UA121492C2 - Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr4 - Google Patents

Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr4 Download PDF

Info

Publication number
UA121492C2
UA121492C2 UAA201709220A UAA201709220A UA121492C2 UA 121492 C2 UA121492 C2 UA 121492C2 UA A201709220 A UAA201709220 A UA A201709220A UA A201709220 A UAA201709220 A UA A201709220A UA 121492 C2 UA121492 C2 UA 121492C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
difluoro
dimethoxyphenyl
oxo
acrylamide
alkyl
Prior art date
Application number
UAA201709220A
Other languages
English (en)
Inventor
Лян Лу
Лянсін У
Лянсин У
Дін-Цюань Цянь
Дин-Цюань Цянь
Веньцін Яо
Веньцин Яо
Original Assignee
Інсайт Корпорейшн
Инсайт Корпорэйшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55697447&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA121492(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Інсайт Корпорейшн, Инсайт Корпорэйшн filed Critical Інсайт Корпорейшн
Publication of UA121492C2 publication Critical patent/UA121492C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується біциклічних гетероциклів та їх фармацевтичних композиції, що являють собою інгібітори ферменту FGFR4 та можуть бути використані для лікування пов'язаних з FGFR4 хвороб, таких як рак. 1

Description

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний опис стосується біциклічнх гетероциклів, а також їх фармацевтичних композицій, що являють собою інгібітори ферменту ЕБСЕН4 та можуть бути використані для лікування пов'язаних з ЕСЕКА захворювань, таких як рак.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Рецептори фактора росту фібробластів (ЕСЕК) являють собою рецептори тирозинкінази, які зв'язуються з лігандами фактора росту фібробластів (ЕСЕ). Існує чотири білка ЕЄСЕК (ЕСЕКІ1-4), які здатні зв'язувати ліганди та беруть участь у регуляції багатьох фізіологічних процесів, що включають розвиток тканини, кровоносних судин, загоєння ран та регулювання метаболізму.
Після зв'язування ліганда, рецептори піддаються димеризації та фосфорилюванню, що приводить до стимуляції активності протеїнкінази та набору багатьох внутрішньоклітинних докових білків. Дані взаємодії сприяють активації масиву внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, включаючи Ка5з-МАРК, АКТ-РІЗК та фосфоліпазу С, що є важливими для клітинного росту, проліферації та виживання (Огляд в ЕвулагаКитаг єї аІ. СуюкКіпе б Стгоулп ЕРасіог Веміємув, 2005). Аберантна активація даного шляху або за допомогою надекспресії ЕОЕ-лігандів, або
ЕСЕРЕ, або активуючих мутацій в ЕСЕК, може призводити до розвитку пухлини, прогресування та стійкості до традиційної терапії раку. У раку людини були описані генетичні зміни, включаючи генну ампліфікацію, хромосомні транслокації та соматичні мутації, що призводять до ліганд- незалежної активації рецептора. Великомасштабне секвенування ДНК тисяч зразків пухлин показало, що компоненти шляху ЕСЕК є одними з найбільш часто мутуючих при раку людини.
Багато з цих активуючих мутацій ідентичні мутаціям зародкової лінії шо призводить до синдрому скелетної дисплазії. Механізми, які призводять до аберантного ліганд-залежного сигнального зв'язку в людській хворобі, включають надмірну експресію РОБ та зміни сплайсингу
ЕСЕК, які призводять до рецепторів з більш безладними властивостями, що сполучають ліганди. (Огляд в Кпідпі5 та СооК РпаптасоЇоду 5 Тпегарешісв, 2010; Тигпег та Огозе, Маїшге
Веміем5 Сапсег, 2010). Тому розробка інгібіторов, націлених на ЕСЕК, може бути використана при клінічному лікуванні захворювань, які підвищують активність ЕСЕ або ЕСЕ.
Типи раку, в які залучені ЕСЕБ/РСЕРК, включають, але не обмежуються ними: карциноми (наприклад, сечового міхура, грудей, шийки матки, колоректальну, ендометріальну, шлункову, голови та шиї, нирки, печінки, легенів, яєчників, простати); гематопоетичні злоякісні пухлини (наприклад, множинну мієлому, хронічну лімфоцитарну лімфому, лейкоз Т-клітин дорослих, гострий мієлолейкоз, неходжкінську лімфому, мієлопроліферативні новоутворення та макроглобулінемію Вальденстрема); та інші новоутворення (наприклад, гліобластому, меланому та рабдосаркому). На додаток до ролі в онкогенних новоутвореннях активація ЕСЕ також брала участь в порушеннях скелета та хондроцитів, включаючи, але не обмежуючись ними, синдроми ахондроплазії та краніосиностозу.
Сигнальна вісь ЕСЕН4А-БОЕ19, зокрема, бере участь в патогенезі ряду видів раку, включаючи гепатоцеллюлярну карциному (Неїіпліе еї аІ., Сиг. Рпагт. Ое5. 2014 року, 20:2881).
Показано, що ектопічна експресія ЕСЕ19 у трансгенних мишей призводить до утворення пухлин в печінці, та було виявлено, що нейтралізуюче антитіло до ЕСЕ19 пригнічує ріст пухлини у мишей. Крім того, надмірна експресія ЕОЕК4 спостерігалася в декількох типах пухлин, включаючи гепатоцеллюлярну карциному, колоректальний рак, рак молочної залози, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, раки легенів та щитовидної залози. Більш того, активація мутацій в БЕСЕК4 відзначалася в рабдоміосаркомі (Тауог єї аї. сі 2009,119:3395). Таким чином, націлювання ЕСЕКА на низькомолекулярні селективні інгібітори може виявитися корисним при лікуванні деяких видів раку.
Існує постійна потреба в розробці нових ліків для лікування раку та інших захворювань, а описані в даному документі інгібітори ЕСЕКА допомагають вирішити цю проблему.
КОРОТКИЙ ОПИС СУТНОСТІ ВИНАХОДУ
Даний опис стосується інгібіторів ЕСЕРК4 Формули (1):
Ов"
ВЗ во 'о м в2
Сх 5. рве ! і і (ли або їх фармацевтично прийнятних солей, де складові їх змінні визначені в даному описі.
Даний винахід додатково стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуки
Формули (І) або їх фармацевтично прийнятну сіль, та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
Даний опис додатково направлено на способи інгібування ферменту ЕСЕК4, що включають етап приведення в контакт ферменту зі сполукою Формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю.
Даний опис додатково направлено на спосіб лікування хвороб, що пов'язані з аномальною активністю або експресією ферменту ЕСЕК4, який включає етап введення сполуки Формули (І) або фармацевтично прийнятної солі пацієнтові, який потребує цього.
Даний опис додатково стосується сполуки Формули (І) для застосування при лікуванні захворювання, що пов'язано з аномальною активністю або експресією ферменту ЕСЕКА.
Даний опис додатково стосується способа лікування порушення, опосередкованого ферментом ЕСЕМК4, або його мутанта, у пацієнта, який потребує цього, що включає етап введення зазначеному пацієнту сполуки з даного винаходу або її фармацевтично прийнятної композиції.
Даний опис додатково стосується способа лікування порушення, опосередкованого ферментом ЕСОЕК4, або його мутанта, у пацієнта, який потребує цього, що включає етап введення пацієнту сполуки з даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або композиції, яка містить сполуку з даного винаходу в комбінації з іншого терапією або лікарським засобом, описаним в даного документі.
Даний опис додатково стосується застосування сполуки Формули (І) при отриманні лікарського засобу для застосування в терапії.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТНОСТІ ВИНАХОДУ
Сполуки
В одному аспекті у даному описі запропоновано сполуки Формули (1): ок" в во в'о мо е2 й Х - ЖД мав
М МА ть в'я . п (І) або їх фармацевтично прийнятні солі, де
Ко) Х' являє собою СЕ"ОВ!"! або МА";
Х являє собою М або СІ;
В' являє собою С.-з алкіл або С: -з галогеноалкіл;
Вг являє собою Н, галоген, Сі-з алкіл, С:-з галогеноалкіл, СМ або С:-з алкокси;
ВЗ являє собою Н, галоген, Сі-з алкіл, Сі-з галогеноалкіл, СМ або С.і-з алкокси;
В" являє собою Сі.-з алкіл або С: -з галогеноалкіл;
В? являє собою Н, галоген, С.-з алкіл, Сі-з галогеноалкіл, СМ або С:-з алкокси;
НЯ та ВА", кожний, незалежно вибрані з Н, огалогена, СМ, ОК, 5,
С(О)МААЯ ОС(О)МАе ВУ, МАЯ, МАУС(О)В, МАУО(О)ОВа, МАгС(ОМАВЯ МА(О)ВЯ,
МАО(О)28Р, МАВ(О)2МАНЯ (0), (ОМА Я, 5(0)2Н, 5(0)2МАВЯ, Св алкіла, Сг-є алкеніла, Сг-в алкініла, Сі-є галогеноалкіла, феніла, Сз-є циклоалкіла, 5-6--ленного гетероарила, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7--ленного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С.-є алкільна, Сг-є алкенільна, Сг-є алкінільна, фенільна, Сз-є циклоалкільна, 5-6-членні гетероарильні та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи КУ та К", кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КА;
Ї являє собою -(СВ'ЗВ4)-, де "З та ІЩВЗ"я, кожний, незалежно являє собою Н, С-в алкіл, Св-1о арил, від 5 до 10-членний гетероарил або від 4 до 7-ч-ленний гетероциклоалкіл, де Сі-в алкіл, Св- 1о арил, від 5 до 10-членний гетероарил або від 4 до 7-ч-ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений від 1 до З В" групами; або К"З та В" взяті разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють Сз-є циклоалкіл або від 4 до б-ч-ленну гетероциклоалкільну групу; де Сз-6 циклоалкіл або від 4 до б-ч-ленна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена від 1 до З
В'"членами; індекс п дорівнює 1, 2 або 3; у деяких варіантах реалізації винаходу індекс п дорівнює 1 або 2.
ВЗ являє собою Н або С:і-4 алкіл, що необов'язково заміщений галогеном, СМ, ОМ»,
С(О)МАгВе», МАВ, МАС(О)В, МАС(О)ОНВа, МАС(О)МАеНе», МАгБ(О)В, МА5(О)2Не»,
МмАБ(О)2МАеНЯя, (ОО), Б(О)МАвНая, 5(0)2889, 5(О)2МАеНЯ, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6- членний гетероарильний фрагмент, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5 або 4-7--ленний гетероциклоалкільний фрагмент, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені фенільні, Сз-7 циклоалкільні, 5- б-членні гетероарильні та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи КУ, кожна, необов'язково заміщені 1 або 2 В"»;
ВО та В", кожний, незалежно вибрані з Н, С:-є алкіла, Соє алкеніла, Сго-є алкініла, Сч-6
Зо галогеноалкіла, Св-ло арила, Сз-о циклоалкіла, 5-10-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-10-ч-ленного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С.-вє алкільні, Со-є алкенільні, Сг-є алкінільні, Св-о арильні, Сз-1о циклоалкільні, 5-10-членні гетероарильні та 4-10-ч-ленні гетероциклоалкільні групи КО та В", кожна, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 В'оА;
А", у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, МО», ОН, На, (ОО), сС()МмАенЯя сови оС) ОоС(О)МААЯ, 0 б(-МАе МАЯ, 0 МАО(-МАе)МАеВяя,
МАЯ МАО(ОР, 0 МАеС(ОО)На, 0 МАУС(ОМАеНАЯ, МА Б(ОВМ, 0 МАе5(О2В,
МАО(О)2МАе Я, Б(О)В, Б(О)МАеВЯ, (2, 5Б(О)2МАеВЯ, С.-6 алкіла, Сг-вє алкеніла, Сг-6 алкініла, Сі- галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-є алкільні, Сг-є алкенільні, С2-є алкінільні, фенільні, Сз.є циклоалкільні, 5-6-ч-ленні гетероарильні та 4-7-ч-ленні гетероциклоалкільні групи
В, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В»;
Ва, ДР, Деї та В Я, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н, С.г алкіла, Сг-4 алкеніла, Сг-4 алкініла, Сі-4 галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми,
БО незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-4 алкільні, Сг алкенільні, С2-4 алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи
Ва, ВМ, Ве, та ВУ кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з К"»; альтернативно, В" та 297 разом з атомом нітрогена, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільнуї групу, що необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ; кожний Ге? незалежно являє собою Н або С... алкіл; альтернативно, КО та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членну бо гетероциклоалкільну групу; де зазначена 3-, 4-, 5-, 6-, або 7-ч-ленна циклоалкільна група та 4-, 5-
; 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членна гетероциклоалкільна група, кожна, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 Во;
В"? являє собою Н або С. алкіл, що необов'язково заміщений К/7;
В", у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, МО»г2, ОВе", 5827, С(О)ВР,
С(ОМАВЯ, 0 С(ОВНаОоС(О)вР ОоС(ОМАвя?, 0 С(-МАеЗМАВЯ, 0 МАО(-МАеМАе- ВУ,
МАТВЯ", МАС(ОВР, МАСОЮ На 0 МАС(ОМАеТВЯ, 0 МАВ(ОВ, 0 МА (028,
МАУ 5(О)2МАеТВЯ Б(О)Ве, Б(О)МАеВУ?, 5(О)287, (О)2МАе ВУ, С.-6 алкіла, Сг-вє алкеніла, Сг-6 алкініла, Сі- галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-є алкільні, Сг-є алкенільні, С2-є алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-ч-ленні гетероарильні та 4-7-ч-ленні гетероциклоалкільні групи
В", кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КК";
Ваг", ВР, Ве? та ВУ, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н, С.г алкіла, Сг-4 алкеніла, Сг-4 алкініла, Сі-4 галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-4 алкільні, Сг алкенільні, С2-4 алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-ч-ленні гетероарильні та 4-7-ч-ленні гетероциклоалкільні групи
Ваг", Ве, Ве? та ВУ", кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними 3 В; альтернативно, В-7 та КУ" разом з атомом нітрогена, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, що необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ;
Ве", у кожному випадку, незалежно являє собою Н або С.-« алкіл;
В", у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, МО», ОВ», 5829, С(О)В,
С(О)МАЯЯ / С(0)0Н ОС(О)АР ОС(О)МАУВЯ, МАЯ, 0 МАС(О)В, 0 МА?С(О)ОВе»,
МмАС(ОМАВЯ МАБ(О)Вя, МА5(О)28я, МАБ(О)2МАеВея, 5(0)8Ря, (ОМА, 5(О)2В, 5(0)2МА Ве», С. г алкіла, Сг-« алкеніла, Сг.« алкініла та С:.4 галогеноалкіла;
Ко) 82, Ве, та 99, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н та С. алкіла; та
В, у кожному випадку, незалежно являє собою С.-4 алкіл. В одному варіанті реалізації винаходу У являє собою 0. В іншому варіанті реалізації винаходу У являє собою МК.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули (1):
Х' являє собою СЕ"ОВ"! або МА";
Х являє собою М або СІК;
В' являє собою Сі.-з алкіл або С:-з галогеналкіл;
Вг являє собою Н, галоген, Сі-з алкіл, Сі-з галогеноалкіл, СМ або С.і-з алкокси;
ВЗ являє собою Н, галоген, С.-з алкіл, Сі-з галогеноалкіл, СМ або С:-з алкокси;
В" являє собою Сз-з алкіл або С.-з галогеноалкіл;
В? являє собою Н, галоген, С.-з алкіл, Сі-з галогеноалкіл, СМ або С:-з алкокси;
Ве вибраний з Н, галогена, СМ, ОВ, 58, С(О)МА НЯ ОС(О)МАе В, МАЯ, МАУС(О)В,
МАСО(О00)ОНа, МАС(ОМАЄНЯ, МАеБ(ОВР МАВ(О2вМ, МАБ(О)2»МАевЯ (ОВ,
З(О)МАеНЯ 5(0)2Н, Б(О)2МАеВЯ, Св алкіла, Сг-є алкеніла, Сг-є алкініла, С:-є галогеноалкіла, феніла, Сз.є циклоалкіла, 5-6-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7-членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені Сі-є алкільні, Сг-є алкенільні, С2-є алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи КУ, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В'СА;
БО В" вибраний з Н, С(О)МЕе НЯ, (0), Б(О)МАе В, 5(0)28Р, 5(О)2МАе Ве, С. алкіла, Сг-в алкеніла, Сг-в алкініла, Сі-є галогеноалкіла, феніла, Сз-є циклоалкіла, 5-6--ленного гетероарила, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7--ленного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С.-є алкільні, Сг-є алкенільні, Сг- алкінільні, фенільні, Сз-6 циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-ч-ленні гетероциклоалкільні групи К", кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ВК'сА;
Ї являє собою -(СВ'ЗА)-, де КЗ та КУ, кожний, незалежно являють собою Н, Сі-в алкіл,
Св-о арил, від 5 до 10-членний гетероарил або від 4 до 10-ч-ленний гетероциклоалкіл, де С1-6 алкіл, Свло арил, 5-10-членний гетероарил або 4-7--ленний гетероциклоалкіл необов'язково 60 заміщений від 1 до З К'" групами;
індекс п дорівнює 1 або 2;
ВЗ являє собою Н або С:і-4 алкіл, що необов'язково заміщений галогеном, СМ, ОМ»,
С(ОМАВЯ, МАВ, МАС(О)В, МАС(ООЮВа, МАС(О)МАВе, МАБ(О)Вя, МА (О)28»,
МАБ(О)2МАеНЯЯ (ОО), (ОМАНУ, 5(0)2829, 5(0)2МАеВе?, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6- членний гетероарильний фрагмент, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5 або 4-7--ленний гетероциклоалкільний фрагмент, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені фенільні, Сз-7 циклоалкільні, 5- б-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи КУ, кожна, необов'язково заміщені 1 або 2 КК»;
В'Є та КК", кожний, незалежно вибрані з Н, С:і-є алкіла, Сов алкеніла, Со-є алкініла, Сі1-6 галогеноалкіла, Св-ло арила, Сз-о циклоалкіла, 5-10-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-10-членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С.-вє алкільні, Со-є алкенільні, Сг-є алкінільні, Св-о арильні, Сз-1о циклоалкільні, 5-10-членні гетероарильні, та 4-10-членні гетероциклоалкільні групи ВО та В", кожна, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 В'сА;
ВА, у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, МО», ОН, 582", С(О)ВМ,
СМ сС(ОвНаи ОоС(О)в ОоС(ОМАевЯ, 0 С(-МАеМААЯ, 0 МАО(-МАе МАЯ,
МАЯ МАО(ОР, 0 МАеС(ОО)На, 0 МАУС(ОМАеНАЯ, МА Б(ОВМ, 0 МАе5(О2В, 20. МАБ(ОДМАНЯ, (ОО), (ОМА, 5(0)282, 5(0)2МАА, Сів алкіла, Сов алкеніла, Сг-в алкініла, Сі- галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-є алкільні, Сг-є алкенільні, С2-є алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи
А'"А, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ВК";
Ва", В, де: та 9ч, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н, С.-4 алкіла, Сог-4 алкеніла, Сг-4 алкініла, Сі-4 галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7-
Зо членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-4 алкільні, Сг алкенільні, С2-4 алкінільні, фенільні, Сз.є циклоалкільні, 5-6-ч-ленні гетероарильні та 4-7-ч-ленні гетероциклоалкільні групи
Ва, В, де: та ВК я, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними 3 В; альтернативно, Ве" та 9: разом з атомом нітрогена, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільнуї групу, що необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ;
Ве", у кожному випадку, являє собою Н або С. алкіл; альтернативно, КО та КЕ" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють З3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, або 10-членну гетероциклоалкільну групу; де зазначена 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членна циклоалкільна група та 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членна гетероциклоалкільна група, кожна, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 ДОА;
В": являє собою Н або С. алкіл, що необов'язково заміщений К'7;
В", у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, МО», ОВае", 582", С(О)В,
С(О)МАевЯа", 0 сонна ОС) ОоС(О)МАеЯ", 0 б(-МАеМАевЯ", 0 МАО(-МАеМАеВЯЯ,
МмАеТвЯ!, МАЄ С(О)НР, МАСОЮ Ва", 0 МАСС(О)МАеТНЯ?, 0 МАС 5Б(О)В, 0 МАБ(О)2В, мАг В(О)2МАетВЯ?, (ОО), 5(О)МАгВЯ?, (02857, 5(0)2МАгВУ, Сів алкіла, Сг-є алкеніла, Сг-6 алкініла, Сі- галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-є алкільні, Сг-є алкенільні, С2-є алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи
В", кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В»;
Ваг", ВР, Ве? та ВУ, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н, С.г алкіла, Сг-4 алкеніла, Сг-4 алкініла, Сі-4 галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-4 алкільні, Сг алкенільні, С2-4 алкінільні, бо фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи
Ва", В, Ве, та КУ", кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з К"»; альтернативно, В-7 та В-У7 разом з атомом нітрогена, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, або 7--ленну гетероциклоалкільну групу, що необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В;
ВУ", у кожному випадку, незалежно являє собою Н або С.-«алкіл;
В", у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, МО», ОВ», 5829, С(О)В,
С(О)МАЯЯ / С(0)0Н ОС(О)АР ОС(О)МАУВЯ, МАЯ, 0 МАС(О)В, 0 МА?С(О)ОВе»,
МмАЗО(О)МАВе», МА5(О)Ая, МАБ(О)2Не, МА Б(О)2МАеНе», 5(0)НРя, Б(О)МАеНЯ, 5(0)2А, 5(0)2МАеВе», С.г алкіла, Сг-4 алкеніла, Сг-г алкініла та С..4 галогеноалкіла;
Ваз, Ве та 99, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н та С..« алкіла; та
ВРУ, у кожному випадку, незалежно являє собою С.-« алкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули (І), 27" вибраний з Н, С(О)МАСВЯЯ, (ОВ, 5Б(О)МАсНЯ (ОВ, 5(0)2МАе НЯ, Сі алкіла, Сгє алкеніла, Сов алкініла, Сі-6 галогеноалкіла, феніла, Сз-є циклоалкіла, 5-6--ленного гетероарила, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7-ч-ленного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені Сі-є алкільні, Сг-є алкенільні, С2-є алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-ч-ленні гетероциклоалкільні групи К", кожна, необов'язково, заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В'СА,
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули (І) у даному описі запропоновано інгібітор ЕСЕКА4, що являє собою сполуку Формули (ІІ): ов: в3 во
О ди во М в'ї 2
Кк деох
В щу ре МК 12
М І7 ув о (0 або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
Х являє собою М або СІК;
В' являє собою С.-з алкіл або С: -з галогеноалкіл;
Вг являє собою Н, галоген, Сі-з алкіл, Сі-з галогеноалкіл, СМ або С.і-з алкокси;
ВЗ являє собою Н, галоген, С.-з алкіл, Сі-з галогеноалкіл, СМ або С:-з алкокси;
В" являє собою Сз-з алкіл або С.-з галогеноалкіл;
Ко) В? являє собою Н, галоген, С.-з алкіл, Сі-з галогеноалкіл, СМ або С:-з алкокси;
АЯ являє собою НН, галоген, СМ, ОК, 5, С(О)МАИВЯОС(О)МА НЯ, МАВ,
МАгО(ОВНР, МАСОЮ Ва, МАгС(О)МАетЯЯ, МмАеБ(О)ВНР, МАеВБ(О2вМ, МАВ(О)2МАе ВУ, (ОО), 5(О)МАеНЯ (ОВ, 5(0)2МАВЯ Сів алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, Сч-6 галогеноалкіл, феніл, Сз.є циклоалкіл, 5-6--ленний гетероарильний фрагмент, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7--ленний гетероциклоалкільний фрагмент, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені Сі-є алкільні, Сг-є алкенільні, С2-є алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи КУ, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В'СА;
Ї являє собою -(СВ'ЗВ/)-, де КЗ та В", кожний, незалежно являють собою Н, Сів алкіл,
Св-о арил, від 5 до 10-членний гетероарил або від 4 до 10-ч-ленний гетероциклоалкіл, де С1-6 алкіл, Свло арил, 5-10-членний гетероарил або 4-10--ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений від 1 до З К"" групами, де кожний Б'" необов'язково заміщений 1-3 В"? членами; індекс п дорівнює 1, 2 або 3;
ВЗ являє собою Н або С:і-4 алкіл, що необов'язково заміщений галогеном, СМ, ОМ»,
С(О)МАгВе», МАВ, МАС(О)В, МАСОВІ, МАС(О)МАеНе», МАгБ(О)Ве, МА5(О)2Не»,
МмАБ(О)2МАеНЯя, (ОО), Б(О)МАвНая, 5(0)2889, 5(О)2МАеНЯ, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6-
членний гетероарильний фрагмент, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5 або 4-7--ленний гетероциклоалкільний фрагмент, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначений фенільні, Сз-7 циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи КУ, кожна, необов'язково заміщені 1 або 2 В»;
В"? вибраний з С:-є алкіла, Сг алкеніла, Сг-є алкініла, С:-є галогеноалкіла, Св-о арила, Сз-1о циклоалкіла, 5-10--ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-10-членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені Сі-є алкільні, Со-є алкенільні, С2-є алкінільні, Свє-о арильні, Сз-о циклоалкільні, 5-10- членні гетероарильні, та 4-10-членні гетероциклоалкільні групи КО, кожна, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 КА;
А", у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, МО», ОН, На, (ОО), сС()МмАенЯя сови оС) ОоС(О)МААЯ, 0 б(-МАе МАЯ, 0 МАО(-МАе)МАеВяя,
МАЯ МАО(ОР, 0 МАеС(ОО)На, 0 МАУС(ОМАеНАЯ, МА Б(ОВМ, 0 МАе5(О2В,
МАО(О)2МАе Я, Б(О)В, Б(О)МАеВЯ, (2, 5Б(О)2МАеВЯ, С.-6 алкіла, Сг-вє алкеніла, Сг-6 алкініла, Сі- галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-є алкільні, Сг-є алкенільні, С2-є алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи
В, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В»;
Ва, ДР, Деї та В Я, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н, С.г алкіла, Сг-4 алкеніла, Сг-4 алкініла, Сі-4 галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-4 алкільні, Сг алкенільні, С2-4 алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи
Ва, ВМ, Ве, та ВУ кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно
Ко) вибраними з К"»; альтернативно, В" та 297 разом з атомом нітрогена, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, що необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ;
Ве: являє собою Н або С. алкіл;
В" вибраний з С.-є алкіла, Сг-є алкеніла, Со-є алкініла та С:.-є галогеноалкіла; де зазначений
Сі-є алкіл, Сов алкеніл та Сг-є алкініл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ; альтернативно, КО та КЕ" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють З3-, 4-, 5-, 6-, або 7-членну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, або 10-членну гетероциклоалкільну групу; де зазначена 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членна циклоалкільна група та 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членна гетероциклоалкільна група, кожна, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 СА;
В": являє собою Н або С. алкіл, що необов'язково заміщений К'7;
В", у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, МО», ОВае", 582", С(О)В,
С(О)МАевЯа", 0 сонна ОС) ОоС(О)МАеЯ", 0 б(-МАеМАевЯ", 0 МАО(-МАеМАеВЯЯ,
МмАеТвЯ!, МАЄ С(О)НР, МАСОЮ Ва", 0 МАСС(О)МАеТНЯ?, 0 МАС 5Б(О)В, 0 МАБ(О)2В, мАг В(О)2МАетВЯ?, (ОО), 5(О)МАгВЯ?, (02857, 5(0)2МАгВУ, Сів алкіла, Сг-є алкеніла, Сг-6 алкініла, Сі- галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначеніС:-є алкільні, Сго-є алкенільні, Сг- алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи
В", кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В»;
Ваг", В, Ве? та У7, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н, С.-4 алкіла, Сог-4 алкеніла, Сг-4 алкініла, Сі-4 галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-4 алкільні, Сг алкенільні, С2-4 алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи бо Ва", В, Ве, та КУ", кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з К"»; альтернативно, В-7 та КУ" разом з атомом нітрогена, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, або 7--ленну гетероциклоалкільну групу, що необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В;
Ве", у кожному випадку, являє собою Н або С.-« алкіл;
В", у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, МО», ОВ», 5829, С(О)В,
С(О)МАЯЯ / С(0)0Н ОС(О)АР ОС(О)МАУВЯ, МАЯ, 0 МАС(О)В, 0 МА?С(О)ОВе»,
МмАС(ОМАВЯ МАБ(О)Вя, МА5(О)28я, МАБ(О)2МАеВея, 5(0)8Ря, (ОМА, 5(О)2В, 5(О)24МАе ра», С .4 алкіла, Сг-« алкеніла, Сг.-4 алкініла та С-:.4 галогеноалкіла;
Ваз, Ве та 99, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н та С..« алкіла; та
ВРУ, у кожному випадку, являє собою С.-« алкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули (І) у даному описі запропоновано сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, що являють собою інгібітори ЕСЕК4 та мають
Формулу (І):
Ов" в во о, в!!! во М д'о е2 т хХ сх ре М фі
Ф) (І)
Змінні КЕ", В, ВЗ, ВУ, В», ВО, В", В", Х та І визначені в будь-якому з варіантів реалізації винаходу сполуки Формули (1).
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули (І) у даному описі запропоновано сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, що являють собою інгібітори ЕСЕК4 та мають
Формулу (ІМ): ов" в во ) в"! во М 'о р2 й СХ щ р М
МО сно) о (М)
Змінні К", 82, ВЗ, Ве, В», ІЩВ'Я, В", Ви, Х та п визначені в будь-якому з варіантів реалізації винаходу сполуки Формули (1).
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули (І) у даному описі запропоновано сполуки Формули (М) або їх фармацевтично прийнятні солі, що володіють інгібуючою ЕСЕНА активністю.
ОСсН»з
Е
6, в! нзсо М 'о
Е тСтХх
Ж м че
М в:
Ом
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули (У), В": та В" взяті разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють Сз-є циклоалкіл, необов'язково заміщенний 1 або 2
ВА групами.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполук Формули (І), Б'Є та В" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну або циклогексильну групу. В одному варіанті реалізації винаходу Х являє собою СН. В іншому варіанті реалізації винаходу Х являє собою М.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули (І) у даному описі запропоновано сполуки Формули (МІ) або їх фармацевтично прийнятні солі, що володіють інгібуючою ЕСЕНА активністю.
ОСсН»з
Е
Х
-В/ нзсО мм
Е дех
Ж вк ча
М в:
Ом)
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули (МІ), ЕК" являє собою Сі-в алкіл, феніл, 5- або б6-членний гетероарил, Сз-є циклоалкіл або від 4- до б--ленний гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений від 1-2 членами, вибраними з галогена, Сч-« алкіла, СМ,
С..« галогеноалкіла, С.і-4 алкокси, феніла, Сз-є циклоалкіла, 5- або б-ч-ленного гетероарила, Сз-6 циклоалкіла або від 4- до б--ленного гетероциклоалкіла.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполук Формули (І) КК" являє собою метил, етил, ізопропіл, н-бутил, ціанометил, 2,2,2-трифлуороеєтил, феніл, З-піридил, 1-метил-1Н-піразол-З-іл, 1-метил-1Н-піразол-4-іл, тетрагідрофуран-З-іл, 3,З-дифлуороциклобутил, 2-метоксиетил, циклопропілметил, 2,2-дифлуороеєтил, бензил, 3-флуорорбензил, піридин-3З-ілметил, (1-метил- 1Н-піразол-4-іл)уметил, (1-метил-1Н-піразол-З-ілуметил або (тетрагідрофураніл-З-іл)уметил. В одному варіанті реалізації винаходу Х являє собою СН. В іншому варіанті реалізації винаходу Х являє собою М.
