KR20070090178A - 신규 피롤로[3,2-ｄ]피리미딘-4-온 유도체 및 이의 치료용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신규 화학식 I의 화합물 (여기서, R¹, R¹², L, X 및 Y는 본 명세서에 정의된 바와 같음) 및 이의 제약상 허용되는 염과 함께 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 조성물 및 이들의 치료 용도를 개시한다. 화합물은 효소 MPO의 억제제이며, 따라서 신경염증성 장애, 심혈관 장애 및 호흡 장애의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.

피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 유도체, 효소 MPO, 신경염증성 장애

Description

신규 피롤로[3,2-ｄ]피리미딘-4-온 유도체 및 이의 치료 용도 {NOVEL PYRROLO[3,2-D]PYRIMIDIN-4-ONE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THERAPY}

본 발명은 신규 피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 조성물 및 이의 치료 용도에 관한 것이다.

마이엘로퍼옥시다아제 (MPO)는 주로 다형핵 백혈구 (PMN)에서 발견되는 헴-함유 효소이다. MPO는 또한 호산구 퍼옥시다아제, 갑상선 퍼옥시다아제, 타액 퍼옥시다아제, 락토퍼옥시다아제, 프로스타글란딘 H 신타아제 및 기타를 포함하는 포유동물 퍼옥시다아제의 다양한 단백질 군 중 하나이다. 성숙한 효소는 동일한 절반의 이량체이다. 각 절반 분자는 MPO의 특징적인 녹색의 원인인 독특한 스펙트럼 특성을 나타내는 공유결합 연결된 헴을 함유한다. MPO의 두 절반을 연결하는 이황화 가교의 절단은 본래 효소와 구별불가능한 스펙트럼 및 촉매 특성을 나타내는 헤미-효소를 생성한다. 이 효소는 과산화수소를 사용하여 클로라이드를 차아염소산으로 산화시킨다. 또한, 기타 할라이드 및 슈도할라이드 (예컨대, 티오시아네이트)는 MPO에 대한 생리학적 기질이다.

PMN은 감염에 대항하는데 특히 중요하다. 이들 세포는 익히 입증된 살균 작용을 갖는 MPO를 함유한다. PMN은 미생물을 빨아들이고, 마이엘로퍼옥시다아제 함 유 과립과 융합되어 파고리소좀 (phagolysosome)을 형성하는 파고좀 (phagosome)이라 불리는 액포에 미생물을 도입시키는 식균작용에 의해 비특이적으로 작용한다. 파고리소좀에서, 마이엘로퍼옥시다아제의 효소 활성은 강력한 살균 화합물인 차아염소산의 형성을 유도한다. 차아염소산은 본질적으로 산화성이어서, 티올 및 티올에테르와 격렬하게 반응할 뿐만 아니라, 아민을 클로르아민으로 전환하고, 방향족 아미노산을 염소화한다. 대식세포는 PMN과 유사하게 미생물을 식균작용할 수 있는 거대 식세포이다. 대식세포는 과산화수소를 생성할 수 있고, 또한 활성화시 마이엘로퍼옥시다아제를 생성할 수 있다. 또한, MPO 및 과산화수소는 클로라이드와의 반응이 인접 조직에 손상을 유발할 수 있는 경우에 세포 외부로 방출될 수 있다.

질환과 마이엘로퍼옥시다아제 활성의 연관성은 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 뇌졸중을 비롯한 신경염증성 반응을 하는 신경 질환 뿐만 아니라 기타 염증성 질환 또는 상태, 예컨대 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭성 섬유증, 죽상동맥경화증, 염증성 장질환, 신장 사구체 손상 및 류마티스 관절염에서 나타난다.

다발성 경화증 ( MS )

MPO 포지티브 세포는 염증이 진행중인 조직 및 순환계에 무수히 존재한다. 더욱 구체적으로, MPO 함유 대식세포 및 소신경교세포는 하기 질환 동안 CNS에서 입증되었다; 다발성 경화증 (문헌 [Nagra RM, et al. Journal of Neuroimmunology 1997; 78(1-2):97-107] 참조), 파킨슨병 (문헌 [Choi D-K. et al. J. Neurosci. 2005; 25(28):6594-600] 참조), 및 알츠하이머병 (문헌 [Green PS. et al. Journal of Neurochemistry. 2004; 90(3):724-33). 만성 진행 염증의 일부 양상은 MPO 반응으로부터의 작용제가 중요한 역할을 하는 압도적인 파괴를 야기하는 것으로 생각된다.

효소는 세포외 뿐만 아니라 호중구 내 파고리소좀으로 방출된다 (문헌 [Hampton MB, Kettle AJ, Winterbourn CC. Blood 1998; 92(9):3007-17] 참조). MPO 활성에 대한 선행조건은 NADPH 옥시다아제에 의해 생성된 과산화수소의 존재 및 후속의 수퍼옥시드 불균화반응 (dismutation)이다. 산화된 효소는 각종 상이한 기질 (클로라이드가 가장 잘 인식됨)을 사용할 수 있다. 이 반응으로부터 강력한 비-라디칼 산화제인 차아염소산 (HOCl)이 형성된다. HOCl은 시스테인 및 메티오닌과 같은 황 함유 아미노산을 매우 효율적으로 산화시킨다 (문헌 [Peskin AV, Winterbourn CC. Free Radical Biology and Medicine 2001; 30(5):572-9] 참조). 또한, HOCl은 단백질 및 기타 생체분자에서 아미노기를 갖는 클로르아민을 형성한다 (문헌 [Peskin AV. et al. Free Radical Biology and Medicine 2004; 37(10):1622-30] 참조). HOCl은 페놀 (예컨대, 티로신)을 염소화하고 (문헌 [Hazen SL. et al. Mass Free Radical Biology and Medicine 1997; 23(6):909-16] 참조), 지질 내 불포화 결합을 염소화하고 (문헌 [Albert CJ. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(26):23733-41] 참조), 철 중심을 산화시키며 (문헌 [Rosen H, Klebanoff SJ. Journal of Biological Chemistry 1982; 257(22):13731-354] 참조), 단백질을 가교시킨다 (문헌 [Fu X, Mueller DM, Heinecke JW. Biochemistry 2002; 41(4):1293-301] 참조).

단백질분해과정은 BBB를 통한 세포 침윤 뿐만 아니라 BBB, 수초 및 신경 세포의 파괴에 관여한다 (문헌 [Cuzner ML, Opdenakker G. Journal of Neuroimmunology 1999; 94(1-2):1-14; Yong VW. et al. Nature Reviews Neuroscience 2001; 2(7):502-11] 참조). 매트릭스 메탈로프로테이나아제 (MMP)의 활성화는 과정 중 상류 프로테아제의 작용을 통해서 뿐만 아니라 이황화 가교의 산화를 통해서 수행될 수 있다 (문헌 [Fu X. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(44):41279-87; Gu Z. et al. Science 2002; 297(5584):1186-90] 참조). 이 산화는 니트로실화 또는 HOCl-매개 산화일 수 있다. 두 반응은 모두 MPO 활성의 결과일 수 있다. 여러 보고가 MS 및 EAE 모두에서 세포 침윤 뿐만 아니라 조직 손상 (BBB 파손 및 탈수초)에 영향을 주는, 일반적으로 MMP, 특히 MMP-9의 역할을 제안했다 (검토를 위해 문헌 [Yong VW. et al, supra] 참조). MS에서 이들 특정 메카니즘 유형의 중요성은 프로테아제의 증가된 활성 및 존재가 MS 뇌조직 및 CSF에서 확인되는 연구의 결과이다. 또한, MS 병리학에 관여하는 것으로 나타난 일부 프로테아제가 결핍된 마우스를 이용하여 EAE 연구를 수행함으로써, 또는 약물학적 접근법을 사용함으로써, 뒷받침되는 데이타가 생성되었다.

탈수초는 세포독성 T-세포 및 활성화된 식세포에 의해 생성된 독성 생성물에 좌우되는 것으로 생각된다 (문헌 [Lassmann H. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74(6):695-7] 참조). 따라서, 축색돌기 상실은 프로테아제 및 반응성 산소 및 질소 중간체에 의해 영향받는다. MPO가 존재하는 경우, 그것은 분명히 프로테아제를 활성화시키고 (직접적으로 뿐만 아니라 프로테아제 억제제에 영향을 주어 탈억제시켜) 반응성 종을 생성할 수 있는 능력 모두를 가질 것이다.

만성 폐쇄성 폐질환 ( COPD )

만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)은 완전히 가역적이지 않은 기류 제한을 특징으로 하는 질환 상태이다. 기류 제한은 통상 해로운 입자 또는 기체에 대한 폐의 비정상 염증 반응과 관련되고 진행성이다. COPD는 주요 공중 건강 문제이다. 그것은 미국에서 만성 질병률 및 사망률의 네번째 주요 원인이며, 2020년에 전세계 질환 문제로서 5위에 랭크될 것으로 예상된다. 영국에서 COPD의 발병률은 남자에서 1.7％ 및 여자에서 1.4％이다. COPD는 경증 내지 중증까지의 중증도 범위에 걸쳐있으며, 중증도가 증가함에 따라 치료 비용도 급속히 증가한다.

가래 및 기관지 폐포 세척 (BAL)에서 MPO의 양은 정상 비흡연 대조군 보다 COPD 환자에서 훨씬 많다 (문헌 [Keatings V.M., Barnes P.J. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:449-453; Pesci, A. et al. Eur Respir J 1998;12:380-386] 참조). MPO 양은 질환의 악화 동안 더 증대된다 (문헌 [Fiorini G. et al. Biomedicine ＆ Pharmacotherapy 2000; 54:274-278; Crooks S.W. et al. European Respiratory Journal. 15(2):274-80, 2000] 참조). MPO의 역할은 COPD의 악화시 보다 중요할 것이다 (문헌 [Sharon S.D. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:349-355] 참조).

MPO의 파괴 능력 외에 혈관 질환과의 강력한 임상 연관성이 존재한다 (문헌 [Baldus S. et al. Circulation 2003;108:1440-5] 참조). 기능장애 MPO 다형성은 관상 동맥 질환으로부터의 사망 위험 감소와 관련되고 (문헌 [Nikpoor B. et al. Am Heart J 2001; 142:336] ), MPO 고 혈청 수준의 환자는 급성 관상동맥 증후군의 위험이 증가되었다. 폐 혈관계가 흡연자 폐에서 연관된 최초 부위 중 하나라는 강력한 증거가 존재하기 때문에, 혈관 질환에 대한 MPO의 효과는 COPD에 확대될 수 있다. 흡연과 용량의 관계를 나타내는 폐 동맥 내막에서의 현저한 변화가 기재되었다 (문헌 [Hale K.A., Niewoehner D.E., Cosio M.G. Am Rev Resp Dis 1980;122:273-8] 참조). MPO의 생리적 기능은 숙주의 선천적인 방어력과 관련된다. 그러나, 이러한 역할은 MPO 결핍 환자의 대부분이 비교적 양성 증상을 갖기 때문에 중요하지 않다 (문헌 [Parry M.F. et al. Ann Int Med. 1981; 95:293-301, Yang, K.D., Hill, H.R. Pediatr Infect Dis J. 2001;20: 889-900] 참조). 요약하면, COPD에서 증대된 MPO 양은 여러 메카니즘을 통해 질환을 야기할 수 있다는 상당한 증거가 존재한다. 따라서, MPO의 선택적 억제제는 COPD의 급성 및 만성 염증 양상 모두를 완화시킬 것으로 예상되고, 폐 기종의 전개를 감소시킬 수 있다.

죽상동맥경화증

MPO 억제제는 죽상동맥경화 문제 및/또는 존재하는 죽상동맥경화 병변의 취약성을 감소시켜 급성 심근경색증, 불안정성 협심증 또는 뇌졸중의 위험을 감소시켜야 한다. 여러 종류의 데이타가 죽상동맥경화증에서 MPO의 역할을 뒷받침한다. MPO는 어깨 부위 및 인간 죽상동맥경화 병변의 괴사 핵심부에서 발현되고, 활성 효소는 인간 병변의 부검 표본으로부터 단리되었다 (문헌 [Daugherty, A. et al. (1994) J Clin Invest 94(1): 437-44] 참조). 지방층에 비해 부식되고 파열된 인간 병변에서, 급성 관상동맥 증후군에서 MPO의 특별한 역할을 나타내는 많은 수의 MPO 발현 대식세포가 나타났다 (문헌 [Sugiyama, S. et al. (2001) Am J Pathol 158(3): 879-91] 참조). 확립된 관상 동맥 질환을 갖는 환자는 건강한 대조군보다 높은 혈장 및 백혈구 MPO 양을 갖는다 (문헌 [Zhang, R. et al. (2001) Jama 286(17): 2136-42] 참조). 또한, 두 가지 큰 예측 연구에서, 혈장 내 MPO의 양은 장래 관상동맥 질환 또는 관상동맥 재건의 위험을 예상하였다 (문헌 [Baldus, S. et al. (2003) Circulation 108(12): 1440-5; Brennan, M. et al. (2003) N Engl J Med 349(17): 1595-604] 참조). 인간에서 총 MPO 결핍의 발병률은 2000-4000명 중 1명꼴이다. 이들 개인은 대개 건강해 보이지만, 일부 경우 심각한 캔디다 감염이 보고되었다. 흥미롭게도, MPO 결핍 인간은 정상적인 MPO 양을 갖는 대조군보다 심혈관 질환에 의해 덜 영향받는다 (문헌 [Kutter, D. et al. (2000) Acta Haematol 104(1)] 참조). MPO 프로모터에서의 다형성은 발현에 영향을 주어 고 및 저 MPO 발현 개체를 초래한다. 세 가지 상이한 연구에서, 고 발현 유전자형은 심혈관 질환의 위험 증가와 관련되었다 (문헌 [Nikpoor, B. et al. (2001) Am Heart J 142(2): 336-9; Makela, R., P. J. Karhunen, et al. (2003) Lab Invest 83(7): 919-25; Asselbergs, F. W., et al. (2004) Am J Med 116(6): 429-30] 참조). 지난 10년 동안 축적된 데이타는 MPO의 전죽종형성 작용이 지질단백질의 산화, 산화질소 소모를 통한 내피 기능장애의 유발, 및 프로테아제 활성화에 의한 죽상동맥경화 병변의 불안정화를 포함한다는 것을 나타낸다 (문헌 [Nicholls, S. J. and S. L. Hazen (2005) Arterioscler Thromb Vasc Biol 25(6): 1102-11] 참조). 최근, 여러 연구는 LDL 및 HDL 지질단백질의 니트로- 및 클로로티로신 개질에 촛점을 맞 추었다. 생체내 클로로티로신 개질은 오직 MPO에 의해 생성된 차아염소산에 의해 생성되므로, 이들 개질은 MPO 활성의 특이적 표지로서 여겨진다 (문헌 [Hazen, S. L. and J. W. Heinecke (1997) J Clin Invest 99(9): 2075-81] 참조). 시험관내에서 MPO에 노출된 LDL 입자는 응집되어 대식세포 스캐빈저 수용체를 통해 흡수를 촉진시키고, 발포 세포를 형성한다 (문헌 [Hazell, L. J. and R. Stocker (1993) Biochem J 290 (Pt 1): 165-72] 참조). HDL 콜레스테롤의 주요 아포지질단백질인 아포A1의 클로로티로신 개질은 콜레스테롤 수용체 기능을 손상시킨다 (문헌 [Bergt, C., S. et al. (2004) Proc Natl Acad Sci U S A; Zheng, L. et al. (2004) J Clin Invest 114(4): 529-41] 참조). 이들 메카니즘의 체계적인 연구는 MPO가 혈장에서 아포A1에 결합하여 그와 함께 이동함을 나타내었다. 또한, MPO는 대식세포로부터의 콜레스테롤 유출 동안 대식세포 ABCA1 카셋트 수송체와 물리적으로 상호작용하는 아포A1의 티로신 잔기를 특이적으로 표적화한다 (문헌 [Bergt, C. et al. (2004) J Biol Chem 279(9): 7856-66; Shao, B. et al. (2005) J Biol Chem 280(7): 5983-93; Zheng et al. (2005) J Biol Chem 280(1): 38-47] 참조). 따라서, MPO는 죽상동맥경화 병변에서 이중 악화 역할, 즉 LDL 입자의 응집을 통해 지질 축적을 증가시키고, HDL 단백질 아포A1에 대한 공격을 통해 콜레스테롤 역수송을 감소시키는 역할을 하는 것처럼 보인다.

1-β-D-리보푸라노실-2-옥소피롤로[3,2-d]피리미딘-4(3H,5H)-티온 및 1-(2,3,5-트리-O-벤조일-1-β-D-리보푸라노실)-2-옥소피롤로[3,2-d]피리미딘-4(3H,5H)-티온

이 문헌 [J. Heterocyclic Chemistry, 1992, 29, 343-354]에 개시되어 있다. 어떠한 약물 활성도 이들 화합물에 기인하지 않는다.

5,7-디메르캅토-1,4,6-트리아자인덴

이 문헌 [Chem. Pharm. Bull., 1964, 12, 1030-1042] 및 일본 특허 JP 02160235 A2호에 개시되어 있다. 어떠한 약물 활성도 이 화합물에 기인하지 않는다.

본 발명은 놀랍게도 효소 MPO의 억제제로서 유용한 특성을 나타내는 신규 피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 유도체를 개시한다. 또한, 이들 화합물은 관련 효소, 예를 들어 락토퍼옥시다아제 (LPO) 및 티로이드퍼옥시다아제 (TPO)에 대한 선택성을 나타낼 수 있다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

상기 식에서,

X 및 Y 중 적어도 하나는 S를 나타내고, 다른 하나는 O 또는 S를 나타내고;

L은 직접 결합 또는 C_{1 -7} 알킬렌을 나타내며, 상기 알킬렌은 O, S(O)_n 및 NR⁶으로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 알킬렌은 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 임의로 포함하고, 상기 알킬렌은 OH, 할로겐, CN 및 NR⁴R⁵, C_{1 -6} 알킬 및 C_{1 -6} 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 알콕시는 산소에 인접하는 카르보닐을 임의로 포함하고;

n은 정수 0, 1 또는 2를 나타내고;

R¹은 수소를 나타내거나, 또는

i) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 카르보닐기를 임의로 포함하고, 할로겐, SO₂R⁹, SO₂NR⁹R¹⁰, OH, C_{1 -7} 알킬, C_{1 -7} 알콕시, CN, CONR²R³, NR²COR³ 및 COR³ (상기 알콕시는 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 더 치환되고, 상기 알콕시는 산소에 인접하는 카르보닐을 임의로 포함하고, 상기 알킬은 히드록시 또는 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 더 치환되고, 상기 알킬 또는 알콕시는 알킬 내 임의의 위치에 또는 산소에 인접하는 카르보닐을 임의로 포함함)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 3 내지 7원 고리를 나타내거나; 또는

ii) 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로방향족 고리 구조로부터 선택된 방향족 고리계 (상기 방향족 고리계는 할로겐, SO₂R⁹, SO₂NR⁹R¹⁰, OH, C_{1 -7} 알킬, C_{1 -7} 알콕시, CN, CONR²R³, NR²COR³ 및 COR³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 알콕시는 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 더 치환되고, 상기 알콕시는 산소에 인접하는 카르보닐을 임의로 포함하고, 상기 알킬은 히드록시 또는 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 더 치환되고, 상기 알킬 또는 알콕시는 알킬 내 임의의 위치에 또는 산소에 인접하는 카르보닐을 임의로 포함함)를 나타내고;

R¹²는 수소 또는 할로겐 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 탄소를 나타내고;

각 경우, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬 또는 C_{1- 6} 알콕시를 나타내며, 상기 알콕시는 산소에 인접하는 카르보닐을 임의로 포함하고, 상기 알킬은 할로겐, C_{1 -6} 알콕시, CHO, C_{2 -6} 알카노일, OH, CONR⁷R⁸ 및 NR⁷COR⁸로 임의로 더 치환되거나; 또는

NR²R³, NR⁴R⁵ 및 NR⁹R¹⁰기 각각은 독립적으로 O, S 및 NR¹¹로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원 포화 아자시클릭 고리 (상기 고리는 할로겐, C_{1 -6} 알콕시, CHO, C_{2 -6} 알카노일, OH, CONR⁷R⁸ 및 NR⁷COR⁸로 임의로 더 치환됨)를 나타내고;

각 경우, R⁷, R⁸ 및 R¹¹은 독립적으로 수소 또는 C_{1 -6} 알킬을 나타내거나, 또는 NR⁷R⁸기는 O, S 및 NR¹¹로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원 포화 아자시클릭 고리를 나타내되;

단, 화합물 1-β-D-리보푸라노실-2-옥소피롤로[3,2-d]피리미딘-4(3H,5H)-티온, 1-(2,3,5-트리-O-벤조일-1-β-D-리보푸라노실)-2-옥소피롤로[3,2-d]피리미딘-4(3H,5H)-티온 및 5,7-디메르캅토-1,4,6-트리아자인덴은 배제한다.

화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 해석될 것이다.

화학식 I의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 호변이 성질체 및 호변이성질체의 혼합물 모두는 본 발명의 범위 내에 포함된다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에서 언급된 용어 "C_{1 -6} 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 이러한 기의 예에는 메틸, 에틸, 1-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 용어 "C_{1 -7} 알킬"도 유사하게 해석될 것이다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에서 언급된 용어 "C_{1 -7} 알킬렌"은 자유 원자가 2의 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 이러한 기의 예에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 헥사메틸렌 및 에틸에틸렌이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 용어 "C_{1 -3} 알킬렌"도 유사하게 해석될 것이다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에서 언급된 용어 "C_{1 -6} 알콕시"는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 나타낸다. 이러한 기의 예에는 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시 (이소-프로폭시), tert-부톡시 및 펜톡시가 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 용어 "C_{1 -7} 알콕시"도 유사하게 해석될 것이다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에서 언급된 용어 "C_{2 -6} 알카노일"은 알킬기 상의 임의 위치에 카르보닐기를 갖는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 이러한 기의 예에는 아세틸, 프로피오닐 및 피발로일이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에서 언급된 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로 로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.

O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 또는 부분적 불포화 3 내지 7원 고리의 예에는 시클로프로판, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로펜탄온, 테트라히드로푸란, 피롤리딘, 피페리딘, 테트라히드로피리딘, 모르폴린, 피페라진, 피롤리디논 및 피페리디논이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.

O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로방향족 고리 구조의 예에는 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 벤조푸란, 인돌, 이소인돌 및 벤즈이미다졸이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.

O, S 및 NR¹¹로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원 포화 아자시클릭 고리의 예에는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.

L의 정의 중, "C_{1 -7} 알킬렌; 상기 알킬렌은 O, S(O)_n 및 NR⁶으로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 포함하고; 상기 알킬렌은 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 임의로 포함함"은 자유 원자가 2의 탄소수 1 내지 7의 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 배열 (여기서, 임의의 2개의 단일 결합 탄소 원자는 O, S 또는 NR⁶에 의해 임의로 분리됨)을 포함한다. 따라서, 상기 정의에는 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 헥사메틸렌, 에틸에틸렌, -CH₂=CH₂-, -CH₂CH=CH-CH₂-, -CH(CH₃)=CH₂-, -CH₂=CH₂-CH₂O-, -CH₂O-, -CH₂CH₂O-CH₂-, -CH₂CH₂O-CH₂-CH₂-, -CH₂CH₂S- 및 -CH₂CH₂NR⁶-이 포함된다.

한 실시양태에서, R¹은 수소를 나타낸다.

다른 실시양태에서, X는 S를 나타내고, Y는 O를 나타낸다.

또다른 실시양태에서, Y는 S를 나타내고, X는 O를 나타낸다.

또다른 실시양태에서, L은 직접 결합이거나 또는 C_{1 -7} 알킬렌 (상기 알킬렌은 O, S(O)_n 및 NR⁶으로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 알킬렌은 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 임의로 포함하고, 상기 알킬렌은 OH, C_1-6 알콕시, 할로겐, CN 및 NR⁴R⁵로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)을 나타낸다.

또다른 실시양태에서, L은 직접 결합이거나 또는 C_{1 -7} 알킬렌 (상기 알킬렌은 OH, C_{1 -6} 알콕시, 할로겐, CN 및 NR⁴R⁵로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)을 나타낸다.

또다른 실시양태에서, L은 직접 결합이거나 또는 C_{1 -7} 알킬렌 (상기 알킬렌은 하나 이상의 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 치환됨)을 나타낸다.

또다른 실시양태에서, L은 직접 결합이거나 또는 C_{1 -3} 알킬렌 (상기 알킬렌은 OH, C_{1 -6} 알콕시, 할로겐, CN 및 NR⁴R⁵로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)을 나타낸다.

또다른 실시양태에서, L은 C_{1 -3} 알킬렌 (상기 알킬렌은 하나 이상의 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 치환됨)을 나타낸다.

또다른 실시양태에서, L은 직접 결합이거나 또는 임의로 치환된 메틸렌 (-CH₂-)을 나타낸다.

또다른 실시양태에서, L은 직접 결합이거나 또는 임의로 치환된 에틸렌 (-CH₂CH₂-)을 나타낸다.

또다른 실시양태에서, R¹은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 카르보닐기를 임의로 포함하는 포화 또는 부분적 불포화 3 내지 7원 고리 (상기 고리는 할로겐, SO₂R⁹, SO₂NR⁹R¹⁰, OH, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, CN, CONR²R³, NR²COR³ 및 COR³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 알콕시는 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 더 치환되고, 상기 알킬은 히드록시 또는 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 더 치환됨)를 나타낸다.

또다른 실시양태에서, R¹은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 카르보닐기를 임의로 포함하는 포화 또는 부분적 불포화 3 내지 7원 고리 (상기 고리는 할로겐, C_{1 -6} 알킬 및 C_{1 -6} 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 알콕시는 C_1-6 알콕시로 임의로 더 치환됨)를 나타낸다.

또다른 실시양태에서, R¹은 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로방향족 고리 구조로부터 선택된 방향족 고리계 (상기 방향족 고리는 할로겐, SO₂R⁹, SO₂NR⁹R¹⁰, OH, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, CN, CONR²R³, NR²COR³ 및 COR³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 알콕시는 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 더 치환되고, 상기 알킬은 히드록시 또는 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 더 치환됨)를 나타낸다.

또다른 실시양태에서, R¹은 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택된 방향족 고리계 (상기 방향족 고리는 할로겐, C_{1 -6} 알킬 및 C_1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 알콕시 는 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 더 치환됨)를 나타낸다.

또다른 실시양태에서, R¹은 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.

또다른 실시양태에서, R¹은 임의로 치환된 피리딜을 나타낸다.

또다른 실시양태에서, L은 C_{1 -7} 알킬렌을 나타내고, R¹은 H를 나타낸다.

또다른 실시양태에서, L은 임의로 치환된 C_{1 -3} 알킬렌을 나타내고, R¹은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 카르보닐기를 임의로 포함하는 포화 또는 부분적 불포화 3 내지 7원 고리 (상기 고리는 할로겐, SO₂R⁹, SO₂NR⁹R¹⁰, OH, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, CN, CONR²R³, NR²COR³ 및 COR³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 알콕시는 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 더 치환되고, 상기 알킬은 히드록시 또는 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 더 치환됨)를 나타낸다.

또다른 실시양태에서, L은 임의로 치환된 C_{1 -3} 알킬렌을 나타내고, R¹은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 카르보닐기를 임의로 포함하는 포화 또는 부분적 불포화 3 내지 7원 고리 (상기 고리는 할로겐, C_{1 -6} 알킬 및 C_{1 -6} 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임 의로 치환되며, 상기 알콕시는 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 더 치환됨)를 나타낸다.

또다른 실시양태에서, L은 임의로 치환된 C_{1 -3} 알킬렌을 나타내고, R¹은 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택된 방향족 고리계 (상기 방향족 고리는 할로겐, SO₂R⁹, SO₂NR⁹R¹⁰, OH, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, CN, CONR²R³, NR²COR³ 및 COR³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 알콕시는 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 더 치환되고, 상기 알킬은 히드록시 또는 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 더 치환됨)를 나타낸다.

또다른 실시양태에서, L은 임의로 치환된 C_{1 -3} 알킬렌을 나타내고, R¹은 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택된 방향족 고리계 (상기 방향족 고리는 할로겐, C_{1 -6} 알킬 및 C_{1 -6} 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 알콕시는 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 더 치환됨)를 나타낸다.

또다른 실시양태에서, X는 S를 나타내고, Y는 O를 나타내고, L은 임의로 치 환된 C_{1 -3} 알킬렌을 나타내고, R¹은 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.

또다른 실시양태에서, X는 S를 나타내고, Y는 O를 나타내고, L은 임의로 치환된 C_{1 -3} 알킬렌을 나타내고, R¹은 임의로 치환된 피리딜을 나타낸다.

또다른 실시양태에서, X는 S를 나타내고, Y는 O를 나타내고, L은 C_{1 -6} 알콕시로 치환된 C_{1 -3} 알킬렌을 나타내고, R¹은 수소를 나타낸다.

본 발명의 특정 화합물은 하기 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다:

1-부틸-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-이소부틸-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-(피리딘-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-(2-플루오로-벤질)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-[2-(2-메톡시에톡시)-3-프로폭시벤질]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-(6-에톡시-피리딘-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-피페리딘-3-일메틸-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-부틸-4-티옥소-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-온;

1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-(2-에톡시-2-메틸프로필)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-(피페리딘-4-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-[2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-(2-메톡시벤질)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-(3-메톡시벤질)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-(2,4-디메톡시벤질)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미 딘-4-온;

1-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-{[3-(2-에톡시에톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-[(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-[(5-플루오로-1H-인돌-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-(1H-인돌-6-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-(1H-인돌-5-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-[(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[ 3,2-d]피리미딘-4-온;

1-(1H-이미다졸-5-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-[(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

1-[(4,5-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

7-브로모-1-이소부틸-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온; 및

1-(3-클로로페닐)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온.

본 발명의 다른 면은 신규 화학식 I의 화합물의 약제로서의 용도이다.

본 발명의 다른 면은 효소 MPO의 억제가 이익이 되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도이다.

본 발명의 다른 면은 신경염증성 장애, 심혈관 및 뇌혈관 죽상동맥경화 장애 및 말초 동맥 질환, 및 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 호흡 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 또다른 면은 다발성 경화증의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 치료는 질환의 진행을 늦추는 것을 포함할 수 있다.

본 발명의 또다른 면은 새로운 죽상동맥경화 병변 또는 플라크의 형성을 예방 및/또는 감소시키고/시키거나 존재하는 병변 및 플라크의 진행을 예방 또는 늦추는 죽상동맥경화증의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 또다른 면은 플라크 파열 및 죽상혈전성 질환의 위험이 감소되도록 플라크의 조성을 변화시키는 죽상동맥경화증의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 또다른 면은 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 호흡 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 치료는 질환의 진행을 늦추는 것을 포함할 수 있다.

본 발명에 따라, 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 효소 MPO의 억제가 이익이 되는 질환 또는 상태로 고통받거나 그 위험이 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 치료 또는 위험 감소 방법을 제공한다.

또한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 신경염증성 장애, 심혈관 및 뇌혈관 죽상동맥경화 장애 또는 말초 동맥 질환, 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 호흡 장애로 고통받거나 그 위험이 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 사람에서 상기 질환 또는 상태의 치료 또는 위험 감소 방법을 제공한다.

또한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 다발성 경화증으로 고통받거나 그 위험이 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 사람에서 다발성 경화증의 치료 또는 위험 감소 방법을 제공한다.

또한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 죽상동맥경화증으로 고통받거나 그 위험이 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 사람에서 새로운 죽상동맥경화 병변 또는 플라크의 형성을 예방 및/또는 감소시키고/시키거나 존재하는 병변 및 플라크의 진행을 예방 또는 늦추는 죽상동맥경화증의 치료 또는 위험 감소 방법을 제공한다.

또한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 죽상동맥경화증으로 고통받거나 그 위험이 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 사람에서 플라크 파열 및 죽상혈전성 질환의 위험이 감소되도록 플라크의 조성을 변화시키는 죽상동맥경화증의 치료 또는 위험 감소 방법을 제공한다.

또다른 면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는, 효소 MPO의 억제가 이익이 되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 제약 제제를 제공한다.

또다른 면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약 상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는, 신경염증성 장애의 치료 또는 예방용 제약 제제를 제공한다.

또다른 면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는, 다발성 경화증, 심혈관 및 뇌혈관 죽상동맥경화 장애 및 말초 동맥 질환, 및 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 호흡 장애의 치료 또는 예방용 제약 제제를 제공한다.

또다른 면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는, 새로운 죽상동맥경화 병변 및/또는 플라크의 형성을 예방 및 감소시키고/시키거나 존재하는 병변 및 플라크의 진행을 예방 또는 늦추는 죽상동맥경화증의 치료 또는 예방용 제약 제제를 제공한다.

또다른 면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는, 플라크 파열 및 죽상혈전성 질환의 위험이 감소되도록 플라크의 조성을 변화시키는 죽상동맥경화증의 치료 또는 예방용 제약 제제를 제공한다.

본 발명에 따라, 하기 화학식 II의 화합물을 C_{1 -6} 알콕시카르보닐 이소티오시아네이트 또는 페닐카르보닐 이소티오시아네이트 (여기서, 페닐기는 C_{1 -6} 알킬, 할로겐, C_{1 -6} 알콕시, NO₂, OH, CN, C_{1 -6} 알킬아미노 또는 NH₂로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨)와 반응시키고; 필요한 경우 생성된 화학식 I의 화합물 또는 이의 또다른 염을 그의 제약상 허용되는 염으로 전환하거나; 또는 생성된 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환하고; 목적하는 경우 생성된 화학식 I의 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환하는 것을 포함하는, 신규 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체의 제조 방법을 제공한다.

상기 식에서,

R¹, R¹² 및 L은 화학식 I에 정의된 바와 같고, R은 C_{1 -6} 알콕시 (여기서, 알콕시는 상기에 정의된 바와 같고, 산소가 화학식 II의 카르보닐에 직접 결합함) 또는 NH₂를 나타낸다.

상기 방법에서, 화학식 II의 화합물 및 알콕시카르보닐 이소티오시아네이트 또는 페닐카르보닐 이소티오시아네이트는 디클로로메탄과 같은 적합한 무수 유기 용매 중에 용해 또는 현탁되고, 0 내지 30℃, 예를 들어 주변 온도에서 반응이 완료될 때까지, 전형적으로는 5 내지 60분 동안, 필요한 경우 밤새 교반된다. 알콕시카르보닐 이소티오시아네이트는 바람직하게는 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트이고, 페닐카르보닐 이소티오시아네이트는 바람직하게는 벤조일 이소티오시아네 이트이다. 표준 후처리 후, 중간체 생성물은 임의로 정제된 후 염기, 예컨대 에탄올 중 나트륨 에톡시드, 수산화나트륨 또는 암모니아 수용액, 메탄올 중 암모니아로 처리되어 목적하는 화학식 I의 화합물을 생성한다. 환화는 오일 조 또는 마이크로파 반응기 내 승온에서 수행된다. 예를 들어, 문헌 [Norman et al, J. Med. Chem. 2000, 43, 4288-4312]을 참조하길 바란다. 메탄올 중 암모니아가 사용되는 경우, 바람직하게는 가압 용기가 사용된다.

화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있고 (예를 들어, 문헌 [Furneaux et al, J. Org. Chem. 1999, 64, 8411-8412] 참조), 반응은 하기 a), b) 및 c) 방법으로 수행될 수 있다:

a) 환원성 아미노화 (이 방법에서, 하기 화학식 III의 화합물은 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에서 하기 화학식 IV의 알데히드와 혼합될 수 있다. 산, 바람직하게는 아세트산이 첨가되어 반응을 촉매할 수 있다. 반응은 메탄올과 같은 용매 중 주변 온도 내지 50℃, 바람직하게는 주변 온도에서 수행된다. 표준 후처리 후, 생성물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 임의로 정제된다. 예를 들어, 문헌 [Suzuki et al, Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 1163-1168] 또는 문헌 [Furneaux, R.H., Tyler, P.C., J. Org. Chem. 1999, 64, 8411-8412]을 참조하길 바란다.);

b) 알킬화 (이 방법에서, 하기 화학식 V의 메실레이트는 하기 화학식 III의 화합물, 요오드화 칼륨 및 염기, 바람직하게는 탄산칼륨의 교반 용액에 첨가될 수 있다. 반응은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중 증대된 반응 온도, 바람직하 게는 85℃에서 수행될 수 있다. 반응 혼합물은 추출에 의해 후처리된 다음 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 화학식 II의 화합물을 생성할 수 있다.); 및

c) 하기 화학식 III의 화합물과 적합한 하기 화학식 VI의 아릴의 교차-커플링 (이로써 화학식 II의 화합물이 생성된다. 이 반응은 Pd₂(dba)₃ 또는 Pd(OAc)₂와 같은 적합한 팔라듐 촉매를 BINAP와 같은 적합한 리간드와 함께 사용하여 수행될 수 있다. 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매 중 탄산세슘과 같은 적합한 염기가 반응에 사용될 수 있으며, 반응은 80℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 예를 들어, 문헌 [J.P. Wolfe, S.L. Buchwald J. Org. Chem. 2000, 65, 1144-1157]을 참조하길 바란다.).

상기 식에서, R¹²는 화학식 I에 정의된 바와 같고, R은 화학식 II에 정의된 바와 같다.

상기 식에서, R¹은 화학식 I에 정의된 바와 같다.

상기 식에서, R¹은 상기에서 정의된 바와 같다.

상기 식에서, R¹은 상기에서 정의된 바와 같고, 할로는 할로겐, 바람직하게는 브로모이다.

화학식 II의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 또는 당업자에게 자명한 공지 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Suzuki et al, Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 1163-1168] 또는 문헌 [Furneaux, R.H., Tyler, P.C., J. Org. Chem. 1999, 64, 8411-8412]을 참조하길 바란다.

화학식 IV, V 및 VI의 화합물은 시판되거나 또는 문헌에 익히 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

본 발명은 화학식 I의 화합물을 염의 형태로 포함한다. 적합한 염에는 유기 또는 무기 산, 또는 유기 또는 무기 염기로 형성된 것이 포함된다. 상기 염은 통상적으로 제약상 허용될 것이지만, 제약상 허용되지 않는 산 또는 염기의 염이 당해 화합물의 제조 및 정제에서 유용할 수도 있다. 따라서, 바람직한 산 부가 염에는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 피루브 산, 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산 및 벤젠술폰산으로부터 형성된 것이 포함된다. 바람직한 염기 부가 염에는 양이온이 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬, 마그네슘, 아연, 콜린, 에탄올아민 또는 디에틸아민인 것이 포함된다.

화학식 I의 화합물의 염은 화합물 또는 이의 염, 거울상이성질체 또는 라세미체를 1 당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 반응은 염이 용해되지 않는 용매 또는 매질이나 염이 용해되는 용매, 예를 들어 물, 디옥산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 또는 용매의 혼합물 (이들은 진공 하 또는 동결 건조로 제거될 수 있음)에서 수행될 수 있다. 반응은 또한 복분해 방법일 수 있거나 또는 이온 교환 수지 상에서 수행될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 이의 중간체는 그들의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있고, 필요한 경우 표준 기술을 사용하여 더 정제될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 각종 광학 이성질체는 전형적인 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC를 사용하여 화합물의 라세미 혼합물을 분리함으로써 단리될 수 있다. 별법으로, 각종 광학 이성질체는 광학 활성 출발 물질을 사용하여 직접 제조될 수 있다.

중간체 화합물은 또한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있고, 정제된 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물로서 사용될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 호변이성질체 및 호변이성질체의 혼합물 모두는 본 발명의 범위 내에 포함된다.

중간체 화합물은 또한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 정제된 호변이성질체 또는 혼합물로서 사용될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염은 효소 MPO의 억제제로서 약물 활성을 가지고 있기 때문에 유용하다.

화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염은 효소 마이엘로퍼옥시다아제 (MPO)의 활성 조절이 바람직한 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용되는 것으로 나타난다. 특히, 질환과 MPO 활성의 연관성은 신경염증성 질환에서 나타난다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특히 인간을 포함한 포유동물에서 신경염증성 상태 또는 장애의 치료에 사용되는 것으로 나타난다. 또한, 화합물은 심혈관 및 뇌혈관 죽상동맥경화 장애 또는 말초 동맥 질환의 치료에 유용한 것으로 나타난다. 또한, 화합물은 호흡 장애, 예컨대 호흡기계 장애: 폐쇄성 기도 질환, 예를 들어: 간헐적 및 지속적이며 모든 중증도의 기관지, 알레르기, 내재성, 외재성, 운동-유발, 약물-유발 (아스피린 및 NSAID-유발 포함) 및 먼지-유발 천식을 비롯한 천식, 및 기타 원인의 기도 과민반응; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 감염성 및 호산성 기관지염을 비롯한 기관지염; 폐 기종; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 사르코이드증; 농부의 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증, 예를 들어 잠재성 섬유화 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항암 치료를 악화시키는 섬유증, 및 결핵과 아스페르길로스증을 비롯한 만성 감염 및 기타 진균 감염; 폐 이식 합병증; 폐 혈관계의 혈관성 및 혈전성 장애, 및 폐 고혈압; 기도의 염증 및 분비 상태와 관련된 만성 기침 및 의원성 기침의 치료를 포함하는 기침억제 활성; 약물성 비염 및 혈관운동성 비염을 포함하는 급성 및 만성 비염; 신경성 비염 (건초열)을 포함하는 영속성 및 계절성 알레르기 비염; 비폴립; 통상적인 감기를 포함하는 급성 바이러스성 감염, 및 호흡기 합포체 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스에 의한 감염의 치료에 유용한 것으로 나타난다. 이러한 상태 또는 장애는 당업자에게 자명할 것이다.

구체적으로 언급될 수 있는 상태 또는 장애에는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증 및 뇌졸중 뿐만 아니라 기타 염증성 질환 또는 상태, 예컨대 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭성 섬유증, 특발성폐 섬유증, 급성 호흡곤란 증후군, 부비강염, 비염, 건선, 피부염, 포도막염, 치은염, 죽상동맥경화증, 심근경색증, 뇌졸중, 관상동맥 심장 질환, 허혈성 심장 질환, 재협착, 염증성 장 질환, 신장 사구체 손상, 간 섬유증, 패혈증, 직장염, 류마티스 관절염, 및 재관류 손상, 척수 손상 및 조직 손상/상처/부착/거부와 관련된 염증이 포함된다. 또한, 폐암은 다량의 MPO와 관련된 것으로 제안되었다. 또한, 화합물은 통증 치료에 유용할 것으로 기대된다.

예방은 특히 당해 질환 또는 상태의 병력이 있거나, 그렇지 않을 경우 그 위험이 증가될 것으로 생각되는 사람의 치료에 적절할 것으로 기대된다. 특정 질환 또는 상태의 발달 위험이 있는 사람은 일반적으로 질환 또는 상태의 가족력을 갖고 있는 자, 또는 유전 시험 또는 검사에 의해 질환 또는 상태가 특히 발달하기 쉬운 것으로 확인된 자를 포함한다.

상기한 치료 적응증에 대해, 투여량은 물론 사용된 화합물, 투여 방식 및 목적하는 치료에 따라 변할 것이다. 그러나, 일반적으로 만족스러운 결과는 화합물이 하루에 고형 1 mg 내지 2000 mg의 투여량으로 투여되는 경우 획득된다.

화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 유도체는 그 자체로, 또는 화합물 또는 유도체가 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합되는 적절한 제약 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 면은 신규 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 투여는 경장 (경구, 설하 또는 직장 포함), 비내, 흡입, 정맥내, 국소 또는 기타 비경구 경로일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제조에 대한 전형적인 절차는, 예를 들어 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 80％ 미만, 더욱 바람직하게는 50％ 미만의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

또한, 성분 혼합을 포함하는 상기 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.

제약 조성물의 예

포유동물에서의 예방 또는 치료용인 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 용매화된 염 (이하, 화합물 X)을 함유하는 대표적인 제약 투여 형태를 하기에서 예시한다:

(a) 정제	mg/정제
화합물 X	100
락토오스	182.75
크로스카멜로스 소듐	12.0
메이즈 전분 페이스트 (5％ w/v 페이스트)	2.25
스테아르산마그네슘	3.0

(b) 캡슐	mg/캡슐
화합물 X	10
락토오스	488.5
스테아르산마그네슘	1.5

(c) 주사	(50 mg/ml)
화합물 X	5.0％ w/v
1 M 수산화나트륨 용액	15.0％ w/v
0.1 M 염산	(pH 7.6으로 조정)
폴리에틸렌 글리콜 400	4.5％ w/v
주사용수	100％ 이하

상기 조성물은 제약 업계에 널리 공지된 전형적인 절차에 의해 획득될 수 있다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제가 심혈관 및 뇌혈관 죽상동맥경화 장애 및 말초 동맥 질환 중 어느 하나의 치료법 및/또는 치료제와 동반 또는 순차 투여되는 조합 요법에 관한 것이다. 특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염은 하기 군 중 하나 이상의 화합물과 함께 투여될 수 있다:

1) 항암제, 예를 들어

a) NSAID (예를 들어, 아세틸살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 디클로페낙, 인도메타신);

b) 류코트리엔 합성 억제제 (5-LO 억제제, 예를 들어 AZD4407, 질레우톤, 리코펠론, CJ13610, CJ13454; FLAP 억제제, 예를 들어 BAY-Y-1015, DG-031, MK591, MK886, A81834; LTA4 히드롤라아제 억제제, 예를 들어, SC56938, SC57461A);

c) 류코트리엔 수용체 길항제 (예를 들어, CP195543, 아멜루반트, LY293111, 아콜레이트, MK571);

2) 항고혈압제, 예를 들어

a) 베타-차단제 (예를 들어, 메토프롤롤, 아테놀롤, 소탈롤);

b) 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 캡토프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 에날라프릴);

c) 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 베라파밀, 딜티아젬, 펠로디핀, 암로디핀);

d) 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예를 들어, 이르베사르탄, 칸데사르탄, 텔레미사르탄, 로사르탄);

3) 항응고제, 예를 들어

a) 혈전 억제제 (예를 들어, 지멜라가트란), 헤파린, 인자 Xa 억제제;

b) 혈소판 응집 억제제 (예를 들어, 클로피드로그렐, 티클로피딘, 프라수겔, AZ4160);

4) 지질 대사 조절제, 예를 들어

a) 인슐린 감작제, 예컨대 PPAR 아고니스트 (예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존, 갈리다, 무라글리타자르, 제펨로질, 페노피브레이트);

b) HMG-CoA 리덕타아제 억제제, 스타틴 (예를 들어, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴);

c) 콜레스테롤 흡수 억제제 (예를 들어, 에제티미베);

d) IBAT 억제제 (예를 들어, AZD-7806);

e) LXR 아고니스트 (예를 들어, GW-683965A, T-0901317);

f) FXR 수용체 조절제;

g) 포스포리파아제 억제제;

5) 항협심증제, 예를 들어, 니트레이트 및 니트라이트;

6) 산화 스트레스 조절제, 예를 들어, 항산화제 (프로부콜).

일반 방법

사용된 모든 용매는 분석용이고, 시판되는 무수 용매가 반응에 일상적으로 사용된다. 반응은 전형적으로 질소 또는 아르곤 불활성 분위기 하에서 수행된다.

¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼은 Z-구배를 갖는 5 mm BBO 프로브 헤드가 장착된 바리안 유니티+ (Varian Unity+) 400 NMR 스펙트로미터, 또는 Z-구배를 갖는 60㎕ 이중 역류 프로브 헤드가 장착된 브루커 아반스 (Bruker Avance) 400 NMR 스펙트로미터, 또는 Z-구배를 갖는 4-핵 프로브 헤드가 장착된 브루커 DPX400 NMR 스펙트로미터 상에서 양성자에 대해 400 MHz 및 탄소-13에 대해 100 MHz에서 기록되었다. 실시예에 구체적으로 나타나지 않은 경우, 스펙트럼은 양성자에 대해 400 MHz 및 탄소-13에 대해 100 MHz에서 기록되었다. 하기 기준 시그널이 사용되었다: DMSO-d₆의 중앙선 δ 2.50 (¹H), δ 39.51 (¹³C); CD₃OD의 중앙선 δ 3.31 (¹H) 또는 δ 49.15 (¹³C); 아세톤-d₆ 2.04 (¹H), 206.5 (¹³C); 및 CDCl₃ δ 7.26 (¹H), CDCl₃의 중앙선 δ 77.16 (¹³C) (달리 나타내지 않은 경우).

질량 스펙트럼은 Alliance (얼라이언스) 2795 (LC), 워터스 (Waters) PDA 2996 및 ELS 검출기 (세덱스 (Sedex) 75)로 이루어진 워터스 LCMS 및 ZMD 단일 4중극 질량 스펙트로미터 상에서 기록되었다. 질량 스펙트로미터에는 양이온 또는 음이온 모드로 작동되는 전자분무 이온 공급원 (ES)이 장착되었다. 모세관 전압 (capillary voltage)은 3 kV이고, 콘 전압 (cone voltage)은 30 V이었다. 질량 스펙트로미터는 0.7초의 스캔 시간으로 m/z 100-600에서 스캐닝되었다. 컬럼 온도는 40℃로 설정되었다. 다이오드 어레이 검출기는 200-400 nm로 스캐닝되었다. ELS 검출기의 온도는 40℃로 조정되었고, 압력은 1.9바로 설정되었다. LC 분리를 위해, 100％ A (A: 5％ MeCN 중 10 mM NH₄OAc)에서 시작하여 4분 후 100％ B (B: MeCN)에서 끝나도록 선형 구배가 적용되었다. 사용된 컬럼은 1.0 ml/분으로 수행되는 X-테라 (Terra) MS C8, 3.0 × 50; 3.5 ㎛ (워터스)였다.

별법으로, 질량 스펙트럼은 에질런트 테크놀로지스 (Agilent Technologies)에서 시판하는 GC-MS (GC 6890, 5973N MSD) 상에서 수행되었다. 사용된 컬럼은 VF-5 MS, ID 0.25 mm × 30 m, 0.25 ㎛ (바리안 인코포레이티드 (Varian Inc.))였다. 분당 25℃로 40℃ (1분간 유지)에서 시작하여 300℃ (1분간 유지)에서 끝나도록 선형 온도 구배가 적용되었다. MS에는 CI 이온 공급원이 장착되었고, 반응 기 체는 메탄이었다. MS는 m/z 50-500에서 스캐닝되었고, 스캔 속도는 3.25 스캔/초로 설정되었다. MS에는 EI 이온 공급원이 장착되었다. MS는 m/z 50-500에서 스캐닝되었고, 스캔 속도는 3.25 스캔/초로 설정되었다. 전자 전압은 70 eV로 설정되었다.

HPLC 분석은 G1379A 마이크로 진공 탈기장치, G1312A 이원 펌프, G1367A 웰 플레이트 오토-샘플러, G1316A 자동온도조절 컬럼 구획 및 G1315B 다이오드 어레이 검출기로 이루어진 에질런트 HP1100 시스템 상에서 수행되었다. 컬럼: X-테라 MS, 워터스, 3.0 × 100 mm, 3.5 ㎛. 컬럼 온도는 40℃로 설정되었고, 유속은 1.0 ml/분으로 설정되었다. 다이오드 어레이 검출기는 210-300 nm로 스캐닝되었고, 단 및 피크 폭은 각각 2 nm 및 0.05분으로 설정되었다. 6분간 100％ A (A: 5％ MeCN 중 10 mM NH₄OAc)에서 시작하여 100％ B (B: MeCN)에서 끝나도록 선형 구배가 적용되었다.

마이크로파 가열은 2450 MHz에서 연속 복사하는 이니시에이터 (Initiator) 내 또는 스미스 신써사이저 싱글-모드 마이크로파 캐비티 (Smith Synthesizer Single-mode microwave cavity) 내에서 수행되었다.

반응 후 전형적인 후처리 절차는 에틸 아세테이트와 같은 용매로 생성물을 추출하고, 물로 세척한 다음, MgSO₄ 또는 Na₂SO₄ 상에서 유기 상을 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 용액을 농축시키는 단계로 이루어졌다.

박층 크로마토그래피 (TLC)는 머크 (Merck) TLC-플레이트 (실리카겔 60 F₂₅₄) 상에서 수행되었고, UV로 스팟을 가시화하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피는 레디셉 (RediSep^TM) 정상-상 플래쉬 컬럼을 사용하여 콤비 플래쉬 (Combi Flash^®) 컴패니언 (Companion^TM) 상에서 수행되었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 사용된 전형적인 용매는 클로로포름/메탄올, 디클로로메탄/메탄올, 및 헵탄/에틸 아세테이트의 혼합물이었다.

분취 크로마토그래피는 다이오드 어레이 검출기가 장착된 워터스 자동정제 HPLC 상에서 수행되었다. 컬럼: X테라 MS C8, 19 × 300 mm, 10 ㎛. MeCN/(95:5의 0.1 M NH₄OAc:MeCN)의 좁은 구배가 20 ml/분의 유속으로 사용되었다. 별법으로, 또다른 컬럼인 아틀란티스 (Atlantis) C18 19 × 100 mm, 5 ㎛ 컬럼이 사용되었다. 밀리큐 워터 (MilliQ Water) 중 아세토니트릴/5％ 아세토니트릴 중 0.1 M 아세트산암모늄의 구배가 15분간 15 ml/분의 유속으로 0 내지 35-50％ 아세토니트릴에서 수행되었다. 별법으로, 워터스 시메트리 (Symmetry^®) 컬럼 (C18, 5 ㎛, 100 mm × 19 mm)이 장착된 시마드주 (Shimadzu) SPD-10A UV-가시화-검출기가 있는 반 분취 시마드주 LC-8A HPLC 상에서 정제가 수행되었다. 밀리큐 워터 중 MeCN/0.1％ 트리플루오로아세트산의 좁은 구배가 10 ml/분의 유속으로 사용되었다.

재결정화는 전형적으로 에테르, 에틸 아세테이트/헵탄, 및 메탄올/물과 같은 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행되었다.

하기 약어가 사용되었다:

aq. 수성;

BINAP 2,2'비스(디페닐포스피노)-1,1'비나프틸;

equiv. 당량;

DMF N,N-디메틸포름아미드;

DMSO 디메틸술폭시드;

DIBAL 디이소부틸알루미늄 하이드라이드;

Et₃N 트리에틸아민;

HOAc 아세트산;

NaBH₄ 소듐 보로하이드라이드;

NaCNBH₃ 소듐 시아노보로하이드라이드;

Pd₂(dba)₃ 트리스(디베나일리덴아세톤)디팔라듐;

Pd(OAc)₂ 팔라듐 디아세테이트;

r.t. 실온;

TBDMSCl tert-부틸디메틸실릴 클로라이드;

TEMPO 2,2,6,6-티트라메틸-1-피페리디닐옥시;

THF 테트라히드로푸란.

사용된 출발 물질은 시판되거나 또는 문헌 절차에 따라 제조되었고, 보고된 데이타와 일치하는 실험 데이타를 가졌다. 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에스테 르는 제조된 출발 물질의 한 예이다 (문헌 [Furneaux, R.H., Tyler, P.C., J. Org. Chem. 1999, 64, 8411-8412] 참조)

일반 방법 A

메탄올 중 아미노 피롤 에스테르 A1 (1.0 당량), 알데히드 A2 (1.0 내지 2.0 당량) 및 NaCNBH₃ (1.0 당량)의 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 일부 실시예에서, 아세트산 (1 내지 2 당량)을 첨가하여 반응을 촉매하였다. 반응이 24시간 후에 종결되지 않는 경우 (TLC 또는 LC-MS에 의해 모니터링), 추가 알데히드 A2를 첨가하고, 실온에서 반응이 완료될 때까지 혼합물을 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실리카겔 상으로 증발시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

일반 방법 B

에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 B2 (1.0 내지 1.2 당량)를 CH₂Cl₂ 중 아미노 피롤 에스테르 B1 (1.0 당량)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 내지 60분 동 안 또는 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축시켰다. 조 개환 중간체를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 중간체 생성물을 EtOH 중 1 M NaOEt (1.1-1.5 당량) 중에 용해시키고, 마이크로파 반응기 내 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 2 M HCl을 이용하여 pH를 중성 pH로 조정하고, 고체를 여과로 모으고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 분취 HPLC 또는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화를 사용하여 정제하였다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되나, 어떤 방식으로든 제한되지 않는다. 달리 나타내는 경우를 제외하고, 실시예 1a 내지 4a 및 5c 및 7b의 화합물은 일반 방법 A의 절차를 사용하여 제조되었고, 실시예 1b 내지 4b 및 5d 및 7c의 화합물은 일반 방법 B의 절차를 사용하여 제조되었다.

실시예 1

1-부틸-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

(a) 3-( 부틸아미노 )-1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르

표제 화합물을 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.81 g, 5.26 mmol) 및 부티르알데히드 (0.47 + 0.55 ml, 11.4 mmol)로부터 출발하여 60％ 수율로 오일로서 수득하였다.

(b) 1-부틸-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

표제 화합물을 3-(부틸아미노)-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.10 g, 0.48 mmol) 및 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (0.06 ml, 0.58 mmol)로부터 출발하여 44％ 수율로 고체로서 수득하였다.

실시예 2

1-이소부틸-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

(a) 3-( 이소부틸아미노 )-1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르

표제 화합물을 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.40 g, 2.59 mmol) 및 이소부티르알데히드 (0.26 + 0.07 ml, 3.61 mmol)로부터 출발하여 71％ 수율로 오일로서 수득하였다.

(b) 1-이소부틸-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

표제 화합물을 3-(이소부틸아미노)-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.38 g, 1.79 mmol) 및 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (0.24 ml, 2.15 mmol)로부터 출발하여 24％ 수율로 고체로서 수득하였다.

실시예 3

1-(피리딘-2- 일메틸 )-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

(a) 3-[(피리딘-2- 일메틸 )아미노]-1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르

표제 화합물을 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.40 g, 2.59 mmol) 및 2-피리딘카르복스알데히드 (0.27 + 0.07 ml, 3.55 mmol)로부터 출발하여 54％ 수율로 오일로서 수득하였다.

MS (ESI) m/z 246 (M+1)

(b) 1-(피리딘-2- 일메틸 )-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

표제 화합물을 3-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.34 g, 1.39 mmol) 및 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (0.19 ml, 1.66 mmol)로부터 출발하여 14％ 수율로 고체로서 수득하였다.

실시예 4

1-(2- 플루오로 -벤질)-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

(a) 3-(2- 플루오로 - 벤질아미노 )-1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르

표제 화합물을 하기 변형을 제외하고는 일반 절차 A를 사용해 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.50 g, 3.2 mmol) 및 2-플루오로벤즈알데히드 (0.34 ml, 3.2 mmol)로부터 출발하여 정량으로 오일로서 수득하였다. 5시간 후 추가 NaCNBH₃ (100 mg, 1.6 mmol)을 첨가하고, 이어서 추가 2-플루오로벤즈알데히드 (120 mg, 1 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 밤새 교반하였다.

(b) 1-(2- 플루오로 -벤질)-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

표제 화합물을 3-(2-플루오로-벤질아미노)-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.85 g, 3.2 mmol) 및 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (0.44 ml, 3.9 mmol)로부터 출발하여 45％ 수율로 고체로서 수득하였다.

실시예 5

1-[2-(2- 메톡시에톡시 )-3- 프로폭시벤질 ]-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

(a) 3-히드록시-2-(2- 메톡시에톡시 ) 벤즈알데히드

2-클로로에틸 메틸 에테르 (4.63 ml, 50.7 mmol)를 DMF (80 ml) 중 2,3-디히드록시벤즈알데히드 (7.0 g, 50.7 mmol), 요오드화칼륨 (8.41 g, 50.69 mmol) 및 탄산칼륨 (7.71 g, 55.8 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 2일 동안 및 70℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (수성)과 CH₂Cl₂ 사이에 분배하였다. 수성상을 CH₂Cl₂로 재추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 실리카 상으로 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 구배; 0 내지 30％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 조 오일을 수득하고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 구배; 0 내지 40％ 에틸 아세테이트)로 더 정제하여 표제 화합물 (3.13 g, 31％)을 오일로서 수득하였다.

(b) 2-(2- 메톡시에톡시 )-3- 프로폭시벤즈알데히드

1-요오도프로판 (3.09 ml, 31.60 mmol)을 DMF (80 ml) 중 3-히드록시-2-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드 (3.1 g, 15.8 mmol) 및 탄산칼륨 (4.37 g, 31.60 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (수성)과 CH₂Cl₂ 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켜 표제 화합물을 정량 (3.8 g)으로 오일로서 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

(c) 3-{[2-(2- 메톡시에톡시 )-3- 프로폭시벤질 ]아미노}-1H-피롤-2- 카르복실 산 에틸 에스테르

표제 화합물을 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.35 g, 2.27 mmol) 및 2-(2-메톡시에톡시)-3-프로폭시벤즈알데히드 (0.47 + 0.08 g, 3.06 mmol)로부터 출발하여 정량으로 오일로서 수득하였다.

(d) 1-[2-(2- 메톡시에톡시 )-3- 프로폭시벤질 ]-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

표제 화합물을 3-{[2-(2-메톡시에톡시)-3-프로폭시벤질]아미노}-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.87 g, 2.31 mmol) 및 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (0.26 ml, 2.31 mmol)로부터 출발하여 13％ 수율로 고체로서 수득하였다.

실시예 6

1-(6- 에톡시 -피리딘-2- 일메틸 )-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3, 2-d]피리미딘-4-온

(a) 6- 에톡시 -피리딘-2- 카르복실산 에틸 에스테르

에틸 요오다이드 (2.3 ml, 28.8 mmol)를 CHCl₃ (70 ml) 중 6-히드록시-피리딘-2-카르복실산 (1.0 g, 7.2 mmol) 및 탄산은(I) (4.0 g, 14.4 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 주변 온도에서 3일 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 고체를 CHCl₃로 세척하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 정량 (1.5 g)으로 오일로서 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

(b) (6- 에톡시 -피리딘-2-일)-메탄올

NaBH₄ (5.7 g, 151 mmol)를 EtOH (75 ml) 중 6-에톡시-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.5 g, 7.5 mmol)에 35분 동안 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 2일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과한 다음, 농축시켜 표제 생성물 (0.85 g)을 74％ 수율로 오일로서 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

(c) 6- 에톡시 -피리딘-2- 카르브알데히드

CH₂Cl₂ (10 ml) 중 DMSO (0.50 ml, 6.4 mmol)를 CH₂Cl₂ (20 ml) 중 옥살릴 클로라이드 (CH₂Cl₂ 중 2 M, 3.1 ml, 6.1 mmol)의 용액에 -60℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -60℃에서 10분 동안 교반하였다. CH₂Cl₂ (5 ml) 및 DMSO (4 ml) 중 (6-에톡시-피리딘-2-일)-메탄올 (0.85 g, 5.6 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -60 ℃에서 3시간 동안 교반한 다음, -20℃로 가온하고, Et₃N (6 ml)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주변 온도에서 40분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물 (0.60 g)을 70％ 수율로 고체로서 수득하였다. 이 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

(d) 3-[(6- 에톡시 -피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르

아세트산 (0.3 ml)을 에탄올 (10 ml) 중 6-에톡시-피리딘-2-카르브알데히드 (0.59 g, 3.9 mmol) 및 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.30 g, 1.9 mmol)에 첨가하였다. 1.5시간 후 NaCNBH₃ (0.24 g, 3.9 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 19시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 여액을 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 구배; 0 내지 35％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물 0.25 g (45％)을 고체로서 수득하였다.

(e) 1-(6- 에톡시 -피리딘-2- 일메틸 )-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (0.12 g, 0.90 mmol)를 CH₂Cl₂ (5 ml) 중 3-[(6-에톡시-피리딘-2-일메틸)-아미노]-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.24 g, 0.82 mmol)에 첨가하고, 용액을 주변 온도에서 35분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 에탄올 중 0.4 M NaOEt (3 ml, 1.2 mmol)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 추가 NaOEt (에탄올 중 0.4 M, 1.5 ml, 0.6 mmol)를 첨가하고, 용액을 추가 1.5시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 1 M HCl을 이용하여 pH를 중성 pH로 조정하였다. 생성된 고체를 모으고, 세척하고, 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 물질을 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (38 mg, 15％)을 고체로서 수득하였다.

실시예 7

1-피페리딘-3- 일메틸 -2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

(a) 3- 포르밀 -피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

CH₂Cl₂ (5 ml) 중 DMSO (0.18 ml, 2.6 mmol)를 CH₂Cl₂ (4 ml) 중 옥살릴 클로라이드 (CH₂Cl₂ 중 2 M, 0.65 ml, 1.3 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -68℃에서 15분 동안 교반하였다. CH₂Cl₂ (4 ml) 중 3-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (문헌 [Dean A. Wacker et al. Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 2002, 12, 1785-1789] 참조) (0.22 g, 1.0 mmol)를 적가하고, -78℃에서 15분 교반한 후, Et₃N (6 ml)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켜 생성물을 황색 오일 (0.20 g, 92％ 수율)로서 수득하였다. 이 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

(b) 3-[(2- 에톡시카르보닐 -1H-피롤-3- 일아미노 )- 메틸 ]-피페리딘-1- 카르복 실산 tert -부틸 에스테르

표제 화합물을 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.14 g, 0.92 mmol) 및 3-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.20 g, 0.92 mmol)로부터 출발하여 30％ 수율로 오일로서 수득하였다.

(c) 1-피페리딘-3- 일메틸 -2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

표제 화합물을 하기 변형을 제외하고는 일반 절차 B를 사용해 3-[(2-에톡시카르보닐-1H-피롤-3-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (97 mg, 0.27 mmol) 및 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (36 mg, 0.27 mmol)를 이용하여 20％ 수율로 고체로서 수득하였다. 염기 매개 환화 반응 후, 6 M HCl (0.3 ml)을 반응에 첨가하고, 이어서 마이크로파 반응기 내 100℃에서 4분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류 고체를 아틀란티스 C18 19 × 100 mm, 5 ㎛ 컬럼을 사용하는 분취 HPLC로 정제하였다. 밀리큐 워터 중 아세토니트릴/5％ 아세토니트릴 중 0.1 M 아세트산암모늄의 구배를 15분간 15 ml/분의 유속으로 0 내지 50％ 아세토니트릴에서 수행하였다.

실시예 8

1-부틸-4- 티옥소 -1,3,4,5- 테트라히드로 -2H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -2-온

에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (0.13 ml, 1.1 mmol)를 톨루엔 (5 ml) 중 3-(부틸아미노)-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.23 g, 1.1 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과하여 걸러내고, 헥산으로 세척하였다. 중간체 생성물을 물 (9 ml) 중 수산화칼륨 (0.55 g, 9.9 mmol)으로 처리하고, 15시간 동안 환류로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 12 M HCl을 이용하여 pH를 pH 5로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 분취 HPLC를 사용해 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 6％)을 고체로서 수득하였다.

실시예 9

1-(2- 이소프로폭시에틸 )-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

(a) 3-[(2- 이소프로폭시에틸 )아미노]-1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르

트리클로로시아누르산 (1.84 g, 7.93 mmol)을 CH₂Cl₂ (3 ml) 중 2-이소프로폭시에탄올 (0.75 g, 7.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TEMPO (0.022 g, 0.14 mmol)를 조금씩 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 셀라이트 (Celite)를 통해 여과하고, CH₂Cl₂로 세척하였다. 여액을 여과 동안 0℃로 차갑게 유지하였다. 알데히드 용액을 메탄올 (5 ml) 중 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에스테르 (0.83 g, 5.41 mmol)와 HOAc (0.62 ml, 10.8 mmol)의 교반 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, NaCNBH₃ (0.34 g, 5.41 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 실리카 상으로 증발시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 구배; 0 내지 100％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (0.75 g, 58％)을 오일로서 수득하였다.

(b) 1-(2- 이소프로폭시에틸 )-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

표제 화합물 (0.17 g, 23％)을 3-[(2-이소프로폭시에틸)아미노]-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.7 g, 2.91 mmol) 및 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (0.40 ml, 3.50 mmol)를 사용하여 일반 방법 B에 따라 제조하였다.

실시예 10

1-(2- 메톡시 -2- 메틸프로필 )-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

(a) 3-[(2- 메톡시 -2- 메틸프로필 )아미노]-1H-피롤-2- 카르복실산 에스테르

표제 화합물을 하기 변형을 제외하고는 일반 절차 A를 사용해 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.250 g, 1.62 mmol) 및 2-메톡시-2-메틸프로판알 (US 3,652,579호) (0.331 g, 3.24 mmol)로부터 출발하여 75％ 수율로 오일로서 수득하였다. 6시간 후 추가 2-메톡시-2-메틸프로판알 (0.165 g, 1.62 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다.

(b) 1-(2- 메톡시 -2- 메틸프로필 )-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

표제 화합물을 하기 변형을 제외하고는 일반 절차 B를 사용해 3-[(2-에톡시-2-메틸프로필)아미노]-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.283 g, 1.18 mmol) 및 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (0.13 ml, 1.18 mmol)로부터 출발하여 3％ 수율로 고체로서 수득하였다. 반응을 마이크로파 반응기 내에서 총 35분 동안 수행하였다.

실시예 11

1-(2- 에톡시 -2- 메틸프로필 )-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

(a) 2- 브로모 -1,1- 디에톡시 -2- 메틸프로판

생성물을 US 3,652,579호에 기재된 변형 절차에 따라 합성하였다. 브롬수 (2.95 ml, 57.6 mmol)를 에탄올 (22 ml) 중 이소부티르알데히드 (4.82 g, 66.8 mmol)에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 추가 브롬수 (0.3 ml, 5.86 mmol)를 첨가하였다. 탄산칼슘 (3.5 g, 25.3 mmol)을 첨가하여 반응 혼합물을 중화하였다. 잔존하는 탄산칼슘을 여과하여 걸러내고, 여액을 얼음-물 혼합물 상으로 부었다. 수성상을 CH₂Cl₂로 추출하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 진공 증류 후, 표제 생성물 (10.10 g, 67％)을 수득하였다.

(b) 2- 에톡시 -2- 메틸프로판알

생성물을 US 3,652,579호에 기재된 절차에 따라 합성하였다. 2-에톡시-2-메틸프로판알 (5.63 g, 25 mmol)을 환류하는 탈이온수 (22.5 ml) 중 중주석산칼륨 (2.35 g, 12.5 mmol)에 50분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 70분 동안 환류시켰다. 용매 및 생성물을 증류하여 제거하였다. 황산암모늄 (총 8.5 g)을 생성물-용매 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 교반한 다음, 두 상을 분리하고, 상층의 상을 염화칼슘으로부터 증류하여 표제 생성물 (1.60 g, 55％)을 수득하였다.

(c) 3-[(2- 에톡시 -2- 메틸프로필 )아미노]-1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스 테르

표제 화합물을 하기 변형을 제외하고는 일반 절차 A를 사용해 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.200 g, 1.30 mmol) 및 2-에톡시-2-메틸 프로피온알데히드 (0.292 g, 2.86 mmol)로부터 출발하여 63％ 수율로 오일로서 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다.

(d) 1-(2-에톡시-2-메틸프로필)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온

3-(2-메톡시-2-메틸)-프로필아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.200 g, 0.79 mmol)를 질소 분위기 하 실온에서 CH₂Cl₂ (2 ml) 중에 용해시켰다. 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (0.12 ml, 1.02 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 나트륨 에톡시드 (에탄올 중 1 M, 0.94 ml, 0.94 mmol)를 첨가하고, 반응물을 48시간 동안 40℃로 가열하였다. 물 (2 ml)을 첨가하고, 2 M HCl을 이용하여 pH를 중성 pH로 조정하였다. 침전물을 여과하여 모으고, 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 6％ 수율 (0.12 g)로 수득하였다.

실시예 12

1-(피페리딘-4- 일메틸 )-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

(a) 4-[(2-(에톡시카르보닐)-1H-피롤-3-일아미노)-메틸]피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르

표제 화합물 (0.156 g, 10％)을 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.68 g, 4.4 mmol) 및 4-포르밀피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (문헌 [P. C. Ting et al., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11, 491-494] 참조) (0.98 g, 4.6 mmol)로부터 출발하여 일반 방법 A에 따라 제조하였다.

(b) 1-(피페리딘-4- 일메틸 )-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (0.058 g, 0.44 mmol)를 CH₂Cl₂ (2 ml) 중 4-[(2-(에톡시카르보닐)-1H-피롤-3-일아미노)-메틸]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.156 g, 0.44 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 나트륨 (0.015 g, 0.66 mmol)이 함유된 에탄올 (1 ml) 중에 취하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 반응기 내 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 6 M HCl (0.5 ml)을 첨가 하고, 반응 혼합물을 다시 마이크로파 반응기 내 100℃에서 3분 동안 가열하였다. 2 M HCl을 이용하여 pH를 중성 pH로 조정하고, 용액을 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.038 g, 14％)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 13

1-[(1- 메틸피페리딘 -3-일) 메틸 ]-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

1-피페리딘-3-일메틸-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (실시예 7) (0.092 g, 0.35 mmol)을 메탄올 (2 ml) 중에 용해시키고, 포름산 (37％ 수성, 0.059 ml, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분간 교반한 후, 침전물이 형성되었다. NaCNBH₃ (0.026 g, 0.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류 고체를 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.022 g, 22％)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 14

1-[2-히드록시-2-(4- 메톡시페닐 )에틸]-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

(a) 메틸 {[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }(4- 메톡시페닐 )아세테이트

TBDMSCl (1.5 g, 9.94 mmol) 및 이미다졸 (1.0 g, 14.6 mmol)을 DMF (8 ml) 중 메틸 히드록시-(4-메톡시페닐)아세테이트 (문헌 [Teodozyj Kolasa et al., J. Org. Chem., 1987, 22, 4978-4984] 참조) (1.3 g, 6.62 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (2.0 g, 97％)을 수득하였다.

(b) {[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }(4- 메톡시페닐 )아세트알데히드

메틸 {[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}(4-메톡시페닐)아세테이트 (0.5 g, 1.61 mmol)를 톨루엔 (10 ml) 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 -78℃로 냉각시켰다. DIBAL (톨루엔 중 1.0 M, 1.9 ml, 1.93 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 (20 g)과 CHCl₃ (20 ml)의 혼합물 상으로 부었다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성상을 CHCl₃로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 99％ (0.45 g)를 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.

(c) 3-{[2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르

표제 화합물 (0.13 g, 19％)을 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.16 g, 1.07 mmol) 및 {[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}(4-메톡시페닐)아세트알데히드 (0.3 g, 1.07 mmol)를 사용하여 일반 방법 A에 따라 제조하였다.

(d) 1-[2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-2-(4- 메톡시페닐 )에틸]-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

표제 화합물 (0.07 g, 90％)을 3-{[2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.13 g, 0.31 mmol) 및 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (0.042 ml, 0.37 mmol)를 사용하여 일반 방법 B에 따라 제조하였다.

(e) 1-[2-히드록시-2-(4- 메톡시페닐 )에틸]-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드 로- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M, 1.27 ml, 1.27 mmol)를 THF (8 ml) 중 1-[2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (0.065 g, 0.152 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켰다. 이 조 물질을 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.018 g, 37％)을 고체로서 수득하였다.

실시예 15

1-(2-메톡시벤질)-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

(a) 3-[(2-메톡시벤질)아미노]-1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르

표제 화합물을 하기 변형을 제외하고는 일반 절차 A를 사용해 3-아미노-1H- 피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.350 g, 2.27 mmol) 및 오르토-아니스알데히드 (0.37 g, 2.71 mmol)로부터 출발하여 정량으로 백색 고체로서 수득하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 조 고체를 CHCl₃ 중에 취하고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 증발시키고, 이 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

(b) 1-(2-메톡시벤질)-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

표제 화합물을 하기 변형을 제외하고는 일반 절차 B를 사용해 3-[(2-메톡시벤질)아미노]-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.622 g, 2.27 mmol) 및 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (0.26 ml, 2.27 mmol)로부터 출발하여 16％ 수율로 고체로서 수득하였다. 중간체 조 생성물을 1 M NaOEt (2.27 ml, 2.27 mmol) 중에 용해시키고, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다.

실시예 16

1-(3-메톡시벤질)-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

(a) 3-[(3-메톡시벤질)아미노]-1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르

표제 화합물을 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.50 g, 3.24 mmol) 및 m-아니스알데히드 (0.47 ml, 3.89 mmol)를 사용해 일반 방법 A에 따라 제조하여 57％ (0.508 g) 수율로 오일로서 수득하였다.

(b) 1-(3-메톡시벤질)-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

표제 화합물을 3-[(3-메톡시벤질)아미노]-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.494 g, 1.80 mmol) 및 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (0.20 ml, 1.18 mmol)를 사용해 일반 방법 B에 따라 제조하여 3％ (0.014 g) 수율로 고체로서 수득하였다.

실시예 17

1-(2,4- 디메톡시벤질 )-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

(a) 3-[(2,4- 디메톡시벤질 )아미노]-1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르

표제 화합물을 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.50 g, 3.24 mmol) 및 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (0.647 g, 3.89 mmol)를 사용해 일반 방법 A에 따라 제조하여 85％ (0.838 g) 수율로 오일로서 수득하였다.

(b) 1-(2,4- 디메톡시벤질 )-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

표제 화합물을 3-[(2,4-디메톡시벤질)아미노]-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.828 g, 2.72 mmol) 및 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (0.31 ml, 2.72 mmol)를 사용해 일반 방법 B에 따라 제조하여 14％ (0.118 g) 수율로 고체로서 수득하였다.

실시예 18

1-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

(a) 3-{[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]아미노}-1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르

표제 화합물을 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.231 g, 1.50 mmol) 및 3-클로로피리딘-2-카르브알데히드 (문헌 [Nadeem Iqbal et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1827-1837] 참조) (0.212 g, 1.50 mmol)를 사용해 일반 방법 A에 따라 제조하여 91％ (0.225 g) 수율로 고체로서 수득하였다.

(b) 1-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

표제 화합물을 3-{[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]아미노}-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.215 g, 0.77 mmol) 및 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (0.09 ml, 0.77 mmol)를 사용해 일반 방법 B에 따라 제조하여 5％ (0.011 g) 수율로 고체로서 수득하였다.

실시예 19

1-{[3-(2- 에톡시에톡시 )피리딘-2-일] 메틸 }-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

(a) 3-(2- 에톡시에톡시 )-2- 메틸피리딘

탄산칼륨 (2.20 g, 15.9 mmol)을 DMF (7 ml) 중 3-히드록시-2-메틸피리딘 (1.45 g, 13.3 mmol) 및 2-클로로에틸 에틸 에테르 (1.75 ml, 15.9 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되지 않았으 며, 추가 2-클로로에틸 에틸 에테르 (1 당량) 및 탄산칼륨 (1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 8시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 구배; 0 내지 50％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 1.80 g (75％)을 수득하였다.

(b) 3-(2- 에톡시에톡시 )피리딘-2- 카르브알데히드

1,4-디옥산 (10 ml) 중 3-(2-에톡시에톡시)-2-메틸피리딘 (0.506 g, 2.79 mmol)과 셀레늄 디옥시드 (0.31 g, 2.79 mmol)의 혼합물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 반응이 완료되지 않았으며, 고체를 1,4-디옥산 (15 ml) 중에 용해시키고, 셀레늄 디옥시드 (0.31 g, 2.79 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 에틸 아세테이트 (10 ml)를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 검은 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 진공 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 구배; 0 내지 100％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 0.21 g (39％)을 수득하였다.

(c) 3-({[3-(2- 에톡시에톡시 )피리딘-2-일] 메틸 }아미노)-1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르

표제 화합물 (0.17 g, 73％)을 3-(2-에톡시에톡시)피리딘-2-카르브알데히드 (0.21 g, 1.08 mmol) 및 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.11 g, 0.717 mmol)를 사용하여 일반 방법 A에 따라 제조하였다.

(d) 1-{[3-(2- 에톡시에톡시 )피리딘-2-일] 메틸 }-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

표제 화합물 (0.051 g, 28％)을 3-({[3-(2-에톡시에톡시)피리딘-2-일]메틸}아미노)-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.17 g, 0.52 mmol) 및 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (0.07 ml, 0.62 mmol)를 사용하여 일반 방법 B에 따라 제조하였다.

실시예 20

1-[(6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -2-일) 메틸 ]-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

(a) 3-{[(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)메틸]아미노}-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르

6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르브알데히드 (WO 2002/006272호) (0.31 g, 2.5 mmol)를 EtOH (10 ml) 중에 용해시켰다. 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.19 g, 1.3 mmol)에 이어서 HOAc (0.14 ml, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 75분 동안 교반한 다음, NaCNBH₃ (0.16 g, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/메탄올 구배; 0 내지 10％ 메탄올)로 정제하여 표제 생성물 0.288 g (85％)을 방치시 결정화하는 오일로서 수득하였다.

(b) 1-[(6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -2-일) 메틸 ]-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

CH₂Cl₂ (3 ml) 중 벤조일 이소티오시아네이트 (0.27 g, 1.6 mmol)를 CH₂Cl₂ (7 ml) 중 3-{[(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)메틸]아미노}-1H-피롤-2-카르복실 산 에틸 에스테르 (0.25 g, 0.96 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 메탄올 (15 ml) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.50 g, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 중성 pH를 얻을 때까지 1 M HCl을 적가하였다. 생성된 침전물을 모으고, 메탄올로 세척하고, 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.097 g, 37％)을 고체로서 수득하였다.

실시예 21

1-(1H-인돌-3- 일메틸 )-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

(a) 에틸 3-[(1H-인돌-3- 일메틸 )아미노]-1H-피롤-2- 카르복실레이트

메탄올 (3 ml) 중 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.075 g, 0.49 mmol), 인돌-3-카르복스알데히드 (0.085 g, 0.58 mmol), NaCNBH₃ (0.031 g, 0.49 mmol) 및 HOAc (0.056 ml, 0.97 mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 조 생성물-혼합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

(b) 1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피 리미딘 -4-온

에틸 3-[(1H-인돌-3-일메틸)아미노]-1H-피롤-2-카르복실레이트 (최대 0.49 mmol)의 조 혼합물을 CH₂Cl₂ (5 ml)에 첨가하였다. 소량의 메탄올을 첨가하여 용해도를 증가시켰다. 벤조일이소티오시아네이트 (0.072 g, 0.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 암모니아 (메탄올 중 7 N, 3 ml)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.030 g, 21％)을 고체로서 수득하였다.

실시예 22

1-(1H- 벤즈이미다졸 -2- 일메틸 )-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3, 2-d]피리미딘-4-온

(a) 에틸 3-[(1H- 벤즈이미다졸 -2- 일메틸 )아미노]-1H-피롤-2- 카르복실레이트

메탄올 (15 ml) 중 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.77 g, 4.99 mmol), 1H-벤조이미다졸-2-카르복스알데히드 (0.88 g, 5.99 mmol), NaCNBH₃ (0.31 g, 4.99 mmol) 및 HOAc (0.57 ml, 9.99 mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉 각시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2회). 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 (1:0 내지 0:1)로 정제하여 표제 화합물 1.15 g (81％)을 수득하였다.

(b) 1-(1H- 벤즈이미다졸 -2- 일메틸 )-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

에틸 3-[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)아미노]-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.33 g, 1.16 mmol)를 CH₂Cl₂ (3 ml)에 첨가하고, 맑은 용액을 얻을 때까지 메탄올을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 벤조일 이소티오시아네이트 (0.73 ml, 0.46 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 암모니아 (메탄올 중 7 N, 7 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 밀봉 강철 용기 내 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전된 생성물을 여과하고, 메탄올, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 철저히 세척하여 표제 화합물 0.23 g (66％)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 23

1-[(5- 클로로 -1H-인돌-2-일) 메틸 ]-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

5-클로로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (0.15 g, 0.76 mmol), NaCNBH₃ (0.040 g, 0.63 mmol) 및 Et₃N (0.088 ml, 0.63 mmol)을 메탄올 (3 ml) 중 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.12 g, 0.63 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 추가 NaCNBH₃ (0.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 소량의 HOAc를 첨가하고, 1시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (2 ml) 및 메탄올 (2 ml) 중에 용해시켰다. 벤조일 이소티오시아네이트 (0.093 ml, 0.69 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 암모니아 (메탄올 중 7 N, 3 ml) 중에 용해시키고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 메탄올 및 디에틸 에테르로 철저히 세척하고, 이어서 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.063 g (30％)을 고체로서 수득하였다.

실시예 24

1-[(5- 플루오로 -1H-인돌-2-일) 메틸 ]-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

표제 화합물을 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.12 g, 0.63 mmol), 5-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (0.12 g, 0.76 mmol), NaCNBH₃ (0.040 g, 0.63 mmol, + 0.5 당량), Et₃N (0.088 ml, 0.63 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (0.093 ml, 0.69 mmol)를 사용하여 실시예 23의 일반 방법에 따라 제조하여 19％ (0.038 g)의 수율로 고체로서 수득하였다.

실시예 25

1-(1H-인돌-6- 일메틸 )-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

표제 화합물을 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.12 g, 0.63 mmol), 6-포르밀인돌 (0.11 g, 0.76 mmol), NaCNBH₃ (0.040 g, 0.63 mmol, + 0.5 당량), Et₃N (0.088 ml, 0.63 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (0.093 ml, 0.69 mmol)를 사용해 실시예 23의 일반 방법에 따라 제조하여 19％ (0.035 g) 수율로 고체로서 수득하였다.

실시예 26

1-(1H-인돌-5- 일메틸 )-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

표제 화합물을 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.12 g, 0.63 mmol), 5-포르밀인돌 (0.11 g, 0.76 mmol), NaCNBH₃ (0.040 g, 0.63 mmol, + 0.5 당량), Et₃N (0.088 ml, 0.63 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (0.093 ml, 0.69 mmol)를 사용해 실시예 23의 일반 방법에 따라 제조하여 39％ (0.073 g) 수율로 고체로서 수득하였다.

실시예 27

1-[(5- 플루오로 -1H-인돌-3-일) 메틸 ]-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.10 g, 0.52 mmol)를 메탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 5-플루오로-1H-인돌-3-카르복스알데히드 (0.10 g, 0.63 mmol), NaCNBH₃ (0.033 g, 0.52 mmol) 및 Et₃N (0.073 g, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 NaCNBH₃ (0.01 g)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 중간체를 CH₂Cl₂ (3 ml) 및 메탄올 (1 ml) 중에 용해시켰다. 벤조일 이소티오시아네이트 (0.078 ml, 0.58 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 암모니아 (메탄올 중 7 N, 3 ml) 중에 용해시키고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 분취 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물 (0.035 g, 21％)을 고체로서 수득하였다.

실시예 28

1-(1H- 이미다졸 -5- 일메틸 )-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.10 g, 0.52 mmol)를 메탄올 (4 ml) 중에 용해시키고, 4-포르밀이미다졸 (0.060 g, 0.63 mmol), NaCNBH₃ (0.033 g, 0.52 mmol) 및 Et₃N (0.073 g, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂ (3 ml) 및 메탄올 (1 ml) 중에 용해시켰다. 벤조일 이소티오시아네이트 (0.078 ml, 0.58 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 암모니아 (메탄올 중 7 N, 3 ml) 중에 용해시키고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 메탄올에 이어서 디에틸 에테르로 세척하였다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.017 g (13％)을 고체로서 수득하였다.

OC 710/07

실시예 29

1-(1H- 이미다졸 -2- 일메틸 )-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d] 피리미딘-4-온

(a) 에틸 3-[(1H- 이미다졸 -2- 일메틸 )아미노]-1H-피롤-2- 카르복실레이트

메탄올 (5 ml) 중 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.2 g, 1.30 mmol), 2-이미다졸카르복스알데히드 (0.15 g, 1.53 mmol), NaCNBH₃ (0.082 g, 1.30 mmol) 및 OHAc (0.15 ml, 2.60 mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 물로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/메탄올 구배; 0 내지 20％ 메탄올)로 정제하여 표제 화합물 0.30 g (99％)을 수득하였다.

(b) 1-(1H- 이미다졸 -2- 일메틸 )-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

벤조일 이소티오시아네이트 (0.19 ml, 1.41 mmol)를 CH₂Cl₂ (4 ml) 및 메탄올 (2 ml) 중 에틸 3-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.3 g, 1.28 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 암모니아 (메탄올 중 7 N, 7 ml) 중에 용해시키고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 여과하고, 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 0.110 g (35％)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 30

1-[(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일) 메틸 ]-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

(a) 에틸 3-{[(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}-1H-피롤-2-카르복실레이트

메탄올 (4 ml) 중 3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.077 g, 0.5 mmol), NaCNBH₃ (0.057 g, 0.9 mmol) 및 HOAc (0.030 g, 0.5 mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-카르브알데히드 (0.144 g, 0.8 mmol)를 첨가하고, 이어서 CH₂Cl₂ (1 ml) 및 DMF (0.4 ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가 5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-카르브알데히드 (0.030 g) 및 NaCNBH₃ (0.015 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 교반하였다. 2 M NaOH를 이용하여 반응 혼합물을 중화하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 물로 추출하고, 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 구배; 0 내지 100％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물 0.074 g (46％)을 수득하였다.

(b) 1-[(5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일) 메틸 ]-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드 로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

CH₂Cl₂ 중 에틸 3-{[(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.074 g, 0.23 mmol)의 용액을 5분 동안 교반하였다. DMF (0.2 ml)를 첨가하여 용해도를 증가시켰다. 벤조일 이소티오시아네이트 (0.045 g, 0.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 조 중간체를 암모니아 (메탄올 중 7 N, 2 ml) 중에 취하고, 밀봉 용기 내 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전된 생성물을 진공 여과하여 모으고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 생성물 0.033 g (43％)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 31

1-[(4,5-디메틸-1H- 벤즈이미다졸 -2-일) 메틸 ]-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

(a) 4,5-디메틸-1H- 벤즈이미다졸 -2- 카르브알데히드

4 N HCl (10 ml) 중 3,4-디메틸벤젠-1,2-디아민 (0.409 g, 3.0 mmol) 및 디클로로아세트산 (0.768 g, 6.0 mmol)을 100℃에서 2일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 모액을 클로로포름으로 추출하였다 (4회). 2 M NaOH를 이용하여 pH를 12로 설정하고, 생성된 백색 침전물을 여과하여 모았다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

(b) 에틸 3-{[(4,5-디메틸-1H- 벤즈이미다졸 -2-일) 메틸 ]아미노}-1H-피롤-2- 카르복실레이트

3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.077 g, 0.5 mmol), 4,5-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-카르브알데히드 (0.130 g, 0.75 mmol) 및 HOAc (0.045 g, 0.75 mmol)를 메탄올 (4 ml) 중에서 교반하고, 이어서 NaCNBH₃을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 2 M NaOH를 이용하여 반응 혼합물을 중화하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 구배; 0 내지 100％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 0.043 g (27％)을 호변이성질체 혼합물 (1:1)로서 수득하였다.

(c) 1-[(4,5-디메틸-1H- 벤즈이미다졸 -2-일) 메틸 ]-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

에틸 3-{[(4,5-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]아미노}-1H-피롤-2-카르복 실레이트 (0.043 g, 0.14 mmol)를 CH₂Cl₂ (1.5 ml) 중에 용해시키고, 벤조일 이소티오시아네이트 (0.026 g, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 암모니아 (메탄올 중 7 N) 중에 용해시키고, 밀봉 용기 내에서 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 0.008 g (18％)을 호변이성질체 혼합물 (1:1)로서 수득하였다.

실시예 32

7- 브로모 -1-이소부틸-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

(a) 3-아미노-4-브로모-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르

3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.92 g, 0.6 mmol)를 HOAc (1 ml) 중에 용해시키고, 브롬수 (0.96 g, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 생성된 백색 침전물을 여과하여 모으고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 표제 화합물 (0.136 g, 97％)을 백색 고체로서 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

(b) 4- 브로모 -3-( 이소부틸아미노 )-1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르

3-아미노-4-브로모-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.136 g, 0.58 mmol) 및 이소부티르알데히드 (0.067 g, 0.93 mmol)를 CH₂Cl₂/MeOH (1:1, 3 ml) 중 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NaCNBH₃ (0.065 g, 1.04 mmol) 및 HOAc (0.035 g, 0.58 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가 이소부티르알데히드 (1 당량) 및 NaCNBH₃ (0.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃에서 계속 교반하였다. 2 M NaOH 용액을 이용하여 반응 혼합물을 중화하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 취하고, 물로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 구배, 0 내지 30％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (0.040 g, 24％)을 백색 고체로서 수득하였다.

(c) 7- 브로모 -1-이소부틸-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

벤조일 이소티오시아네이트 (0.034 g, 0.2 mmol)를 CH₂Cl₂ 중 4-브로모-3-(이소부틸아미노)-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.050 g, 0.17 mmol)의 용 액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 암모니아 (메탄올 중 7 M, 1.5 ml) 중에 용해시키고, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가 암모니아 (메탄올 중 7 M, 1 ml)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 메탄올로 재결정화한 후, 표제 화합물 (0.028 g, 55％)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 33

1-(3- 클로로페닐 )-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

(a) 에틸 3-[(3- 클로로페닐 )아미노]-1H-피롤-2- 카르복실레이트

3-아미노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.20 g, 1.3 mmol), 3-브로모클로로벤젠 (0.30 g, 1.6 mmol), Pd₂(dba)₃ (0.048 g, 0.052 mmol), rac-BINAP (0.048 g, 0.078 mmol) 및 탄산세슘 (0.59 g, 1.8 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하 밀봉 마이크로파 바이알 내 100℃에서 밤새 가열하였다. 추가 Pd₂(dba)₃ (0.10 g, 0.11 mmol) 및 R,S-BINAP (0.11 g, 0.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 100℃에서 계속 교반하였다. 추가 3-브로모클로로벤젠 (0.15 g), Pd₂(dba)₃ (0.098 g) 및 R,S-BINAP (0.098 g)을 첨가하고, 반응물을 추가 3일 동안 100℃에서 계속 교반 하였다. 반응 혼합물을 에탄올 상으로 붓고, 생성된 용액을 여과하였다. 여액을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 구배; 0 내지 30％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 0.052 g (15％)을 수득하였다.

(b) 1-(3- 클로로페닐 )-2- 티옥소 -1,2,3,5- 테트라히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온

CH₂Cl₂ (0.5 ml) 중 벤조일 이소티오시아네이트 (0.035 g, 0.22 mmol)를 CH₂Cl₂ (0.5 ml) 중 에틸 3-[(3-클로로페닐)아미노]-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.052 g, 0.20 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 벤조일 이소티오시아네이트 (0.035 g + 0.035 g + 0.035 g)를 6시간에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 3일 동안 50℃에서 계속 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 암모니아 (메탄올 중 7 N, 4 ml) 중에 용해시켰다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 분취 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.009 g (15％)을 고체로서 수득하였다.

스크린

MPO 억제 활성의 결정 방법이 특허 출원 WO 02/090575호에 개시되어 있다. 본 발명에 따른 화합물의 약물 활성은 첨가된 티로신의 존재 하에서 또는 단독으로 화합물을 시험하는 하기 스크린으로 시험되었다.

분석 완충액: 10 mM 타우린 및 100 mM NaCl을 함유하는 20 mM 인산나트륨/칼륨 완충액 (pH 6.5).

전개 시약: 2 mM 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB), 200 μM KI, 20％ DMF를 함유하는 200 mM 아세테이트 완충액 (pH 5.4).

분석 완충액 중 희석된 화합물 10 ㎕에 20 μM 티로신이 존재 (존재하는 경우 최종 농도 8μM) 또는 비존재하는 인간 MPO 40 ㎕ (최종 농도 2.5 nM)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, H₂O₂ 50 ㎕ (최종 농도 100 μM) 또는 대조군으로서 분석 완충액 단독을 첨가하였다. 주변 온도에서 10분 동안 인큐베이션한 후, 0.2 mg/ml의 카탈라아제 10 ㎕ (최종 농도 18 ㎍/ml)를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 추가 5분 동안 놓아둔 후, TMB 전개 시약 100 ㎕를 첨가하였다. 이어서, 약 5분 후에 형성된 산화 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘의 양을 흡수 분광기를 사용하여 약 650 nM에서 측정하였다. 이어서, 표준 절차를 사용하여 IC₅₀ 값을 결정하였다.

상기 스크린의 하나 이상의 버젼으로 시험하였을 때, 실시예 1 내지 32의 화합물은 60 μM 미만의 IC₅₀ 값을 제공하였으며, 이는 그들이 유용한 치료 활성을 나 타낼 것으로 예상됨을 나타낸다. 대표적인 결과를 하기 표에 나타내었다.

화합물	MPO 의 억제 (티로신이 존재하는 경우) IC 50 μM
실시예 2	0.26
실시예 5	0.22
실시예 11	1.1

Claims (27)

1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염.

   <화학식 I>

   

   상기 식에서,

   X 및 Y 중 적어도 하나는 S를 나타내고, 다른 하나는 O 또는 S를 나타내고;

   L은 직접 결합 또는 C_{1 -7} 알킬렌을 나타내며, 상기 알킬렌은 O, S(O)_n 및 NR⁶으로부터 선택된 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 알킬렌은 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 임의로 포함하고, 상기 알킬렌은 OH, 할로겐, CN 및 NR⁴R⁵, C_{1 -6} 알킬 및 C_{1 -6} 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 알콕시는 산소에 인접하는 카르보닐을 임의로 포함하고;

   n은 정수 0, 1 또는 2를 나타내고;

   R¹은 수소를 나타내거나, 또는

   i) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 카르보닐기를 임의로 포함하고, 할로겐, SO₂R⁹, SO₂NR⁹R¹⁰, OH, C_{1 -7} 알킬, C_{1 -7} 알콕시, CN, CONR²R³, NR²COR³ 및 COR³ (상기 알콕시는 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 더 치환되고, 상기 알콕시는 산소에 인접하는 카르보닐을 임의로 포함하고, 상기 알킬은 히드록시 또는 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 더 치환되고, 상기 알킬 또는 알콕시는 알킬 내 임의의 위치에 또는 산소에 인접하는 카르보닐을 임의로 포함함)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 포화 또는 부분적 불포화 3 내지 7원 고리를 나타내거나; 또는

   ii) 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로방향족 고리 구조로부터 선택된 방향족 고리계 (상기 방향족 고리계는 할로겐, SO₂R⁹, SO₂NR⁹R¹⁰, OH, C_{1 -7} 알킬, C_{1 -7} 알콕시, CN, CONR²R³, NR²COR³ 및 COR³으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 알콕시는 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 더 치환되고, 상기 알콕시는 산소에 인접하는 카르보닐을 임의로 포함하고, 상기 알킬은 히드록시 또는 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 더 치환되고, 상기 알킬 또는 알콕시는 알킬 내 임의의 위치에 또는 산소에 인접하는 카르보닐을 임의로 포함함)를 나타내고;

   R¹²는 수소 또는 할로겐 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 탄 소를 나타내고;

   각 경우, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬 또는 C_1-6 알콕시를 나타내며, 상기 알콕시는 산소에 인접하는 카르보닐을 임의로 포함하고, 상기 알킬은 할로겐, C_{1 -6} 알콕시, CHO, C_{2 -6} 알카노일, OH, CONR⁷R⁸ 및 NR⁷COR⁸로 임의로 더 치환되거나; 또는

   NR²R³, NR⁴R⁵ 및 NR⁹R¹⁰기 각각은 독립적으로 O, S 및 NR¹¹로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원 포화 아자시클릭 고리 (상기 고리는 할로겐, C_{1 -6} 알콕시, CHO, C_{2 -6} 알카노일, OH, CONR⁷R⁸ 및 NR⁷COR⁸로 임의로 더 치환됨)를 나타내고;

   각 경우, R⁷, R⁸ 및 R¹¹은 독립적으로 수소 또는 C_{1 -6} 알킬을 나타내거나, 또는 NR⁷R⁸기는 O, S 및 NR¹¹로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 7원 포화 아자시클릭 고리를 나타내되;

   단, 화합물 1-β-D-리보푸라노실-2-옥소피롤로[3,2-d]피리미딘-4(3H,5H)-티온, 1-(2,3,5-트리-O-벤조일-1-β-D-리보푸라노실)-2-옥소피롤로[3,2-d]피리미딘-4(3H,5H)-티온 및 5,7-디메르캅토-1,4,6-트리아자인덴은 배제한다.
2. 제1항에 있어서, R¹이 수소를 나타내는 화합물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 S를 나타내고, Y가 O를 나타내는 화합물.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 S를 나타내고, X가 O를 나타내는 화합물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L이 직접 결합이거나 또는 C_1-7 알킬렌 (상기 알킬렌은 하나 이상의 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 치환됨)을 나타내는 화합물.
6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L이 C_{1 -3} 알킬렌 (상기 알킬렌은 하나 이상의 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 치환됨)을 나타내는 화합물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 카르보닐기를 임의로 포함하는 포화 또는 부분적 불포화 3 내지 7원 고리 (상기 고리는 할로겐, C_{1 -6} 알킬 및 C_{1 -6} 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 알콕시는 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 더 치환됨)를 나타내는 화합물.
8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택된 방향족 고리계 (상기 방향족 고리는 할로겐, C_{1 -6} 알킬 및 C_{1 -6} 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 알콕시는 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 더 치환됨)를 나타내는 화합물.
9. 제1항에 있어서, L이 임의로 치환된 C_{1 -3} 알킬렌을 나타내고, R¹이 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 카르보닐기를 임의로 포함하는 포화 또는 부분적 불포화 3 내지 7원 고리 (상기 고리는 할로겐, C_{1 -6} 알킬 및 C_{1 -6} 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 알콕시는 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 더 치환됨)를 나타내는 화합물.
10. 제1항에 있어서, L이 임의로 치환된 C_{1 -3} 알킬렌을 나타내고, R¹이 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택된 방향족 고리계 (상기 방향족 고리는 할로겐, C_{1 -6} 알킬 및 C_{1 -6} 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 알콕시는 C_{1 -6} 알콕시로 임의로 더 치환됨)를 나타내는 화합물.
11. 제1항에 있어서, X가 S를 나타내고, Y가 O를 나타내고, L이 임의로 치환된 C_{1 -3} 알킬렌을 나타내고, R¹이 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
12. 제1항에 있어서, X가 S를 나타내고, Y가 O를 나타내고, L이 임의로 치환된 C_{1 -3} 알킬렌을 나타내고, R¹이 임의로 치환된 피리딜을 나타내는 화합물.
13. 제1항에 있어서, X가 S를 나타내고, Y가 O를 나타내고, L이 C_{1 -6} 알콕시로 치환된 C_{1 -3} 알킬렌을 나타내고, R¹이 수소를 나타내는 화합물.
14. 하기 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염인 화합물:

    1-부틸-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-이소부틸-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-(피리딘-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온;

    1-(2-플루오로-벤질)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-[2-(2-메톡시에톡시)-3-프로폭시벤질]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-(6-에톡시-피리딘-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-피페리딘-3-일메틸-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-부틸-4-티옥소-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-온;

    1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-(2-메톡시-2-메틸프로필)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-(2-에톡시-2-메틸프로필)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-(피페리딘-4-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-[2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-(2-메톡시벤질)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-(3-메톡시벤질)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-(2,4-디메톡시벤질)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-{[3-(2-에톡시에톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-[(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-[(5-플루오로-1H-인돌-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-(1H-인돌-6-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-(1H-인돌-5-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-[(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-(1H-이미다졸-5-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-[(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    1-[(4,5-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;

    7-브로모-1-이소부틸-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온; 및

    1-(3-클로로페닐)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 임의로 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 조성물.
17. 치료 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 효소 MPO의 억제가 이익이 되는 질환 또는 상태로 고통받거나 그 위험이 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 치료 또는 위험 감소 방법.
18. 치료 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 신경염증성 장애로 고통받거나 그 위험이 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 신경염증성 장애의 치료 또는 위험 감소 방법.
19. 제18항에 있어서, 상기 신경염증성 장애가 다발성 경화증인 방법.
20. 제17항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 죽상동맥경화증인 방법.
21. 제17항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 COPD인 방법.
22. 효소 MPO의 억제가 이익이 되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도.
23. 신경염증성 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도.
24. 제23항에 있어서, 상기 신경염증성 장애가 다발성 경화증인 용도.
25. 제22항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 죽상동맥경화증인 용도.
26. 제22항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 COPD인 용도.
27. 하기 화학식 II의 화합물을 C_{1 -6} 알콕시카르보닐 이소티오시아네이트 또는 페닐카르보닐 이소티오시아네이트와 반응시키고; 필요한 경우 생성된 화학식 I의 화 합물 또는 이의 또다른 염을 그의 제약상 허용되는 염으로 전환하거나; 또는 생성된 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환하고; 목적하는 경우 생성된 화학식 I의 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체의 제조 방법.

    <화학식 II>

    

    상기 식에서,

    R¹ 및 L은 청구항 1에 정의된 바와 같고, R은 C_{1 -6} 알콕시 또는 NH₂를 나타낸다.