UA121492C2 - Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr4 - Google Patents
Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr4 Download PDFInfo
- Publication number
- UA121492C2 UA121492C2 UAA201709220A UAA201709220A UA121492C2 UA 121492 C2 UA121492 C2 UA 121492C2 UA A201709220 A UAA201709220 A UA A201709220A UA A201709220 A UAA201709220 A UA A201709220A UA 121492 C2 UA121492 C2 UA 121492C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- difluoro
- dimethoxyphenyl
- oxo
- acrylamide
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 32
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 title abstract description 3
- 101150082429 FGFR4 gene Proteins 0.000 title 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 237
- -1 C3-cycloalkyl Chemical group 0.000 claims description 160
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 134
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 108
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 67
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 61
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 52
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 48
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 46
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 42
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000006568 (C4-C7) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 29
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 29
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 12
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 7
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 claims description 7
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 3
- FPSLNIKJVXOHRC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-propan-2-ylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)N1CCC(C)CC1 FPSLNIKJVXOHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 241000343235 Maso Species 0.000 claims description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 125000006648 (C1-C8) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 claims 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 24
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 abstract 2
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 35
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 34
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 28
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(C=C)OC1(C)C DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- SUXITUVUFUOAGT-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3,5-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(OC)=C(F)C(N)=C1F SUXITUVUFUOAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 4
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- VLOODHWTRPYFIS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-(chloromethyl)pyrimidine Chemical compound ClCC1=CN=C(Cl)N=C1Cl VLOODHWTRPYFIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEIMQFSSWKAYTR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-(iodomethyl)pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(CI)C(Cl)=N1 NEIMQFSSWKAYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCQFHEIDCMPNAN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3,5-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(OC)=C(Cl)C(N)=C1Cl LCQFHEIDCMPNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XARVANDLQOZMMJ-CHHVJCJISA-N 2-[(z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-oxo-2-(2-oxoethylamino)ethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(=O)NCC=O)C1=CSC(N)=N1 XARVANDLQOZMMJ-CHHVJCJISA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical group CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1 WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKURXIZZOAYBC-UHFFFAOYSA-M 3-oxopropanoate Chemical compound [O-]C(=O)CC=O OAKURXIZZOAYBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical class ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 2
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N (2R)-1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methyl-6-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazinyl]oxy]-2-propanol Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=C(F)C(OC2=NC=NN3C=C(C(=C32)C)OC[C@H](O)C)=C1 WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- QVSVMNXRLWSNGS-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(F)=C1 QVSVMNXRLWSNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- WVMJDVBZEXLMQM-VIJSPRBVSA-N (4r,5s,6s,7r)-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-1,3-diazepan-2-one Chemical compound C([C@H]1N(C(N(CCOCCOC)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)[C@H](O)[C@H]1O)=O)CCOCCOC)C1=CC=CC=C1 WVMJDVBZEXLMQM-VIJSPRBVSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical class C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOGQNVSKBCVIPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazol-3-amine Chemical compound CN1C=CC(N)=N1 MOGQNVSKBCVIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 1H-isoindole Chemical compound C1=CC=C2CN=CC2=C1 LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical group NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRWUZYZECPJOB-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethanamine Chemical group NCC(F)F OVRWUZYZECPJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Cl)C(Cl)=N1 GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OCC(N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 2-amino-9-[(1r,2r,3s)-2,3-bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@H]1CO GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 0.000 description 1
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRRZGBOZBIVMJT-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanamine;hydron;chloride Chemical group Cl.NCCF YRRZGBOZBIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical group COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKATWUBDSJHPEV-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorocyclobutan-1-amine Chemical compound NC1CC(F)(F)C1 RKATWUBDSJHPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- AKYJFAHYRMPRDS-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(C=O)C=N1 AKYJFAHYRMPRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDBGXEHEIRGOBU-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxymethyluracil Chemical compound OCC1=CNC(=O)NC1=O JDBGXEHEIRGOBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 240000004246 Agave americana Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008723 Chondrodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100023376 Corrinoid adenosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 206010049889 Craniosynostosis Diseases 0.000 description 1
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical group NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 101000616562 Danio rerio Sonic hedgehog protein A Proteins 0.000 description 1
- 101100421144 Danio rerio selenoo1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical group C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 101001114650 Homo sapiens Corrinoid adenosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100202896 Mus musculus Selenoo gene Proteins 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101000806171 Oryctolagus cuniculus Dehydrogenase/reductase SDR family member 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 101000930762 Sulfolobus acidocaldarius (strain ATCC 33909 / DSM 639 / JCM 8929 / NBRC 15157 / NCIMB 11770) Signal recognition particle receptor FtsY Proteins 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical class N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000008919 achondroplasia Diseases 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N aminoacetonitrile Chemical group NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000003936 androgen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 1
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000015624 blood vessel development Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical group NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQNHRNOPWKZUSN-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanamine Chemical compound NCC1CCC1 LQNHRNOPWKZUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950002205 dacomitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005014 ectopic expression Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N emivirine Chemical compound O=C1NC(=O)N(COCC)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1C(C)C MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006225 ethylene-methyl acrylate Polymers 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 210000003026 hypopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 1
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical group IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N irinotecan hydrochloride hydrate Chemical compound O.O.O.Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical group CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229950005339 lobucavir Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N lodenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@@H]1F KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N 0.000 description 1
- 229950003557 lodenosine Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002221 methylephedrine Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclohexanamine Chemical compound CCNC1CCCCC1 AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical class O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000005482 norpinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042404 nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical group NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N phthalic anhydride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VFGHOEGFPHLMIK-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C=CC=C[N]1 VFGHOEGFPHLMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- KLKBCNDBOVRQIJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(aminomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CN)CC1 KLKBCNDBOVRQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується біциклічних гетероциклів та їх фармацевтичних композиції, що являють собою інгібітори ферменту FGFR4 та можуть бути використані для лікування пов'язаних з FGFR4 хвороб, таких як рак. 1
Description
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний опис стосується біциклічнх гетероциклів, а також їх фармацевтичних композицій, що являють собою інгібітори ферменту ЕБСЕН4 та можуть бути використані для лікування пов'язаних з ЕСЕКА захворювань, таких як рак.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Рецептори фактора росту фібробластів (ЕСЕК) являють собою рецептори тирозинкінази, які зв'язуються з лігандами фактора росту фібробластів (ЕСЕ). Існує чотири білка ЕЄСЕК (ЕСЕКІ1-4), які здатні зв'язувати ліганди та беруть участь у регуляції багатьох фізіологічних процесів, що включають розвиток тканини, кровоносних судин, загоєння ран та регулювання метаболізму.
Після зв'язування ліганда, рецептори піддаються димеризації та фосфорилюванню, що приводить до стимуляції активності протеїнкінази та набору багатьох внутрішньоклітинних докових білків. Дані взаємодії сприяють активації масиву внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, включаючи Ка5з-МАРК, АКТ-РІЗК та фосфоліпазу С, що є важливими для клітинного росту, проліферації та виживання (Огляд в ЕвулагаКитаг єї аІ. СуюкКіпе б Стгоулп ЕРасіог Веміємув, 2005). Аберантна активація даного шляху або за допомогою надекспресії ЕОЕ-лігандів, або
ЕСЕРЕ, або активуючих мутацій в ЕСЕК, може призводити до розвитку пухлини, прогресування та стійкості до традиційної терапії раку. У раку людини були описані генетичні зміни, включаючи генну ампліфікацію, хромосомні транслокації та соматичні мутації, що призводять до ліганд- незалежної активації рецептора. Великомасштабне секвенування ДНК тисяч зразків пухлин показало, що компоненти шляху ЕСЕК є одними з найбільш часто мутуючих при раку людини.
Багато з цих активуючих мутацій ідентичні мутаціям зародкової лінії шо призводить до синдрому скелетної дисплазії. Механізми, які призводять до аберантного ліганд-залежного сигнального зв'язку в людській хворобі, включають надмірну експресію РОБ та зміни сплайсингу
ЕСЕК, які призводять до рецепторів з більш безладними властивостями, що сполучають ліганди. (Огляд в Кпідпі5 та СооК РпаптасоЇоду 5 Тпегарешісв, 2010; Тигпег та Огозе, Маїшге
Веміем5 Сапсег, 2010). Тому розробка інгібіторов, націлених на ЕСЕК, може бути використана при клінічному лікуванні захворювань, які підвищують активність ЕСЕ або ЕСЕ.
Типи раку, в які залучені ЕСЕБ/РСЕРК, включають, але не обмежуються ними: карциноми (наприклад, сечового міхура, грудей, шийки матки, колоректальну, ендометріальну, шлункову, голови та шиї, нирки, печінки, легенів, яєчників, простати); гематопоетичні злоякісні пухлини (наприклад, множинну мієлому, хронічну лімфоцитарну лімфому, лейкоз Т-клітин дорослих, гострий мієлолейкоз, неходжкінську лімфому, мієлопроліферативні новоутворення та макроглобулінемію Вальденстрема); та інші новоутворення (наприклад, гліобластому, меланому та рабдосаркому). На додаток до ролі в онкогенних новоутвореннях активація ЕСЕ також брала участь в порушеннях скелета та хондроцитів, включаючи, але не обмежуючись ними, синдроми ахондроплазії та краніосиностозу.
Сигнальна вісь ЕСЕН4А-БОЕ19, зокрема, бере участь в патогенезі ряду видів раку, включаючи гепатоцеллюлярну карциному (Неїіпліе еї аІ., Сиг. Рпагт. Ое5. 2014 року, 20:2881).
Показано, що ектопічна експресія ЕСЕ19 у трансгенних мишей призводить до утворення пухлин в печінці, та було виявлено, що нейтралізуюче антитіло до ЕСЕ19 пригнічує ріст пухлини у мишей. Крім того, надмірна експресія ЕОЕК4 спостерігалася в декількох типах пухлин, включаючи гепатоцеллюлярну карциному, колоректальний рак, рак молочної залози, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, раки легенів та щитовидної залози. Більш того, активація мутацій в БЕСЕК4 відзначалася в рабдоміосаркомі (Тауог єї аї. сі 2009,119:3395). Таким чином, націлювання ЕСЕКА на низькомолекулярні селективні інгібітори може виявитися корисним при лікуванні деяких видів раку.
Існує постійна потреба в розробці нових ліків для лікування раку та інших захворювань, а описані в даному документі інгібітори ЕСЕКА допомагають вирішити цю проблему.
КОРОТКИЙ ОПИС СУТНОСТІ ВИНАХОДУ
Даний опис стосується інгібіторів ЕСЕРК4 Формули (1):
Ов"
ВЗ во 'о м в2
Сх 5. рве ! і і (ли або їх фармацевтично прийнятних солей, де складові їх змінні визначені в даному описі.
Даний винахід додатково стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуки
Формули (І) або їх фармацевтично прийнятну сіль, та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
Даний опис додатково направлено на способи інгібування ферменту ЕСЕК4, що включають етап приведення в контакт ферменту зі сполукою Формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю.
Даний опис додатково направлено на спосіб лікування хвороб, що пов'язані з аномальною активністю або експресією ферменту ЕСЕК4, який включає етап введення сполуки Формули (І) або фармацевтично прийнятної солі пацієнтові, який потребує цього.
Даний опис додатково стосується сполуки Формули (І) для застосування при лікуванні захворювання, що пов'язано з аномальною активністю або експресією ферменту ЕСЕКА.
Даний опис додатково стосується способа лікування порушення, опосередкованого ферментом ЕСЕМК4, або його мутанта, у пацієнта, який потребує цього, що включає етап введення зазначеному пацієнту сполуки з даного винаходу або її фармацевтично прийнятної композиції.
Даний опис додатково стосується способа лікування порушення, опосередкованого ферментом ЕСОЕК4, або його мутанта, у пацієнта, який потребує цього, що включає етап введення пацієнту сполуки з даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або композиції, яка містить сполуку з даного винаходу в комбінації з іншого терапією або лікарським засобом, описаним в даного документі.
Даний опис додатково стосується застосування сполуки Формули (І) при отриманні лікарського засобу для застосування в терапії.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТНОСТІ ВИНАХОДУ
Сполуки
В одному аспекті у даному описі запропоновано сполуки Формули (1): ок" в во в'о мо е2 й Х - ЖД мав
М МА ть в'я . п (І) або їх фармацевтично прийнятні солі, де
Ко) Х' являє собою СЕ"ОВ!"! або МА";
Х являє собою М або СІ;
В' являє собою С.-з алкіл або С: -з галогеноалкіл;
Вг являє собою Н, галоген, Сі-з алкіл, С:-з галогеноалкіл, СМ або С:-з алкокси;
ВЗ являє собою Н, галоген, Сі-з алкіл, Сі-з галогеноалкіл, СМ або С.і-з алкокси;
В" являє собою Сі.-з алкіл або С: -з галогеноалкіл;
В? являє собою Н, галоген, С.-з алкіл, Сі-з галогеноалкіл, СМ або С:-з алкокси;
НЯ та ВА", кожний, незалежно вибрані з Н, огалогена, СМ, ОК, 5,
С(О)МААЯ ОС(О)МАе ВУ, МАЯ, МАУС(О)В, МАУО(О)ОВа, МАгС(ОМАВЯ МА(О)ВЯ,
МАО(О)28Р, МАВ(О)2МАНЯ (0), (ОМА Я, 5(0)2Н, 5(0)2МАВЯ, Св алкіла, Сг-є алкеніла, Сг-в алкініла, Сі-є галогеноалкіла, феніла, Сз-є циклоалкіла, 5-6--ленного гетероарила, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7--ленного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С.-є алкільна, Сг-є алкенільна, Сг-є алкінільна, фенільна, Сз-є циклоалкільна, 5-6-членні гетероарильні та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи КУ та К", кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КА;
Ї являє собою -(СВ'ЗВ4)-, де "З та ІЩВЗ"я, кожний, незалежно являє собою Н, С-в алкіл, Св-1о арил, від 5 до 10-членний гетероарил або від 4 до 7-ч-ленний гетероциклоалкіл, де Сі-в алкіл, Св- 1о арил, від 5 до 10-членний гетероарил або від 4 до 7-ч-ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений від 1 до З В" групами; або К"З та В" взяті разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють Сз-є циклоалкіл або від 4 до б-ч-ленну гетероциклоалкільну групу; де Сз-6 циклоалкіл або від 4 до б-ч-ленна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена від 1 до З
В'"членами; індекс п дорівнює 1, 2 або 3; у деяких варіантах реалізації винаходу індекс п дорівнює 1 або 2.
ВЗ являє собою Н або С:і-4 алкіл, що необов'язково заміщений галогеном, СМ, ОМ»,
С(О)МАгВе», МАВ, МАС(О)В, МАС(О)ОНВа, МАС(О)МАеНе», МАгБ(О)В, МА5(О)2Не»,
МмАБ(О)2МАеНЯя, (ОО), Б(О)МАвНая, 5(0)2889, 5(О)2МАеНЯ, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6- членний гетероарильний фрагмент, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5 або 4-7--ленний гетероциклоалкільний фрагмент, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені фенільні, Сз-7 циклоалкільні, 5- б-членні гетероарильні та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи КУ, кожна, необов'язково заміщені 1 або 2 В"»;
ВО та В", кожний, незалежно вибрані з Н, С:-є алкіла, Соє алкеніла, Сго-є алкініла, Сч-6
Зо галогеноалкіла, Св-ло арила, Сз-о циклоалкіла, 5-10-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-10-ч-ленного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С.-вє алкільні, Со-є алкенільні, Сг-є алкінільні, Св-о арильні, Сз-1о циклоалкільні, 5-10-членні гетероарильні та 4-10-ч-ленні гетероциклоалкільні групи КО та В", кожна, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 В'оА;
А", у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, МО», ОН, На, (ОО), сС()МмАенЯя сови оС) ОоС(О)МААЯ, 0 б(-МАе МАЯ, 0 МАО(-МАе)МАеВяя,
МАЯ МАО(ОР, 0 МАеС(ОО)На, 0 МАУС(ОМАеНАЯ, МА Б(ОВМ, 0 МАе5(О2В,
МАО(О)2МАе Я, Б(О)В, Б(О)МАеВЯ, (2, 5Б(О)2МАеВЯ, С.-6 алкіла, Сг-вє алкеніла, Сг-6 алкініла, Сі- галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-є алкільні, Сг-є алкенільні, С2-є алкінільні, фенільні, Сз.є циклоалкільні, 5-6-ч-ленні гетероарильні та 4-7-ч-ленні гетероциклоалкільні групи
В, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В»;
Ва, ДР, Деї та В Я, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н, С.г алкіла, Сг-4 алкеніла, Сг-4 алкініла, Сі-4 галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми,
БО незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-4 алкільні, Сг алкенільні, С2-4 алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи
Ва, ВМ, Ве, та ВУ кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з К"»; альтернативно, В" та 297 разом з атомом нітрогена, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільнуї групу, що необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ; кожний Ге? незалежно являє собою Н або С... алкіл; альтернативно, КО та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членну бо гетероциклоалкільну групу; де зазначена 3-, 4-, 5-, 6-, або 7-ч-ленна циклоалкільна група та 4-, 5-
; 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членна гетероциклоалкільна група, кожна, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 Во;
В"? являє собою Н або С. алкіл, що необов'язково заміщений К/7;
В", у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, МО»г2, ОВе", 5827, С(О)ВР,
С(ОМАВЯ, 0 С(ОВНаОоС(О)вР ОоС(ОМАвя?, 0 С(-МАеЗМАВЯ, 0 МАО(-МАеМАе- ВУ,
МАТВЯ", МАС(ОВР, МАСОЮ На 0 МАС(ОМАеТВЯ, 0 МАВ(ОВ, 0 МА (028,
МАУ 5(О)2МАеТВЯ Б(О)Ве, Б(О)МАеВУ?, 5(О)287, (О)2МАе ВУ, С.-6 алкіла, Сг-вє алкеніла, Сг-6 алкініла, Сі- галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-є алкільні, Сг-є алкенільні, С2-є алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-ч-ленні гетероарильні та 4-7-ч-ленні гетероциклоалкільні групи
В", кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КК";
Ваг", ВР, Ве? та ВУ, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н, С.г алкіла, Сг-4 алкеніла, Сг-4 алкініла, Сі-4 галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-4 алкільні, Сг алкенільні, С2-4 алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-ч-ленні гетероарильні та 4-7-ч-ленні гетероциклоалкільні групи
Ваг", Ве, Ве? та ВУ", кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними 3 В; альтернативно, В-7 та КУ" разом з атомом нітрогена, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, що необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ;
Ве", у кожному випадку, незалежно являє собою Н або С.-« алкіл;
В", у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, МО», ОВ», 5829, С(О)В,
С(О)МАЯЯ / С(0)0Н ОС(О)АР ОС(О)МАУВЯ, МАЯ, 0 МАС(О)В, 0 МА?С(О)ОВе»,
МмАС(ОМАВЯ МАБ(О)Вя, МА5(О)28я, МАБ(О)2МАеВея, 5(0)8Ря, (ОМА, 5(О)2В, 5(0)2МА Ве», С. г алкіла, Сг-« алкеніла, Сг.« алкініла та С:.4 галогеноалкіла;
Ко) 82, Ве, та 99, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н та С. алкіла; та
В, у кожному випадку, незалежно являє собою С.-4 алкіл. В одному варіанті реалізації винаходу У являє собою 0. В іншому варіанті реалізації винаходу У являє собою МК.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули (1):
Х' являє собою СЕ"ОВ"! або МА";
Х являє собою М або СІК;
В' являє собою Сі.-з алкіл або С:-з галогеналкіл;
Вг являє собою Н, галоген, Сі-з алкіл, Сі-з галогеноалкіл, СМ або С.і-з алкокси;
ВЗ являє собою Н, галоген, С.-з алкіл, Сі-з галогеноалкіл, СМ або С:-з алкокси;
В" являє собою Сз-з алкіл або С.-з галогеноалкіл;
В? являє собою Н, галоген, С.-з алкіл, Сі-з галогеноалкіл, СМ або С:-з алкокси;
Ве вибраний з Н, галогена, СМ, ОВ, 58, С(О)МА НЯ ОС(О)МАе В, МАЯ, МАУС(О)В,
МАСО(О00)ОНа, МАС(ОМАЄНЯ, МАеБ(ОВР МАВ(О2вМ, МАБ(О)2»МАевЯ (ОВ,
З(О)МАеНЯ 5(0)2Н, Б(О)2МАеВЯ, Св алкіла, Сг-є алкеніла, Сг-є алкініла, С:-є галогеноалкіла, феніла, Сз.є циклоалкіла, 5-6-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7-членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені Сі-є алкільні, Сг-є алкенільні, С2-є алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи КУ, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В'СА;
БО В" вибраний з Н, С(О)МЕе НЯ, (0), Б(О)МАе В, 5(0)28Р, 5(О)2МАе Ве, С. алкіла, Сг-в алкеніла, Сг-в алкініла, Сі-є галогеноалкіла, феніла, Сз-є циклоалкіла, 5-6--ленного гетероарила, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7--ленного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С.-є алкільні, Сг-є алкенільні, Сг- алкінільні, фенільні, Сз-6 циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-ч-ленні гетероциклоалкільні групи К", кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ВК'сА;
Ї являє собою -(СВ'ЗА)-, де КЗ та КУ, кожний, незалежно являють собою Н, Сі-в алкіл,
Св-о арил, від 5 до 10-членний гетероарил або від 4 до 10-ч-ленний гетероциклоалкіл, де С1-6 алкіл, Свло арил, 5-10-членний гетероарил або 4-7--ленний гетероциклоалкіл необов'язково 60 заміщений від 1 до З К'" групами;
індекс п дорівнює 1 або 2;
ВЗ являє собою Н або С:і-4 алкіл, що необов'язково заміщений галогеном, СМ, ОМ»,
С(ОМАВЯ, МАВ, МАС(О)В, МАС(ООЮВа, МАС(О)МАВе, МАБ(О)Вя, МА (О)28»,
МАБ(О)2МАеНЯЯ (ОО), (ОМАНУ, 5(0)2829, 5(0)2МАеВе?, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6- членний гетероарильний фрагмент, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5 або 4-7--ленний гетероциклоалкільний фрагмент, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені фенільні, Сз-7 циклоалкільні, 5- б-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи КУ, кожна, необов'язково заміщені 1 або 2 КК»;
В'Є та КК", кожний, незалежно вибрані з Н, С:і-є алкіла, Сов алкеніла, Со-є алкініла, Сі1-6 галогеноалкіла, Св-ло арила, Сз-о циклоалкіла, 5-10-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-10-членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С.-вє алкільні, Со-є алкенільні, Сг-є алкінільні, Св-о арильні, Сз-1о циклоалкільні, 5-10-членні гетероарильні, та 4-10-членні гетероциклоалкільні групи ВО та В", кожна, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 В'сА;
ВА, у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, МО», ОН, 582", С(О)ВМ,
СМ сС(ОвНаи ОоС(О)в ОоС(ОМАевЯ, 0 С(-МАеМААЯ, 0 МАО(-МАе МАЯ,
МАЯ МАО(ОР, 0 МАеС(ОО)На, 0 МАУС(ОМАеНАЯ, МА Б(ОВМ, 0 МАе5(О2В, 20. МАБ(ОДМАНЯ, (ОО), (ОМА, 5(0)282, 5(0)2МАА, Сів алкіла, Сов алкеніла, Сг-в алкініла, Сі- галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-є алкільні, Сг-є алкенільні, С2-є алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи
А'"А, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ВК";
Ва", В, де: та 9ч, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н, С.-4 алкіла, Сог-4 алкеніла, Сг-4 алкініла, Сі-4 галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7-
Зо членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-4 алкільні, Сг алкенільні, С2-4 алкінільні, фенільні, Сз.є циклоалкільні, 5-6-ч-ленні гетероарильні та 4-7-ч-ленні гетероциклоалкільні групи
Ва, В, де: та ВК я, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними 3 В; альтернативно, Ве" та 9: разом з атомом нітрогена, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільнуї групу, що необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ;
Ве", у кожному випадку, являє собою Н або С. алкіл; альтернативно, КО та КЕ" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють З3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, або 10-членну гетероциклоалкільну групу; де зазначена 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членна циклоалкільна група та 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членна гетероциклоалкільна група, кожна, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 ДОА;
В": являє собою Н або С. алкіл, що необов'язково заміщений К'7;
В", у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, МО», ОВае", 582", С(О)В,
С(О)МАевЯа", 0 сонна ОС) ОоС(О)МАеЯ", 0 б(-МАеМАевЯ", 0 МАО(-МАеМАеВЯЯ,
МмАеТвЯ!, МАЄ С(О)НР, МАСОЮ Ва", 0 МАСС(О)МАеТНЯ?, 0 МАС 5Б(О)В, 0 МАБ(О)2В, мАг В(О)2МАетВЯ?, (ОО), 5(О)МАгВЯ?, (02857, 5(0)2МАгВУ, Сів алкіла, Сг-є алкеніла, Сг-6 алкініла, Сі- галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-є алкільні, Сг-є алкенільні, С2-є алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи
В", кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В»;
Ваг", ВР, Ве? та ВУ, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н, С.г алкіла, Сг-4 алкеніла, Сг-4 алкініла, Сі-4 галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-4 алкільні, Сг алкенільні, С2-4 алкінільні, бо фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи
Ва", В, Ве, та КУ", кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з К"»; альтернативно, В-7 та В-У7 разом з атомом нітрогена, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, або 7--ленну гетероциклоалкільну групу, що необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В;
ВУ", у кожному випадку, незалежно являє собою Н або С.-«алкіл;
В", у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, МО», ОВ», 5829, С(О)В,
С(О)МАЯЯ / С(0)0Н ОС(О)АР ОС(О)МАУВЯ, МАЯ, 0 МАС(О)В, 0 МА?С(О)ОВе»,
МмАЗО(О)МАВе», МА5(О)Ая, МАБ(О)2Не, МА Б(О)2МАеНе», 5(0)НРя, Б(О)МАеНЯ, 5(0)2А, 5(0)2МАеВе», С.г алкіла, Сг-4 алкеніла, Сг-г алкініла та С..4 галогеноалкіла;
Ваз, Ве та 99, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н та С..« алкіла; та
ВРУ, у кожному випадку, незалежно являє собою С.-« алкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули (І), 27" вибраний з Н, С(О)МАСВЯЯ, (ОВ, 5Б(О)МАсНЯ (ОВ, 5(0)2МАе НЯ, Сі алкіла, Сгє алкеніла, Сов алкініла, Сі-6 галогеноалкіла, феніла, Сз-є циклоалкіла, 5-6--ленного гетероарила, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7-ч-ленного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені Сі-є алкільні, Сг-є алкенільні, С2-є алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-ч-ленні гетероциклоалкільні групи К", кожна, необов'язково, заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В'СА,
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули (І) у даному описі запропоновано інгібітор ЕСЕКА4, що являє собою сполуку Формули (ІІ): ов: в3 во
О ди во М в'ї 2
Кк деох
В щу ре МК 12
М І7 ув о (0 або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
Х являє собою М або СІК;
В' являє собою С.-з алкіл або С: -з галогеноалкіл;
Вг являє собою Н, галоген, Сі-з алкіл, Сі-з галогеноалкіл, СМ або С.і-з алкокси;
ВЗ являє собою Н, галоген, С.-з алкіл, Сі-з галогеноалкіл, СМ або С:-з алкокси;
В" являє собою Сз-з алкіл або С.-з галогеноалкіл;
Ко) В? являє собою Н, галоген, С.-з алкіл, Сі-з галогеноалкіл, СМ або С:-з алкокси;
АЯ являє собою НН, галоген, СМ, ОК, 5, С(О)МАИВЯОС(О)МА НЯ, МАВ,
МАгО(ОВНР, МАСОЮ Ва, МАгС(О)МАетЯЯ, МмАеБ(О)ВНР, МАеВБ(О2вМ, МАВ(О)2МАе ВУ, (ОО), 5(О)МАеНЯ (ОВ, 5(0)2МАВЯ Сів алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, Сч-6 галогеноалкіл, феніл, Сз.є циклоалкіл, 5-6--ленний гетероарильний фрагмент, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7--ленний гетероциклоалкільний фрагмент, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені Сі-є алкільні, Сг-є алкенільні, С2-є алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи КУ, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В'СА;
Ї являє собою -(СВ'ЗВ/)-, де КЗ та В", кожний, незалежно являють собою Н, Сів алкіл,
Св-о арил, від 5 до 10-членний гетероарил або від 4 до 10-ч-ленний гетероциклоалкіл, де С1-6 алкіл, Свло арил, 5-10-членний гетероарил або 4-10--ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений від 1 до З К"" групами, де кожний Б'" необов'язково заміщений 1-3 В"? членами; індекс п дорівнює 1, 2 або 3;
ВЗ являє собою Н або С:і-4 алкіл, що необов'язково заміщений галогеном, СМ, ОМ»,
С(О)МАгВе», МАВ, МАС(О)В, МАСОВІ, МАС(О)МАеНе», МАгБ(О)Ве, МА5(О)2Не»,
МмАБ(О)2МАеНЯя, (ОО), Б(О)МАвНая, 5(0)2889, 5(О)2МАеНЯ, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6-
членний гетероарильний фрагмент, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5 або 4-7--ленний гетероциклоалкільний фрагмент, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначений фенільні, Сз-7 циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи КУ, кожна, необов'язково заміщені 1 або 2 В»;
В"? вибраний з С:-є алкіла, Сг алкеніла, Сг-є алкініла, С:-є галогеноалкіла, Св-о арила, Сз-1о циклоалкіла, 5-10--ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-10-членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені Сі-є алкільні, Со-є алкенільні, С2-є алкінільні, Свє-о арильні, Сз-о циклоалкільні, 5-10- членні гетероарильні, та 4-10-членні гетероциклоалкільні групи КО, кожна, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 КА;
А", у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, МО», ОН, На, (ОО), сС()МмАенЯя сови оС) ОоС(О)МААЯ, 0 б(-МАе МАЯ, 0 МАО(-МАе)МАеВяя,
МАЯ МАО(ОР, 0 МАеС(ОО)На, 0 МАУС(ОМАеНАЯ, МА Б(ОВМ, 0 МАе5(О2В,
МАО(О)2МАе Я, Б(О)В, Б(О)МАеВЯ, (2, 5Б(О)2МАеВЯ, С.-6 алкіла, Сг-вє алкеніла, Сг-6 алкініла, Сі- галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-є алкільні, Сг-є алкенільні, С2-є алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи
В, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В»;
Ва, ДР, Деї та В Я, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н, С.г алкіла, Сг-4 алкеніла, Сг-4 алкініла, Сі-4 галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-4 алкільні, Сг алкенільні, С2-4 алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи
Ва, ВМ, Ве, та ВУ кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно
Ко) вибраними з К"»; альтернативно, В" та 297 разом з атомом нітрогена, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, що необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ;
Ве: являє собою Н або С. алкіл;
В" вибраний з С.-є алкіла, Сг-є алкеніла, Со-є алкініла та С:.-є галогеноалкіла; де зазначений
Сі-є алкіл, Сов алкеніл та Сг-є алкініл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ; альтернативно, КО та КЕ" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють З3-, 4-, 5-, 6-, або 7-членну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, або 10-членну гетероциклоалкільну групу; де зазначена 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членна циклоалкільна група та 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членна гетероциклоалкільна група, кожна, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 СА;
В": являє собою Н або С. алкіл, що необов'язково заміщений К'7;
В", у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, МО», ОВае", 582", С(О)В,
С(О)МАевЯа", 0 сонна ОС) ОоС(О)МАеЯ", 0 б(-МАеМАевЯ", 0 МАО(-МАеМАеВЯЯ,
МмАеТвЯ!, МАЄ С(О)НР, МАСОЮ Ва", 0 МАСС(О)МАеТНЯ?, 0 МАС 5Б(О)В, 0 МАБ(О)2В, мАг В(О)2МАетВЯ?, (ОО), 5(О)МАгВЯ?, (02857, 5(0)2МАгВУ, Сів алкіла, Сг-є алкеніла, Сг-6 алкініла, Сі- галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначеніС:-є алкільні, Сго-є алкенільні, Сг- алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи
В", кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В»;
Ваг", В, Ве? та У7, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н, С.-4 алкіла, Сог-4 алкеніла, Сг-4 алкініла, Сі-4 галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-4 алкільні, Сг алкенільні, С2-4 алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи бо Ва", В, Ве, та КУ", кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з К"»; альтернативно, В-7 та КУ" разом з атомом нітрогена, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, або 7--ленну гетероциклоалкільну групу, що необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В;
Ве", у кожному випадку, являє собою Н або С.-« алкіл;
В", у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, МО», ОВ», 5829, С(О)В,
С(О)МАЯЯ / С(0)0Н ОС(О)АР ОС(О)МАУВЯ, МАЯ, 0 МАС(О)В, 0 МА?С(О)ОВе»,
МмАС(ОМАВЯ МАБ(О)Вя, МА5(О)28я, МАБ(О)2МАеВея, 5(0)8Ря, (ОМА, 5(О)2В, 5(О)24МАе ра», С .4 алкіла, Сг-« алкеніла, Сг.-4 алкініла та С-:.4 галогеноалкіла;
Ваз, Ве та 99, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н та С..« алкіла; та
ВРУ, у кожному випадку, являє собою С.-« алкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули (І) у даному описі запропоновано сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, що являють собою інгібітори ЕСЕК4 та мають
Формулу (І):
Ов" в во о, в!!! во М д'о е2 т хХ сх ре М фі
Ф) (І)
Змінні КЕ", В, ВЗ, ВУ, В», ВО, В", В", Х та І визначені в будь-якому з варіантів реалізації винаходу сполуки Формули (1).
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули (І) у даному описі запропоновано сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, що являють собою інгібітори ЕСЕК4 та мають
Формулу (ІМ): ов" в во ) в"! во М 'о р2 й СХ щ р М
МО сно) о (М)
Змінні К", 82, ВЗ, Ве, В», ІЩВ'Я, В", Ви, Х та п визначені в будь-якому з варіантів реалізації винаходу сполуки Формули (1).
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули (І) у даному описі запропоновано сполуки Формули (М) або їх фармацевтично прийнятні солі, що володіють інгібуючою ЕСЕНА активністю.
ОСсН»з
Е
6, в! нзсо М 'о
Е тСтХх
Ж м че
М в:
Ом
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули (У), В": та В" взяті разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють Сз-є циклоалкіл, необов'язково заміщенний 1 або 2
ВА групами.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполук Формули (І), Б'Є та В" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну або циклогексильну групу. В одному варіанті реалізації винаходу Х являє собою СН. В іншому варіанті реалізації винаходу Х являє собою М.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули (І) у даному описі запропоновано сполуки Формули (МІ) або їх фармацевтично прийнятні солі, що володіють інгібуючою ЕСЕНА активністю.
ОСсН»з
Е
Х
-В/ нзсО мм
Е дех
Ж вк ча
М в:
Ом)
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули (МІ), ЕК" являє собою Сі-в алкіл, феніл, 5- або б6-членний гетероарил, Сз-є циклоалкіл або від 4- до б--ленний гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений від 1-2 членами, вибраними з галогена, Сч-« алкіла, СМ,
С..« галогеноалкіла, С.і-4 алкокси, феніла, Сз-є циклоалкіла, 5- або б-ч-ленного гетероарила, Сз-6 циклоалкіла або від 4- до б--ленного гетероциклоалкіла.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполук Формули (І) КК" являє собою метил, етил, ізопропіл, н-бутил, ціанометил, 2,2,2-трифлуороеєтил, феніл, З-піридил, 1-метил-1Н-піразол-З-іл, 1-метил-1Н-піразол-4-іл, тетрагідрофуран-З-іл, 3,З-дифлуороциклобутил, 2-метоксиетил, циклопропілметил, 2,2-дифлуороеєтил, бензил, 3-флуорорбензил, піридин-3З-ілметил, (1-метил- 1Н-піразол-4-іл)уметил, (1-метил-1Н-піразол-З-ілуметил або (тетрагідрофураніл-З-іл)уметил. В одному варіанті реалізації винаходу Х являє собою СН. В іншому варіанті реалізації винаходу Х являє собою М.
У деяких варіантах реалізації винаходу у даному описі запропоновано інгібітори ЕСЕКА
Формули (Іа):
Осн во о в'!! нНзсО М в'я е2 дл те; ' зм а: о, (а) або їх фармацевтично прийнятна сіль, де:
Вг являє собою Е або СІ;
В: являє собою Е або СІ;
Ї являє собою -(СВ'ЗА4)-, де З та К"", кожний, незалежно являє собою Н, Сі-є алкіл або
Св-о арил, де Сі-6 алкіл або Св-о арил необов'язково заміщений від 1 до З К"" групами або К'З та В": взяті разом з атомом карбону, к котрому вони приєднані, утворюють Сз-є циклоалкіл або від 4 до б-членну гетероциклоалкільну групу; де Сзвє циклоалкіл або від 4 до б-членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена від 1 до З К'";
ВЗ являє собою Н або метил;
В"? вибраний з С:-є алкіла, Сг алкеніла, Сг-є алкініла, С:-є галогеноалкіла, Св-о арила, Сз-1о циклоалкіла, 5-10--ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-10-членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С-і-є алкільні, Сг-є алкенільні, Сг-є алкінільні, Св-о арильні, Сз-іо циклоалкільні, 5-10- членні гетероарильні, та 4-10-членні гетероциклоалкільні групи КО, кожна, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 КА;
А", у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, МО», ОН, На, (ОО),
СМ сС(ОвНаи ОоС(О)в ОоС(ОМАевЯ, 0 С(-МАеМААЯ, 0 МАО(-МАе МАЯ,
МАЯ МАО(ОР, 0 МАеС(ОО)На, 0 МАУС(ОМАеНАЯ, МА Б(ОВМ, 0 МАе5(О2В,
МАО(О)2МАе Я, Б(О)В, Б(О)МАеВЯ, (2, 5Б(О)2МАеВЯ, С.-6 алкіла, Сг-вє алкеніла, Сг-6 алкініла, Сі- галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-є алкільні, Сг-є алкенільні, С2-є алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи
В'са, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КК»;
Ва, ДР, Деї та В Я, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н, С.г алкіла, Сг-4 алкеніла, Сг-4 алкініла, Сі-4 галогеноалкіла, феніла, Сзвє циклоалкіла, 5-6б-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7- членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; де зазначені С:-4 алкільні, Сг алкенільні, С2-4 алкінільні, фенільні, Сз-є циклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні, та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи
Ва", В, дет та 9ч, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними 3 во; альтернативно, Ве" та 9: разом з атомом нітрогена, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, що необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ;
Ве, у кожному випадку, незалежно являє собою Н або С.-« алкіл;
В" вибраний з Сз.-в алкіла, Сг-є алкеніла, Сг-є алкініла та С: є галогеноалкіла; альтернативно, КО та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7--ленну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; де зазначена 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленна циклоалкільна група та 4-, 5-, 6- або 7--ленна гетероциклоалкільна група, кожна, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 ВА;
В", у кожному випадку, незалежно вибраний з ОН, СМ, аміно, галогена, С.-в алкіла, Сі-4 алкокси, Сі-4 алкілтіо, Сі алкіламіно, ди(Сі-4 алкіл)ламіно, Сі-4 галогеноалкіл та Сі-4 галогеноалкокси;
В", у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, МО», ОНе», 58Наз, С(О)Ве»,
С(О)МАнЯ, 0 С(00Н ОС(О)А ОС(О)МАеЯНЯя МАННЯ, 0 МАО), 0 МА?С(ООВе»,
МмАС(ОМАВЯ МАБ(О)Вя, МА5(О)28я, МАБ(О)2МАеВея, 5(0)8Ря, (ОМА, 5(О)2В, 5(0)2МА Ве», С. г алкіла, Сг-« алкеніла, Сг.« алкініла та С:.4 галогеноалкіла;
Ве, де та В99, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н та С. алкіла; та
В, у кожному випадку, незалежно являє собою С- алкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполук Формули (Іа), що описані вище, ЇЇ. являє собою -(СВ'ЗВАУ) -, де ВЗ та В"", кожний, незалежно являють собою Н, Сі-в алкіл, та Св-ло арил, де Сі-є алкіл та Село арил необов'язково заміщений від 1 до З незалежно вибраними групами
В".
У деяких варіантах реалізації винаходу Х являє собою М.
У деяких варіантах реалізації винаходу Х являє собою СІ.
У деяких варіантах реалізації винаходу К5 являє собою Н, галоген, СМ або С:-в алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу КУ являє собою Н. У деяких варіантах реалізації винаходу
ВУ являє собою С-є алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу КУ являє собою метил. У деяких варіантах реалізації винаходу КУ являє собою галоген. У деяких варіантах реалізації винаходу КУ являє собою СМ.
У деяких варіантах реалізації винаходу К' являє собою С;:із алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу ЕК! являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу К? являє собою галоген. У деяких варіантах реалізації винаходу К2 являє собою флуор. У деяких варіантах реалізації винаходу К2 являє собою хлор.
У деяких варіантах реалізації винаходу КЗ являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації винаходу К" являє собою Сі-з алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу К" являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу К? являє собою галоген. У деяких варіантах реалізації винаходу В? являє собою флуор. У деяких варіантах реалізації винаходу В? являє собою хлор.
У деяких варіантах реалізації винаходу К? являє собою флуор та Е? являє собою флуор. У
Зо деяких варіантах реалізації винаходу К? являє собою хлор та КК? являє собою хлор.
У деяких варіантах реалізації винаходу В" являє собою С.-в алкіл, феніл, 5- або б-ч-ленний гетероарил, Сзвє циклоалкіл або від 4- до б-членний гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений від 1-2 членами, вибраними з галогена, Сі алкіла, СМ, Счі-4 галогеноалкіла, С:-« алкокси, феніла, Сз-є циклоалкіла, 5- або б--ленного гетероарила або від 4- до б-ч-ленного гетероциклоалкіла.
У деяких варіантах реалізації винаходу К" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, н- бутил, ціанометил, 2,2,2-трифлуороеєтил, феніл, З-піридил, 1-метил-1Н-піразол-З-іл, 1-метил- 1Н-піразол-4-іл, тетрагідрофуран-З-іл, 3,3-дифлуороциклобутил, 2-метоксиетил, циклопропіл, циклопропілметил, 2,2-дифлуороетил, бензил, 3З-флуоробензил, піридин-З3-ілметил, (1-метил- 1Н-піразол-4-іл)метил, (1-метил-1Н-піразол-З-іл)уметил, (тетрагідрофураніл-з-ілуметил, -2- флуороетил, 4-піридил, (піперидин-4-іл)метил, (1-метилпіперидин-4-іл)метил, (1- метоксикарбонілпіперидин-4-іл)метил, (1-метилсульфонілпіперидин-4-іл)метил, тетрагідропіран- 4-іл, циклобутил, циклопентил, ізобутил, 1--(циклобутилметил) або //4-метил-М- ізопропілпіперидин-1-карбоксамід.
У деяких варіантах реалізації винаходу К" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, н- бутил, ціанометил, 2,2,2-трифлуороеєтил, феніл, З-піридил, 1-метил-1Н-піразол-З-іл, 1-метил- 1Н-піразол-4-іл, тетрагідрофуран-З-іл, 3,3-дифлуороциклобутил, 2-метоксиетил, циклопропіл, циклопропілметил, 2,2-дифлуороетил, бензил, 3З-флуоробензил, піридин-З3-ілметил, (1-метил- 1Н-піразол-4-іл)метил, (1-метил-1Н-піразол-3-іл)уметил або (тетрагідрофураніл-З3-іл)уметил.
У деяких варіантах реалізації винаходу К" являє собою етил, пропіл, ізопропіл, ціанометил, 2,2,2-трифлуороетил, 2,2-дифлуороетил, феніл, З-піридил, 1-метил-1Н-піразол-зЗ-іл, тетрагідрофуран-З-іл, 3,3-дифлуороциклобутил, 2-метоксиетил, циклопропіл, циклопропілметил, З-флуоробензил, піридин-З-ілметил, (1-метил-1Н-піразол-4-іл)уметил або (тетрагідрофураніл-З3-іл)метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу К'/ являє собою 2-флуороеєтил, 4-піридил, (піперидин-4-іл)метил, (1-метилпіперидин-4-іл)метил, (1-метоксикарбонілпіперидин-4-іл)метил, (1-метилсульфонілпіперидин-4-іл) тетрагідропіран-4-іл, циклобутил, циклопентил, ізобутил, 1- (циклобутилметил) або 4-метил-М-ізопропілпіперидин-1-карбоксамід.
У деяких варіантах реалізації винаходу К' являє собою Сі-з алкіл; К2 являє собою галоген; 60 ВЗ являє собою Н; К" являє собою С.-з алкіл; та КЕ? являє собою галоген.
У деяких варіантах реалізації винаходу К" являє собою Сі-з алкіл; К2 являє собою ЕЕ; КЗ являє собою Н; ЕК" являє собою С.-з алкіл; та ЕЕ: являє собою ЕК.
У деяких варіантах реалізації винаходу КЕ! являє собою метил; КВ? являє собою Е; ВЗ являє собою Н; ВЕ являє собою метил та БЕ? являє собою Е.
У деяких варіантах реалізації винаходу КЕ! являє собою С.-з алкіл; Б? являє собою СІ; ВЗ являє собою Н; В" являє собою С.-з алкіл та 2? являє собою СІ.
У деяких варіантах реалізації винаходу В' являє собою метил; К? являє собою СІ; КЗ являє собою Н; ВЕ являє собою метил; та 2? являє собою СІ.
У деяких варіантах реалізації винаходу К'? являє собою Сі-є алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу КО являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу КК" являє собою Сі-є алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу К'"! являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу КО та КК", кожний, являють собою С:-в алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу КЗ та К", кожний, являють собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу КО та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, б6- або 7-членну циклоалкільну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу В'О та В" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5- або б-ч-ленну циклоалкільну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу КО та КЕ" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4- або 5-ч-ленну циклоалкільну групу.
У деяких варіантах реалізації винаходу КО та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу КО та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклобутильну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу КО та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопентильну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу КО та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклогексильну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу КО та КЕ" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклогептильну групу.
У деяких варіантах реалізації винаходу КО та ВЕ" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 ВА. У деяких варіантах реалізації винаходу КО та КК" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклобутильну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 В'А, У деяких варіантах реалізації винаходу КО та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопентильну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 КА. У деяких варіантах реалізації винаходу КО? та ЯК" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклогексильну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 СА,
У деяких варіантах реалізації винаходу КО та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну або циклогексильну групу.
У деяких варіантах реалізації винаходу КО та ВЕ" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну або циклопентильну групу.
У деяких варіантах реалізації винаходу КО та ВЕ" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу.
У деяких варіантах реалізації винаходу КО та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідропіранільну групу (наприклад, 2-тетрагідропіраніл, 3- тетрагідропіраніл або 4-тетрагідропіраніл), тетрагідрофуранільну групу (наприклад, 2- тетрагідрофураніл або З-тетрагідрофураніл), тетрагідротіофенільну групу (наприклад, 2- тетрагідротіофеніл або З-тетрагідротіофеніл), піролідинільну групу (наприклад, 2-піролідиніл або З-піролідиніл), піперидинільну групу (наприклад, 2-піперидиніл, З-піперидиніл або 4- піперидиніл), 2-морфолініл або З-морфолініл, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2
ВА групами. У деяких варіантах реалізації винаходу КО та В" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідропіранільну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу К'? та В" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідропіранільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 В'"А, У деяких варіантах реалізації винаходу К'? та В" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідрофуранільну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу КО та ЕК" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідрофуранільну групу, необов'язково заміщену ВА, У деяких варіантах реалізації винаходу КО та ЕК" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу
В'Є та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють азетидинільну групу, 60 необов'язково заміщену В'СА,
У деяких варіантах реалізації винаходу І являє собою - (СВ'ЗА)-, де ВЗ та ВК, кожний, незалежно являють собою Н, С'-в алкіл, Св-о арил, 5-10-членний гетероарил або 4-10-членний гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений від 1-3 В"" групами; та п дорівнює 1 або 2. У деяких варіантах реалізації винаходу І. являє собою -(СВ'ЗВУ)-, де КЗ та В"", кожний, незалежно являють собою Н, С'-в алкіл, Св-о арил, 5-10-членний гетероарил або 4-10-членний гетероциклоалкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу І. являє собою -(СВ'ЗВ/)-, де ВЗ та В", кожний, незалежно являють собою Н або В'З та В", що взяті разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють від З до б-членні циклоалкільні групи або від 4 до 7-членні гетероциклоалкільнігрупи, де від З до б--ленна циклоалкільна група або від 4 до 7-членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена від 1 або 2 К'"" групами. У деяких варіантах реалізації винаходу Ї являє собою -(С8'ЗВ'Я)и-, де КЗ та КК", кожний, незалежно являють собою Н або К"З та А"», що взяті разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють від З до б-ч-ленні циклоалкільні групи або від 4 до 7-ч-леннігетероциклоалкільні групи.
У деяких варіантах реалізації винаходу І. являє собою -СН2С(В'З)(В/)- або -С(ВЗ33В8УСН»-, де ВЗ та ВК". що взяті разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільнуї, циклобутильну, циклопентильну або циклогексильну групи, кожна з яких необов'язково заміщена 1 або 2 К'" групами. У деяких варіантах реалізації винаходу ЇЇ являє собою -СНаС(В"З)(ВУ)- або -С(В"ЗВУСН»-, де КЗ та К"", що взяті разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну або циклогексильну групи.
У деяких варіантах реалізації винаходу І. являє собою -СНаС(В3)(В)- або -С(АЗ)(АУСН»-, де КЗ та КК", що взяті разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідропіранільну групу (наприклад, 2-тетрагідропіраніл, З-тетрагідропіраніл або 4- тетрагідропіраніл), тетрагідрофуранільну групу (наприклад, 2-тетрагідрофураніл або 3- тетрагідрофураніл), тетрагідротіофенільну групу (наприклад, 2-тетрагідротіофеніл або 3- тетрагідротіофеніл), піролідинільну групу (наприклад, 2-піролідинілабо З-піролідиніл), піперидинільну групу (наприклад, 2-піперидиніл, З-піперидиніл або 4-піперидиніл), 2-морфолініл або З-морфолініл, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 В" групами. У деяких варіантах реалізації винаходу І являє собою -СНоС(В'3)(8)- або -С(В'З3А)СН»-, де КЗ та
В"", що взяті разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідропіранільну групу (наприклад, 2-тетрагідропіраніл, З-тетрагідропіраніл або 4-тетрагідропіраніл), тетрагідрофуранільну групу (наприклад, 2-тетрагідрофураніл або З-тетрагідрофураніл), тетрагідротіофенільну групу (наприклад, 2-тетрагідротіофеніл або З-тетрагідротіофеніл), піролідинільну групу (наприклад, 2-піролідиніл або З-піролідиніл), піперидинільну групу (наприклад, 2-піперидиніл, З-піперидиніл або 4-піперидиніл), 2-морфолініл або З-морфолініл.
У деяких варіантах реалізації винаходу І являє собою -(СНг)-, де п дорівнює 1, 2 або 3. В одному варіанті реалізації винаходу І. являє собою СН».
У деяких варіантах реалізації винаходу І являє собою -(СНг)-, де п дорівнює 1 або 2.
В переважному варіанті реалізації винаходу КУ являє собою Н. В іншому переважному варіанті реалізації винаходу БК? являє собою Н. В іншому переважному варіанті реалізації винаходу Х являє собою СН. В іншому переважному варіанті реалізації винаходу Х являє собою
М.
У деяких варіантах реалізації винаходу К!" являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу КЗ являє собою Н або С... алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу КЗ являє собою Н або метил. У деяких варіантах реалізації винаходу КЗ являє собою Н. У деяких варіантах реалізації винаходу КЗ являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу К'? являє собою Н або С..-4 алкіл, що необов'язково заміщений В"; де В"", у кожному випадку, незалежно вибраний з галогена, СМ, ОБ", С(О)В,
С(ОМА НЯ, 0 С(0ОНаОС(О)вР ОС(ОМАевЯ?, МАЯ, 0 МАЄС(ОВР, 0 МАСОВУ",
МмАС(ОМАгТВУ, МА 5(О)ВЬ, МАУ (0287, МАУ 5(О)2МАеТВЯ, (0), (ОМА, Б(О)2В,
Сі.« алкіла, Сг-4« алкеніла, Сг-4 алкініла та С:-4 галогеноалкіла.
У деяких варіантах реалізації винаходу Ка", Ве" та ВУЗ", у кожному випадку, незалежно вибрані з Н та С.г алкіла; та кожний Б" незалежно являє собою С. алкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу К'2? являє собою Н або С. алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу К'? являє собою Сі-4 алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу К"? являє собою Сі-4 алкіл, заміщений -М(СНвз)». У деяких варіантах реалізації винаходу К"? являє собою -СНо-М(СНз)». У деяких варіантах реалізації винаходу К'"? являє собою метил. У деяких варіантах реалізації винаходу К'? являє собою С.-4 алкіл, заміщений піперидин-1-ілом. У деяких 60 варіантах реалізації винаходу КК"? являє собою -СНа(піперидин-1-іл)
У деяких варіантах реалізації винаходу К'? являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації винаходу даний опис стосується інгібітора ЕСЕК4, що являє собою сполуку Формули (ІБ): ок"
ВЗ во в) в"! о М Во е2 й х вв ррюига х ре М в':2 чи о впигь (ІБ) або його фармацевтично прийнятну сіль, де Х, ЇЇ, КК", Ве, ВЗ, Ве, ВА», ВВ, Во, А" та КК 2 знаходяться у відповідності з визначеннями в даному документі; Б'га являє собою Н та К/25 являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації винаходу даний винахід стосується інгібітора РГСЕН4, що являє собою сполуку Формули (Іс):
ОСНз ве? в'! нзсО М в'я 2
Кк дк В риига - | М в'2 й- агави о! р2Ь (Іс) або його фармацевтично прийнятну сіль, де Ї, К2, В», НВ, ВО, ДА" та В"? знаходяться у відповідності з визначеннями в даному документі; БК /22 являє собою Н та В/25 являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації винаходу К/72 являє собою Н, Е, метил або трифлуорометил.
У деяких варіантах реалізації винаходу Б'25 являє собою Н, Е, метил або трифлуорометил.
Крім того, зрозуміло, що деякі відмінні ознаки винаходу, які для ясності, описані в контексті окремих варіантів реалізації винаходу, також можуть бути представлені в комбінації в одному варіанті реалізації винаходу. та навпаки, різні відмінні ознаки винаходу, які для стислості, описані в контексті одного варіанта реалізації винаходу, також можуть бути надані окремо або у будь-якій зручній подкомбінації.
У різних місцях в даному описі замісники сполук з даного винаходу описані в групах або в діапазонах. Зокрема, передбачається, що винахід включає в себе кожну окрему подкомбінацію членів таких груп та діапазонів. Наприклад, термін «Сі-є алкіл» спеціально призначено для індивідуального опису метила, етила, Сз алкіла, Са алкіла, С» алкіла та Свє алкіла.
У різних місцях даного опису описані різні арильні, гетероарильні, циклоалкільні та гетероциклоалкільні кільця. Якщо не вказано інше, зазначені кільця можуть бути прикріплені до іншої частини молекули в будь-якому кільцевому члені наскільки це допускається валентністю.
Наприклад, термін «піридинове кільце» або «піридиніл» може стосуватися піридин-2-ільного,
Зо піридин-3-ільного або піридин-4- ільного кільця.
Термін «п-членний», де п дорівнює цілому числу, зазвичай описує кількість атомів у фрагменті, що утворюють кільце, де число атомів, що утворюють кільце, дорівнює п.
Наприклад, піперидиніл являє собою приклад б-членного гетероциклоалкільного кільця, піразоліл є прикладом 5-ч-ленного гетероарильного кільця, піридил являє собою приклад 6- членного гетероарильного кільця та 1,2,3,4-тетрагідронафтален є прикладом 10-членної ціклоалкільної групи.
Для сполук з даного винаходу, в яких змінна з'являється більше одного разу, кожна змінна може являти собою іншу групу, незалежно вибрану з групи, яка визначає змінну. Наприклад, коли описується структура, що має дві групи К, які одночасно присутні в одній і тій самій сполуці, дві К-групи можуть являти собою різні фрагменти, незалежно вибрані з групи, визначеної для К.
Визначення
У контексті даного документа фраза «необов'язково заміщений» означає незаміщений або заміщений.
У контексті даного документа «заміщений» означає, що атом водню заміщений неводневою групою. Слід розуміти, що заміщення при даному атомі обмежене валентністю.
У контексті даного документа термін «Сі», де і та | дорівнюють цілим числам, що використовуються в комбінації з хімічною групою, позначає діапазон числа атомів карбону в хімічній групі з і-ї, що визначає діапазон. Наприклад, Сз-є алкіл стосується алкільної групи, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів карбону.
У контексті даного документа «алкіл», що використовується самостійно або в поєднанні з іншими термінами, стосується насиченої вуглеводневої групи, яка може бути лінійною або розгалуженою. У деяких варіантах реалізації алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів карбону. Приклади алкільних фрагментів включають, але не обмежуються ними, хімічні групи, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил--, н-пентил, 2-метил-1-бутил, З-пентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропіл тощо. У деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група являє собою метил, етил або пропіл.
У контексті даного документа «Сі алкілен», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, означає зв'язуючу насичену двовалентну вуглеводневу групу, яка може бути з нормальним або розгалуженим ланцюгом, маючи від і до | атомів карбону. У деяких варіантах реалізації винаходу алкіленовая група містить від 1 до 4 атомів карбону, від 1 до З атомів карбону, або від 1 до 2 атомів карбону. Приклади алкіленових фрагментів включають, але не обмежуються ними, хімічні групи, такі як метилен, етилен, 1,1-етилен, 1,2- етилен, 1,3-пропілен, 1,2-пропілен, 1,1-пропілен, ізопропілен тощо.
У контексті даного документа «алкеніл», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, стосується алкільної групи, що має один або декілька подвійних зв'язків карбон-карбон. У деяких варіантах реалізації винаходу алкенільний фрагмент містить від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів карбону. Наприклад алкенільні групи включають, але не обмежуються ними, етиніл, н-пропеніл, ізопропеніл, н-бутеніл, втор-бутеніл тощо.
У контексті даного документа «алкініл», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, стосується алкільної групи, що має один або більше потрійних зв'язків карбон-карбон. У деяких варіантах реалізації винаходу алкінільний фрагмент містить від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів карбону. Наприклад, алкінільні групи включають, але не обмежуються ними, етиніл, пропін-1-іл, пропін-2-іл тощо.
У контексті даного документа «галоген», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, включає в себе флуор, хлор, бром та іод. У деяких варіантах реалізації винаходу галоген являє собою Е або СІ. У деяких варіантах реалізації винаходу п дорівнює РЕ.
У контексті даного документа «галогеноалкіл», що використовується самостійно або в комбінації з іншими умовами, стосується алкільної групи, що має до насичення повної валентності замісники атомів галогенів, які можуть бути як однакові, так та різні. У деяких варіантах реалізації винаходу атоми галогенів являються собою атоми фтору. У деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів карбону. Наприклад, галогеналкільні групи включають СЕз, СаЕ5, СНЕ», ССіз, СНО», С2Сі5 тощо.
У контексті даного документа «алкокси», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -О-алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів карбона. Наприклад, алкокси- групи включають метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси та ізопропокси), т-бутокси тощо. У деяких варіантах реалізації винаходу алкокси являє собою метокси.
У контексті даного документа «галогеноалкокси», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -О-(галогеноалкіл). У деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів карбона. Приклад галогеноалкокси-групи являє собою -ОСЕз.
У контексті даного документа «аміно», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, стосується МН».
У контексті даного документа «алкіламіно», що використовується самостійно або в бо комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -МН(алкіл). У деяких варіантах реалізації винаходу алкіламіно-група має від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів карбона. Наприклад, алкіламіно-групи включають метиламіно, етиламіно, пропіламіно (наприклад, н-пропіламіно та ізопропіламіно) тощо.
У контексті даного документа «діалкіламіно», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -М(алкіл)». Наприклад, діалкіламіно- групи включають диметиламіно, діетиламіно, дипропіламіно (наприклад, ди(н-пропіл)аміно та ді(ізопропілламіно тощо. У деяких варіантах реалізації винаходу кожна алкільна група незалежно має від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів карбона.
У контексті даного документа «алкілтіо», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, стосується групи формули -5-алкіл. У деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група має від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів карбона.
У контексті даного документа «циклоалкіл», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, стосується неароматичного циклічного вуглеводню, що включає циклізовані алкільні та алкенільні групи. Циклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, мають 2, З або 4 анельованих, місткових або спіро-кілець) кільцеві системи. В визначення ціклоалкіла також включені фрагменти, які мають одно або більше ароматичних кілець (наприклад, арильні або гетероарильні кільця), анельованих (тобто, мають один спільний зв'язок) до циклоалкільного кільця, наприклад, бензо-похідні циклопентана, циклогексена циклогексана тощо, або піридо-похідні циклопентана або циклогексана. Атоми карбона, що утворюють кільце циклоалкільної групи, можуть додатково бути замінені на оксо.Циклоалкільні групи також включають циклоалкілідени. термін «циклоалкіл» також включає в себе місткові ціклоалкільні групи (наприклад, неароматичні циклічні вуглеводневі фрагменти, що містять щонайменше один містковий карбон, такі як адамантан-1-іл) та спіроциклоалкіл (наприклад, неароматичні вуглеводневі фрагменти, що містять щонайменше два кільця, анельованих при одному атомі карбону, наприклад спіро(2,5|октан тощо). У деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкільна група має З -10 кільцевих членів, або 3-7 кільцевих членів або 3-6 кільцевих членів. У деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкільна група являє собою моноциклічну або біциклічну. У деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкільна група являє собою моноциклічну. У деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкільна група являє
Зо собою Сз; моноциклічну циклоалкільну групу. Наприклад, циклоалкільні групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил циклогептил циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатриєніл, норборніл, норпиніл, норкарніл, тетрагідронафталеніл, октагідронафталеніл, інданіл тощо. У деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкільна група являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
У контексті даного документа «гетероциклоалкіл», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, стосується неароматичного кільця або кільцевої системи, які можуть містити одну або більше алкеніленових або алкініленових груп, як частини структури кільця, яке незалежно має щонайменше один гетероатомний кільцевий член, вибраний з нітрогена, сульфуру, оксигена та фосфору. Гетероциклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, мають 2, З або 4 анельованих, місткових або спіро-кілець) кільцеві системи. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкільна група являє собою моноциклічну або біциклічну групу, що незалежно має 1, 2, З або 4 гетероатомів, вибраних з нітрогена, сульфуру та оксигена. Також в визначення гетероциклоалкіла включені фрагменти, які мають одне або кілька ароматичних кілець (наприклад, арильне або гетероарильне кільце), анельованих (тобто мають спільний зв'язок) до неароматичного кільцяюкільцегетероциклоалкіла, наприклад, 1,2,3,4-тетрагідрохінолін тощо.
Гетероциклоалкільні групи можуть також включати в себе місткові гетероциклоалкільні групи (наприклад, гетероциклоалкільний фрагмент, що містить щонайменше один містковий атом, такий як азаадамантан-і-іл тощо) та спірогетероциклоалкільні групи (наприклад, гетероциклоалкільний фрагмент, що містить щонайменше два кільця, анельованих при одному атомі, наприклад, (|1,4-діокса-8-аза-спіро|4,5|декан-М-іл| тощо). У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкільна група містить від З до 10 кільцевьїх атомів, що утворюють кільце атомів, від 4 до 10 атомів, що утворюють кільце атомів або від З до 8 атомів, що утворюють кільце атомів. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкільна група містить від 1 до 5 гетероатомів, від 1 до 4 гетероатомів, від 1 до З гетероатомів або від 1 до 2 гетероатомів.
Атоми карбону або гетероатоми в кільці(ях) гетероциклоалкільної групи можуть бути окиснені з утворенням карбонілу, М-оксиду, або сульфонільної групи (або іншого окисненого зв'язку) або атом нітрогена може бути кватернізований. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкільна частина являє собою С27 моноциклічну гетероциклоалкільну групу. У бо деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкільна група являє собою морфолінове кільце, піролідинове кільце, піперазинове кільце, піперидинове кільце, дигідропіранове кільце, тетрагідропіранове кільце, тетрагідропіридинове, азетидинове кільце або тетрагідрофуранове кільце. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкіл являє собою 4-7-членний гетероциклоалкільний фрагмент, що містить карбон та 1, 2, або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкіл являє собою 4-10- членний гетероциклоалкільний фрагмент, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5.
У контексті даного документа термін «арил», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, стосується моноциклічного або поліциклічного (наприклад, такого, що має 2 конденсованих кільця) ароматичного вуглеводневого фрагмента, такого як, але що не обмежується ним, феніл, 1-нафтил, 2-нафтил тощо. У деяких варіантах реалізації винаходу арильні групи мають від б до 10 атомів карбона, або 6 атомів карбона. У деяких варіантах реалізації винаходу арильна група являє собою моноциклічну або біциклічну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу арильна група являє собою феніл або нафтил.
У контексті даного документу термін «гетероарил», що використовується самостійно або в комбінації з іншими термінами, стосується моноциклічного або поліциклічного (наприклад того, що має 2 або З конденсованих кільця) ароматичного вуглеводневого фрагменту, що має один або кілька гетероатомних кільцевих членів, незалежно вибраних з нітрогена, сульфуру та оксигена. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероарильна група являє собою моноциклічну або біциклічну групу, що містить 1, 2, З або 4 гетероатома, незалежно вибраних з нітрогена, сульфуру та оксигена. Наприклад, гетероарильні групи включають, але не обмежуються ними, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, фурил, тіеніл, імідазоліл, тіазоліл, індоліл, пірил, оксазоліл, бензофурил, бензотієніл, бензтіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, індазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, ізотіазоліл, пуриніл, карбазоліл, бензімідазоліл, індоліл, піроліл, триазоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензізоксазоліл, іимідазо(|1,2-
Бгіазоліл або тому подібне. Атоми карбону або гетероатоми в кільці(ях) гетероарильної групи можуть бути окиснені з утворенням карбонілу, М-оксиду або сульфонільної групи (або іншого окисненого зв'язку) або атом нітрогену може бути кватернізований, за умови, що ароматичний характер кільця зберігається. В одному варіанті реалізації винаходу гетероарильна група являє
Зо собою від 5 до 10-членну гетероарильну групу. В іншому варіанті реалізації винаходу гетероарильна група являє собою 5- або б-членну гетероарильну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероарил являє собою 5-6--ленний гетероарильний фрагмент, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероарил являє собою 5-10-членний гетероарильний фрагмент, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5.
Сполуки, що описані в даному документі, можуть бути асиметричними (наприклад, мають один або більше стереоцентрів). Всі стереоіїзомери, такі як енантіомери та діастереомери, призначені, якщо не вказано інше. Сполуки з даного винаходу, які містять асиметрично заміщені атоми карбону, можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній формах. Методи отримання оптично активних форм з оптично неактивних вихідних матеріалів відомі в даній галузі техніки, наприклад, шляхом розділення рацемічних сумішей або шляхом стереоселективного синтезу. Багато геометричних ізомерів олефінів, С-М подвійних зв'язків та тому подібні також можуть бути присутніми в описаних в даного документі сполуках, та усі такі стабільні ізомери передбачені даним винаходом. Цис- та транс-геометричні ізомери сполук з даного винаходу описані та можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або у вигляді розділених ізомерних форм. Розділення рацемічних сумішей сполук може бути здійснено за допомогою методів, що відомі в даній галузі техніки. Приклад методів включать дробну перекристалізацію з використанням хіральної розділюючої кислоти, яка є оптично активною, з органічною кислотою, що утворює сіль. Прийнятні розділюючі агенти для методів дробної перекристалізації являють собою, наприклад, оптично активні кислоти, такі як Ю- та І -форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти або різноманітних оптично активних камфорсульфонових кислот.
Інші розділюючі агенти, що є придатними для методів дробної кристалізації, включають стереоізомерно чисті форми метилбензиламіну (наприклад, 5 та К форми або діастереомерно чисті форми), 2-фенілгліцинолу, норефедрину, ефедрину, М-метилефедрину, циклогексилетиламіну, 1,2-діаміноциклогексану тощо.
Розділення рацемічних сумішей також може бути здійснено шляхом елюювання на колонці, заповненій оптично активним розділюючим агентом (наприклад, динітробензоїлфенілгліцином).
Прийнятна композиція розчинника для елюювання може бути визначена фахівцем в даній галузі бо техніки.
Сполуки з даного винаходу також включають таутомерні форми. Таутомерні форми є результатом обміну місцями одинарного зв'язку з сусіднім подвійним зв'язком разом з супутньою міграцією протона. Таутомерні форми включають в себе прототропні таутомери, які є ізомерними станами протонування, що мають однакову емпіричну формулу та сумарний заряд.
Приклад прототропних таутомерів включає кетон-енольні пари, амід-імідні кислотні пари, лакто- лактимні пари, енамін-імінові пари та кільцеві форми, де протон може займати два або більше положень гетероциклічної системи, наприклад, 1Н- та ЗН-імідазолу, 1Н-, 2Н- та 4Н-1,2,4- триазолу, 1Н- та 2Н-ізоіндолу та 1Н- та 2Н-піразолу. Таутомерні форми можуть перебувати в рівновазі або бути стерично заблоковані в одній формі шляхом відповідного заміщення.
Сполуки з даного винаходу також включають всі ізотопи атомів, присутніх в проміжних або кінцевих сполуках. Ізотопи включають ті атоми, які мають той же атомний номер, але різні масові числа. Так, наприклад, ізотопи водню включають тритій та дейтерій.
Термін «сполука», який використовується в даному документі, включає всі стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери, та ізотопи проілюстрованих структур. Всі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути знайдені разом з іншими речовинами, такими як вода та розчинники (наприклад, у формі гідратів та сольватів) або можуть бути виділені.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки з даного винаходу або їх солі, є істотно розділеними. Термін «істотно розділений» означає, що сполука являє собою, щонайменше, частково або суттєво розділену із середовищем, в якому вона утворилася або була виявлена.
Часткове розділення може включати в себе, наприклад, композиції, збагачені сполуками з даного винаходу. Істотне розділення може включати композиції, що містять щонайменше близько 5095, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 7095, щонайменше близько 8095, щонайменше близько 909565, щонайменше близько 9595, щонайменше близько 9795, або щонайменше близько 9995 мас. сполук з даного винаходу або їх солей. Способи виділення сполук та їх солей є звичайними в даній галузі техніки.
Фраза «фармацевтично прийнятний» використовується в даному документі для позначення таких лігандів, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які з медичної точки зору, є придатними для застосування при приведенні в контакт з тканинами людських істот та тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми або
Зо ускладнення, пропорційно розумному співвідношенню користі/ризику. Винахід також включає фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних в даному документі. У контексті даного документу «фармацевтично прийнятні солі» стосуються похідних описаних сполук, в яких вихідну сполуку модифікують, отримуючи її кислотні або основні солі. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються ними, солі основних залишків неорганічних або органічних кислот, таких як аміни; лужні або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти; тощо. Фармацевтично прийнятні солі з даного винаходу включають нетоксичні солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі з даного винаходу можуть бути синтезовані прийнятими хімічними методами з вихідної сполуки, що містить основний або кислотний фрагмент.. Як правило, такі солі можуть бути отримані шляхом введення в реакцію вільних кислотних або основних форм зазначених сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або в суміші обидвох; як правило, кращими є неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, спирти (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол або бутанол) або ацетонітріл (АСМ). Списки відповідних солей можна знайти в
Ветіпдіюоп Ріпаптасеціїса! 5сіепсев 17-е вид., Маск Рибіїзпіпда Сотрапу, Еазіоп, Ра., 1985, стор. 1418 та доитпаї! ої Рпаптасеціїса! осієпсе, 66, 2 (1977), кожний з яких включений в даний опис в повному обсязі шляхом посилання
У даному документі можуть бути використані такі умовні скорочення: АСОН (оцтова кислота);
АсгО (ангідрид оцтової кислоти); водн. (водний); атм. (атмосфера(и)); Вос (трет- бутоксикарбоніл); Бг (уширений); Ср (карбоксибензил); вирах. (вирахувано); 4 (дублет); аа (дублет дублетів)) ДХМ (дихлорметан); ОЕАЮО (діетилазодикарбоксилат); ІА (М,М'- діізопропілазодикарбоксилат); БІРЕА (М,М-діїзопропілетиламін); ДМФА (М,М-диметилформамід);
Е (етил); ЕІАсС (етилацетат); г (грам(и)); год (година(и)); НАТО (М,М,М',М'-тетраметил-О-(7- азабензотриазол-1-ил)ууронію гексафторфосфат); НС (соляна кислота); ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія); Гц (герци); У (константа спін-спінової взаємодії); РХ-
МС (рідинна хроматографія-мас-спектрометрія); т (мультиплет); М (молярний); мхПБК (3- хлорпероксибензойна кислота); Ма5О» (сульфат магнію); МС (Мас-спектрометрія); Ме (метил); месм (ацетонітрил); МеОнН (метанол); мг (міліграм(и)); хв. (хвилина(и)); мл (мілілітр(и)); ммоль (мілімоль(і)); М (нормальний); Мансоз (гідрокарбонат натрію); Масон (гідроксид натрію); Маг25О04 60 (сульфат натрію); МНАСІ (хлорид амонію); МНАОН (гідроксид амонію); нМ (наномолярний); ЯМР
(ядерний магнітний резонанс); ОТ (трифлуорметансульфонат); Ра (паладій); РА (феніл); пМ (пікомолярний); РМВ (пара-метоксибензил), РОСІз (фосфорилхлорид); "Е-ВЕРХ (обернено- фазна високоефективна рідинна хроматографія); 5 (синглет); Її (триплет або третичний); ТВ5 (трет-бутилдиметилсіліл); трет (третичний); й (триплет триплетів); Її-Ви (трет-бутил); ТФА (трифлуороцтова кислота); ТГФ (тетрагідрофуран); мкг(мікрограм(и)); мкл (мікролітр(и)); мкм (мікромолярний); 9о мас. (масовий відсоток).
Синтез
Сполуки з даного винаходу, включаючи їх солі, можуть бути отримані з використанням відомих методів органічного синтезу та відповідно до різноманітно можливих методів синтезу.
Реакції для отримання сполук з даного винаходу можуть бути проведені в відповідних розчинниках, які можуть бути легко обрані фахівцем у галузі органічного синтезу. Прийнятні розчинники можуть бути істотно нереакційноздатними по відношенню до вихідних речовин (реагентів), проміжних продуктів або продуктів при температурах при яких проводять реакції, наприклад температурах, які можуть варіюватися від температури заморожування розчинника до температури кипіння розчинника. Будь-яку взяту реакцію можна проводити в одному розчиннику або суміші більше, ніж одного розчинника. Залежно від конкретної стадії реакції відповідні розчинники для конкретної стадії реакції можуть бути обрані кваліфікованим фахівцем. Отримання сполук з даного винаходу може включати захист та зняття захисту з різних хімічних груп. Фахівець у даній галузі техніки може легко визначити необхідність захисту та зняття захисту, а також вибору відповідних захисних груп. Хімія захисних груп може бути знайдена, наприклад, в Т.М/. Стеєпе та Р.СХ.М. М/ців, Ргоїесіїме Стоцмрв іп Огдапіс Зупіпевів, Зе. вид., МУШеу 4 боп5, Іпс., Мем/ Моїк (1999), що в повному обсязі включено в даний документ шляхом посилання.
Реакції можна контролювати відповідно до будь-яких прийнятних способів, відомих в даній галузі техніки. Наприклад, утворення продукту можна контролювати за допомогою спектроскопічних методів, таких як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, "Н або 730), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, УФ-видима) або мас- спектрометрія, або за допомогою хроматографії, такої як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія.
Зо Вирази «температура навколишнього середовища», «кімнатна температура» та «кімн. темп. » у контексті даного документа мають усталені для даної галузі техніки значення та зазвичай стосуються температури, наприклад, температури реакції, тобто температури в приміщенні, в якому проводять реакцію, наприклад, при температурі від близько 20 "С до близько 30 С.
Сполуки з даного винаходу можуть бути отримані фахівцем у цій галузі згідно шляхів отримання, що відомі в літературі. Приклади синтетичних методів отримання сполук з даного винаходу наведені на Схемах нижче.Сполуки Формули 4 можуть бути синтезовані з використанням методів, описаних на Схемі 1. Відновлення складного естеру 1 з використанням гідриду діізобутилалюмінію (СІВАГ-Н) може дати відповідний альдегід 2. Відновне амінування альдегіду 2 аніліном З з використанням відповідного відновлюючого агенту, такого як триацетоксиборогідрид натрію (Ма(ОАс)зВНІ в присутності кислоти, такої як оцтова кислота або трифлуороцтова кислота (ТФА), може давати амін формули 4.
Схема 1 ви шо ооо ск ; ні Ж ко ї - й З що Її ще відновлювальне в Її о й ПВА реч КА ше ий замінування ! реа що
Їй ЩО ян і я І Ї поопооооооооооіж» то Зв а шен: Зм що ть ве в 1 2 З а
Заміщений дихлорпіримідин формули 8 може буту отриманий за допомогою методу, що описаний на Схемі 2. Обробка комерційно доступного 5-(хлорметил)піримідин-2,4(1 Н.ЗН)-діону 5 фосфорилхлоридом (РОСІіз) може дати трихлоридпіримідин формули 6. Сполука 6 може бути перетворена на іодид формули 7, використовуючи іодид натрію (Маї), іодид тетрабутиламонію (ВИМ) або еквівалентний іодидний реагент. Сполуку 7 можна конденсувати з аніліном З в присутності відповідної основи, такої як діїзопропілетиламін (РІ2МЕЮ), карбонат цезію (С52СОз) або гідрид натрію (Ман), з утворенням дихлорпіримідину формули 8.
Схема 2 о сі сі ов: сі мно 8 ж ве їй
А, ---- 2 с й М І сах й хх ре хх
М 9 М" с а в'о Мнь дв: 6 7
З овВ' 3 до в'о МН СІ -- ---- в2
М хх ре
М СІ
8
Синтез сполуки 14 проілюстровано на Схемі 3. Сполуку 9 може бути оброблено етил-З-хлор-
З-оксопропаноатом та МанН в ТГФ з утворенням аміду 10. Лактам 11 може бути отримано обробкою сполук 10 сильною основою, такою як МаН або С52С0Оз в ДМФА, з наступною 5 обробкою кислотою, такою як НС, що опосередкує декарбоксилювання. «-Заміщений лактам 12 може бути отримано обробкою сполуки 11 основою, наприклад, Ман або С52С0Оз3 в ДМФА або ацетонітрилі, з наступним додаванням галогенідів В'ЄХ і/або В"Х (Х являє собою галоген, такий як СІ, Ве або |) Хлорид 12 може бути перетворено на сполуку 13 при обробці 2п(СМ)2/Ра(арр)2Сіг в ДМФА. Відновлення сполуки 13 за допомогою ОІВАЇ-Н може дати відповідний амін, акрилоїлювання якого акрилоїлхлоридом в присутності основи, такої як
ІР2МЕЇ, може дати амід 14.
Схема З або о дае нд вай І: і ЗИ З ї І ї
ОО ря ща і Я А . шк и р наб "ма її та ву це диня Скнова в'є йй І хни еде инишишия в? а пиття Вон жи мам й ж лотів виспотя, що Ей ї ів Ж. як Е С плосереднує тру
МО Що декзрбокомлювання м
В. КУ 14 ема ві шЕбо Вих їмиозах в Ко ва 23 що М те шва їв Ше шк й 2 Ш в зі
Ж й Що ШЕ щи Я -оо ЖЩСМе па о ЩІ У че в св КА -Я вч Шан в квтапізатов вою уче: в Но щі С й щі ї. в пиття в - ко
Кк в пат і. т й г й х 0 В 5 «Мои сх р жу ц
КУ були их - -- - зн ем є щ св а
Алкен 17 можна синтезувати відповідно до методу, що проілюстровано на Схемі 4. Отже,
Сполуку 9 спочатку обробляють трифосгеном в присутності основи, такої як піридин, а потім аміном В/МН» в присутності іншої основи (наприклад, ОІРЕА) з утворенням сечовини 15. Після обробки з належною основою (наприклад, С52СОз) відбувається циклізація 15 з утвореннями циклічної сечовини 16, яка потім може бути перетворена в сполуку 17 з використанням стандартних умов Сузукі в присутності 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану.
Схема 4 або ще се як! о. о щ в Ж о як ся г. Кк ; Шк ї й і; ії. - мем Й п ра вал Що Трифостек мету ще Сюнова оо ня в ре ня одну плотів ва на. І те г
В ян, Е Бак
Мшооятнх х ою Ге вн в'чз я
В 15 Кс Я
Хе сна вик не, КІ ях кб мая
Кроспосанання Сузукі сова вч ри з" (й т: З чий
Алкен 17 може бути отримано за альтернативним методом, описаним на схемі 5. Крос- поєднання по Сузукі між сполукою 9 та 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксабороланом може забезпечити алкен 18, что може бути перетворений на відповідний амін 19 за стандартних умов амінування по Бухвальду-Гартвігу з використанням реагентів, таких як, наприклад,
РА(ОАс)г/Хапірпов/С52СОз або Раз(ава)з/ВІМАР/МасіВи тощо. Обробка аміну 19 трифосгеном в присутності основи, такої як ЕЇзМ або ПІРЕА, може дати сполуку 17.
Схема 5 або або ст сок й бе кі ій й в щ 3 Яка ц Зисінування пох т З КЕ т что, х сей ту" Бухввльди- бек т по ия бор Хол ГартЕну | Ж ій КИ ве т ре ши п з М ДЕ нн о В ВО
ОК яко Крос-ловднання що т мн о? н
КМ сукуні Шо я ШЕ
СА т, Ха бе Ж. -
З ау І зе ГКУ зе
Ь-й ча т хесоноМ хг сна
Трнанктек : сте
І З вай З
ІЗ у вч і: шити т
ОК чу
ТО
Чек я В
Сполука 23 може бути синтезована за методом, описаним на Схемі 6. Окиснювальне розщеплення алкену 17 з використанням О504/МаО4 може забеспечити альдегід 20. Потім сполуку 20 перетворюють у відповідний амін 21 за допомогою відновного амінування. Реакція конденсації між аміном 21 та хлорангідридом 22 може відбуватися в присутності основи, такої як ІРІг2-МЕЇ або ЕМ, з отриманням аміду 23.
Схема 6 ос свя ши
Б Ж «в Скисвюеваільне ВХ су ий вм алтв еВ дач в шоб ві Ко я м ше шви ЩА пен в'я мак шк в ет З М етчу І в
Ко, Кк. ДК меш ж 2 м м пише ша ш
Севпвх | з соти 22 ок й» Й вв о Ж Мне щі 23 і
Способи використання
Сполуки з даного винаходу можуть пригнічувати активність ферменту ЕСЕК4. Наприклад, сполуки з даного винаходу можуть бути застосовані для пригнічення активності ферменту
ЕСЕКА в клітині або у індивідуума або пацієнта, що потребує інгібування ферменту, шляхом введення інгібуючої кількості сполуки з даного винаходу, в клітину, індивідууму або пацієнту.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки з даного винаходу є селективними до ферменту ЕСЕКА по відношенню до одного або кількох ЕСЕКІ1, ЕСЕК2 та/або ЕСЕКЗ. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки з даного винаходу є селективними до ферменту ЕСЕКА по відношенню до ЕСЕКІ, ЕСЕК2 та ЕОСЕКЗ. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки з даного винаходу є селективними до ферменту ЕСЕКА по відношенню до МЕСЕК2. У деяких варіантах реалізації винаходу селективність є 2-кратною або більше, З-кратною або більше, 5- кратної або більше, 10-кратною або більше, 25-кратною або більше, 50-кратною або більше, або 100-кратною або більше.
В якості інгібіторів ЕСЕКА4 сполуки з даного винаходу можуть бути використані для лікування різноманітних захворювань, пов'язаних з аномальною експресією або активністю ферменту
ЕСЕКА4 або ЕОСЕК-лігандів. Сполуки, які пригнічують ЕСЕК, будуть придатні для забезпечення способу запобігання зростання або індукування апоптозу в пухлинах, зокрема шляхом пригнічення ангіогенезу. Тому передбачається, що сполуки будуть придатні при лікуванні або профілактиці проліферативних порушень, таких як рак. Зокрема, пухлини з активуючими мутантами рецепторних тирозинкіназ або підвищеною кількістю рецепторних тирозинкіназ можуть бути особливо чутливі до інгібіторів.
У деяких варіантах реалізації винаходу ЕСЕК4 або його мутант незворотньо інгібовані. У деяких варіантах реалізації винаходу активність ЕСОЕК4 або його мутанта незворотньо інгібується шляхом ковалентної модифікації Сух 552 ЕСЕК4. У деяких варіантах реалізації винахід стосується способу лікування опосередкованого ЕСЕК4 порушення у пацієнта, який потребує цього, що включає етап введення зазначеному пацієнту сполуки з даного винаходу або її фармацевтично прийнятної композиції.
Зо Наприклад, сполуки з даного винаходу можуть бути використані для лікування раку.
Приклади раку включають рак сечового міхура, рак молочної залози, рак шийки матки, колоректальний рак, рак тонкого кишечника, рак товстої кишки, рак прямої кишки, катетеризацію ануса, рак ендометрія, рак шлунка, рак голови та шиї (наприклад, рак гортані, гортаноглотки, носоглотки, ротоглотки, губ та рота), рак нирки, рак печінки (наприклад, гепатоцелюлярна карцинома, холангіоцелюлярна карцинома), рак легені (наприклад, аденокарцинома, рак легені та недрібноклітинний рак легені, парвіцелюлярна та непарвіцелюлярна карцинома, бронхіальна карцинома, бронхіальна аденома, плевролегочна бластома), рак яєчників, рак передміхурової залози, рак яєчок, рак матки, рак стравоходу, рак жовчного міхура, рак підшлункової залози (наприклад, екзокринна панкреатична карцинома), рак шлунку, рак щитовидної залози, рак паращитовидної залози, рак шкіри (наприклад, плоскоклітинний рак, саркома Капоші, рак клітини Меркеля) та рак мозку (наприклад, астроцитома, медуллобластома, епендимома, нейро-ектодермальні пухлини, пухлини шишкоподібної залози). Інші приклади раку включають гематопоетичні злоякісні пухлини, такі як лейкемія або лімфома, множинна мієлома, хронічна лімфоцитарна лімфома, лейкоз Т-клітин дорослих, В-клітинна лімфома, шкірна Т-клітинна лімфома, гострий мієлолейкоз, лімфома Ходжкіна або неходжкінські лімфоми, мієлопроліферативні новоутворення (наприклад, поліцитемія, істотна тромбоцитемія та первинний мієлофиброз), макроглобулінемія Вальденстрема, лімфома волосистої клітини, хронічна мієлогенна лімфома, гостра лімфобластна лімфома, пов'язані зі СНІДом лімфоми та лімфома Беркітта.
Інші види раку, що піддаються лікуванню сполуками з даного винаходу, включають пухлини ока, гліобластому, меланому, рабдосаркому, лімфосаркому та остеосаркому.
Сполуки з даного винаходу можуть також бути придатні при інгібуванні метастазування пухлин.
У деяких варіантах реалізації винаходу даний винахід стосується способу лікування гепатоцелюлярної карциноми у пацієнта, який потребує цього, що включає етап введення зазначеному пацієнту сполуки з даного винаходу або її фармацевтично прийнятної композиції.
У деяких варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропоновано спосіб лікування рабдоміосаркоми, раку стравоходу, раку молочної залози або раку голови або шиї у пацієнта, який потребує цього, що включає етап введення зазначеному пацієнту сполуки з даного винаходу або її фармацевтично прийнятної композиції.
У деяких варіантах реалізації винаходу даний винахід стосується способу лікування раку, в якому рак вибрано з гепатоцелюлярного раку, раку молочної залози, раку сечового міхура, раку товстої кишки, меланоми, мезотеліоми, раку легень, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози, раку яєчка, раку щитовидної залози, плоскоклітинної карциноми, гліобластоми, нейробластоми, раку матки та рабдосаркоми.
У контексті даного документа термін «клітина», означає посилання на клітину, яка знаходиться іп міїго, ех мімо або іп мімо. У деяких варіантах реалізації винаходу клітина ех мімо може бути частиною зразка тканини, вирізаного з організму, такого як ссавець. У деяких варіантах реалізації винаходу клітина іп міго може бути клітиною в культурі клітин. У деяких варіантах реалізації винаходу клітина іп мімо являє собою клітину, яка живе в організмі, такому як ссавець.
У контексті даного документа термін «приведення в контакт» стосується об'єднання зазначених фрагментів в системі іп мйго або в системі іп мімо. Наприклад, «приведення в контакт» ферменту ЕСЕКА зі сполукаю з даного винаходу включає введення сполуки з даного винаходу індивідууму або пацієнту, наприклад людині, яка має ЕСЕК, а також, наприклад, введення сполуки з даного винаходу в зразок, що містить клітинний або очищений препарат, що містить фермент ЕОЕНА.
У контексті даного документа термін «індивідуум» або «пацієнт», який використовується як взаємозамінно, відноситься до будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, велику рогату худобу, овець, коней або приматів та найбільш переважно людей.
У контексті даного документа термін «терапевтично ефективна кількість" стосується кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або лікарську відповідь в тканині, системі, тварині, індивідуумі або людині, яку шукає дослідник, ветеринар, лікуючий або інший лікар.
У контексті даного документа термін «лікування» або «лікування» стосується 1) запобігання захворюванню; наприклад, запобігання захворюванню, патологічному стану або порушенню у індивідуума, який може бути схильний до захворювання, патологічного стану або порушення, але ще не відчуває або не виявляє патологію або симптоматику захворювання; 2) пригнічення захворювання; наприклад, пригнічення захворювання, патологічного стану або порушення у індивідуума, який відчуває або демонструє патологію або симптоматику захворювання, патологічного стану або порушення (тобто зупиняє подальший розвиток патології і/або симптоматики) або 3) полегшення хвороби; наприклад, полегшення захворювання, патологічного стану або порушення у індивідуума, який відчуває або демонструє патологію або симптоматику захворювання, патологічного стану або порушення (тобто, обертаючи у зворотний бік патологію і/або симптоматику).
Комбінована терапія
Один або кілька додаткових фармацевтичних агентів або способи лікування, такі як, наприклад, противірусні агенти, хіміотерапевтичні засоби або інші протиракові засоби, імунні енхансери, імунодепресанти, радіаційні, протипухлинні та антивірусні вакцини, цитокінова терапія (наприклад, ІЛ2, ОМ-С5Е і т.д.) і/або інгібітори тирозинкінази можуть бути застосовані в бо комбінації зі сполуками з даного винаходу для лікування пов'язаних з ЕСЕ захворювань,
порушень або патологічних станів. Агенти можуть бути об'єднані з даними сполуками в одноразовій лікарській формі або агенти можуть вводитися одночасно або послідовно у вигляді окремих лікарських форм.
Придатні противірусні агенти, призначені для застосування в комбінації зі сполуками з даного винаходу, можуть містити нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), інгібітори протеази та інші противірусні препарати.
Приклади придатних НІЗТ включають зидовудин (АТ); діданозин (аа); залцитабіно м (аас); ставудин (44тТ); ламивудин (З3ТС); абакавір (1592089); адефовір діпівоксіл ІБіз(РОМ)-РМЕА)Ї; лобукавір (ВМ5-180194); ВСН-10652; емтрицитабін |((-)-ЕТСЇ; беїа-І -204 (також пойменовуваний бета-/-04С та названий бБеїа-І-2,3'-диклеокси-5--флуорцитиденом); ОАРО, ((-)-бета-0-2,6- діаміно-пуриндіоксолан); та лоденозин (БааА). Типові придатні ННІЗТ включають невірапін (ВІ- да-587); делавірдин (ВНАР, 0-90152); ефавіренц (ОМР-266); РМО-142721; ДО-1549; МКО-442 (1- (етоксиметил)-5-(1-метилетил)-6-(фенілметил)-(2,4(1Н,ЗН)-піримідиндіон) та (ж)-каланолід А (М5О0-675451) та В. Типові відповідні інгібітори протеази включають саквінавір (Ко 31-8959), ритонавір (АВТ-538), індинавір (МК-639), нелфнавір (АС-1343), ампренавір (141УУ94), лазінавір (ВМ5-234475); ОМР-450, ВМ5-2322623, АВТ-378 та АС-1 549. Інші противірусні агенти включають гідроксисечовину, рибавірин, ІЛ-2, ІЛ-12, пентафузід та Уіз5ит Рго|есі Ме11607.
Придатні агенти для використання в поєднанні з сполуками з даного винаходу для лікування раку включають хіміотерапевтичні агенти, цілеспрямовану терапію раку, імунотерапію або променеву терапію. Сполуки з даного винаходу можуть бути ефективними в поєднанні з протигормональними засобами для лікування раку молочної залози та інших пухлин. Придатні приклади антиестрогенних агентів, включаючи, але не обмежуючись ними, являють собою тамоксифен та тореміфен, інгібітори ароматази, включаючи, але не обмежуючись ними, летрозол, анастрозол та екземестан, адренокортикостероїди (наприклад, преднізон), прогестини (наприклад, мегастралон ацетат) та антагоністи рецепторів естрогену (наприклад, фулвестрант). Придатні антигормональні засоби, що застосовуються для лікування раку передміхурової залози та інших видів раку, також можуть бути об'єднані зі сполуками з даного винаходу. До них відносяться антиандрогени, включаючи, але не обмежуючись ними, флутамід,
Зо бікалютамід та нілутамід, аналоги гормону, що стимулює вивільнення лютеїнізуючого гормону (НКН), включаючи лейпролід, гозерелін, трипторелін та гістрелін, антагоністи ГНКН (наприклад, дегарелікс), блокатори рецепторів андрогенів (наприклад, ензалутамід) та агенти, які інгібують продукування андрогенів (наприклад, абіратерон).
Сполуки з даного винаходу можуть бути об'єднані з або послідовно з іншими агентами проти мембранних рецепторів киназ, особливо для пацієнтів, у яких розвинулася первинна або придбана стійкість до цільової терапії. Дані терапевтичні агенти включають |інгібіторі або антитіла проти ЕСЕК, Нег2, МЕСЕРК, с-Меї, Кеї, ІСЕКІ або Р-3 та проти пов'язаних з раком гібридних протеїн-кіназ, таких як Всг-АБІ та ЕМІ 4-АЇК. Інгібітори проти ЕСЕК включають гефітиніб та ерлотиніб, а інгібітори проти ЕСЕК/Нег2 включають, але не обмежуються ними, дакомітиніб, афатиніб, лапітиніб та нератиніб. Антитіла проти ЕСЕК включають, але не обмежуються ними, цетуксимаб, панітумумаб та нецітумумаб. Інгібітори с-Меї можуть застосовуватися в комбінації з інгібіторами ЕСЕК. До них відносяться онартумзумаб, тівантніб та ІМС-280. Агенти проти АБІ (або Всг-АБІ) включають іматиніб, дазатиніб, нілотиніб та понатиніб, а проти АЇК (або ЕМІ 4-АГ.К) включають крізотиніб.
Інгібітори ангіогенезу можуть бути ефективними в деяких пухлинах в комбінації з інгібіторами ЕСЕК. До них відносяться антитіла проти МЕСЕ або МЕСЕК або інгібіторів кінази
МЕСЕН. Антитіла або інші терапевтичні білюи проти МЕСЕ включають бевацизумаб та афліберцепт. Інгібітори киназ МЕСЕК та інших інгібіторів ангіогенезу включають, але не обмежуються ними, сунітініб, сорафеніб, аксітініб, седіраніб, пазопаніб, регорафеніб, бріваніб та
БО вандетаніб.
Активація внутрішньоклітинних сигнальних шляхів часто зустрічається при раку, та агенти, націлені на компоненти цих шляхів, об'єднані з агентами, націленими на рецептори, для підвищення ефективності та зниження стійкості. Приклади агентів, які можуть бути об'єднані з сполуками з даного винаходу, включають інгібіторі шляху РІЗК-АКТ-ТПТОКЕ, інгібіторі шляху Каї-
МАРК, інгібітори шляху ЧЗАК-5ТАТ та інгібітори протеїнових шаперонів та прогресування клітинного циклу.
Агенти проти кінази РІЗ включають, але не обмежуються ними, топіларалізиб, іделалізиб, бупаралізиб. Інгібіторі тт, такі як рапаміцин, сиролімус, темсіролімус та еверолімус, можуть бути об'єднані з інгібіторамі ЕСЕК. Інші відповідні приклади включають, але не обмежуються 60 ними, вемурафеніб та дабрафеніб (інгібіторі Ка та траметініб, селуметініб та 1000-0973
(інгібітори МЕК). Інгібіторі одного або декількох ЧАК (наприклад, руксолітініб, баріцітініб, тофацітініб), Н5ро0 (наприклад, танеспіміцин), циклінзалежні кінази (наприклад, палбоцикліб),
НОАС (наприклад, панобіностат), РАКР (наприклад, олапариб) та протеасоми (наприклад, бортезоміб, карфілзоміб) також можуть бути об'єднані з сполуками з даного винаходу. У деяких варіантах реализації винаходу інгібітор АК є селективним по відношенню до ЗАКТ1 в порівнянні з УАК2 та ЗАКЗ.
Інші відповідні засоби для застосування в комбінації зі сполуками з даного винаходу включають комбінації хіміотерапій, такі як двокомпонентні хіміотерапії платиновими препаратами при раку легень та інших твердих пухлинах (цисплатин або карбоплатин плюс гемцитабін, цисплатин або карбоплатин плюс доцетаксел, цисплатин або карбоплатин плюс паклітаксел; цисплатин або карбоплатин плюс пеметрексед) або гемцитабін плюс зв'язані з паклітакселом частки (Абгахапеф)).
Придатні хіміотерапевтичні або інші протиракові агенти включають, наприклад, алкілуючі агенти (включаючи, але не обмежуючись ними, азотні гірчиці, похідні етиленіміну, алкілсульфонати, нітрозосечовини та діазоаміносполуки), такі як урацилова гірчиця, хлорметин, циклофосфамід (Суюхап""М), іфосфамід, мелфалан, хлорамбуцил, піпоброман, триетиленмеламін, триетилентіофосфорамін, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин та темозоломід..
Інші відповідні агенти для використання в поєднанні зі сполуками з даного винаходу включають: дакарбазін (ОТІС), необов'язково, разом з іншими хіміотерапевтичними препаратами, такими як кармустин (ВСМО) та цисплатин; «Дартмутський режим», что складається з ОТІС, ВСМИ, цисплатину та тамоксифену; комбінацію цисплатину, вінбластину та
ОТІС або темозоломіду. Сполуки з даного винаходу також можуть бути об'єднані з препаратами імунотерапії, включаючи цитокіни, такі як інтерферон альфа, інтерлейкін 2 та фактор некрозу пухлин (ТЕ).
Придатні хіміотерапевтичні або інші протиракові засоби включають, наприклад, антиметаболіти (включаючи, але не обмежуючись ними, антагоністи фолієвої кислоти, аналоги піримідину, аналоги пуринів та |інгібіторі аденозіндезамінази), такі як метотрексат, 5- флуорурацил, флоксуридин, цитарабін, б-меркаптопурин, б-тіогуанін, флударабин фосфат,
Зо пентостатин та гемцитабін.
Придатні хіміотерапевтичні або інші протиракові засоби додатково включають, наприклад, деякі продукти природного походження та їх похідні (наприклад, алкалоїди барвінку, протипухлинні антибіотики, ферменти, лімфокіни та епіподофіллотоксини), такі як вінбластин, вінкристин, віндезін, блеоміцин, дактіноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, ага-С, паклітаксел (ТАХОЇ"М), мітраміцін, дезоксикоформіцин, мітоміцін-С, 1 - аспарагіназу, інтерферони (особливо ІФН-а), етопозид та теніпозид.
Інші цитотоксичні агенти включають навельбін, СРТ-11, анастрозол, летрозол, капецитабин, релоксафін, циклофосфамід, іфосфамід та дролоксафін.
Також придатні цитотоксичні агенти, такі як епідофілотоксин; антинеопластичний фермент; інгібітор топоїзомерази; прокарбазін; мітоксантрон; платинові координаційні комплекси, такі як цис-платин та карбоплатин; модифікатори біологічної відповіді; інгібітори росту; антигормональні терапевтичні засоби; лейковорин; тегафур; та гематопоетичні фактори росту.
Інший(ї) протираковий(ї) агент(и) включають антитіла, такі як трастузумаб (Герцептин), антитіла до костимулюючих молекул, таких як СТІ А-4, 4-188 та РО-1, або антитіла до цитокінів (ІЛ-10, ТаБ-В і т.д).
Інші протиракові агенти також включають ті, які блокують міграцію імунних клітин, таких як антагоністи до хемокінових рецепторів, включаючи ССК2 та СОСКА.
Інші протиракові агенти також включають в себе ті, які підсилюють імунну систему, такі як ад'юванти або адоптивний переніс Т-клітин.
Протиракові вакцини включають дендритні клітини, синтетичні пептиди, ДНК-вакцини та рекомбінантні віруси.
Фахівцям в даній галузі техніки відомі способи безпечного та ефективного введення більшості із цих хіміотерапевтичних агентів. Крім того, їх введення описано в стандартній літературі. Наприклад, введення багатьох хіміотерапевтичних агентів описано в «Довіднику лікарям» (РОК, наприклад, видання 1996 року, Медіса! Есопотісх Сотрапу, Мопімаіе, Нью-
Джерсі), опис якого включено до даного документу у повному обсязі шляхом посилання .
Фармацевтичні препарати та лікарські форми
При використанні в якості фармацевтичних препаратів сполуки з даного винаходу, можна вводити в формі фармацевтичних композицій, які відносяться до комбінації сполук з даного бо винаходу або її фармацевтично прийнятної солі та щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія. Ці композиції можуть бути отримані способом, добре відомим у фармацевтичній галузі техніки, та можуть вводитися різними шляхами, в залежності від того, чи бажано місцеве або системне лікування та на ділянці, що підлягає лікуванню. Введення може бути місцевим (включаючи офтальмологічні та слизові оболонки, включаючи інтраназальну, вагінальну та ректальну доставку), легеневу (наприклад, шляхом інгаляції або інсуффляції порошків або аерозолів, в тому числі розпиленням, інтратрахеально, інтраназально, епідермально та трансдермально), очним, оральним або парентеральним шляхом. Способи окулярної доставки можуть включати місцеве введення (очні краплі), субкон'юнктивальну, пероокулярну або інтравітреальну ін'єкцію або введення балонним катетером, або офтальмологічними вставками, хірургічно поміщеними в кон'юнктивальний мішок.
Парентеральне введення включає внутрішньовенну, внутрішньоартеріальну, підшкірну, внутрибрюшинну або внутрішньом'язову ін'єкції або інфузію; або внутрішньочерепне, наприклад, внутрікадрове або внутрішньошлуночкове, введення. Парентеральне введення може бути у вигляді одиничної болюсної дози або може бути, наприклад, здійснене за допомогою безперервного перфузійного насоса. Фармацевтичні композиції та препарати для місцевого введення можуть включати трансдермальні пластирі, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї рідини та порошки. Звичайні фармацевтичні носії, водні, порошкоподібні або масляні основи, загусники тощо можуть бути необхідними або бажаними.
Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять у якості активного компонента одну або кілька сполук з даного винаходу вище, в поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями. При виготовленні композицій з даного винаходу активний компонент зазвичай змішують з ексципієнтом, розведеним ексципієнтом або включеним в такий носій у вигляді, наприклад, капсул, саше, паперу або іншого контейнера. Коли ексципієнт служить в якості розчинника, він може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, что діє як несуче середовище, носій або середовище для активного компонента. Таким чином, композиції можуть бути у вигляді таблеток, пігулок, порошків, пастилок, саше, крохмальних капсул, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у твердому або рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 1095 мас. активної сполуки, м'яких та твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних ін'єкційних розчинів та стерильних упакованих
Зо порошків.
При приготуванні препарату активна сполука може бути подрібнена для забезпечення відповідного розміру часток перед об'єднанням з іншими компонентами. У разі, якщо активна сполука є істотно нерозчинною, її можна подрібнити до розміру часток менше 200 меш. Якщо активна сполука є істотно водорозчинною, розмір часток можна регулювати шляхом подрібнення для забезпечення істотно рівномірного розподілу в композиції, наприклад, близько меш.
Деякі приклади придатних ексципієнтів включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмаль, аравійську камідь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілліролідон, целюлозу, воду, сироп та 40 метилцелюлозу. Препарати можуть додатково включати: змащувальні агенти, такі як тальк, стеарат магнію та мінеральне масло; змочуючі агенти; емульгуючі та суспендуючі агенти; консерванти, такі як метил- та пропілгідроксибензоати; підсолоджуючі агенти; та ароматизатори. Представлені в даному винаходу композиції можуть бути складені таким чином, щоб забезпечити швидке, тривале або уповільнене вивільнення активного компонента після введення пацієнтові з використанням методів, відомих в даній галузі техніки.
Композиції можуть бути складені у вигляді одиничної лікарської форми, причому кожна доза містить від близько 5 до близько 100 мг, більш типово від близько 10 до близько 30 мг активного компонента.
Термін «одиничні лікарські форми» відноситься до фізично дискретних одиниць, що можуть бути використаними в якості одиничних доз для людей та інших ссавців, причому кожна одиниця містить задану кількість активної речовини, розраховану для отримання бажаного терапевтичного ефекту, в поєднанні з фармацевтично прийнятним ексципієнтом.
Активна сполука може бути ефективною в широкому діапазоні доз та зазвичай вводиться в фармацевтично ефективній кількості. Однак слід розуміти, що кількість сполуки, що фактично вводиться, зазвичай визначається лікарем відповідно до відповідних обставин, включаючи патологічний стан, що підлягає лікуванню, обраний шлях введення, сполуку, що фактично вводиться, вік, вагу та відповідь на лікування індивідуального пацієнта, тяжкість симптомів пацієнта тощо.
Для приготування твердих композицій, таких як таблетки, основний активний компонент бо змішують з фармацевтичним ексципієнтом з утворенням твердої попередньої композиції, що містить гомогенну суміш сполуки з даного винаходу. У разі гомогенних попередніх композицій активний компонент зазвичай диспергується рівномірно по всій композиції, так що композиція може бути легко розділена на однаково ефективні стандартні лікарські форми, такі як таблетки, пігулки та капсули. Потім цю тверду попередню композицію поділяють на стандартні лікарські форми описаного вище типу, що містять, наприклад, від 0,1 до приблизно 500 мг активного компонента з даного винаходу.
Таблетки або таблетки з даного винаходу можуть бути покриті або іншим чином об'єднані, щоб забезпечити лікарську форму, що забезпечує перевагу тривалої дії. Наприклад, таблетка або пілюля можуть містити внутрішній дозувальний та зовнішній дозувальний компонент, причому останній знаходиться в формі оболонки над першим. Ці два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, что служить для протидії дезінтеграції в шлунку та дозволяє внутрішньому компоненту проходити в порожнину дванадцятипалої кишки або затримуватися в вивільненні. Для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів можуть використовуватися різні матеріали, такі як ряд полімерних кислот та суміші полімерних кислот з такими речовинами, як шелак, цетиловий спирт та ацетат целюлози.
Рідкі форми, в яких сполуки та композиції з даного винаходу можуть бути введені для перорального введення або шляхом ін'єкції, включають прийнятні водні розчини, ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії та ароматизовані емульсії з харчовими оліями, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія, а також еліксири та аналогічні фармацевтичні препарати.
Композиції для інгаляції або інсуффляції включають розчини та суспензії в фармацевтично прийнятних, водних або органічних розчинниках або їх сумішах та порошках. Рідкі або тверді композиції можуть містити відповідні фармацевтично прийнятні наповнювачі, як описано вище.
У деяких варіантах реализації винаходу композиції вводять пероральним або носовим дихальним шляхом для місцевого або системного ефекту. Композиції можуть бути розпорошені з використанням інертних газів.
Небулайзовані розчини можна вдихати безпосередно з розпилювального пристрою або розпилюючий пристрій може бути прикріплено до маски для обличчя або до апарата для вентиляції легенів з позитивним переміжним тиском. Розчин, суспензія або порошкові
Зо композиції можуть бути введені перорально або назально з пристроїв, які доставляють препарат відповідним чином. Кількість сполуки або композиції, що вводиться пацієнтові, буде варіюватися в залежності від того, що вводиться, цілі введення, такої як профілактика або терапія, стану пацієнта, способу введення та всього іншого. У терапевтичних цілях композиції можуть вводитися пацієнту, який вже страждає від захворювання, в кількості, достатній для лікування або щонайменше часткової зупинки симптомів захворювання та його ускладнень.
Ефективні дози будуть залежати від стану захворювання, яке лікується, а також від судження лікаря в залежності від таких факторів, як тяжкість захворювання, вік, вага та загальний стан пацієнта тощо.
Композиції, що вводяться пацієнтові можуть перебувати в формі фармацевтичних композицій, що описані вищє. Ці композиції можуть бути стерилізовані традиційно прийнятими методами стерилізації або шляхом стерильного фільтрування. Водні розчини можуть бути упаковані для застосування в тому вигляді, в якому вони є, або в ліофілізованому вигляді, у вигляді ліофілізованого препарату, об'єднаного із стерильним водним носієм перед введенням.
Зазвичай рН препаратів сполук становитиме від З до 11, більш переважно від 5 до 9 та найбільш переважно від 7 до 8. Зрозуміло, що застосування деяких з перерахованих вище ексципієнтів, носіїв або стабілізаторів призведе до утворення фармацевтичних солей.
Терапевтична доза сполук з даного винаходу може варіюватися в залежності, наприклад, від конкретного застосування, для якого проводиться лікування, способу введення сполуки, стану здоров'я та патологічного стану пацієнта та судження лікаря. Співвідношення або концентрація сполуки з даного винаходу у фармацевтичній композиції може варіюватися в залежності від ряду факторів, включаючи дозування, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність) та шлях введення. Наприклад, сполуки з даного винаходу можуть бути представлені у водному фізіологічному буферному розчині, що містить від близько 0,1 до близько 1095 мас./об. сполуки для парентерального введення.Деякі типові діапазони доз складають від близько 1 мкг/кг до близько 1 г/кг маси тіла в день. У деяких варіантах реалізації винаходу діапазон дози становить від близько 0,01 мг/кг до близько 100 мг/кг маси тіла в день. Дозування, ймовірно, буде залежати від таких змінних, як тип та ступінь прогресування захворювання або порушення, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, складу ексципієнта та шлях його введення. Ефективні дози можуть бути бо екстрапольовані з кривих залежності дози, отриманих з тест-систем, іп міго або тварин.
Сполуки з даного винаходу також можуть бути складені в комбінації з одним або декількома додатковими активними компонентами, які можуть включати будь-який фармацевтичний агент, такий як противірусні агенти, вакцини, антитіла, імунні енхансери, імунні супресанти, протизапальні засоби тощо.
Мічені сполуки та методи аналізу
Інший аспект даного винаходу стосується флуоресцентного барвника, спінової мітки, важких металів або радіомічених сполук з даного винаходу, які були б придатні не тільки для візуалізації, але й для аналізів, як іп міїо, так і іп мімо для локалізації та кількісного визначення ферменту ЕСЕК в зразках тканин, включаючи людину, та для ідентифікації лігандів ферменту
ЕСЕК шляхом пригнічення зв'язування міченої сполуки. Відповідно, даний винахід включає ферментні аналізи ЕСЕРБ, які містять такі мічені сполуки.
Винахід додатково включає в себе ізотопно-мічені сполуки з даного винаходу. «ізотТопно-» або «радіомічені» сполуки являють собою сполуки з даного винаходу, в яких один або декілька атомів замінені або заміщені атомом, що має атомну масу або масове число відмінне від атомної маси або масового числа, які зазвичай зустрічаються в природі (тобто тих, які зустрічаються в природі). Прийнятні радіонукліди, які можуть бути включені в сполуки з даного винаходу, включають, але не обмежуються ними,2Н (також позначається, як О для дейтерію), ЗН (також позначається, як Т для тритію), 0, 7190, 1405, 19М, 19М, 150, 170, 180, 8, 855, 360, 82Ву, Ву, 76Вг, ВЕ, 129), 124), 125| та 1911, Радіонуклід, что включений в вихідні радіоміечені сполуки, буде залежати від конкретного застосування цієї радіоміченої сполуки , наприклад, для іп мйго аналізу ферментативної експресії ЕСЕВ та конкурентного аналізу сполуки, як правило, будуть найбільш придатні сполуки, які включають ЗН, 770, 82Вг, 125І, 191| або 555. Для радіозображень, як правило, найбільше будуть придатні "С, 18, 125І, 129), 124), 191), 75Вг, "6Вг або ""Вг.
Зрозуміло, що «радіомічена» або «мічена сполука» являє собою сполуку, яка включає щонайменше один радіонуклід. У деяких варіантах реалізації винаходу радіонуклід вибирають з групи, що складається з ЗН, 770, 1251, 355 та 82Ву.
Синтетичні способи включення радіоізотопів в органічні сполуки можуть бути застосовані до сполук з даного винаходу та добре відомі в даній галузі техніки. Радіомічена сполука з даного винаходу може бути застосована в скринінговому аналізі для ідентифікації/оцінки сполук. У
Зо загальних рисах, нещодавно синтезовану або ідентифіковану сполуку (тобто сполуку, що тестується) можна оцінити по її здатності зменшувати зв'язування радіоміченої сполуки з даного винаходу з ферментом ЕСЕКА4. Відповідно, здатність сполуки, що тестується, конкурувати з радіоміченою сполукою для зв'язування з ферментом ЕСЕК4 безпосередньо корелює з її спорідненістю до зв'язування.
Набори
Винахід також включає фармацевтичні набори, придатні, наприклад, для лікування або профілактики захворювань або порушень, ожиріння, діабету та інших захворювань, що пов'язані з ЕСЕ та згадані тут, які включають один або більше контейнерів, що містять фармацевтичну композицію, що включає терапевтично ефективну кількість сполуки з даного винаходу. Такі набори можуть додатково включати, при бажанні, один або декілька з різноманітних традиційно прийнятих компонентів фармацевтичних наборів, таких як, наприклад, контейнери з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери тощо, що буде очевидно для фахівців в даній галузі техніки. У набір також можуть бути включені інструкції, як у вигляді вкладишів, так і у вигляді етикеток, що вказують кількість компонентів, що вводяться, інструкцію по введенню і/або інструкцію по змішуванню компонентів.
Винахід буде описано більш детально за допомогою конкретних прикладів. Наступні
Приклади пропонуються для ілюстративних цілей та не призначені для обмеження винаходу будь-яким чином. Фахівці в цій галузі легко зрозуміють безліч некритичних параметрів, які можуть бути змінені або модифіковані, щоб отримати практично ті ж результати. Було встановлено, що сполуки ілюстративних прикладів є інгібіторами одного або декількох ЕСЕК, як описано нижче.
ПРИКЛАДИ
Нижче наведені експериментальні методи для отримання сполук з даного винаходу. Всі вихідні матеріали комерційно доступні або легко синтезуються відповідно до методів, які є відомими в даній галузі техніки. Препаративні очищення РХ-МС деяких з отриманих сполук проводили у системах мас-спрямованого фракціонування УУаїєт5. Базова установка обладнання, протоколи та програмне забезпечення для управління цими системами докладно описані в літературі. Див., наприклад, "Тмо-Ритр Аї Соїштп Оіїшіоп Сопіїдигайоп ог Ргерагаїїме
ІГСМ5", К. ВІот, У. Сотрбі. Спет., 4, 295 (2002); "Орійті7іпуд Ргерагайме ГСМ5 Сопіїдигайоп5 апа
Ге) Мейо гог РагаїІе!І Зупіпеві5 Ригіїйсайоп", К. Віот, В. ЗрагКкзв, У. Ооцапіу, сх. Емепої, Т. Надие, А.
Сотр»5, у). Сотбрі. Спет., 5, 670 (2003); та "Ргерагайме І! СМ5 Ригіїсайоп: Ітргомейа Сотроипа зЗресіїїс Меїнсоа Оріїтігайоп", К. Віот, В. СПавв, В. Зраїкв5, А. Сотрбрв, у). ботрі. Спет., 6, 874-883 (2004). Розділені сполуки зазвичай піддавали аналітичній рідинній хроматографічній мас- спектрометрії (РХ-МС) для перевірки чистоти за таких умов: Інструмент; Серія Адіїепі 1100,
І С/М50, Колонка: У/аїег5 Бипіїге"М Сів розмір часток 5 мкм, 2,1 х 5,0 мм, Буфери: рухома фаза
А: 0,02595 ТФА у воді та рухомій фазі В: ацетонітрил; градієнт від 295 до 8095 В через З хвилини зі швидкістю потоку 2,0 мл/хв.
Деякі з отриманих сполук також розділяли в препаративному масштабі за допомогою обернено-фазної високоефективної рідинної хроматографії (ОФ-ВЕРХ) з детектором МС або флеш-хроматографією (силікагель), як зазначено в Прикладах. Умови обернено-фазної високоефективної рідинної хроматографії (ОФ-ВЕРХ) наступні: рнН-г очистки: УМаїеге Бипіїге"М Сів розмір часток 5 мкм, колонка 19 х 100 мм, елюювання рухомою фазою А: 0,195 ТФА (трифлуортоцтова кислота) у воді та рухомою фазою В: ацетонітрил; швидкість потоку становила 30 мл/хв, розділювальний градієнт був оптимізований для кожної сполуки з використанням протоколу типоспецифічного методу оптимізації, як описано в літературі (Див."Ргерагайме ГСМ5 Ритгіїсайоп: Ітргомейа Сотроцпа Зресійс Мещтоса
Оріїітігайоп", К. Віот, В. Сіаб55, А. ЗраїКк5, А. Сотрв5, У. Сотр. Спет., 6, 874-883 (20043). Як правило, швидкість потоку, використана в колонці 30 х 100 мм, становила 60 мл/хв. рнет0 очистки: Умаїег5 ХВгідде Стів розмір часток 5 мкм, колонка 19 х 100 мм, елюювання рухомою фазою А: 0,1595 МНАОН у воді та рухомою фазою В: ацетонітрил; швидкість потоку становила 30 мл/хв, розділювальний градієнт був оптимізований для кожної сполуки з використанням протоколу типоспецифічного методу оптимізації, як описано в літературі (Див. "Ргерагайме !СМ5 Рипіїсайоп: Ітргомед Сотроцпа бресіїйс Меїнод Оріїтігайоп", К. Віот, В.
Сіазб5, В. 5раїк5, А. Сотре, У. ботр. Спет., 6, 874-883 (20043). Як правило, використана швидкість потоку в колонці 30 х 100 мм становила 60 мл/хв.
Приклад 1
М-П2'-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2",3'-дигідро-1'"Н-спіро Іциклопропан-1,24- (2,7|нафтиридині|-6'-іл|Іметиліакриламід - в) й 6) ве М й й «Ж в
М в: )
Стадія 1: 4,6-дихлоронікотиновий альдегід о СІ кві ще
М (3
До розчину 2,4-дихлор-5-карбетоксипіридину (10,0 г, 45,4 ммоль) в метиленхлориді (100,0 мл), що перемішується, по краплям додали діїзобутилалюмінійгідрид в метиленхлориді (50,0 мл, 1,0 М, 50,0 ммоль) за -78" С. Через 2 години реакцію погасили насиченим розчином сегнетової солі. Після перемішування протягом 12 годин водний розчин екстрагували ДХМ (3 х 150 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг250О5 та концентрували у вакуумі з утворенням неочищеного альдегіда (7,51 г, 42,9 ммоль), що безпосередньо використовували на наступній стадії без додатковой очистки. РХ-МС вирахувано для СеНаСіМО ІМАНІ. т/л: 176,0; знайдено 176,0.
Стадія 2: М-К4,6-дихлоропіридин-3-іл)метил/|-2,6-дифлуор-3,5-диметоксианілін о7
Е то МН СІ о ще
М ' С
До розчину 2,6-дифлуор-3,5-диметоксианіліну (9,03 г, 47,7 ммоль), триацетоксиборогідриду натрію (38,0 г, 180 ммоль) в метиленхлориді (60 млутрифлуороцтовій кислоті (30 мл), що перемішується, за кімнатної температури невеликими порціями додали 4,6-дихлоронікотиновий альдегід (8,00 г, 45,5 ммоль). Через 1 годину леткі речовини видалили у вакуумі та додали насичений водний розчин МансСоОз (200 мл). Отриману суміш екстрагували ДХМ (3 х 150 мл).
Органічні фази об'єднали, сушили над Маг25О4 та концентрували. Залишок очищали на силікагелі (елюючи від 0 до 0-4095 ЕТОАсС в гексані) з утворенням цільового продукта (15,0 г). РХ-
МС вирахувано для С14НізСі»2Р2М2Ог» (МАНІ т/2: 349,0; знайдено 349,1.
Стадія 3: етил-3-|(4,6-дихлоропіридин-3-ілуметил)(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)аміно |-
З-оксопропаноат р бі то мое а
М (Фі
До розчину М-К4,6-дихлоропіридин-3-іл)уметилІ|-2,6-дифлуор-3,5-диметоксианіліну (3,50 г, 10,0 ммоль) в тетрагідрофурані (20 мл), що перемішується, за кімнатної температури додали ман ( 6095 мас./мас. в мінеральному маслі, 421 мг, 10,5 ммоль). Через 10 хвилин по краплям додали етилмалонілхлорид (1,92 мл, 15,0 ммоль). Ще через 1 годину реакцію погасили насиченим водним розчином МНаАСІ та екстрагували ДХМ (3 х 100 мл). Органічні фази об'єднали, сушили над Маг50О»4 та концентрували. Залишок очищали на силікагелі (елюювання від 0 до 0-3595 ЕОАсС в гексані) з утворенням цільового продукта (4,20 г, 9,1 ммоль). РХ-МС вирахувано для СіоНіоСігР2М2Ов (М--НІ. т/л: 463,1; знайдено 463,1.
Стадія 4: Етил-б-хлор-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-2,7- нафтиридин-4-карбоксилат р
Е то М о
Е р
І,
М ОЇ
До розчину етил-3-|(4,6-дихлорпіридин-3-іл)уметил)|(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)аміно |-
З-оксопропаноату (1,50 г, 3,24 ммоль) в ДМФА (15 мл), що перемішується, за кімнатної температури додали Ман (6095 мас./мас. в мінеральному маслі, 337 мг, 8,42 ммоль). Отриману суміш потім нагрівали до 110 С. Через 5 годин реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, додали насичений водний МНаАС! (50 мл) для утворення осаду. Після фільтрування тверду речовину сушили у вакуумі з утворенням неочищеного циклізованого продукта (0,95 г, 2,23 ммоль). РХ-МС вирахувано для Сті9НівСІБР2М2О5 (МАНІ т/2: 4271; знайдено 427,0.
Стадія 5: б-хлор-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1 2-дигідро-2, 7-нафтиридин-3 (4Н)-он о7
Го о) М
Р с що
М С
До розчину етил-6б-хлор-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-2,7- нафтиридин-4-карбоксилату ( 0,95 г, 2,23 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл), що перемішується, за кімнатної температури додали хлористий водень (4,0 М в діоксані, 2 мл, 8 ммоль). Отриману суміш нагрівали до 1007 С. Через 4 години реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, погасили насиченим водним розчином МансСоз та екстрагували ДХМ (З х 100 мл).
Органічні фази об'єднали, сушили над Маг25О4 та концентрували. Залишок очищали на силікагелі (елюючи від 0 до 0-3095 ЕТОАс в ДХМ) з утворенням цільового продукта (0,75 г, 2,12 ммоль). РХ-МС вирахувано для СівНі«СІР»М2гОз (МАНІ т/г: 355,1; знайдено 355,1.
Зо
Стадія 6: 6'-хлор-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1",2'-дигідро-З'Н-спіроЇциклопропан- 1,2-(2,7нафтиридин|-3'-он р
Е то М
Е хх
МОСС
До розчину б-хлор-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1,4-дигідро-2,7-нафтиридин-З(2Н)- ону (1,50 г, 4,23 ммоль) в ДМФА (10 мл), що перемішується, за кімнатної температури послідовно додали карбонат цезію (3,03 г, 9,30 ммоль) та 1-бром-2-хлоретан (701 мкл, 8,46 ммоль). Через 5 годин реакцію погасили насиченим водним розчином МНАСІ та екстрагували
ДХМ (3 х 75 мл). Органічні фази об'єднали, сушили над Маг25О4 та концентрували. Залишок очищали на силікагелі (елюючи від О до 0-5095 ЕТОАс в гексані) з утворенням цільового продукта (1,20 г, 3,15 ммоль). РХ-МС вирахувано для СівНієСІР2М2Оз (МАНІ т/2: 381,1; знайдено 381,1.
Стадія 7: 2'-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2",3'-дигідро-1"Н-спіроЇциклопропан- 1,4-(2,7|нафтиридин|-6'-карбонітрил - (в)
Е
)
Ве м й й ще
М м
Реакційну суміш 6'-хлор-2-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1',2-дигідро-3'Н- спіроЇциклопропан-1,42-(2,7|Інафтиридин|-3'-ону (0,40 г, 1,0 ммоль), ціаніду цинку (0,12 г, 1,0 ммоль) та (|1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (Ії) в комплексі з дихлорметаном (171) (86 мг, 0,10 ммоль) в М,М-диметилформаміді (6,9 мл) перемішували за 130 "С в атмосфері
Ме протягом 6 годин. Реакцію погасили насиченим водним розчином Мансоз та екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мд5О», відфільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали на силікагелі (елюючи 0-2095 ЕТОАс в ДХМ) з утворенням цільового продукта (0,28 г). РХ-МС вирахувано для Сі9НівР2МзОз (МАНІ: т/2: 372,1; знайдено 372,1.
Стадія 8: 6-(амінометил)-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1",2'-дигідро-3'Н- спіроЇциклопропан-1,24-(2,7|нафтиридин|-3'-он - (в)
Е
Ф) ве М
Е д
Бе МН»
До розчину 2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3'-дигідро-1'Н-спіроЇциклопропан- 1,4-(2,7|нафтиридині-6'-карбонітрилу (99,9 мг, 0,269 ммоль) в ТГФф (5 мл), що перемішується, за -187 С додали діїзобутилалюмінійгідрид (1,0 М в толуені, 0,54 мл, 0,54 ммоль). За 2 год. реакційну суміш погасили насиченим водним розчином МНАСІ та екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні фази промили насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над М9504, відфільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на препаративній ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода я ТФА) з утворенням цільового продукта (15 мг) у вигляді його солі з ТФА. РХ-МС вирахувано для СізНгоб2МзОз (МАНІ т/2: 376,2; знайдено 376,1.
Стадія 9: М-Ч12-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3'-дигідро-1' Н-
спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридин|-6'-іл|метил)акриламід
До розчину 6-(амінометил)-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1,2'-дигідро-З3'Н- спіроЇциклопропан-1,242-(2,7|Інафтиридин|-3'-ону (25,5 мг, 0,068 ммоль) в метиленхлориді (4,0 мл), що перемішується, за кімнатної температури послідовно додали М,М-діїззопропілетиламін (46 мкл, 0,27 ммоль) та 2-пропеноїлхлорид (5,8 мкл, 0,072 ммоль). За З хвилини реакцію погасили насиченим водним розчином МНаСіІ, екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні фази сушили над Ма»5О», відфільтрували та концентрували до сухого залишку при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали на опрепаративній ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода ж ТФА) з утворенням цільового продукта (15 мг) у вигляді його солі з ТФА. РХ-
МС вирахувано для Сг2НоггЕР2МзО4 МАНІ" т/г: 430,2; знайдено: 430,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- дв): б 8,63 (1, 9 - 5,6 Гу, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 7,07 (1,9 - 8,2 Гц, 1Н), 6,97 (5, 1Н), 6,31 (аа, У - 171, 10,2 Гц, 1Н), 6,11 (да, 9 - 171, 2,1 Гу, 1Н), 5,62 (да, у -10,2, 2,1 Гц, 1Н), 4,95 (5, 2Н), 4,43 (0,9 - 5,8 Гц, 2Н), 3,89 (5, 6Н), 1,76 (д, У - 3,9 Гц, 2Н), 1,46 (д, у - 4,0 Гц, 2Н).
Приклад 2
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід - () ї то мм» й с
М в: )
Стадія 1: 7-хлор-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-3,4-дигідропіридої|4,3- дФ|Іпіримідин-2(1Н)-он - (в) ї то п пе а щі
М СІ
До розчину трифосгену (344 мг, 1,16 ммоль) в СНоСі» (12 мл, 190 ммоль) за 0 "С спочатку додали піридин (0,250 мл, 3,09 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 10 хвилин з наступним додаванням розчину М-(4,6-дихлоропіридин-3-іл)уметил)|-2,6б-дифлуор-
З,5-диметоксианіліну (отриманого, як у Прикладі 1, Стадії 2, 900 мг, 2,58 ммоль) в СНоСі» (8,0 мл). Реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 1 години, після чого до реакційної суміші додавали етиламін в ТГФ (2,0 М, 6,4 мл, 13 ммоль) з наступним додаванням М,М- діззопропілетиламіну (920 мкл, 5,3 ммоль). Отриману суміш потім нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом ночі, погасили насиченим розчином Мансоз (водний розчин) та екстрагували ЕТАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг5О»4 та
Зо концентрували з утворенням неочищеної проміжної сполуки 1-((4,6-дихлоропіридин-3-іл)метил- 1--2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3-етилсечовини. Неочищену проміжну сполуку спочатку розчинили в ДМФА (20 мл) з наступним додаванням С52СОз (1,70 г, 5,2 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували за 957" С протягом 5 годин до завершення, охолодили до кімнатної температури, погасили водою та екстрагували ЕТОАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні фази сушили над Маг5О54 та концентрували. Отриманий материал очищали за допомогою колонкової хроматографії (від 25 до 5595 ЕЮОАсС в гексані) з утворенням продукта у вигляді ледь жовтої твердої речовини. РХ-МС вирахувано для С17Н17СІР2МзОз (М--НІ. т/л: 384,1; знайдено 384,1.
Стадія 2: 3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-вініл-3,4-дигідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-2 (1Н)-он
-
Е ц Х о пе
У -
М
Суміш 7-хлор-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин- 2(1Н)-ону (460 мг, 1,20 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (240 мкл, 1,4 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (0,08 г, 0,07 ммоль) та карбонату калія (0,66 г, 4,8 ммоль) в 1,4-діоксані (12 мл) та воді (4,3 мл) перемішували за 120 "С протягом ночі. Реакцію погасили насиченим водним розчином МансСОз та екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл).
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над
Мазо»з, відфільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на силікагелі (елюючи від 0 до 0-4095 ЕОАсС в гексані) з утворенням цільового продукта. РХ-МС вирахувано 10. для СіоНгоб2МзОз (МАНІ: т/2: 376,1; знайдено 376,1.
Стадія 3: 3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-7-карбальдегід - ї
То М7сМмох
Е д /
Б -Оо
До розчину 3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-вініл-3,4-дигідропіридої|4,3- а|піримідин-2(1Н)-ону (0,32 г, 0,85 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) та воді (5 мл) за кімнатної температури додали тетраоксид осмію (0,81 мл, 495 мас./мас., 0,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин, потім додавали періодат натрію (0,547 г, 2,56 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години, потім розбавляли водою та екстрагували ЕМАс. Об'єднані екстракти промивали водою та насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мд5О5, відфільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок використали на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 4: (Е)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-7-карбальдегід - (в)
Е
Х ке; п ве
Я М.
Мо сон
Гідрохлорид гідроксиламіну (0,21 г, 3,0 ммоль) за кімнатної температури додали до суспензії неочищеного 3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|Іпіримідин-7-карбальдегіду (0,31 г, 0,80 ммоль) та карбонату калію (0,12 г, 0,85 ммоль) в метанолі (б мл). Отриману суміш перемішували за 707 С протягом 1 години. Леткі речовини видалили та залишок розбавили етилацетатом (20 мл). Органічну фазу промивали насиченим водним розчином МансСоз, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мд95ох, відфільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт безпосередньо використовували на наступній стадії. РХ-МС вирахувано для СівНіоР2МаО4 МАНІ" т/г: 393,1; знайдено 393,1.
Стадія 5: 7-(амінометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-3,4-дигідропіридої|4,3- а|піримідин-2(1Н)-он
-
Е ц Х о ле
Е д / ве МН»
За кімнатної температури до розчину неочищенного оксиму (Е)-3-(2,6-дифлуор-3,5- диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-7-карбальдегіду (0,30 г, 0,76 ммоль) в оцтовій кислоті (3 мл) декількома порціями додали цинк (440 мг, 6,8 ммоль).
Отриману реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Реакцію погасили насиченим водним розчином МансСОз та екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл).
Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над
Маз5зоз, відфільтрували та концентрували при зниженому тиску. До залишку додали хлористий водень (0,54 мл, 4,0 М в 1,4-діоксані, 2,2 ммоль). Суміш концентрували у вакуумі з утворенням неочищеного продукта (0,30 г) у вигляді його солі з НСІ. РХ-МС вирахувано для СівіНгіР2МаОз
ІМАНІ т/2: 379,2; знайдено 379,1.
Стадія 6: ІМ-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід
До розчину неочищеного 7-(амінометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону (0,28, 0,74 ммоль) та триетиламіна (350 мкл, 2,5 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл), що перемішується, за кімнатної температури додали 2-пропеноїлхлорид (70 мкл, 0,86 ммоль). Через 30 хвилин реакційну суміш розбавили МеОН та очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (рн-г) з утворенням цільового продукта у вигляді його солі з ТФА. РХ-МС вирахувано для СгіНгзіб2МаОх (МАНІ т/л: 433,2; знайдено 433,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв): б 8,87 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 7,081, - 8,2 Гц, 1Н), 6,32 (да, У -17,1,10,2 Гц, 1Н), 6,15 (ад, У - 171, 2,0 Гц, 1Н), 5,68 (аа, У - 10,2, 2,0 Гу, 1Н), 4,84 (5, 2Н), 4,57 (а, У - 5,6 Гц, 2Н), 3,92 (ад, у - 5,0 Гц, 2Н), 3,89 (5, 6Н), 1,18 (1, 9 - 7,0 Гц, ЗН).
Приклад З
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піридин-3-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-7-іл)уметил)акриламід - (6)
Е
/ о М М М й й «ХК а )
Стадія 1: М-((4-хлор-6б-вінілпіридин-3-іл)метил)-2,6-дифлуор-3,5-диметоксианілін то
Е то МН. сі й - «Ж
М
Суміш М-(4,6-дихлорпіридин-3-ил)метил/|-2,6-дифлуор-3,5-диметоксианіліну (отриманого, як у Прикладі 1, Стадії 2, 2,00 г, 5,73 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (0,98 мл, 5,8 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (0,4 г, 0,3 ммоль) та карбонату калію (3,2 г, 23 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) та воді (2,0 мл) перемішували за 120 "С протягом ночі.
Реакційну суміш погасили насиченим водним розчином Мансо»з та екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Моа5О5, відфільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на силікагелі (елюювання від 0 до 0-2595 ЕОАс в гексані) з утворенням цільового продукта (1,3 г). РХ-МС вирахувано для СівНівєСІР»М2гОг» (МАНІ т/г: 341,1; знайдено 341,1.
Стадія 2: 3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(піридин-З-іл)-7-вініл-3,4-дигідропіридоїЇ4,3- а|піримідин-2 (1Н)-он - ро ве мм ЗИМ са с
М дЙй
До розчину М-К4-хлор-6-вінілпіридин-3-іл)уметил|-2,6-дифлуор-3,5-диметоксианіліну (100,0 мг, 0,2935 ммоль), ацетату паладію (6,6 мг, 0,029 ммоль), (К)-(-)-2,2-бісідифенілфосфіно)-1,1"- бінафтилу (18 мг, 0,029 ммоль) та карбонату цезію (290 мг, 0,89 ммоль) у 1,4- діоксані (б мл, 80 ммоль), що перемішується, додали З-піридинамін (39 мг, 0,41 ммоль). Отриману суміш перемішували за 130 "С протягом ночі в атмосфері Мг. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавили етилацетатом, відфільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений М-(5-((2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)аміно)метил-2- вінілпіридин-4-ілупіридин-3-амін використовували без додаткової очистки. РХ-МС вирахувано для СгіНаБ2МаО» МАНІ т/2: 399,2; знайдено 399,2.
Трифосген (87 мг, 0,29 ммоль) додали до розчину неочищеного М-(5-((2,6-дифлуор-3,5- диметоксифеніл)аміно)метил-2-вінілпіридин-4-іл)упіридин-З-аміну та М,М-діїзопропілетиламіну (310 мкл, 1,8 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл) за 0 "С. Через 15 хвилин реакцію погасили насиченим водним розчином Мансоз, розбавили ЕІОАс. Органічну фазу відділили та промили водою, сушили над Ма»5О»4, відфільтрували та концентрували у вакуумі з утворенням цільового продукта, що безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-
МС вирахувано для Сг2НіоР2МаОз МАНІ т/л: 425,2; знайдено 425,2.
Стадія З: ІМ-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піридин-3-іл)-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, Стадій з З по 6, з заміною 3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-вініл-
З,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону / 3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(піридин-3- іл)-7-вініл-3,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2 (1Н)-оном на Стадії 3. РХ-МС вирахувано для
СгаНггБ2/М5Ох (МАНІ. т/: 482,2; знайдено: 482,2.
Приклад 4
М-(6-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-7"-оксо-6',7-дигідро-5'Н-спіроЇциклопропан-1,8'-
Зо піридо|4 ,3-4|піримідин|-2'-ілуметил)акриламід - (Ф) й 6) то м
Е ак н с кут» )
Стадія 1: 2,4-дихлор-5-(хлорометил)піримідин -е
СІ М ще са
До розчину 5-(гідроксиметил)уурацилу (5,0 г, 35 ммоль), що перемішується, в фосфорилхлориді (25 мл, 270 ммоль) та толуені (6,0 мл) за кімнатної температури по краплям додали М,М-дізопропілетиламін (26 мл, 150 ммоль). Отриманий розчин нагрівали за 1107 С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, розбавляли 1М НСЇІ (100 мл) та водою (200 мл) та екстрагували ДХМ.
Органічні фази об'єднали, сушили над Ма»5О», відфільтрували та концентрували. Залишок очищали на силікагелі (елюючи 0-4095 ЕЮАс в ДХМ), отримуючи 6,4 г цільового продукта. РХ-
МС вирахувано для С5НаСізМ» (М--НІ" т/г: 196,9; знайдено: 197,0.
Стадія 2: 2,4-дихлор-5-(іодометил)піримідин
СІ
-
М ' СІ
До розчину 2,4-дихлор-5-(хлорометил)піримідину (1,50 г, 7,60 ммоль) в ацетоні (10 мл), що перемішується, за кімнатної температури додали іодид натрію (1,20 г, 7,98 ммоль). Після перемішування протягом 5 годин реакційну суміш відфільтрували та тверду речовину промили ацетоном. Фільтрат та промитий розчин об'єднали та концентрували. Залишок очищали на силікагелі (люючи 0-4095 ЕТОАс в гексані), отримуючи 1,5 г цільового продукта. РХ-МС вирахувано для С5НаСігІМг (МАНІ: т/2: 288,9; знайдено: 288,8.
Стадія 3: М-(2,4-дихлоропіримідин-5-іл)метил|-2,6-дифлуор-3,5-диметоксианілін то
Е
Ве МН сі
Р в чо а
Суміш 2,4-дихлор-5-(іодметил)піримідину (1,50 г, 5,19 ммоль), 2,6-дифлуор-3,5- диметоксианіліну (1,08 г, 5,71 ммоль) в М,М-діззопропілетиламіні (4 мл ) перемішували за 807 протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на силікагелі (елюючи 0-4095 ЕАс в ДХМ), отримуючи 1,70 г цільового продукта. РХ-МС вирахувано для СізНі2гСі2Р2МазО» (МАНІ. т/л: 350,0; знайдено: 350,0.
Стадія 4: етил-3-((2,4-дихлоропіримідин-5-іл)метил)(2,6-дифлуор-3,5- диметоксифеніл)аміно)-3-оксопропаноат
Х
І о о о рана
Й й Й то 07
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 1, Стадії З, з заміною М-(4,6б-дихлоропіридин-3-іл)уметил|-2,б-дифлуор-3,5- диметоксианіліну М-(2,4-дихлоропіримідин-5-іл)уметилІ|-2,6-дифлуор-3,5-диметоксианіліном. РхХ-
МС вирахувано для СівНівСігР2МзО5 (МАНІ т/2: 464,1; знайдено: 464,0
Стадія 5: етил-2-хлор-6-(2,6-дифлуорр-3,5-диметоксифеніл)-7-оксо-5,6,7,8- тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбоксилат - (в)
Е о о - о) М о
Е ак чо а
Суміш етил-3-((2,4-дихлорпіримідин-5-іл)уметил)|(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)аміно|-3- оксопропаноату (1,2 г, 2,6 ммоль) та 2-(трет-бутиліміно)-М, М-діетил-1,3-диметил-1,3,2А(5)-
Зо діазафосфінан-2-аміну (1,5 мл, 5,17 ммоль) в метиленхлориді (6 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та залишок очищали на силікагелі (елюючи 0-4095 ЕОАс в ДХМ), отримуючи 0,88 г цільового продукта. РХ-МС вирахувано для СівНі7СІР2МзО5 (МАНІ т/2: 428,1; знайдено: 428,0.
Стадія 6: 0 2-хлор-6-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-5,8-дигідропіридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-он ве
Е
()
Ве М
Е ак чо а
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 1, Стадії 5, з заміною б-хлор-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3-оксо-1,2,3,4- тетрагідро-2,7-нафтиридин-4-карбоксилату етил-2-хлор-6-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)- 7 - оксо-5,6,7,8-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбоксилатом. РХ-МС вирахувано для
Сі5НізСТР»2-МзОз (МАНІ т/л: 356,1; знайдено: 356,1.
Стадія 7: 2'-хлор-6-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-5',6'-дигідро-7 Н-спіроЇциклопропан- 1,8'-піридо|4,3-а |Іпіримідин|-7"-он - (в)
Е
()
Ве М
Е ак чо а
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 1, Стадії 6, з заміною б-хлор-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1,4-дигідро-2,7- нафтиридин-З(2Н)-ону 2-хлор-6-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-5,8-дигідропіридої|4,3-
Фпіримідин-7(6Н)-оном. РХ-МС вирахувано для С17Ні5СІР2МзОз |МаАНІ т/;: 382,1; знайдено: 382,0.
Стадія 8: М-(6-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл) -7"-оксо-6',7"-дигідро-5'Н- спіроЇциклопропан-1,8'-піридо|4,3-4|піримідин|-2'--луметил)іакриламід
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, Стадій з 2 по 6, з заміною 7-хлор-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-
З,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону //2'-хлор-6-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-5',6'- дигідро-7 Н-спіроЇ|циклопропан-1,8'-піридо|4,3-4|Іпіримідин|-7-оном на Стадії 2. РХ-МС вирахувано для СгіНатР2МаОх МАНІ. т/л: 431,2; знайдено: 431,1.
Приклад 5
М-(2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2",3'-дигідро-1'Н-спіро|циклопентан-1,2- (2,7|нафтиридині|-6'-іл)уметил)акриламід - ()
Е
6) - (в) М й - щщ ла )
Стадія 1: 6'-хлор-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1'Н-спіроЇциклопентан-1,4-
Зо (2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он то
Е
(в)
Ве М й 4 щі
М СІ
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 1, Стадії 6, з заміною 1-бром-2-хлороетану 1,4-дибромобутаном. РХ-МС вирахувано для СгоНгоСІР2М2гОз (М--НІ. т/л: 409,1; знайдено: 4091.
Стадія 2: М-(2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2,3'-дигідро-1' Н- спіроЇциклопентан-1,24-(2,7|нафтиридин|-6'-іл)уметил)акриламід
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, Стадії з 2 по 6, з заміною 7-хлор-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-
З,4-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону б'-хлор-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1'Н- спіроЇциклопентан-1,24-(2,7|нафтиридин|-3'Є2'Н)-оном на Стадії 2. РХ-МС вирахувано для
СгаНавБ25МзОх (МАНІ т/2: 458,2; знайдено: 458,2. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 8,74 (І, У - 5,7 Гц, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 7,07 (1,9 - 8,1 Гц, 1Н), 6,34 (ад, У - 17,1, 10,3 Гу, 1Н), 6,15 (аа, У - 17,1, 2,0 Гц, 1Н), 5,65 (аа, У - 10,3, 2,0 Гц, 1Н), 4,87 (5, 2Н), 4,51 (0, 9 - 5,9 Гц, 2Н), 3,90 (5, 6Н), 2,38 (а, У - 14,4, 7,4 Гу, 2Н), 1,98 (а, У - 12,3, 6,4 Гц, 2Н), 1,87 - 1,73 (т, 4Н).
Приклад 6
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід -к (в);
Е
Я г то ММ й й щ:
М чо (в);
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 3, з заміною З-піридинаміну аніліном на Стадії 2. РХ-МС вирахувано для
Сг5Нгзб2МаО»4 (МАНІ. т/: 481,2; знайдено: 481,2.
Приклад 7
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридої 4,3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід -е /
Е
ХХ й то ММ й й «Л дк тр (в);
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним в Прикладі 3, з заміною З-піридинаміну 1-метил-1Н-піразол-З3-аміном на Стадії 2. РХ-МС вирахувано для СгзНгз2/Мв6Ох МАНІ т/: 485,2; знайдено: 485,2.
Приклад 8
Зо (5)-М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,3,4- тетрагідропіридоїЇ4, 3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід то
Е
ДГ то мм й д
ХК отр )
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 3, з заміною З-піридинаміну (5)-тетрагідрофуран-3З-аміном на Стадії 2. РХ-МС вирахувано для СгзНа5Р2МаОзв МАНІ т/л: 475,2; знайдено: 475,1.
Приклад 9
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(3,3-дифлуорциклобутил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід то
Е Е
Х Дг то ММ
Е д «ХК дк а (в;
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 3, з заміною З-піридинаміну З,З-дифлуороциклобутанаміном на Стадії 2. РХ-МС вирахувано для СгзНгзібаМаОх МАНІ. т/л: 495,2; знайдено: 495,2.
Приклад 10
М-((1-циклопропіл-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід - (є;
Е
(ДА то мм
Е - чщщ а о
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну циклопропанаміном на Стадії 1 РХ-МС вирахувано для
Сг2НгзБ2МаОза (МАНІ т/2: 445,2; знайдено: 445,2.
Приклад 11
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-метоксиетил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо(|4,3-4|Іпіримідин 7-ілуметил)акриламід то
Е
Д
(в;
Е д чщщк а (в;
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну 2-метоксиетанаміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для
СгаНабБ26»МаО5 (МАНІ т/л: 463,2; знайдено: 463,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6. 8,831, - 5,7
Гц, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 7,36 (5,1Н), 7,07 4,9 -8,2 Гц, 1Н), 6,33 (ай, У - 17,1, 10,2 Гу, 1Н), 6,15 (да, У - 17,1, 2,0 Гц, 1Н), 5,68 (ай, 9 - 10,2, 2,0 Гу, 1Н), 4,82 (5, 2Н), 4,52 (ад4,9-5,8 Гц, 2Н), 4,06, 9 - 5,6 Гц, 2Н), 3,89 (5, 6Н), 3,55 (І, У - 5,6 Гц, 2Н), 3,22 (5, ЗН).
Приклад 12
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-пропіл-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3- апіримідин-7-ілуметил)іакриламід - (є;
Е
Д
Зо М М
Е - «ХК
М Ве (в;
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етанаміна пропан-1-аміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для
Сг2НабР2МаОза (МАНІ т/2: 447 2; знайдено: 447,2
Приклад 13
М-((1-(циклопропілметил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід то
Е уві то ММ
Е д «ХК дк
М Ве о
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну циклопропілметанаміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для СгзНгбБ2МаО»х МАНІ т/2: 459,2; знайдено: 459,1.
Приклад 14
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2,2-дифлуороеєтил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід ве
Е
Д
Е то М Мр
Е д Е чщщ
М Ве (в;
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним в Прикладі 2, з заміною етиламіну 2,2-дифлуороетанаміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для
Сг На БаМаОз4 (МАНІ. т/2: 469,2; знайдено: 469,1.
Приклад 15
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-ізопропіл-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід то
Е
ХХ то ММ
Е д «ХК дк
М Ве (в;
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну пропан-2-аміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для
Сг2НабР2МаОза (МАНІ т/2: 447 2; знайдено: 447,2
Приклад 16
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(3-флуоробензил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід - Е (Ф)
Е
Д то М" м
Е д «ХК
М чо )
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну (З-флуорофеніл)метанаміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для СгвНгаЕзМаОх МАНІ т/л: 513,2; знайдено: 513,2
Приклад 17
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піридин-З-ілметил)-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід о м
Е -
Д то М" м й й
І щк мор о
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну піридин-3-ілметанаміном на Стадії 1 РХ-МС вирахувано для Сг5НаР2М5Ох (МАНІ т/г: 496,2; знайдено: 496,2
Приклад 18
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-((1-метил-1Н-піразол-4-ілуметил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід к / (в) мМ
Е -д
Х ри то Мом
Е а «Х в тр (в)
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну піридин-3-ілметанаміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для СгаНг5Р2МвОх (МАНІ т/г: 499,2; знайдено: 499,2
Приклад 19 (!)-М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(тетрагідрофуран-З-іл)метил-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід - (є; (Ф,;
Е
Д у то мм
Е - «ХК а (в;
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну (К)-(тетрагідрофуран-3-іл)метанаміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для СгаНаг7Р2МаОз (МАНІ. т/: 489,2; знайдено: 489,2
Приклад 20
М-((1-(ціанометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід - (є;
Е
Д то М" См Тем
Е д чщщк а (в;
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну 2-аміноацетонітрилом на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для
С2іНгоб2М5Ох (МАНІ т/: 444 2; знайдено: 444 2
Приклад 21
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(2,2,2-трифлуороеєтил)-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3 З|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід ве
Е
Д
- раль (в) М М 0 сСЕ»з
Е - «ХК а (в;
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну 2,2,2-трифлуороетанаміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для СгіНгоб5МаОх МАНІ. т/л: 487,1; знайдено: 487,1
Приклад 22
М-((3-(2,6-дифлуортор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої4,3- а|піримідин-7-іл)уметил)акриламід
-
Е
Х то мм й д «Кв м з )
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну метиламіном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для
СгоНгї Б2МаОз4 (МАНІ т/2: 419,2; знайдено: 419,1
Приклад 23
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,2,3,4- тетрагідропіридоїЇ4, 3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід о
Е
Я г то Мом
Е - «Кк м чо (в)
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну тетрагідро-2Н-піран-4-аміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для СгаНаг7Р2МаОз (МАНІ. т/: 489,2; знайдено: 489,2
Приклад 24
М-((7-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-5,5-диметил-б-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-2,7- нафтиридин-3-іл)метил)акриламід - (в) й (в) то м
Р й «ЖК вк м з о
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним в Прикладі 1, з заміною 1-бром-2-хлороетану метиліодидом на Стадії 6. РХ-МС вирахувано для
СгаНааБ2МзО»4 МАНІ т/: 432,2; знайдено: 432,2
Приклад 25
М-(1-циклобутил-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід - (в)
Е
Х С то Мом
Е - «Кк
М ае (в)
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну циклобутиламіном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для
СгзНабР2МаОха (МАНІ т/2: 459,2; знайдено: 459,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 8,82 (ї, У - 5,8 Гц,
1Н), 8,38 (5,1Н), 7,054, - 8,1 Гу, 1Н), 6,98 (5, 1Н), 6,33 (аа, У - 17,1, 10,2 Гц, 1Н), 6,14 (аа, о - 17,1, 2,0 Гц, 1Н), 5,67 (да, У - 10,2, 2,0 Гу, 1Н), 4,73 (5, 2Н), 4,50 (а, У - 5,9 Гц, 2Н), 4,45 - 4,38 (т, 1Н), 3,88 (5, 6Н), 2,49 (т, 2Н), 2,18 - 2,05 (т, 2Н), 1,77 - 1,69 (т, 2Н).
Приклад 26
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піридин-4-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід - (в) ве; то мб
Р -д м чо (в)
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 3, з заміною З-піридинаміну 4-амінопіридином на Стадії 2. РХ-МС вирахувано для
СгаНггБ2/М5Ох (МАНІ т/: 482,2; знайдено: 482,1
Приклад 27
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-флуороеєтил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід о ї
Зо М ме
Р до «ДЛ дк тр (в)
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну гідрохлоридом 2-флуороетиламіну на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для СгіНггЕзМаОх МАНІ. т/л: 451,2; знайдено: 451,1
Приклад 28
М-((1-циклопентил-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-7-іл)уметил)акриламід - (в)
Е
ХО то Мом й -
М ше (в)
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 3, з заміною З-піридинаміну циклопентиламіном на Стадії 2. РХ-МС вирахувано для СгаНг7Б2МаО4 МАНІ т/2: 473,2; знайдено: 473,1
Приклад 29
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-ізобутил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід о рі о М т
Е д чщ: м з (в)
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну 2-метилпропан-1-аміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для СгзНа?7Р2МаОх (МАНІ т/г: 461,2; знайдено: 461,2
Приклад 30
М-(1-(циклобутилметил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7-іл)уметил)акриламід о
Е
Х ) то Мом
Е - м Ве (в)
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну циклобутилметанаміном на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для СгаНг7Б2МаО4 МАНІ т/2: 473,2; знайдено: 473,2
Приклад 31 (5)-М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(тетрагідрофуран-3-іл)метил-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід - кож
Я то ММ
Е д чщ: мор о
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, з заміною етиламіну на (5)-(тетрагідрофуран-3-іл)метанамін на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для СгаНаг7Р2МаОз (МАНІ. т/: 489,2; знайдено: 489,2
Приклад 32
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-((1-метилпіперидин-4-іл)метил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід
М ве
Е
Д ве Мом й й «Хв ла ще )
Стадія 1: 4-хлор-5 -(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніламіно)метил)піколінонітрил о
Е то МН. с й 4 щі
М Б
Суміш М-(4,6-дихлоропіридин-3-іл)уметил|-2,6-дифлуор-3,5-диметоксианіліну (отриманого, як у Прикладі 1, Стадії 2, 3,50 г, 10,0 ммоль), ціаніду цинку (0,79 г, 6,/ ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію (0) (0,92 Г, 1,0 ммоль) та 1,7- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (ІІ) в комплексі з дихлорметаном (1:1) 0,82 г, 1,0 ммоль) в М,М-диметилформаміді (50 мл) нагрівали за 125-130" С в атмосфері М2 протягом 1,5 годин. Потім реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, погасили насиченим водним розчином МаНсСоОз та екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О», відфільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на силікагелі (елюючи 0-25956 ЕЮАСс в гексані) з утворенням 2,57 г цільового продукта. РХ-МС вирахувано для Сі5НІзСІР2МзО» ІМ--НІ" т/2: 340,1; знайдено: 340,0
Стадія 2: трет-бутил-4-177-ціано-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-3,4- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-1(2Н)- іл|метил)піперидин-1-карбокслат
М то
Е
Х то Мом й - щі й м
Суміш 4-хлор-5-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)піридин-2-карбонітрилу (200 мг, 0,6 ммоль), трет-бутил-4-(амінометил)піперидинкарбоксилату (170 мкл, 0,82 ммоль), ацетату паладію (13 мг, 0,059 ммоль), (К)-(-)-2,2'-біс (дифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (37 мг, 0,059 ммоль) та карбонату цезія (580 мг, 1,8 ммоль), що перемішується в 1,4-діоксані (10 мл) нагрівали за 110" С в атмосфері М2 протягом 5 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, розбавили етилацетатом, відфільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок безпосередньо використали на наступній стадії без додаткової очистки.
За кімнатної температури послідовно додали М,М-дізопропілетиламін (620 мкл, 3,5 ммоль) та трифосген (170 мг, 0,59 ммоль). Через 30 хвилин додали Маон (2 М у воді, 2 мл). Отриману суміш перемішували за 30 "С протягом 1 години. Реакційну суміш погасили насиченим водним розчином МанНсСОз та екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О», відфільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на силікагелі (елюючи 0-4595 ЕЮАсС в
Зо гексані) з утворенням 0,20 г цільового продукта. РХ-МС вирахувано для С27НзіР26М5МаОз (М--Ма|" т/2: 566,2; знайдено: 566,2
Стадія 3: трет-бутил-4-((7-(амінометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-3,4- дигідропіридоЇ4,3-4|піримідин-1(2Н)- ілуметил)піперидин-1-карбоксилат
М то
Е
Д то ММ
Е д
Бе МН»
До розчину трет-бутил-4-177-ціано-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-3,4- дигідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-1(2Н)- іл|метил)піперидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,4 ммоль) в метанолі (5,0 мл) за кімнатної температури послідовно додали НСЇІ (1,0 М у воді, 680 мкл, 0,68 ммоль) та Ра/С (1095 мас./мас., 20 мг). Отриману суміш перемішували за кімнатної температури в атмосфері Не протягом 2 годин. Реакційну суміш відфільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску з утворенням неочищеного продукта у вигляді його солі з НСІ. РХ-МС вирахувано для С27Нзв2М5О5 (МАНІ т/2 548,3; знайдено: 548,3.
Стадія 4: трет-бутил-4-((7-(акриламідометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо- 3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин 1(2Н)- іл)уметил)піперидин-1-карбоксилат
М то
Е
Д
- (в) М М й до «ДЛ в
М у в)
До розчину трет-бутил-4-((7-(амінометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-3,4- дигідропіридоЇ4,3-4|піримідин-1(2Н)- ілуметил)піперидин-1-карбоксилата (186 мг, 0,34 ммоль), що перемішується в ацетонітрилі (2 мл) за кімнатної температури послідовно додали триетиламін (160 мкл, 1,1 ммоль) та 2-пропеноїлхлорид (27 мкл, 0,34 ммоль). Через 30 хв реакційну суміш погасили додаванням насиченого водного розчину МанСоОз та екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О5, відфільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на силікагелі (елюючи сумішю Е(Ас 0-10095 в ДХМ) з утворенням 0,09 г цільового продукта. РХ-МС вирахувано для СзоНзвЕ2М5Ов (МАНІ т/2 602,3; знайдено: 602,2.
Стадія 5: М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піперидин-4-ілметил)-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламід
Н
М о
Е
Х ве Мом й й «ХЛ в м ЧО в)
До розчину трет-бутил-4-((7-(акриламідометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо- 3,4-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-1(2Н)- ілуметил)піперидин-1-карбоксилата (90 мг, 0,15 ммоль)
в ДХМ (1 мл), що перемішується, за кімнатної температури додали ТФА (1 мл). Через 1 год леткі речовини видалили при зниженому тиску з утворенням цільового продукта у вигляді його солі з
ТФА. РХ-МС вирахувано для С2г5Нзоб2М5Ох МАНІ" т/л: 502,2; знайдено: 502,2.
Стадія 6: М-(3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1-метилпіперидин-4-іл)метил)-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7-іл)уметил)акриламід
До розчину 2,2,2--рифлуороацетату /М-(Ц3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1- (піперидин-4-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4, За|піримідин-7-іл|метиліакриламіда (15 мг, 0,030 ммоль) в тетрагідрофурані (1 мл), що перемішується, за кімнатної температури послідовно додали формальдегід (10,0 М У воді, 6,2 мкл, 0,062 ммоль) та М,М- дізопропілетиламін (14 мкл, 0,082 ммоль). Через 5 хвилин додали триацетоксиборогідрид натрію (13 мг, 0,062 ммоль). Ще через 2 год реакційну суміш розбавили Меон та очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (рн : 10, ацетонітрил/вода МНАОН) з утворенням цільового продукта. РХ-
МС вирахувано для СгвНзг2М5Ох4 МАНІ т/л: 516,2; знайдено: 516,2.
Приклад 33 метил-4-((7-(акриламідометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-3,4- дигідропіридо|4,3-іпіримідин-1(2Н)- ілуметил)піперидин-1-карбоксилат
М о
Е
Д
Ве Мом й й щ м з в)
До розчину М-1/13-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піперидин-4-илметил)-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл|метиліакриламід 2,2,2-трифлуороацетату (отриманого, як у Прикладі 32, Стадії 5, 15 мг, 0,030 ммоль) в тетрагідрофурані (1,0 мл), що перемішується, за кімнатної температури послідовно додали М,М-діїззопропілетиламін ( 14 мкл, 0,082 ммоль) та метилхлороформіат (2,4 мкл, 0,031 ммоль). Через 30 хвилин реакційну суміш розбавили МЕеЕОН та очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ (рн о - 10, ацетонітрил/'вода ї- МНАОН) з утворенням цільового продукта. РХ-МС вирахувано для С27НзгЕ2М5Ов (М--НІ" т/л: 560,2; знайдено: 560,3
Приклад 34 4-(7--Акриламідометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-3,4-дигідропіридої|4,3-
Фпіримідин-1(2Н)- іл)уметил)-М-ізопропілпіперидин-1-карбоксамід ще й - М о
Е
Х
- о М М й - вк
М ве о
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним
Зо в Прикладі 33, з заміною 2-ізоціанатопропану метилхлороформіатом. РХ-МС вирахувано для
СгоНзР2МвО5 (М-А-НІ" т/2: 587,3; знайдено: 587,2
Приклад 35
М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-((1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)уметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7-іл)уметил)акриламід ох що
М о
Е
Х ве Мом й й «ХК м з в)
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним в Прикладі 33, з заміною метилсульфонілхлориду метилхлороформіатом. РХ-МС вирахувано для СгвНагб2М5О65 (МАНІ т/2: 580,2; знайдено: 580,1
Приклад 36
М-((3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід - (в) о - (в) М М
СІ де
Хв
М з в)
Стадія 1: М-(3,5-диметоксифеніл)ацетамід - (в; .д. (в; ЖК. (в)
До розчину 3,5-диметоксианіліна (15,0 г, 97,9 ммоль) в толуені (200 мл), що перемішується, по краплям додали оцтовий ангідрид (10,2 мл, 108 ммоль). Через З години реакційну суміш розбавили 100 мл гексану, відфільтрували та тверду речовину промили толуеном/гексаном (271, 30 мл), потім гексаном. Тверду речовину сушили при зниженому тиску з утворенням цільової сполуки (18,9 г). РХ-МС вирахувано для СіоНі«МОз ІМ--НІ" ту/л: 196,1; знайдено: 196,2.
Стадія 2: М-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифеніл)ацетамід о
СІ ц Х (в) М сіл
До суспензії М-(3,5-диметоксифеніл)ацетаміда (16,0 г, 82,0 ммоль), що перемішуються в ацетонітрилі (200 мл), протягом 5 хвилин за 0" С по краплям додавали сульфурилхлорид (13,0 мл, 160 ммоль). Через 30 хвилин реакційну суміш погасили насиченим водним розчином
МансСоОз (125 мл), відфільтрували та тверду речовину промивали водою та гексаном з утворенням цільового продукта (8,5 г). Фільтрат розбавили 100 мл насиченого водного розчину
Мансо»з, потім екстрагували ЕАс. Органічні фази об'єднали, промили водою, сушили над
Маг?5О», відфільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на силікагелі (еєлюючи 0-4095 ЕОАс в гексані) з утворенням додаткової порції 10,0 г цільового продукта. РХ-МС вирахувано для СтіоНі2С12МОз МАНІ т/2: 264,0; знайдено: 263,9 «Стадія 3: 2,6-дихлор-3,5-диметоксианілін
-
СІ
7о МН» (7
М-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифеніл)ацетамід (8,5 г, 32 ммоль) розчинили в етанолі (160 мл), потім додали розчин гідроксида калія (9,0 г, 160 ммоль) у воді (80 мл). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником та перемішували протягом 48 годин. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури білий осад зібрали фільтруванням та промили холодною водою, потім сушили з утворенням цільового продукта (6,0 г). РХ-МС вирахувано для
СвНіоСі2МО» (М.-НІ. т/л: 222,0; знайдено: 221,9
Стадія 4: 2,6-дихлор-М-((4,6-дихлорпіридин-3-іл)уметил)-3,5-диметоксианілін - (в) (ФІ то МН (ФІ де щі
М (ФІ
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 1, Стадії 2, з заміною 2,6-дифлуор-3,5-диметоксианіліна 2,6-дихлор-3,5- диметоксианіліном. РХ-МС вирахувано для Сі4НізСіаМ2О» МАНІ" т/2: 381,0; знайдено: 381,0
Стадія 5: М-(3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, З заміною 2,6-дифлуор-М-(4,б-дихлоропіридин-3-ілуметил)-3,5- диметоксианіліна 2,6б-дихлор-М-(4,6-дихлорпіридин-3-іл)уметил)-3,5-диметоксианіліном (Стадія 4) на Стадії 1. РХ-МС вирахувано для СгіНгзСі2МаОх МАНІ. т/2: 465,1; знайдено: 465,1
Приклад 37
М-(2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-5'-метил-3'-оксо-2,3'-дигідро-1' Н- спіроЇциклопропан-1,242-(2,7|нафтиридин|-6'-ілуметил)акриламід - (в)
Е
ІФ) - о М й й «Хв
М чо (в)
Стадія 1: (4,6-дихлор-5-метилпіридин-3-іл)уметанол (97 не і Те -
М (97
До розчину етил-4,6-дихлор-5-метилнікотинату (6,70 г, 28,6 ммоль) в метиленхлориді (100 мл), що перемішується, за -78 "С по краплям додавали діїзобутилалюміній гідрид (1,0 М в толуені, 60 мл, 60 ммоль). Через 1 годину реакційну суміш погасили насиченим водним розчином тартрату натрію калія (7 мл), потім перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Органічну фазу відділили та водну фазу екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні фази
Зо сушили над М95О», відфільтрували та концентрували при зниженому тиску з утворенням неочищеного продукта (5,46 г). РХ-МС вирахувано для С7НаеСіІ2МО (МАНІ. т/: 192,0; знайдено: 192,0
Стадія 2: М-((4,6-дихлор-5-метилпіридин-3-іл)уметил-2,6-дифлуортор-3,5-диметоксианілін о
Е ве Мн й - що
М СІ
До розчину (4,6-дихлор-5-метилпіридин-З-іл) ометанола (5,46 г, 284 ммоль) в метиленхлориді (100 мл), що перемішується, за 0"С послідовно додали /-М,М- діізопропілетиламін (9,90 мл, 56,9 ммоль) та метансульфонілхлорид (2,9 мл, 37 ммоль). Через 2 години реакційну суміш погасили насиченим водним розчином Мансо» та екстрагували ДХМ (3 х 100 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над МозО», відфільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок використали на наступній стадії без додаткової очистки. 2,6-дифлуор-3,5-диметоксианілін (7,5 г, 40 ммоль) додали до зазначеного вище залишку в
М,М-діїзопропілетиламіні (24 мл, 140 ммоль). Отриману суміш перемішували за 1007 С протягом ночі. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, погасили насиченим водним розчином МанНсСоОз, та екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О», відфільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на силікагелі (елюювання 0-2595 ЕТОАс в гексані) з утворенням 7,5 г цільового продукта. РХ-МС вирахувано для Сі5Ні5Сіг2Р2М2гО» МАНІ" т/2: 363,0; знайдено: 363,0
Стадія 3: 6'-хлор-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-5'-метил-1 Н-спіроЇциклопропан-1,4"- (2,7|нафтиридині|-3'(2'Н)-он - (в) й в) то М й - ще
М СІ
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 1, Стадій 3-6, з заміною М-(4,6-дихлоропіридин-3-іл)уметил)-2,6-дифлуор-3,5- диметоксианіліна М-(4,б-дихлор-5-метилпіридин-3-іл)метил-2,6-дифлуор-3,5-диметоксианіліном (Стадія 2) на Стадії 3. РХ-МС вирахувано для С19НівСІР2М2Оз МАНІ" т/;: 395,1; знайдено: 395,1.
Стадія 4: М-(2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-5'-метил-3'-оксо-2",3'-дигідро-1'Н- спіроЇциклопропан-1,242-(2,7|нафтиридин|-6'-ілуметил)акриламід
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 2, Стадій 2-6, з заміною 7-хлор-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-3,4- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-она 6'-хлор-2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-5'-метил-
Зо 1"Н-спіроЇциклопропан-1,4-(2,7|нафтиридині|-3'-2'Н)-оном (Стадія 3) на Стадії 2. РХ-МС вирахувано для СгзНагаР2МзОх (М «я НІ: т/: 444 2; знайдено: 444 2.
Приклад А
ЕСЕК Ферментативний аналіз
Інгібіторну активність ілюстративних прикладів сполук вимірювали в ферментному аналізі, что вимірює фосфорилювання пептидів з використанням вимірювань ЕКЕТ для визначення утворення продукта. Інгібітори серійно розбавляли в ДМСО та об'єм 0,5 мкл переносили в лунки 384-лункового планшета. Для ЕОЕКЗ в планшет додавали 10 мкл ферменту ЕСЕКЗ (Міїйіроге), розведеного в аналітичному буфері (50 мМ НЕРЕБ, 10 мМ Масі», 1 мМ ЕСТА, 0,0195 Твін-20, 5
ММ ОТТт, рН 7,5) та інкубували протягом від 5-10 хвилин та до 4 годин. Відповідні засоби контролю (заготовка ферменту та фермент без інгібітора) були включені в планшет. Аналіз інціювали додаванням 10 мкл розчину, що містить біотинільований пептидний субстрат
ЕОЕОЕРЕСОМЕЕМЛЕ (5ЕБЕО ІО МО: 1) та АТФ (кінцеві концентрації 500 нМ та 140 мкМ, відповідно) в аналітичному буфері в лунках. Планшет інкубували за 25 "С протягом 1 години.
Реакції завершили додаванням 10 мкл/лунка розчину для гашення (50 мМ Трис, 150 мМ масі, 0,5 мг/мл БСА, рН 7,8, 30 мМ ЕДТА з реагентами Режіп ЕІтег Гапсе на 3,75 нМ Еи-антитіло
РУ2О та 180 нм АРС-стрептавідин). Перед скануванням лунок на планшетному рідері Рпегаєіаг (ВМО Гаріесі) планшету давали можливість урівноважитися протягом -- 1 години.
ЕСЕВІ, ГОЕВН2 та РЯЕН4 вимірюють в еквівалентних умовах з наступними змінами в концентраціях ферменту та АТФ: РГСЕВІ, 0,02 нМ та 210 мкМ відповідно, ЕСЕН2, 0,01 нМ та 100 мкМ, відповідно та ЕСЕН4, 0,04 нМ та 600 мкМ, відповідно. Ферменти були придбані у
МіпПіроге або Іпмігодеп.
СтарпРад ргізт3 використовувався для аналізу даних. Значения ІСво були отримані шляхом підгонки даних до рівняння для сигмоїдальної кривої доза-відповідь зі змінним нахилом. М - нижній - (верхній-нижній)Л! - 10 27 («(ІодіСьо-ХУНІіїЇБІоре)), де Х дорівнює логарифму концентрації та М являє собою відповідь. Сполуки, що мають ІСво 1мкМ або менш вважаються активними.
Було встановлено, що сполуки з даного винаходу є селективними інгібіторами ЕСЕК4А відповідно до ЕСЕ ферментативнго аналізу. В Таблиці 1 наведені дані ІСзхо для сполук з даного винаходу, які аналізуються в ферментативному аналізі ЕСЕК після розведення в аналітичному буфері, що були додані в планшет та попередньо інкубовані протягом 4 годин. Символ: «» позначає ІСво менше, ніж 10 нМ; «ї-» позначає ІСвхо, більше, ніж або рівну 10 нМ, але менше, ніж 30 нМ; «ї--я» позначає ІСзхо, більше, ніж або рівну 30 нМ, але менше, ніж 200 нМ; та "ня" позначає ІСзо, більше, ніж або рівну 200 нМ.
Таблиця 1
ІСво (НІМ) ІСво (НІМ) ІСво (НМ) ІСво (НМ) 77861 нн1001171зн1101171зн11010101017771111 51 81110110 78111011
У Таблиці 2 наведені дані ІСзо для сполук з даного винаходу, які досліджувалися в ЕСЕК ферментативному аналізі після розведення в аналітичному буфері, що були додані в планшет та попередньо інкубовані протягом 5-10 хвилин. Символ: «ж» позначає ІСво менше, ніж 10 нМ; «в» позначає ІСзо більше, ніж або рівну 10 нМ, але менше, ніж 30 нМ; «ї--ж-» позначає ІСвхо більше, ніж або рівну 30 нМ, але менше, ніж 200 нМ; та "яння" позначає ІСзо більше, ніж або рівну 200 нМ.
Таблиця 2
І ІСво (ПМ ІСво (НМ ІСво (ПМ ІСво (НМ
Приклад В
ЕСЕВА Клітинні та Іп Мімо дослідження
ЕСЕКА4 ингібуюча активність ілюстративних прикладів сполук в клітинах, тканинах та/або тваринах може бути проілюстрована відповідно до одного або декількох дослідженнь або моделей, описаних в даній галузі техніки, таких як, , наприклад, в Егепсі еї аї. "Тагдейпд ЕСЕКА
Іпіпірі5 НераїйосеїІшаг Сагсіпота іп Ргесіїпісаї Моизе Модеї5," РГо5 ОМЕ, травень 2012, Том 7,
Випуск 5, е36713, що включено до даного документу у повному обсязі шляхом посилання.
Різні модифікації винаходу, на додаток до описаних тут, будуть очевидні фахівцям в даній галузі техніки з попереднього опису. Також призначено, щоб такі модифікації охоплювалися обсягом формули винаходу, що додається. Кожне посилання, включаючи всі патенти, заявки на патент та публікації, що наведені в цій заявці, включено до даного документу у повному обсязі шляхом посилання.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«110» Іпсуїеє Согрогаїййоп «120» БІЦИКЛІЧНІ ГЕТЕРОЦИКЛИ У ЯКОСТІ ІНГІБІТОРІВ ага «130» 20443-0392М/01 «1505 05 62/192,661 -1515 2015-07-15 «1505 05 62/118,699 -1515 2015-02-20 -160О5 1 «170» РазізЕО для М/іпаом» версії 4.0 «-2105 1 «-211515 «212» Білок 213» Штучна послідовність «020» «223» синтетичний пептид «4005» 1 сій іп спи Авр Си Рго Спи СІу Авр Туг Рпе Спи Тгр Геи Сі
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ1. Сполука Формули (Ії)Ов: в во Ж во мс 2 Кк дех х ре Ме? 12 Мости ув о, (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х' являє собою СЕ"ОВ"! або МА; Х являє собою М або СІ;В' являє собою Сі-залкіл або С.і-згалогеноалкіл;В2 являє собою Н, галоген, С.-залкіл, Сі-згалогеноалкіл, СМ або С:-залкокси; ВЗ являє собою Н, галоген, С.-залкіл, Сі-згалогеноалкіл, СМ або С:-залкокси; В" являє собою Сз-залкіл або С.-згалогеноалкіл;В? являє собою Н, галоген, С.-залкіл, Сі-згалогеноалкіл, СМ або С:-залкокси;В? вибраний з Н, галогену, СМ, ОВ", 5 С(О)МАВЯ, ОС(ОМАВЯ, МАЯ, МАС(О)ВЯ, МАСО(О00)ОНа, МАС(ОМАЄНЯ, МАеБ(ОВР МАВ(О2вМ, МАБ(О)2»МАевЯ (ОВ, З(О)МАеНЯ 5(О)2НР, 5(О)2МАеВЯ, Сі валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сі:-єгалогеноалкілу, фенілу, Сзєциклоалкілу, 5-6--ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7-ч-ленного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; причому зазначені С--валкільні, Сг-єалкенільні, Сг-валкінільні, фенільні, Сз-єциклоалкільні, 5-6- членні гетероарильні та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи КУ, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В'сА;А" вибраний з Н, С(О)МАНЯ, (СО), (ОМАНУ, 5(О)2А, 5(0)2МАВЯ, С. валкілу, Со-валкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єгалогеноалкілу, фенілу, Сз-єциклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7--ленного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; причому зазначені С:-валкільні, Сг-єалкенільні, Сг-вєалкінільні, фенільні, Сз- вциклоалкільні, 5-6--ленні гетероарильні та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи К", кожна,необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В'сА;Ї являє собою Се;АВ? являє собою Н;В'Ї та КК", кожний, незалежно вибрані з Н, Сі-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалогеноалкілу, Св-сарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарильного фрагмента, щоКо) містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-10-членного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; причому зазначені С.-валкільні, Сго-єалкенільні, Сг-валкінільні, Св-оарильні, Сз-оциклоалкільні, 5-10-членні гетероарильні та 4-10-членні гетероциклоалкільні групи КО та В", кожна, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 ВА;ВА, у кожному випадку, незалежно вибраний з галогену, СМ, МО», ОН, 58, С(О)В, сС(б)МмАенвнЯ, с()ОВа, ОосС()ВМ, ОоС()МАева, сб(-МА)МАсАЯ, 0 МАчО(-МАе МАВ, МАЯ МА С(О)НР, МАС) ОНаї, 0 МАС(О)МАсНЯ, МА Б(О)ВМ, 0 МАеБ(О)2В, МАО(О)2МАс Я Б(ОВМ, Б(О)МААЯ 5(О)2НР, 5(О)2МАеВЯ, Сі-валкілу, Сгвалкенілу, С»- валкінілу, Сі-єгалогеноалкілу, фенілу, Сзєциклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарильного фрагмента,що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7--ленного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; причому зазначені С:-валкільні, Сг-єалкенільні, Сг-вєалкінільні, фенільні, Сз- вциклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні та 4-7-ч-ленні гетероциклоалкільні групи КА, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В»;Ва, В, Ве та 9, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н, С:-лзалкілу, Сго-алкенілу, Со- 4алкінілу, Сі--галогеноалкілу, фенілу, Сз-єциклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарильного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5, та 4-7--ленного гетероциклоалкільного фрагмента, що містить карбон та 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5; причому зазначені С.-залкільні, Сг--алкенільні, Сг-4-алкінільні, фенільні, Сз- вциклоалкільні, 5-6-членні гетероарильні та 4-7-членні гетероциклоалкільні групи 2", ДР, де: та дея, кожна, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Б»; альтернативно, Ве" та В разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, що необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ; Ве", у кожному випадку, являє собою Н або Сі.-лалкіл; альтернативно, КО та А" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5- ; 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу; причому зазначені 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членні циклоалкільні групи та 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членні гетероциклоалкільні групи, кожна, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 В'СА; В": являє собою Н; В"?, у кожному випадку, незалежно вибраний з галогену, СМ, МО», ОВе?, 582, С(О)В», С(О)МАвЯ (С(0)0На, ОС(О)НР, ОС(О)МАНЯ МАЯ МАС(О)В, МАСОВУ, МмАС(ОМАВЯ МАБ(О)Вя, МА5(О)28я, МАБ(О)2МАеВея, 5(0)8Ря, (ОМА, 5(О)2В, 5(0)2МАе Ве», С. залкілу, Сг-алкенілу, Сг-4алкінілу та С:.4галогеноалкілу; Ве, де та 99, у кожному випадку, незалежно вибрані з Н та С.-лалкілу; та В, у кожному випадку, незалежно являє собою С.-залкіл.2. Сполука за п. 1 Формули (Ії) Ов? 3 во о в'! в'о М 'о ве2 СХ хх До ЯМА ді? і; (1) або її фармацевтично прийнятна сіль.3. Сполука за п. 1 Формули (І) ов в3 во о в! в'о М Во р2 Сх о (1) або її фармацевтично прийнятна сіль.4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К2 являє собою Е та АВ: являє собою РЕ.5. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 Формули (М)Осн Е о в"! нНзсо М в'о Е СХ Ж м чі М в: ОО або її фармацевтично прийнятна сіль.б. Сполука за п. 1 Формули (МІ) Осн Е о р «В! нзЗсо М М Е т СХ Ж м чо М в: О м або її фармацевтично прийнятна сіль.7. Сполука за п. 1 або 6, де К" являє собою С:-валкіл, феніл, 5- або б-ч-ленний гетероарил, Сз. вциклоалкіл або 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-2 членами, вибраними з галогену, С:-4алкілу, СМ, С.:-4«галогеноалкілу, Сі-алкокси, фенілу, Сз- вциклоалкілу, 5- або б--ленного гетероарилу або 4-6--ленного гетероциклоалкілу.8. Сполука за пп. 1, б та 7, де Б' являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ціанометил, 2,2,2-трифлуороетил, феніл, З-піридил, 1-метил-1Н-піразол-З-іл, 1-метил-1Н- піразол-4-іл, тетрагідрофуран-З-іл, З3,З-дифлуороциклобутил, 2-метоксіетил, циклопропіл, циклопропілметил, 2,2-дифлуороетил, бензил, 3З-флуоробензил, піридин-З3-ілметил, (1-метил- 1Н-піразол-4-іл)метил, (1-метил-1Н-піразол-З-іл)уметил, (тетрагідрофураніл-з-ілуметил, -2- флуороетил, 4-піридил, (1-метилпіперидин-4-іл)метил, (1-метоксикарбонілпіперидин-4-іл)уметил, (1-метилсульфонілпіперидин-4-іл)уметил, тетрагідропіран-4-іл, циклобутил, циклопентил, ізобутил, 1-(циклобутилметил) або 4-метил-М-ізопропілпіперидин-1-карбоксамід.9. Сполука за будь-яким із пп. 1 та 6-8, де К" являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, н- бутил, ціанометил, 2,2,2-трифлуороетил, феніл, З-піридил, 1-метил-1Н-піразол-З-іл, 1-метил- 1Н-піразол-4-іл, тетрагідрофуран-З-іл, 3,З-дифлуороциклобутил, 2-метоксіетил, циклопропіл, циклопропілметил, 2,2-дифлуороетил, бензил, 3З-флуоробензил, піридин-З3-ілметил, (1-метил- 1Н-піразол-4-іл)метил, (1-метил-1Н-піразол-3-іл)уметил або (тетрагідрофураніл-З3-іл)уметил.10. Сполука за будь-яким із пп. 1 та 6-9, де В" являє собою етил, пропіл, ізопропіл, ціанометил, 2,2,2-трифлуороетил, 2,2-дифлуороетил, феніл, З-піридил, 1-метил-1Н-піразол-зЗ-іл, тетрагідрофуран-3-іл, 3,3-дифлуороциклобутил, 2-метоксіетил, циклопропіл, циклопропілметил, З-флуоробензил, піридин-3-ілметил, (1-метил-1Н-піразол-4-іл)уметил або (тетрагідрофураніл-3- іл)уметил.11. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ко являє собою Сч- валкіл та ЕК" являє собою С-валкіл.12. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В"О та К", кожний, являють собою метил.13. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КО та В" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну групу.14. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ та К" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну або циклогексильну групу.15. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КО та В" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл або циклопентил.16. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КО та В" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну групу.17. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КО та КЕ" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу.18. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К"9 та В" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідропіранільну групу.19. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 та 7-18 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' та являють собою Сі-залкіл.20. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 та 7-18 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К' та являють собою метил.21. Сполука за будь-яким із пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х являє собою СН або М.22. Сполука за будь-яким із пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х являє собою сн.23. Сполука за будь-яким із пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х являє собою М.24. Сполука за п. 1, де сполука являє собою М-(Ц2'-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо- 2',3'-дигідро-1'Н-спіроЇциклопропан-1,42-І(2,7|нафтиридин|-6'-ілметил)іакриламід або його фармацевтично прийнятну сіль.25. Сполука за п. 1, де сполука являє собою М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2- оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)луакриламід або його фармацевтично прийнятну сіль.26. Сполука за п. 1, де сполука являє собою М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1- (піридин-3-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламід або його фармацевтично прийнятну сіль. Зо 27. Сполука за п. 1, де сполука являє собою М-((6-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-7"-оксо- 67-дигідро-5'Н-спіроЇциклопропан-1,8'-піридо|4,3-4|піримідин|-2"-ілуметил)іакриламід або його фармацевтично прийнятну сіль.28. Сполука за п. 1, де сполука являє собою М-((2'-(-2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо- 2',3'-дигідро-1'Н-спіроЇциклопентан-1,24-(2,7|нафтиридин|-6'-іл)уметил)акриламід або його фармацевтично прийнятну сіль.29. Сполука за п. 1, де сполуку вибрано з: М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин- 7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піридин-3-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-7-іл)уметил)акриламіду; М-(6-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-7"-оксо-6',7-дигідро-5'Н-спіроЇциклопропан-1,8'- піридо|4,3-4|піримідин|-2'-ілуметил)акриламіду; М-(2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-3'-оксо-2",3'-дигідро-1"Н-спіроЇциклопентан-1,24"- (2,7|нафтиридині|-6'-іл)уметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-феніл-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; (5)-М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(тетрагідрофуран-З-іл)-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7-іл)уметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(3,3-дифлуороциклобутил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((1-циклопропіл-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-метоксіетил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-пропіл-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((1-(циклопропілметил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4- бо тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7-іл)уметил)акриламіду;М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2,2-дифлуороеєтил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-ізопропіл-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(3-флуоробензил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піридин-З-ілметил)-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-((1-метил-1Н-піразол-4-ілуметил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7-іл)уметил)акриламіду; (8)-М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(тетрагідрофуран-З3-іл)метил)-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((1-(ціанометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду та М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(2,2,2-трифлуороеєтил)-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-іл)уметил)акриламіду або їх фармацевтично прийнятної солі.30. Сполука за п. 1, де сполуку вибрано з: М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- а|піримідин-7-іл)уметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((7-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-5,5-диметил-6б-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідро-2,7-нафтиридин- З-іл)уметил)акриламіду; М-(1-циклобутил-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(піридин-4-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-флуороеєтил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3- Зо а|піримідин-7-іл)уметил)акриламіду; М-((1-циклопентил-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-ізобутил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридої|4,3- д|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-(1-(циклобутилметил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; (5)-М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-1-(тетрагідрофуран-3-іл)метил)-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-7-ілуметил)акриламіду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-((1-метилпіперидин-4-іл)уметил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7-іл)уметил)акриламіду; метил-4-((7-(акриламідометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-3,4- дигідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-1(2Н)-іл)уметил)піперидин-1-карбоксилату; 4-(7-(акриламідометил)-3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-3,4-дигідропіридо|4,3- Фпіримідин-1(2Н)-іл)метил)-М-ізопропілпіперидин-1-карбоксаміду; М-((3-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-1-((1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)метил)-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7-ілуметил)акриламіду; ІМ-((3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридо|4,3-4|піримідин-7- іл)уметил)акриламіду та М-(2-(2,6-дифлуор-3,5-диметоксифеніл)-5'-метил-3'-оксо-2",3'-дигідро-1"Н-спіроЇциклопропан- 1,2-(2,7|нафтиридині|-6'-іл)уметил)акриламіду або їх фармацевтично прийнятної солі.31. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт.32. Спосіб інгібування ферменту ЕСЕК4, що включає приведення в контакт зазначеного ферменту зі сполукою за будь-яким із пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятною сіллю або композицією за п. 31.33. Спосіб лікування раку у пацієнта, що включає введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі або композиції за п. 31. бо 34. Спосіб лікування раку у пацієнта, що включає введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі або композиції за п. 31 в поєднанні з іншою терапією або терапевтичним агентом.35. Спосіб за п. 33 або п. 34, який відрізняється тим, що зазначений рак вибраний з гепатоцелюлярного раку, раку сечового міхура, раку молочної залози, раку шийки матки, раку товстої кишки, раку ендометрія, раку шлунка, раку голови та шиї, раку нирки, раку печінки, раку легенів, раку яєчника, раку передміхурової залози, раку стравоходу, раку жовчного міхура, раку підшлункової залози, раку щитовидної залози, раку шкіри, лейкемії, множинної мієломи, хронічної лімфоцитарної лімфоми, лейкозу Т-клітин у дорослих, лімфоми В-клітин, гострої мієлогенної лейкемії, лімфоми Ходжкіна або неходжкінської лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрема, лімфоми волосистої клітини, лімфоми Беркетта, гліобластоми, меланоми та рабдосаркоми.Зб. Спосіб за п. 33 або п. 34, який відрізняється тим, що зазначений рак вибраний з гепатоцелюлярного раку, раку молочної залози, раку сечового міхура, раку товстої кишки, меланоми, мезотеліоми, раку легенів, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози, раку яєчка, раку щитовидної залози, плоскоклітинного раку, гліобластоми, нейробластоми, раку матки та рабдосаркоми. 000 Компютернаверстка!, Скворцова.дГ (00000000 777 Міністерство розвитку економіки, торгівлітасільськогогосподарства України, (0000000 вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562118699P | 2015-02-20 | 2015-02-20 | |
US201562192661P | 2015-07-15 | 2015-07-15 | |
PCT/US2016/018770 WO2016134314A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-02-19 | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA121492C2 true UA121492C2 (uk) | 2020-06-10 |
Family
ID=55697447
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201709220A UA121492C2 (uk) | 2015-02-20 | 2016-02-19 | Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr4 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9890156B2 (uk) |
EP (1) | EP3259270A1 (uk) |
JP (2) | JP6716586B2 (uk) |
KR (1) | KR102643180B1 (uk) |
CN (2) | CN107438608B (uk) |
AU (2) | AU2016219816B2 (uk) |
BR (1) | BR112017017727B1 (uk) |
CA (1) | CA2976788C (uk) |
CL (1) | CL2017002122A1 (uk) |
CO (1) | CO2017008824A2 (uk) |
CR (1) | CR20170388A (uk) |
EA (1) | EA201791867A1 (uk) |
EC (1) | ECSP17062716A (uk) |
IL (1) | IL253869B (uk) |
MA (1) | MA41551A (uk) |
MX (2) | MX2017010672A (uk) |
MY (1) | MY187265A (uk) |
NZ (2) | NZ734594A (uk) |
PE (1) | PE20180050A1 (uk) |
PH (1) | PH12017501483A1 (uk) |
SG (2) | SG11201706495RA (uk) |
TW (2) | TWI817189B (uk) |
UA (1) | UA121492C2 (uk) |
WO (1) | WO2016134314A1 (uk) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
RS55908B1 (sr) | 2012-06-13 | 2017-09-29 | Incyte Holdings Corp | Substituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr |
BR112015000653A2 (pt) | 2012-07-11 | 2019-11-05 | Blueprint Medicines Corp | compostos inibidores do receptor de fator de crescimento de fibroblasto, sua composição farmacêutica e seus usos |
WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
MX367878B (es) | 2013-04-19 | 2019-09-10 | Incyte Holdings Corp | Heterociclos bicíclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr). |
BR112016008849B8 (pt) | 2013-10-25 | 2022-09-06 | Blueprint Medicines Corp | Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, uso dos referidos compostos e composições farmacêuticas |
US9695165B2 (en) | 2014-01-15 | 2017-07-04 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
ES2751669T3 (es) * | 2015-02-20 | 2020-04-01 | Incyte Corp | Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR |
WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
US20190192522A1 (en) | 2016-09-08 | 2019-06-27 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor 4 in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors |
WO2018055503A1 (en) | 2016-09-20 | 2018-03-29 | Novartis Ag | Combination comprising a pd-1 antagonist and an fgfr4 inhibitor |
PL3534902T3 (pl) | 2016-11-02 | 2023-03-27 | Novartis Ag | Skojarzenia inhibitorów fgfr4 i sekwestrantów kwasów żółciowych |
AR111960A1 (es) * | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
CA3074885A1 (en) | 2017-09-05 | 2019-03-14 | Bioardis Llc | Aromatic derivative, preparation method for same, and medical applications thereof |
KR20200138769A (ko) * | 2018-03-30 | 2020-12-10 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | Mat2A의 헤테로바이시클릭 억제제 및 암 치료를 위한 이의 사용 방법 |
MA52493A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Incyte Corp | Sels d'un inhibiteur de fgfr |
AU2019262195B2 (en) | 2018-05-04 | 2024-09-12 | Incyte Corporation | Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same |
WO2020177067A1 (en) | 2019-03-05 | 2020-09-10 | Bioardis Llc | Aromatic derivatives, preparation methods, and medical uses thereof |
US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CN115835908A (zh) | 2019-10-14 | 2023-03-21 | 因赛特公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环 |
WO2021076728A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
GB201915828D0 (en) * | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
CN112759593A (zh) | 2019-11-01 | 2021-05-07 | 北京伯汇生物技术有限公司 | 桥环并醛基吡啶衍生物及其应用 |
JP2023505258A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-08 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤としての三環式複素環 |
US11407750B2 (en) | 2019-12-04 | 2022-08-09 | Incyte Corporation | Derivatives of an FGFR inhibitor |
WO2021146424A1 (en) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
US11351149B2 (en) | 2020-09-03 | 2022-06-07 | Pfizer Inc. | Nitrile-containing antiviral compounds |
CN117062809A (zh) * | 2021-03-26 | 2023-11-14 | 杭州普洛药物研究院有限公司 | 双环杂环fgfr4抑制剂,包含其的药物组合物和制剂,及其应用 |
CA3215903A1 (en) | 2021-04-12 | 2022-10-20 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent |
CA3220274A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
WO2023091746A1 (en) | 2021-11-22 | 2023-05-25 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor |
WO2024193542A1 (en) * | 2023-03-20 | 2024-09-26 | Insilico Medicine Ip Limited | Inhibitors of fgfr2 and fgfr3 and uses thereof |
Family Cites Families (808)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE280853C (uk) | ||||
US850370A (en) | 1906-06-05 | 1907-04-16 | William L Hynes | Water-automobile. |
DE2156720A1 (de) | 1971-11-16 | 1973-05-24 | Bayer Ag | Pyrimido eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidine |
US3894021A (en) | 1974-01-28 | 1975-07-08 | Squibb & Sons Inc | Derivatives of 1,7-dihydro-2H-pyrazolo{8 4{40 ,3{40 :5,6{9 pyrido{8 4,3-D{9 pyrimidine-2,4-(3H)-diones |
JPS5120580B2 (uk) | 1974-06-19 | 1976-06-25 | ||
JPS522706Y2 (uk) | 1974-07-31 | 1977-01-21 | ||
US4347348A (en) | 1978-06-05 | 1982-08-31 | Chernikhov Alexei Y | Heat-resistant heterocyclic polymers and methods for producing same |
FR2428654A1 (fr) | 1978-06-13 | 1980-01-11 | Chernikhov Alexei | Polymeres heterocycliques thermostables et leurs procedes de preparation |
CH635828A5 (de) | 1978-08-30 | 1983-04-29 | Ciba Geigy Ag | N-substituierte imide und bisimide. |
CH641470A5 (de) | 1978-08-30 | 1984-02-29 | Ciba Geigy Ag | Imidgruppen enthaltende silane. |
US4339267A (en) | 1980-01-18 | 1982-07-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal sulfonamides |
US4405786A (en) | 1980-10-22 | 1983-09-20 | Plastics Engineering Company | Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives and an dienophile having ethylene groups |
US4405520A (en) | 1980-10-22 | 1983-09-20 | Plastics Engineering Company | Addition products of di-acetylene-terminated polymide derivatives and dienophiles having terminal maleimide grops |
US4405519A (en) | 1980-10-22 | 1983-09-20 | Plastics Engineering Company | Di-Acetylene-terminated polyimide derivatives |
US4402878A (en) | 1980-10-22 | 1983-09-06 | Plastics Engineering Company | Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives with a polyimide having terminal non-conjugated acetylene groups |
US4460773A (en) | 1982-02-05 | 1984-07-17 | Lion Corporation | 1-Phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b]pyrazine derivatives and process for preparing same |
DE3432983A1 (de) | 1983-09-07 | 1985-04-18 | Lion Corp., Tokio/Tokyo | 1,5-disubstituierte 1h-pyrazolo(3,4-b)-pyrazin-derivate und antitumormittel, die diese enthalten |
JPS62273979A (ja) | 1986-05-21 | 1987-11-28 | Lion Corp | 1,5−置換−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 |
JPS6310630A (ja) | 1986-06-23 | 1988-01-18 | Teijin Ltd | 芳香族ポリアミドイミドエ−テルの製造法 |
JPS6317882A (ja) | 1986-07-09 | 1988-01-25 | Lion Corp | 5−置換−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 |
JPS6336665U (uk) | 1986-08-27 | 1988-03-09 | ||
US4859672A (en) | 1986-10-29 | 1989-08-22 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone |
US4874803A (en) | 1987-09-21 | 1989-10-17 | Pennwalt Corporation | Dianhydride coupled polymer stabilizers |
DE3814549A1 (de) | 1987-10-30 | 1989-05-18 | Bayer Ag | N-substituierte derivate von 1-desoxynojirimycin und 1-desoxymannonojirimycin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln |
JPH029895A (ja) | 1988-06-28 | 1990-01-12 | Lion Corp | ヌクレオシド類似化合物及び抗腫瘍剤 |
DD280853A1 (de) | 1989-03-21 | 1990-07-18 | Akad Nauk Sssr | Bindemittel fuer elektroden, vorzugsweise fuer polymerelektroden |
US5159054A (en) | 1989-05-16 | 1992-10-27 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Synthesis of phthalonitrile resins containing ether and imide linkages |
JP2845957B2 (ja) | 1989-07-17 | 1999-01-13 | 三井化学株式会社 | イミド環を有する新規ジフェノール類およびその製造方法 |
US5726302A (en) | 1989-09-15 | 1998-03-10 | Gensia Inc. | Water soluble adenosine kinase inhibitors |
DE3937633A1 (de) | 1989-11-11 | 1991-05-16 | Bayer Ag | Heterocyclische verbindungen und deren verwendung als pigmente und farbstoffe |
US5342723A (en) | 1989-12-28 | 1994-08-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Biscationic acid amide and acid imide derivatives as charge controllers |
EP0507824B1 (de) | 1989-12-28 | 1994-10-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Biskationische säureamid- und -imidderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
JP2883670B2 (ja) | 1990-03-23 | 1999-04-19 | 三井化学株式会社 | イミド環を有する新規ビスフェノール類およびその製造方法 |
GB9113137D0 (en) | 1990-07-13 | 1991-08-07 | Ici Plc | Thioxo heterocycles |
JPH06501257A (ja) | 1990-10-03 | 1994-02-10 | コモンウェルス・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ・オーガニゼイション | ジアミノビスイミド化合物に基づくエポキシ樹脂 |
JPH04158084A (ja) | 1990-10-22 | 1992-06-01 | Fuji Photo Film Co Ltd | 記録材料 |
JPH04179576A (ja) | 1990-11-14 | 1992-06-26 | Fuji Photo Film Co Ltd | 記録材料 |
JPH04328121A (ja) | 1991-04-26 | 1992-11-17 | Sumitomo Bakelite Co Ltd | 半導体封止用エポキシ樹脂組成物 |
AU657986B2 (en) | 1991-06-14 | 1995-03-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Imidazo(1,5-a)quinoxalines |
DE4119767A1 (de) | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten |
US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
JP3279635B2 (ja) | 1992-05-18 | 2002-04-30 | 鐘淵化学工業株式会社 | ヒドロシリル基含有イミド化合物 |
JP3232123B2 (ja) | 1992-05-20 | 2001-11-26 | 鐘淵化学工業株式会社 | 硬化性組成物 |
CA2136606A1 (en) | 1992-05-28 | 1993-11-29 | Trevor C. Morton | Bismaleimide compounds |
CA2150566A1 (en) | 1992-12-07 | 1994-06-23 | Jonathan Howard Hodgkin | Bisnadimides |
EP0678106A4 (en) | 1993-01-11 | 1995-12-27 | Univ Pennsylvania | POLYCYCLIC AROMATIC COMPOUNDS WITH NON-LINEAR OPTICAL PROPERTIES. |
WO1994025438A1 (en) | 1993-04-28 | 1994-11-10 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Novel trisubstituted aromatic amines useful for the treatment of cognitive deficits |
US5536725A (en) | 1993-08-25 | 1996-07-16 | Fmc Corporation | Insecticidal substituted-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolines |
PL180717B1 (pl) | 1993-11-30 | 2001-03-30 | Searle & Co | N o w e 1 -[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy do leczenia stanów zapalnych PL PL PL PL PL PL PL |
US5480887A (en) | 1994-02-02 | 1996-01-02 | Eli Lilly And Company | Protease inhibitors |
CA2182090A1 (en) | 1994-02-02 | 1995-08-10 | William Joseph Hornback | Hiv protease inhibitors and intermediates |
MX9702245A (es) | 1994-11-14 | 1997-06-28 | Warner Lambert Co | Seis-aril-pirido(2,3-d)pirimidinas y naftiridinas para inhibir la proliferacion celular mediada por la proteina cinasa tirosina. |
US7067664B1 (en) | 1995-06-06 | 2006-06-27 | Pfizer Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
US5783577A (en) | 1995-09-15 | 1998-07-21 | Trega Biosciences, Inc. | Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof |
JPH09188812A (ja) | 1996-01-11 | 1997-07-22 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 結晶化促進剤 |
WO1997047601A1 (fr) | 1996-06-11 | 1997-12-18 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composes heterocycliques fusionnes et leurs utilisations medicinales |
CZ292806B6 (cs) | 1996-08-06 | 2003-12-17 | Pfizer Inc. | Pyrido- nebo pyrimido-6,6- nebo -6,7-bicyklické deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi |
WO1998006703A1 (en) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Warner-Lambert Company | 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists |
JP3669783B2 (ja) | 1996-08-21 | 2005-07-13 | 三井化学株式会社 | 有機電界発光素子 |
US5994364A (en) | 1996-09-13 | 1999-11-30 | Schering Corporation | Tricyclic antitumor farnesyl protein transferase inhibitors |
AU6908398A (en) | 1996-10-28 | 1998-05-22 | Versicor Inc | Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries and biologically active fused 2,4-pyramidinediones |
AU5330698A (en) | 1996-12-23 | 1998-07-17 | Celltech Therapeutics Limited | Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors |
DE69839338T2 (de) | 1997-02-05 | 2008-07-10 | Warner-Lambert Company Llc | Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation |
JP2001521523A (ja) | 1997-04-11 | 2001-11-06 | アボツト・ラボラトリーズ | 化学的シナプス伝達の制御において有用なフロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジンおよび関連するピリミジン、ピリダジンおよびトリアジン化合物 |
UA57790C2 (uk) | 1997-05-28 | 2003-07-15 | Авентіс Фармасьютікалз Інк. | Хінолінові і хіноксалінові сполуки, фармацевтична композиція, спосіб інгібування (варіанти) та спосіб лікування (варіанти) |
GB9716231D0 (en) | 1997-07-31 | 1997-10-08 | Amersham Int Ltd | Base analogues |
JP2001512742A (ja) | 1997-08-11 | 2001-08-28 | シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド | 選択的Xa因子阻害剤 |
ATE286053T1 (de) | 1997-08-20 | 2005-01-15 | Warner Lambert Co | Naphthyridinone zur hemmung der durch protein- tyrosin-kinase und zellzyklus kinase hervorgerufenen zellvermehrung |
US6465484B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
JPH11171865A (ja) | 1997-12-04 | 1999-06-29 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 縮合ヘテロ環化合物 |
KR20010041109A (ko) | 1998-02-20 | 2001-05-15 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 아미노구아니딘 히드라존 유도체, 이의 제조방법 및 이의약제 |
JP2002515490A (ja) | 1998-05-15 | 2002-05-28 | ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Parp活性を抑制する縮合三環化合物 |
IL139599A0 (en) | 1998-05-26 | 2002-02-10 | Warner Lambert Co | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
US20040044012A1 (en) | 1998-05-26 | 2004-03-04 | Dobrusin Ellen Myra | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
JP2002517486A (ja) | 1998-06-12 | 2002-06-18 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | p38のインヒビター |
JP4516690B2 (ja) | 1998-08-11 | 2010-08-04 | ノバルティス アーゲー | 血管形成阻害活性を有するイソキノリン誘導体 |
JP2000123973A (ja) | 1998-10-09 | 2000-04-28 | Canon Inc | 有機発光素子 |
ATE277931T1 (de) | 1998-10-23 | 2004-10-15 | Hoffmann La Roche | Bicyclische stickstoffheteroaryl verbindungen |
GB9823103D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
US6133031A (en) | 1999-08-19 | 2000-10-17 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression |
GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
DE19912638A1 (de) | 1999-03-20 | 2000-09-21 | Bayer Ag | Naphthylcarbonsäureamid-substituierte Sulfonamide |
DE19920790A1 (de) | 1999-05-06 | 2000-11-09 | Bayer Ag | Bis-Sulfonamide mit anti-HCMV-Wirkung |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
JP4041624B2 (ja) | 1999-07-21 | 2008-01-30 | 三井化学株式会社 | 有機電界発光素子 |
SK285240B6 (sk) | 1999-09-24 | 2006-09-07 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Antivírusové prostriedky |
DE19946289A1 (de) | 1999-09-28 | 2001-03-29 | Basf Ag | Benzodiazepin-Derivate, deren Herstellung und Anwendung |
NZ518119A (en) | 1999-10-21 | 2004-02-27 | F | Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of P38 protein kinase |
ATE349447T1 (de) | 1999-10-21 | 2007-01-15 | Hoffmann La Roche | Alkylamino-substituierte bicyclische heterocyclen als p38 protein kinase inhibitoren |
TWI271406B (en) | 1999-12-13 | 2007-01-21 | Eisai Co Ltd | Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same |
DE60033316T2 (de) | 1999-12-29 | 2007-11-22 | Wyeth | Tricyclische proteinkinasehemmer |
WO2001053273A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-07-26 | Warner-Lambert Company | 3-aminoquinazolin-2,4-dione antibacterial agents |
EP1255755A1 (en) | 2000-01-27 | 2002-11-13 | Warner-Lambert Company | Pyridopyrimidinone derivatives for treatment of neurodegenerative disease |
AU2001240542A1 (en) | 2000-02-01 | 2001-08-14 | Basf Aktiengesellschaft | Heterocyclic compounds and their use as parp inhibitors |
CA2400479C (en) | 2000-02-04 | 2010-10-05 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Platelet adp receptor inhibitors |
DE60110749T2 (de) | 2000-02-09 | 2006-02-02 | Novartis Ag | Pyridinderivative als angiogenese- und/oder vegf-rezeptor-tyrosinkinase-inhibitoren |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
JP2003525897A (ja) | 2000-03-06 | 2003-09-02 | アストラゼネカ アクチボラグ | 治 療 |
JP2001265031A (ja) | 2000-03-15 | 2001-09-28 | Fuji Xerox Co Ltd | 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び、電子写真装置 |
DE10012549A1 (de) | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
CA2407594A1 (en) | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Muscarinic agonists |
AU2001264566A1 (en) | 2000-05-05 | 2001-11-20 | Cor Therapeutics, Inc. | Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors |
ATE373655T1 (de) | 2000-06-23 | 2007-10-15 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | 1-(heteroaryl-phenyl)-kondensierte pyrazol- derivate als factor xa inhibitoren |
EP1294358B1 (en) | 2000-06-28 | 2004-08-18 | Smithkline Beecham Plc | Wet milling process |
US20050009876A1 (en) | 2000-07-31 | 2005-01-13 | Bhagwat Shripad S. | Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith |
IL154310A0 (en) | 2000-08-07 | 2003-09-17 | Neurogen Corp | Heterocyclic compounds as ligands of the gabaa receptor |
DK1309593T3 (da) | 2000-08-14 | 2006-07-17 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Substituerede pyrazoler |
HUP0302475A2 (hu) | 2000-09-06 | 2003-11-28 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Eljárás allergia kezelésére szubsztituált pirazolok alkalmazásával |
GB0025782D0 (en) | 2000-10-20 | 2000-12-06 | Pfizer Ltd | Use of inhibitors |
EP1217000A1 (en) | 2000-12-23 | 2002-06-26 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Inhibitors of factor Xa and factor VIIa |
GB0100621D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds VI |
GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2002076953A1 (en) | 2001-03-21 | 2002-10-03 | Warner-Lambert Company Llc | New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors |
US6998408B2 (en) | 2001-03-23 | 2006-02-14 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors |
JP2002296731A (ja) | 2001-03-30 | 2002-10-09 | Fuji Photo Film Co Ltd | 熱現像カラー画像記録材料 |
KR20040007497A (ko) | 2001-04-16 | 2004-01-24 | 에자이 가부시키가이샤 | 신규 1h-인다졸 화합물 |
JP4310109B2 (ja) | 2001-04-26 | 2009-08-05 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ピラゾリル基を置換基として有する含窒素縮合環化合物およびその医薬組成物 |
JP2004528349A (ja) | 2001-04-30 | 2004-09-16 | グラクソ グループ リミテッド | 副腎皮質刺激ホルモン放出因子(crf)のアンタゴニストとしての縮合ピリミジン類 |
WO2002094825A1 (fr) | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveau derive de spiropiperidine |
US20030114448A1 (en) | 2001-05-31 | 2003-06-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
EP1401830A2 (en) | 2001-06-19 | 2004-03-31 | Warner-Lambert Company LLC | Quinazolinediones as antibacterial agents |
EP1463742A4 (en) | 2001-06-21 | 2006-05-10 | Ariad Pharma Inc | NEW PYRAZOLO AND PYRROLO PYRIMIDINES AND THEIR USES |
GB0115109D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
WO2003000690A1 (en) | 2001-06-25 | 2003-01-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds employing microwave technology |
WO2003009852A1 (en) | 2001-07-24 | 2003-02-06 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
BR0211740A (pt) | 2001-08-07 | 2004-09-28 | Banyu Pharma Co Ltd | Compostos espiro |
AU2002337142B2 (en) | 2001-09-19 | 2007-10-11 | Aventis Pharma S.A. | Indolizines as kinase protein inhibitors |
DK1441737T3 (da) | 2001-10-30 | 2006-11-13 | Novartis Ag | Staurosporin-derivater som inhibitorer af FLT3-receptor-tyrosinkinase-aktivitet |
NZ531853A (en) | 2001-11-01 | 2006-02-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors) |
PL370480A1 (en) | 2001-11-07 | 2005-05-30 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Aminopyrimidines and pyridines |
EP1456652A4 (en) | 2001-11-13 | 2005-11-02 | Dana Farber Cancer Inst Inc | IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR |
GB0129476D0 (en) | 2001-12-10 | 2002-01-30 | Syngenta Participations Ag | Organic compounds |
MEP46108A (en) | 2002-01-22 | 2011-02-10 | Warner Lambert Co | 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d]PYRIMIDIN-7-ONES |
US7375134B2 (en) | 2002-03-05 | 2008-05-20 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
US6815519B2 (en) | 2002-03-22 | 2004-11-09 | Chung-Shan Institute Of Science & Technology | Acidic fluorine-containing poly (siloxane amideimide) silica hybrids |
BR0308937A (pt) | 2002-04-03 | 2005-01-04 | Hoffmann La Roche | Compostos imidazo fundidos |
CN100396670C (zh) | 2002-05-15 | 2008-06-25 | 詹森药业有限公司 | 作为pdfg受体抑制剂的n-取代的3-氨基苯并环戊二烯并吡唑及药用组合物和用途 |
JP4499342B2 (ja) | 2002-05-16 | 2010-07-07 | 株式会社カネカ | SiH基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法 |
PT1551834E (pt) | 2002-05-23 | 2010-09-30 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Compostos de quinazolinona substituídos |
US7119111B2 (en) | 2002-05-29 | 2006-10-10 | Amgen, Inc. | 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use |
TW200406374A (en) | 2002-05-29 | 2004-05-01 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases |
US7105526B2 (en) | 2002-06-28 | 2006-09-12 | Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
PA8577501A1 (es) | 2002-07-25 | 2004-02-07 | Warner Lambert Co | Inhibidores de quinasas |
AU2003265336B8 (en) | 2002-07-29 | 2009-04-23 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
EP1539755B1 (en) | 2002-08-06 | 2007-09-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 6-alkoxy-pyrido-pyrimidines as p-38 map kinase inhibitors |
EP1388541A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-11 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors |
US7084270B2 (en) | 2002-08-14 | 2006-08-01 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrimido compounds having antiproliferative activity |
GB0220187D0 (en) | 2002-08-30 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0223349D0 (en) | 2002-10-08 | 2002-11-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
TW200413381A (en) | 2002-11-04 | 2004-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
US7129351B2 (en) | 2002-11-04 | 2006-10-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrimido compounds having antiproliferative activity |
US7384937B2 (en) | 2002-11-06 | 2008-06-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Fused heterocyclic compounds and use thereof |
CL2003002353A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-02-04 | Vertex Pharma | Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic |
KR20050075028A (ko) | 2002-11-18 | 2005-07-19 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 다이아지노피리미딘 |
US7504410B2 (en) | 2002-11-28 | 2009-03-17 | Schering Aktiengesellschaft | Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents |
DE60329415D1 (de) | 2002-12-06 | 2009-11-05 | Purdue Research Foundation | Pyridine zur behandlung von verletztemsäugetiernervengewebe |
EP1571146A4 (en) | 2002-12-10 | 2010-09-01 | Ono Pharmaceutical Co | NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE |
UA80171C2 (en) | 2002-12-19 | 2007-08-27 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolopyrimidine derivatives |
US7098332B2 (en) | 2002-12-20 | 2006-08-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones |
UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
JP4511943B2 (ja) | 2002-12-23 | 2010-07-28 | ワイス エルエルシー | Pd−1に対する抗体およびその使用 |
JP2004203749A (ja) | 2002-12-24 | 2004-07-22 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | SiH基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法 |
CA2512646A1 (en) | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Warner-Lambert Company Llc | 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation |
GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7135469B2 (en) | 2003-03-18 | 2006-11-14 | Bristol Myers Squibb, Co. | Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors |
KR20050122220A (ko) | 2003-03-25 | 2005-12-28 | 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 | 디펩티딜 펩티다제 억제제 |
GB0308208D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
BRPI0409366A (pt) | 2003-04-10 | 2006-04-25 | Hoffmann La Roche | compostos de pirimido |
JP2006525261A (ja) | 2003-05-05 | 2006-11-09 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Crf活性を有する縮合ピリミジン誘導体 |
JP2004346145A (ja) | 2003-05-21 | 2004-12-09 | Teijin Ltd | イミド組成物およびそれからなる樹脂組成物、及びその製造方法 |
US7625909B2 (en) | 2003-05-23 | 2009-12-01 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Substituted quinazolinone compounds |
CA2525383C (en) | 2003-06-06 | 2012-03-06 | Arexis Ab | Use of heterocyclic compounds as scce inhibitors |
IL156495A0 (en) | 2003-06-17 | 2004-01-04 | Prochon Biotech Ltd | Use of fgfr3 antagonists for treating t cell mediated diseases |
JP4631703B2 (ja) | 2003-06-18 | 2011-02-16 | 宇部興産株式会社 | ピリミジン−4−オン化合物の製造方法 |
JP2005015395A (ja) | 2003-06-26 | 2005-01-20 | Japan Science & Technology Agency | 新規ピリミドピリミジンヌクレオシドとその構造類縁体 |
CA2531327A1 (en) | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Myriad Genetics, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
AR045037A1 (es) | 2003-07-10 | 2005-10-12 | Aventis Pharma Sa | Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion. |
WO2005011597A2 (en) | 2003-07-29 | 2005-02-10 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
US7390820B2 (en) | 2003-08-25 | 2008-06-24 | Amgen Inc. | Substituted quinolinone derivatives and methods of use |
EP1675858A2 (en) | 2003-09-03 | 2006-07-05 | Neurogen Corporation | 5-aryl-pyrazolo [4,3-d] pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds |
CA2539548A1 (en) | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Conforma Therapeutics Corporation | Novel heterocyclic compounds as hsp90-inhibitors |
CA2537325A1 (en) | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Gilead Sciences, Inc. | Aza-quinolinol phosphonate integrase inhibitor compounds |
AR045944A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-11-16 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas |
EP2048132B1 (en) | 2003-10-01 | 2011-04-13 | Xention Limited | Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives |
JP4758349B2 (ja) | 2003-10-08 | 2011-08-24 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
CN1897950A (zh) | 2003-10-14 | 2007-01-17 | 惠氏公司 | 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 |
US20090099165A1 (en) | 2003-10-14 | 2009-04-16 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Protein Kinase Inhibitors |
CA2546192C (en) | 2003-11-17 | 2010-04-06 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer |
WO2005056524A2 (en) | 2003-12-09 | 2005-06-23 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
WO2005066162A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-21 | Human Biomolecular Research Institute | Synthetic compounds and derivatives as modulators of smoking or nicotine ingestion and lung cancer |
KR100703068B1 (ko) | 2003-12-30 | 2007-04-05 | 에스케이케미칼주식회사 | 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물 |
US20050222171A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-10-06 | Guido Bold | Organic compounds |
WO2005070929A1 (en) | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
US7902225B2 (en) | 2004-01-23 | 2011-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Mycobacterial inhibitors |
WO2005072412A2 (en) | 2004-01-29 | 2005-08-11 | Elixir Pharmaceuticals, Inc. | Anti-viral therapeutics |
GB0402137D0 (en) | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
AU2005214352B2 (en) | 2004-02-14 | 2009-11-12 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
WO2005082903A1 (en) | 2004-02-18 | 2005-09-09 | Warner-Lambert Company Llc | 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones |
KR100843526B1 (ko) | 2004-02-27 | 2008-07-03 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피라졸의 접합 유도체 |
CA2558109A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heteroaryl-fused pyrazolo derivatives |
US20080004263A1 (en) | 2004-03-04 | 2008-01-03 | Santora Vincent J | Ligands of Follicle Stimulating Hormone Receptor and Methods of Use Thereof |
JPWO2005085210A1 (ja) | 2004-03-10 | 2008-01-17 | 小野薬品工業株式会社 | ニトリル化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物 |
JP4627528B2 (ja) | 2004-03-29 | 2011-02-09 | 三井化学株式会社 | 新規化合物、および該化合物を用いた有機エレクトロニクス素子 |
WO2005105097A2 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Gpc Biotech Ag | Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases |
JP2005320288A (ja) | 2004-05-10 | 2005-11-17 | Mitsui Chemicals Inc | テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置 |
US20050256309A1 (en) | 2004-05-12 | 2005-11-17 | Altenbach Robert J | Tri-and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands |
EP1773836B1 (en) | 2004-05-27 | 2012-09-05 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment |
PE20060426A1 (es) | 2004-06-02 | 2006-06-28 | Schering Corp | DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa |
US20070254877A1 (en) * | 2004-06-02 | 2007-11-01 | Takada Pharmaceutical Company Limited | Indole Derivative and Use for Treatment of Cancer |
MXPA06014247A (es) | 2004-06-10 | 2007-03-12 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteina quinasa. |
DK2298768T3 (da) | 2004-06-11 | 2013-01-02 | Japan Tobacco Inc | 5-Amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidinderivater og beslægtede forbindelser til behandling af cancer |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2006028027A (ja) | 2004-07-12 | 2006-02-02 | Mitsui Chemicals Inc | テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置 |
CA2576818A1 (en) | 2004-08-31 | 2006-03-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Amide derivatives of 3-phenyl dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinones, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
BRPI0514750A (pt) | 2004-08-31 | 2008-06-24 | Hoffmann La Roche | derivados amida de 7-amino-3-fenil-diidropirimido[4, 5-d]pirimidinonas, sua fabricação e uso como inibidores de proteìna cinase |
WO2006024834A1 (en) | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Astrazeneca Ab | Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors |
DE102004042667A1 (de) | 2004-09-01 | 2006-03-30 | Ewald Dörken Ag | Mehrschichtige Gebäudewand |
US7687113B2 (en) | 2004-09-10 | 2010-03-30 | Ube Industries, Inc. | Modified polyimide resin and curable resin composition |
JP5635726B2 (ja) | 2004-09-14 | 2014-12-03 | ミネルバ バイオテクノロジーズ コーポレーション | 癌の診断方法及び治療方法 |
GB0420719D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
WO2006038112A1 (en) | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Warner-Lambert Company Llc | Use of kinase inhibitors to promote neochondrogenesis |
FR2876582B1 (fr) | 2004-10-15 | 2007-01-05 | Centre Nat Rech Scient Cnrse | Utilisation de derives de pyrrolo-pyrazines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules |
US20060135553A1 (en) | 2004-10-28 | 2006-06-22 | Campbell David A | Imidazole derivatives |
WO2006050076A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders |
ES2424255T3 (es) | 2004-11-08 | 2013-09-30 | Baxter International Inc. | Composiciones particuladas de inhibidores de tubulina |
US20060122210A1 (en) | 2004-11-18 | 2006-06-08 | Wenqing Yao | Inhibitors of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type I and methods of using the same |
ZA200704888B (en) | 2004-11-22 | 2009-02-25 | Vertex Pharma | Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases |
RU2007123675A (ru) | 2004-11-24 | 2008-12-27 | Новартис АГ (CH) | Комбинации ингибиторов jak |
MY140748A (en) | 2004-12-06 | 2010-01-15 | Astrazeneca Ab | Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy |
JP5111113B2 (ja) | 2004-12-13 | 2012-12-26 | サネシス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Rafキナーゼ阻害剤として有用なピリドピリミジノン、ジヒドロピリミドピリミジノンおよびプテリジノン |
WO2006074293A2 (en) | 2005-01-07 | 2006-07-13 | President And Fellows Of Harvard College | Bicyclic dihydropyrimidines as eg5 inhibitors |
DE102005008310A1 (de) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Schering Ag | Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle |
KR20070107099A (ko) | 2005-03-01 | 2007-11-06 | 화이자 리미티드 | 신경병증성 통증의 치료를 위한 pde7 억제제의 용도 |
US7297700B2 (en) | 2005-03-24 | 2007-11-20 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof |
JP2008543276A (ja) | 2005-03-30 | 2008-12-04 | ミネルバ バイオテクノロジーズ コーポレーション | Muc1発現細胞の増殖 |
JP2006284843A (ja) | 2005-03-31 | 2006-10-19 | Mitsui Chemicals Inc | テトラカルボン酸誘導体を用いた電子写真感光体、電子写真装置 |
US20060223993A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Connor Daniel M | Colorant compounds, intermediates, and compositions |
JP2006316054A (ja) | 2005-04-15 | 2006-11-24 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 高コンダクタンス型カルシウム感受性kチャネル開口薬 |
KR100781704B1 (ko) | 2005-04-20 | 2007-12-03 | 에스케이케미칼주식회사 | 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물 |
WO2006119504A2 (en) | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Renovis, Inc. | Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof |
KR101339628B1 (ko) | 2005-05-09 | 2013-12-09 | 메다렉스, 인코포레이티드 | 예정 사멸 인자 1(pd-1)에 대한 인간 모노클로날 항체, 및 항-pd-1 항체를 단독 사용하거나 기타 면역 요법제와 병용한 암 치료 방법 |
WO2006124731A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
WO2006124462A2 (en) | 2005-05-13 | 2006-11-23 | Irm, Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
WO2006135821A2 (en) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Achille Carlisle Tisdelle | Vehicular head and neck safety system and method |
GB0512844D0 (en) | 2005-06-23 | 2005-08-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
DK1907424T3 (en) | 2005-07-01 | 2015-11-09 | Squibb & Sons Llc | HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO PROGRAMMED death ligand 1 (PD-L1) |
US7932257B2 (en) | 2005-07-22 | 2011-04-26 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as aurora kinase inhibitors |
US20100216798A1 (en) | 2005-07-29 | 2010-08-26 | Astellas Pharma Inc | Fused heterocycles as lck inhibitors |
ES2270715B1 (es) | 2005-07-29 | 2008-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de pirazina. |
AU2006279992A1 (en) | 2005-08-09 | 2007-02-22 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
JP5016601B2 (ja) | 2005-08-16 | 2012-09-05 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
BRPI0615270A2 (pt) | 2005-08-25 | 2009-08-04 | Hoffmann La Roche | pirazol fundido como inibidores de p38 map cinase |
US7678917B2 (en) | 2005-09-01 | 2010-03-16 | Hoffman-La Roche Inc. | Factor Xa inhibitors |
ES2338590T3 (es) | 2005-09-06 | 2010-05-10 | Glaxosmithkline Llc | Procedimiento regioselectivo de preparacion de benzoimidazoltiofenos. |
EP1925617B1 (en) | 2005-09-15 | 2012-11-14 | ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compound, and production process and use thereof |
US20070116984A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-05-24 | Doosan Corporation | Spiro-compound for electroluminescent display device and electroluminescent display device comprising the same |
WO2007038209A2 (en) | 2005-09-23 | 2007-04-05 | Schering Corporation | Fused tetracyclic mglur1 antagonists as therapeutic agents |
DE102005048072A1 (de) | 2005-09-24 | 2007-04-05 | Bayer Cropscience Ag | Thiazole als Fungizide |
WO2007044698A1 (en) | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Exelixis, Inc. | PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Kα |
AU2006302179C1 (en) | 2005-10-07 | 2013-06-20 | Exelixis, Inc. | N- (3-amino-quinoxalin-2-yl) -sulfonamide derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
WO2007061554A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-05-31 | Purdue Research Foundation | Dosage of 4-aminopyridine derivatives for treatment of central nervous system injuries |
CA2626747A1 (en) | 2005-10-26 | 2007-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | (hetero)aryl compounds with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds |
WO2007053498A1 (en) | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as antagonists of ccr2 |
NZ567851A (en) | 2005-11-01 | 2011-09-30 | Targegen Inc | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
US8604042B2 (en) | 2005-11-01 | 2013-12-10 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
WO2007056075A2 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Targegen, Inc. | Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations |
CA2627839C (en) | 2005-11-02 | 2014-08-19 | Bayer Healthcare Ag | Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ylamines igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases |
DK1954274T3 (da) | 2005-11-10 | 2011-01-31 | Chemocentryx Inc | Substituerede quinoloner og fremgangsmåder til anvendelse |
NZ568292A (en) | 2005-11-10 | 2011-08-26 | Msd Kk | Spiro[cyclohexane-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamide derivatives |
WO2007058626A1 (en) | 2005-11-16 | 2007-05-24 | S*Bio Pte Ltd | Indazole compounds |
WO2007058392A1 (ja) | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Japan Tobacco Inc. | ヘテロ環化合物およびその医薬用途 |
KR20130141706A (ko) | 2005-12-02 | 2013-12-26 | 바이엘 헬스케어 엘엘씨 | 과다-증식성 장애 및 맥관형성과 관련된 질환의 치료에 유용한 치환된 4-아미노-피롤로트리아진 유도체 |
PE20070855A1 (es) | 2005-12-02 | 2007-10-14 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas |
BRPI0619514A2 (pt) | 2005-12-08 | 2011-10-04 | Millennium Pharm Inc | compostos bicìclicos com atividade inibidora cinase, composição farmacêutica contendo os mesmos e uso de ditos compostos |
WO2007066189A2 (en) | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Pfizer Products Inc. | Salts, prodrugs and formulations of 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-phenyl]-3-(2,4-dichloro-phenyl)-urea |
US20080318989A1 (en) | 2005-12-19 | 2008-12-25 | Burdick Daniel J | Pyrimidine Kinase Inhibitors |
WO2007071752A2 (en) | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Novartis Ag | Pyrimidinyl aryl urea derivatives being fgf inhibitors |
WO2007084314A2 (en) | 2006-01-12 | 2007-07-26 | Incyte Corporation | MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME |
PE20071025A1 (es) | 2006-01-31 | 2007-10-17 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Compuesto amina trisustituido |
US7427625B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-09-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors |
EP1987030B1 (en) | 2006-02-17 | 2011-11-09 | Pfizer Limited | 3 -deazapurine derivatives as tlr7 modulators |
WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
CA2914168C (en) | 2006-03-28 | 2018-05-08 | Atir Holding S.A. | Pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives and their use in the treatment of sexual disorders |
WO2008117269A2 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Atir Holding S.A. | Heterotri cyciii c compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof |
EP2007373A4 (en) | 2006-03-29 | 2012-12-19 | Foldrx Pharmaceuticals Inc | INHIBITION OF ALPHA SYNUCLEINE TOXICITY |
CA2648324A1 (en) | 2006-04-06 | 2007-10-18 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-1.alpha.,25-dihydroxy-19,21-dinorvitamin d3 analogs and uses thereof |
US20090286813A1 (en) | 2006-04-13 | 2009-11-19 | Astrazeneca Ab | Thioxanthine Derivatives and Their Use as Inhibitors of MPO |
GB0608386D0 (en) | 2006-04-27 | 2006-06-07 | Senexis Ltd | Compounds |
JP2009535393A (ja) | 2006-05-01 | 2009-10-01 | ファイザー・プロダクツ・インク | 置換2−アミノ縮合複素環式化合物 |
JP5241704B2 (ja) | 2006-05-11 | 2013-07-17 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | プロテインキナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
BRPI0711628A2 (pt) | 2006-05-15 | 2011-12-06 | Irm Llc | composto, composição farmacêutica, uso e processo para preparação do composto |
US7910108B2 (en) | 2006-06-05 | 2011-03-22 | Incyte Corporation | Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases |
DE102006027156A1 (de) | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Bayer Schering Pharma Ag | Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren |
CN101589026B (zh) | 2006-06-22 | 2013-10-16 | 普拉纳生物技术有限公司 | 治疗脑神经胶质瘤的方法 |
AU2007263655A1 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer |
US20090281115A1 (en) | 2006-06-30 | 2009-11-12 | Board of Regents, The University of Texas System, a Texas University | Inhibitors of c-kit and uses thereof |
JP2009542604A (ja) | 2006-07-06 | 2009-12-03 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 4−ヘテロシクロアルキルピリミジン、それらの調製方法及び医薬としての使用 |
WO2008008234A1 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-17 | Targegen, Inc. | 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors |
TW200811134A (en) | 2006-07-12 | 2008-03-01 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
WO2008012635A2 (en) | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Amine derivatives useful as anticancer agents |
US20100222345A1 (en) | 2006-08-09 | 2010-09-02 | Caroline Jean Diaz | Novel compounds as antagonists or inverse agonists for opioid receptors |
CA2658725A1 (en) | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Exelixis, Inc. | Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer |
DE102006041382A1 (de) | 2006-08-29 | 2008-03-20 | Bayer Schering Pharma Ag | Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren |
WO2008028168A2 (en) | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Cylene Pharmaceuticals, Inc. | Serine-threonine protein kinase and parp modulators |
EP2364702A3 (en) | 2006-09-05 | 2012-01-25 | Emory University | Kinase inhibitors for preventing or treating pathogen infection and method of use thereof |
JP2010502751A (ja) | 2006-09-11 | 2010-01-28 | シージーアイ ファーマシューティカルズ,インコーポレイティド | キナーゼ阻害物質、およびキナーゼ阻害物質の使用および同定方法 |
US7897762B2 (en) | 2006-09-14 | 2011-03-01 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases |
EP2074130A1 (en) | 2006-09-21 | 2009-07-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
DE602007011645D1 (de) | 2006-09-22 | 2011-02-10 | Glaxo Group Ltd | Pyrroloä2, 3-büpyridin-4-yl-benzolsulfonamidverbindungen als ikk2-hemmer |
MX2009002995A (es) | 2006-09-28 | 2009-04-01 | Novartis Ag | Derivados de pirazolo-[1,5-a]-pirimidina y su uso terapeutico. |
KR101101675B1 (ko) | 2006-10-02 | 2011-12-30 | 노파르티스 아게 | 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물 |
US20100009956A1 (en) | 2006-10-30 | 2010-01-14 | Glaxo Group Limited , a corporation | Novel substituted pyrimidines as cysteine protease inhibitors |
US7858645B2 (en) | 2006-11-01 | 2010-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Indazole derivatives |
US8148361B2 (en) | 2006-11-10 | 2012-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Kinase inhibitors |
EP2086974B1 (en) | 2006-11-17 | 2013-07-24 | Polyera Corporation | Diimide-based semiconductor materials and methods of preparing and using the same |
US7892454B2 (en) | 2006-11-17 | 2011-02-22 | Polyera Corporation | Acene-based organic semiconductor materials and methods of preparing and using the same |
KR20080045536A (ko) | 2006-11-20 | 2008-05-23 | 에스케이케미칼주식회사 | 피리딘 화합물을 포함하는 간염 치료 및 예방 또는 간 보호효능을 갖는 약제 조성물 |
AU2007334456A1 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods of cancer treatment with IGF1R inhibitors |
WO2008071455A1 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclic acyltryptophanols |
WO2008074068A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Prana Biotechnology Limited | Substituted quinoline derivatives as antiamyloidogeneic agents |
US7737149B2 (en) | 2006-12-21 | 2010-06-15 | Astrazeneca Ab | N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof |
WO2008079933A2 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Novartis Ag | Heteroaryl-heteroaryl compounds as cdk inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections |
WO2008078100A2 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Astex Therapeutics Limited | Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors |
US8895745B2 (en) | 2006-12-22 | 2014-11-25 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors |
FR2911140B1 (fr) | 2007-01-05 | 2009-02-20 | Sanofi Aventis Sa | Nouveaux derives de 2-anilino 4-heteroaryle pyrimides, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk |
CN101622253B (zh) | 2007-01-08 | 2015-04-29 | 破立纪元有限公司 | 用于制备基于芳烃-双(二羧酰亚胺)的半导体材料的方法和用于制备它们的相关中间体 |
CN101007778A (zh) | 2007-01-10 | 2007-08-01 | 复旦大学 | 一种链延长型芴基双马来酰亚胺及其制备方法 |
JP5287253B2 (ja) | 2007-01-12 | 2013-09-11 | アステラス製薬株式会社 | 縮合ピリジン化合物 |
NZ578556A (en) | 2007-01-12 | 2012-04-27 | Biocryst Pharm Inc | Antiviral nucleoside analogs |
FR2911604B1 (fr) | 2007-01-19 | 2009-04-17 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
JP5358962B2 (ja) | 2007-02-06 | 2013-12-04 | 住友化学株式会社 | 組成物及び該組成物を用いてなる発光素子 |
JP2008198769A (ja) | 2007-02-13 | 2008-08-28 | Nippon Steel Chem Co Ltd | 有機エレクトロルミネッセント素子 |
AU2008223831B2 (en) | 2007-03-06 | 2012-07-05 | Novartis Ag | Bicyclic organic compounds suitable for the treatment of inflammatory or allergic conditions |
CA2680312A1 (en) | 2007-03-07 | 2008-09-12 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety |
MX2009009792A (es) | 2007-03-12 | 2009-09-23 | Cytopia Res Pty Ltd | Compuestos de fenil amino pirimidina y usos de los mismos. |
MX2009010060A (es) | 2007-03-21 | 2010-01-20 | Epix Pharm Inc | Compuestos moduladores del receptor de esfingosin-1-fosfato y uso de los mismos. |
US20080234262A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Wyeth | Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors |
JP2010522177A (ja) | 2007-03-23 | 2010-07-01 | アムジエン・インコーポレーテツド | 複素環化合物およびその使用 |
KR20080091948A (ko) | 2007-04-10 | 2008-10-15 | 에스케이케미칼주식회사 | 락탐형 피리딘 화합물을 포함하는 허혈성 질환의 예방 및치료용 약학조성물 |
US20100112211A1 (en) | 2007-04-12 | 2010-05-06 | Advanced Technology Materials, Inc. | Zirconium, hafnium, titanium, and silicon precursors for ald/cvd |
JP2010524941A (ja) | 2007-04-20 | 2010-07-22 | シェーリング コーポレイション | ピリミジノン誘導体およびそれらの使用方法 |
EP1985612A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-10-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Arymethylen substituted N-Acyl-gamma-aminoalcohols |
EP1990342A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-12 | AEterna Zentaris GmbH | Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof |
CL2008001356A1 (es) | 2007-05-10 | 2008-11-14 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos derivados de quinoxalina, inhibidores de la pi3 quinasa _(p13ka, pi3ko, pi3b y/o pi3ky); composicion farmaceutica; uso para tratar un trastorno autoinmune, enfermedad inflamatoria, cardiovascular, neurodegerativa, alergia, asma, enfermedad renal, cancer, rechazo de transplante, lesiones pulmonares. |
WO2008144253A1 (en) | 2007-05-14 | 2008-11-27 | Irm Llc | Protein kinase inhibitors and methods for using thereof |
GB2449293A (en) | 2007-05-17 | 2008-11-19 | Evotec | Compounds having Hsp90 inhibitory activity |
EA200971143A1 (ru) | 2007-06-03 | 2010-06-30 | Вандербилт Юниверсити | Бензамидные mglur5 позитивные аллостерические модуляторы и способы их получения и применения |
WO2008153852A1 (en) | 2007-06-07 | 2008-12-18 | Merck & Co., Inc. | Tricyclic anilide heterocyclic cgrp receptor antagonists |
US8633186B2 (en) | 2007-06-08 | 2014-01-21 | Senomyx Inc. | Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith |
US7928111B2 (en) | 2007-06-08 | 2011-04-19 | Senomyx, Inc. | Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors |
DK2168966T3 (en) | 2007-06-15 | 2017-01-23 | Msd Kk | BICYCLOANILIN DERIVATIVES |
BRPI0812913B8 (pt) | 2007-06-18 | 2021-05-25 | Merck Sharp & Dohme | anticorpos monoclonais ou fragmento de anticorpo para o receptor de morte programada humano pd-1, polinucleotideo, método para produzir os referidos anticorpos ou fragmentos de anticorpos, composição que os compreende e uso dos mesmos |
BRPI0813625A2 (pt) | 2007-07-26 | 2014-12-23 | Novartis Ag | Imidazo-[1,2b]-piridozinas 2,3,7-substituídos para tratamento de doenças mediadas por alzk4 ou alk5 |
EP2018859A1 (en) | 2007-07-26 | 2009-01-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Arylmethylene substituted N-acyl-beta-amino alcohols |
EP2020404A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Cyanomethyl substituted N-Acyl Tryptamines |
WO2009019518A1 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect |
EP2173354A4 (en) | 2007-08-09 | 2011-10-05 | Glaxosmithkline Llc | CHINOXALIN DERIVATIVES AS PI3 KINASE INHIBITORS |
WO2009029625A1 (en) | 2007-08-27 | 2009-03-05 | Kalypsys, Inc. | 4- [heterocyclyl-methyl] -8-fluoro-quinolin-2-ones useful as nitric oxide synthase inhibitors |
US7960400B2 (en) | 2007-08-27 | 2011-06-14 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof |
EP2200436B1 (en) | 2007-09-04 | 2015-01-21 | The Scripps Research Institute | Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors |
WO2009030871A1 (en) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Vernalis R & D Ltd | Pyrrolopyrimidine derivatives having hsp90 inhibitory activity |
TW200920357A (en) | 2007-09-10 | 2009-05-16 | Curis Inc | HSP90 inhibitors containing a zinc binding moiety |
MX2010003606A (es) | 2007-10-01 | 2010-07-02 | Isis Pharmaceuticals Inc | Modulacion antisentido de la expresion del receptor del factor de crecimiento fibroblastico 4. |
WO2009044788A1 (ja) | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | ベンゾオキサジノン誘導体 |
EP2209775A1 (en) | 2007-10-09 | 2010-07-28 | UCB Pharma, S.A. | Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists |
WO2009049018A1 (en) | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and methods of using them |
CN101821243B (zh) | 2007-10-11 | 2013-05-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类嘧啶取代苯丙酸衍生物及其作为ppar激动剂的用途 |
GB0720041D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New Compounds |
GB0720038D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
WO2009047993A1 (ja) | 2007-10-13 | 2009-04-16 | Konica Minolta Holdings, Inc. | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置 |
CA2702838A1 (en) | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Wyeth Llc | Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors |
WO2009050183A2 (en) | 2007-10-17 | 2009-04-23 | Novartis Ag | Imidazo [1, 2-a] pyridine derivatives useful as alk inhibitors |
RU2007139634A (ru) | 2007-10-25 | 2009-04-27 | Сергей Олегович Бачурин (RU) | Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения |
KR20100089090A (ko) | 2007-10-25 | 2010-08-11 | 아스트라제네카 아베 | 세포 증식 장애의 치료에 유용한 피리딘 및 피라진 유도체 |
WO2009056886A1 (en) | 2007-11-01 | 2009-05-07 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives and their use as modulators of fgfr activity |
EP3912973A3 (en) | 2007-11-28 | 2022-02-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Small molecule myristate inhibitors of bcr-abl and methods of use |
CA2707653A1 (en) | 2007-12-03 | 2009-06-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation |
EA201001030A1 (ru) | 2007-12-19 | 2011-02-28 | Амген Инк. | Конденсированные соединения пиридина, пиримидина и триазина в качестве ингибиторов клеточного цикла |
US8642660B2 (en) | 2007-12-21 | 2014-02-04 | The University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
BRPI0822240A2 (pt) | 2007-12-21 | 2015-06-30 | Wyeth Llc | Composto imidazo [1,2-b] piridazina como moduladores de receptores x hepáticos |
US8153827B2 (en) | 2007-12-27 | 2012-04-10 | Purdue Research Foundation | Reagents for biomolecular labeling, detection and quantification employing Raman spectroscopy |
FR2926297B1 (fr) | 2008-01-10 | 2013-03-08 | Centre Nat Rech Scient | Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage. |
AU2009207693A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Ucb Pharma, S.A. | Compounds comprising a cyclobutoxy group |
EA017818B1 (ru) | 2008-01-24 | 2013-03-29 | Андрей Александрович ИВАЩЕНКО | ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
EA017805B1 (ru) | 2008-01-24 | 2013-03-29 | Андрей Александрович ИВАЩЕНКО | 2-АЛКИЛАМИНО-3-АРИЛСУЛЬФОНИЛЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
CN101925301B (zh) | 2008-01-25 | 2014-09-17 | 高点制药有限责任公司 | 作为TNF-α合成调节剂和作为PDE4抑制剂的三环化合物 |
ES2494365T3 (es) | 2008-01-30 | 2014-09-15 | Genentech, Inc. | Compuestos de pirazolopirimidina que inhiben PI3K y métodos de uso |
EP2265270A1 (en) | 2008-02-04 | 2010-12-29 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | 2-aminopyridine kinase inhibitors |
BRPI0907577A2 (pt) | 2008-02-22 | 2015-07-21 | Hoffmann La Roche | Moduladores para amiloide beta |
JP2011513233A (ja) | 2008-02-22 | 2011-04-28 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Gpr119活性モジュレーターとしての化合物および組成物 |
US8383629B2 (en) | 2008-02-27 | 2013-02-26 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 |
WO2009108827A1 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Wyeth | Fused tricyclic pyrazolo[1, 5-a]pyrimidines, methods for preparation and uses thereof |
US8168757B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-05-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PD-1 binding proteins |
GB0804701D0 (en) | 2008-03-13 | 2008-04-16 | Amura Therapeutics Ltd | Compounds |
WO2009114874A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
WO2009114870A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
US20090246198A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-10-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof |
WO2009122180A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Medical Research Council | Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases |
US8436005B2 (en) | 2008-04-03 | 2013-05-07 | Abbott Laboratories | Macrocyclic pyrimidine derivatives |
US8389533B2 (en) | 2008-04-07 | 2013-03-05 | Amgen Inc. | Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors |
WO2009124755A1 (en) | 2008-04-08 | 2009-10-15 | European Molecular Biology Laboratory (Embl) | Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds |
WO2009125809A1 (ja) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | 第一三共株式会社 | ピペリジン誘導体 |
WO2009125808A1 (ja) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | 第一三共株式会社 | アミノシクロヘキシル誘導体 |
EP2277881A4 (en) | 2008-04-18 | 2011-09-07 | Shionogi & Co | HETEROCYCLIC COMPOUND HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON P13K |
CA2723185A1 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
US7863291B2 (en) | 2008-04-23 | 2011-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
US8309577B2 (en) | 2008-04-23 | 2012-11-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
EP2271943A1 (en) | 2008-04-29 | 2011-01-12 | Novartis AG | Methods of monitoring the modulation of the kinase activity of fibroblast growth factor receptor and uses of said methods |
JP5302389B2 (ja) | 2008-04-29 | 2013-10-02 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Jnkのピリミジニルピリドンインヒビター |
WO2009133127A1 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Merck Serono S.A. | Fused bicyclic compounds and use thereof as pi3k inhibitors |
US9315449B2 (en) | 2008-05-15 | 2016-04-19 | Duke University | Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators |
UA103478C2 (uk) | 2008-05-23 | 2013-10-25 | Новартіс Аг | Похідні хінолінів та хіноксалінів як інгібітори протеїнтирозинкінази |
WO2009144205A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-03 | Basf Se | Rylene-based semiconductor materials and methods of preparation and use thereof |
JP2011522048A (ja) | 2008-06-03 | 2011-07-28 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Akt活性の阻害剤 |
US8377332B2 (en) | 2008-06-10 | 2013-02-19 | Basf Se | Transition metal complexes and use thereof in organic light emitting diodes—III |
WO2009151997A1 (en) | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Merck & Co., Inc. | Process for producing bicycloaniline derivatives |
GB0810902D0 (en) | 2008-06-13 | 2008-07-23 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
PE20110062A1 (es) | 2008-06-19 | 2011-03-09 | Astrazeneca Ab | N-(3-(3,5-dimetoxifenetil)-1h-pirazol-5-il)-4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)benzamida y sales del mismo |
US8575337B2 (en) | 2008-06-24 | 2013-11-05 | Research Foundation Itsuu Laboratory | Oxazolidinone derivative having fused ring |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
NZ590320A (en) | 2008-07-14 | 2012-12-21 | Gilead Sciences Inc | Fused heterocyclyc inhibitors of histone deacetylase and/or cyclin-dependent kinases |
CA2726460C (en) | 2008-07-15 | 2017-02-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel phenyl-imidazopyridines and pyridazines |
WO2010007099A1 (en) | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Cellzome Limited | 2-aminoimidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as pi3k inhibitors |
MX2011000664A (es) | 2008-07-16 | 2011-02-24 | Schering Corp | Derivados biciclicos heterociclicos y uso de los mismos como moduladores de gpr119. |
UY31982A (es) | 2008-07-16 | 2010-02-26 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas |
AU2009270983A1 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Schering Corporation | Bicyclic heterocycle derivatives and their use as GPCR modulators |
WO2010009735A2 (en) | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Dako Denmark A/S | Combinatorial analysis and repair |
EP2320907A4 (en) | 2008-08-05 | 2012-09-05 | Merck Sharp & Dohme | THERAPEUTIC COMPOUNDS |
WO2010015643A1 (en) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Novartis Ag | New antiviral modified nucleosides |
CN102177152A (zh) | 2008-08-11 | 2011-09-07 | 哈佛大学校长及研究员协会 | 用于抑制tRNA合成酶的卤夫酮(halofuginone)类似物和其用途 |
UY32049A (es) | 2008-08-14 | 2010-03-26 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de cmet |
JP2012501962A (ja) | 2008-09-10 | 2012-01-26 | 田辺三菱製薬株式会社 | 芳香族含窒素六員環化合物及びその使用 |
ES2592216T3 (es) | 2008-09-26 | 2016-11-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Anticuerpos anti-PD-1, PD-L1 y PD-L2 humanos y sus usos |
WO2010038081A2 (en) | 2008-10-03 | 2010-04-08 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic derivatives and methods of use thereof |
US20100267748A1 (en) | 2008-10-15 | 2010-10-21 | Gilead Palo Alto, Inc. | HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS |
US8110578B2 (en) | 2008-10-27 | 2012-02-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway |
WO2010049731A1 (en) | 2008-10-29 | 2010-05-06 | Astrazeneca Ab | Pyrazolo- and imidazopyridinylpyrimidineamines as igf-1r tyrosine kinase inhibitors |
US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
WO2010052448A2 (en) | 2008-11-05 | 2010-05-14 | Ucb Pharma S.A. | Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors |
WO2010059552A1 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Glaxosmithkline Llc | Prolyl hydroxylase inhibitors |
WO2010059658A1 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
JP5522053B2 (ja) | 2008-12-03 | 2014-06-18 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置 |
KR101061599B1 (ko) | 2008-12-05 | 2011-09-02 | 한국과학기술연구원 | 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 |
MX2011006108A (es) | 2008-12-08 | 2011-11-18 | Vm Pharma Llc | Composiciones de inhibidores de los receptores tirosina quinasa. |
CN114835812A (zh) | 2008-12-09 | 2022-08-02 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途 |
US8110265B2 (en) | 2008-12-09 | 2012-02-07 | The Coca-Cola Company | Pet container and compositions having enhanced mechanical properties and gas barrier properties |
AU2009325398A1 (en) | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Msd K.K. | Dihydropyrimidopyrimidine derivative |
US8575179B2 (en) | 2008-12-12 | 2013-11-05 | Msd K.K. | Dihydropyrazolopyrimidinone derivatives |
KR101685718B1 (ko) | 2008-12-19 | 2016-12-12 | 제넨테크, 인크. | 헤테로시클릭 화합물 및 사용 방법 |
PA8852901A1 (es) | 2008-12-22 | 2010-07-27 | Lilly Co Eli | Inhibidores de proteina cinasa |
AU2009335016A1 (en) | 2008-12-30 | 2011-08-18 | Arqule, Inc. | Substituted pyrazolo [3, 4-b] pyridine compounds |
US8357694B2 (en) | 2008-12-30 | 2013-01-22 | Arqule, Inc. | Substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[F]isoquinolin-2-amine compounds |
CA2748181C (en) | 2009-01-06 | 2019-07-16 | Nathanael S. Gray | Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders |
JOP20190230A1 (ar) | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
EP2387315B1 (en) | 2009-01-16 | 2015-07-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES AND IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES AS MARK INHIBITORS |
DE102009007038A1 (de) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Merck Patent Gmbh | Metallkomplexe |
JP2010180147A (ja) | 2009-02-04 | 2010-08-19 | Mitsubishi Gas Chemical Co Inc | シアン酸エステル化合物、およびその硬化物 |
JP5844159B2 (ja) | 2009-02-09 | 2016-01-13 | ユニヴェルシテ デクス−マルセイユUniversite D’Aix−Marseille | Pd−1抗体およびpd−l1抗体ならびにその使用 |
TW201038569A (en) | 2009-02-16 | 2010-11-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
TW201035102A (en) | 2009-03-04 | 2010-10-01 | Gruenethal Gmbh | Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products |
US20100278835A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-11-04 | Astrazeneca Uk Limited | Novel compounds 660 |
WO2010104047A1 (ja) | 2009-03-11 | 2010-09-16 | 国立大学法人京都大学 | 多環芳香族化合物 |
CA2755253A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Schering Corporation | Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
CA2756137C (en) | 2009-03-23 | 2015-11-24 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Imaging agents for detecting neurological disorders |
EP2411370B1 (en) | 2009-03-27 | 2015-04-22 | AbbVie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
TW201102391A (en) | 2009-03-31 | 2011-01-16 | Biogen Idec Inc | Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use |
CA2756568C (en) | 2009-04-06 | 2018-02-13 | University Health Network | Kinase inhibitors and method of treating cancer with same |
SG174463A1 (en) | 2009-04-07 | 2011-10-28 | Astrazeneca Ab | Isoxazol-3(2h)-one analogs as therapeutic agents |
GB0906472D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0906470D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
JP5531446B2 (ja) | 2009-04-20 | 2014-06-25 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置および照明装置 |
EP2424368B1 (en) | 2009-04-29 | 2014-12-31 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolotriazine compounds |
ES2347630B1 (es) | 2009-04-29 | 2011-09-08 | Universitat Ramon Llull | Sintesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos. |
US20100280067A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Pakala Kumara Savithru Sarma | Inhibitors of acetyl-coa carboxylase |
JO2860B1 (en) | 2009-05-07 | 2015-03-15 | ايلي ليلي اند كومباني | Phenylendazolyl compounds |
JP5600891B2 (ja) | 2009-05-15 | 2014-10-08 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置および照明装置 |
JP5604808B2 (ja) | 2009-05-20 | 2014-10-15 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置 |
JP5629980B2 (ja) | 2009-05-22 | 2014-11-26 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置 |
JP5568889B2 (ja) | 2009-05-22 | 2014-08-13 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、照明装置及び有機エレクトロルミネッセンス素子材料 |
WO2010136031A1 (en) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Københavns Universitet | Fibroblast growth factor receptor-derived peptides binding to ncam |
JP5499519B2 (ja) | 2009-05-27 | 2014-05-21 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置 |
GB0910003D0 (en) | 2009-06-11 | 2009-07-22 | Univ Leuven Kath | Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases |
JP5600894B2 (ja) | 2009-06-24 | 2014-10-08 | コニカミノルタ株式会社 | 白色有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置 |
HRP20171415T4 (hr) | 2009-06-25 | 2023-03-03 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Heterociklični spojevi za liječenje neuroloških i psiholoških poremećaja |
CN102471261B (zh) | 2009-06-30 | 2014-10-29 | 日本瑞翁株式会社 | 二芳基胺化合物、以及抗老化剂、聚合物组合物、橡胶交联物及其成型品、以及二芳基胺化合物的制备方法 |
EP2455370A1 (en) | 2009-07-17 | 2012-05-23 | Shionogi&Co., Ltd. | Pharmaceutical product containing lactam or benzene sulfonamide compound |
US8680077B2 (en) | 2009-07-24 | 2014-03-25 | Duke University | Prochelators useful for inhibiting metal-associated toxicity |
FR2948568B1 (fr) | 2009-07-30 | 2012-08-24 | Sanofi Aventis | Formulation pharmaceutique |
TWI468402B (zh) | 2009-07-31 | 2015-01-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 降低β-類澱粉生成之化合物 |
IN2012DN01254A (uk) | 2009-08-05 | 2015-05-15 | Versitech Ltd | |
JP2012197231A (ja) | 2009-08-06 | 2012-10-18 | Oncotherapy Science Ltd | Ttk阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体 |
IN2012DN01249A (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | |
WO2011018894A1 (en) | 2009-08-10 | 2011-02-17 | Raqualia Pharma Inc. | Pyrrolopyrimidine derivatives as potassium channel modulators |
MX2012002066A (es) | 2009-08-17 | 2012-03-29 | Intellikine Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos. |
JP5577650B2 (ja) | 2009-08-24 | 2014-08-27 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置 |
KR101184115B1 (ko) | 2009-08-31 | 2012-09-18 | 일동제약주식회사 | 신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법 |
EP2473504B1 (en) | 2009-09-03 | 2015-02-25 | Bioenergenix | Heterocyclic compounds for the inhibition of pask |
CN102596932A (zh) | 2009-09-04 | 2012-07-18 | 拜耳医药股份有限公司 | 作为酪氨酸苏氨酸激酶抑制剂的取代氨基喹喔啉 |
WO2011031740A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
WO2011032050A2 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Trius Therapeutics, Inc. | Gyrase inhibitors |
US8426438B2 (en) | 2009-10-01 | 2013-04-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic-fused pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-one M1 receptor positive allosteric modulators |
US8466155B2 (en) | 2009-10-02 | 2013-06-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrimidines |
GB0917571D0 (en) | 2009-10-07 | 2009-11-25 | Karobio Ab | Novel estrogen receptor ligands |
EP2308866A1 (de) | 2009-10-09 | 2011-04-13 | Bayer CropScience AG | Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide |
FR2951172B1 (fr) | 2009-10-13 | 2014-09-26 | Pf Medicament | Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux |
WO2011049987A2 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Eiger Biopharmaceuticals, Inc. | Azaindazoles to treat flaviviridae virus infection |
KR20110043270A (ko) | 2009-10-21 | 2011-04-27 | (주)씨에스엘쏠라 | 유기발광화합물 및 이를 구비한 유기발광소자 |
NZ598933A (en) | 2009-10-22 | 2013-04-26 | Gilead Sciences Inc | Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections |
WO2011050245A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Yangbo Feng | Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors |
MX341704B (es) | 2009-10-26 | 2016-08-31 | Signal Pharm Llc | Métodos de síntesis y purificación de compuestos de heteroarilo. |
US20120220600A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-08-30 | Reiner Aichholz | N-Oxide of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl) -1--1-methyl-urea |
KR20110049217A (ko) | 2009-11-04 | 2011-05-12 | 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 | 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자 |
GB0919432D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Use |
CA2780190C (en) | 2009-11-06 | 2020-05-05 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
CN102811619B (zh) | 2009-11-13 | 2015-04-22 | 金纳斯克公司 | 激酶抑制剂 |
KR20120097512A (ko) | 2009-11-18 | 2012-09-04 | 플렉시콘, 인코퍼레이티드 | 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증 |
JP2013032290A (ja) | 2009-11-20 | 2013-02-14 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 新規縮合ピリミジン誘導体 |
EP2504010A4 (en) | 2009-11-23 | 2013-04-17 | Merck Sharp & Dohme | Fused Bicyclic Pyrimidine Derivatives and Methods of Use Therefor |
JP2013512251A (ja) | 2009-11-24 | 2013-04-11 | アンプリミューン、インコーポレーテッド | Pd−l1/pd−l2の同時阻害 |
EP2332939A1 (en) | 2009-11-26 | 2011-06-15 | Æterna Zentaris GmbH | Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors |
MX2012006381A (es) | 2009-12-01 | 2012-06-19 | Abbott Lab | Nuevos compuestos triciclicos. |
JP2011116840A (ja) | 2009-12-02 | 2011-06-16 | Fujifilm Corp | 顔料微粒子分散体、これを用いた光硬化性組成物及びカラーフィルタ |
AR079257A1 (es) | 2009-12-07 | 2012-01-04 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 3-(2,6-dicloro-3-5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea y sales de las mismas |
SG181803A1 (en) | 2009-12-17 | 2012-07-30 | Merck Sharp & Dohme | Aminopyrimidines as syk inhibitors |
JP2013514986A (ja) | 2009-12-18 | 2013-05-02 | ノバルティス アーゲー | 血液癌の処置方法 |
KR101758046B1 (ko) | 2009-12-22 | 2017-07-14 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 포스파티딜이노시톨 3-키나제의 이소인돌리논 억제제 |
FR2954317B1 (fr) | 2009-12-23 | 2012-01-27 | Galderma Res & Dev | Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique |
FR2954315B1 (fr) | 2009-12-23 | 2012-02-24 | Galderma Res & Dev | Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique |
US20110207736A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-08-25 | Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. | Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith |
WO2011090666A2 (en) | 2009-12-28 | 2011-07-28 | Afraxis, Inc. | Methods for treating autism |
EP2519523A1 (en) | 2009-12-29 | 2012-11-07 | Polyera Corporation | Thionated aromatic bisimides as organic semiconductors and devices incorporating them |
EP2937345B1 (en) | 2009-12-29 | 2018-03-21 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type ii raf kinase inhibitors |
WO2011080755A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Advinus Therapeutics Private Limited | Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof |
US8329705B2 (en) | 2009-12-30 | 2012-12-11 | Arqule, Inc. | Substituted triazolo-pyrazine compounds |
US8563567B2 (en) | 2009-12-30 | 2013-10-22 | Arqule, Inc. | Substituted heterocyclic compounds |
BR112012016376A2 (pt) | 2009-12-30 | 2019-09-24 | Arqule Inc | compostos de pirrolo-aminopirimida substituída |
CN102115026A (zh) | 2009-12-31 | 2011-07-06 | 清华大学 | 一维纳米结构、其制备方法及一维纳米结构作标记的方法 |
US20130022629A1 (en) | 2010-01-04 | 2013-01-24 | Sharpe Arlene H | Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof |
US20130109758A1 (en) | 2010-01-06 | 2013-05-02 | The University Of British Columbia | Bisphenol derivative therapeutics and methods for their use |
KR101483215B1 (ko) | 2010-01-29 | 2015-01-16 | 한미약품 주식회사 | 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체 |
WO2011094890A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Argusina Inc. | Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators |
WO2011097717A1 (en) | 2010-02-15 | 2011-08-18 | University Of Victoria Innovation And Development Corporation | Synthesis of bicyclic compounds and method for their use as therapeutic agents |
SA111320200B1 (ar) | 2010-02-17 | 2014-02-16 | ديبيوفارم اس ايه | مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة |
EP2536689A1 (en) | 2010-02-17 | 2012-12-26 | Amgen Inc. | Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain |
EP2536410B1 (en) | 2010-02-18 | 2015-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
WO2011103460A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Medivation Technologies, Inc. | Fused tetracyclic pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]ondole derivatives and methods of use |
CN102782101B (zh) | 2010-02-18 | 2015-10-07 | Ntn株式会社 | 增稠剂、润滑脂及它们的制造方法以及润滑脂封入轴承 |
UY33227A (es) | 2010-02-19 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6 |
US9403769B2 (en) | 2010-02-22 | 2016-08-02 | Advanced Cancer Therapeutics, Llc | Small molecule inhibitors of PFKFB3 and glycolytic flux and their methods of use as anti-cancer therapeutics |
EP2541635B1 (en) | 2010-02-26 | 2018-12-12 | Nippon Steel & Sumikin Chemical Co., Ltd. | Organic electroluminescent element |
WO2011109237A2 (en) | 2010-03-02 | 2011-09-09 | Emory University | Uses of noscapine and derivatives in subjects diagnosed with fap |
WO2011111880A1 (ko) | 2010-03-08 | 2011-09-15 | 주식회사 메디젠텍 | 세포핵에서 세포질로의 gsk3의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
US20110237599A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-29 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease |
AU2011226689B2 (en) | 2010-03-11 | 2016-09-01 | Kronos Bio, Inc. | Imidazopyridines Syk inhibitors |
MX2012010617A (es) | 2010-03-16 | 2012-10-05 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Compuestos de imidazol y sus usos. |
RU2640862C2 (ru) | 2010-03-24 | 2018-01-18 | Амитек Терапетикс Солюшинс, Инк. | Гетероциклические соединения, эффективные для ингибирования киназы |
WO2011123493A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted pyrrolotriazines as protein kinase inhibitors |
CN102153551B (zh) | 2010-04-02 | 2012-04-25 | 济南海乐医药技术开发有限公司 | 基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构抗肿瘤药物 |
JP5724204B2 (ja) | 2010-04-07 | 2015-05-27 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、及び照明装置 |
CA2792278C (en) | 2010-04-13 | 2019-05-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses |
KR20130073873A (ko) | 2010-04-16 | 2013-07-03 | 노파르티스 아게 | 간암의 치료에 사용하기 위한 유기 화합물 |
ES2545811T3 (es) | 2010-04-22 | 2015-09-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos de indazol útiles como inhibidores de quetohexoquinasa |
AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
US8927561B2 (en) | 2010-04-23 | 2015-01-06 | Kineta, Inc. | Pyrimidinedione anti-viral compounds |
CN103025744A (zh) | 2010-04-30 | 2013-04-03 | 百时美施贵宝公司 | 作为α-7烟碱乙酰胆碱受体配体前药的氮杂二环胺N-氧化物化合物 |
GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
US8759398B2 (en) | 2010-05-03 | 2014-06-24 | Biolink Life Sciences, Inc. | Phosphorus binder composition for treatment of hyperphosphatemia |
US20130137709A1 (en) | 2010-05-05 | 2013-05-30 | Nathanael S. Gray | Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith |
TWI513694B (zh) | 2010-05-11 | 2015-12-21 | Amgen Inc | 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物 |
JP2013528598A (ja) | 2010-05-11 | 2013-07-11 | ファイザー・インク | ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬としてのモルホリン化合物 |
SG185487A1 (en) | 2010-05-11 | 2012-12-28 | Aveo Pharmaceuticals Inc | Anti-fgfr2 antibodies |
WO2011143430A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Abbott Laboratories | Indazole inhibitors of kinase |
US8961917B2 (en) | 2010-05-12 | 2015-02-24 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Lanthanum carbonate hydroxide, lanthanum oxycarbonate and methods of their manufacture and use |
GB201008134D0 (en) | 2010-05-14 | 2010-06-30 | Medical Res Council Technology | Compounds |
WO2011147198A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Versitech Limited | Compounds and methods for treatment of proliferative diseases |
WO2011147199A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Versitech Limited | Compounds and methods for treating viral infections |
WO2011153553A2 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for kinase inhibition |
MX2012014158A (es) | 2010-06-04 | 2013-02-07 | Hoffmann La Roche | Derivados de aminopirimidina como moduladores de proteina cinasa rica repeticiones leucina 2 (lrrk2). |
WO2011155983A1 (en) | 2010-06-07 | 2011-12-15 | Bikam Pharmaceuticals Inc. | Opsin-binding ligands, compositions and methods of use |
TW201210597A (en) | 2010-06-09 | 2012-03-16 | Gilead Sciences Inc | Inhibitors of hepatitis C virus |
US8299117B2 (en) | 2010-06-16 | 2012-10-30 | Metabolex Inc. | GPR120 receptor agonists and uses thereof |
CA2802344C (en) | 2010-06-18 | 2023-06-13 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions |
EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
US8907053B2 (en) | 2010-06-25 | 2014-12-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunosuppression modulating compounds |
WO2012005744A1 (en) | 2010-06-27 | 2012-01-12 | King Saud University | One-time password authentication with infinite nested hash claims |
ES2706066T3 (es) | 2010-07-02 | 2019-03-27 | Univ Health Network | Procedimiento dirigido a enfermedades mutantes con PTEN y composiciones para las mismas |
FR2962438B1 (fr) | 2010-07-06 | 2012-08-17 | Sanofi Aventis | Derives d'indolizines, procedes de preparation et application en therapeutique |
FR2962437B1 (fr) | 2010-07-06 | 2012-08-17 | Sanofi Aventis | Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
WO2012004217A1 (en) | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Novartis Ag | Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors |
AU2011276955B2 (en) | 2010-07-09 | 2014-11-06 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Protein kinase inhibitors and methods of treatment |
WO2012009258A2 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-19 | Edward Roberts | Peptidomimetic galanin receptor modulators |
WO2012008999A2 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic compounds as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors |
TW201206946A (en) | 2010-07-15 | 2012-02-16 | Bristol Myers Squibb Co | Compounds for the reduction of beta-amyloid production |
CN103003262A (zh) | 2010-07-16 | 2013-03-27 | 协和发酵麒麟株式会社 | 含氮芳香族杂环衍生物 |
WO2012008564A1 (ja) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | 協和発酵キリン株式会社 | 含窒素芳香族複素環誘導体 |
CA2806655A1 (en) | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines |
EP2413140A1 (en) | 2010-07-29 | 2012-02-01 | Sanofi | Method for identifying a compound having an antiarrhythmic effect as well as uses relating thereto |
CN103140564B (zh) | 2010-07-30 | 2015-11-25 | 罗门哈斯电子材料韩国有限公司 | 使用电致发光化合物作为发光材料的电致发光器件 |
WO2012019093A1 (en) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Human Biomolecular Research Institute | Synthetic compounds and methods to decrease nicotine self-administration |
US8883839B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-11 | Abbott Laboratories | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9051280B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
WO2012027239A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Schering Corporation | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRROLO[3,2-e]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
JP5841602B2 (ja) | 2010-09-01 | 2016-01-13 | ジーアイリード コネチカット インコーポレーテッドGilead Connecticut,Inc. | ピリジノン/ピラジノン、その作製方法、および使用方法 |
US8975260B2 (en) | 2010-09-01 | 2015-03-10 | Genetech, Inc | Pyridazinones, method of making, and method of use thereof |
US9326987B2 (en) | 2010-09-08 | 2016-05-03 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection |
DK2614058T3 (en) | 2010-09-08 | 2015-09-28 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Polymorphs, and the salts of N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazole -6-yl] -2- (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide. |
AR082799A1 (es) | 2010-09-08 | 2013-01-09 | Ucb Pharma Sa | Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa |
TWI541243B (zh) | 2010-09-10 | 2016-07-11 | 拜耳知識產權公司 | 經取代咪唑并嗒 |
US8900785B2 (en) | 2010-09-14 | 2014-12-02 | Hodogaya Chemical Co., Ltd. | Charge control agent and toner using the same |
CN102399220A (zh) | 2010-09-15 | 2012-04-04 | 黄振华 | 三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂 |
CN102399233B (zh) | 2010-09-15 | 2014-08-13 | 山东轩竹医药科技有限公司 | PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物 |
WO2012036233A1 (ja) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | 塩野義製薬株式会社 | メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体 |
GB201015949D0 (en) | 2010-09-22 | 2010-11-03 | Medical Res Council Technology | Compounds |
JO3062B1 (ar) | 2010-10-05 | 2017-03-15 | Lilly Co Eli | R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري |
WO2012054364A2 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors |
EP3118203B1 (en) | 2010-10-25 | 2018-10-24 | G1 Therapeutics, Inc. | Cdk inhibitors |
JP2012092049A (ja) | 2010-10-27 | 2012-05-17 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法 |
US9868728B2 (en) | 2010-10-29 | 2018-01-16 | Emory University | Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto |
WO2012061337A1 (en) | 2010-11-02 | 2012-05-10 | Exelixis, Inc. | Fgfr2 modulators |
TW201305139A (zh) | 2010-11-10 | 2013-02-01 | Gruenenthal Gmbh | 作為類香草素受體配體之經取代雜芳基甲醯胺及尿素衍生物 |
US9242970B2 (en) | 2010-11-10 | 2016-01-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Lactam derivatives useful as orexin receptor antagonists |
JP2012116825A (ja) | 2010-11-11 | 2012-06-21 | Ehime Univ | アセンジイミド化合物の製造方法 |
KR101171232B1 (ko) | 2010-11-15 | 2012-08-06 | 단국대학교 산학협력단 | 스파이로 화합물 및 이를 포함하는 유기전계 발광소자 |
WO2012065297A1 (en) | 2010-11-16 | 2012-05-24 | Impact Therapeutics, Inc. | 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF |
AU2011329806A1 (en) | 2010-11-17 | 2013-05-30 | Amgen Inc. | Quinoline derivatives as PIK3 inhibitors |
BR112013011689A2 (pt) | 2010-11-18 | 2017-10-17 | Kasina Laila Innova Pharmaceuticals Private Ltd | compostos e métodos de uso do 4-(selenofeno-2(ou 3)-ilamino) pirimidina substituído |
GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
EP2796456A1 (en) | 2010-12-09 | 2014-10-29 | Amgen Inc. | Bicyclic compounds as Pim inhibitors |
US20140031547A1 (en) | 2010-12-14 | 2014-01-30 | Electrophoretics Limited | CASEIN KINASE 1delta (CK 1delta) INHIBITORS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF NEURODE-GENERATIVE DISEASES SUCH AS TAUOPATHIES |
ES2592713T3 (es) | 2010-12-20 | 2016-12-01 | Merck Serono S.A. | Derivados de indazolil-triazol como inhibidores de IRAK |
WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
CN104529827B (zh) | 2010-12-22 | 2016-08-24 | 利奥实验室有限公司 | 巨大戟二萜醇-3-酰化物iii和巨大戟二萜醇-3-氨基甲酸酯 |
WO2012083866A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | The Hong Kong Polytechnic University | Quinoline derivatives as anti-cancer agents |
EP2468258A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient |
US9656945B2 (en) | 2010-12-22 | 2017-05-23 | Leo Laboratories Limited | 3-acyl-ingenols II |
JP2014501261A (ja) | 2010-12-23 | 2014-01-20 | アムジエン・インコーポレーテツド | 複素環化合物およびそれらの使用 |
JP5691508B2 (ja) | 2010-12-27 | 2015-04-01 | Jnc株式会社 | ジイミド化合物ならびにインクジェット用インクおよびその用途 |
KR101466150B1 (ko) | 2010-12-31 | 2014-11-27 | 제일모직 주식회사 | 유기광전소자용 화합물 및 이를 포함하는 유기광전소자 |
WO2012093731A1 (ja) | 2011-01-06 | 2012-07-12 | Jx日鉱日石エネルギー株式会社 | イミド化合物及びその製造方法、グリース用増ちょう剤並びにグリース組成物 |
US8362023B2 (en) | 2011-01-19 | 2013-01-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazolo pyrimidines |
FR2970967B1 (fr) | 2011-01-27 | 2013-02-15 | Pf Medicament | Derives de type azaindazole ou diazaindazole comme medicament |
EP2487159A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-15 | MSD Oss B.V. | RorgammaT inhibitors |
US20140303144A1 (en) | 2011-02-18 | 2014-10-09 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods of treating hypertension |
JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
TWI532742B (zh) | 2011-02-28 | 2016-05-11 | 艾伯維有限公司 | 激酶之三環抑制劑 |
KR20140012137A (ko) | 2011-03-17 | 2014-01-29 | 노파르티스 아게 | Hr 양성 대상체에서의 유방암용 바이오마커로서의 fgfr 및 이의 리간드 |
DK2688887T3 (en) | 2011-03-23 | 2015-06-29 | Amgen Inc | DEHYDRATED tricyclic DUALINHIBITORER OF CDK 4/6 AND FLT3 |
ITPD20110091A1 (it) | 2011-03-24 | 2012-09-25 | Univ Padova | Inibitori multitirosinchinasi utili per le patologie correlate: modelli farmacoforici, composti identificati tramite questi modelli, metodi per la loro preparazione, la loro formulazione e il loro impiego terapeutico. |
AR085530A1 (es) | 2011-03-25 | 2013-10-09 | Abbott Lab | Antagonistas del receptor transitorio potencial de vanilloides 1 (trpv1) |
EP2694551A1 (en) | 2011-04-07 | 2014-02-12 | Genentech, Inc. | Anti-fgfr4 antibodies and methods of use |
FR2974088A1 (fr) | 2011-04-12 | 2012-10-19 | Pf Medicament | Composes pyrazolo[3,4-b]pyridines tri- et tetracycliques comme agent anticancereux |
SI2710035T1 (sl) | 2011-05-16 | 2017-07-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Agonisti FGFR1 in tehnike njihove uporabe |
US9376438B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-28 | Principia Biopharma, Inc. | Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
US20140288069A1 (en) | 2011-05-17 | 2014-09-25 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors |
MX2013013437A (es) | 2011-05-19 | 2013-12-06 | Novartis Ag | 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metil-piperazin-1-il) -1h-bencimidazol-2-il] -1h-quinolin-2-ona parea usarse en el tratamiento de un carcinoma adenoide quistico. |
CN103717604B (zh) | 2011-06-01 | 2016-06-01 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 取代的氨基咪唑并哒嗪 |
AR086656A1 (es) | 2011-06-03 | 2014-01-15 | Millennium Pharm Inc | Combinacion de inhibidores de mek e inhibidores selectivos de la quinasa aurora a |
US8999530B2 (en) | 2011-06-13 | 2015-04-07 | Lg Chem, Ltd. | Compounds and organic electronic device using same |
US9284319B2 (en) | 2011-06-22 | 2016-03-15 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Heterocyclyl aminoimidazopyridazines |
US8846656B2 (en) | 2011-07-22 | 2014-09-30 | Novartis Ag | Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators |
CA2838784A1 (en) | 2011-08-12 | 2013-02-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazolo[3,4-c]pyridine compounds and methods of use |
AU2012295802B2 (en) | 2011-08-12 | 2017-03-30 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Tricyclic heterocyclic compounds and JAK inhibitors |
JP2013049251A (ja) | 2011-08-31 | 2013-03-14 | Fujifilm Corp | レーザー彫刻用レリーフ印刷版原版、並びに、レリーフ印刷版及びその製版方法 |
WO2013033981A1 (zh) | 2011-09-06 | 2013-03-14 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一类2,7-萘啶衍生物及其制备方法和应用 |
WO2013039854A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions and methods for treating cancer |
CA2849345A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted imidazopyridazines |
US9376435B2 (en) | 2011-09-23 | 2016-06-28 | Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research | Chromophores for the detection of volatile organic compounds |
AU2012315988A1 (en) | 2011-09-30 | 2014-04-10 | Kineta, Inc. | Anti-viral compounds |
UA111382C2 (uk) | 2011-10-10 | 2016-04-25 | Оріон Корпорейшн | Інгібітори протеїнкінази |
US9580390B2 (en) | 2011-10-12 | 2017-02-28 | University Health Network | Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same |
KR101897044B1 (ko) | 2011-10-20 | 2018-10-23 | 에스에프씨 주식회사 | 유기금속 화합물 및 이를 포함하는 유기전계발광소자 |
AU2012328979B2 (en) | 2011-10-28 | 2016-04-21 | Novartis Ag | Method of treating gastrointestinal stromal tumors |
WO2013063003A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Method of treating gastrointestinal stromal tumors |
WO2013088191A1 (en) | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3 |
FR2985257B1 (fr) | 2011-12-28 | 2014-02-14 | Sanofi Sa | Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
FR2985258A1 (fr) | 2011-12-28 | 2013-07-05 | Sanofi Sa | Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
US10026905B2 (en) | 2012-01-18 | 2018-07-17 | Duk San Neolux Co., Ltd. | Compound, organic electric element using the same, and an electronic device thereof |
WO2013109027A1 (ko) | 2012-01-18 | 2013-07-25 | 덕산하이메탈(주) | 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치 |
US9108973B2 (en) | 2012-01-19 | 2015-08-18 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3,5-disubstituted alkynylbenzene compound and salt thereof |
WO2013124316A1 (en) | 2012-02-23 | 2013-08-29 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof |
JP2013179181A (ja) | 2012-02-28 | 2013-09-09 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 有機光電変換素子 |
MX355526B (es) | 2012-03-14 | 2018-04-20 | Lupin Ltd | Compuesto de heterociclilo. |
CA2866229C (en) | 2012-03-30 | 2020-09-15 | Novartis Ag | Fgfr inhibitor for use in the treatment of hypophosphatemic disorders |
JP5120580B1 (ja) | 2012-05-14 | 2013-01-16 | Jsr株式会社 | 液晶配向剤 |
JP6219377B2 (ja) | 2012-05-20 | 2017-10-25 | テル ハショマー メディカル リサーチ インフラストラクチャー アンド サーヴィシーズ リミテッド | 人工僧帽弁 |
RS55908B1 (sr) | 2012-06-13 | 2017-09-29 | Incyte Holdings Corp | Substituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr |
BR112015000653A2 (pt) | 2012-07-11 | 2019-11-05 | Blueprint Medicines Corp | compostos inibidores do receptor de fator de crescimento de fibroblasto, sua composição farmacêutica e seus usos |
KR20150036014A (ko) | 2012-07-11 | 2015-04-07 | 노파르티스 아게 | 위장 기질 종양을 치료하는 방법 |
MX2015001500A (es) | 2012-08-02 | 2015-04-08 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos antidiabeticos triciclicos. |
WO2014019186A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
KR101985259B1 (ko) | 2012-08-10 | 2019-06-03 | 제이에스알 가부시끼가이샤 | 액정 배향제 및 화합물 |
WO2014044846A1 (en) | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Evotec (Uk) Ltd. | 3-(aryl- or heteroaryl-amino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)isoquinoline derivatives as fgfr inhibitors useful for the treatment of proliferative disorders or dysplasia |
WO2014048878A1 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Evotec (Uk) Ltd. | Phenyl- or pyridyl- pyrrolo[2,3b]pyrazine derivatives useful in the treatment or prevention of proliferative disorders or dysplasia |
WO2014062454A1 (en) | 2012-10-15 | 2014-04-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions and methods for treating cancer |
KR102000211B1 (ko) | 2012-10-29 | 2019-09-30 | 삼성디스플레이 주식회사 | 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자 |
US20140148548A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-05-29 | Central Glass Company, Limited | Fluorine-Containing Polymerizable Monomer And Polymer Compound Using Same |
PT2925888T (pt) | 2012-11-28 | 2017-12-13 | Merck Sharp & Dohme | Composições e métodos para tratamento do cancro |
WO2014089913A1 (zh) | 2012-12-12 | 2014-06-19 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物 |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
WO2014105849A1 (en) | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Xoma (Us) Llc | Antibodies specific for fgfr4 and methods of use |
TWI629266B (zh) | 2012-12-28 | 2018-07-11 | 藍印藥品公司 | 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑 |
KR102030587B1 (ko) | 2013-01-09 | 2019-10-10 | 에스에프씨주식회사 | 두 개의 나프틸기를 포함하는 비대칭 안트라센 유도체 및 이를 포함하는 유기 발광 소자 |
EP2945623B1 (en) | 2013-01-15 | 2018-09-05 | Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. | Hedgehog pathway signaling inhibitors and therapeutic applications thereof |
CN103694236B (zh) | 2013-01-15 | 2017-05-31 | 苏州开拓药业股份有限公司 | 一种嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的抗肿瘤化合物 |
KR101456626B1 (ko) | 2013-02-01 | 2014-11-03 | 대영이앤비 주식회사 | 냉장고 부압 방지 장치 |
JP6311093B2 (ja) | 2013-03-07 | 2018-04-18 | 国立大学法人九州大学 | 超分子複合体、発光体、および有機化合物検出用のセンサー素子 |
WO2014138485A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Irm Llc | Ex vivo production of platelets from hematopoietic stem cells and the product thereof |
US9498532B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
US9771327B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-09-26 | Flatley Discovery Lab, Llc | Compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis |
EP2970258B1 (en) | 2013-03-14 | 2018-04-18 | AbbVie Deutschland GmbH & Co KG | Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a |
WO2014160521A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-02 | Blueprint Medicines Corporation | Piperazine derivatives and their use as kit modulators |
TWI647220B (zh) | 2013-03-15 | 2019-01-11 | 美商西建卡爾有限責任公司 | 雜芳基化合物及其用途 |
BR112015022191A8 (pt) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Celgene Avilomics Res Inc | compostos heteroarila e usos dos mesmos |
KR102350704B1 (ko) | 2013-03-15 | 2022-01-13 | 셀젠 카르 엘엘씨 | 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
TWI628176B (zh) | 2013-04-04 | 2018-07-01 | 奧利安公司 | 蛋白質激酶抑制劑 |
KR101573611B1 (ko) | 2013-04-17 | 2015-12-01 | 주식회사 엘지화학 | 플러렌 유도체, 이를 이용한 유기 태양 전지 및 이의 제조 방법 |
SG11201508231UA (en) | 2013-04-19 | 2015-11-27 | Covagen Ag | Novel bispecific binding molecules with antitumoral activity |
MX367878B (es) * | 2013-04-19 | 2019-09-10 | Incyte Holdings Corp | Heterociclos bicíclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr). |
GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
EP2994470B1 (en) | 2013-05-09 | 2018-04-18 | Principia Biopharma Inc. | Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as fibroblast growth factor inhibitors |
JP2016521721A (ja) | 2013-06-14 | 2016-07-25 | サノフイ | 膀胱がんの治療で使用するためのピラゾロピリジン誘導体 |
ES2686821T3 (es) | 2013-06-28 | 2018-10-22 | Beigene, Ltd. | Compuestos tricíclicos fusionados de urea como inhibidores de Raf quinasa y/o dímero de Raf quinasa |
WO2014206344A1 (en) | 2013-06-28 | 2014-12-31 | Beigene, Ltd. | Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors |
EP3778599A3 (en) | 2013-07-02 | 2021-04-21 | Syngenta Participations Ag | Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents |
AU2014287209B2 (en) | 2013-07-09 | 2019-01-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Kinase inhibitors for the treatment of disease |
JP6018547B2 (ja) | 2013-07-09 | 2016-11-02 | 大成ロテック株式会社 | 舗装機械 |
CA2917364C (en) | 2013-07-11 | 2020-09-29 | Acea Biosciences Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
TW201605452A (zh) | 2013-08-28 | 2016-02-16 | 安斯泰來製藥股份有限公司 | 以嘧啶化合物作爲有效成分之醫藥組成物 |
PT3057943T (pt) | 2013-10-18 | 2018-07-24 | Eisai R&D Man Co Ltd | Inibidores de fgfr4 pirimidina |
CN105683188B (zh) | 2013-10-25 | 2018-02-09 | 诺华股份有限公司 | 作为fgfr4抑制剂的稠环二环吡啶基衍生物 |
BR112016008849B8 (pt) | 2013-10-25 | 2022-09-06 | Blueprint Medicines Corp | Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, uso dos referidos compostos e composições farmacêuticas |
FR3012330B1 (fr) | 2013-10-29 | 2015-10-23 | Oreal | Composition biphase comprenant un ester d'acide gras et de sucre ou un alkylpolyglucoside liquide, de hlb < 8, et un alcane ramifie en c8-c18 |
WO2015066452A2 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
US9695165B2 (en) | 2014-01-15 | 2017-07-04 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
ES2904544T3 (es) | 2014-08-19 | 2022-04-05 | Shanghai Haihe Pharmaceutical Co Ltd | Compuestos de indazol como inhibidores de la cinasa FGFR, preparación y uso de los mismos |
CN104262330B (zh) | 2014-08-27 | 2016-09-14 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途 |
AU2015316796A1 (en) | 2014-09-19 | 2017-03-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl substituted indazoles as Bub1 inhibitors |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
US20160115164A1 (en) | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
RU2017132673A (ru) | 2015-02-20 | 2019-03-20 | Орегон Хэлт Энд Сайенс Юниверсити | Производные собетирома |
ES2751669T3 (es) * | 2015-02-20 | 2020-04-01 | Incyte Corp | Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR |
WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
EP3302442B1 (en) | 2015-06-03 | 2024-10-16 | Triastek, Inc. | Dosage forms and use thereof |
MX2018000542A (es) | 2015-07-15 | 2018-06-27 | Protagonist Therapeutics Inc | Inhibidores peptidicos del receptor de interleucina 23 y su uso para tratar enfermedades inflamatorias. |
DK3322701T3 (da) | 2015-07-15 | 2019-07-08 | H Hoffmann La Roche Ag | Ethynylderivater som metabotropiske glutamatreceptormodulatorer |
GB201512369D0 (en) | 2015-07-15 | 2015-08-19 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against epithelial ovarian cancer and other cancers |
CN108026314B (zh) | 2015-07-15 | 2021-02-09 | 卡博特公司 | 制造用硅石和炭黑增强的弹性体复合物的方法以及包含其的制品 |
DK3456346T3 (da) | 2015-07-30 | 2021-08-30 | Macrogenics Inc | Pd-1- og lag-3-bindingsmolekyler og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
WO2017023972A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024025A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Sunil Kumar Kc | 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024004A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10392383B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-08-27 | Samumed, Llc | 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024003A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc | 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10329309B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-06-25 | Samumed, Llc | 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10188634B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-01-29 | Samumed, Llc | 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
EP3337787B1 (en) | 2015-08-20 | 2021-03-03 | JS InnoPharm (Shanghai) Ltd. | 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine, 1h-thieno[2,3-c]pyrazole and 1h-indazole carboxamide derivatives and related compounds as extracellular signal-regulated kinases (erk) inhibitors for treating cancer |
WO2017058915A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
TW201718581A (zh) | 2015-10-19 | 2017-06-01 | 英塞特公司 | 作為免疫調節劑之雜環化合物 |
WO2017070708A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Array Biopharma, Inc. | 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
WO2017087777A1 (en) | 2015-11-19 | 2017-05-26 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
US20170174671A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
CR20180374A (es) | 2015-12-22 | 2018-10-16 | Incyte Corp | Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores |
AR108396A1 (es) | 2016-05-06 | 2018-08-15 | Incyte Corp | Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores |
EP3464279B1 (en) | 2016-05-26 | 2021-11-24 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
IL263825B (en) | 2016-06-20 | 2022-08-01 | Incyte Corp | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
TW201803871A (zh) | 2016-06-24 | 2018-02-01 | 英塞特公司 | 作為PI3K-γ抑制劑之雜環化合物 |
WO2018013789A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
MA46045A (fr) | 2016-08-29 | 2021-04-28 | Incyte Corp | Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs |
US10647693B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-05-12 | North & South Brother Pharmacy Investment Company Limited | Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof |
US20180072718A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine compounds and uses thereof |
EP3523306A4 (en) | 2016-10-05 | 2020-05-06 | Recurium IP Holdings, LLC | SPIROCYCLIC COMPOUNDS |
KR101755556B1 (ko) | 2016-11-18 | 2017-07-07 | 주식회사 케마스 | 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 뇌암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
KR101834366B1 (ko) | 2016-11-21 | 2018-03-05 | 주식회사 케마스 | 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
KR101844049B1 (ko) | 2016-12-05 | 2018-03-30 | 주식회사 케마스 | 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
KR101844050B1 (ko) | 2016-12-09 | 2018-05-14 | 주식회사 케마스 | 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
US20180177784A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
EP3558989B1 (en) | 2016-12-22 | 2021-04-14 | Incyte Corporation | Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators |
CA3047980A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers |
US10308644B2 (en) | 2016-12-22 | 2019-06-04 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
US20180179202A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
US20180179179A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
WO2018234354A1 (en) | 2017-06-20 | 2018-12-27 | Grünenthal GmbH | NOVEL SUBSTITUTED 3-INDOLE AND 3-INDAZOLE COMPOUNDS AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS |
CN111032656B (zh) | 2017-08-22 | 2022-12-02 | 捷思英达医药技术(上海)有限公司 | 杂环化合物激酶抑制剂及其药物组合物和应用 |
WO2019079369A1 (en) | 2017-10-19 | 2019-04-25 | Effector Therapeutics, Inc. | BENZIMIDAZOLE INDOLE INHIBITORS OF MNK1 AND MNK2 |
BR112020010364A2 (pt) | 2017-12-02 | 2021-01-26 | Galapagos N.V. | compostos e composições farmacêuticas dos mesmos para o tratamento de doenças |
HRP20230090T1 (hr) | 2018-03-30 | 2023-03-17 | Incyte Corporation | Heterociklički spojevi kao imunomodulatori |
MA52493A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Incyte Corp | Sels d'un inhibiteur de fgfr |
AU2019262195B2 (en) | 2018-05-04 | 2024-09-12 | Incyte Corporation | Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same |
TW202425987A (zh) | 2018-05-11 | 2024-07-01 | 美商英塞特公司 | 作為免疫調節劑之雜環化合物 |
BR112021002614A2 (pt) | 2018-08-14 | 2021-05-04 | Osteoqc Inc. | compostos pirrol-dipiridina |
JP7366125B2 (ja) | 2018-09-07 | 2023-10-20 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 5-モルホリン-4-イル-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン誘導体 |
WO2020081898A1 (en) | 2018-10-20 | 2020-04-23 | The Johns Hopkins University | Non-invasive urinary biomarkers for the detection of urothelial carcinoma of the bladder |
EP3898626A1 (en) | 2018-12-19 | 2021-10-27 | Array Biopharma, Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
CN113474337A (zh) | 2018-12-19 | 2021-10-01 | 奥瑞生物药品公司 | 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物 |
JP7148802B2 (ja) | 2019-01-25 | 2022-10-06 | 富士通株式会社 | 解析プログラム、解析方法および解析装置 |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
WO2021067374A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-08 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CN115835908A (zh) | 2019-10-14 | 2023-03-21 | 因赛特公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环 |
WO2021076728A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
JP2023505258A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-08 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤としての三環式複素環 |
US11407750B2 (en) | 2019-12-04 | 2022-08-09 | Incyte Corporation | Derivatives of an FGFR inhibitor |
WO2021146424A1 (en) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CA3215903A1 (en) | 2021-04-12 | 2022-10-20 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent |
-
2016
- 2016-02-18 MA MA041551A patent/MA41551A/fr unknown
- 2016-02-19 MX MX2017010672A patent/MX2017010672A/es unknown
- 2016-02-19 SG SG11201706495RA patent/SG11201706495RA/en unknown
- 2016-02-19 UA UAA201709220A patent/UA121492C2/uk unknown
- 2016-02-19 MX MX2021006443A patent/MX2021006443A/es unknown
- 2016-02-19 MY MYPI2017001177A patent/MY187265A/en unknown
- 2016-02-19 TW TW110132234A patent/TWI817189B/zh active
- 2016-02-19 EP EP16715139.8A patent/EP3259270A1/en active Pending
- 2016-02-19 US US15/047,876 patent/US9890156B2/en active Active
- 2016-02-19 NZ NZ734594A patent/NZ734594A/en unknown
- 2016-02-19 WO PCT/US2016/018770 patent/WO2016134314A1/en active Application Filing
- 2016-02-19 PE PE2017001429A patent/PE20180050A1/es unknown
- 2016-02-19 CN CN201680011348.8A patent/CN107438608B/zh active Active
- 2016-02-19 JP JP2017543981A patent/JP6716586B2/ja active Active
- 2016-02-19 BR BR112017017727-7A patent/BR112017017727B1/pt active IP Right Grant
- 2016-02-19 NZ NZ773115A patent/NZ773115A/en unknown
- 2016-02-19 CA CA2976788A patent/CA2976788C/en active Active
- 2016-02-19 AU AU2016219816A patent/AU2016219816B2/en active Active
- 2016-02-19 CN CN202110063236.XA patent/CN113024547B/zh active Active
- 2016-02-19 TW TW105105018A patent/TWI740818B/zh active
- 2016-02-19 SG SG10201907582W patent/SG10201907582WA/en unknown
- 2016-02-19 CR CR20170388A patent/CR20170388A/es unknown
- 2016-02-19 KR KR1020177025084A patent/KR102643180B1/ko active IP Right Grant
- 2016-02-19 EA EA201791867A patent/EA201791867A1/ru unknown
-
2017
- 2017-08-07 IL IL253869A patent/IL253869B/en unknown
- 2017-08-15 PH PH12017501483A patent/PH12017501483A1/en unknown
- 2017-08-18 CL CL2017002122A patent/CL2017002122A1/es unknown
- 2017-08-29 CO CONC2017/0008824A patent/CO2017008824A2/es unknown
- 2017-09-20 EC ECIEPI201762716A patent/ECSP17062716A/es unknown
-
2018
- 2018-01-18 US US15/874,299 patent/US10214528B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-03 US US16/239,051 patent/US10738048B2/en active Active
-
2020
- 2020-06-10 JP JP2020100899A patent/JP6903796B2/ja active Active
- 2020-07-09 US US16/924,905 patent/US11014923B2/en active Active
- 2020-10-16 AU AU2020256431A patent/AU2020256431B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-23 US US17/238,409 patent/US11667635B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA121492C2 (uk) | Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr4 | |
AU2014253798B2 (en) | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors | |
EP3822273B1 (en) | Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors | |
WO2016064960A1 (en) | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors | |
NZ713074B2 (en) | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |