に溶解し、80℃で1時間加熱した。粗生成物をろ過し、分取用HPLCにより精製して0.110g(35%)の表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.46−12.14 (2H, m), 11.81 (1H, br s), 7.28 (1H, d, J=2.5Hz), 6.99 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.13 (1H, d, J=2.8Hz), 5.67 (2H, s);
MS (ESI) m/z 248 (M+1)。
1−[(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) エチル3−{[(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メチル]アミノ}−1H−ピロール−2−カルボキシレート
メタノール(4mL)中における3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.077g、0.5ミリモル)、NaCNBH3(0.057g、0.9ミリモル)およびHOAc(0.030g、0.5ミリモル)の反応混合物を室温で5分間撹拌し、5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボアルデヒド(0.144g、0.8ミリモル)、次にCH2Cl2(1mL)およびDMF(0.4mL)を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。さらに5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボアルデヒド(0.030g)およびNaCNBH3(0.015g)を加え、反応混合物を4時間撹拌した。反応混合物を2M NaOHで中和し、酢酸エチルで希釈した。水で抽出し、有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチルのグラジエント溶媒;0〜100%酢酸エチル)により精製して0.074g(46%)の表題生成物を得た。
1H NMR (CDCl3)δppm 8.28 (1H, br s), 7.52 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.22 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.66 (1H, s), 5.61 (1H, t, J=2.4 Hz), 4.67 (2H, s), 4.27 (2H, m), 1.33 (3H, t, J=6.8 Hz);
MS (ESI) m/z 319 (M+1)。
(b) 1−[(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
CH2Cl2中におけるエチル3−{[(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メチル]アミノ}−1H−ピロール−2−カルボキシレート(0.074g,0.23ミリモル)の溶液を5分間撹拌した。溶解度を高めるためにDMF(0.2mL)を加えた。ベンゾイルイソチオシアネート(0.045g、0.28ミリモル)を加え、混合物を1時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗製中間体をアンモニア(7N、メタノール中、2mL)に取り、密封した容器中、70℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、沈殿した生成物を真空ろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、0.033g(43%)の表題生成物を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.33 (3H, br s), 7.48 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=8.0Hz), 6.21 (1H, s), 5.88 (2H, s);
MS (ESI) m/z 332 (M+1)。
1−[(4,5−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) 4,5−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボアルデヒド
4N HCl(10mL)中の3,4−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミン(0.409g、3.0ミリモル)およびジクロロ酢酸(0.768g、6.0ミリモル)を100℃で2日間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をろ過し、母液をクロロホルム(4回)で抽出した。2M NaOHを使用してpHを12にし、得られた白色の沈殿物をろ過により集めた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
MS (ESI) m/z 175 (M+1)。
(b) エチル3−{[(4,5−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メチル]アミノ}−1H−ピロール−2−カルボキシレート
3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.077g、0.5ミリモル)、4,5−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボアルデヒド(0.130g、0.75ミリモル)およびHOAc(0.045g、0.75ミリモル)をメタノール(4mL)中で撹拌し、次にNaCNBH3を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を2MNaOHで中和し、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチルのグラジエント溶媒;0〜100%酢酸エチル)により精製して白色の固体である0.043g(27%)の表題化合物を互変異性体混合物(1:1)として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.15 (1H, s), 12.04 (1H, s), 10.81 (2H, s), 7.26 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.12 (1H, d=8.0 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.72 (2H, s), 5.93 (2H, s), 5.70 (1H, s), 5.61 (1H, s), 4.44 (4H, dd, J=9.2, 6.0 Hz), 4.22 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.29 (6H, s), 1.30 (6H, m);
MS (ESI) m/z 313 (M+1)。
(c) 1−[(4,5−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
エチル3−{[(4,5−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メチル]アミノ}−1H−ピロール−2−カルボキシレート(0.043g、0.14ミリモル)をCH2Cl2(1.5mL)に溶解し、ベンゾイルイソチオシアネート(0.026g、0.16ミリモル)を加えた。室温で1時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物をアンモニア(7N、メタノール中)に溶解し、密封した容器中、70℃で2時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を分取用HPLCにより精製して白色の固体である0.008g(18%)の表題化合物を互変異性体混合物(1:1)として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.18 (2H, s), 11.98 (2H, s), 7.28 (2H, t, J=2.4 Hz), 7.19 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.92 (2H, t, J=8.0 Hz), 6.14 (2H, dd, J=8.0, 2.8 Hz), 5.89 (2H, s), 5.86 (2H, s), 2.41 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.28 (3H, s);
MS (ESI) m/z 326 (M+1)。
7−ブロモ−1−イソブチル−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) 3−アミノ−4−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.92g、0.6ミリモル)をHOAc(1mL)に溶解し、臭素水(0.96g、0.6ミリモル)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、得られた白色の沈殿物をろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄した。表題化合物(0.136g、97%)を白色の固体として得、さらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (DMSO−d6)δppm 11.67 (1H, s), 7.05 (1H, s), 6.02 (2H, br s), 4.25 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz);MS (ESI) m/z 233 (M+1)。
(b) 4−ブロモ−3−(イソブチルアミノ)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル
3−アミノ−4−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.136g、0.58ミリモル)およびイソブチルアルデヒド(0.067g、0.93ミリモル)をCH2Cl2/MeOH(1:1、3mL)中、室温で2時間撹拌した。NaCNBH3(0.065g、1.04ミリモル)およびHOAc(0.035g、0.58ミリモル)を加え、混合物を室温で2時間撹拌し、次に50℃で16時間撹拌した。さらにイソブチルアルデヒド(1当量)およびNaCNBH3(0.5当量)を加え、混合物を50℃で一晩撹拌し続けた。反応混合物を2M NaOH溶液で中和し、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに取り、水で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチルのグラジエント溶媒;0〜30%酢酸エチル)により精製して表題化合物(0.040g、24%)を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δppm 6.75 (1H, s), 4.32 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.28 (2H, d, J=6.8 Hz), 1.85 (1H, m), 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.8 Hz);
MS (ESI) m/z 289 (M+1)。
(c) 7−ブロモ−1−イソブチル−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
ベンゾイルイソチオシアネート(0.034g、0.2ミリモル)をCH2Cl2中における4−ブロモ−3−(イソブチルアミノ)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.050g、0.17ミリモル)の溶液に加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残留物をアンモニア(7M、メタノール中、1.5mL)に溶解し、70℃で4時間撹拌した。さらにアンモニア(7M、メタノール中、1mL)を加え、混合物を80℃で5時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、沈殿した生成物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。メタノールから再結晶した後、表題化合物(0.028g、55%)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12 57 (2H, br s), 7.58 (1H, s), 4.92 (1H, br s), 4.42 (1H, br s), 2.39 (1H, m), 0.94 (6H, d, J=6.4 Hz);
MS (ESI) m/z 303 (M+1)。
1−(3−クロロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
(a) エチル3−[(3−クロロフェニル)アミノ]−1H−ピロール−2−カルボキシレート
3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.20g、1.3ミリモル)、3−ブロモクロロベンゼン(0.30g、1.6ミリモル)、Pd2(dba)3(0.048g、0.052ミリモル)、rac−BINAP(0.048g、0.078ミリモル)および炭酸セシウム(0.59g、1.8ミリモル)の混合物を密封したマイクロ波バイアル中、窒素雰囲気下で一晩100℃に加熱した。さらにPd2(dba)3(0.10g、0.11ミリモル)およびR,S−BINAP(0.11g、0.18ミリモル)を加え、反応混合物を100℃で一晩撹拌し続けた。さらに3−ブロモクロロベンゼン(0.15g)、Pd2(dba)3(0.098g)およびR,S−BINAP(0.098g)を加え、反応混合物を100℃でさらに3日間撹拌を続けた。反応混合物をエタノールに注ぎ、得られた溶液をろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチルのグラジエント溶媒;0〜30%酢酸エチル)により精製して0.052g(15%)の表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3)δppm 8.42 (1H, br s), 7.17 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.14 (1H, t, J=2.0 Hz), 6.96−6.94 (1H, m), 6.87−6.84 (1H, m), 6.82 (1H, t, J=3.0 Hz), 6.32 (1H, t, J=3.0 Hz), 4.35 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J=7.1 Hz);
MS (ESI) m/z 263 (M−1)。
(b) 1−(3−クロロフェニル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
CH2Cl2(0.5mL)中のベンゾイルイソチオシアネート(0.035g、0.22ミリモル)をCH2Cl2(0.5mL)中のエチル3−[(3−クロロフェニル)アミノ]−1H−ピロール−2−カルボキシレート(0.052g、0.20ミリモル)に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。さらにベンゾイルイソチオシアネート(0.035g+0.035g+0.035g)を6時間にわたって加え、反応混合物を50℃で3日間撹拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、残留物をアンモニア(7N、メタノール中、4mL)に溶解した。反応混合物を50℃で2時間加熱した。粗生成物を分取用クロマトグラフィーにより精製して0.009g(15%)の表題化合物を固体として得た。
1H NMR (DMSO−d6)δppm 12.41 (2H, br s), 7.60−7.57 (3H, m), 7.41−7.37 (1H, m), 7.25 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.36 (1H, d, J=2.8 Hz);
13C NMR (DMSO−d6)δppm 173.8, 152.8, 141.5, 137.9, 133.5, 131.,3 129.0, 128.6, 127.7, 127.3, 113.3, 96.7;
MS (ESI) m/z 278 (M+1)。
MPO阻害活性を定量するための方法は特許出願WO 02/090575に開示されている。本発明の化合物の薬理活性は化合物を単独で、またはチロシンを加えて試験する次のスクリーニングで試験した:
アッセイ緩衝液:10mMのタウリンおよび100mMのNaClを含有する20mMのリン酸ナトリウム/カリウム緩衝液(pH6.5)。
展開試薬:2mMの3,3',5,5'−テトラメチルベンジジン(TMB)、200μMのKI、20%DMFを含む200mMの酢酸塩緩衝液(pH5.4)。
〔表1〕
化合物 MPOの阻害 (チロシンの存在下) IC50(μM)
実施例2 0.26
実施例5 0.22
実施例11 1.1
Claims (21)
- 式(I)
LはC1〜7アルキレンであり、該アルキレンは場合によりO、S(O)nおよびNR6から選択されるヘテロ原子が組み込まれ、該アルキレンは場合により1または2個の炭素−炭素二重結合が組み込まれ、そして該アルキレンは場合により独立してOH、ハロゲン、CN、NR4R5、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され、該アルコキシは場合により酸素に隣接するカルボニルが組み込まれ;
nは整数0、1または2であり;
R1は水素であるか、あるいは
i) 場合により独立してO、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子が組み込まれ、また場合によりカルボニル基が組み込まれた飽和または部分的に不飽和の3〜7員環であり、場合により独立してハロゲン、SO2R9、SO2NR9R10、OH、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、CN、CONR2R3、NR2COR3およびCOR3から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され、該アルコキシは場合によりさらにC1〜6アルコキシにより置換され、該アルコキシは場合により酸素に隣接するカルボニルが組み込まれ、該アルキルは場合によりさらにヒドロキシまたはC1〜6アルコキシにより置換され、そして該アルキルまたはアルコキシは場合により酸素に隣接する、またはアルキルの何れかの位置に存在するカルボニルが組み込まれ;あるいは
ii) フェニル、ビフェニル、ナフチルから選択される芳香族環系、または独立してO、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子が組み込まれた単環式または二環式ヘテロ芳香族環構造であり、該芳香族環系は場合により独立してハロゲン、SO2R9、SO2NR9R10、OH、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、CN、CONR2R3、NR2COR3およびCOR3から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され、該アルコキシは場合によりさらにC1〜6アルコキシにより置換され、該アルコキシは場合により酸素に隣接するカルボニルが組み込まれ、該アルキルは場合によりさらにヒドロキシまたはC1〜6アルコキシにより置換され、そして該アルキルまたはアルコキシは場合により酸素に隣接する、またはアルキルの何れかの位置に存在するカルボニルが組み込まれ;
R12は水素、ハロゲン、または場合により1〜3個のハロゲン原子で置換される炭素原子であり;
R2、R3、R4、R5、R6、R9およびR10はそれぞれ独立して水素、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシであり、該アルコキシは場合により酸素に隣接するカルボニルが組み込まれ、該アルキルは場合によりさらにハロゲン、C1〜6アルコキシ、CHO、C2〜6アルカノイル、OH、CONR7R8およびNR7COR8により置換され;あるいは
NR2R3、NR4R5およびNR9R10基はそれぞれ独立して場合によりO、SおよびNR11から選択されるヘテロ原子がさらに1個組み込まれた5〜7員の飽和アザ環式環であり、該環は場合によりさらにハロゲン、C1〜6アルコキシ、CHO、C2〜6アルカノイル、OH、CONR7R8およびNR7COR8により置換され;
R7、R8およびR11はそれぞれ独立して水素またはC1〜6アルキルであり、あるいはNR7R8基は場合によりO、SおよびNR11から選択されるヘテロ原子がさらに1個組み込まれた5〜7員の飽和アザ環式環である]
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - R1は水素である請求項1記載の化合物。
- LはC1〜7アルキレンであり;該アルキレンは場合により1個またはそれ以上のC1〜6アルコキシにより置換される請求項1または2記載の化合物。
- LはC1〜3アルキレンであり;該アルキレンは場合により1個またはそれ以上のC1〜6アルコキシにより置換される請求項1または2記載の化合物。
- R1は場合により独立してO、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子が組み込まれ、また場合によりカルボニル基が組み込まれた飽和または部分的に不飽和の3〜7員環であり;該環は場合により独立してハロゲン、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され、該アルコキシは場合によりさらにC1〜6アルコキシにより置換される請求項1〜4の何れかの項記載の化合物。
- R1はフェニル、ビフェニル、ナフチルから選択される芳香族環系、または独立してO、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子が組み込まれた5−または6−員のヘテロ芳香族環であり、該芳香族環は場合により独立してハロゲン、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され、該アルコキシは場合によりさらにC1〜6アルコキシにより置換される請求項1〜4の何れかの項記載の化合物。
- Lは場合により置換されるC1〜3アルキレンであり、そしてR1は場合により独立してO、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子が組み込まれ、また場合によりカルボニル基が組み込まれた飽和または部分的に不飽和の3〜7員環であり、該環は場合により独立してハロゲン、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され、該アルコキシは場合によりさらにC1〜6アルコキシにより置換される請求項1記載の化合物。
- Lは場合により置換されるC1〜3アルキレンであり、そしてR1はフェニル、ビフェニル、ナフチルから選択される芳香族環系、または独立してO、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子が組み込まれた5−または6−員のヘテロ芳香族環であり、該芳香族環は場合により独立してハロゲン、C1〜6アルキルおよびC1〜6アルコキシから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され、該アルコキシは場合によりさらにC1〜6アルコキシにより置換される請求項1記載の化合物。
- XはSであり、YはOであり、Lは場合により置換されるC1〜3アルキレンであり、そしてR1は場合により置換されるフェニルである請求項1記載の化合物。
- XはSであり、YはOであり、Lは場合により置換されるC1〜3アルキレンであり、そしてR1は場合により置換されるピリジルである請求項1記載の化合物。
- XはSであり、YはOであり、LはC1〜6アルコキシで置換されるC1〜3アルキレンであり、そしてR1は水素である請求項1記載の化合物。
- 1−ブチル−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−イソブチル−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(ピリジン−2−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(2−フルオロ−ベンジル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[2−(2−メトキシエトキシ)−3−プロポキシベンジル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(6−エトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−ピペリジン−3−イルメチル−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(2−エトキシ−2−メチルプロピル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(2−メトキシベンジル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(3−メトキシベンジル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−{[3−(2−エトキシエトキシ)ピリジン−2−イル]メチル}−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(1H−インドール−3−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(1H−インドール−6−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(1H−インドール−5−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(1H−イミダゾール−5−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[(4,5−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メチル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;および
7−ブロモ−1−イソブチル−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
である化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩。 - 1−(2−イソプロポキシエチル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オンである化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
- 医薬として使用される請求項1〜13の何れかの項記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- 請求項1〜13の何れかの項記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を場合により薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤または担体と混合して含有する医薬組成物。
- 請求項1〜13の何れかの項記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有する、アテローム性動脈硬化症、COPDまたは脳卒中から選択され、酵素MPOの阻害が有効である疾患または症状の治療または予防のための医薬。
- 請求項1〜13の何れかの項記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有する、神経炎症性疾患の治療または予防のための医薬。
- 神経炎症性疾患が多発性硬化症である請求項17記載の医薬。
- 神経炎症性疾患がパーキンソン病である請求項17記載の医薬。
- 神経炎症性疾患が筋萎縮性側索硬化症である請求項17記載の医薬。
- 式(II)
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MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
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US10214527B2 (en) * | 2015-09-03 | 2019-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine inhibitors of myeloperoxidase |
WO2017040449A1 (en) * | 2015-09-03 | 2017-03-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine inhibitors of myeloperoxidase |
US11059818B2 (en) * | 2016-03-14 | 2021-07-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine inhibitors of myeloperoxidase |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
EA202090266A1 (ru) * | 2017-07-17 | 2020-06-05 | Астразенека Аб | Ингибиторы mpo для применения в медицине |
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SG11202010636VA (en) | 2018-05-04 | 2020-11-27 | Incyte Corp | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
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US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
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WO2021013942A1 (en) | 2019-07-24 | 2021-01-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of myeloperoxidase inhibitors for the treatment of cardiovascular diseases in patients suffering from myeloproliferative neoplasms |
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CA3220274A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
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WO2024120457A1 (zh) * | 2022-12-09 | 2024-06-13 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮类衍生物及其制备方法和医药用途 |
Family Cites Families (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3135753A (en) * | 1961-05-10 | 1964-06-02 | Burroughs Wellcome Co | Alkylthiopurines and method |
US3652579A (en) | 1969-06-26 | 1972-03-28 | Hoffmann La Roche | 1-methyl-2-substituted 5-nitroimidazoles |
SE7810947L (sv) | 1978-10-20 | 1980-04-21 | Draco Ab | 3-alkylxanthines |
US4710503A (en) * | 1985-02-07 | 1987-12-01 | Euroceltique S.A. | 6-thioxanthine derivatives |
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JPH02160235A (ja) | 1988-12-13 | 1990-06-20 | Konica Corp | ハロゲン化銀カラー写真画像の形成方法 |
EP0430300A3 (en) | 1989-12-01 | 1992-03-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Xanthine derivatives, their production and use |
US5100906A (en) | 1990-04-19 | 1992-03-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5-aryl-4-alkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers |
FR2665636B1 (fr) * | 1990-08-10 | 1994-10-07 | Adir | Utilisation d'un derive de la trimethyl-1,3,7 xanthine pour le traitement des troubles de la memoire, des troubles intellectuels de la senescence et de la maladie d'alzheimer. |
US6046019A (en) * | 1991-07-09 | 2000-04-04 | Goumeniouk; Alexander P. | Diagnostic kits and methods for making granulocyte cell counts |
US5281209A (en) | 1992-06-30 | 1994-01-25 | The Procter & Gamble Company | Absorbent article having tucked flaps |
CA2133346A1 (en) | 1992-04-21 | 1993-10-28 | Shri Niwas | 7-disubstituted-methyl-4-oxo-3h,5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine and pharmaceutical uses and compositions containing the same |
US6469017B1 (en) | 1998-01-16 | 2002-10-22 | Cell Therapeutics, Inc. | Method of inhibiting interleukin-12 signaling |
GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
US5716967A (en) * | 1993-11-26 | 1998-02-10 | Pfizer Inc. | Isoxazoline compounds as antiinflammatory agents |
US5489598A (en) * | 1994-06-08 | 1996-02-06 | Warner-Lambert Company | Cytoprotection utilizing aryltriazol-3-thiones |
WO1996018400A1 (en) | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Euro-Celtique, S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
ATE247116T1 (de) * | 1994-12-13 | 2003-08-15 | Euro Celtique Sa | Arylthioxanthine |
US6025361A (en) * | 1994-12-13 | 2000-02-15 | Euro-Celtique, S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
US5756511A (en) * | 1995-04-03 | 1998-05-26 | Cell Therapeutics, Inc. | Method for treating symptoms of a neurodegenerative condition |
US6294541B1 (en) * | 1996-06-06 | 2001-09-25 | Euro-Celtique S.A. | Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity |
GB9626643D0 (en) | 1996-12-21 | 1997-02-12 | Astra Pharma Prod | Compounds |
US5976823A (en) * | 1997-03-19 | 1999-11-02 | Integrated Biomedical Technology, Inc. | Low range total available chlorine test strip |
US6727259B2 (en) | 1997-09-05 | 2004-04-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Remedial agent for neural degeneration |
WO1999014204A1 (en) | 1997-09-16 | 1999-03-25 | G.D. Searle & Co. | Substituted 1,2,4-triazoles useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
AR013669A1 (es) | 1997-10-07 | 2001-01-10 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos y metodos |
US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
US6319928B1 (en) * | 1998-11-30 | 2001-11-20 | Euro-Celtique, S.A. | Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity |
DZ3019A1 (fr) | 1999-03-01 | 2005-05-20 | Smithkline Beecham Corp | Utilisation d'un inhibiteur de pde4 dans la préparation d'un médicament contre la copd. |
HUP0200938A2 (en) | 1999-04-02 | 2002-10-28 | Euro Celtique Sa | Purine derivatives having phosphodiesterase iv inhibition activity and medicaments containing them |
GB2362101A (en) | 2000-05-12 | 2001-11-14 | Astrazeneca Ab | Treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
FR2811989A1 (fr) | 2000-07-18 | 2002-01-25 | Sanofi Synthelabo | Derives de polyfluoroalkytriazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
WO2002008237A2 (en) | 2000-07-21 | 2002-01-31 | Lyles Mark B | Materials and methods for binding nucleic acids to surfaces |
GB0100623D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds IV |
GB0100620D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical cokpounds V |
FR2819723B1 (fr) * | 2001-01-23 | 2006-11-17 | Arnaud Mainnemare | Composition halogene, son procede de preparation et ses utilisations |
WO2002066447A1 (en) | 2001-02-21 | 2002-08-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 4h-1,2,4-triazole-3(2h)-thione deratives as sphingomyelinase inhibitors |
SE0103766D0 (sv) * | 2001-11-09 | 2001-11-09 | Astrazeneca Ab | Novel assay |
JP4095446B2 (ja) | 2001-05-08 | 2008-06-04 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 酵素ミエロペルオキシダーゼの阻害剤を検出するための検定 |
ES2193839B1 (es) * | 2001-06-22 | 2005-02-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de 6-fenildihidropirrolpirimidindiona. |
MXPA04007299A (es) | 2002-01-28 | 2004-10-29 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Metodos de tratamiento de pacientes que sufren de trastornos de movimiento. |
ES2208063B1 (es) * | 2002-04-01 | 2005-10-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de la 4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida. |
AR039385A1 (es) * | 2002-04-19 | 2005-02-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de tioxantina como inhibidores de la mieloperoxidasa |
SE0301232D0 (sv) * | 2003-04-25 | 2003-04-25 | Astrazeneca Ab | Novel use |
SE0302756D0 (sv) * | 2003-10-17 | 2003-10-17 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
ATE419252T1 (de) * | 2003-10-31 | 2009-01-15 | Cv Therapeutics Inc | Antagonisten des a2b-adenosinrezeptors |
EP1781657B1 (en) | 2004-02-14 | 2013-03-27 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Medicaments with hm74a receptor activity |
WO2006045564A1 (en) | 2004-10-22 | 2006-05-04 | Smithkline Beecham Corporation | Xanthine derivatives with hm74a receptor activity |
SE0402591D0 (sv) | 2004-10-25 | 2004-10-25 | Astrazeneca Ab | Novel use |
MY140748A (en) | 2004-12-06 | 2010-01-15 | Astrazeneca Ab | Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy |
TW200806667A (en) | 2006-04-13 | 2008-02-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
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AR066936A1 (es) | 2007-06-13 | 2009-09-23 | Astrazeneca Ab | 3 - (2r - tetrahidrofuril - metil) - 2 - tioxantina. composiciones farmaceuticas. |
US20090054468A1 (en) | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Astrazeneca Ab | New Use 938 |
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