CN111281873B - Dna甲基转移酶3a抑制剂及其应用 - Google Patents

Dna甲基转移酶3a抑制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了DNA甲基转移酶3A抑制剂及其应用，属于医药技术领域。本发明采用计算机辅助药物设计技术结合生物活性实验方法，筛选得到一类呋喃/噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4(3H)‑酮类化合物，结构式如式(Ⅰ)所示。所述化合物具有特异性抑制DNA甲基转移酶3A活性的特点，对多种肿瘤细胞具有显著增殖抑制活性同时对正常细胞几乎无杀伤作用，可将其作为DNMT3A抑制剂应用到因DNMT的表达异常引发的肿瘤治疗当中。本研究发现了活性强、选择性强的全新骨架结构的DNMT3A抑制剂，为抗肿瘤药物研发提供了有潜力的先导化合物。

Description

DNA甲基转移酶3A抑制剂及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及DNA甲基转移酶3A抑制剂及其应用。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之一。研究表明，肿瘤的发生与发展不仅与基因突变和缺失有关，也与表观遗传调控的失衡有关。表观遗传修饰是指在DNA序列不发生改变的情况下，基因表达发生的可遗传的改变，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA的调控作用等。
DNA甲基化通过DNA甲基转移酶(DNMTs)催化，将甲基从S-腺苷甲硫氨酸(SAM)转移至DNA胞嘧啶5位碳原子上。研究发现，DNA甲基化异常与肿瘤的发生与发展密切相关，DNMT的表达异常可引发某些抑癌基因启动子区的高甲基化从而沉默抑癌基因，使得细胞发生癌变，因此DNMT作为抗肿瘤药物研发的重要靶标获得了广泛关注。DNMT抑制剂可以通过逆转肿瘤中异常的DNA甲基化模式而达到治疗肿瘤的目的，具有很好的临床应用前景。
DNMT家族中，DNMT1、DNMT3A和DNMT3B是具有DNA甲基化催化活性的酶，通常认为可按其功能分为维持性DNA甲基转移酶DNMT1和从头甲基化酶DNMT3。维持性DNA甲基转移酶DNMT1主要作用于半甲基化的DNA双链，在DNA复制过程中甲基化新合成的DNA链，负责维持DNA甲基化模式。DNMT3A、DNMT3B是从头甲基化酶，以非甲基化的DNA双链作为底物，主要负责在胚胎早期发育过程中建立起DNA甲基化模式。
目前已报道的DNMT小分子抑制剂通常分为两类：核苷类抑制剂和非核苷类抑制剂。核苷类DNMT抑制剂中的阿扎胞苷(Azacitidine)和地西他滨(Decitabine)已被FDA批准用于急性髓性白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗，但它们存在诸多问题，如生物利用度差、化学稳定性差、特异性低和明显的毒副作用。核苷类DNMT抑制剂的化学本质都是胞苷类似物，其作用机制是通过在DNA复制过程中取代胞嘧啶，共价结合DNMT后抑制酶活性，因此具有明显毒副作用。后续开发的核苷类抑制剂折布拉林(zebularine)和SGI-110虽然在稳定性上有所提高，其中SGI-110目前正处于临床Ⅲ期研究阶段，但它们仍具有强毒副作用。总之，核苷类抑制剂的作用机制阻碍了它们的临床发展。因此，越来越多的研究集中在非核苷DNMT抑制剂的设计和开发上。早期，研究者们发现一些广泛应用于临床的传统药物如抗高血压药肼屈嗪、局麻药普鲁卡因和抗心律失常药普鲁卡因胺具有抗癌作用，研究发现这些药物具有DNMT抑制活性。天然产物EGCG、nanaomycin A等也被发现可以抑制DNMT的活性。但目前活性较强的抑制剂也只达到个位数微摩尔级别，且存在选择性不明确、在细胞中去甲基化能力较弱等问题。
因此，进一步寻找开发高效低毒、特异性强的DNMT抑制剂具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供能够靶向抑制DNA甲基转移酶3A的化合物，为抗肿瘤药物的开发提供新的选择。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明采用计算机辅助药物设计技术结合生物活性实验方法，成功发现了一类呋喃/噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物，其结构式如式(Ⅰ)所示，
Figure BDA0002376382730000021
其中：
X选自O和S中的一种；
R1为
Figure BDA0002376382730000031
Figure BDA0002376382730000032
R2为
Figure BDA0002376382730000033
具体结构式参见表1。研究表明，上述化合物均能靶向抑制DNA甲基转移酶3A并表现出明显抑制肿瘤细胞增殖的作用，特别是化合物6-甲基-4-氧代-3-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)-N-(6-氨磺酰基吡啶-3-基)-3,4-二氢呋喃[2,3-d]嘧啶-5-羧酰胺，是DNMT3A的选择性抑制剂，具有强抑制活性(IC50＝0.15μM)，显著抑制白血病细胞和结肠癌细胞增殖，且对正常细胞几乎无杀伤作用。
本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述抗肿瘤药物为以DNA甲基转移酶3A为靶点的抑制剂。
作为优选，所述肿瘤为血液癌症、结肠癌、肺癌或前列腺癌。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物组合物，包含作为有效成分的结构式如式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
所述的抗肿瘤药物组合物还包括药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
药物组合物的制剂形式为液体制剂或固体制剂。具体如片剂、胶囊剂和注射剂等。各剂型均可以以药学常规方法制备而成。
本发明具备的有益效果：
本发明提供的呋喃/噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物具有特异性抑制DNA甲基转移酶3A活性的特点，对多种肿瘤细胞具有显著增殖抑制活性同时对正常细胞几乎无杀伤作用，可将其作为DNMT3A抑制剂应用到因DNMT的表达异常引发的肿瘤治疗当中。本研究发现了活性强、选择性强的全新骨架结构的DNMT3A抑制剂，为抗肿瘤药物研发提供了有潜力的先导化合物。
附图说明
图1为化合物对DNMT3A和DNMT1的抑制曲线及IC50值。
图2为化合物在72h给药时间下的细胞增殖曲线。
图3为化合物对HCT116细胞的DNMT3A和p53蛋白水平影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1基于分子对接的虚拟筛选
通过多个对接程序(包括
Figure BDA0002376382730000041
软件中的Glide模块和Autodock Vina软件)，基于DNMT3A/SAH(PDB编号：4U7T)的复合物晶体结构对Chemdiv小分子数据库进行多步虚拟筛选，保留得分排名前2000的小分子。接着，根据两种不同的类药性规则(Lipinski五规则和Oprea规则)对虚拟筛选保留的2000个化合物进行过滤。为保证化合物结构多样性，对类药性过滤后的化合物进行聚类分析，使用Canvas软件根据MACCS指纹将剩余的化合物聚类后保留200个化合物。最后，通过观察这200个小分子与DNMT3A的对接构象以及它们与关键氨基酸的相互作用，最终保留了70个候选化合物用于后续生物活性评价。
实施例2化合物对DNMT3A酶活性的影响
基于分子对接的预测结果，从商业化合物库中购买了70个化合物，并通过放射性同位素酶活检测实验检测了虚拟筛选得到的70个候选化合物在100μM浓度下对DNMT3A的酶活抑制活性，从中发现了一个具有明显DNMT3A抑制活性的小分子化合物DY-46，后通过二维相似性搜索获得20个结构类似物，见表1，并验证其对DNMT3A的抑制活性。
表1
Figure BDA0002376382730000051
Figure BDA0002376382730000061
Figure BDA0002376382730000071
Figure BDA0002376382730000081
使用放射性同位素酶活检测实验。将DNMT3A/3L蛋白、辅因子[3H-SAM]、生物素化DNA寡核苷酸用2×反应缓冲液稀释，待测化合物稀释成一系列浓度加入检测板中，并以SAH作为阳性对照。然后，将10μL DNMT3A酶溶液与各个浓度化合物在室温下预孵育15min。接着，每孔依次加入10μL底物和辅因子[3H-SAM]溶液，28℃孵育4h。之后，使用10μL冷的SAM溶液终止反应，然后取各个反应体系中29μL反应液转移至Flashplate中，室温孵育60min，用ddH2O(含1‰Tween20)真空抽洗三次，最后向每个反应体系加入液体闪烁液，并通过MicroBeta仪器读取并采集信号。使用GraphPad Prism 5.0确定计算的IC50值。
实验结果如表2所示。整体上看，上述21个呋喃(或噻吩)并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物均对DNMT3A有一定程度的抑制作用，其中DY-46、DY-46-1、DY-46-2、DY-46-3和DY-46-4这五个化合物活性最佳(图1)，甲基吡啶磺酰胺是该类化合物对DNMT3A抑制活性提升的关键。
表2.化合物对DNMT3A的抑制活性
Figure BDA0002376382730000091
Figure BDA0002376382730000101
实施例3化合物对其他甲基转移酶的选择性实验
甲基转移酶选择性实验选择DNMT1、DNMT3B和G9a(H3K9组蛋白甲基转移酶)进行实验。DNMT1的酶活检测实验与DNMT3A相似，使用pdI-pdC DNA作为底物。将DNMT1酶溶液与稀释的化合物和SAH(阳性对照)进行预孵育。15分钟后，将底物和辅因子依次加入板中并开始反应。在室温下孵育2.5小时后，通过添加10μL终止溶液终止反应。最后，将反应系统转移至96-well filter plate中，并用MicroBeta检测信号；DNMT3B的酶活检测实验步骤与DNMT3A完全相同；G9a的酶活检测实验采用AlphaLISA测定法进行。在实验中，在2×反应缓冲液中制备酶和底物(生物素化的peptide H3)溶液。接着，将5μL酶溶液转移至检测板(OptiPlate_384)，并与稀释的化合物和SAH(阳性对照)在室温下预孵育15分钟。然后将5μL底物溶液和SAM溶液添加到每个孔中以开始反应。在室温下孵育60分钟后，向反应体系中加入含有供体/受体微珠的混合溶液，并室温下避光孵育60分钟。使用EnSpire读取荧光信号并在Graphpad Prism 5.0中进行分析。
选择实施例2中筛选的5个活性化合物进行选择性实验，结果如表3所示，整体上看，五个化合物都对DNMT1表现一定程度的抑制活性(图1)，对DNMT3B基本没有抑制活性。DY-46对G9a有较好的抑制活性，而其他测试化合物对G9a均无抑制活性。DY-46-2是这批化合物中选择性最强的抑制剂。
表3.化合物对DNMT1，DNMT3B和G9a的选择性
Figure BDA0002376382730000111
实施例4化合物对肿瘤细胞增殖的影响及对正常细胞的毒性
通过MTT比色法检测化合物对癌细胞的增殖抑制活性。本研究中发明人选择THP-1(单核细胞白血病细胞)，U937(组织细胞淋巴瘤细胞)，K562(慢性髓系白血病细胞)、HCT116(结肠癌细胞)进行测试。所有的细胞都使用含10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基进行培养。取对数生长期的细胞悬液以适当密度接种于96孔板(THP-1,U937和K562细胞以15000个/孔的密度接种，HCT116细胞以3000个/孔的密度接种)。待测化合物倍数稀释，并以DMSO作为对照。每组6个复孔，培养72h，每孔加入5mg/ml的MTT溶液15μL，继续培养4h，每孔加100μLMTT三联液完全溶解后，采用酶标仪测定样品在570nm波长处的吸光度，根据OD值计算化合物对细胞的抑制率。此外，为检测上述五个化合物对正常人细胞的影响，发明人通过MTT法检测了化合物对正常人PBMC的毒性。
实验结果如表4和图2所示，测试化合物对6个癌细胞系均表现微摩尔级别的抗增殖活性且对正常细胞PBMC几乎没有毒性(IC50>100μM)。其中，DY-46-2在测试的6个癌细胞系中均显示出最强的抗增殖活性。
表4.化合物在72h给药时间下对各细胞的半数抑制浓度(IC50值)
Figure BDA0002376382730000112
Figure BDA0002376382730000121
实施例5Western Blot检测蛋白表达水平变化
通过Western Blot蛋白免疫印迹实验研究化合物对细胞内DNMT3A和抑癌基因p53的蛋白表达的影响。实验步骤：收集HCT116细胞，加入RIPA裂解液。100℃，8min煮样后，室温冷却。取20μL准备好的蛋白样品上样到10％SDS凝胶上进行电泳，随后将蛋白质电转移到PVDF膜上。转膜后室温下用5％脱脂奶粉封闭1h。随后，用TBST溶液洗三次，将膜与稀释的一抗(DNMT3A，Cell Signaling Technology；GAPDH，碧云天；p53(DO-7)，Cell SignalingTechnology)在4℃下孵育过夜。一抗孵育后，将膜与二抗在室温下孵育1h。最后，使用ECL化学发光试剂盒检测蛋白。
实验结果如图3所示，表明化合物DY-46-1和DY-46-2降低了HCT116细胞中DNMT3A蛋白水平表达，甚至比地西他滨更有效。DY-46-1、DY-46-2和DY-46-3显著增加p53的蛋白水平。

Claims (3)

1.结构式如式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为以DNA甲基转移酶3A为靶点的抑制剂；所述肿瘤为血液癌症、结肠癌、肺癌或前列腺癌；
Figure FDA0002782299810000011
其中：X选自O；
R1为
Figure FDA0002782299810000012
Figure FDA0002782299810000013
R2为
Figure FDA0002782299810000014
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的赋形剂。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，药物的制剂形式为液体制剂或固体制剂。
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