У деяких варіантах реалізації винаходу у даному описі запропоновано інгібітори ЕСЕКА
Формули (Іа):
Осн во о в'!! нНзсО М в'я е2 дл те; ' зм а: о, (а) або їх фармацевтично прийнятна сіль, де:
Вг являє собою Е або СІ;
В: являє собою Е або СІ;
Ї являє собою -(СВ'ЗА4)-, де З та К"", кожний, незалежно являє собою Н, Сі-є алкіл або
Св-о арил, де Сі-6 алкіл або Св-о арил необов'язково заміщений від 1 до З К"" групами або К'З та В": взяті разом з атомом карбону, к котрому вони приєднані, утворюють Сз-є циклоалкіл або від 4 до б-членну гетероциклоалкільну групу; де Сзвє циклоалкіл або від 4 до б-членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена від 1 до З К'";
ВЗ являє собою Н або метил;
В"? вибраний з С:-є алкіла, Сг алкеніла, Сг-є алкініла, С:-є галогеноалкіла, Св-о арила, Сз-1о циклоалкіла, 5-10--ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-10-членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С-і-є алкільні, Сг-є алкенільні, Сг-є алкінільні, Св-о арильні, Сз-іо циклоалкільні, 5-10- членні гетероарильні, та 4-10-членні гетероциклоалкільні групи КО, кожна, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 КА;
А", у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, МО», ОН, На, (ОО),
СМ сС(ОвНаи ОоС(О)в ОоС(ОМАевЯ, 0 С(-МАеМААЯ, 0 МАО(-МАе МАЯ,
МАЯ МАО(ОР, 0 МАеС(ОО)На, 0 МАУС(ОМАеНАЯ, МА Б(ОВМ, 0 МАе5(О2В,
МАО(О)2МАе Я, Б(О)В, Б(О)МАеВЯ, (2, 5Б(О)2МАеВЯ, С.-6 алкіла, Сг-вє алкеніла, Сг-6 алкініла, Сі- галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-є алкільні, Сг-є алкенільні, С2-є алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи
В'са, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КК»;
Ва, ДР, Деї та В Я, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н, С.г алкіла, Сг-4 алкеніла, Сг-4 алкініла, Сі-4 галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-4 алкільні, Сг алкенільні, С2-4 алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи
Ва", В, дет та 9ч, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними 3 во; альтернативно, Ве" та 9: разом з атомом нітрогена, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, що необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ;
Ве, у кожному випадку, незалежно являє собою Н або С.-« алкіл;
В" вибраний з Сз.-в алкіла, Сг-є алкеніла, Сг-є алкініла та С: є галогеноалкіла; альтернативно, КО та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7--ленну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; де зазначена 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленна циклоалкільна група та 4-, 5-, 6- або 7--ленна гетероциклоалкільна група, кожна, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 ВА;
В", у кожному випадку, незалежно вибраний з ОН, СМ, аміно, галогена, С.-в алкіла, Сі-4 алкокси, Сі-4 алкілтіо, Сі алкіламіно, ди(Сі-4 алкіл)ламіно, Сі-4 галогеноалкіл та Сі-4 галогеноалкокси;
В", у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, МО», ОНе», 58Наз, С(О)Ве»,
С(О)МАнЯ, 0 С(00Н ОС(О)А ОС(О)МАеЯНЯя МАННЯ, 0 МАО), 0 МА?С(ООВе»,
МмАС(ОМАВЯ МАБ(О)Вя, МА5(О)28я, МАБ(О)2МАеВея, 5(0)8Ря, (ОМА, 5(О)2В, 5(0)2МА Ве», С. г алкіла, Сг-« алкеніла, Сг.« алкініла та С:.4 галогеноалкіла;
Ве, де та В99, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н та С. алкіла; та
В, у кожному випадку, незалежно являє собою С- алкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполук Формули (Іа), що описані вище, ЇЇ. являє собою -(СВ'ЗВАУ) -, де ВЗ та В"", кожний, незалежно являють собою Н, Сі-в алкіл, та Св-ло арил, де Сі-є алкіл та Село арил необов'язково заміщений від 1 до З незалежно вибраними групами
В".
У деяких варіантах реалізації винаходу Х являє собою М.
У деяких варіантах реалізації винаходу Х являє собою СІ.
У деяких варіантах реалізації винаходу К5 являє собою Н, галоген, СМ або С:-в алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу КУ являє собою Н. У деяких варіантах реалізації винаходу
ВУ являє собою С-є алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу КУ являє собою метил. У деяких варіантах реалізації винаходу КУ являє собою галоген. У деяких варіантах реалізації винаходу КУ являє собою СМ.
У деяких варіантах реалізації винаходу К' являє собою С;:із алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу ЕК! являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу К? являє собою галоген. У деяких варіантах реалізації винаходу К2 являє собою флуор. У деяких варіантах реалізації винаходу К2 являє собою хлор.
У деяких варіантах реалізації винаходу КЗ являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації винаходу К" являє собою Сі-з алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу К" являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу К? являє собою галоген. У деяких варіантах реалізації винаходу В? являє собою флуор. У деяких варіантах реалізації винаходу В? являє собою хлор.
У деяких варіантах реалізації винаходу К? являє собою флуор та Е? являє собою флуор. У
Зо деяких варіантах реалізації винаходу К? являє собою хлор та КК? являє собою хлор.
У деяких варіантах реалізації винаходу В" являє собою С.-в алкіл, феніл, 5- або б-ч-ленний гетероарил, Сзвє циклоалкіл або від 4- до б-членний гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений від 1-2 членами, вибраними з галогена, Сі алкіла, СМ, Счі-4 галогеноалкіла, С:-« алкокси, феніла, Сз-є циклоалкіла, 5- або б--ленного гетероарила або від 4- до б-ч-ленного гетероциклоалкіла.
У деяких варіантах реалізації винаходу К" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, н- бутил, ціанометил, 2,2,2-трифлуороеєтил, феніл, З-піридил, 1-метил-1Н-піразол-З-іл, 1-метил- 1Н-піразол-4-іл, тетрагідрофуран-З-іл, 3,3-дифлуороциклобутил, 2-метоксиетил, циклопропіл, циклопропілметил, 2,2-дифлуороетил, бензил, 3З-флуоробензил, піридин-З3-ілметил, (1-метил- 1Н-піразол-4-іл)метил, (1-метил-1Н-піразол-З-іл)уметил, (тетрагідрофураніл-з-ілуметил, -2- флуороетил, 4-піридил, (піперидин-4-іл)метил, (1-метилпіперидин-4-іл)метил, (1- метоксикарбонілпіперидин-4-іл)метил, (1-метилсульфонілпіперидин-4-іл)метил, тетрагідропіран- 4-іл, циклобутил, циклопентил, ізобутил, 1--(циклобутилметил) або //4-метил-М- ізопропілпіперидин-1-карбоксамід.
У деяких варіантах реалізації винаходу К" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, н- бутил, ціанометил, 2,2,2-трифлуороеєтил, феніл, З-піридил, 1-метил-1Н-піразол-З-іл, 1-метил- 1Н-піразол-4-іл, тетрагідрофуран-З-іл, 3,3-дифлуороциклобутил, 2-метоксиетил, циклопропіл, циклопропілметил, 2,2-дифлуороетил, бензил, 3З-флуоробензил, піридин-З3-ілметил, (1-метил- 1Н-піразол-4-іл)метил, (1-метил-1Н-піразол-3-іл)уметил або (тетрагідрофураніл-З3-іл)уметил.
У деяких варіантах реалізації винаходу К" являє собою етил, пропіл, ізопропіл, ціанометил, 2,2,2-трифлуороетил, 2,2-дифлуороетил, феніл, З-піридил, 1-метил-1Н-піразол-зЗ-іл, тетрагідрофуран-З-іл, 3,3-дифлуороциклобутил, 2-метоксиетил, циклопропіл, циклопропілметил, З-флуоробензил, піридин-З-ілметил, (1-метил-1Н-піразол-4-іл)уметил або (тетрагідрофураніл-З3-іл)метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу К'/ являє собою 2-флуороеєтил, 4-піридил, (піперидин-4-іл)метил, (1-метилпіперидин-4-іл)метил, (1-метоксикарбонілпіперидин-4-іл)метил, (1-метилсульфонілпіперидин-4-іл) тетрагідропіран-4-іл, циклобутил, циклопентил, ізобутил, 1- (циклобутилметил) або 4-метил-М-ізопропілпіперидин-1-карбоксамід.
У деяких варіантах реалізації винаходу К' являє собою Сі-з алкіл; К2 являє собою галоген; 60 ВЗ являє собою Н; К" являє собою С.-з алкіл; та КЕ? являє собою галоген.
У деяких варіантах реалізації винаходу К" являє собою Сі-з алкіл; К2 являє собою ЕЕ; КЗ являє собою Н; ЕК" являє собою С.-з алкіл; та ЕЕ: являє собою ЕК.
У деяких варіантах реалізації винаходу КЕ! являє собою метил; КВ? являє собою Е; ВЗ являє собою Н; ВЕ являє собою метил та БЕ? являє собою Е.
У деяких варіантах реалізації винаходу КЕ! являє собою С.-з алкіл; Б? являє собою СІ; ВЗ являє собою Н; В" являє собою С.-з алкіл та 2? являє собою СІ.
У деяких варіантах реалізації винаходу В' являє собою метил; К? являє собою СІ; КЗ являє собою Н; ВЕ являє собою метил; та 2? являє собою СІ.
У деяких варіантах реалізації винаходу К'? являє собою Сі-є алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу КО являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу КК" являє собою Сі-є алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу К'"! являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу КО та КК", кожний, являють собою С:-в алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу КЗ та К", кожний, являють собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу КО та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, б6- або 7-членну циклоалкільну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу В'О та В" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5- або б-ч-ленну циклоалкільну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу КО та КЕ" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4- або 5-ч-ленну циклоалкільну групу.
У деяких варіантах реалізації винаходу КО та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу КО та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклобутильну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу КО та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопентильну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу КО та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклогексильну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу КО та КЕ" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклогептильну групу.
У деяких варіантах реалізації винаходу КО та ВЕ" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 ВА. У деяких варіантах реалізації винаходу КО та КК" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклобутильну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 В'А, У деяких варіантах реалізації винаходу КО та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопентильну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 КА. У деяких варіантах реалізації винаходу КО? та ЯК" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклогексильну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 СА,
У деяких варіантах реалізації винаходу КО та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну або циклогексильну групу.
У деяких варіантах реалізації винаходу КО та ВЕ" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну або циклопентильну групу.
У деяких варіантах реалізації винаходу КО та ВЕ" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу.
У деяких варіантах реалізації винаходу КО та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідропіранільну групу (наприклад, 2-тетрагідропіраніл, 3- тетрагідропіраніл або 4-тетрагідропіраніл), тетрагідрофуранільну групу (наприклад, 2- тетрагідрофураніл або З-тетрагідрофураніл), тетрагідротіофенільну групу (наприклад, 2- тетрагідротіофеніл або З-тетрагідротіофеніл), піролідинільну групу (наприклад, 2-піролідиніл або З-піролідиніл), піперидинільну групу (наприклад, 2-піперидиніл, З-піперидиніл або 4- піперидиніл), 2-морфолініл або З-морфолініл, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2
ВА групами. У деяких варіантах реалізації винаходу КО та В" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідропіранільну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу К'? та В" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідропіранільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 В'"А, У деяких варіантах реалізації винаходу К'? та В" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідрофуранільну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу КО та ЕК" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідрофуранільну групу, необов'язково заміщену ВА, У деяких варіантах реалізації винаходу КО та ЕК" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу
В'Є та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільну групу, 60 необов'язково заміщену В'СА,
У деяких варіантах реалізації винаходу І являє собою - (СВ'ЗА)-, де ВЗ та ВК, кожний, незалежно являють собою Н, С'-в алкіл, Св-о арил, 5-10-членний гетероарил або 4-10-членний гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений від 1-3 В"" групами; та п дорівнює 1 або 2. У деяких варіантах реалізації винаходу І. являє собою -(СВ'ЗВУ)-, де КЗ та В"", кожний, незалежно являють собою Н, С'-в алкіл, Св-о арил, 5-10-членний гетероарил або 4-10-членний гетероциклоалкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу І. являє собою -(СВ'ЗВ/)-, де ВЗ та В", кожний, незалежно являють собою Н або В'З та В", що взяті разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють від З до б-членні циклоалкільні групи або від 4 до 7-членні гетероциклоалкільнігрупи, де від З до б--ленна циклоалкільна група або від 4 до 7-членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена від 1 або 2 К'"" групами. У деяких варіантах реалізації винаходу Ї являє собою -(С8'ЗВ'Я)и-, де КЗ та КК", кожний, незалежно являють собою Н або К"З та А"», що взяті разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють від З до б-ч-ленні циклоалкільні групи або від 4 до 7-ч-леннігетероциклоалкільні групи.
У деяких варіантах реалізації винаходу І. являє собою -СН2С(В'З)(В/)- або -С(ВЗ33В8УСН»-, де ВЗ та ВК". що взяті разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільнуї, циклобутильну, циклопентильну або циклогексильну групи, кожна з яких необов'язково заміщена 1 або 2 К'" групами. У деяких варіантах реалізації винаходу ЇЇ являє собою -СНаС(В"З)(ВУ)- або -С(В"ЗВУСН»-, де КЗ та К"", що взяті разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну або циклогексильну групи.
У деяких варіантах реалізації винаходу І. являє собою -СНаС(В3)(В)- або -С(АЗ)(АУСН»-, де КЗ та КК", що взяті разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідропіранільну групу (наприклад, 2-тетрагідропіраніл, З-тетрагідропіраніл або 4- тетрагідропіраніл), тетрагідрофуранільну групу (наприклад, 2-тетрагідрофураніл або 3- тетрагідрофураніл), тетрагідротіофенільну групу (наприклад, 2-тетрагідротіофеніл або 3- тетрагідротіофеніл), піролідинільну групу (наприклад, 2-піролідинілабо З-піролідиніл), піперидинільну групу (наприклад, 2-піперидиніл, З-піперидиніл або 4-піперидиніл), 2-морфолініл або З-морфолініл, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 В" групами. У деяких варіантах реалізації винаходу І являє собою -СНоС(В'3)(8)- або -С(В'З3А)СН»-, де КЗ та
В"", що взяті разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідропіранільну групу (наприклад, 2-тетрагідропіраніл, З-тетрагідропіраніл або 4-тетрагідропіраніл), тетрагідрофуранільну групу (наприклад, 2-тетрагідрофураніл або З-тетрагідрофураніл), тетрагідротіофенільну групу (наприклад, 2-тетрагідротіофеніл або З-тетрагідротіофеніл), піролідинільну групу (наприклад, 2-піролідиніл або З-піролідиніл), піперидинільну групу (наприклад, 2-піперидиніл, З-піперидиніл або 4-піперидиніл), 2-морфолініл або З-морфолініл.
У деяких варіантах реалізації винаходу І являє собою -(СНг)-, де п дорівнює 1, 2 або 3. В одному варіанті реалізації винаходу І. являє собою СН».
У деяких варіантах реалізації винаходу І являє собою -(СНг)-, де п дорівнює 1 або 2.
В переважному варіанті реалізації винаходу КУ являє собою Н. В іншому переважному варіанті реалізації винаходу БК? являє собою Н. В іншому переважному варіанті реалізації винаходу Х являє собою СН. В іншому переважному варіанті реалізації винаходу Х являє собою
М.
У деяких варіантах реалізації винаходу К!" являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу КЗ являє собою Н або С... алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу КЗ являє собою Н або метил. У деяких варіантах реалізації винаходу КЗ являє собою Н. У деяких варіантах реалізації винаходу КЗ являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу К'? являє собою Н або С..-4 алкіл, що необов'язково заміщений В"; де В"", у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, ОБ", С(О)В,
С(ОМА НЯ, 0 С(0ОНаОС(О)вР ОС(ОМАевЯ?, МАЯ, 0 МАЄС(ОВР, 0 МАСОВУ",
МмАС(ОМАгТВУ, МА 5(О)ВЬ, МАУ (0287, МАУ 5(О)2МАеТВЯ, (0), (ОМА, Б(О)2В,
Сі.« алкіла, Сг-4« алкеніла, Сг-4 алкініла та С:-4 галогеноалкіла.
У деяких варіантах реалізації винаходу Ка", Ве" та ВУЗ", у кожному випадку, незалежно вибрані з Н та С.г алкіла; та кожний Б" незалежно являє собою С. алкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу К'2? являє собою Н або С. алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу К'? являє собою Сі-4 алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу К"? являє собою Сі-4 алкіл, заміщений -М(СНвз)». У деяких варіантах реалізації винаходу К"? являє собою -СНо-М(СНз)». У деяких варіантах реалізації винаходу К'"? являє собою метил. У деяких варіантах реалізації винаходу К'? являє собою С.-4 алкіл, заміщений піперидин-1-ілом. У деяких 60 варіантах реалізації винаходу КК"? являє собою -СНа(піперидин-1-іл)
У деяких варіантах реалізації винаходу К'? являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації винаходу даний опис стосується інгібітора ЕСЕК4, що являє собою сполуку Формули (ІБ): ок"
ВЗ во в) в"! о М Во е2 й х вв ррюига х ре М в':2 чи о впигь (ІБ) або його фармацевтично прийнятну сіль, де Х, ЇЇ, КК", Ве, ВЗ, Ве, ВА», ВВ, Во, А" та КК 2 знаходяться у відповідності з визначеннями в даному документі; Б'га являє собою Н та К/25 являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації винаходу даний винахід стосується інгібітора РГСЕН4, що являє собою сполуку Формули (Іс):
ОСНз ве? в'! нзсО М в'я 2
Кк дк В риига - | М в'2 й- агави о! р2Ь (Іс) або його фармацевтично прийнятну сіль, де Ї, К2, В», НВ, ВО, ДА" та В"? знаходяться у відповідності з визначеннями в даному документі; БК /22 являє собою Н та В/25 являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації винаходу К/72 являє собою Н, Е, метил або трифлуорометил.
У деяких варіантах реалізації винаходу Б'25 являє собою Н, Е, метил або трифлуорометил.
Крім того, зрозуміло, що деякі відмінні ознаки винаходу, які для ясності, описані в контексті окремих варіантів реалізації винаходу, також можуть бути представлені в комбінації в одному варіанті реалізації винаходу. та навпаки, різні відмінні ознаки винаходу, які для стислості, описані в контексті одного варіанта реалізації винаходу, також можуть бути надані окремо або у будь-якій зручній подкомбінації.
У різних місцях в даному описі замісники сполук з даного винаходу описані в групах або в діапазонах. Зокрема, передбачається, що винахід включає в себе кожну окрему подкомбінацію членів таких груп та діапазонів. Наприклад, термін «Сі-є алкіл» спеціально призначено для індивідуального опису метила, етила, Сз алкіла, Са алкіла, С» алкіла та Свє алкіла.
У різних місцях даного опису описані різні арильні, гетероарильні, циклоалкільні та гетероциклоалкільні кільця. Якщо не вказано інше, зазначені кільця можуть бути прикріплені до іншої частини молекули в будь-якому кільцевому члені наскільки це допускається валентністю.
Наприклад, термін «піридинове кільце» або «піридиніл» може стосуватися піридин-2-ільного,
Зо піридин-3-ільного або піридин-4- ільного кільця.
Термін «п-членний», де п дорівнює цілому числу, зазвичай описує кількість атомів у фрагменті, що утворюють кільце, де число атомів, що утворюють кільце, дорівнює п.
Наприклад, піперидиніл являє собою приклад б-членного гетероциклоалкільного кільця, піразоліл є прикладом 5-ч-ленного гетероарильного кільця, піридил являє собою приклад 6- членного гетероарильного кільця та 1,2,3,4-тетрагідронафтален є прикладом 10-членної ціклоалкільної групи.
Для сполук з даного винаходу, в яких змінна з'являється більше одного разу, кожна змінна може являти собою іншу групу, незалежно вибрану з групи, яка визначає змінну. Наприклад, коли описується структура, що має дві групи К, які одночасно присутні в одній і тій самій сполуці, дві К-групи можуть являти собою різні фрагменти, незалежно вибрані з групи, визначеної для К.
Визначення
У контексті даного документа фраза «необов'язково заміщений» означає незаміщений або заміщений.
У контексті даного документа «заміщений» означає, що атом водню заміщений неводневою групою. Слід розуміти, що заміщення при даному атомі обмежене валентністю.
У контексті даного документа термін «Сі», де і та | дорівнюють цілим числам, що використовуються в комбінації з хімічною групою, позначає діапазон числа атомів карбону в хімічній групі з і-ї, що визначає діапазон. Наприклад, Сз-є алкіл стосується алкільної групи, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів карбону.
У контексті даного документа «алкіл», що використовується самостійно або в поєднанні з іншими термінами, стосується насиченої вуглеводневої групи, яка може бути лінійною або розгалуженою. У деяких варіантах реалізації алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів карбону. Приклади алкільних фрагментів включають, але не обмежуються ними, хімічні групи, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил--, н-пентил, 2-метил-1-бутил, З-пентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропіл тощо. У деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група являє собою метил, етил або пропіл.
У контексті даного документа «Сі алкілен», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, означає зв'язуючу насичену двовалентну вуглеводневу групу, яка може бути з нормальним або розгалуженим ланцюгом, маючи від і до | атомів карбону. У деяких варіантах реалізації винаходу алкіленовая група містить від 1 до 4 атомів карбону, від 1 до З атомів карбону, або від 1 до 2 атомів карбону. Приклади алкіленових фрагментів включають, але не обмежуються ними, хімічні групи, такі як метилен, етилен, 1,1-етилен, 1,2- етилен, 1,3-пропілен, 1,2-пропілен, 1,1-пропілен, ізопропілен тощо.
У контексті даного документа «алкеніл», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, стосується алкільної групи, що має один або декілька подвійних зв'язків карбон-карбон. У деяких варіантах реалізації винаходу алкенільний фрагмент містить від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів карбону. Наприклад алкенільні групи включають, але не обмежуються ними, етиніл, н-пропеніл, ізопропеніл, н-бутеніл, втор-бутеніл тощо.
У контексті даного документа «алкініл», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, стосується алкільної групи, що має один або більше потрійних зв'язків карбон-карбон. У деяких варіантах реалізації винаходу алкінільний фрагмент містить від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів карбону. Наприклад, алкінільні групи включають, але не обмежуються ними, етиніл, пропін-1-іл, пропін-2-іл тощо.
У контексті даного документа «галоген», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, включає в себе флуор, хлор, бром та іод. У деяких варіантах реалізації винаходу галоген являє собою Е або СІ. У деяких варіантах реалізації винаходу п дорівнює РЕ.
У контексті даного документа «галогеноалкіл», що використовується самостійно або в комбінації з іншими умовами, стосується алкільної групи, що має до насичення повної валентності замісники атомів галогенів, які можуть бути як однакові, так та різні. У деяких варіантах реалізації винаходу атоми галогенів являються собою атоми фтору. У деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів карбону. Наприклад, галогеналкільні групи включають СЕз, СаЕ5, СНЕ», ССіз, СНО», С2Сі5 тощо.
У контексті даного документа «алкокси», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -О-алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів карбона. Наприклад, алкокси- групи включають метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси та ізопропокси), т-бутокси тощо. У деяких варіантах реалізації винаходу алкокси являє собою метокси.
У контексті даного документа «галогеноалкокси», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -О-(галогеноалкіл). У деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів карбона. Приклад галогеноалкокси-групи являє собою -ОСЕз.
У контексті даного документа «аміно», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, стосується МН».
У контексті даного документа «алкіламіно», що використовується самостійно або в бо комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -МН(алкіл). У деяких варіантах реалізації винаходу алкіламіно-група має від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів карбона. Наприклад, алкіламіно-групи включають метиламіно, етиламіно, пропіламіно (наприклад, н-пропіламіно та ізопропіламіно) тощо.
У контексті даного документа «діалкіламіно», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -М(алкіл)». Наприклад, діалкіламіно- групи включають диметиламіно, діетиламіно, дипропіламіно (наприклад, ди(н-пропіл)аміно та ді(ізопропілламіно тощо. У деяких варіантах реалізації винаходу кожна алкільна група незалежно має від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів карбона.
У контексті даного документа «алкілтіо», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -5-алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група має від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів карбона.
У контексті даного документа «циклоалкіл», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, стосується неароматичного циклічного вуглеводню, що включає циклізовані алкільні та алкенільні групи. Циклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, мають 2, З або 4 анельованих, місткових або спіро-кілець) кільцеві системи. В визначення ціклоалкіла також включені фрагменти, які мають одно або більше ароматичних кілець (наприклад, арильні або гетероарильні кільця), анельованих (тобто, мають один спільний зв'язок) до циклоалкільного кільця, наприклад, бензо-похідні циклопентана, циклогексена циклогексана тощо, або піридо-похідні циклопентана або циклогексана. Атоми карбона, що утворюють кільце циклоалкільної групи, можуть додатково бути замінені на оксо.Циклоалкільні групи також включають циклоалкілідени. термін «циклоалкіл» також включає в себе місткові ціклоалкільні групи (наприклад, неароматичні циклічні вуглеводневі фрагменти, що містять щонайменше один містковий карбон, такі як адамантан-1-іл) та спіроциклоалкіл (наприклад, неароматичні вуглеводневі фрагменти, що містять щонайменше два кільця, анельованих при одному атомі карбону, наприклад спіро(2,5|октан тощо). У деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкільна група має З -10 кільцевих членів, або 3-7 кільцевих членів або 3-6 кільцевих членів. У деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкільна група являє собою моноциклічну або біциклічну. У деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкільна група являє собою моноциклічну. У деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкільна група являє
Зо собою Сз; моноциклічну циклоалкільну групу. Наприклад, циклоалкільні групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил циклогептил циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатриєніл, норборніл, норпиніл, норкарніл, тетрагідронафталеніл, октагідронафталеніл, інданіл тощо. У деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкільна група являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
У контексті даного документа «гетероциклоалкіл», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, стосується неароматичного кільця або кільцевої системи, які можуть містити одну або більше алкеніленових або алкініленових груп, як частини структури кільця, яке незалежно має щонайменше один гетероатомний кільцевий член, вибраний з нітрогена, сульфуру, оксигена та фосфору. Гетероциклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, мають 2, З або 4 анельованих, місткових або спіро-кілець) кільцеві системи. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкільна група являє собою моноциклічну або біциклічну групу, що незалежно має 1, 2, З або 4 гетероатомів, вибраних з нітрогена, сульфуру та оксигена. Також в визначення гетероциклоалкіла включені фрагменти, які мають одне або кілька ароматичних кілець (наприклад, арильне або гетероарильне кільце), анельованих (тобто мають спільний зв'язок) до неароматичного кільцяюкільцегетероциклоалкіла, наприклад, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін тощо.
Гетероциклоалкільні групи можуть також включати в себе місткові гетероциклоалкільні групи (наприклад, гетероциклоалкільний фрагмент, що містить щонайменше один містковий атом, такий як азаадамантан-і-іл тощо) та спірогетероциклоалкільні групи (наприклад, гетероциклоалкільний фрагмент, що містить щонайменше два кільця, анельованих при одному атомі, наприклад, (|1,4-діокса-8-аза-спіро|4,5|декан-М-іл| тощо). У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкільна група містить від З до 10 кільцевьїх атомів, що утворюють кільце атомів, від 4 до 10 атомів, що утворюють кільце атомів або від З до 8 атомів, що утворюють кільце атомів. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкільна група містить від 1 до 5 гетероатомів, від 1 до 4 гетероатомів, від 1 до З гетероатомів або від 1 до 2 гетероатомів.
Атоми карбону або гетероатоми в кільці(ях) гетероциклоалкільної групи можуть бути окиснені з утворенням карбонілу, М-оксиду, або сульфонільної групи (або іншого окисненого зв'язку) або атом нітрогена може бути кватернізований. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкільна частина являє собою С27 моноциклічну гетероциклоалкільну групу. У бо деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкільна група являє собою морфолінове кільце, піролідинове кільце, піперазинове кільце, піперидинове кільце, дигідропіранове кільце, тетрагідропіранове кільце, тетрагідропіридинове, азетидинове кільце або тетрагідрофуранове кільце. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкіл являє собою 4-7-членний гетероциклоалкільний фрагмент, що містить карбон та 1, 2, або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкіл являє собою 4-10- членний гетероциклоалкільний фрагмент, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5.
У контексті даного документа термін «арил», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, стосується моноциклічного або поліциклічного (наприклад, такого, що має 2 конденсованих кільця) ароматичного вуглеводневого фрагмента, такого як, але що не обмежується ним, феніл, 1-нафтил, 2-нафтил тощо. У деяких варіантах реалізації винаходу арильні групи мають від б до 10 атомів карбона, або 6 атомів карбона. У деяких варіантах реалізації винаходу арильна група являє собою моноциклічну або біциклічну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу арильна група являє собою феніл або нафтил.
У контексті даного документу термін «гетероарил», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, стосується моноциклічного або поліциклічного (наприклад того, що має 2 або З конденсованих кільця) ароматичного вуглеводневого фрагменту, що має один або кілька гетероатомних кільцевих членів, незалежно вибраних з нітрогена, сульфуру та оксигена. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероарильна група являє собою моноциклічну або біциклічну групу, що містить 1, 2, З або 4 гетероатома, незалежно вибраних з нітрогена, сульфуру та оксигена. Наприклад, гетероарильні групи включають, але не обмежуються ними, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, фурил, тіеніл, імідазоліл, тіазоліл, індоліл, пірил, оксазоліл, бензофурил, бензотієніл, бензтіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, індазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, ізотіазоліл, пуриніл, карбазоліл, бензімідазоліл, індоліл, піроліл, триазоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензізоксазоліл, іимідазо(|1,2-
Бгіазоліл або тому подібне. Атоми карбону або гетероатоми в кільці(ях) гетероарильної групи можуть бути окиснені з утворенням карбонілу, М-оксиду або сульфонільної групи (або іншого окисненого зв'язку) або атом нітрогену може бути кватернізований, за умови, що ароматичний характер кільця зберігається. В одному варіанті реалізації винаходу гетероарильна група являє
Зо собою від 5 до 10-членну гетероарильну групу. В іншому варіанті реалізації винаходу гетероарильна група являє собою 5- або б-членну гетероарильну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероарил являє собою 5-6--ленний гетероарильний фрагмент, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероарил являє собою 5-10-членний гетероарильний фрагмент, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5.
Сполуки, що описані в даному документі, можуть бути асиметричними (наприклад, мають один або більше стереоцентрів). Всі стереоіїзомери, такі як енантіомери та діастереомери, призначені, якщо не вказано інше. Сполуки з даного винаходу, які містять асиметрично заміщені атоми карбону, можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній формах. Методи отримання оптично активних форм з оптично неактивних вихідних матеріалів відомі в даній галузі техніки, наприклад, шляхом розділення рацемічних сумішей або шляхом стереоселективного синтезу. Багато геометричних ізомерів олефінів, С-М подвійних зв'язків та тому подібні також можуть бути присутніми в описаних в даного документі сполуках, та усі такі стабільні ізомери передбачені даним винаходом. Цис- та транс-геометричні ізомери сполук з даного винаходу описані та можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або у вигляді розділених ізомерних форм. Розділення рацемічних сумішей сполук може бути здійснено за допомогою методів, що відомі в даній галузі техніки. Приклад методів включать дробну перекристалізацію з використанням хіральної розділюючої кислоти, яка є оптично активною, з органічною кислотою, що утворює сіль. Прийнятні розділюючі агенти для методів дробної перекристалізації являють собою, наприклад, оптично активні кислоти, такі як Ю- та І -форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти або різноманітних оптично активних камфорсульфонових кислот.
Інші розділюючі агенти, що є придатними для методів дробної кристалізації, включають стереоізомерно чисті форми метилбензиламіну (наприклад, 5 та К форми або діастереомерно чисті форми), 2-фенілгліцинолу, норефедрину, ефедрину, М-метилефедрину, циклогексилетиламіну, 1,2-діаміноциклогексану тощо.
Розділення рацемічних сумішей також може бути здійснено шляхом елюювання на колонці, заповненій оптично активним розділюючим агентом (наприклад, динітробензоїлфенілгліцином).
Прийнятна композиція розчинника для елюювання може бути визначена фахівцем в даній галузі бо техніки.
Сполуки з даного винаходу також включають таутомерні форми. Таутомерні форми є результатом обміну місцями одинарного зв'язку з сусіднім подвійним зв'язком разом з супутньою міграцією протона. Таутомерні форми включають в себе прототропні таутомери, які є ізомерними станами протонування, що мають однакову емпіричну формулу та сумарний заряд.
Приклад прототропних таутомерів включає кетон-енольні пари, амід-імідні кислотні пари, лакто- лактимні пари, енамін-імінові пари та кільцеві форми, де протон може займати два або більше положень гетероциклічної системи, наприклад, 1Н- та ЗН-імідазолу, 1Н-, 2Н- та 4Н-1,2,4- триазолу, 1Н- та 2Н-ізоіндолу та 1Н- та 2Н-піразолу. Таутомерні форми можуть перебувати в рівновазі або бути стерично заблоковані в одній формі шляхом відповідного заміщення.
Сполуки з даного винаходу також включають всі ізотопи атомів, присутніх в проміжних або кінцевих сполуках. Ізотопи включають ті атоми, які мають той же атомний номер, але різні масові числа. Так, наприклад, ізотопи водню включають тритій та дейтерій.
Термін «сполука», який використовується в даному документі, включає всі стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери, та ізотопи проілюстрованих структур. Всі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути знайдені разом з іншими речовинами, такими як вода та розчинники (наприклад, у формі гідратів та сольватів) або можуть бути виділені.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки з даного винаходу або їх солі, є істотно розділеними. Термін «істотно розділений» означає, що сполука являє собою, щонайменше, частково або суттєво розділену із середовищем, в якому вона утворилася або була виявлена.
Часткове розділення може включати в себе, наприклад, композиції, збагачені сполуками з даного винаходу. Істотне розділення може включати композиції, що містять щонайменше близько 5095, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 7095, щонайменше близько 8095, щонайменше близько 909565, щонайменше близько 9595, щонайменше близько 9795, або щонайменше близько 9995 мас. сполук з даного винаходу або їх солей. Способи виділення сполук та їх солей є звичайними в даній галузі техніки.
Фраза «фармацевтично прийнятний» використовується в даному документі для позначення таких лігандів, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які з медичної точки зору, є придатними для застосування при приведенні в контакт з тканинами людських істот та тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми або
Зо ускладнення, пропорційно розумному співвідношенню користі/ризику. Винахід також включає фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних в даному документі. У контексті даного документу «фармацевтично прийнятні солі» стосуються похідних описаних сполук, в яких вихідну сполуку модифікують, отримуючи її кислотні або основні солі. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються ними, солі основних залишків неорганічних або органічних кислот, таких як аміни; лужні або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти; тощо. Фармацевтично прийнятні солі з даного винаходу включають нетоксичні солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі з даного винаходу можуть бути синтезовані прийнятими хімічними методами з вихідної сполуки, що містить основний або кислотний фрагмент.. Як правило, такі солі можуть бути отримані шляхом введення в реакцію вільних кислотних або основних форм зазначених сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або в суміші обидвох; як правило, кращими є неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, спирти (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол або бутанол) або ацетонітріл (АСМ). Списки відповідних солей можна знайти в
Ветіпдіюоп Ріпаптасеціїса! 5сіепсев 17-е вид., Маск Рибіїзпіпда Сотрапу, Еазіоп, Ра., 1985, стор. 1418 та доитпаї! ої Рпаптасеціїса! осієпсе, 66, 2 (1977), кожний з яких включений в даний опис в повному обсязі шляхом посилання
У даному документі можуть бути використані такі умовні скорочення: АСОН (оцтова кислота);
АсгО (ангідрид оцтової кислоти); водн. (водний); атм. (атмосфера(и)); Вос (трет- бутоксикарбоніл); Бг (уширений); Ср (карбоксибензил); вирах. (вирахувано); 4 (дублет); аа (дублет дублетів)) ДХМ (дихлорметан); ОЕАЮО (діетилазодикарбоксилат); ІА (М,М'- діізопропілазодикарбоксилат); БІРЕА (М,М-діїзопропілетиламін); ДМФА (М,М-диметилформамід);
Е (етил); ЕІАсС (етилацетат); г (грам(и)); год (година(и)); НАТО (М,М,М',М'-тетраметил-О-(7- азабензотриазол-1-ил)ууронію гексафторфосфат); НС (соляна кислота); ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія); Гц (герци); У (константа спін-спінової взаємодії); РХ-
МС (рідинна хроматографія-мас-спектрометрія); т (мультиплет); М (молярний); мхПБК (3- хлорпероксибензойна кислота); Ма5О» (сульфат магнію); МС (Мас-спектрометрія); Ме (метил); месм (ацетонітрил); МеОнН (метанол); мг (міліграм(и)); хв. (хвилина(и)); мл (мілілітр(и)); ммоль (мілімоль(і)); М (нормальний); Мансоз (гідрокарбонат натрію); Масон (гідроксид натрію); Маг25О04 60 (сульфат натрію); МНАСІ (хлорид амонію); МНАОН (гідроксид амонію); нМ (наномолярний); ЯМР
(ядерний магнітний резонанс); ОТ (трифлуорметансульфонат); Ра (паладій); РА (феніл); пМ (пікомолярний); РМВ (пара-метоксибензил), РОСІз (фосфорилхлорид); "Е-ВЕРХ (обернено- фазна високоефективна рідинна хроматографія); 5 (синглет); Її (триплет або третичний); ТВ5 (трет-бутилдиметилсіліл); трет (третичний); й (триплет триплетів); Її-Ви (трет-бутил); ТФА (трифлуороцтова кислота); ТГФ (тетрагідрофуран); мкг(мікрограм(и)); мкл (мікролітр(и)); мкм (мікромолярний); 9о мас. (масовий відсоток).
Синтез
Сполуки з даного винаходу, включаючи їх солі, можуть бути отримані з використанням відомих методів органічного синтезу та відповідно до різноманітно можливих методів синтезу.
Реакції для отримання сполук з даного винаходу можуть бути проведені в відповідних розчинниках, які можуть бути легко обрані фахівцем у галузі органічного синтезу. Прийнятні розчинники можуть бути істотно нереакційноздатними по відношенню до вихідних речовин (реагентів), проміжних продуктів або продуктів при температурах при яких проводять реакції, наприклад температурах, які можуть варіюватися від температури заморожування розчинника до температури кипіння розчинника. Будь-яку взяту реакцію можна проводити в одному розчиннику або суміші більше, ніж одного розчинника. Залежно від конкретної стадії реакції відповідні розчинники для конкретної стадії реакції можуть бути обрані кваліфікованим фахівцем. Отримання сполук з даного винаходу може включати захист та зняття захисту з різних хімічних груп. Фахівець у даній галузі техніки може легко визначити необхідність захисту та зняття захисту, а також вибору відповідних захисних груп. Хімія захисних груп може бути знайдена, наприклад, в Т.М/. Стеєпе та Р.СХ.М. М/ців, Ргоїесіїме Стоцмрв іп Огдапіс Зупіпевів, Зе. вид., МУШеу 4 боп5, Іпс., Мем/ Моїк (1999), що в повному обсязі включено в даний документ шляхом посилання.
Реакції можна контролювати відповідно до будь-яких прийнятних способів, відомих в даній галузі техніки. Наприклад, утворення продукту можна контролювати за допомогою спектроскопічних методів, таких як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, "Н або 730), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, УФ-видима) або мас- спектрометрія, або за допомогою хроматографії, такої як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія.
Зо Вирази «температура навколишнього середовища», «кімнатна температура» та «кімн. темп. » у контексті даного документа мають усталені для даної галузі техніки значення та зазвичай стосуються температури, наприклад, температури реакції, тобто температури в приміщенні, в якому проводять реакцію, наприклад, при температурі від близько 20 "С до близько 30 С.
Сполуки з даного винаходу можуть бути отримані фахівцем у цій галузі згідно шляхів отримання, що відомі в літературі. Приклади синтетичних методів отримання сполук з даного винаходу наведені на Схемах нижче.Сполуки Формули 4 можуть бути синтезовані з використанням методів, описаних на Схемі 1. Відновлення складного естеру 1 з використанням гідриду діізобутилалюмінію (СІВАГ-Н) може дати відповідний альдегід 2. Відновне амінування альдегіду 2 аніліном З з використанням відповідного відновлюючого агенту, такого як триацетоксиборогідрид натрію (Ма(ОАс)зВНІ в присутності кислоти, такої як оцтова кислота або трифлуороцтова кислота (ТФА), може давати амін формули 4.
Схема 1 ви шо ооо ск ; ні Ж ко ї - й З що Її ще відновлювальне в Її о й ПВА реч КА ше ий замінування ! реа що
Їй ЩО ян і я І Ї поопооооооооооіж» то Зв а шен: Зм що ть ве в 1 2 З а
Заміщений дихлорпіримідин формули 8 може буту отриманий за допомогою методу, що описаний на Схемі 2. Обробка комерційно доступного 5-(хлорметил)піримідин-2,4(1 Н.ЗН)-діону 5 фосфорилхлоридом (РОСІіз) може дати трихлоридпіримідин формули 6. Сполука 6 може бути перетворена на іодид формули 7, використовуючи іодид натрію (Маї), іодид тетрабутиламонію (ВИМ) або еквівалентний іодидний реагент. Сполуку 7 можна конденсувати з аніліном З в присутності відповідної основи, такої як діїзопропілетиламін (РІ2МЕЮ), карбонат цезію (С52СОз) або гідрид натрію (Ман), з утворенням дихлорпіримідину формули 8.
Схема 2 о сі сі ов: сі мно 8 ж ве їй
А, ---- 2 с й М І сах й хх ре хх
М 9 М" с а в'о Мнь дв: 6 7
З овВ' 3 до в'о МН СІ -- ---- в2
М хх ре
М СІ
8
Синтез сполуки 14 проілюстровано на Схемі 3. Сполуку 9 може бути оброблено етил-З-хлор-
З-оксопропаноатом та МанН в ТГФ з утворенням аміду 10. Лактам 11 може бути отримано обробкою сполук 10 сильною основою, такою як МаН або С52С0Оз в ДМФА, з наступною 5 обробкою кислотою, такою як НС, що опосередкує декарбоксилювання. «-Заміщений лактам 12 може бути отримано обробкою сполуки 11 основою, наприклад, Ман або С52С0Оз3 в ДМФА або ацетонітрилі, з наступним додаванням галогенідів В'ЄХ і/або В"Х (Х являє собою галоген, такий як СІ, Ве або |) Хлорид 12 може бути перетворено на сполуку 13 при обробці 2п(СМ)2/Ра(арр)2Сіг в ДМФА. Відновлення сполуки 13 за допомогою ОІВАЇ-Н може дати відповідний амін, акрилоїлювання якого акрилоїлхлоридом в присутності основи, такої як
ІР2МЕЇ, може дати амід 14.
Схема З або о дае нд вай І: і ЗИ З ї І ї
ОО ря ща і Я А . шк и р наб "ма її та ву це диня Скнова в'є йй І хни еде инишишия в? а пиття Вон жи мам й ж лотів виспотя, що Ей ї ів Ж. як Е С плосереднує тру
МО Що декзрбокомлювання м
В. КУ 14 ема ві шЕбо Вих їмиозах в Ко ва 23 що М те шва їв Ше шк й 2 Ш в зі
Ж й Що ШЕ щи Я -оо ЖЩСМе па о ЩІ У че в св КА -Я вч Шан в квтапізатов вою уче: в Но щі С й щі ї. в пиття в - ко
Кк в пат і. т й г й х 0 В 5 «Мои сх р жу ц
КУ були их - -- - зн ем є щ св а
Алкен 17 можна синтезувати відповідно до методу, що проілюстровано на Схемі 4. Отже,
Сполуку 9 спочатку обробляють трифосгеном в присутності основи, такої як піридин, а потім аміном В/МН» в присутності іншої основи (наприклад, ОІРЕА) з утворенням сечовини 15. Після обробки з належною основою (наприклад, С52СОз) відбувається циклізація 15 з утвореннями циклічної сечовини 16, яка потім може бути перетворена в сполуку 17 з використанням стандартних умов Сузукі в присутності 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану.
Схема 4 або ще се як! о. о щ в Ж о як ся г. Кк ; Шк ї й і; ії. - мем Й п ра вал Що Трифостек мету ще Сюнова оо ня в ре ня одну плотів ва на. І те г
В ян, Е Бак
Мшооятнх х ою Ге вн в'чз я
В 15 Кс Я
Хе сна вик не, КІ ях кб мая
Кроспосанання Сузукі сова вч ри з" (й т: З чий
Алкен 17 може бути отримано за альтернативним методом, описаним на схемі 5. Крос- поєднання по Сузукі між сполукою 9 та 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксабороланом може забезпечити алкен 18, что може бути перетворений на відповідний амін 19 за стандартних умов амінування по Бухвальду-Гартвігу з використанням реагентів, таких як, наприклад,
РА(ОАс)г/Хапірпов/С52СОз або Раз(ава)з/ВІМАР/МасіВи тощо. Обробка аміну 19 трифосгеном в присутності основи, такої як ЕЇзМ або ПІРЕА, може дати сполуку 17.
Схема 5 або або ст сок й бе кі ій й в щ 3 Яка ц Зисінування пох т З КЕ т что, х сей ту" Бухввльди- бек т по ия бор Хол ГартЕну | Ж ій КИ ве т ре ши п з М ДЕ нн о В ВО
ОК яко Крос-ловднання що т мн о? н
КМ сукуні Шо я ШЕ
СА т, Ха бе Ж. -
З ау І зе ГКУ зе
Ь-й ча т хесоноМ хг сна
Трнанктек : сте
І З вай З
ІЗ у вч і: шити т
ОК чу
ТО
Чек я В
Сполука 23 може бути синтезована за методом, описаним на Схемі 6. Окиснювальне розщеплення алкену 17 з використанням О504/МаО4 може забеспечити альдегід 20. Потім сполуку 20 перетворюють у відповідний амін 21 за допомогою відновного амінування. Реакція конденсації між аміном 21 та хлорангідридом 22 може відбуватися в присутності основи, такої як ІРІг2-МЕЇ або ЕМ, з отриманням аміду 23.
Схема 6 ос свя ши
Б Ж «в Скисвюеваільне ВХ су ий вм алтв еВ дач в шоб ві Ко я м ше шви ЩА пен в'я мак шк в ет З М етчу І в
Ко, Кк. ДК меш ж 2 м м пише ша ш
Севпвх | з соти 22 ок й» Й вв о Ж Мне щі 23 і
Способи використання
Сполуки з даного винаходу можуть пригнічувати активність ферменту ЕСЕК4. Наприклад, сполуки з даного винаходу можуть бути застосовані для пригнічення активності ферменту
ЕСЕКА в клітині або у індивідуума або пацієнта, що потребує інгібування ферменту, шляхом введення інгібуючої кількості сполуки з даного винаходу, в клітину, індивідууму або пацієнту.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки з даного винаходу є селективними до ферменту ЕСЕКА по відношенню до одного або кількох ЕСЕКІ1, ЕСЕК2 та/або ЕСЕКЗ. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки з даного винаходу є селективними до ферменту ЕСЕКА по відношенню до ЕСЕКІ, ЕСЕК2 та ЕОСЕКЗ. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки з даного винаходу є селективними до ферменту ЕСЕКА по відношенню до МЕСЕК2. У деяких варіантах реалізації винаходу селективність є 2-кратною або більше, З-кратною або більше, 5- кратної або більше, 10-кратною або більше, 25-кратною або більше, 50-кратною або більше, або 100-кратною або більше.
В якості інгібіторів ЕСЕКА4 сполуки з даного винаходу можуть бути використані для лікування різноманітних захворювань, пов'язаних з аномальною експресією або активністю ферменту
ЕСЕКА4 або ЕОСЕК-лігандів. Сполуки, які пригнічують ЕСЕК, будуть придатні для забезпечення способу запобігання зростання або індукування апоптозу в пухлинах, зокрема шляхом пригнічення ангіогенезу. Тому передбачається, що сполуки будуть придатні при лікуванні або профілактиці проліферативних порушень, таких як рак. Зокрема, пухлини з активуючими мутантами рецепторних тирозинкіназ або підвищеною кількістю рецепторних тирозинкіназ можуть бути особливо чутливі до інгібіторів.
У деяких варіантах реалізації винаходу ЕСЕК4 або його мутант незворотньо інгібовані. У деяких варіантах реалізації винаходу активність ЕСОЕК4 або його мутанта незворотньо інгібується шляхом ковалентної модифікації Сух 552 ЕСЕК4. У деяких варіантах реалізації винахід стосується способу лікування опосередкованого ЕСЕК4 порушення у пацієнта, який потребує цього, що включає етап введення зазначеному пацієнту сполуки з даного винаходу або її фармацевтично прийнятної композиції.
Зо Наприклад, сполуки з даного винаходу можуть бути використані для лікування раку.
Приклади раку включають рак сечового міхура, рак молочної залози, рак шийки матки, колоректальний рак, рак тонкого кишечника, рак товстої кишки, рак прямої кишки, катетеризацію ануса, рак ендометрія, рак шлунка, рак голови та шиї (наприклад, рак гортані, гортаноглотки, носоглотки, ротоглотки, губ та рота), рак нирки, рак печінки (наприклад, гепатоцелюлярна карцинома, холангіоцелюлярна карцинома), рак легені (наприклад, аденокарцинома, рак легені та недрібноклітинний рак легені, парвіцелюлярна та непарвіцелюлярна карцинома, бронхіальна карцинома, бронхіальна аденома, плевролегочна бластома), рак яєчників, рак передміхурової залози, рак яєчок, рак матки, рак стравоходу, рак жовчного міхура, рак підшлункової залози (наприклад, екзокринна панкреатична карцинома), рак шлунку, рак щитовидної залози, рак паращитовидної залози, рак шкіри (наприклад, плоскоклітинний рак, саркома Капоші, рак клітини Меркеля) та рак мозку (наприклад, астроцитома, медуллобластома, епендимома, нейро-ектодермальні пухлини, пухлини шишкоподібної залози). Інші приклади раку включають гематопоетичні злоякісні пухлини, такі як лейкемія або лімфома, множинна мієлома, хронічна лімфоцитарна лімфома, лейкоз Т-клітин дорослих, В-клітинна лімфома, шкірна Т-клітинна лімфома, гострий мієлолейкоз, лімфома Ходжкіна або неходжкінські лімфоми, мієлопроліферативні новоутворення (наприклад, поліцитемія, істотна тромбоцитемія та первинний мієлофиброз), макроглобулінемія Вальденстрема, лімфома волосистої клітини, хронічна мієлогенна лімфома, гостра лімфобластна лімфома, пов'язані зі СНІДом лімфоми та лімфома Беркітта.
Інші види раку, що піддаються лікуванню сполуками з даного винаходу, включають пухлини ока, гліобластому, меланому, рабдосаркому, лімфосаркому та остеосаркому.
Сполуки з даного винаходу можуть також бути придатні при інгібуванні метастазування пухлин.
У деяких варіантах реалізації винаходу даний винахід стосується способу лікування гепатоцелюлярної карциноми у пацієнта, який потребує цього, що включає етап введення зазначеному пацієнту сполуки з даного винаходу або її фармацевтично прийнятної композиції.
У деяких варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропоновано спосіб лікування рабдоміосаркоми, раку стравоходу, раку молочної залози або раку голови або шиї у пацієнта, який потребує цього, що включає етап введення зазначеному пацієнту сполуки з даного винаходу або її фармацевтично прийнятної композиції.
У деяких варіантах реалізації винаходу даний винахід стосується способу лікування раку, в якому рак вибрано з гепатоцелюлярного раку, раку молочної залози, раку сечового міхура, раку товстої кишки, меланоми, мезотеліоми, раку легень, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози, раку яєчка, раку щитовидної залози, плоскоклітинної карциноми, гліобластоми, нейробластоми, раку матки та рабдосаркоми.
У контексті даного документа термін «клітина», означає посилання на клітину, яка знаходиться іп міїго, ех мімо або іп мімо. У деяких варіантах реалізації винаходу клітина ех мімо може бути частиною зразка тканини, вирізаного з організму, такого як ссавець. У деяких варіантах реалізації винаходу клітина іп міго може бути клітиною в культурі клітин. У деяких варіантах реалізації винаходу клітина іп мімо являє собою клітину, яка живе в організмі, такому як ссавець.
У контексті даного документа термін «приведення в контакт» стосується об'єднання зазначених фрагментів в системі іп мйго або в системі іп мімо. Наприклад, «приведення в контакт» ферменту ЕСЕКА зі сполукаю з даного винаходу включає введення сполуки з даного винаходу індивідууму або пацієнту, наприклад людині, яка має ЕСЕК, а також, наприклад, введення сполуки з даного винаходу в зразок, що містить клітинний або очищений препарат, що містить фермент ЕОЕНА.
У контексті даного документа термін «індивідуум» або «пацієнт», який використовується як взаємозамінно, відноситься до будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, велику рогату худобу, овець, коней або приматів та найбільш переважно людей.
У контексті даного документа термін «терапевтично ефективна кількість" стосується кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або лікарську відповідь в тканині, системі, тварині, індивідуумі або людині, яку шукає дослідник, ветеринар, лікуючий або інший лікар.
У контексті даного документа термін «лікування» або «лікування» стосується 1) запобігання захворюванню; наприклад, запобігання захворюванню, патологічному стану або порушенню у індивідуума, який може бути схильний до захворювання, патологічного стану або порушення, але ще не відчуває або не виявляє патологію або симптоматику захворювання; 2) пригнічення захворювання; наприклад, пригнічення захворювання, патологічного стану або порушення у індивідуума, який відчуває або демонструє патологію або симптоматику захворювання, патологічного стану або порушення (тобто зупиняє подальший розвиток патології і/або симптоматики) або 3) полегшення хвороби; наприклад, полегшення захворювання, патологічного стану або порушення у індивідуума, який відчуває або демонструє патологію або симптоматику захворювання, патологічного стану або порушення (тобто, обертаючи у зворотний бік патологію і/або симптоматику).
Комбінована терапія
Один або кілька додаткових фармацевтичних агентів або способи лікування, такі як, наприклад, противірусні агенти, хіміотерапевтичні засоби або інші протиракові засоби, імунні енхансери, імунодепресанти, радіаційні, протипухлинні та антивірусні вакцини, цитокінова терапія (наприклад, ІЛ2, ОМ-С5Е і т.д.) і/або інгібітори тирозинкінази можуть бути застосовані в бо комбінації зі сполуками з даного винаходу для лікування пов'язаних з ЕСЕ захворювань,
порушень або патологічних станів. Агенти можуть бути об'єднані з даними сполуками в одноразовій лікарській формі або агенти можуть вводитися одночасно або послідовно у вигляді окремих лікарських форм.
Придатні противірусні агенти, призначені для застосування в комбінації зі сполуками з даного винаходу, можуть містити нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), інгібітори протеази та інші противірусні препарати.
Приклади придатних НІЗТ включають зидовудин (АТ); діданозин (аа); залцитабіно м (аас); ставудин (44тТ); ламивудин (З3ТС); абакавір (1592089); адефовір діпівоксіл ІБіз(РОМ)-РМЕА)Ї; лобукавір (ВМ5-180194); ВСН-10652; емтрицитабін |((-)-ЕТСЇ; беїа-І -204 (також пойменовуваний бета-/-04С та названий бБеїа-І-2,3'-диклеокси-5--флуорцитиденом); ОАРО, ((-)-бета-0-2,6- діаміно-пуриндіоксолан); та лоденозин (БааА). Типові придатні ННІЗТ включають невірапін (ВІ- да-587); делавірдин (ВНАР, 0-90152); ефавіренц (ОМР-266); РМО-142721; ДО-1549; МКО-442 (1- (етоксиметил)-5-(1-метилетил)-6-(фенілметил)-(2,4(1Н,ЗН)-піримідиндіон) та (ж)-каланолід А (М5О0-675451) та В. Типові відповідні інгібітори протеази включають саквінавір (Ко 31-8959), ритонавір (АВТ-538), індинавір (МК-639), нелфнавір (АС-1343), ампренавір (141УУ94), лазінавір (ВМ5-234475); ОМР-450, ВМ5-2322623, АВТ-378 та АС-1 549. Інші противірусні агенти включають гідроксисечовину, рибавірин, ІЛ-2, ІЛ-12, пентафузід та Уіз5ит Рго|есі Ме11607.
Придатні агенти для використання в поєднанні з сполуками з даного винаходу для лікування раку включають хіміотерапевтичні агенти, цілеспрямовану терапію раку, імунотерапію або променеву терапію. Сполуки з даного винаходу можуть бути ефективними в поєднанні з протигормональними засобами для лікування раку молочної залози та інших пухлин. Придатні приклади антиестрогенних агентів, включаючи, але не обмежуючись ними, являють собою тамоксифен та тореміфен, інгібітори ароматази, включаючи, але не обмежуючись ними, летрозол, анастрозол та екземестан, адренокортикостероїди (наприклад, преднізон), прогестини (наприклад, мегастралон ацетат) та антагоністи рецепторів естрогену (наприклад, фулвестрант). Придатні антигормональні засоби, що застосовуються для лікування раку передміхурової залози та інших видів раку, також можуть бути об'єднані зі сполуками з даного винаходу. До них відносяться антиандрогени, включаючи, але не обмежуючись ними, флутамід,
Зо бікалютамід та нілутамід, аналоги гормону, що стимулює вивільнення лютеїнізуючого гормону (НКН), включаючи лейпролід, гозерелін, трипторелін та гістрелін, антагоністи ГНКН (наприклад, дегарелікс), блокатори рецепторів андрогенів (наприклад, ензалутамід) та агенти, які інгібують продукування андрогенів (наприклад, абіратерон).
Сполуки з даного винаходу можуть бути об'єднані з або послідовно з іншими агентами проти мембранних рецепторів киназ, особливо для пацієнтів, у яких розвинулася первинна або придбана стійкість до цільової терапії. Дані терапевтичні агенти включають |інгібіторі або антитіла проти ЕСЕК, Нег2, МЕСЕРК, с-Меї, Кеї, ІСЕКІ або Р-3 та проти пов'язаних з раком гібридних протеїн-кіназ, таких як Всг-АБІ та ЕМІ 4-АЇК. Інгібітори проти ЕСЕК включають гефітиніб та ерлотиніб, а інгібітори проти ЕСЕК/Нег2 включають, але не обмежуються ними, дакомітиніб, афатиніб, лапітиніб та нератиніб. Антитіла проти ЕСЕК включають, але не обмежуються ними, цетуксимаб, панітумумаб та нецітумумаб. Інгібітори с-Меї можуть застосовуватися в комбінації з інгібіторами ЕСЕК. До них відносяться онартумзумаб, тівантніб та ІМС-280. Агенти проти АБІ (або Всг-АБІ) включають іматиніб, дазатиніб, нілотиніб та понатиніб, а проти АЇК (або ЕМІ 4-АГ.К) включають крізотиніб.
Інгібітори ангіогенезу можуть бути ефективними в деяких пухлинах в комбінації з інгібіторами ЕСЕК. До них відносяться антитіла проти МЕСЕ або МЕСЕК або інгібіторів кінази
МЕСЕН. Антитіла або інші терапевтичні білюи проти МЕСЕ включають бевацизумаб та афліберцепт. Інгібітори киназ МЕСЕК та інших інгібіторів ангіогенезу включають, але не обмежуються ними, сунітініб, сорафеніб, аксітініб, седіраніб, пазопаніб, регорафеніб, бріваніб та
БО вандетаніб.
Активація внутрішньоклітинних сигнальних шляхів часто зустрічається при раку, та агенти, націлені на компоненти цих шляхів, об'єднані з агентами, націленими на рецептори, для підвищення ефективності та зниження стійкості. Приклади агентів, які можуть бути об'єднані з сполуками з даного винаходу, включають інгібіторі шляху РІЗК-АКТ-ТПТОКЕ, інгібіторі шляху Каї-
МАРК, інгібітори шляху ЧЗАК-5ТАТ та інгібітори протеїнових шаперонів та прогресування клітинного циклу.
Агенти проти кінази РІЗ включають, але не обмежуються ними, топіларалізиб, іделалізиб, бупаралізиб. Інгібіторі тт, такі як рапаміцин, сиролімус, темсіролімус та еверолімус, можуть бути об'єднані з інгібіторамі ЕСЕК. Інші відповідні приклади включають, але не обмежуються 60 ними, вемурафеніб та дабрафеніб (інгібіторі Ка та траметініб, селуметініб та 1000-0973
(інгібітори МЕК). Інгібіторі одного або декількох ЧАК (наприклад, руксолітініб, баріцітініб, тофацітініб), Н5ро0 (наприклад, танеспіміцин), циклінзалежні кінази (наприклад, палбоцикліб),
НОАС (наприклад, панобіностат), РАКР (наприклад, олапариб) та протеасоми (наприклад, бортезоміб, карфілзоміб) також можуть бути об'єднані з сполуками з даного винаходу. У деяких варіантах реализації винаходу інгібітор АК є селективним по відношенню до ЗАКТ1 в порівнянні з УАК2 та ЗАКЗ.
Інші відповідні засоби для застосування в комбінації зі сполуками з даного винаходу включають комбінації хіміотерапій, такі як двокомпонентні хіміотерапії платиновими препаратами при раку легень та інших твердих пухлинах (цисплатин або карбоплатин плюс гемцитабін, цисплатин або карбоплатин плюс доцетаксел, цисплатин або карбоплатин плюс паклітаксел; цисплатин або карбоплатин плюс пеметрексед) або гемцитабін плюс зв'язані з паклітакселом частки (Абгахапеф)).
Придатні хіміотерапевтичні або інші протиракові агенти включають, наприклад, алкілуючі агенти (включаючи, але не обмежуючись ними, азотні гірчиці, похідні етиленіміну, алкілсульфонати, нітрозосечовини та діазоаміносполуки), такі як урацилова гірчиця, хлорметин, циклофосфамід (Суюхап""М), іфосфамід, мелфалан, хлорамбуцил, піпоброман, триетиленмеламін, триетилентіофосфорамін, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин та темозоломід..
Інші відповідні агенти для використання в поєднанні зі сполуками з даного винаходу включають: дакарбазін (ОТІС), необов'язково, разом з іншими хіміотерапевтичними препаратами, такими як кармустин (ВСМО) та цисплатин; «Дартмутський режим», что складається з ОТІС, ВСМИ, цисплатину та тамоксифену; комбінацію цисплатину, вінбластину та
ОТІС або темозоломіду. Сполуки з даного винаходу також можуть бути об'єднані з препаратами імунотерапії, включаючи цитокіни, такі як інтерферон альфа, інтерлейкін 2 та фактор некрозу пухлин (ТЕ).
Придатні хіміотерапевтичні або інші протиракові засоби включають, наприклад, антиметаболіти (включаючи, але не обмежуючись ними, антагоністи фолієвої кислоти, аналоги піримідину, аналоги пуринів та |інгібіторі аденозіндезамінази), такі як метотрексат, 5- флуорурацил, флоксуридин, цитарабін, б-меркаптопурин, б-тіогуанін, флударабин фосфат,
Зо пентостатин та гемцитабін.
Придатні хіміотерапевтичні або інші протиракові засоби додатково включають, наприклад, деякі продукти природного походження та їх похідні (наприклад, алкалоїди барвінку, протипухлинні антибіотики, ферменти, лімфокіни та епіподофіллотоксини), такі як вінбластин, вінкристин, віндезін, блеоміцин, дактіноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, ага-С, паклітаксел (ТАХОЇ"М), мітраміцін, дезоксикоформіцин, мітоміцін-С, 1 - аспарагіназу, інтерферони (особливо ІФН-а), етопозид та теніпозид.
Інші цитотоксичні агенти включають навельбін, СРТ-11, анастрозол, летрозол, капецитабин, релоксафін, циклофосфамід, іфосфамід та дролоксафін.
Також придатні цитотоксичні агенти, такі як епідофілотоксин; антинеопластичний фермент; інгібітор топоїзомерази; прокарбазін; мітоксантрон; платинові координаційні комплекси, такі як цис-платин та карбоплатин; модифікатори біологічної відповіді; інгібітори росту; антигормональні терапевтичні засоби; лейковорин; тегафур; та гематопоетичні фактори росту.
Інший(ї) протираковий(ї) агент(и) включають антитіла, такі як трастузумаб (Герцептин), антитіла до костимулюючих молекул, таких як СТІ А-4, 4-188 та РО-1, або антитіла до цитокінів (ІЛ-10, ТаБ-В і т.д).
Інші протиракові агенти також включають ті, які блокують міграцію імунних клітин, таких як антагоністи до хемокінових рецепторів, включаючи ССК2 та СОСКА.
Інші протиракові агенти також включають в себе ті, які підсилюють імунну систему, такі як ад'юванти або адоптивний переніс Т-клітин.
Протиракові вакцини включають дендритні клітини, синтетичні пептиди, ДНК-вакцини та рекомбінантні віруси.
Фахівцям в даній галузі техніки відомі способи безпечного та ефективного введення більшості із цих хіміотерапевтичних агентів. Крім того, їх введення описано в стандартній літературі. Наприклад, введення багатьох хіміотерапевтичних агентів описано в «Довіднику лікарям» (РОК, наприклад, видання 1996 року, Медіса! Есопотісх Сотрапу, Мопімаіе, Нью-
Джерсі), опис якого включено до даного документу у повному обсязі шляхом посилання .
Фармацевтичні препарати та лікарські форми
При використанні в якості фармацевтичних препаратів сполуки з даного винаходу, можна вводити в формі фармацевтичних композицій, які відносяться до комбінації сполук з даного бо винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія. Ці композиції можуть бути отримані способом, добре відомим у фармацевтичній галузі техніки, та можуть вводитися різними шляхами, в залежності від того, чи бажано місцеве або системне лікування та на ділянці, що підлягає лікуванню. Введення може бути місцевим (включаючи офтальмологічні та слизові оболонки, включаючи інтраназальну, вагінальну та ректальну доставку), легеневу (наприклад, шляхом інгаляції або інсуффляції порошків або аерозолів, в тому числі розпиленням, інтратрахеально, інтраназально, епідермально та трансдермально), очним, оральним або парентеральним шляхом. Способи окулярної доставки можуть включати місцеве введення (очні краплі), субкон'юнктивальну, пероокулярну або інтравітреальну ін'єкцію або введення балонним катетером, або офтальмологічними вставками, хірургічно поміщеними в кон'юнктивальний мішок.
Парентеральне введення включає внутрішньовенну, внутрішньоартеріальну, підшкірну, внутрибрюшинну або внутрішньом'язову ін'єкції або інфузію; або внутрішньочерепне, наприклад, внутрікадрове або внутрішньошлуночкове, введення. Парентеральне введення може бути у вигляді одиничної болюсної дози або може бути, наприклад, здійснене за допомогою безперервного перфузійного насоса. Фармацевтичні композиції та препарати для місцевого введення можуть включати трансдермальні пластирі, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї рідини та порошки. Звичайні фармацевтичні носії, водні, порошкоподібні або масляні основи, загусники тощо можуть бути необхідними або бажаними.
Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять у якості активного компонента одну або кілька сполук з даного винаходу вище, в поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями. При виготовленні композицій з даного винаходу активний компонент зазвичай змішують з ексципієнтом, розведеним ексципієнтом або включеним в такий носій у вигляді, наприклад, капсул, саше, паперу або іншого контейнера. Коли ексципієнт служить в якості розчинника, він може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, что діє як несуче середовище, носій або середовище для активного компонента. Таким чином, композиції можуть бути у вигляді таблеток, пігулок, порошків, пастилок, саше, крохмальних капсул, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у твердому або рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 1095 мас. активної сполуки, м'яких та твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних ін'єкційних розчинів та стерильних упакованих
Зо порошків.
При приготуванні препарату активна сполука може бути подрібнена для забезпечення відповідного розміру часток перед об'єднанням з іншими компонентами. У разі, якщо активна сполука є істотно нерозчинною, її можна подрібнити до розміру часток менше 200 меш. Якщо активна сполука є істотно водорозчинною, розмір часток можна регулювати шляхом подрібнення для забезпечення істотно рівномірного розподілу в композиції, наприклад, близько меш.
Деякі приклади придатних ексципієнтів включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмаль, аравійську камідь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілліролідон, целюлозу, воду, сироп та 40 метилцелюлозу. Препарати можуть додатково включати: змащувальні агенти, такі як тальк, стеарат магнію та мінеральне масло; змочуючі агенти; емульгуючі та суспендуючі агенти; консерванти, такі як метил- та пропілгідроксибензоати; підсолоджуючі агенти; та ароматизатори. Представлені в даному винаходу композиції можуть бути складені таким чином, щоб забезпечити швидке, тривале або уповільнене вивільнення активного компонента після введення пацієнтові з використанням методів, відомих в даній галузі техніки.
Композиції можуть бути складені у вигляді одиничної лікарської форми, причому кожна доза містить від близько 5 до близько 100 мг, більш типово від близько 10 до близько 30 мг активного компонента.
Термін «одиничні лікарські форми» відноситься до фізично дискретних одиниць, що можуть бути використаними в якості одиничних доз для людей та інших ссавців, причому кожна одиниця містить задану кількість активної речовини, розраховану для отримання бажаного терапевтичного ефекту, в поєднанні з фармацевтично прийнятним ексципієнтом.
Активна сполука може бути ефективною в широкому діапазоні доз та зазвичай вводиться в фармацевтично ефективній кількості. Однак слід розуміти, що кількість сполуки, що фактично вводиться, зазвичай визначається лікарем відповідно до відповідних обставин, включаючи патологічний стан, що підлягає лікуванню, обраний шлях введення, сполуку, що фактично вводиться, вік, вагу та відповідь на лікування індивідуального пацієнта, тяжкість симптомів пацієнта тощо.
Для приготування твердих композицій, таких як таблетки, основний активний компонент бо змішують з фармацевтичним ексципієнтом з утворенням твердої попередньої композиції, що містить гомогенну суміш сполуки з даного винаходу. У разі гомогенних попередніх композицій активний компонент зазвичай диспергується рівномірно по всій композиції, так що композиція може бути легко розділена на однаково ефективні стандартні лікарські форми, такі як таблетки, пігулки та капсули. Потім цю тверду попередню композицію поділяють на стандартні лікарські форми описаного вище типу, що містять, наприклад, від 0,1 до приблизно 500 мг активного компонента з даного винаходу.
Таблетки або таблетки з даного винаходу можуть бути покриті або іншим чином об'єднані, щоб забезпечити лікарську форму, що забезпечує перевагу тривалої дії. Наприклад, таблетка або пілюля можуть містити внутрішній дозувальний та зовнішній дозувальний компонент, причому останній знаходиться в формі оболонки над першим. Ці два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, что служить для протидії дезінтеграції в шлунку та дозволяє внутрішньому компоненту проходити в порожнину дванадцятипалої кишки або затримуватися в вивільненні. Для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів можуть використовуватися різні матеріали, такі як ряд полімерних кислот та суміші полімерних кислот з такими речовинами, як шелак, цетиловий спирт та ацетат целюлози.
Рідкі форми, в яких сполуки та композиції з даного винаходу можуть бути введені для перорального введення або шляхом ін'єкції, включають прийнятні водні розчини, ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії та ароматизовані емульсії з харчовими оліями, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія, а також еліксири та аналогічні фармацевтичні препарати.
Композиції для інгаляції або інсуффляції включають розчини та суспензії в фармацевтично прийнятних, водних або органічних розчинниках або їх сумішах та порошках. Рідкі або тверді композиції можуть містити відповідні фармацевтично прийнятні наповнювачі, як описано вище.
У деяких варіантах реализації винаходу композиції вводять пероральним або носовим дихальним шляхом для місцевого або системного ефекту. Композиції можуть бути розпорошені з використанням інертних газів.
Небулайзовані розчини можна вдихати безпосередно з розпилювального пристрою або розпилюючий пристрій може бути прикріплено до маски для обличчя або до апарата для вентиляції легенів з позитивним переміжним тиском. Розчин, суспензія або порошкові
Зо композиції можуть бути введені перорально або назально з пристроїв, які доставляють препарат відповідним чином. Кількість сполуки або композиції, що вводиться пацієнтові, буде варіюватися в залежності від того, що вводиться, цілі введення, такої як профілактика або терапія, стану пацієнта, способу введення та всього іншого. У терапевтичних цілях композиції можуть вводитися пацієнту, який вже страждає від захворювання, в кількості, достатній для лікування або щонайменше часткової зупинки симптомів захворювання та його ускладнень.
Ефективні дози будуть залежати від стану захворювання, яке лікується, а також від судження лікаря в залежності від таких факторів, як тяжкість захворювання, вік, вага та загальний стан пацієнта тощо.
Композиції, що вводяться пацієнтові можуть перебувати в формі фармацевтичних композицій, що описані вищє. Ці композиції можуть бути стерилізовані традиційно прийнятими методами стерилізації або шляхом стерильного фільтрування. Водні розчини можуть бути упаковані для застосування в тому вигляді, в якому вони є, або в ліофілізованому вигляді, у вигляді ліофілізованого препарату, об'єднаного із стерильним водним носієм перед введенням.
Зазвичай рН препаратів сполук становитиме від З до 11, більш переважно від 5 до 9 та найбільш переважно від 7 до 8. Зрозуміло, що застосування деяких з перерахованих вище ексципієнтів, носіїв або стабілізаторів призведе до утворення фармацевтичних солей.
Терапевтична доза сполук з даного винаходу може варіюватися в залежності, наприклад, від конкретного застосування, для якого проводиться лікування, способу введення сполуки, стану здоров'я та патологічного стану пацієнта та судження лікаря. Співвідношення або концентрація сполуки з даного винаходу у фармацевтичній композиції може варіюватися в залежності від ряду факторів, включаючи дозування, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність) та шлях введення. Наприклад, сполуки з даного винаходу можуть бути представлені у водному фізіологічному буферному розчині, що містить від близько 0,1 до близько 1095 мас./об. сполуки для парентерального введення.Деякі типові діапазони доз складають від близько 1 мкг/кг до близько 1 г/кг маси тіла в день. У деяких варіантах реалізації винаходу діапазон дози становить від близько 0,01 мг/кг до близько 100 мг/кг маси тіла в день. Дозування, ймовірно, буде залежати від таких змінних, як тип та ступінь прогресування захворювання або порушення, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, складу ексципієнта та шлях його введення. Ефективні дози можуть бути бо екстрапольовані з кривих залежності дози, отриманих з тест-систем, іп міго або тварин.
Сполуки з даного винаходу також можуть бути складені в комбінації з одним або декількома додатковими активними компонентами, які можуть включати будь-який фармацевтичний агент, такий як противірусні агенти, вакцини, антитіла, імунні енхансери, імунні супресанти, протизапальні засоби тощо.
Мічені сполуки та методи аналізу
Інший аспект даного винаходу стосується флуоресцентного барвника, спінової мітки, важких металів або радіомічених сполук з даного винаходу, які були б придатні не тільки для візуалізації, але й для аналізів, як іп міїо, так і іп мімо для локалізації та кількісного визначення ферменту ЕСЕК в зразках тканин, включаючи людину, та для ідентифікації лігандів ферменту
ЕСЕК шляхом пригнічення зв'язування міченої сполуки. Відповідно, даний винахід включає ферментні аналізи ЕСЕРБ, які містять такі мічені сполуки.
Винахід додатково включає в себе ізотопно-мічені сполуки з даного винаходу. «ізотТопно-» або «радіомічені» сполуки являють собою сполуки з даного винаходу, в яких один або декілька атомів замінені або заміщені атомом, що має атомну масу або масове число відмінне від атомної маси або масового числа, які зазвичай зустрічаються в природі (тобто тих, які зустрічаються в природі). Прийнятні радіонукліди, які можуть бути включені в сполуки з даного винаходу, включають, але не обмежуються ними,2Н (також позначається, як О для дейтерію), ЗН (також позначається, як Т для тритію), 0, 7190, 1405, 19М, 19М, 150, 170, 180, 8, 855, 360, 82Ву, Ву, 76Вг, ВЕ, 129), 124), 125| та 1911, Радіонуклід, что включений в вихідні радіоміечені сполуки, буде залежати від конкретного застосування цієї радіоміченої сполуки , наприклад, для іп мйго аналізу ферментативної експресії ЕСЕВ та конкурентного аналізу сполуки, як правило, будуть найбільш придатні сполуки, які включають ЗН, 770, 82Вг, 125І, 191| або 555. Для радіозображень, як правило, найбільше будуть придатні "С, 18, 125І, 129), 124), 191), 75Вг, "6Вг або ""Вг.
Зрозуміло, що «радіомічена» або «мічена сполука» являє собою сполуку, яка включає щонайменше один радіонуклід. У деяких варіантах реалізації винаходу радіонуклід вибирають з групи, що складається з ЗН, 770, 1251, 355 та 82Ву.
Синтетичні способи включення радіоізотопів в органічні сполуки можуть бути застосовані до сполук з даного винаходу та добре відомі в даній галузі техніки. Радіомічена сполука з даного винаходу може бути застосована в скринінговому аналізі для ідентифікації/оцінки сполук. У
Зо загальних рисах, нещодавно синтезовану або ідентифіковану сполуку (тобто сполуку, що тестується) можна оцінити по її здатності зменшувати зв'язування радіоміченої сполуки з даного винаходу з ферментом ЕСЕКА4. Відповідно, здатність сполуки, що тестується, конкурувати з радіоміченою сполукою для зв'язування з ферментом ЕСЕК4 безпосередньо корелює з її спорідненістю до зв'язування.
Набори
Винахід також включає фармацевтичні набори, придатні, наприклад, для лікування або профілактики захворювань або порушень, ожиріння, діабету та інших захворювань, що пов'язані з ЕСЕ та згадані тут, які включають один або більше контейнерів, що містять фармацевтичну композицію, що включає терапевтично ефективну кількість сполуки з даного винаходу. Такі набори можуть додатково включати, при бажанні, один або декілька з різноманітних традиційно прийнятих компонентів фармацевтичних наборів, таких як, наприклад, контейнери з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери тощо, що буде очевидно для фахівців в даній галузі техніки. У набір також можуть бути включені інструкції, як у вигляді вкладишів, так і у вигляді етикеток, що вказують кількість компонентів, що вводяться, інструкцію по введенню і/або інструкцію по змішуванню компонентів.
Винахід буде описано більш детально за допомогою конкретних прикладів. Наступні
Приклади пропонуються для ілюстративних цілей та не призначені для обмеження винаходу будь-яким чином. Фахівці в цій галузі легко зрозуміють безліч некритичних параметрів, які можуть бути змінені або модифіковані, щоб отримати практично ті ж результати. Було встановлено, що сполуки ілюстративних прикладів є інгібіторами одного або декількох ЕСЕК, як описано нижче.
ПРИКЛАДИ
Нижче наведені експериментальні методи для отримання сполук з даного винаходу. Всі вихідні матеріали комерційно доступні або легко синтезуються відповідно до методів, які є відомими в даній галузі техніки. Препаративні очищення РХ-МС деяких з отриманих сполук проводили у системах мас-спрямованого фракціонування УУаїєт5. Базова установка обладнання, протоколи та програмне забезпечення для управління цими системами докладно описані в літературі. Див., наприклад, "Тмо-Ритр Аї Соїштп Оіїшіоп Сопіїдигайоп ог Ргерагаїїме
ІГСМ5", К. ВІот, У. Сотрбі. Спет., 4, 295 (2002); "Орійті7іпуд Ргерагайме ГСМ5 Сопіїдигайоп5 апа
Ге) Мейо гог РагаїІе!І Зупіпеві5 Ригіїйсайоп", К. Віот, В. ЗрагКкзв, У. Ооцапіу, сх. Емепої, Т. Надие, А.
Сотр»5, у). Сотбрі. Спет., 5, 670 (2003); та "Ргерагайме І! СМ5 Ригіїсайоп: Ітргомейа Сотроипа зЗресіїїс Меїнсоа Оріїтігайоп", К. Віот, В. СПавв, В. Зраїкв5, А. Сотрбрв, у). ботрі. Спет., 6, 874-883 (2004). Розділені сполуки зазвичай піддавали аналітичній рідинній хроматографічній мас- спектрометрії (РХ-МС) для перевірки чистоти за таких умов: Інструмент; Серія Адіїепі 1100,
І С/М50, Колонка: У/аїег5 Бипіїге"М Сів розмір часток 5 мкм, 2,1 х 5,0 мм, Буфери: рухома фаза
А: 0,02595 ТФА у воді та рухомій фазі В: ацетонітрил; градієнт від 295 до 8095 В через З хвилини зі швидкістю потоку 2,0 мл/хв.
Деякі з отриманих сполук також розділяли в препаративному масштабі за допомогою обернено-фазної високоефективної рідинної хроматографії (ОФ-ВЕРХ) з детектором МС або флеш-хроматографією (силікагель), як зазначено в Прикладах. Умови обернено-фазної високоефективної рідинної хроматографії (ОФ-ВЕРХ) наступні: рнН-г очистки: УМаїеге Бипіїге"М Сів розмір часток 5 мкм, колонка 19 х 100 мм, елюювання рухомою фазою А: 0,195 ТФА (трифлуортоцтова кислота) у воді та рухомою фазою В: ацетонітрил; швидкість потоку становила 30 мл/хв, розділювальний градієнт був оптимізований для кожної сполуки з використанням протоколу типоспецифічного методу оптимізації, як описано в літературі (Див."Ргерагайме ГСМ5 Ритгіїсайоп: Ітргомейа Сотроцпа Зресійс Мещтоса
Оріїітігайоп", К. Віот, В. Сіаб55, А. ЗраїКк5, А. Сотрв5, У. Сотр. Спет., 6, 874-883 (20043). Як правило, швидкість потоку, використана в колонці 30 х 100 мм, становила 60 мл/хв. рнет0 очистки: Умаїег5 ХВгідде Стів розмір часток 5 мкм, колонка 19 х 100 мм, елюювання рухомою фазою А: 0,1595 МНАОН у воді та рухомою фазою В: ацетонітрил; швидкість потоку становила 30 мл/хв, розділювальний градієнт був оптимізований для кожної сполуки з використанням протоколу типоспецифічного методу оптимізації, як описано в літературі (Див. "Ргерагайме !СМ5 Рипіїсайоп: Ітргомед Сотроцпа бресіїйс Меїнод Оріїтігайоп", К. Віот, В.
Сіазб5, В. 5раїк5, А. Сотре, У. ботр. Спет., 6, 874-883 (20043). Як правило, використана швидкість потоку в колонці 30 х 100 мм становила 60 мл/хв.
Приклад 1
М-П2'-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2",3'-дигідро-1'"Н-спіро Іциклопропан-1,24- (2,7|нафтиридині|-6'-іл|Іметиліакриламід - в) й 6) ве М й й «Ж в
М в: )
Стадія 1: 4,6-дихлоронікотиновий альдегід о СІ кві ще
М (3
До розчину 2,4-дихлор-5-карбетоксипіридину (10,0 г, 45,4 ммоль) в метиленхлориді (100,0 мл), що перемішується, по краплям додали діїзобутилалюмінійгідрид в метиленхлориді (50,0 мл, 1,0 М, 50,0 ммоль) за -78" С. Через 2 години реакцію погасили насиченим розчином сегнетової солі. Після перемішування протягом 12 годин водний розчин екстрагували ДХМ (3 х 150 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг250О5 та концентрували у вакуумі з утворенням неочищеного альдегіда (7,51 г, 42,9 ммоль), що безпосередньо використовували на наступній стадії без додатковой очистки. РХ-МС вирахувано для СеНаСіМО ІМАНІ. т/л: 176,0; знайдено 176,0.
Стадія 2: М-К4,6-дихлоропіридин-3-іл)метил/|-2,6-дифлуор-3,5-диметоксианілін о7
Е то МН СІ о ще
М ' С
До розчину 2,6-дифлуор-3,5-диметоксианіліну (9,03 г, 47,7 ммоль), триацетоксиборогідриду натрію (38,0 г, 180 ммоль) в метиленхлориді (60 млутрифлуороцтовій кислоті (30 мл), що перемішується, за кімнатної температури невеликими порціями додали 4,6-дихлоронікотиновий альдегід (8,00 г, 45,5 ммоль). Через 1 годину леткі речовини видалили у вакуумі та додали насичений водний розчин МансСоОз (200 мл). Отриману суміш екстрагували ДХМ (3 х 150 мл).
Органічні фази об'єднали, сушили над Маг25О4 та концентрували. Залишок очищали на силікагелі (елюючи від 0 до 0-4095 ЕТОАсС в гексані) з утворенням цільового продукта (15,0 г). РХ-
МС вирахувано для С14НізСі»2Р2М2Ог» (МАНІ т/2: 349,0; знайдено 349,1.
Стадія 3: етил-3-|(4,6-дихлоропіридин-3-ілуметил)(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)аміно |-
З-оксопропаноат р бі то мое а
М (Фі
До розчину М-К4,6-дихлоропіридин-3-іл)уметилІ|-2,6-дифлуор-3,5-диметоксианіліну (3,50 г, 10,0 ммоль) в тетрагідрофурані (20 мл), що перемішується, за кімнатної температури додали ман ( 6095 мас./мас. в мінеральному маслі, 421 мг, 10,5 ммоль). Через 10 хвилин по краплям додали етилмалонілхлорид (1,92 мл, 15,0 ммоль). Ще через 1 годину реакцію погасили насиченим водним розчином МНаАСІ та екстрагували ДХМ (3 х 100 мл). Органічні фази об'єднали, сушили над Маг50О»4 та концентрували. Залишок очищали на силікагелі (елюювання від 0 до 0-3595 ЕОАсС в гексані) з утворенням цільового продукта (4,20 г, 9,1 ммоль). РХ-МС вирахувано для СіоНіоСігР2М2Ов (М--НІ. т/л: 463,1; знайдено 463,1.
Стадія 4: Етил-б-хлор-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-2,7- нафтиридин-4-карбоксилат р
Е то М о
Е р
І,
М ОЇ
До розчину етил-3-|(4,6-дихлорпіридин-3-іл)уметил)|(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)аміно |-
З-оксопропаноату (1,50 г, 3,24 ммоль) в ДМФА (15 мл), що перемішується, за кімнатної температури додали Ман (6095 мас./мас. в мінеральному маслі, 337 мг, 8,42 ммоль). Отриману суміш потім нагрівали до 110 С. Через 5 годин реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, додали насичений водний МНаАС! (50 мл) для утворення осаду. Після фільтрування тверду речовину сушили у вакуумі з утворенням неочищеного циклізованого продукта (0,95 г, 2,23 ммоль). РХ-МС вирахувано для Сті9НівСІБР2М2О5 (МАНІ т/2: 4271; знайдено 427,0.
Стадія 5: б-хлор-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1 2-дигідро-2, 7-нафтиридин-3 (4Н)-он о7
Го о) М
Р с що
М С
До розчину етил-6б-хлор-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-2,7- нафтиридин-4-карбоксилату ( 0,95 г, 2,23 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл), що перемішується, за кімнатної температури додали хлористий водень (4,0 М в діоксані, 2 мл, 8 ммоль). Отриману суміш нагрівали до 1007 С. Через 4 години реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, погасили насиченим водним розчином МансСоз та екстрагували ДХМ (З х 100 мл).
Органічні фази об'єднали, сушили над Маг25О4 та концентрували. Залишок очищали на силікагелі (елюючи від 0 до 0-3095 ЕТОАс в ДХМ) з утворенням цільового продукта (0,75 г, 2,12 ммоль). РХ-МС вирахувано для СівНі«СІР»М2гОз (МАНІ т/г: 355,1; знайдено 355,1.
Зо
Стадія 6: 6'-хлор-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1",2'-дигідро-З'Н-спіроЇциклопропан- 1,2-(2,7нафтиридин|-3'-он р
Е то М
Е хх
МОСС
До розчину б-хлор-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1,4-дигідро-2,7-нафтиридин-З(2Н)- ону (1,50 г, 4,23 ммоль) в ДМФА (10 мл), що перемішується, за кімнатної температури послідовно додали карбонат цезію (3,03 г, 9,30 ммоль) та 1-бром-2-хлоретан (701 мкл, 8,46 ммоль). Через 5 годин реакцію погасили насиченим водним розчином МНАСІ та екстрагували
ДХМ (3 х 75 мл). Органічні фази об'єднали, сушили над Маг25О4 та концентрували. Залишок очищали на силікагелі (елюючи від О до 0-5095 ЕТОАс в гексані) з утворенням цільового продукта (1,20 г, 3,15 ммоль). РХ-МС вирахувано для СівНієСІР2М2Оз (МАНІ т/2: 381,1; знайдено 381,1.
Стадія 7: 2'-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2",3'-дигідро-1"Н-спіроЇциклопропан- 1,4-(2,7|нафтиридин|-6'-карбонітрил - (в)
Е
)
Ве м й й ще
М м
Реакційну суміш 6'-хлор-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1',2-дигідро-3'Н- спіроЇциклопропан-1,42-(2,7|Інафтиридин|-3'-ону (0,40 г, 1,0 ммоль), ціаніду цинку (0,12 г, 1,0 ммоль) та (|1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (Ії) в комплексі з дихлорметаном (171) (86 мг, 0,10 ммоль) в М,М-диметилформаміді (6,9 мл) перемішували за 130 "С в атмосфері
Ме протягом 6 годин. Реакцію погасили насиченим водним розчином Мансоз та екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мд5О», відфільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали на силікагелі (елюючи 0-2095 ЕТОАс в ДХМ) з утворенням цільового продукта (0,28 г). РХ-МС вирахувано для Сі9НівР2МзОз (МАНІ: т/2: 372,1; знайдено 372,1.
Стадія 8: 6-(амінометил)-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1",2'-дигідро-3'Н- спіроЇциклопропан-1,24-(2,7|нафтиридин|-3'-он - (в)
Е
Ф) ве М
Е д
Бе МН»
До розчину 2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3'-дигідро-1'Н-спіроЇциклопропан- 1,4-(2,7|нафтиридині-6'-карбонітрилу (99,9 мг, 0,269 ммоль) в ТГФф (5 мл), що перемішується, за -187 С додали діїзобутилалюмінійгідрид (1,0 М в толуені, 0,54 мл, 0,54 ммоль). За 2 год. реакційну суміш погасили насиченим водним розчином МНАСІ та екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні фази промили насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над М9504, відфільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на препаративній ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода я ТФА) з утворенням цільового продукта (15 мг) у вигляді його солі з ТФА. РХ-МС вирахувано для СізНгоб2МзОз (МАНІ т/2: 376,2; знайдено 376,1.
Стадія 9: М-Ч12-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3'-дигідро-1' Н-
спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридин|-6'-іл|метил)акриламід
До розчину 6-(амінометил)-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1,2'-дигідро-З3'Н- спіроЇциклопропан-1,242-(2,7|Інафтиридин|-3'-ону (25,5 мг, 0,068 ммоль) в метиленхлориді (4,0 мл), що перемішується, за кімнатної температури послідовно додали М,М-діїззопропілетиламін (46 мкл, 0,27 ммоль) та 2-пропеноїлхлорид (5,8 мкл, 0,072 ммоль). За З хвилини реакцію погасили насиченим водним розчином МНаСіІ, екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні фази сушили над Ма»5О», відфільтрували та концентрували до сухого залишку при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали на опрепаративній ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ж ТФА) з утворенням цільового продукта (15 мг) у вигляді його солі з ТФА. РХ-
МС вирахувано для Сг2НоггЕР2МзО4 МАНІ" т/г: 430,2; знайдено: 430,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- дв): б 8,63 (1, 9 - 5,6 Гу, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 7,07 (1,9 - 8,2 Гц, 1Н), 6,97 (5, 1Н), 6,31 (аа, У - 171, 10,2 Гц, 1Н), 6,11 (да, 9 - 171, 2,1 Гу, 1Н), 5,62 (да, у -10,2, 2,1 Гц, 1Н), 4,95 (5, 2Н), 4,43 (0,9 - 5,8 Гц, 2Н), 3,89 (5, 6Н), 1,76 (д, У - 3,9 Гц, 2Н), 1,46 (д, у - 4,0 Гц, 2Н).
Приклад 2
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід - () ї то мм» й с
М в: )
Стадія 1: 7-хлор-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-3,4-дигідропіридої|4,3- дФ|Іпіримідин-2(1Н)-он - (в) ї то п пе а щі
М СІ
До розчину трифосгену (344 мг, 1,16 ммоль) в СНоСі» (12 мл, 190 ммоль) за 0 "С спочатку додали піридин (0,250 мл, 3,09 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 10 хвилин з наступним додаванням розчину М-(4,6-дихлоропіридин-3-іл)уметил)|-2,6б-дифлуор-
З,5-диметоксианіліну (отриманого, як у Прикладі 1, Стадії 2, 900 мг, 2,58 ммоль) в СНоСі» (8,0 мл). Реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 1 години, після чого до реакційної суміші додавали етиламін в ТГФ (2,0 М, 6,4 мл, 13 ммоль) з наступним додаванням М,М- діззопропілетиламіну (920 мкл, 5,3 ммоль). Отриману суміш потім нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом ночі, погасили насиченим розчином Мансоз (водний розчин) та екстрагували ЕТАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг5О»4 та
Зо концентрували з утворенням неочищеної проміжної сполуки 1-((4,6-дихлоропіридин-3-іл)метил- 1--2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3-етилсечовини. Неочищену проміжну сполуку спочатку розчинили в ДМФА (20 мл) з наступним додаванням С52СОз (1,70 г, 5,2 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували за 957" С протягом 5 годин до завершення, охолодили до кімнатної температури, погасили водою та екстрагували ЕТОАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг5О54 та концентрували. Отриманий материал очищали за допомогою колонкової хроматографії (від 25 до 5595 ЕЮОАсС в гексані) з утворенням продукта у вигляді ледь жовтої твердої речовини. РХ-МС вирахувано для С17Н17СІР2МзОз (М--НІ. т/л: 384,1; знайдено 384,1.
Стадія 2: 3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-вініл-3,4-дигідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-2 (1Н)-он
-
Е ц Х о пе
У -
М
Суміш 7-хлор-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин- 2(1Н)-ону (460 мг, 1,20 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (240 мкл, 1,4 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (0,08 г, 0,07 ммоль) та карбонату калія (0,66 г, 4,8 ммоль) в 1,4-діоксані (12 мл) та воді (4,3 мл) перемішували за 120 "С протягом ночі. Реакцію погасили насиченим водним розчином МансСОз та екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл).
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над
Мазо»з, відфільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на силікагелі (елюючи від 0 до 0-4095 ЕОАсС в гексані) з утворенням цільового продукта. РХ-МС вирахувано 10. для СіоНгоб2МзОз (МАНІ: т/2: 376,1; знайдено 376,1.
Стадія 3: 3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-7-карбальдегід - ї
То М7сМмох
Е д /
Б -Оо
До розчину 3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-вініл-3,4-дигідропіридої|4,3- а|піримідин-2(1Н)-ону (0,32 г, 0,85 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) та воді (5 мл) за кімнатної температури додали тетраоксид осмію (0,81 мл, 495 мас./мас., 0,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин, потім додавали періодат натрію (0,547 г, 2,56 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години, потім розбавляли водою та екстрагували ЕМАс. Об'єднані екстракти промивали водою та насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мд5О5, відфільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок використали на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 4: (Е)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-7-карбальдегід - (в)
Е
Х ке; п ве
Я М.
Мо сон
Гідрохлорид гідроксиламіну (0,21 г, 3,0 ммоль) за кімнатної температури додали до суспензії неочищеного 3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|Іпіримідин-7-карбальдегіду (0,31 г, 0,80 ммоль) та карбонату калію (0,12 г, 0,85 ммоль) в метанолі (б мл). Отриману суміш перемішували за 707 С протягом 1 години. Леткі речовини видалили та залишок розбавили етилацетатом (20 мл). Органічну фазу промивали насиченим водним розчином МансСоз, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мд95ох, відфільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт безпосередньо використовували на наступній стадії. РХ-МС вирахувано для СівНіоР2МаО4 МАНІ" т/г: 393,1; знайдено 393,1.
Стадія 5: 7-(амінометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-3,4-дигідропіридої|4,3- а|піримідин-2(1Н)-он
-
Е ц Х о ле
Е д / ве МН»
За кімнатної температури до розчину неочищенного оксиму (Е)-3-(2,6-дифлуор-3,5- диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-7-карбальдегіду (0,30 г, 0,76 ммоль) в оцтовій кислоті (3 мл) декількома порціями додали цинк (440 мг, 6,8 ммоль).
Отриману реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Реакцію погасили насиченим водним розчином МансСОз та екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл).
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над
Маз5зоз, відфільтрували та концентрували при зниженому тиску. До залишку додали хлористий водень (0,54 мл, 4,0 М в 1,4-діоксані, 2,2 ммоль). Суміш концентрували у вакуумі з утворенням неочищеного продукта (0,30 г) у вигляді його солі з НСІ. РХ-МС вирахувано для СівіНгіР2МаОз
ІМАНІ т/2: 379,2; знайдено 379,1.
Стадія 6: ІМ-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід
До розчину неочищеного 7-(амінометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону (0,28, 0,74 ммоль) та триетиламіна (350 мкл, 2,5 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл), що перемішується, за кімнатної температури додали 2-пропеноїлхлорид (70 мкл, 0,86 ммоль). Через 30 хвилин реакційну суміш розбавили МеОН та очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (рн-г) з утворенням цільового продукта у вигляді його солі з ТФА. РХ-МС вирахувано для СгіНгзіб2МаОх (МАНІ т/л: 433,2; знайдено 433,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв): б 8,87 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 7,081, - 8,2 Гц, 1Н), 6,32 (да, У -17,1,10,2 Гц, 1Н), 6,15 (ад, У - 171, 2,0 Гц, 1Н), 5,68 (аа, У - 10,2, 2,0 Гу, 1Н), 4,84 (5, 2Н), 4,57 (а, У - 5,6 Гц, 2Н), 3,92 (ад, у - 5,0 Гц, 2Н), 3,89 (5, 6Н), 1,18 (1, 9 - 7,0 Гц, ЗН).
Приклад З
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піридин-3-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-7-іл)уметил)акриламід - (6)
Е
/ о М М М й й «ХК а )
Стадія 1: М-((4-хлор-6б-вінілпіридин-3-іл)метил)-2,6-дифлуор-3,5-диметоксианілін то
Е то МН. сі й - «Ж
М
Суміш М-(4,6-дихлорпіридин-3-ил)метил/|-2,6-дифлуор-3,5-диметоксианіліну (отриманого, як у Прикладі 1, Стадії 2, 2,00 г, 5,73 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (0,98 мл, 5,8 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (0,4 г, 0,3 ммоль) та карбонату калію (3,2 г, 23 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) та воді (2,0 мл) перемішували за 120 "С протягом ночі.
Реакційну суміш погасили насиченим водним розчином Мансо»з та екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Моа5О5, відфільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на силікагелі (елюювання від 0 до 0-2595 ЕОАс в гексані) з утворенням цільового продукта (1,3 г). РХ-МС вирахувано для СівНівєСІР»М2гОг» (МАНІ т/г: 341,1; знайдено 341,1.
Стадія 2: 3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(піридин-З-іл)-7-вініл-3,4-дигідропіридоїЇ4,3- а|піримідин-2 (1Н)-он - ро ве мм ЗИМ са с
М дЙй
До розчину М-К4-хлор-6-вінілпіридин-3-іл)уметил|-2,6-дифлуор-3,5-диметоксианіліну (100,0 мг, 0,2935 ммоль), ацетату паладію (6,6 мг, 0,029 ммоль), (К)-(-)-2,2-бісідифенілфосфіно)-1,1"- бінафтилу (18 мг, 0,029 ммоль) та карбонату цезію (290 мг, 0,89 ммоль) у 1,4- діоксані (б мл, 80 ммоль), що перемішується, додали З-піридинамін (39 мг, 0,41 ммоль). Отриману суміш перемішували за 130 "С протягом ночі в атмосфері Мг. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавили етилацетатом, відфільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений М-(5-((2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)аміно)метил-2- вінілпіридин-4-ілупіридин-3-амін використовували без додаткової очистки. РХ-МС вирахувано для СгіНаБ2МаО» МАНІ т/2: 399,2; знайдено 399,2.
Трифосген (87 мг, 0,29 ммоль) додали до розчину неочищеного М-(5-((2,6-дифлуор-3,5- диметоксифеніл)аміно)метил-2-вінілпіридин-4-іл)упіридин-З-аміну та М,М-діїзопропілетиламіну (310 мкл, 1,8 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл) за 0 "С. Через 15 хвилин реакцію погасили насиченим водним розчином Мансоз, розбавили ЕІОАс. Органічну фазу відділили та промили водою, сушили над Ма»5О»4, відфільтрували та концентрували у вакуумі з утворенням цільового продукта, що безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-
МС вирахувано для Сг2НіоР2МаОз МАНІ т/л: 425,2; знайдено 425,2.
Стадія З: ІМ-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піридин-3-іл)-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, Стадій з З по 6, з заміною 3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-вініл-
З,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону / 3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(піридин-3- іл)-7-вініл-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2 (1Н)-оном на Стадії 3. РХ-МС вирахувано для
СгаНггБ2/М5Ох (МАНІ. т/: 482,2; знайдено: 482,2.
Приклад 4
М-(6-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-7"-оксо-6',7-дигідро-5'Н-спіроЇциклопропан-1,8'-
Зо піридо|4 ,3-4|піримідин|-2'-ілуметил)акриламід - (Ф) й 6) то м
Е ак н с кут» )
Стадія 1: 2,4-дихлор-5-(хлорометил)піримідин -е
СІ М ще са
До розчину 5-(гідроксиметил)уурацилу (5,0 г, 35 ммоль), що перемішується, в фосфорилхлориді (25 мл, 270 ммоль) та толуені (6,0 мл) за кімнатної температури по краплям додали М,М-дізопропілетиламін (26 мл, 150 ммоль). Отриманий розчин нагрівали за 1107 С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, розбавляли 1М НСЇІ (100 мл) та водою (200 мл) та екстрагували ДХМ.
Органічні фази об'єднали, сушили над Ма»5О», відфільтрували та концентрували. Залишок очищали на силікагелі (елюючи 0-4095 ЕЮАс в ДХМ), отримуючи 6,4 г цільового продукта. РХ-
МС вирахувано для С5НаСізМ» (М--НІ" т/г: 196,9; знайдено: 197,0.
Стадія 2: 2,4-дихлор-5-(іодометил)піримідин
СІ
-
М ' СІ
До розчину 2,4-дихлор-5-(хлорометил)піримідину (1,50 г, 7,60 ммоль) в ацетоні (10 мл), що перемішується, за кімнатної температури додали іодид натрію (1,20 г, 7,98 ммоль). Після перемішування протягом 5 годин реакційну суміш відфільтрували та тверду речовину промили ацетоном. Фільтрат та промитий розчин об'єднали та концентрували. Залишок очищали на силікагелі (люючи 0-4095 ЕТОАс в гексані), отримуючи 1,5 г цільового продукта. РХ-МС вирахувано для С5НаСігІМг (МАНІ: т/2: 288,9; знайдено: 288,8.
Стадія 3: М-(2,4-дихлоропіримідин-5-іл)метил|-2,6-дифлуор-3,5-диметоксианілін то
Е
Ве МН сі
Р в чо а
Суміш 2,4-дихлор-5-(іодметил)піримідину (1,50 г, 5,19 ммоль), 2,6-дифлуор-3,5- диметоксианіліну (1,08 г, 5,71 ммоль) в М,М-діззопропілетиламіні (4 мл ) перемішували за 807 протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на силікагелі (елюючи 0-4095 ЕАс в ДХМ), отримуючи 1,70 г цільового продукта. РХ-МС вирахувано для СізНі2гСі2Р2МазО» (МАНІ. т/л: 350,0; знайдено: 350,0.
Стадія 4: етил-3-((2,4-дихлоропіримідин-5-іл)метил)(2,6-дифлуор-3,5- диметоксифеніл)аміно)-3-оксопропаноат
Х
І о о о рана
Й й Й то 07
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 1, Стадії З, з заміною М-(4,6б-дихлоропіридин-3-іл)уметил|-2,б-дифлуор-3,5- диметоксианіліну М-(2,4-дихлоропіримідин-5-іл)уметилІ|-2,6-дифлуор-3,5-диметоксианіліном. РхХ-
МС вирахувано для СівНівСігР2МзО5 (МАНІ т/2: 464,1; знайдено: 464,0
Стадія 5: етил-2-хлор-6-(2,6-дифлуорр-3,5-диметоксифеніл)-7-оксо-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбоксилат - (в)
Е о о - о) М о
Е ак чо а
Суміш етил-3-((2,4-дихлорпіримідин-5-іл)уметил)|(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)аміно|-3- оксопропаноату (1,2 г, 2,6 ммоль) та 2-(трет-бутиліміно)-М, М-діетил-1,3-диметил-1,3,2А(5)-
Зо діазафосфінан-2-аміну (1,5 мл, 5,17 ммоль) в метиленхлориді (6 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та залишок очищали на силікагелі (елюючи 0-4095 ЕОАс в ДХМ), отримуючи 0,88 г цільового продукта. РХ-МС вирахувано для СівНі7СІР2МзО5 (МАНІ т/2: 428,1; знайдено: 428,0.
Стадія 6: 0 2-хлор-6-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-5,8-дигідропіридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-он ве
Е
()
Ве М
Е ак чо а
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 1, Стадії 5, з заміною б-хлор-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-1,2,3,4- тетрагідро-2,7-нафтиридин-4-карбоксилату етил-2-хлор-6-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)- 7 - оксо-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбоксилатом. РХ-МС вирахувано для
Сі5НізСТР»2-МзОз (МАНІ т/л: 356,1; знайдено: 356,1.
Стадія 7: 2'-хлор-6-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-5',6'-дигідро-7 Н-спіроЇциклопропан- 1,8'-піридо|4,3-а |Іпіримідин|-7"-он - (в)
Е
()
Ве М
Е ак чо а
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 1, Стадії 6, з заміною б-хлор-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1,4-дигідро-2,7- нафтиридин-З(2Н)-ону 2-хлор-6-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-5,8-дигідропіридої|4,3-
Фпіримідин-7(6Н)-оном. РХ-МС вирахувано для С17Ні5СІР2МзОз |МаАНІ т/;: 382,1; знайдено: 382,0.
Стадія 8: М-(6-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл) -7"-оксо-6',7"-дигідро-5'Н- спіроЇциклопропан-1,8'-піридо|4,3-4|піримідин|-2'--луметил)іакриламід
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, Стадій з 2 по 6, з заміною 7-хлор-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-
З,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону //2'-хлор-6-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-5',6'- дигідро-7 Н-спіроЇ|циклопропан-1,8'-піридо|4,3-4|Іпіримідин|-7-оном на Стадії 2. РХ-МС вирахувано для СгіНатР2МаОх МАНІ. т/л: 431,2; знайдено: 431,1.
Приклад 5
М-(2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2",3'-дигідро-1'Н-спіро|циклопентан-1,2- (2,7|нафтиридині|-6'-іл)уметил)акриламід - ()
Е
6) - (в) М й - щщ ла )
Стадія 1: 6'-хлор-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1'Н-спіроЇциклопентан-1,4-
Зо (2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он то
Е
(в)
Ве М й 4 щі
М СІ
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 1, Стадії 6, з заміною 1-бром-2-хлороетану 1,4-дибромобутаном. РХ-МС вирахувано для СгоНгоСІР2М2гОз (М--НІ. т/л: 409,1; знайдено: 4091.
Стадія 2: М-(2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3'-дигідро-1' Н- спіроЇциклопентан-1,24-(2,7|нафтиридин|-6'-іл)уметил)акриламід
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, Стадії з 2 по 6, з заміною 7-хлор-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-
З,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону б'-хлор-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1'Н- спіроЇциклопентан-1,24-(2,7|нафтиридин|-3'Є2'Н)-оном на Стадії 2. РХ-МС вирахувано для
СгаНавБ25МзОх (МАНІ т/2: 458,2; знайдено: 458,2. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 8,74 (І, У - 5,7 Гц, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 7,07 (1,9 - 8,1 Гц, 1Н), 6,34 (ад, У - 17,1, 10,3 Гу, 1Н), 6,15 (аа, У - 17,1, 2,0 Гц, 1Н), 5,65 (аа, У - 10,3, 2,0 Гц, 1Н), 4,87 (5, 2Н), 4,51 (0, 9 - 5,9 Гц, 2Н), 3,90 (5, 6Н), 2,38 (а, У - 14,4, 7,4 Гу, 2Н), 1,98 (а, У - 12,3, 6,4 Гц, 2Н), 1,87 - 1,73 (т, 4Н).
Приклад 6
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід -к (в);
Е
Я г то ММ й й щ:
М чо (в);
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 3, з заміною З-піридинаміну аніліном на Стадії 2. РХ-МС вирахувано для
Сг5Нгзб2МаО»4 (МАНІ. т/: 481,2; знайдено: 481,2.
Приклад 7
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридої 4,3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід -е /
Е
ХХ й то ММ й й «Л дк тр (в);
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним в Прикладі 3, з заміною З-піридинаміну 1-метил-1Н-піразол-З3-аміном на Стадії 2. РХ-МС вирахувано для СгзНгз2/Мв6Ох МАНІ т/: 485,2; знайдено: 485,2.
Приклад 8
Зо (5)-М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,3,4- тетрагідропіридоїЇ4, 3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід то
Е
ДГ то мм й д
ХК отр )
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 3, з заміною З-піридинаміну (5)-тетрагідрофуран-3З-аміном на Стадії 2. РХ-МС вирахувано для СгзНа5Р2МаОзв МАНІ т/л: 475,2; знайдено: 475,1.
Приклад 9
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(3,3-дифлуорциклобутил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід то
Е Е
Х Дг то ММ
Е д «ХК дк а (в;
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 3, з заміною З-піридинаміну З,З-дифлуороциклобутанаміном на Стадії 2. РХ-МС вирахувано для СгзНгзібаМаОх МАНІ. т/л: 495,2; знайдено: 495,2.
Приклад 10
М-((1-циклопропіл-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід - (є;
Е
(ДА то мм
Е - чщщ а о
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну циклопропанаміном на Стадії 1 РХ-МС вирахувано для
Сг2НгзБ2МаОза (МАНІ т/2: 445,2; знайдено: 445,2.
Приклад 11
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-метоксиетил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо(|4,3-4|Іпіримідин 7-ілуметил)акриламід то
Е
Д
(в;
Е д чщщк а (в;
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну 2-метоксиетанаміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для
СгаНабБ26»МаО5 (МАНІ т/л: 463,2; знайдено: 463,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6. 8,831, - 5,7
Гц, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 7,36 (5,1Н), 7,07 4,9 -8,2 Гц, 1Н), 6,33 (ай, У - 17,1, 10,2 Гу, 1Н), 6,15 (да, У - 17,1, 2,0 Гц, 1Н), 5,68 (ай, 9 - 10,2, 2,0 Гу, 1Н), 4,82 (5, 2Н), 4,52 (ад4,9-5,8 Гц, 2Н), 4,06, 9 - 5,6 Гц, 2Н), 3,89 (5, 6Н), 3,55 (І, У - 5,6 Гц, 2Н), 3,22 (5, ЗН).
Приклад 12
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-пропіл-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3- апіримідин-7-ілуметил)іакриламід - (є;
Е
Д
Зо М М
Е - «ХК
М Ве (в;
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етанаміна пропан-1-аміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для
Сг2НабР2МаОза (МАНІ т/2: 447 2; знайдено: 447,2
Приклад 13
М-((1-(циклопропілметил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід то
Е уві то ММ
Е д «ХК дк
М Ве о
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну циклопропілметанаміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для СгзНгбБ2МаО»х МАНІ т/2: 459,2; знайдено: 459,1.
Приклад 14
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2,2-дифлуороеєтил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід ве
Е
Д
Е то М Мр
Е д Е чщщ
М Ве (в;
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним в Прикладі 2, з заміною етиламіну 2,2-дифлуороетанаміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для
Сг На БаМаОз4 (МАНІ. т/2: 469,2; знайдено: 469,1.
Приклад 15
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-ізопропіл-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід то
Е
ХХ то ММ
Е д «ХК дк
М Ве (в;
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну пропан-2-аміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для
Сг2НабР2МаОза (МАНІ т/2: 447 2; знайдено: 447,2
Приклад 16
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(3-флуоробензил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід - Е (Ф)
Е
Д то М" м
Е д «ХК
М чо )
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну (З-флуорофеніл)метанаміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для СгвНгаЕзМаОх МАНІ т/л: 513,2; знайдено: 513,2
Приклад 17
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піридин-З-ілметил)-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід о м
Е -
Д то М" м й й
І щк мор о
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну піридин-3-ілметанаміном на Стадії 1 РХ-МС вирахувано для Сг5НаР2М5Ох (МАНІ т/г: 496,2; знайдено: 496,2
Приклад 18
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-((1-метил-1Н-піразол-4-ілуметил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід к / (в) мМ
Е -д
Х ри то Мом
Е а «Х в тр (в)
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну піридин-3-ілметанаміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для СгаНг5Р2МвОх (МАНІ т/г: 499,2; знайдено: 499,2
Приклад 19 (!)-М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(тетрагідрофуран-З-іл)метил-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід - (є; (Ф,;
Е
Д у то мм
Е - «ХК а (в;
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну (К)-(тетрагідрофуран-3-іл)метанаміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для СгаНаг7Р2МаОз (МАНІ. т/: 489,2; знайдено: 489,2
Приклад 20
М-((1-(ціанометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід - (є;
Е
Д то М" См Тем
Е д чщщк а (в;
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну 2-аміноацетонітрилом на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для
С2іНгоб2М5Ох (МАНІ т/: 444 2; знайдено: 444 2
Приклад 21
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(2,2,2-трифлуороеєтил)-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3 З|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід ве
Е
Д
- раль (в) М М 0 сСЕ»з
Е - «ХК а (в;
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну 2,2,2-трифлуороетанаміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для СгіНгоб5МаОх МАНІ. т/л: 487,1; знайдено: 487,1
Приклад 22
М-((3-(2,6-дифлуортор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої4,3- а|піримідин-7-іл)уметил)акриламід
-
Е
Х то мм й д «Кв м з )
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну метиламіном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для
СгоНгї Б2МаОз4 (МАНІ т/2: 419,2; знайдено: 419,1
Приклад 23
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,2,3,4- тетрагідропіридоїЇ4, 3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід о
Е
Я г то Мом
Е - «Кк м чо (в)
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну тетрагідро-2Н-піран-4-аміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для СгаНаг7Р2МаОз (МАНІ. т/: 489,2; знайдено: 489,2
Приклад 24
М-((7-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-5,5-диметил-б-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-2,7- нафтиридин-3-іл)метил)акриламід - (в) й (в) то м
Р й «ЖК вк м з о
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним в Прикладі 1, з заміною 1-бром-2-хлороетану метиліодидом на Стадії 6. РХ-МС вирахувано для
СгаНааБ2МзО»4 МАНІ т/: 432,2; знайдено: 432,2
Приклад 25
М-(1-циклобутил-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід - (в)
Е
Х С то Мом
Е - «Кк
М ае (в)
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну циклобутиламіном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для
СгзНабР2МаОха (МАНІ т/2: 459,2; знайдено: 459,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 8,82 (ї, У - 5,8 Гц,
1Н), 8,38 (5,1Н), 7,054, - 8,1 Гу, 1Н), 6,98 (5, 1Н), 6,33 (аа, У - 17,1, 10,2 Гц, 1Н), 6,14 (аа, о - 17,1, 2,0 Гц, 1Н), 5,67 (да, У - 10,2, 2,0 Гу, 1Н), 4,73 (5, 2Н), 4,50 (а, У - 5,9 Гц, 2Н), 4,45 - 4,38 (т, 1Н), 3,88 (5, 6Н), 2,49 (т, 2Н), 2,18 - 2,05 (т, 2Н), 1,77 - 1,69 (т, 2Н).
Приклад 26
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піридин-4-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід - (в) ве; то мб
Р -д м чо (в)
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 3, з заміною З-піридинаміну 4-амінопіридином на Стадії 2. РХ-МС вирахувано для
СгаНггБ2/М5Ох (МАНІ т/: 482,2; знайдено: 482,1
Приклад 27
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-флуороеєтил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід о ї
Зо М ме
Р до «ДЛ дк тр (в)
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну гідрохлоридом 2-флуороетиламіну на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для СгіНггЕзМаОх МАНІ. т/л: 451,2; знайдено: 451,1
Приклад 28
М-((1-циклопентил-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-7-іл)уметил)акриламід - (в)
Е
ХО то Мом й -
М ше (в)
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 3, з заміною З-піридинаміну циклопентиламіном на Стадії 2. РХ-МС вирахувано для СгаНг7Б2МаО4 МАНІ т/2: 473,2; знайдено: 473,1
Приклад 29
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-ізобутил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід о рі о М т
Е д чщ: м з (в)
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну 2-метилпропан-1-аміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для СгзНа?7Р2МаОх (МАНІ т/г: 461,2; знайдено: 461,2
Приклад 30
М-(1-(циклобутилметил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7-іл)уметил)акриламід о
Е
Х ) то Мом
Е - м Ве (в)
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну циклобутилметанаміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для СгаНг7Б2МаО4 МАНІ т/2: 473,2; знайдено: 473,2
Приклад 31 (5)-М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(тетрагідрофуран-3-іл)метил-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід - кож
Я то ММ
Е д чщ: мор о
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну на (5)-(тетрагідрофуран-3-іл)метанамін на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для СгаНаг7Р2МаОз (МАНІ. т/: 489,2; знайдено: 489,2
Приклад 32
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-((1-метилпіперидин-4-іл)метил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід
М ве
Е
Д ве Мом й й «Хв ла ще )
Стадія 1: 4-хлор-5 -(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніламіно)метил)піколінонітрил о
Е то МН. с й 4 щі
М Б
Суміш М-(4,6-дихлоропіридин-3-іл)уметил|-2,6-дифлуор-3,5-диметоксианіліну (отриманого, як у Прикладі 1, Стадії 2, 3,50 г, 10,0 ммоль), ціаніду цинку (0,79 г, 6,/ ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію (0) (0,92 Г, 1,0 ммоль) та 1,7- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (ІІ) в комплексі з дихлорметаном (1:1) 0,82 г, 1,0 ммоль) в М,М-диметилформаміді (50 мл) нагрівали за 125-130" С в атмосфері М2 протягом 1,5 годин. Потім реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, погасили насиченим водним розчином МаНсСоОз та екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О», відфільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на силікагелі (елюючи 0-25956 ЕЮАСс в гексані) з утворенням 2,57 г цільового продукта. РХ-МС вирахувано для Сі5НІзСІР2МзО» ІМ--НІ" т/2: 340,1; знайдено: 340,0
Стадія 2: трет-бутил-4-177-ціано-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-1(2Н)- іл|метил)піперидин-1-карбокслат
М то
Е
Х то Мом й - щі й м
Суміш 4-хлор-5-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)піридин-2-карбонітрилу (200 мг, 0,6 ммоль), трет-бутил-4-(амінометил)піперидинкарбоксилату (170 мкл, 0,82 ммоль), ацетату паладію (13 мг, 0,059 ммоль), (К)-(-)-2,2'-біс (дифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (37 мг, 0,059 ммоль) та карбонату цезія (580 мг, 1,8 ммоль), що перемішується в 1,4-діоксані (10 мл) нагрівали за 110" С в атмосфері М2 протягом 5 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, розбавили етилацетатом, відфільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок безпосередньо використали на наступній стадії без додаткової очистки.
За кімнатної температури послідовно додали М,М-дізопропілетиламін (620 мкл, 3,5 ммоль) та трифосген (170 мг, 0,59 ммоль). Через 30 хвилин додали Маон (2 М у воді, 2 мл). Отриману суміш перемішували за 30 "С протягом 1 години. Реакційну суміш погасили насиченим водним розчином МанНсСОз та екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О», відфільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на силікагелі (елюючи 0-4595 ЕЮАсС в
Зо гексані) з утворенням 0,20 г цільового продукта. РХ-МС вирахувано для С27НзіР26М5МаОз (М--Ма|" т/2: 566,2; знайдено: 566,2
Стадія 3: трет-бутил-4-((7-(амінометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-3,4- дигідропіридоЇ4,3-4|піримідин-1(2Н)- ілуметил)піперидин-1-карбоксилат
М то
Е
Д то ММ
Е д
Бе МН»
До розчину трет-бутил-4-177-ціано-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-3,4- дигідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-1(2Н)- іл|метил)піперидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,4 ммоль) в метанолі (5,0 мл) за кімнатної температури послідовно додали НСЇІ (1,0 М у воді, 680 мкл, 0,68 ммоль) та Ра/С (1095 мас./мас., 20 мг). Отриману суміш перемішували за кімнатної температури в атмосфері Не протягом 2 годин. Реакційну суміш відфільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску з утворенням неочищеного продукта у вигляді його солі з НСІ. РХ-МС вирахувано для С27Нзв2М5О5 (МАНІ т/2 548,3; знайдено: 548,3.
Стадія 4: трет-бутил-4-((7-(акриламідометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо- 3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин 1(2Н)- іл)уметил)піперидин-1-карбоксилат
М то
Е
Д
- (в) М М й до «ДЛ в
М у в)
До розчину трет-бутил-4-((7-(амінометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-3,4- дигідропіридоЇ4,3-4|піримідин-1(2Н)- ілуметил)піперидин-1-карбоксилата (186 мг, 0,34 ммоль), що перемішується в ацетонітрилі (2 мл) за кімнатної температури послідовно додали триетиламін (160 мкл, 1,1 ммоль) та 2-пропеноїлхлорид (27 мкл, 0,34 ммоль). Через 30 хв реакційну суміш погасили додаванням насиченого водного розчину МанСоОз та екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О5, відфільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на силікагелі (елюючи сумішю Е(Ас 0-10095 в ДХМ) з утворенням 0,09 г цільового продукта. РХ-МС вирахувано для СзоНзвЕ2М5Ов (МАНІ т/2 602,3; знайдено: 602,2.
Стадія 5: М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піперидин-4-ілметил)-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід
Н
М о
Е
Х ве Мом й й «ХЛ в м ЧО в)
До розчину трет-бутил-4-((7-(акриламідометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо- 3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-1(2Н)- ілуметил)піперидин-1-карбоксилата (90 мг, 0,15 ммоль)
в ДХМ (1 мл), що перемішується, за кімнатної температури додали ТФА (1 мл). Через 1 год леткі речовини видалили при зниженому тиску з утворенням цільового продукта у вигляді його солі з
ТФА. РХ-МС вирахувано для С2г5Нзоб2М5Ох МАНІ" т/л: 502,2; знайдено: 502,2.
Стадія 6: М-(3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1-метилпіперидин-4-іл)метил)-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7-іл)уметил)акриламід
До розчину 2,2,2--рифлуороацетату /М-(Ц3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1- (піперидин-4-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4, За|піримідин-7-іл|метиліакриламіда (15 мг, 0,030 ммоль) в тетрагідрофурані (1 мл), що перемішується, за кімнатної температури послідовно додали формальдегід (10,0 М У воді, 6,2 мкл, 0,062 ммоль) та М,М- дізопропілетиламін (14 мкл, 0,082 ммоль). Через 5 хвилин додали триацетоксиборогідрид натрію (13 мг, 0,062 ммоль). Ще через 2 год реакційну суміш розбавили Меон та очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (рн : 10, ацетонітрил/вода МНАОН) з утворенням цільового продукта. РХ-
МС вирахувано для СгвНзг2М5Ох4 МАНІ т/л: 516,2; знайдено: 516,2.
Приклад 33 метил-4-((7-(акриламідометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-3,4- дигідропіридо|4,3-іпіримідин-1(2Н)- ілуметил)піперидин-1-карбоксилат
М о
Е
Д
Ве Мом й й щ м з в)
До розчину М-1/13-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піперидин-4-илметил)-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл|метиліакриламід 2,2,2-трифлуороацетату (отриманого, як у Прикладі 32, Стадії 5, 15 мг, 0,030 ммоль) в тетрагідрофурані (1,0 мл), що перемішується, за кімнатної температури послідовно додали М,М-діїззопропілетиламін ( 14 мкл, 0,082 ммоль) та метилхлороформіат (2,4 мкл, 0,031 ммоль). Через 30 хвилин реакційну суміш розбавили МЕеЕОН та очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (рн о - 10, ацетонітрил/'вода ї- МНАОН) з утворенням цільового продукта. РХ-МС вирахувано для С27НзгЕ2М5Ов (М--НІ" т/л: 560,2; знайдено: 560,3
Приклад 34 4-(7--Акриламідометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-3,4-дигідропіридої|4,3-
Фпіримідин-1(2Н)- іл)уметил)-М-ізопропілпіперидин-1-карбоксамід ще й - М о
Е
Х
- о М М й - вк
М ве о
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним
Зо в Прикладі 33, з заміною 2-ізоціанатопропану метилхлороформіатом. РХ-МС вирахувано для
СгоНзР2МвО5 (М-А-НІ" т/2: 587,3; знайдено: 587,2
Приклад 35
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-((1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)уметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7-іл)уметил)акриламід ох що
М о
Е
Х ве Мом й й «ХК м з в)
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним в Прикладі 33, з заміною метилсульфонілхлориду метилхлороформіатом. РХ-МС вирахувано для СгвНагб2М5О65 (МАНІ т/2: 580,2; знайдено: 580,1
Приклад 36
М-((3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід - (в) о - (в) М М
СІ де
Хв
М з в)
Стадія 1: М-(3,5-диметоксифеніл)ацетамід - (в; .д. (в; ЖК. (в)
До розчину 3,5-диметоксианіліна (15,0 г, 97,9 ммоль) в толуені (200 мл), що перемішується, по краплям додали оцтовий ангідрид (10,2 мл, 108 ммоль). Через З години реакційну суміш розбавили 100 мл гексану, відфільтрували та тверду речовину промили толуеном/гексаном (271, 30 мл), потім гексаном. Тверду речовину сушили при зниженому тиску з утворенням цільової сполуки (18,9 г). РХ-МС вирахувано для СіоНі«МОз ІМ--НІ" ту/л: 196,1; знайдено: 196,2.
Стадія 2: М-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифеніл)ацетамід о
СІ ц Х (в) М сіл
До суспензії М-(3,5-диметоксифеніл)ацетаміда (16,0 г, 82,0 ммоль), що перемішуються в ацетонітрилі (200 мл), протягом 5 хвилин за 0" С по краплям додавали сульфурилхлорид (13,0 мл, 160 ммоль). Через 30 хвилин реакційну суміш погасили насиченим водним розчином
МансСоОз (125 мл), відфільтрували та тверду речовину промивали водою та гексаном з утворенням цільового продукта (8,5 г). Фільтрат розбавили 100 мл насиченого водного розчину
Мансо»з, потім екстрагували ЕАс. Органічні фази об'єднали, промили водою, сушили над
Маг?5О», відфільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на силікагелі (еєлюючи 0-4095 ЕОАс в гексані) з утворенням додаткової порції 10,0 г цільового продукта. РХ-МС вирахувано для СтіоНі2С12МОз МАНІ т/2: 264,0; знайдено: 263,9 «Стадія 3: 2,6-дихлор-3,5-диметоксианілін
-
СІ
7о МН» (7
М-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифеніл)ацетамід (8,5 г, 32 ммоль) розчинили в етанолі (160 мл), потім додали розчин гідроксида калія (9,0 г, 160 ммоль) у воді (80 мл). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником та перемішували протягом 48 годин. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури білий осад зібрали фільтруванням та промили холодною водою, потім сушили з утворенням цільового продукта (6,0 г). РХ-МС вирахувано для
СвНіоСі2МО» (М.-НІ. т/л: 222,0; знайдено: 221,9
Стадія 4: 2,6-дихлор-М-((4,6-дихлорпіридин-3-іл)уметил)-3,5-диметоксианілін - (в) (ФІ то МН (ФІ де щі
М (ФІ
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 1, Стадії 2, з заміною 2,6-дифлуор-3,5-диметоксианіліна 2,6-дихлор-3,5- диметоксианіліном. РХ-МС вирахувано для Сі4НізСіаМ2О» МАНІ" т/2: 381,0; знайдено: 381,0
Стадія 5: М-(3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, З заміною 2,6-дифлуор-М-(4,б-дихлоропіридин-3-ілуметил)-3,5- диметоксианіліна 2,6б-дихлор-М-(4,6-дихлорпіридин-3-іл)уметил)-3,5-диметоксианіліном (Стадія 4) на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для СгіНгзСі2МаОх МАНІ. т/2: 465,1; знайдено: 465,1
Приклад 37
М-(2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-5'-метил-3'-оксо-2,3'-дигідро-1' Н- спіроЇциклопропан-1,242-(2,7|нафтиридин|-6'-ілуметил)акриламід - (в)
Е
ІФ) - о М й й «Хв
М чо (в)
Стадія 1: (4,6-дихлор-5-метилпіридин-3-іл)уметанол (97 не і Те -
М (97
До розчину етил-4,6-дихлор-5-метилнікотинату (6,70 г, 28,6 ммоль) в метиленхлориді (100 мл), що перемішується, за -78 "С по краплям додавали діїзобутилалюміній гідрид (1,0 М в толуені, 60 мл, 60 ммоль). Через 1 годину реакційну суміш погасили насиченим водним розчином тартрату натрію калія (7 мл), потім перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Органічну фазу відділили та водну фазу екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні фази
Зо сушили над М95О», відфільтрували та концентрували при зниженому тиску з утворенням неочищеного продукта (5,46 г). РХ-МС вирахувано для С7НаеСіІ2МО (МАНІ. т/: 192,0; знайдено: 192,0
Стадія 2: М-((4,6-дихлор-5-метилпіридин-3-іл)уметил-2,6-дифлуортор-3,5-диметоксианілін о
Е ве Мн й - що
М СІ
До розчину (4,6-дихлор-5-метилпіридин-З-іл) ометанола (5,46 г, 284 ммоль) в метиленхлориді (100 мл), що перемішується, за 0"С послідовно додали /-М,М- діізопропілетиламін (9,90 мл, 56,9 ммоль) та метансульфонілхлорид (2,9 мл, 37 ммоль). Через 2 години реакційну суміш погасили насиченим водним розчином Мансо» та екстрагували ДХМ (3 х 100 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над МозО», відфільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок використали на наступній стадії без додаткової очистки. 2,6-дифлуор-3,5-диметоксианілін (7,5 г, 40 ммоль) додали до зазначеного вище залишку в
М,М-діїзопропілетиламіні (24 мл, 140 ммоль). Отриману суміш перемішували за 1007 С протягом ночі. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, погасили насиченим водним розчином МанНсСоОз, та екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О», відфільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на силікагелі (елюювання 0-2595 ЕТОАс в гексані) з утворенням 7,5 г цільового продукта. РХ-МС вирахувано для Сі5Ні5Сіг2Р2М2гО» МАНІ" т/2: 363,0; знайдено: 363,0
Стадія 3: 6'-хлор-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-5'-метил-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он - (в) й в) то М й - ще
М СІ
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 1, Стадій 3-6, з заміною М-(4,6-дихлоропіридин-3-іл)уметил)-2,6-дифлуор-3,5- диметоксианіліна М-(4,б-дихлор-5-метилпіридин-3-іл)метил-2,6-дифлуор-3,5-диметоксианіліном (Стадія 2) на Стадії 3. РХ-МС вирахувано для С19НівСІР2М2Оз МАНІ" т/;: 395,1; знайдено: 395,1.
Стадія 4: М-(2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-5'-метил-3'-оксо-2",3'-дигідро-1'Н- спіроЇциклопропан-1,242-(2,7|нафтиридин|-6'-ілуметил)акриламід
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, Стадій 2-6, з заміною 7-хлор-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-она 6'-хлор-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-5'-метил-
Зо 1"Н-спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридині|-3'-2'Н)-оном (Стадія 3) на Стадії 2. РХ-МС вирахувано для СгзНагаР2МзОх (М «я НІ: т/: 444 2; знайдено: 444 2.
Приклад А
ЕСЕК Ферментативний аналіз
Інгібіторну активність ілюстративних прикладів сполук вимірювали в ферментному аналізі, что вимірює фосфорилювання пептидів з використанням вимірювань ЕКЕТ для визначення утворення продукта. Інгібітори серійно розбавляли в ДМСО та об'єм 0,5 мкл переносили в лунки 384-лункового планшета. Для ЕОЕКЗ в планшет додавали 10 мкл ферменту ЕСЕКЗ (Міїйіроге), розведеного в аналітичному буфері (50 мМ НЕРЕБ, 10 мМ Масі», 1 мМ ЕСТА, 0,0195 Твін-20, 5
ММ ОТТт, рН 7,5) та інкубували протягом від 5-10 хвилин та до 4 годин. Відповідні засоби контролю (заготовка ферменту та фермент без інгібітора) були включені в планшет. Аналіз інціювали додаванням 10 мкл розчину, що містить біотинільований пептидний субстрат
ЕОЕОЕРЕСОМЕЕМЛЕ (5ЕБЕО ІО МО: 1) та АТФ (кінцеві концентрації 500 нМ та 140 мкМ, відповідно) в аналітичному буфері в лунках. Планшет інкубували за 25 "С протягом 1 години.
Реакції завершили додаванням 10 мкл/лунка розчину для гашення (50 мМ Трис, 150 мМ масі, 0,5 мг/мл БСА, рН 7,8, 30 мМ ЕДТА з реагентами Режіп ЕІтег Гапсе на 3,75 нМ Еи-антитіло
РУ2О та 180 нм АРС-стрептавідин). Перед скануванням лунок на планшетному рідері Рпегаєіаг (ВМО Гаріесі) планшету давали можливість урівноважитися протягом -- 1 години.
ЕСЕВІ, ГОЕВН2 та РЯЕН4 вимірюють в еквівалентних умовах з наступними змінами в концентраціях ферменту та АТФ: РГСЕВІ, 0,02 нМ та 210 мкМ відповідно, ЕСЕН2, 0,01 нМ та 100 мкМ, відповідно та ЕСЕН4, 0,04 нМ та 600 мкМ, відповідно. Ферменти були придбані у
МіпПіроге або Іпмігодеп.
СтарпРад ргізт3 використовувався для аналізу даних. Значения ІСво були отримані шляхом підгонки даних до рівняння для сигмоїдальної кривої доза-відповідь зі змінним нахилом. М - нижній - (верхній-нижній)Л! - 10 27 («(ІодіСьо-ХУНІіїЇБІоре)), де Х дорівнює логарифму концентрації та М являє собою відповідь. Сполуки, що мають ІСво 1мкМ або менш вважаються активними.
Було встановлено, що сполуки з даного винаходу є селективними інгібіторами ЕСЕК4А відповідно до ЕСЕ ферментативнго аналізу. В Таблиці 1 наведені дані ІСзхо для сполук з даного винаходу, які аналізуються в ферментативному аналізі ЕСЕК після розведення в аналітичному буфері, що були додані в планшет та попередньо інкубовані протягом 4 годин. Символ: «» позначає ІСво менше, ніж 10 нМ; «ї-» позначає ІСвхо, більше, ніж або рівну 10 нМ, але менше, ніж 30 нМ; «ї--я» позначає ІСзхо, більше, ніж або рівну 30 нМ, але менше, ніж 200 нМ; та "ня" позначає ІСзо, більше, ніж або рівну 200 нМ.
Таблиця 1
ІСво (НІМ) ІСво (НІМ) ІСво (НМ) ІСво (НМ) 77861 нн1001171зн1101171зн11010101017771111 51 81110110 78111011
У Таблиці 2 наведені дані ІСзо для сполук з даного винаходу, які досліджувалися в ЕСЕК ферментативному аналізі після розведення в аналітичному буфері, що були додані в планшет та попередньо інкубовані протягом 5-10 хвилин. Символ: «ж» позначає ІСво менше, ніж 10 нМ; «в» позначає ІСзо більше, ніж або рівну 10 нМ, але менше, ніж 30 нМ; «ї--ж-» позначає ІСвхо більше, ніж або рівну 30 нМ, але менше, ніж 200 нМ; та "яння" позначає ІСзо більше, ніж або рівну 200 нМ.
Таблиця 2
І ІСво (ПМ ІСво (НМ ІСво (ПМ ІСво (НМ
Приклад В
ЕСЕВА Клітинні та Іп Мімо дослідження
ЕСЕКА4 ингібуюча активність ілюстративних прикладів сполук в клітинах, тканинах та/або тваринах може бути проілюстрована відповідно до одного або декількох дослідженнь або моделей, описаних в даній галузі техніки, таких як, , наприклад, в Егепсі еї аї. "Тагдейпд ЕСЕКА
Іпіпірі5 НераїйосеїІшаг Сагсіпота іп Ргесіїпісаї Моизе Модеї5," РГо5 ОМЕ, травень 2012, Том 7,
Випуск 5, е36713, що включено до даного документу у повному обсязі шляхом посилання.
Різні модифікації винаходу, на додаток до описаних тут, будуть очевидні фахівцям в даній галузі техніки з попереднього опису. Також призначено, щоб такі модифікації охоплювалися обсягом формули винаходу, що додається. Кожне посилання, включаючи всі патенти, заявки на патент та публікації, що наведені в цій заявці, включено до даного документу у повному обсязі шляхом посилання.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«110» Іпсуїеє Согрогаїййоп «120» БІЦИКЛІЧНІ ГЕТЕРОЦИКЛИ У ЯКОСТІ ІНГІБІТОРІВ ага «130» 20443-0392М/01 «1505 05 62/192,661 -1515 2015-07-15 «1505 05 62/118,699 -1515 2015-02-20 -160О5 1 «170» РазізЕО для М/іпаом» версії 4.0 «-2105 1 «-211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «020» «223» синтетичний пептид «4005» 1 сій іп спи Авр Си Рго Спи СІу Авр Туг Рпе Спи Тгр Геи Сі

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука Формули (Ії)
    Ов: в во Ж во мс 2 Кк дех х ре Ме? 12 Мости ув о, (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х' являє собою СЕ"ОВ"! або МА; Х являє собою М або СІ;
    В' являє собою Сі-залкіл або С.і-згалогеноалкіл;
    В2 являє собою Н, галоген, С.-залкіл, Сі-згалогеноалкіл, СМ або С:-залкокси; ВЗ являє собою Н, галоген, С.-залкіл, Сі-згалогеноалкіл, СМ або С:-залкокси; В" являє собою Сз-залкіл або С.-згалогеноалкіл;
    В? являє собою Н, галоген, С.-залкіл, Сі-згалогеноалкіл, СМ або С:-залкокси;
    В? вибраний з Н, галогену, СМ, ОВ", 5 С(О)МАВЯ, ОС(ОМАВЯ, МАЯ, МАС(О)ВЯ, МАСО(О00)ОНа, МАС(ОМАЄНЯ, МАеБ(ОВР МАВ(О2вМ, МАБ(О)2»МАевЯ (ОВ, З(О)МАеНЯ 5(О)2НР, 5(О)2МАеВЯ, Сі валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сі:-єгалогеноалкілу, фенілу, Сзєциклоалкілу, 5-6--ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7-ч-ленного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; причому зазначені С--валкільні, Сг-єалкенільні, Сг-валкінільні, фенільні, Сз-єциклоалкільні, 5-6- членні гетероарильні та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи КУ, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В'сА;
    А" вибраний з Н, С(О)МАНЯ, (СО), (ОМАНУ, 5(О)2А, 5(0)2МАВЯ, С. валкілу, Со-
    валкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єгалогеноалкілу, фенілу, Сз-єциклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7--ленного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; причому зазначені С:-валкільні, Сг-єалкенільні, Сг-вєалкінільні, фенільні, Сз- вциклоалкільні, 5-6--ленні гетероарильні та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи К", кожна,
    необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В'сА;
    Ї являє собою Се;
    АВ? являє собою Н;
    В'Ї та КК", кожний, незалежно вибрані з Н, Сі-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалогеноалкілу, Св-сарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що
    Ко) містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-10-членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; причому зазначені С.-валкільні, Сго-єалкенільні, Сг-валкінільні, Св-оарильні, Сз-оциклоалкільні, 5-10-членні гетероарильні та 4-10-членні гетероциклоалкільні групи КО та В", кожна, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 ВА;
    ВА, у кожному випадку, незалежно вибраний з галогену, СМ, МО», ОН, 58, С(О)В, сС(б)МмАенвнЯ, с()ОВа, ОосС()ВМ, ОоС()МАева, сб(-МА)МАсАЯ, 0 МАчО(-МАе МАВ, МАЯ МА С(О)НР, МАС) ОНаї, 0 МАС(О)МАсНЯ, МА Б(О)ВМ, 0 МАеБ(О)2В, МАО(О)2МАс Я Б(ОВМ, Б(О)МААЯ 5(О)2НР, 5(О)2МАеВЯ, Сі-валкілу, Сгвалкенілу, С»- валкінілу, Сі-єгалогеноалкілу, фенілу, Сзєциклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарильного фрагмента,
    що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7--ленного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; причому зазначені С:-валкільні, Сг-єалкенільні, Сг-вєалкінільні, фенільні, Сз- вциклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні та 4-7-ч-ленні гетероциклоалкільні групи КА, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В»;
    Ва, В, Ве та 9, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н, С:-лзалкілу, Сго-алкенілу, Со- 4алкінілу, Сі--галогеноалкілу, фенілу, Сз-єциклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7--ленного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; причому зазначені С.-залкільні, Сг--алкенільні, Сг-4-алкінільні, фенільні, Сз- вциклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи 2", ДР, де: та дея, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Б»; альтернативно, Ве" та В разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, що необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ; Ве", у кожному випадку, являє собою Н або Сі.-лалкіл; альтернативно, КО та А" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5- ; 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу; причому зазначені 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членні циклоалкільні групи та 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членні гетероциклоалкільні групи, кожна, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 В'СА; В": являє собою Н; В"?, у кожному випадку, незалежно вибраний з галогену, СМ, МО», ОВе?, 582, С(О)В», С(О)МАвЯ (С(0)0На, ОС(О)НР, ОС(О)МАНЯ МАЯ МАС(О)В, МАСОВУ, МмАС(ОМАВЯ МАБ(О)Вя, МА5(О)28я, МАБ(О)2МАеВея, 5(0)8Ря, (ОМА, 5(О)2В, 5(0)2МАе Ве», С. залкілу, Сг-алкенілу, Сг-4алкінілу та С:.4галогеноалкілу; Ве, де та 99, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н та С.-лалкілу; та В, у кожному випадку, незалежно являє собою С.-залкіл.
    2. Сполука за п. 1 Формули (Ії) Ов? 3 во о в'! в'о М 'о ве2 СХ хх До ЯМА ді? і; (1) або її фармацевтично прийнятна сіль.
    3. Сполука за п. 1 Формули (І) ов в3 во о в! в'о М Во р2 Сх о (1) або її фармацевтично прийнятна сіль.
    4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К2 являє собою Е та АВ: являє собою РЕ.
    5. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 Формули (М)
    Осн Е о в"! нНзсо М в'о Е СХ Ж м чі М в: ОО або її фармацевтично прийнятна сіль.
    б. Сполука за п. 1 Формули (МІ) Осн Е о р «В! нзЗсо М М Е т СХ Ж м чо М в: О м або її фармацевтично прийнятна сіль.
    7. Сполука за п. 1 або 6, де К" являє собою С:-валкіл, феніл, 5- або б-ч-ленний гетероарил, Сз. вциклоалкіл або 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-2 членами, вибраними з галогену, С:-4алкілу, СМ, С.:-4«галогеноалкілу, Сі-алкокси, фенілу, Сз- вциклоалкілу, 5- або б--ленного гетероарилу або 4-6--ленного гетероциклоалкілу.
    8. Сполука за пп. 1, б та 7, де Б' являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ціанометил, 2,2,2-трифлуороетил, феніл, З-піридил, 1-метил-1Н-піразол-З-іл, 1-метил-1Н- піразол-4-іл, тетрагідрофуран-З-іл, З3,З-дифлуороциклобутил, 2-метоксіетил, циклопропіл, циклопропілметил, 2,2-дифлуороетил, бензил, 3З-флуоробензил, піридин-З3-ілметил, (1-метил- 1Н-піразол-4-іл)метил, (1-метил-1Н-піразол-З-іл)уметил, (тетрагідрофураніл-з-ілуметил, -2- флуороетил, 4-піридил, (1-метилпіперидин-4-іл)метил, (1-метоксикарбонілпіперидин-4-іл)уметил, (1-метилсульфонілпіперидин-4-іл)уметил, тетрагідропіран-4-іл, циклобутил, циклопентил, ізобутил, 1-(циклобутилметил) або 4-метил-М-ізопропілпіперидин-1-карбоксамід.
    9. Сполука за будь-яким із пп. 1 та 6-8, де К" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, н- бутил, ціанометил, 2,2,2-трифлуороетил, феніл, З-піридил, 1-метил-1Н-піразол-З-іл, 1-метил- 1Н-піразол-4-іл, тетрагідрофуран-З-іл, 3,З-дифлуороциклобутил, 2-метоксіетил, циклопропіл, циклопропілметил, 2,2-дифлуороетил, бензил, 3З-флуоробензил, піридин-З3-ілметил, (1-метил- 1Н-піразол-4-іл)метил, (1-метил-1Н-піразол-3-іл)уметил або (тетрагідрофураніл-З3-іл)уметил.
    10. Сполука за будь-яким із пп. 1 та 6-9, де В" являє собою етил, пропіл, ізопропіл, ціанометил, 2,2,2-трифлуороетил, 2,2-дифлуороетил, феніл, З-піридил, 1-метил-1Н-піразол-зЗ-іл, тетрагідрофуран-3-іл, 3,3-дифлуороциклобутил, 2-метоксіетил, циклопропіл, циклопропілметил, З-флуоробензил, піридин-3-ілметил, (1-метил-1Н-піразол-4-іл)уметил або (тетрагідрофураніл-3- іл)уметил.
    11. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ко являє собою Сч- валкіл та ЕК" являє собою С-валкіл.
    12. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В"О та К", кожний, являють собою метил.
    13. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КО та В" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну групу.
    14. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну або циклогексильну групу.
    15. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КО та В" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл або циклопентил.
    16. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КО та В" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну групу.
    17. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КО та КЕ" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу.
    18. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К"9 та В" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідропіранільну групу.
    19. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 та 7-18 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' та являють собою Сі-залкіл.
    20. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 та 7-18 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' та являють собою метил.
    21. Сполука за будь-яким із пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х являє собою СН або М.
    22. Сполука за будь-яким із пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х являє собою сн.
    23. Сполука за будь-яким із пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х являє собою М.
    24. Сполука за п. 1, де сполука являє собою М-(Ц2'-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо- 2',3'-дигідро-1'Н-спіроЇциклопропан-1,42-І(2,7|нафтиридин|-6'-ілметил)іакриламід або його фармацевтично прийнятну сіль.
    25. Сполука за п. 1, де сполука являє собою М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2- оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)луакриламід або його фармацевтично прийнятну сіль.
    26. Сполука за п. 1, де сполука являє собою М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1- (піридин-3-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід або його фармацевтично прийнятну сіль. Зо 27. Сполука за п. 1, де сполука являє собою М-((6-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-7"-оксо- 67-дигідро-5'Н-спіроЇциклопропан-1,8'-піридо|4,3-4|піримідин|-2"-ілуметил)іакриламід або його фармацевтично прийнятну сіль.
    28. Сполука за п. 1, де сполука являє собою М-((2'-(-2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо- 2',3'-дигідро-1'Н-спіроЇциклопентан-1,24-(2,7|нафтиридин|-6'-іл)уметил)акриламід або його фармацевтично прийнятну сіль.
    29. Сполука за п. 1, де сполуку вибрано з: М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піридин-3-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-7-іл)уметил)акриламіду; М-(6-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-7"-оксо-6',7-дигідро-5'Н-спіроЇциклопропан-1,8'- піридо|4,3-4|піримідин|-2'-ілуметил)акриламіду; М-(2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2",3'-дигідро-1"Н-спіроЇциклопентан-1,24"- (2,7|нафтиридині|-6'-іл)уметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; (5)-М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7-іл)уметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(3,3-дифлуороциклобутил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((1-циклопропіл-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-метоксіетил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-пропіл-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((1-(циклопропілметил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4- бо тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7-іл)уметил)акриламіду;
    М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2,2-дифлуороеєтил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-ізопропіл-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(3-флуоробензил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піридин-З-ілметил)-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-((1-метил-1Н-піразол-4-ілуметил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7-іл)уметил)акриламіду; (8)-М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(тетрагідрофуран-З3-іл)метил)-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((1-(ціанометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду та М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(2,2,2-трифлуороеєтил)-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламіду або їх фармацевтично прийнятної солі.
    30. Сполука за п. 1, де сполуку вибрано з: М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-7-іл)уметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((7-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-5,5-диметил-6б-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідро-2,7-нафтиридин- З-іл)уметил)акриламіду; М-(1-циклобутил-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піридин-4-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-флуороеєтил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3- Зо а|піримідин-7-іл)уметил)акриламіду; М-((1-циклопентил-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-ізобутил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-(1-(циклобутилметил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; (5)-М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(тетрагідрофуран-3-іл)метил)-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-((1-метилпіперидин-4-іл)уметил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7-іл)уметил)акриламіду; метил-4-((7-(акриламідометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-3,4- дигідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-1(2Н)-іл)уметил)піперидин-1-карбоксилату; 4-(7-(акриламідометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-3,4-дигідропіридо|4,3- Фпіримідин-1(2Н)-іл)метил)-М-ізопропілпіперидин-1-карбоксаміду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-((1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)метил)-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7-ілуметил)акриламіду; ІМ-((3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7- іл)уметил)акриламіду та М-(2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-5'-метил-3'-оксо-2",3'-дигідро-1"Н-спіроЇциклопропан- 1,2-(2,7|нафтиридині|-6'-іл)уметил)акриламіду або їх фармацевтично прийнятної солі.
    31. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт.
    32. Спосіб інгібування ферменту ЕСЕК4, що включає приведення в контакт зазначеного ферменту зі сполукою за будь-яким із пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятною сіллю або композицією за п. 31.
    33. Спосіб лікування раку у пацієнта, що включає введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі або композиції за п. 31. бо 34. Спосіб лікування раку у пацієнта, що включає введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі або композиції за п. 31 в поєднанні з іншою терапією або терапевтичним агентом.
    35. Спосіб за п. 33 або п. 34, який відрізняється тим, що зазначений рак вибраний з гепатоцелюлярного раку, раку сечового міхура, раку молочної залози, раку шийки матки, раку товстої кишки, раку ендометрія, раку шлунка, раку голови та шиї, раку нирки, раку печінки, раку легенів, раку яєчника, раку передміхурової залози, раку стравоходу, раку жовчного міхура, раку підшлункової залози, раку щитовидної залози, раку шкіри, лейкемії, множинної мієломи, хронічної лімфоцитарної лімфоми, лейкозу Т-клітин у дорослих, лімфоми В-клітин, гострої мієлогенної лейкемії, лімфоми Ходжкіна або неходжкінської лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрема, лімфоми волосистої клітини, лімфоми Беркетта, гліобластоми, меланоми та рабдосаркоми.
    Зб. Спосіб за п. 33 або п. 34, який відрізняється тим, що зазначений рак вибраний з гепатоцелюлярного раку, раку молочної залози, раку сечового міхура, раку товстої кишки, меланоми, мезотеліоми, раку легенів, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози, раку яєчка, раку щитовидної залози, плоскоклітинного раку, гліобластоми, нейробластоми, раку матки та рабдосаркоми. 000 Компютернаверстка!, Скворцова.дГ (00000000 777 Міністерство розвитку економіки, торгівлітасільськогогосподарства України, (0000000 вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201709220A 2015-02-20 2016-02-19 Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr4 UA121492C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562118699P 2015-02-20 2015-02-20
US201562192661P 2015-07-15 2015-07-15
PCT/US2016/018770 WO2016134314A1 (en) 2015-02-20 2016-02-19 Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121492C2 true UA121492C2 (uk) 2020-06-10

Family

ID=55697447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201709220A UA121492C2 (uk) 2015-02-20 2016-02-19 Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr4

Country Status (24)

Country Link
US (5) US9890156B2 (uk)
EP (1) EP3259270A1 (uk)
JP (2) JP6716586B2 (uk)
KR (1) KR102643180B1 (uk)
CN (2) CN107438608B (uk)
AU (2) AU2016219816B2 (uk)
BR (1) BR112017017727B1 (uk)
CA (1) CA2976788C (uk)
CL (1) CL2017002122A1 (uk)
CO (1) CO2017008824A2 (uk)
CR (1) CR20170388A (uk)
EA (1) EA201791867A1 (uk)
EC (1) ECSP17062716A (uk)
IL (1) IL253869B (uk)
MA (1) MA41551A (uk)
MX (2) MX2017010672A (uk)
MY (1) MY187265A (uk)
NZ (2) NZ734594A (uk)
PE (1) PE20180050A1 (uk)
PH (1) PH12017501483A1 (uk)
SG (2) SG11201706495RA (uk)
TW (2) TWI817189B (uk)
UA (1) UA121492C2 (uk)
WO (1) WO2016134314A1 (uk)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
RS55908B1 (sr) 2012-06-13 2017-09-29 Incyte Holdings Corp Substituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr
BR112015000653A2 (pt) 2012-07-11 2019-11-05 Blueprint Medicines Corp compostos inibidores do receptor de fator de crescimento de fibroblasto, sua composição farmacêutica e seus usos
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
MX367878B (es) 2013-04-19 2019-09-10 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
BR112016008849B8 (pt) 2013-10-25 2022-09-06 Blueprint Medicines Corp Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, uso dos referidos compostos e composições farmacêuticas
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
ES2751669T3 (es) * 2015-02-20 2020-04-01 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US20190192522A1 (en) 2016-09-08 2019-06-27 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor 4 in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors
WO2018055503A1 (en) 2016-09-20 2018-03-29 Novartis Ag Combination comprising a pd-1 antagonist and an fgfr4 inhibitor
PL3534902T3 (pl) 2016-11-02 2023-03-27 Novartis Ag Skojarzenia inhibitorów fgfr4 i sekwestrantów kwasów żółciowych
AR111960A1 (es) * 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CA3074885A1 (en) 2017-09-05 2019-03-14 Bioardis Llc Aromatic derivative, preparation method for same, and medical applications thereof
KR20200138769A (ko) * 2018-03-30 2020-12-10 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. Mat2A의 헤테로바이시클릭 억제제 및 암 치료를 위한 이의 사용 방법
MA52493A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Sels d'un inhibiteur de fgfr
AU2019262195B2 (en) 2018-05-04 2024-09-12 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
WO2020177067A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Bioardis Llc Aromatic derivatives, preparation methods, and medical uses thereof
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN115835908A (zh) 2019-10-14 2023-03-21 因赛特公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
GB201915828D0 (en) * 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
CN112759593A (zh) 2019-11-01 2021-05-07 北京伯汇生物技术有限公司 桥环并醛基吡啶衍生物及其应用
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
US11407750B2 (en) 2019-12-04 2022-08-09 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
CN117062809A (zh) * 2021-03-26 2023-11-14 杭州普洛药物研究院有限公司 双环杂环fgfr4抑制剂，包含其的药物组合物和制剂，及其应用
CA3215903A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2023091746A1 (en) 2021-11-22 2023-05-25 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
WO2024193542A1 (en) * 2023-03-20 2024-09-26 Insilico Medicine Ip Limited Inhibitors of fgfr2 and fgfr3 and uses thereof

Family Cites Families (808)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE280853C (uk)
US850370A (en) 1906-06-05 1907-04-16 William L Hynes Water-automobile.
DE2156720A1 (de) 1971-11-16 1973-05-24 Bayer Ag Pyrimido eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidine
US3894021A (en) 1974-01-28 1975-07-08 Squibb & Sons Inc Derivatives of 1,7-dihydro-2H-pyrazolo{8 4{40 ,3{40 :5,6{9 pyrido{8 4,3-D{9 pyrimidine-2,4-(3H)-diones
JPS5120580B2 (uk) 1974-06-19 1976-06-25
JPS522706Y2 (uk) 1974-07-31 1977-01-21
US4347348A (en) 1978-06-05 1982-08-31 Chernikhov Alexei Y Heat-resistant heterocyclic polymers and methods for producing same
FR2428654A1 (fr) 1978-06-13 1980-01-11 Chernikhov Alexei Polymeres heterocycliques thermostables et leurs procedes de preparation
CH635828A5 (de) 1978-08-30 1983-04-29 Ciba Geigy Ag N-substituierte imide und bisimide.
CH641470A5 (de) 1978-08-30 1984-02-29 Ciba Geigy Ag Imidgruppen enthaltende silane.
US4339267A (en) 1980-01-18 1982-07-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonamides
US4405786A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives and an dienophile having ethylene groups
US4405520A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polymide derivatives and dienophiles having terminal maleimide grops
US4405519A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Di-Acetylene-terminated polyimide derivatives
US4402878A (en) 1980-10-22 1983-09-06 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives with a polyimide having terminal non-conjugated acetylene groups
US4460773A (en) 1982-02-05 1984-07-17 Lion Corporation 1-Phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b]pyrazine derivatives and process for preparing same
DE3432983A1 (de) 1983-09-07 1985-04-18 Lion Corp., Tokio/Tokyo 1,5-disubstituierte 1h-pyrazolo(3,4-b)-pyrazin-derivate und antitumormittel, die diese enthalten
JPS62273979A (ja) 1986-05-21 1987-11-28 Lion Corp １，５−置換−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
JPS6310630A (ja) 1986-06-23 1988-01-18 Teijin Ltd 芳香族ポリアミドイミドエ−テルの製造法
JPS6317882A (ja) 1986-07-09 1988-01-25 Lion Corp ５−置換−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
JPS6336665U (uk) 1986-08-27 1988-03-09
US4859672A (en) 1986-10-29 1989-08-22 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone
US4874803A (en) 1987-09-21 1989-10-17 Pennwalt Corporation Dianhydride coupled polymer stabilizers
DE3814549A1 (de) 1987-10-30 1989-05-18 Bayer Ag N-substituierte derivate von 1-desoxynojirimycin und 1-desoxymannonojirimycin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
JPH029895A (ja) 1988-06-28 1990-01-12 Lion Corp ヌクレオシド類似化合物及び抗腫瘍剤
DD280853A1 (de) 1989-03-21 1990-07-18 Akad Nauk Sssr Bindemittel fuer elektroden, vorzugsweise fuer polymerelektroden
US5159054A (en) 1989-05-16 1992-10-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Synthesis of phthalonitrile resins containing ether and imide linkages
JP2845957B2 (ja) 1989-07-17 1999-01-13 三井化学株式会社 イミド環を有する新規ジフェノール類およびその製造方法
US5726302A (en) 1989-09-15 1998-03-10 Gensia Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
DE3937633A1 (de) 1989-11-11 1991-05-16 Bayer Ag Heterocyclische verbindungen und deren verwendung als pigmente und farbstoffe
US5342723A (en) 1989-12-28 1994-08-30 Hoechst Aktiengesellschaft Biscationic acid amide and acid imide derivatives as charge controllers
EP0507824B1 (de) 1989-12-28 1994-10-19 Hoechst Aktiengesellschaft Biskationische säureamid- und -imidderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JP2883670B2 (ja) 1990-03-23 1999-04-19 三井化学株式会社 イミド環を有する新規ビスフェノール類およびその製造方法
GB9113137D0 (en) 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
JPH06501257A (ja) 1990-10-03 1994-02-10 コモンウェルス・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ・オーガニゼイション ジアミノビスイミド化合物に基づくエポキシ樹脂
JPH04158084A (ja) 1990-10-22 1992-06-01 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
JPH04179576A (ja) 1990-11-14 1992-06-26 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
JPH04328121A (ja) 1991-04-26 1992-11-17 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体封止用エポキシ樹脂組成物
AU657986B2 (en) 1991-06-14 1995-03-30 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo(1,5-a)quinoxalines
DE4119767A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP3279635B2 (ja) 1992-05-18 2002-04-30 鐘淵化学工業株式会社 ヒドロシリル基含有イミド化合物
JP3232123B2 (ja) 1992-05-20 2001-11-26 鐘淵化学工業株式会社 硬化性組成物
CA2136606A1 (en) 1992-05-28 1993-11-29 Trevor C. Morton Bismaleimide compounds
CA2150566A1 (en) 1992-12-07 1994-06-23 Jonathan Howard Hodgkin Bisnadimides
EP0678106A4 (en) 1993-01-11 1995-12-27 Univ Pennsylvania POLYCYCLIC AROMATIC COMPOUNDS WITH NON-LINEAR OPTICAL PROPERTIES.
WO1994025438A1 (en) 1993-04-28 1994-11-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Novel trisubstituted aromatic amines useful for the treatment of cognitive deficits
US5536725A (en) 1993-08-25 1996-07-16 Fmc Corporation Insecticidal substituted-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolines
PL180717B1 (pl) 1993-11-30 2001-03-30 Searle & Co N o w e 1 -[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy do leczenia stanów zapalnych PL PL PL PL PL PL PL
US5480887A (en) 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
CA2182090A1 (en) 1994-02-02 1995-08-10 William Joseph Hornback Hiv protease inhibitors and intermediates
MX9702245A (es) 1994-11-14 1997-06-28 Warner Lambert Co Seis-aril-pirido(2,3-d)pirimidinas y naftiridinas para inhibir la proliferacion celular mediada por la proteina cinasa tirosina.
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US5783577A (en) 1995-09-15 1998-07-21 Trega Biosciences, Inc. Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof
JPH09188812A (ja) 1996-01-11 1997-07-22 Mitsui Toatsu Chem Inc 結晶化促進剤
WO1997047601A1 (fr) 1996-06-11 1997-12-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes heterocycliques fusionnes et leurs utilisations medicinales
CZ292806B6 (cs) 1996-08-06 2003-12-17 Pfizer Inc. Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi
WO1998006703A1 (en) 1996-08-14 1998-02-19 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
JP3669783B2 (ja) 1996-08-21 2005-07-13 三井化学株式会社 有機電界発光素子
US5994364A (en) 1996-09-13 1999-11-30 Schering Corporation Tricyclic antitumor farnesyl protein transferase inhibitors
AU6908398A (en) 1996-10-28 1998-05-22 Versicor Inc Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries and biologically active fused 2,4-pyramidinediones
AU5330698A (en) 1996-12-23 1998-07-17 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
DE69839338T2 (de) 1997-02-05 2008-07-10 Warner-Lambert Company Llc Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation
JP2001521523A (ja) 1997-04-11 2001-11-06 アボツト・ラボラトリーズ 化学的シナプス伝達の制御において有用なフロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジンおよび関連するピリミジン、ピリダジンおよびトリアジン化合物
UA57790C2 (uk) 1997-05-28 2003-07-15 Авентіс Фармасьютікалз Інк. Хінолінові і хіноксалінові сполуки, фармацевтична композиція, спосіб інгібування (варіанти) та спосіб лікування (варіанти)
GB9716231D0 (en) 1997-07-31 1997-10-08 Amersham Int Ltd Base analogues
JP2001512742A (ja) 1997-08-11 2001-08-28 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド 選択的Ｘａ因子阻害剤
ATE286053T1 (de) 1997-08-20 2005-01-15 Warner Lambert Co Naphthyridinone zur hemmung der durch protein- tyrosin-kinase und zellzyklus kinase hervorgerufenen zellvermehrung
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
JPH11171865A (ja) 1997-12-04 1999-06-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ヘテロ環化合物
KR20010041109A (ko) 1998-02-20 2001-05-15 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 아미노구아니딘 히드라존 유도체, 이의 제조방법 및 이의약제
JP2002515490A (ja) 1998-05-15 2002-05-28 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｐａｒｐ活性を抑制する縮合三環化合物
IL139599A0 (en) 1998-05-26 2002-02-10 Warner Lambert Co Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
US20040044012A1 (en) 1998-05-26 2004-03-04 Dobrusin Ellen Myra Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
JP2002517486A (ja) 1998-06-12 2002-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
JP4516690B2 (ja) 1998-08-11 2010-08-04 ノバルティス アーゲー 血管形成阻害活性を有するイソキノリン誘導体
JP2000123973A (ja) 1998-10-09 2000-04-28 Canon Inc 有機発光素子
ATE277931T1 (de) 1998-10-23 2004-10-15 Hoffmann La Roche Bicyclische stickstoffheteroaryl verbindungen
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19912638A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Bayer Ag Naphthylcarbonsäureamid-substituierte Sulfonamide
DE19920790A1 (de) 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Bis-Sulfonamide mit anti-HCMV-Wirkung
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
JP4041624B2 (ja) 1999-07-21 2008-01-30 三井化学株式会社 有機電界発光素子
SK285240B6 (sk) 1999-09-24 2006-09-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Antivírusové prostriedky
DE19946289A1 (de) 1999-09-28 2001-03-29 Basf Ag Benzodiazepin-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
NZ518119A (en) 1999-10-21 2004-02-27 F Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of P38 protein kinase
ATE349447T1 (de) 1999-10-21 2007-01-15 Hoffmann La Roche Alkylamino-substituierte bicyclische heterocyclen als p38 protein kinase inhibitoren
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
DE60033316T2 (de) 1999-12-29 2007-11-22 Wyeth Tricyclische proteinkinasehemmer
WO2001053273A1 (en) 2000-01-24 2001-07-26 Warner-Lambert Company 3-aminoquinazolin-2,4-dione antibacterial agents
EP1255755A1 (en) 2000-01-27 2002-11-13 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinone derivatives for treatment of neurodegenerative disease
AU2001240542A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclic compounds and their use as parp inhibitors
CA2400479C (en) 2000-02-04 2010-10-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Platelet adp receptor inhibitors
DE60110749T2 (de) 2000-02-09 2006-02-02 Novartis Ag Pyridinderivative als angiogenese- und/oder vegf-rezeptor-tyrosinkinase-inhibitoren
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
JP2003525897A (ja) 2000-03-06 2003-09-02 アストラゼネカ アクチボラグ 治 療
JP2001265031A (ja) 2000-03-15 2001-09-28 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び、電子写真装置
DE10012549A1 (de) 2000-03-15 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
CA2407594A1 (en) 2000-04-28 2001-11-08 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Muscarinic agonists
AU2001264566A1 (en) 2000-05-05 2001-11-20 Cor Therapeutics, Inc. Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors
ATE373655T1 (de) 2000-06-23 2007-10-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co 1-(heteroaryl-phenyl)-kondensierte pyrazol- derivate als factor xa inhibitoren
EP1294358B1 (en) 2000-06-28 2004-08-18 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
US20050009876A1 (en) 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
IL154310A0 (en) 2000-08-07 2003-09-17 Neurogen Corp Heterocyclic compounds as ligands of the gabaa receptor
DK1309593T3 (da) 2000-08-14 2006-07-17 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituerede pyrazoler
HUP0302475A2 (hu) 2000-09-06 2003-11-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Eljárás allergia kezelésére szubsztituált pirazolok alkalmazásával
GB0025782D0 (en) 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
GB0100621D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VI
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002076953A1 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Warner-Lambert Company Llc New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
JP2002296731A (ja) 2001-03-30 2002-10-09 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像カラー画像記録材料
KR20040007497A (ko) 2001-04-16 2004-01-24 에자이 가부시키가이샤 신규 1ｈ-인다졸 화합물
JP4310109B2 (ja) 2001-04-26 2009-08-05 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾリル基を置換基として有する含窒素縮合環化合物およびその医薬組成物
JP2004528349A (ja) 2001-04-30 2004-09-16 グラクソ　グループ　リミテッド 副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ｃｒｆ）のアンタゴニストとしての縮合ピリミジン類
WO2002094825A1 (fr) 2001-05-22 2002-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de spiropiperidine
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
EP1401830A2 (en) 2001-06-19 2004-03-31 Warner-Lambert Company LLC Quinazolinediones as antibacterial agents
EP1463742A4 (en) 2001-06-21 2006-05-10 Ariad Pharma Inc NEW PYRAZOLO AND PYRROLO PYRIMIDINES AND THEIR USES
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003000690A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Synthesis of heterocyclic compounds employing microwave technology
WO2003009852A1 (en) 2001-07-24 2003-02-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
BR0211740A (pt) 2001-08-07 2004-09-28 Banyu Pharma Co Ltd Compostos espiro
AU2002337142B2 (en) 2001-09-19 2007-10-11 Aventis Pharma S.A. Indolizines as kinase protein inhibitors
DK1441737T3 (da) 2001-10-30 2006-11-13 Novartis Ag Staurosporin-derivater som inhibitorer af FLT3-receptor-tyrosinkinase-aktivitet
NZ531853A (en) 2001-11-01 2006-02-24 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
PL370480A1 (en) 2001-11-07 2005-05-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidines and pyridines
EP1456652A4 (en) 2001-11-13 2005-11-02 Dana Farber Cancer Inst Inc IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR
GB0129476D0 (en) 2001-12-10 2002-01-30 Syngenta Participations Ag Organic compounds
MEP46108A (en) 2002-01-22 2011-02-10 Warner Lambert Co 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d]PYRIMIDIN-7-ONES
US7375134B2 (en) 2002-03-05 2008-05-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US6815519B2 (en) 2002-03-22 2004-11-09 Chung-Shan Institute Of Science & Technology Acidic fluorine-containing poly (siloxane amideimide) silica hybrids
BR0308937A (pt) 2002-04-03 2005-01-04 Hoffmann La Roche Compostos imidazo fundidos
CN100396670C (zh) 2002-05-15 2008-06-25 詹森药业有限公司 作为pdfg受体抑制剂的n-取代的3-氨基苯并环戊二烯并吡唑及药用组合物和用途
JP4499342B2 (ja) 2002-05-16 2010-07-07 株式会社カネカ ＳｉＨ基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法
PT1551834E (pt) 2002-05-23 2010-09-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Compostos de quinazolinona substituídos
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
PA8577501A1 (es) 2002-07-25 2004-02-07 Warner Lambert Co Inhibidores de quinasas
AU2003265336B8 (en) 2002-07-29 2009-04-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
EP1539755B1 (en) 2002-08-06 2007-09-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-alkoxy-pyrido-pyrimidines as p-38 map kinase inhibitors
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
US7084270B2 (en) 2002-08-14 2006-08-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
GB0220187D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0223349D0 (en) 2002-10-08 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TW200413381A (en) 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7129351B2 (en) 2002-11-04 2006-10-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
US7384937B2 (en) 2002-11-06 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
KR20050075028A (ko) 2002-11-18 2005-07-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 다이아지노피리미딘
US7504410B2 (en) 2002-11-28 2009-03-17 Schering Aktiengesellschaft Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
DE60329415D1 (de) 2002-12-06 2009-11-05 Purdue Research Foundation Pyridine zur behandlung von verletztemsäugetiernervengewebe
EP1571146A4 (en) 2002-12-10 2010-09-01 Ono Pharmaceutical Co NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7098332B2 (en) 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP4511943B2 (ja) 2002-12-23 2010-07-28 ワイス エルエルシー Ｐｄ−１に対する抗体およびその使用
JP2004203749A (ja) 2002-12-24 2004-07-22 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ＳｉＨ基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法
CA2512646A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7135469B2 (en) 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
KR20050122220A (ko) 2003-03-25 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다제 억제제
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BRPI0409366A (pt) 2003-04-10 2006-04-25 Hoffmann La Roche compostos de pirimido
JP2006525261A (ja) 2003-05-05 2006-11-09 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｃｒｆ活性を有する縮合ピリミジン誘導体
JP2004346145A (ja) 2003-05-21 2004-12-09 Teijin Ltd イミド組成物およびそれからなる樹脂組成物、及びその製造方法
US7625909B2 (en) 2003-05-23 2009-12-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Substituted quinazolinone compounds
CA2525383C (en) 2003-06-06 2012-03-06 Arexis Ab Use of heterocyclic compounds as scce inhibitors
IL156495A0 (en) 2003-06-17 2004-01-04 Prochon Biotech Ltd Use of fgfr3 antagonists for treating t cell mediated diseases
JP4631703B2 (ja) 2003-06-18 2011-02-16 宇部興産株式会社 ピリミジン−４−オン化合物の製造方法
JP2005015395A (ja) 2003-06-26 2005-01-20 Japan Science & Technology Agency 新規ピリミドピリミジンヌクレオシドとその構造類縁体
CA2531327A1 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
AR045037A1 (es) 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
WO2005011597A2 (en) 2003-07-29 2005-02-10 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US7390820B2 (en) 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
EP1675858A2 (en) 2003-09-03 2006-07-05 Neurogen Corporation 5-aryl-pyrazolo [4,3-d] pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
CA2539548A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Conforma Therapeutics Corporation Novel heterocyclic compounds as hsp90-inhibitors
CA2537325A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Gilead Sciences, Inc. Aza-quinolinol phosphonate integrase inhibitor compounds
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
EP2048132B1 (en) 2003-10-01 2011-04-13 Xention Limited Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
JP4758349B2 (ja) 2003-10-08 2011-08-24 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
US20090099165A1 (en) 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
CA2546192C (en) 2003-11-17 2010-04-06 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer
WO2005056524A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
WO2005066162A1 (en) 2003-12-23 2005-07-21 Human Biomolecular Research Institute Synthetic compounds and derivatives as modulators of smoking or nicotine ingestion and lung cancer
KR100703068B1 (ko) 2003-12-30 2007-04-05 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
WO2005070929A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7902225B2 (en) 2004-01-23 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv Mycobacterial inhibitors
WO2005072412A2 (en) 2004-01-29 2005-08-11 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Anti-viral therapeutics
GB0402137D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
AU2005214352B2 (en) 2004-02-14 2009-11-12 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2005082903A1 (en) 2004-02-18 2005-09-09 Warner-Lambert Company Llc 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
KR100843526B1 (ko) 2004-02-27 2008-07-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸의 접합 유도체
CA2558109A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl-fused pyrazolo derivatives
US20080004263A1 (en) 2004-03-04 2008-01-03 Santora Vincent J Ligands of Follicle Stimulating Hormone Receptor and Methods of Use Thereof
JPWO2005085210A1 (ja) 2004-03-10 2008-01-17 小野薬品工業株式会社 ニトリル化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物
JP4627528B2 (ja) 2004-03-29 2011-02-09 三井化学株式会社 新規化合物、および該化合物を用いた有機エレクトロニクス素子
WO2005105097A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Gpc Biotech Ag Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases
JP2005320288A (ja) 2004-05-10 2005-11-17 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置
US20050256309A1 (en) 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Tri-and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands
EP1773836B1 (en) 2004-05-27 2012-09-05 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
US20070254877A1 (en) * 2004-06-02 2007-11-01 Takada Pharmaceutical Company Limited Indole Derivative and Use for Treatment of Cancer
MXPA06014247A (es) 2004-06-10 2007-03-12 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteina quinasa.
DK2298768T3 (da) 2004-06-11 2013-01-02 Japan Tobacco Inc 5-Amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidinderivater og beslægtede forbindelser til behandling af cancer
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
JP2006028027A (ja) 2004-07-12 2006-02-02 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置
CA2576818A1 (en) 2004-08-31 2006-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Amide derivatives of 3-phenyl dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinones, their manufacture and use as pharmaceutical agents
BRPI0514750A (pt) 2004-08-31 2008-06-24 Hoffmann La Roche derivados amida de 7-amino-3-fenil-diidropirimido[4, 5-d]pirimidinonas, sua fabricação e uso como inibidores de proteìna cinase
WO2006024834A1 (en) 2004-08-31 2006-03-09 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors
DE102004042667A1 (de) 2004-09-01 2006-03-30 Ewald Dörken Ag Mehrschichtige Gebäudewand
US7687113B2 (en) 2004-09-10 2010-03-30 Ube Industries, Inc. Modified polyimide resin and curable resin composition
JP5635726B2 (ja) 2004-09-14 2014-12-03 ミネルバ バイオテクノロジーズ コーポレーション 癌の診断方法及び治療方法
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038112A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Use of kinase inhibitors to promote neochondrogenesis
FR2876582B1 (fr) 2004-10-15 2007-01-05 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de derives de pyrrolo-pyrazines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
US20060135553A1 (en) 2004-10-28 2006-06-22 Campbell David A Imidazole derivatives
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
ES2424255T3 (es) 2004-11-08 2013-09-30 Baxter International Inc. Composiciones particuladas de inhibidores de tubulina
US20060122210A1 (en) 2004-11-18 2006-06-08 Wenqing Yao Inhibitors of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type I and methods of using the same
ZA200704888B (en) 2004-11-22 2009-02-25 Vertex Pharma Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
RU2007123675A (ru) 2004-11-24 2008-12-27 Новартис АГ (CH) Комбинации ингибиторов jak
MY140748A (en) 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
JP5111113B2 (ja) 2004-12-13 2012-12-26 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用なピリドピリミジノン、ジヒドロピリミドピリミジノンおよびプテリジノン
WO2006074293A2 (en) 2005-01-07 2006-07-13 President And Fellows Of Harvard College Bicyclic dihydropyrimidines as eg5 inhibitors
DE102005008310A1 (de) 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle
KR20070107099A (ko) 2005-03-01 2007-11-06 화이자 리미티드 신경병증성 통증의 치료를 위한 ｐｄｅ7 억제제의 용도
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
JP2008543276A (ja) 2005-03-30 2008-12-04 ミネルバ バイオテクノロジーズ コーポレーション Ｍｕｃ１発現細胞の増殖
JP2006284843A (ja) 2005-03-31 2006-10-19 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体を用いた電子写真感光体、電子写真装置
US20060223993A1 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Connor Daniel M Colorant compounds, intermediates, and compositions
JP2006316054A (ja) 2005-04-15 2006-11-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
WO2006119504A2 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Renovis, Inc. Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
KR101339628B1 (ko) 2005-05-09 2013-12-09 메다렉스, 인코포레이티드 예정 사멸 인자 1(ｐｄ-1)에 대한 인간 모노클로날 항체, 및 항-ｐｄ-1 항체를 단독 사용하거나 기타 면역 요법제와 병용한 암 치료 방법
WO2006124731A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006124462A2 (en) 2005-05-13 2006-11-23 Irm, Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006135821A2 (en) 2005-06-09 2006-12-21 Achille Carlisle Tisdelle Vehicular head and neck safety system and method
GB0512844D0 (en) 2005-06-23 2005-08-03 Novartis Ag Organic compounds
DK1907424T3 (en) 2005-07-01 2015-11-09 Squibb & Sons Llc HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO PROGRAMMED death ligand 1 (PD-L1)
US7932257B2 (en) 2005-07-22 2011-04-26 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as aurora kinase inhibitors
US20100216798A1 (en) 2005-07-29 2010-08-26 Astellas Pharma Inc Fused heterocycles as lck inhibitors
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
AU2006279992A1 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JP5016601B2 (ja) 2005-08-16 2012-09-05 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
BRPI0615270A2 (pt) 2005-08-25 2009-08-04 Hoffmann La Roche pirazol fundido como inibidores de p38 map cinase
US7678917B2 (en) 2005-09-01 2010-03-16 Hoffman-La Roche Inc. Factor Xa inhibitors
ES2338590T3 (es) 2005-09-06 2010-05-10 Glaxosmithkline Llc Procedimiento regioselectivo de preparacion de benzoimidazoltiofenos.
EP1925617B1 (en) 2005-09-15 2012-11-14 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compound, and production process and use thereof
US20070116984A1 (en) 2005-09-21 2007-05-24 Doosan Corporation Spiro-compound for electroluminescent display device and electroluminescent display device comprising the same
WO2007038209A2 (en) 2005-09-23 2007-04-05 Schering Corporation Fused tetracyclic mglur1 antagonists as therapeutic agents
DE102005048072A1 (de) 2005-09-24 2007-04-05 Bayer Cropscience Ag Thiazole als Fungizide
WO2007044698A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Kα
AU2006302179C1 (en) 2005-10-07 2013-06-20 Exelixis, Inc. N- (3-amino-quinoxalin-2-yl) -sulfonamide derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2007061554A2 (en) 2005-10-21 2007-05-31 Purdue Research Foundation Dosage of 4-aminopyridine derivatives for treatment of central nervous system injuries
CA2626747A1 (en) 2005-10-26 2007-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh (hetero)aryl compounds with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2007053498A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
NZ567851A (en) 2005-11-01 2011-09-30 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007056075A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
CA2627839C (en) 2005-11-02 2014-08-19 Bayer Healthcare Ag Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ylamines igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases
DK1954274T3 (da) 2005-11-10 2011-01-31 Chemocentryx Inc Substituerede quinoloner og fremgangsmåder til anvendelse
NZ568292A (en) 2005-11-10 2011-08-26 Msd Kk Spiro[cyclohexane-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamide derivatives
WO2007058626A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
WO2007058392A1 (ja) 2005-11-21 2007-05-24 Japan Tobacco Inc. ヘテロ環化合物およびその医薬用途
KR20130141706A (ko) 2005-12-02 2013-12-26 바이엘 헬스케어 엘엘씨 과다-증식성 장애 및 맥관형성과 관련된 질환의 치료에 유용한 치환된 4-아미노-피롤로트리아진 유도체
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
BRPI0619514A2 (pt) 2005-12-08 2011-10-04 Millennium Pharm Inc compostos bicìclicos com atividade inibidora cinase, composição farmacêutica contendo os mesmos e uso de ditos compostos
WO2007066189A2 (en) 2005-12-09 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Salts, prodrugs and formulations of 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-phenyl]-3-(2,4-dichloro-phenyl)-urea
US20080318989A1 (en) 2005-12-19 2008-12-25 Burdick Daniel J Pyrimidine Kinase Inhibitors
WO2007071752A2 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Novartis Ag Pyrimidinyl aryl urea derivatives being fgf inhibitors
WO2007084314A2 (en) 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
PE20071025A1 (es) 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
US7427625B2 (en) 2006-02-08 2008-09-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors
EP1987030B1 (en) 2006-02-17 2011-11-09 Pfizer Limited 3 -deazapurine derivatives as tlr7 modulators
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2914168C (en) 2006-03-28 2018-05-08 Atir Holding S.A. Pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives and their use in the treatment of sexual disorders
WO2008117269A2 (en) 2007-03-28 2008-10-02 Atir Holding S.A. Heterotri cyciii c compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof
EP2007373A4 (en) 2006-03-29 2012-12-19 Foldrx Pharmaceuticals Inc INHIBITION OF ALPHA SYNUCLEINE TOXICITY
CA2648324A1 (en) 2006-04-06 2007-10-18 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-1.alpha.,25-dihydroxy-19,21-dinorvitamin d3 analogs and uses thereof
US20090286813A1 (en) 2006-04-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab Thioxanthine Derivatives and Their Use as Inhibitors of MPO
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
JP2009535393A (ja) 2006-05-01 2009-10-01 ファイザー・プロダクツ・インク 置換２−アミノ縮合複素環式化合物
JP5241704B2 (ja) 2006-05-11 2013-07-17 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロテインキナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
BRPI0711628A2 (pt) 2006-05-15 2011-12-06 Irm Llc composto, composição farmacêutica, uso e processo para preparação do composto
US7910108B2 (en) 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
CN101589026B (zh) 2006-06-22 2013-10-16 普拉纳生物技术有限公司 治疗脑神经胶质瘤的方法
AU2007263655A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer
US20090281115A1 (en) 2006-06-30 2009-11-12 Board of Regents, The University of Texas System, a Texas University Inhibitors of c-kit and uses thereof
JP2009542604A (ja) 2006-07-06 2009-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−ヘテロシクロアルキルピリミジン、それらの調製方法及び医薬としての使用
WO2008008234A1 (en) 2006-07-07 2008-01-17 Targegen, Inc. 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors
TW200811134A (en) 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2008012635A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
US20100222345A1 (en) 2006-08-09 2010-09-02 Caroline Jean Diaz Novel compounds as antagonists or inverse agonists for opioid receptors
CA2658725A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Exelixis, Inc. Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
WO2008028168A2 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Serine-threonine protein kinase and parp modulators
EP2364702A3 (en) 2006-09-05 2012-01-25 Emory University Kinase inhibitors for preventing or treating pathogen infection and method of use thereof
JP2010502751A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド キナーゼ阻害物質、およびキナーゼ阻害物質の使用および同定方法
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
EP2074130A1 (en) 2006-09-21 2009-07-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE602007011645D1 (de) 2006-09-22 2011-02-10 Glaxo Group Ltd Pyrroloä2, 3-büpyridin-4-yl-benzolsulfonamidverbindungen als ikk2-hemmer
MX2009002995A (es) 2006-09-28 2009-04-01 Novartis Ag Derivados de pirazolo-[1,5-a]-pirimidina y su uso terapeutico.
KR101101675B1 (ko) 2006-10-02 2011-12-30 노파르티스 아게 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
US20100009956A1 (en) 2006-10-30 2010-01-14 Glaxo Group Limited , a corporation Novel substituted pyrimidines as cysteine protease inhibitors
US7858645B2 (en) 2006-11-01 2010-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Indazole derivatives
US8148361B2 (en) 2006-11-10 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Kinase inhibitors
EP2086974B1 (en) 2006-11-17 2013-07-24 Polyera Corporation Diimide-based semiconductor materials and methods of preparing and using the same
US7892454B2 (en) 2006-11-17 2011-02-22 Polyera Corporation Acene-based organic semiconductor materials and methods of preparing and using the same
KR20080045536A (ko) 2006-11-20 2008-05-23 에스케이케미칼주식회사 피리딘 화합물을 포함하는 간염 치료 및 예방 또는 간 보호효능을 갖는 약제 조성물
AU2007334456A1 (en) 2006-12-13 2008-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of cancer treatment with IGF1R inhibitors
WO2008071455A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclic acyltryptophanols
WO2008074068A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Prana Biotechnology Limited Substituted quinoline derivatives as antiamyloidogeneic agents
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
WO2008079933A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Heteroaryl-heteroaryl compounds as cdk inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections
WO2008078100A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
US8895745B2 (en) 2006-12-22 2014-11-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors
FR2911140B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de 2-anilino 4-heteroaryle pyrimides, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
CN101622253B (zh) 2007-01-08 2015-04-29 破立纪元有限公司 用于制备基于芳烃-双（二羧酰亚胺）的半导体材料的方法和用于制备它们的相关中间体
CN101007778A (zh) 2007-01-10 2007-08-01 复旦大学 一种链延长型芴基双马来酰亚胺及其制备方法
JP5287253B2 (ja) 2007-01-12 2013-09-11 アステラス製薬株式会社 縮合ピリジン化合物
NZ578556A (en) 2007-01-12 2012-04-27 Biocryst Pharm Inc Antiviral nucleoside analogs
FR2911604B1 (fr) 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5358962B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-04 住友化学株式会社 組成物及び該組成物を用いてなる発光素子
JP2008198769A (ja) 2007-02-13 2008-08-28 Nippon Steel Chem Co Ltd 有機エレクトロルミネッセント素子
AU2008223831B2 (en) 2007-03-06 2012-07-05 Novartis Ag Bicyclic organic compounds suitable for the treatment of inflammatory or allergic conditions
CA2680312A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
MX2009009792A (es) 2007-03-12 2009-09-23 Cytopia Res Pty Ltd Compuestos de fenil amino pirimidina y usos de los mismos.
MX2009010060A (es) 2007-03-21 2010-01-20 Epix Pharm Inc Compuestos moduladores del receptor de esfingosin-1-fosfato y uso de los mismos.
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
JP2010522177A (ja) 2007-03-23 2010-07-01 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環化合物およびその使用
KR20080091948A (ko) 2007-04-10 2008-10-15 에스케이케미칼주식회사 락탐형 피리딘 화합물을 포함하는 허혈성 질환의 예방 및치료용 약학조성물
US20100112211A1 (en) 2007-04-12 2010-05-06 Advanced Technology Materials, Inc. Zirconium, hafnium, titanium, and silicon precursors for ald/cvd
JP2010524941A (ja) 2007-04-20 2010-07-22 シェーリング コーポレイション ピリミジノン誘導体およびそれらの使用方法
EP1985612A1 (en) 2007-04-26 2008-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arymethylen substituted N-Acyl-gamma-aminoalcohols
EP1990342A1 (en) 2007-05-10 2008-11-12 AEterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof
CL2008001356A1 (es) 2007-05-10 2008-11-14 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de quinoxalina, inhibidores de la pi3 quinasa _(p13ka, pi3ko, pi3b y/o pi3ky); composicion farmaceutica; uso para tratar un trastorno autoinmune, enfermedad inflamatoria, cardiovascular, neurodegerativa, alergia, asma, enfermedad renal, cancer, rechazo de transplante, lesiones pulmonares.
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
GB2449293A (en) 2007-05-17 2008-11-19 Evotec Compounds having Hsp90 inhibitory activity
EA200971143A1 (ru) 2007-06-03 2010-06-30 Вандербилт Юниверсити Бензамидные mglur5 позитивные аллостерические модуляторы и способы их получения и применения
WO2008153852A1 (en) 2007-06-07 2008-12-18 Merck & Co., Inc. Tricyclic anilide heterocyclic cgrp receptor antagonists
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
DK2168966T3 (en) 2007-06-15 2017-01-23 Msd Kk BICYCLOANILIN DERIVATIVES
BRPI0812913B8 (pt) 2007-06-18 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme anticorpos monoclonais ou fragmento de anticorpo para o receptor de morte programada humano pd-1, polinucleotideo, método para produzir os referidos anticorpos ou fragmentos de anticorpos, composição que os compreende e uso dos mesmos
BRPI0813625A2 (pt) 2007-07-26 2014-12-23 Novartis Ag Imidazo-[1,2b]-piridozinas 2,3,7-substituídos para tratamento de doenças mediadas por alzk4 ou alk5
EP2018859A1 (en) 2007-07-26 2009-01-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arylmethylene substituted N-acyl-beta-amino alcohols
EP2020404A1 (en) 2007-08-01 2009-02-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cyanomethyl substituted N-Acyl Tryptamines
WO2009019518A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
EP2173354A4 (en) 2007-08-09 2011-10-05 Glaxosmithkline Llc CHINOXALIN DERIVATIVES AS PI3 KINASE INHIBITORS
WO2009029625A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. 4- [heterocyclyl-methyl] -8-fluoro-quinolin-2-ones useful as nitric oxide synthase inhibitors
US7960400B2 (en) 2007-08-27 2011-06-14 Duquesne University Of The Holy Ghost Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
EP2200436B1 (en) 2007-09-04 2015-01-21 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
WO2009030871A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Vernalis R & D Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives having hsp90 inhibitory activity
TW200920357A (en) 2007-09-10 2009-05-16 Curis Inc HSP90 inhibitors containing a zinc binding moiety
MX2010003606A (es) 2007-10-01 2010-07-02 Isis Pharmaceuticals Inc Modulacion antisentido de la expresion del receptor del factor de crecimiento fibroblastico 4.
WO2009044788A1 (ja) 2007-10-05 2009-04-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ベンゾオキサジノン誘導体
EP2209775A1 (en) 2007-10-09 2010-07-28 UCB Pharma, S.A. Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists
WO2009049018A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods of using them
CN101821243B (zh) 2007-10-11 2013-05-08 中国科学院上海药物研究所 一类嘧啶取代苯丙酸衍生物及其作为ppar激动剂的用途
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2009047993A1 (ja) 2007-10-13 2009-04-16 Konica Minolta Holdings, Inc. 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
CA2702838A1 (en) 2007-10-16 2009-04-23 Wyeth Llc Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
WO2009050183A2 (en) 2007-10-17 2009-04-23 Novartis Ag Imidazo [1, 2-a] pyridine derivatives useful as alk inhibitors
RU2007139634A (ru) 2007-10-25 2009-04-27 Сергей Олегович Бачурин (RU) Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения
KR20100089090A (ko) 2007-10-25 2010-08-11 아스트라제네카 아베 세포 증식 장애의 치료에 유용한 피리딘 및 피라진 유도체
WO2009056886A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives and their use as modulators of fgfr activity
EP3912973A3 (en) 2007-11-28 2022-02-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule myristate inhibitors of bcr-abl and methods of use
CA2707653A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
EA201001030A1 (ru) 2007-12-19 2011-02-28 Амген Инк. Конденсированные соединения пиридина, пиримидина и триазина в качестве ингибиторов клеточного цикла
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
BRPI0822240A2 (pt) 2007-12-21 2015-06-30 Wyeth Llc Composto imidazo [1,2-b] piridazina como moduladores de receptores x hepáticos
US8153827B2 (en) 2007-12-27 2012-04-10 Purdue Research Foundation Reagents for biomolecular labeling, detection and quantification employing Raman spectroscopy
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
AU2009207693A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Ucb Pharma, S.A. Compounds comprising a cyclobutoxy group
EA017818B1 (ru) 2008-01-24 2013-03-29 Андрей Александрович ИВАЩЕНКО ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
EA017805B1 (ru) 2008-01-24 2013-03-29 Андрей Александрович ИВАЩЕНКО 2-АЛКИЛАМИНО-3-АРИЛСУЛЬФОНИЛЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
CN101925301B (zh) 2008-01-25 2014-09-17 高点制药有限责任公司 作为TNF-α合成调节剂和作为PDE4抑制剂的三环化合物
ES2494365T3 (es) 2008-01-30 2014-09-15 Genentech, Inc. Compuestos de pirazolopirimidina que inhiben PI3K y métodos de uso
EP2265270A1 (en) 2008-02-04 2010-12-29 OSI Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
BRPI0907577A2 (pt) 2008-02-22 2015-07-21 Hoffmann La Roche Moduladores para amiloide beta
JP2011513233A (ja) 2008-02-22 2011-04-28 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇｐｒ１１９活性モジュレーターとしての化合物および組成物
US8383629B2 (en) 2008-02-27 2013-02-26 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
WO2009108827A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Wyeth Fused tricyclic pyrazolo[1, 5-a]pyrimidines, methods for preparation and uses thereof
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
GB0804701D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Amura Therapeutics Ltd Compounds
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US20090246198A1 (en) 2008-03-31 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2009122180A1 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Medical Research Council Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
US8389533B2 (en) 2008-04-07 2013-03-05 Amgen Inc. Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
WO2009125809A1 (ja) 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 ピペリジン誘導体
WO2009125808A1 (ja) 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 アミノシクロヘキシル誘導体
EP2277881A4 (en) 2008-04-18 2011-09-07 Shionogi & Co HETEROCYCLIC COMPOUND HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON P13K
CA2723185A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
EP2271943A1 (en) 2008-04-29 2011-01-12 Novartis AG Methods of monitoring the modulation of the kinase activity of fibroblast growth factor receptor and uses of said methods
JP5302389B2 (ja) 2008-04-29 2013-10-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｊｎｋのピリミジニルピリドンインヒビター
WO2009133127A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Merck Serono S.A. Fused bicyclic compounds and use thereof as pi3k inhibitors
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
UA103478C2 (uk) 2008-05-23 2013-10-25 Новартіс Аг Похідні хінолінів та хіноксалінів як інгібітори протеїнтирозинкінази
WO2009144205A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Basf Se Rylene-based semiconductor materials and methods of preparation and use thereof
JP2011522048A (ja) 2008-06-03 2011-07-28 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ａｋｔ活性の阻害剤
US8377332B2 (en) 2008-06-10 2013-02-19 Basf Se Transition metal complexes and use thereof in organic light emitting diodes—III
WO2009151997A1 (en) 2008-06-12 2009-12-17 Merck & Co., Inc. Process for producing bicycloaniline derivatives
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
PE20110062A1 (es) 2008-06-19 2011-03-09 Astrazeneca Ab N-(3-(3,5-dimetoxifenetil)-1h-pirazol-5-il)-4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)benzamida y sales del mismo
US8575337B2 (en) 2008-06-24 2013-11-05 Research Foundation Itsuu Laboratory Oxazolidinone derivative having fused ring
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
NZ590320A (en) 2008-07-14 2012-12-21 Gilead Sciences Inc Fused heterocyclyc inhibitors of histone deacetylase and/or cyclin-dependent kinases
CA2726460C (en) 2008-07-15 2017-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenyl-imidazopyridines and pyridazines
WO2010007099A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Cellzome Limited 2-aminoimidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as pi3k inhibitors
MX2011000664A (es) 2008-07-16 2011-02-24 Schering Corp Derivados biciclicos heterociclicos y uso de los mismos como moduladores de gpr119.
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
AU2009270983A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as GPCR modulators
WO2010009735A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Dako Denmark A/S Combinatorial analysis and repair
EP2320907A4 (en) 2008-08-05 2012-09-05 Merck Sharp & Dohme THERAPEUTIC COMPOUNDS
WO2010015643A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Novartis Ag New antiviral modified nucleosides
CN102177152A (zh) 2008-08-11 2011-09-07 哈佛大学校长及研究员协会 用于抑制tRNA合成酶的卤夫酮(halofuginone)类似物和其用途
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
JP2012501962A (ja) 2008-09-10 2012-01-26 田辺三菱製薬株式会社 芳香族含窒素六員環化合物及びその使用
ES2592216T3 (es) 2008-09-26 2016-11-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anticuerpos anti-PD-1, PD-L1 y PD-L2 humanos y sus usos
WO2010038081A2 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
US20100267748A1 (en) 2008-10-15 2010-10-21 Gilead Palo Alto, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
WO2010049731A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Astrazeneca Ab Pyrazolo- and imidazopyridinylpyrimidineamines as igf-1r tyrosine kinase inhibitors
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010052448A2 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
WO2010059552A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2010059658A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
JP5522053B2 (ja) 2008-12-03 2014-06-18 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
MX2011006108A (es) 2008-12-08 2011-11-18 Vm Pharma Llc Composiciones de inhibidores de los receptores tirosina quinasa.
CN114835812A (zh) 2008-12-09 2022-08-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
US8110265B2 (en) 2008-12-09 2012-02-07 The Coca-Cola Company Pet container and compositions having enhanced mechanical properties and gas barrier properties
AU2009325398A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Msd K.K. Dihydropyrimidopyrimidine derivative
US8575179B2 (en) 2008-12-12 2013-11-05 Msd K.K. Dihydropyrazolopyrimidinone derivatives
KR101685718B1 (ko) 2008-12-19 2016-12-12 제넨테크, 인크. 헤테로시클릭 화합물 및 사용 방법
PA8852901A1 (es) 2008-12-22 2010-07-27 Lilly Co Eli Inhibidores de proteina cinasa
AU2009335016A1 (en) 2008-12-30 2011-08-18 Arqule, Inc. Substituted pyrazolo [3, 4-b] pyridine compounds
US8357694B2 (en) 2008-12-30 2013-01-22 Arqule, Inc. Substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[F]isoquinolin-2-amine compounds
CA2748181C (en) 2009-01-06 2019-07-16 Nathanael S. Gray Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2387315B1 (en) 2009-01-16 2015-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES AND IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES AS MARK INHIBITORS
DE102009007038A1 (de) 2009-02-02 2010-08-05 Merck Patent Gmbh Metallkomplexe
JP2010180147A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc シアン酸エステル化合物、およびその硬化物
JP5844159B2 (ja) 2009-02-09 2016-01-13 ユニヴェルシテ デクス−マルセイユＵｎｉｖｅｒｓｉｔｅ Ｄ’Ａｉｘ−Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ Ｐｄ−１抗体およびｐｄ−ｌ１抗体ならびにその使用
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TW201035102A (en) 2009-03-04 2010-10-01 Gruenethal Gmbh Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products
US20100278835A1 (en) 2009-03-10 2010-11-04 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds 660
WO2010104047A1 (ja) 2009-03-11 2010-09-16 国立大学法人京都大学 多環芳香族化合物
CA2755253A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
CA2756137C (en) 2009-03-23 2015-11-24 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Imaging agents for detecting neurological disorders
EP2411370B1 (en) 2009-03-27 2015-04-22 AbbVie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
TW201102391A (en) 2009-03-31 2011-01-16 Biogen Idec Inc Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use
CA2756568C (en) 2009-04-06 2018-02-13 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
SG174463A1 (en) 2009-04-07 2011-10-28 Astrazeneca Ab Isoxazol-3(2h)-one analogs as therapeutic agents
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP5531446B2 (ja) 2009-04-20 2014-06-25 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置および照明装置
EP2424368B1 (en) 2009-04-29 2014-12-31 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
ES2347630B1 (es) 2009-04-29 2011-09-08 Universitat Ramon Llull Sintesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos.
US20100280067A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Pakala Kumara Savithru Sarma Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
JO2860B1 (en) 2009-05-07 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Phenylendazolyl compounds
JP5600891B2 (ja) 2009-05-15 2014-10-08 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置および照明装置
JP5604808B2 (ja) 2009-05-20 2014-10-15 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP5629980B2 (ja) 2009-05-22 2014-11-26 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP5568889B2 (ja) 2009-05-22 2014-08-13 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、照明装置及び有機エレクトロルミネッセンス素子材料
WO2010136031A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Københavns Universitet Fibroblast growth factor receptor-derived peptides binding to ncam
JP5499519B2 (ja) 2009-05-27 2014-05-21 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
JP5600894B2 (ja) 2009-06-24 2014-10-08 コニカミノルタ株式会社 白色有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
HRP20171415T4 (hr) 2009-06-25 2023-03-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterociklični spojevi za liječenje neuroloških i psiholoških poremećaja
CN102471261B (zh) 2009-06-30 2014-10-29 日本瑞翁株式会社 二芳基胺化合物、以及抗老化剂、聚合物组合物、橡胶交联物及其成型品、以及二芳基胺化合物的制备方法
EP2455370A1 (en) 2009-07-17 2012-05-23 Shionogi&Co., Ltd. Pharmaceutical product containing lactam or benzene sulfonamide compound
US8680077B2 (en) 2009-07-24 2014-03-25 Duke University Prochelators useful for inhibiting metal-associated toxicity
FR2948568B1 (fr) 2009-07-30 2012-08-24 Sanofi Aventis Formulation pharmaceutique
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
IN2012DN01254A (uk) 2009-08-05 2015-05-15 Versitech Ltd
JP2012197231A (ja) 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
IN2012DN01249A (uk) 2009-08-07 2015-05-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd
WO2011018894A1 (en) 2009-08-10 2011-02-17 Raqualia Pharma Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives as potassium channel modulators
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
JP5577650B2 (ja) 2009-08-24 2014-08-27 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置
KR101184115B1 (ko) 2009-08-31 2012-09-18 일동제약주식회사 신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법
EP2473504B1 (en) 2009-09-03 2015-02-25 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
CN102596932A (zh) 2009-09-04 2012-07-18 拜耳医药股份有限公司 作为酪氨酸苏氨酸激酶抑制剂的取代氨基喹喔啉
WO2011031740A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
WO2011032050A2 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Trius Therapeutics, Inc. Gyrase inhibitors
US8426438B2 (en) 2009-10-01 2013-04-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-fused pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-one M1 receptor positive allosteric modulators
US8466155B2 (en) 2009-10-02 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines
GB0917571D0 (en) 2009-10-07 2009-11-25 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
FR2951172B1 (fr) 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
WO2011049987A2 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Azaindazoles to treat flaviviridae virus infection
KR20110043270A (ko) 2009-10-21 2011-04-27 (주)씨에스엘쏠라 유기발광화합물 및 이를 구비한 유기발광소자
NZ598933A (en) 2009-10-22 2013-04-26 Gilead Sciences Inc Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
MX341704B (es) 2009-10-26 2016-08-31 Signal Pharm Llc Métodos de síntesis y purificación de compuestos de heteroarilo.
US20120220600A1 (en) 2009-10-30 2012-08-30 Reiner Aichholz N-Oxide of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl) -1--1-methyl-urea
KR20110049217A (ko) 2009-11-04 2011-05-12 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
CA2780190C (en) 2009-11-06 2020-05-05 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN102811619B (zh) 2009-11-13 2015-04-22 金纳斯克公司 激酶抑制剂
KR20120097512A (ko) 2009-11-18 2012-09-04 플렉시콘, 인코퍼레이티드 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
EP2504010A4 (en) 2009-11-23 2013-04-17 Merck Sharp & Dohme Fused Bicyclic Pyrimidine Derivatives and Methods of Use Therefor
JP2013512251A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害
EP2332939A1 (en) 2009-11-26 2011-06-15 Æterna Zentaris GmbH Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors
MX2012006381A (es) 2009-12-01 2012-06-19 Abbott Lab Nuevos compuestos triciclicos.
JP2011116840A (ja) 2009-12-02 2011-06-16 Fujifilm Corp 顔料微粒子分散体、これを用いた光硬化性組成物及びカラーフィルタ
AR079257A1 (es) 2009-12-07 2012-01-04 Novartis Ag Formas cristalinas de 3-(2,6-dicloro-3-5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea y sales de las mismas
SG181803A1 (en) 2009-12-17 2012-07-30 Merck Sharp & Dohme Aminopyrimidines as syk inhibitors
JP2013514986A (ja) 2009-12-18 2013-05-02 ノバルティス アーゲー 血液癌の処置方法
KR101758046B1 (ko) 2009-12-22 2017-07-14 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나제의 이소인돌리논 억제제
FR2954317B1 (fr) 2009-12-23 2012-01-27 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
FR2954315B1 (fr) 2009-12-23 2012-02-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
US20110207736A1 (en) 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
WO2011090666A2 (en) 2009-12-28 2011-07-28 Afraxis, Inc. Methods for treating autism
EP2519523A1 (en) 2009-12-29 2012-11-07 Polyera Corporation Thionated aromatic bisimides as organic semiconductors and devices incorporating them
EP2937345B1 (en) 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
WO2011080755A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Advinus Therapeutics Private Limited Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof
US8329705B2 (en) 2009-12-30 2012-12-11 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrazine compounds
US8563567B2 (en) 2009-12-30 2013-10-22 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
BR112012016376A2 (pt) 2009-12-30 2019-09-24 Arqule Inc compostos de pirrolo-aminopirimida substituída
CN102115026A (zh) 2009-12-31 2011-07-06 清华大学 一维纳米结构、其制备方法及一维纳米结构作标记的方法
US20130022629A1 (en) 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
US20130109758A1 (en) 2010-01-06 2013-05-02 The University Of British Columbia Bisphenol derivative therapeutics and methods for their use
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
WO2011097717A1 (en) 2010-02-15 2011-08-18 University Of Victoria Innovation And Development Corporation Synthesis of bicyclic compounds and method for their use as therapeutic agents
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
EP2536689A1 (en) 2010-02-17 2012-12-26 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
EP2536410B1 (en) 2010-02-18 2015-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
WO2011103460A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]ondole derivatives and methods of use
CN102782101B (zh) 2010-02-18 2015-10-07 Ntn株式会社 增稠剂、润滑脂及它们的制造方法以及润滑脂封入轴承
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
US9403769B2 (en) 2010-02-22 2016-08-02 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Small molecule inhibitors of PFKFB3 and glycolytic flux and their methods of use as anti-cancer therapeutics
EP2541635B1 (en) 2010-02-26 2018-12-12 Nippon Steel & Sumikin Chemical Co., Ltd. Organic electroluminescent element
WO2011109237A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Emory University Uses of noscapine and derivatives in subjects diagnosed with fap
WO2011111880A1 (ko) 2010-03-08 2011-09-15 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
US20110237599A1 (en) 2010-03-10 2011-09-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
AU2011226689B2 (en) 2010-03-11 2016-09-01 Kronos Bio, Inc. Imidazopyridines Syk inhibitors
MX2012010617A (es) 2010-03-16 2012-10-05 Dana Farber Cancer Inst Inc Compuestos de imidazol y sus usos.
RU2640862C2 (ru) 2010-03-24 2018-01-18 Амитек Терапетикс Солюшинс, Инк. Гетероциклические соединения, эффективные для ингибирования киназы
WO2011123493A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrrolotriazines as protein kinase inhibitors
CN102153551B (zh) 2010-04-02 2012-04-25 济南海乐医药技术开发有限公司 基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构抗肿瘤药物
JP5724204B2 (ja) 2010-04-07 2015-05-27 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、及び照明装置
CA2792278C (en) 2010-04-13 2019-05-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses
KR20130073873A (ko) 2010-04-16 2013-07-03 노파르티스 아게 간암의 치료에 사용하기 위한 유기 화합물
ES2545811T3 (es) 2010-04-22 2015-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de indazol útiles como inhibidores de quetohexoquinasa
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US8927561B2 (en) 2010-04-23 2015-01-06 Kineta, Inc. Pyrimidinedione anti-viral compounds
CN103025744A (zh) 2010-04-30 2013-04-03 百时美施贵宝公司 作为α-7烟碱乙酰胆碱受体配体前药的氮杂二环胺N-氧化物化合物
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8759398B2 (en) 2010-05-03 2014-06-24 Biolink Life Sciences, Inc. Phosphorus binder composition for treatment of hyperphosphatemia
US20130137709A1 (en) 2010-05-05 2013-05-30 Nathanael S. Gray Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith
TWI513694B (zh) 2010-05-11 2015-12-21 Amgen Inc 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物
JP2013528598A (ja) 2010-05-11 2013-07-11 ファイザー・インク ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬としてのモルホリン化合物
SG185487A1 (en) 2010-05-11 2012-12-28 Aveo Pharmaceuticals Inc Anti-fgfr2 antibodies
WO2011143430A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Abbott Laboratories Indazole inhibitors of kinase
US8961917B2 (en) 2010-05-12 2015-02-24 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Lanthanum carbonate hydroxide, lanthanum oxycarbonate and methods of their manufacture and use
GB201008134D0 (en) 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
WO2011147198A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Versitech Limited Compounds and methods for treatment of proliferative diseases
WO2011147199A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Versitech Limited Compounds and methods for treating viral infections
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
MX2012014158A (es) 2010-06-04 2013-02-07 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirimidina como moduladores de proteina cinasa rica repeticiones leucina 2 (lrrk2).
WO2011155983A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Bikam Pharmaceuticals Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
TW201210597A (en) 2010-06-09 2012-03-16 Gilead Sciences Inc Inhibitors of hepatitis C virus
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
CA2802344C (en) 2010-06-18 2023-06-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
WO2012005744A1 (en) 2010-06-27 2012-01-12 King Saud University One-time password authentication with infinite nested hash claims
ES2706066T3 (es) 2010-07-02 2019-03-27 Univ Health Network Procedimiento dirigido a enfermedades mutantes con PTEN y composiciones para las mismas
FR2962438B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'indolizines, procedes de preparation et application en therapeutique
FR2962437B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
WO2012004217A1 (en) 2010-07-06 2012-01-12 Novartis Ag Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors
AU2011276955B2 (en) 2010-07-09 2014-11-06 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Protein kinase inhibitors and methods of treatment
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
WO2012008999A2 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
TW201206946A (en) 2010-07-15 2012-02-16 Bristol Myers Squibb Co Compounds for the reduction of beta-amyloid production
CN103003262A (zh) 2010-07-16 2013-03-27 协和发酵麒麟株式会社 含氮芳香族杂环衍生物
WO2012008564A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
CA2806655A1 (en) 2010-07-28 2012-02-02 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines
EP2413140A1 (en) 2010-07-29 2012-02-01 Sanofi Method for identifying a compound having an antiarrhythmic effect as well as uses relating thereto
CN103140564B (zh) 2010-07-30 2015-11-25 罗门哈斯电子材料韩国有限公司 使用电致发光化合物作为发光材料的电致发光器件
WO2012019093A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Human Biomolecular Research Institute Synthetic compounds and methods to decrease nicotine self-administration
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2012027239A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRROLO[3,2-e]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
JP5841602B2 (ja) 2010-09-01 2016-01-13 ジーアイリード コネチカット インコーポレーテッドＧｉｌｅａｄ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ，Ｉｎｃ． ピリジノン／ピラジノン、その作製方法、および使用方法
US8975260B2 (en) 2010-09-01 2015-03-10 Genetech, Inc Pyridazinones, method of making, and method of use thereof
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
DK2614058T3 (en) 2010-09-08 2015-09-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polymorphs, and the salts of N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazole -6-yl] -2- (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide.
AR082799A1 (es) 2010-09-08 2013-01-09 Ucb Pharma Sa Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa
TWI541243B (zh) 2010-09-10 2016-07-11 拜耳知識產權公司 經取代咪唑并嗒
US8900785B2 (en) 2010-09-14 2014-12-02 Hodogaya Chemical Co., Ltd. Charge control agent and toner using the same
CN102399220A (zh) 2010-09-15 2012-04-04 黄振华 三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN102399233B (zh) 2010-09-15 2014-08-13 山东轩竹医药科技有限公司 PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物
WO2012036233A1 (ja) 2010-09-17 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体
GB201015949D0 (en) 2010-09-22 2010-11-03 Medical Res Council Technology Compounds
JO3062B1 (ar) 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
WO2012054364A2 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
EP3118203B1 (en) 2010-10-25 2018-10-24 G1 Therapeutics, Inc. Cdk inhibitors
JP2012092049A (ja) 2010-10-27 2012-05-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法
US9868728B2 (en) 2010-10-29 2018-01-16 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2012061337A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Exelixis, Inc. Fgfr2 modulators
TW201305139A (zh) 2010-11-10 2013-02-01 Gruenenthal Gmbh 作為類香草素受體配體之經取代雜芳基甲醯胺及尿素衍生物
US9242970B2 (en) 2010-11-10 2016-01-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Lactam derivatives useful as orexin receptor antagonists
JP2012116825A (ja) 2010-11-11 2012-06-21 Ehime Univ アセンジイミド化合物の製造方法
KR101171232B1 (ko) 2010-11-15 2012-08-06 단국대학교 산학협력단 스파이로 화합물 및 이를 포함하는 유기전계 발광소자
WO2012065297A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Impact Therapeutics, Inc. 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF
AU2011329806A1 (en) 2010-11-17 2013-05-30 Amgen Inc. Quinoline derivatives as PIK3 inhibitors
BR112013011689A2 (pt) 2010-11-18 2017-10-17 Kasina Laila Innova Pharmaceuticals Private Ltd compostos e métodos de uso do 4-(selenofeno-2(ou 3)-ilamino) pirimidina substituído
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2796456A1 (en) 2010-12-09 2014-10-29 Amgen Inc. Bicyclic compounds as Pim inhibitors
US20140031547A1 (en) 2010-12-14 2014-01-30 Electrophoretics Limited CASEIN KINASE 1delta (CK 1delta) INHIBITORS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF NEURODE-GENERATIVE DISEASES SUCH AS TAUOPATHIES
ES2592713T3 (es) 2010-12-20 2016-12-01 Merck Serono S.A. Derivados de indazolil-triazol como inhibidores de IRAK
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
CN104529827B (zh) 2010-12-22 2016-08-24 利奥实验室有限公司 巨大戟二萜醇-3-酰化物iii和巨大戟二萜醇-3-氨基甲酸酯
WO2012083866A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 The Hong Kong Polytechnic University Quinoline derivatives as anti-cancer agents
EP2468258A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient
US9656945B2 (en) 2010-12-22 2017-05-23 Leo Laboratories Limited 3-acyl-ingenols II
JP2014501261A (ja) 2010-12-23 2014-01-20 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環化合物およびそれらの使用
JP5691508B2 (ja) 2010-12-27 2015-04-01 Jnc株式会社 ジイミド化合物ならびにインクジェット用インクおよびその用途
KR101466150B1 (ko) 2010-12-31 2014-11-27 제일모직 주식회사 유기광전소자용 화합물 및 이를 포함하는 유기광전소자
WO2012093731A1 (ja) 2011-01-06 2012-07-12 Ｊｘ日鉱日石エネルギー株式会社 イミド化合物及びその製造方法、グリース用増ちょう剤並びにグリース組成物
US8362023B2 (en) 2011-01-19 2013-01-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo pyrimidines
FR2970967B1 (fr) 2011-01-27 2013-02-15 Pf Medicament Derives de type azaindazole ou diazaindazole comme medicament
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
US20140303144A1 (en) 2011-02-18 2014-10-09 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating hypertension
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
TWI532742B (zh) 2011-02-28 2016-05-11 艾伯維有限公司 激酶之三環抑制劑
KR20140012137A (ko) 2011-03-17 2014-01-29 노파르티스 아게 Hr 양성 대상체에서의 유방암용 바이오마커로서의 fgfr 및 이의 리간드
DK2688887T3 (en) 2011-03-23 2015-06-29 Amgen Inc DEHYDRATED tricyclic DUALINHIBITORER OF CDK 4/6 AND FLT3
ITPD20110091A1 (it) 2011-03-24 2012-09-25 Univ Padova Inibitori multitirosinchinasi utili per le patologie correlate: modelli farmacoforici, composti identificati tramite questi modelli, metodi per la loro preparazione, la loro formulazione e il loro impiego terapeutico.
AR085530A1 (es) 2011-03-25 2013-10-09 Abbott Lab Antagonistas del receptor transitorio potencial de vanilloides 1 (trpv1)
EP2694551A1 (en) 2011-04-07 2014-02-12 Genentech, Inc. Anti-fgfr4 antibodies and methods of use
FR2974088A1 (fr) 2011-04-12 2012-10-19 Pf Medicament Composes pyrazolo[3,4-b]pyridines tri- et tetracycliques comme agent anticancereux
SI2710035T1 (sl) 2011-05-16 2017-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Agonisti FGFR1 in tehnike njihove uporabe
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US20140288069A1 (en) 2011-05-17 2014-09-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
MX2013013437A (es) 2011-05-19 2013-12-06 Novartis Ag 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metil-piperazin-1-il) -1h-bencimidazol-2-il] -1h-quinolin-2-ona parea usarse en el tratamiento de un carcinoma adenoide quistico.
CN103717604B (zh) 2011-06-01 2016-06-01 拜耳知识产权有限责任公司 取代的氨基咪唑并哒嗪
AR086656A1 (es) 2011-06-03 2014-01-15 Millennium Pharm Inc Combinacion de inhibidores de mek e inhibidores selectivos de la quinasa aurora a
US8999530B2 (en) 2011-06-13 2015-04-07 Lg Chem, Ltd. Compounds and organic electronic device using same
US9284319B2 (en) 2011-06-22 2016-03-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclyl aminoimidazopyridazines
US8846656B2 (en) 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
CA2838784A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolo[3,4-c]pyridine compounds and methods of use
AU2012295802B2 (en) 2011-08-12 2017-03-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic heterocyclic compounds and JAK inhibitors
JP2013049251A (ja) 2011-08-31 2013-03-14 Fujifilm Corp レーザー彫刻用レリーフ印刷版原版、並びに、レリーフ印刷版及びその製版方法
WO2013033981A1 (zh) 2011-09-06 2013-03-14 江苏先声药物研究有限公司 一类2,7-萘啶衍生物及其制备方法和应用
WO2013039854A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
CA2849345A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
US9376435B2 (en) 2011-09-23 2016-06-28 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research Chromophores for the detection of volatile organic compounds
AU2012315988A1 (en) 2011-09-30 2014-04-10 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
UA111382C2 (uk) 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
US9580390B2 (en) 2011-10-12 2017-02-28 University Health Network Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same
KR101897044B1 (ko) 2011-10-20 2018-10-23 에스에프씨 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함하는 유기전계발광소자
AU2012328979B2 (en) 2011-10-28 2016-04-21 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2013088191A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3
FR2985257B1 (fr) 2011-12-28 2014-02-14 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2985258A1 (fr) 2011-12-28 2013-07-05 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US10026905B2 (en) 2012-01-18 2018-07-17 Duk San Neolux Co., Ltd. Compound, organic electric element using the same, and an electronic device thereof
WO2013109027A1 (ko) 2012-01-18 2013-07-25 덕산하이메탈(주) 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치
US9108973B2 (en) 2012-01-19 2015-08-18 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 3,5-disubstituted alkynylbenzene compound and salt thereof
WO2013124316A1 (en) 2012-02-23 2013-08-29 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof
JP2013179181A (ja) 2012-02-28 2013-09-09 Sumitomo Chemical Co Ltd 有機光電変換素子
MX355526B (es) 2012-03-14 2018-04-20 Lupin Ltd Compuesto de heterociclilo.
CA2866229C (en) 2012-03-30 2020-09-15 Novartis Ag Fgfr inhibitor for use in the treatment of hypophosphatemic disorders
JP5120580B1 (ja) 2012-05-14 2013-01-16 Ｊｓｒ株式会社 液晶配向剤
JP6219377B2 (ja) 2012-05-20 2017-10-25 テル ハショマー メディカル リサーチ インフラストラクチャー アンド サーヴィシーズ リミテッド 人工僧帽弁
RS55908B1 (sr) 2012-06-13 2017-09-29 Incyte Holdings Corp Substituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr
BR112015000653A2 (pt) 2012-07-11 2019-11-05 Blueprint Medicines Corp compostos inibidores do receptor de fator de crescimento de fibroblasto, sua composição farmacêutica e seus usos
KR20150036014A (ko) 2012-07-11 2015-04-07 노파르티스 아게 위장 기질 종양을 치료하는 방법
MX2015001500A (es) 2012-08-02 2015-04-08 Merck Sharp & Dohme Compuestos antidiabeticos triciclicos.
WO2014019186A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
KR101985259B1 (ko) 2012-08-10 2019-06-03 제이에스알 가부시끼가이샤 액정 배향제 및 화합물
WO2014044846A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Evotec (Uk) Ltd. 3-(aryl- or heteroaryl-amino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)isoquinoline derivatives as fgfr inhibitors useful for the treatment of proliferative disorders or dysplasia
WO2014048878A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Evotec (Uk) Ltd. Phenyl- or pyridyl- pyrrolo[2,3b]pyrazine derivatives useful in the treatment or prevention of proliferative disorders or dysplasia
WO2014062454A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
KR102000211B1 (ko) 2012-10-29 2019-09-30 삼성디스플레이 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
US20140148548A1 (en) 2012-11-28 2014-05-29 Central Glass Company, Limited Fluorine-Containing Polymerizable Monomer And Polymer Compound Using Same
PT2925888T (pt) 2012-11-28 2017-12-13 Merck Sharp & Dohme Composições e métodos para tratamento do cancro
WO2014089913A1 (zh) 2012-12-12 2014-06-19 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
WO2014105849A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Xoma (Us) Llc Antibodies specific for fgfr4 and methods of use
TWI629266B (zh) 2012-12-28 2018-07-11 藍印藥品公司 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑
KR102030587B1 (ko) 2013-01-09 2019-10-10 에스에프씨주식회사 두 개의 나프틸기를 포함하는 비대칭 안트라센 유도체 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
EP2945623B1 (en) 2013-01-15 2018-09-05 Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. Hedgehog pathway signaling inhibitors and therapeutic applications thereof
CN103694236B (zh) 2013-01-15 2017-05-31 苏州开拓药业股份有限公司 一种嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的抗肿瘤化合物
KR101456626B1 (ko) 2013-02-01 2014-11-03 대영이앤비 주식회사 냉장고 부압 방지 장치
JP6311093B2 (ja) 2013-03-07 2018-04-18 国立大学法人九州大学 超分子複合体、発光体、および有機化合物検出用のセンサー素子
WO2014138485A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Irm Llc Ex vivo production of platelets from hematopoietic stem cells and the product thereof
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
US9771327B2 (en) 2013-03-13 2017-09-26 Flatley Discovery Lab, Llc Compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
EP2970258B1 (en) 2013-03-14 2018-04-18 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
TWI647220B (zh) 2013-03-15 2019-01-11 美商西建卡爾有限責任公司 雜芳基化合物及其用途
BR112015022191A8 (pt) 2013-03-15 2018-01-23 Celgene Avilomics Res Inc compostos heteroarila e usos dos mesmos
KR102350704B1 (ko) 2013-03-15 2022-01-13 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
TWI628176B (zh) 2013-04-04 2018-07-01 奧利安公司 蛋白質激酶抑制劑
KR101573611B1 (ko) 2013-04-17 2015-12-01 주식회사 엘지화학 플러렌 유도체, 이를 이용한 유기 태양 전지 및 이의 제조 방법
SG11201508231UA (en) 2013-04-19 2015-11-27 Covagen Ag Novel bispecific binding molecules with antitumoral activity
MX367878B (es) * 2013-04-19 2019-09-10 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2994470B1 (en) 2013-05-09 2018-04-18 Principia Biopharma Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as fibroblast growth factor inhibitors
JP2016521721A (ja) 2013-06-14 2016-07-25 サノフイ 膀胱がんの治療で使用するためのピラゾロピリジン誘導体
ES2686821T3 (es) 2013-06-28 2018-10-22 Beigene, Ltd. Compuestos tricíclicos fusionados de urea como inhibidores de Raf quinasa y/o dímero de Raf quinasa
WO2014206344A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Beigene, Ltd. Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors
EP3778599A3 (en) 2013-07-02 2021-04-21 Syngenta Participations Ag Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents
AU2014287209B2 (en) 2013-07-09 2019-01-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
JP6018547B2 (ja) 2013-07-09 2016-11-02 大成ロテック株式会社 舗装機械
CA2917364C (en) 2013-07-11 2020-09-29 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TW201605452A (zh) 2013-08-28 2016-02-16 安斯泰來製藥股份有限公司 以嘧啶化合物作爲有效成分之醫藥組成物
PT3057943T (pt) 2013-10-18 2018-07-24 Eisai R&D Man Co Ltd Inibidores de fgfr4 pirimidina
CN105683188B (zh) 2013-10-25 2018-02-09 诺华股份有限公司 作为fgfr4抑制剂的稠环二环吡啶基衍生物
BR112016008849B8 (pt) 2013-10-25 2022-09-06 Blueprint Medicines Corp Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, uso dos referidos compostos e composições farmacêuticas
FR3012330B1 (fr) 2013-10-29 2015-10-23 Oreal Composition biphase comprenant un ester d'acide gras et de sucre ou un alkylpolyglucoside liquide, de hlb < 8, et un alcane ramifie en c8-c18
WO2015066452A2 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
ES2904544T3 (es) 2014-08-19 2022-04-05 Shanghai Haihe Pharmaceutical Co Ltd Compuestos de indazol como inhibidores de la cinasa FGFR, preparación y uso de los mismos
CN104262330B (zh) 2014-08-27 2016-09-14 广东东阳光药业有限公司 一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途
AU2015316796A1 (en) 2014-09-19 2017-03-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl substituted indazoles as Bub1 inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US20160115164A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
RU2017132673A (ru) 2015-02-20 2019-03-20 Орегон Хэлт Энд Сайенс Юниверсити Производные собетирома
ES2751669T3 (es) * 2015-02-20 2020-04-01 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EP3302442B1 (en) 2015-06-03 2024-10-16 Triastek, Inc. Dosage forms and use thereof
MX2018000542A (es) 2015-07-15 2018-06-27 Protagonist Therapeutics Inc Inhibidores peptidicos del receptor de interleucina 23 y su uso para tratar enfermedades inflamatorias.
DK3322701T3 (da) 2015-07-15 2019-07-08 H Hoffmann La Roche Ag Ethynylderivater som metabotropiske glutamatreceptormodulatorer
GB201512369D0 (en) 2015-07-15 2015-08-19 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against epithelial ovarian cancer and other cancers
CN108026314B (zh) 2015-07-15 2021-02-09 卡博特公司 制造用硅石和炭黑增强的弹性体复合物的方法以及包含其的制品
DK3456346T3 (da) 2015-07-30 2021-08-30 Macrogenics Inc Pd-1- og lag-3-bindingsmolekyler og fremgangsmåder til anvendelse deraf
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024025A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Sunil Kumar Kc 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024004A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10392383B2 (en) 2015-08-03 2019-08-27 Samumed, Llc 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10329309B2 (en) 2015-08-03 2019-06-25 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10188634B2 (en) 2015-08-03 2019-01-29 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
EP3337787B1 (en) 2015-08-20 2021-03-03 JS InnoPharm (Shanghai) Ltd. 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine, 1h-thieno[2,3-c]pyrazole and 1h-indazole carboxamide derivatives and related compounds as extracellular signal-regulated kinases (erk) inhibitors for treating cancer
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
WO2017070708A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2017087777A1 (en) 2015-11-19 2017-05-26 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20170174671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CR20180374A (es) 2015-12-22 2018-10-16 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
IL263825B (en) 2016-06-20 2022-08-01 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
TW201803871A (zh) 2016-06-24 2018-02-01 英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
US10647693B2 (en) 2016-08-30 2020-05-12 North & South Brother Pharmacy Investment Company Limited Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
EP3523306A4 (en) 2016-10-05 2020-05-06 Recurium IP Holdings, LLC SPIROCYCLIC COMPOUNDS
KR101755556B1 (ko) 2016-11-18 2017-07-07 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 뇌암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101834366B1 (ko) 2016-11-21 2018-03-05 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101844049B1 (ko) 2016-12-05 2018-03-30 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR101844050B1 (ko) 2016-12-09 2018-05-14 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
US20180177784A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
CA3047980A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
US10308644B2 (en) 2016-12-22 2019-06-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180179202A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2018234354A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Grünenthal GmbH NOVEL SUBSTITUTED 3-INDOLE AND 3-INDAZOLE COMPOUNDS AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS
CN111032656B (zh) 2017-08-22 2022-12-02 捷思英达医药技术（上海）有限公司 杂环化合物激酶抑制剂及其药物组合物和应用
WO2019079369A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Effector Therapeutics, Inc. BENZIMIDAZOLE INDOLE INHIBITORS OF MNK1 AND MNK2
BR112020010364A2 (pt) 2017-12-02 2021-01-26 Galapagos N.V. compostos e composições farmacêuticas dos mesmos para o tratamento de doenças
HRP20230090T1 (hr) 2018-03-30 2023-03-17 Incyte Corporation Heterociklički spojevi kao imunomodulatori
MA52493A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Sels d'un inhibiteur de fgfr
AU2019262195B2 (en) 2018-05-04 2024-09-12 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
TW202425987A (zh) 2018-05-11 2024-07-01 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
BR112021002614A2 (pt) 2018-08-14 2021-05-04 Osteoqc Inc. compostos pirrol-dipiridina
JP7366125B2 (ja) 2018-09-07 2023-10-20 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ５－モルホリン－４－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン誘導体
WO2020081898A1 (en) 2018-10-20 2020-04-23 The Johns Hopkins University Non-invasive urinary biomarkers for the detection of urothelial carcinoma of the bladder
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
JP7148802B2 (ja) 2019-01-25 2022-10-06 富士通株式会社 解析プログラム、解析方法および解析装置
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN115835908A (zh) 2019-10-14 2023-03-21 因赛特公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
US11407750B2 (en) 2019-12-04 2022-08-09 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3215903A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent

Also Published As

Publication number Publication date
CL2017002122A1 (es) 2018-03-16
CR20170388A (es) 2017-10-23
US20220009921A1 (en) 2022-01-13
CN113024547A (zh) 2021-06-25
JP6903796B2 (ja) 2021-07-14
JP2018507214A (ja) 2018-03-15
KR102643180B1 (ko) 2024-03-06
BR112017017727B1 (pt) 2024-02-20
TW202146415A (zh) 2021-12-16
CN107438608B (zh) 2021-02-05
EA201791867A1 (ru) 2017-12-29
MX2021006443A (es) 2022-12-01
US20160244448A1 (en) 2016-08-25
SG11201706495RA (en) 2017-09-28
TW201639839A (zh) 2016-11-16
IL253869A0 (en) 2017-10-31
CN113024547B (zh) 2023-07-21
US9890156B2 (en) 2018-02-13
AU2016219816A1 (en) 2017-08-31
EP3259270A1 (en) 2017-12-27
US11667635B2 (en) 2023-06-06
AU2020256431A1 (en) 2020-11-12
US20200399267A1 (en) 2020-12-24
PH12017501483A1 (en) 2018-02-05
WO2016134314A1 (en) 2016-08-25
ECSP17062716A (es) 2017-11-30
US20190241560A1 (en) 2019-08-08
CA2976788A1 (en) 2016-08-25
MY187265A (en) 2021-09-17
CN107438608A (zh) 2017-12-05
JP6716586B2 (ja) 2020-07-01
TWI740818B (zh) 2021-10-01
IL253869B (en) 2021-12-01
NZ734594A (en) 2024-05-31
BR112017017727A2 (pt) 2018-04-10
TWI817189B (zh) 2023-10-01
US11014923B2 (en) 2021-05-25
US20180244672A1 (en) 2018-08-30
PE20180050A1 (es) 2018-01-15
US10738048B2 (en) 2020-08-11
AU2016219816B2 (en) 2020-07-23
BR112017017727A8 (pt) 2023-01-24
KR20170123634A (ko) 2017-11-08
NZ773115A (en) 2024-05-31
MX2017010672A (es) 2018-03-21
JP2020147592A (ja) 2020-09-17
CA2976788C (en) 2023-12-12
SG10201907582WA (en) 2019-10-30
AU2020256431B2 (en) 2022-09-29
CO2017008824A2 (es) 2018-01-16
US10214528B2 (en) 2019-02-26
MA41551A (fr) 2017-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121492C2 (uk) Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr4
AU2014253798B2 (en) Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP3822273B1 (en) Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2016064960A1 (en) Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
NZ713074B2 (en) Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors