JP2023544226A - 糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤の抗癌効果を判断するためのマーカー - Google Patents

糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤の抗癌効果を判断するためのマーカー Download PDF

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Abstract

本発明は糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤の抗癌効果を判断するためのマーカーに関する。具体的に、本発明は、腫瘍の予防及び／又は治療に用いられる組成物又は製剤の調製に応用することを特徴とする糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤の使用に関する。本発明で、酸化的リン酸化経路の阻害剤は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の上方調節、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現、ＤＮＡメチル化酵素の高発現、ＵＨＲＦ１の高発現、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化がある腫瘍に対して優れた治療効果を備えると発見される。【選択図】なし

Description

本発明は、薬物の技術分野に関し、特に糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤の抗癌効果を判断するためのマーカーに関する。
糸粒体は真核細胞に遍在しており、細胞の生命活動にエネルギーを、細胞増殖にも他の必要な中間産物を供給する。糸粒体は、細胞内のエネルギー工場及び原料源として、腫瘍細胞の腫瘍形成にも不可欠な細胞小器官となる。そのため、糸粒体の機能を抑えると、腫瘍の発生と成長を有効的に控えられ、患者の腫瘍を弱められ、患者の寿命を延ばされるようになる。
酸化的リン酸化経路（Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｙｔｉｏｎ， ＯＸＰＨＯＳ）は、糸粒体の最も重要な経路の１つとしてトリカルボン酸回路や脂肪酸化等の経路に由来するＮＡＤＨやＦＡＤＨ等でＡＴＰを合成する。糸粒体の酸化的リン酸化経路にはそれぞれ複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶという５つのタンパク質複合体を組成する９０以上のタンパク質がある。電子伝達鎖とも呼ばれた前者の４つのタンパク質複合体（複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ）は、電子供与体ＮＡＤＨ及びＦＡＤＨから電子を得て酸素に伝える。電子伝達の過程では、水素イオンが糸粒体の内膜の内側から糸粒体の内膜と外膜の間の膜間腔に送られると、内膜の内側と外側において水素イオン勾配及び電位差を形成するようになる。糸粒体の膜電位に蓄えられたエネルギーは、酸化的リン酸化経路の複合体Ｖを駆動すると、ＡＴＰを生じるようになる。幹細胞特性を有する高悪性度の癌細胞がこの経路に極めて依存して生きるため、この経路を抑えるとそのような癌細胞を有効的に殺されて関連する悪性癌の再発問題を解決できるようになる。このような腫瘍エネルギー代謝薬は、新世代の抗癌剤の研究開発の重要な傾向となる。
近年、糸粒体の酸化的リン酸化経路を有効的に標的にするいくつかの小分子は、発見されている。これらの小分子は、様々な腫瘍モデルや臨床実験において明らかな抗癌効果を遂げ、特に一部の再発性又は転移性の悪性癌に対してより良好な抗癌効果を達成すると、不満足な臨床需要に効果的な技術的解決策を提供できるようになる。たとえば、「Ｎａｔｕｒｅ」に掲載された研究は、膵臓癌の再発を引き起こす腫瘍細胞が酸化的リン酸化経路の阻害剤Ｏｌｉｇｏｍｙｃｉｎに非常に敏感であり、且つこのような阻害剤が腫瘍細胞を有効的に殺し、腫瘍の再発を阻止できると発見している。それについては、Viale, A., Pettazzoni, P., Lyssiotis, C. et al. Oncogene ablation-resistant pancreatic cancer cells depend on mitochondrial function. Nature 514, 628-632 (2014)を参照できる。その上、「Ｎａｔｕｒｅ」に掲載された別の研究は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤Gboxinが脳腫瘍等の様々な腫瘍に対して優れた殺傷効果を備え、腫瘍の成長を有効的に抑えると発見している。それについては、Shi, Y., Lim, S.K., Liang, Q. et al. Gboxin is an oxidative phosphorylation inhibitor that targets glioblastoma. Nature 567, 341-346 (2019) を参照できる。「Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」に掲載された研究は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤ＩＡＣＳ－０１０７５９が脳腫瘍及び急性骨髄性白血病に対して良好な抑制効果を有すると発見している。それについては、Molina, J.R., Sun, Y., Protopopova, M. et al. An inhibitor of oxidative phosphorylation exploits cancer vulnerability. Nat Med 24, 1036-1046 (2018) を参照できる。
その上、様々な研究及び臨床例により、各種類の抗腫瘍薬物がすべての腫瘍に有効であるというわけではないことが分かる。例えば、一部の腫瘍細胞が特定の抗腫瘍薬に敏感に反応せずに、特定の抗腫瘍薬は、無反応の腫瘍細胞又は腫瘍患者に作用すると、より良い治療効果を果たさないだけでなく、治療時間を遅れさせるため、腫瘍患者に大きな悪影響を及ぼす。特に、今まで糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に類同する新規抗癌薬物の特有の腫瘍マーカーについてのことはほとんど知られていない。
しかし、現在、関連する腫瘍細胞が酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感であるという原理は依然として不明となり、酸化的リン酸化経路に関連する腫瘍マーカーは報告されていない。関連する腫瘍マーカーの発見は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に類同する特定の抗腫瘍薬に対して正確な投薬管理を提供できると、癌患者の正確な治療を遂げ、癌患者の臨床治療効果を大幅に改善し、且つそのような特定の抗癌薬に適合しない患者に対して投薬して治療時間を遅らせることを免れるようになる。そのため、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に類同する抗腫瘍薬の使用を有効的に案内できるバイオマーカーを開発するのは、急務となり、そのような薬物の投薬を精密に導き、治療効果を著しく改善するようにする。
本発明は、腫瘍の精密な治療を行うように糸粒体の酸化的リン酸化経路の発現量又は活性、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルにより糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適するかどうかを判断するマーカーを提供することを目的とする。糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の上方調節、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現、ＤＮＡメチル化酵素の高発現、ＵＨＲＦ１の高発現、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化がある腫瘍に対して著しく優れた治療効果を備える。
本発明の第1態様は、組成物又は製剤の調製するように糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤についての使用を提供し、且つ前記組成物又は前記製剤は、腫瘍の予防及び/又は治療に用いられる。
別の好ましい例で、前記腫瘍はヒト由来の腫瘍である。
別の好ましい例で、前記腫瘍はヒトの腫瘍である。
別の好ましい例で、前記腫瘍は糸粒体の酸化的リン酸化経路が上方調節にされる腫瘍を含む。
別の好ましい例で、前記の糸粒体の酸化的リン酸化経路の上方調節は、某細胞(例えば、腫瘍細胞)の糸粒体の酸化的リン酸化経路の発現量又は活性を同一の細胞又は正常細胞(例えば、癌化膀胱組織細胞)の糸粒体の酸化的リン酸化経路の発現量又は活性よりも大きくすることを指す。
別の好ましい例で、前記の糸粒体の酸化的リン酸化経路の上方調節は、糸粒体の酸化的リン酸化経路における高発現又は高活性を含む。
別の好ましい例で、前記の糸粒体の酸化的リン酸化経路の上方調節は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）の糸粒体の酸化的リン酸化経路の発現量又は活性Ｈ１と同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）の糸粒体の酸化的リン酸化経路の発現量又は活性Ｈ０との間の比率（Ｈ１／Ｈ０）が＞１．０となり、好ましくは≧１．２又は≧１．５となり、より好ましくは≧２、≧３、≧５、≧８、≧１０、≧１５、≧２０、≧３０又は≧５０となることを指す。
別の好ましい例で、前記同一の細胞は、糸粒体の酸化的リン酸化経路における正常発現又は活性正常の細胞（類同な腫瘍細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記同一の細胞は、類同な細胞、それでも糸粒体の酸化的リン酸化経路における正常発現又は活性正常の細胞を指す。
別の好ましい例で、前記正常細胞は糸粒体の酸化的リン酸化経路における正常発現又は活性正常の正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記腫瘍はＮＮＭＴ遺伝子が低発現又は未発現される腫瘍を含む。
別の好ましい例で、前記ＮＮＭＴ遺伝子はヒト由来のＮＮＭＴ遺伝子である。
別の好ましい例で、前記ＮＮＭＴ遺伝子はヒトのＮＮＭＴ遺伝子である。
別の好ましい例で、前記腫瘍はＤＮＡメチル化酵素が高発現される腫瘍を含む。
別の好ましい例で、前記ＤＮＡメチル化酵素は、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３ａ、ＤＮＭＴ３ｂ又はそれらの組合せから選択される。
別の好ましい例で、前記腫瘍はＤＮＭＴ１が高発現される腫瘍を含む。
別の好ましい例で、前記腫瘍はＤＮＭＴ３ａが高発現される腫瘍を含む。
別の好ましい例で、前記腫瘍はＤＮＭＴ３ｂが高発現される腫瘍を含む。
別の好ましい例で、前記腫瘍はＵＨＲＦ１が高発現される腫瘍を含む。
別の好ましい例で、前記腫瘍はＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化がある腫瘍を含む。
別の好ましい例で、前記腫瘍はＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位が高メチル化される腫瘍を含む。
別の好ましい例で、前記腫瘍はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位が高メチル化される腫瘍を含む。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子を低発現又は未発現する腫瘍は、当該腫瘍から抽出された１μｇのタンパク質に、より好ましくは５μｇ、１０μｇ、１００μｇ又は１０００μｇのタンパク質にＮＮＭＴタンパク質をＮＮＭＴ抗体で検出できない腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子を低発現又は未発現する腫瘍は、腫瘍細胞のＮＮＭＴ遺伝子の発現量が同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＮＮＭＴ遺伝子の発現量よりも小さくなる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子を低発現又は未発現する腫瘍は、腫瘍細胞のＮＮＭＴ遺伝子の発現量Ｅ１と同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＮＮＭＴ遺伝子の発現量Ｅ０との間の比率（Ｅ１／Ｅ０）が＜１．０となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＮＭＴ遺伝子の発現量Ｅ１と同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＮＮＭＴ遺伝子の発現量Ｅ０との間の比率（Ｅ１／Ｅ０）が≦１．０となり、好ましくは≦０．７となり、より好ましくは≦０．６、≦０．５、≦０．４、≦０．３、≦０．２、≦０．１、≦０．０５、≦０．０１、≦０．００５、≦０．００１、≦０．０００１、≦０．００００１、≦０．０００００１又は≦０．００００００１となることを指す。
別の好ましい例で、前記同一の細胞は、ＮＮＭＴ遺伝子を正常に発現する細胞（類同な腫瘍細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記同一の細胞は、類同な細胞、それでもＮＮＭＴ遺伝子を正常に発現する細胞を指す。
別の好ましい例で、前記の正常細胞はＮＮＭＴ遺伝子を正常に発現する正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、Ｅ０はＮＮＭＴ遺伝子を正常に発現する細胞のＮＮＭＴ遺伝子の発現量である。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子を正常に発現する細胞は糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対して非感受性である細胞を含む。
別の好ましい例で、前記のＤＮＡメチル化酵素を高発現する腫瘍は、当該腫瘍から抽出された２０μｇのタンパク質に、より好ましくは５μｇ、１μｇ、０．２μｇ、０．０５μｇ又は０．０１μｇのタンパク質にＤＮＡメチル化酵素をＤＮＡメチル化酵素抗体で検出できる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記のＤＮＡメチル化酵素を高発現する腫瘍は、腫瘍細胞のＤＮＡメチル化酵素の発現量が同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＤＮＡメチル化酵素の発現量よりも大きくなる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記のＤＮＡメチル化酵素を高発現する腫瘍は、腫瘍細胞のＤＮＡメチル化酵素の発現量Ａ１と同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＤＮＡメチル化酵素の発現量Ａ０との間の比率（Ａ１／Ａ０）が＞１．０となり、好ましくは≧１．２又は≧１．５となり、より好ましくは≧２、≧３、≧５、≧８、≧１０、≧１５、≧２０、≧３０又は≧５０となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記同一の細胞は、ＤＮＡメチル化酵素を正常に発現する細胞（類同な腫瘍細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記同一の細胞は、類同な細胞、それでもＤＮＡメチル化酵素を正常に発現する細胞を指す。
別の好ましい例で、前記の正常細胞はＤＮＡメチル化酵素を正常に発現する正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、Ａ０はＤＮＡメチル化酵素を正常に発現する細胞のＤＮＡメチル化酵素の発現量である。
別の好ましい例で、前記のＤＮＡメチル化酵素を正常に発現する細胞は糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対して非感受性である細胞を含む。
別の好ましい例で、前記のＤＮＭＴ１を高発現する腫瘍は、当該腫瘍から抽出された２０μｇのタンパク質に、より好ましくは５μｇ、１μｇ、０．２μｇ、０．０５μｇ又は０．０１μｇのタンパク質にＤＮＭＴ１タンパク質をＤＮＭＴ１抗体で検出できる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記のＤＮＭＴ１を高発現する腫瘍は、腫瘍細胞のＤＮＭＴ１の発現量が同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＤＮＭＴ１の発現量よりも大きくなる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記のＤＮＭＴ１を高発現する腫瘍は、腫瘍細胞のＤＮＭＴ１の発現量Ｂ１と同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＤＮＭＴ１の発現量Ｂ０との間の比率（Ｂ１／Ｂ０）が＞１．０となり、好ましくは≧１．２又は≧１．５となり、より好ましくは≧２、≧３、≧５、≧８、≧１０、≧１５、≧２０、≧３０又は≧５０となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記同一の細胞は、ＤＮＭＴ１を正常に発現する細胞（類同な腫瘍細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記同一の細胞は、類同な細胞、それでもＤＮＭＴ１を正常に発現する細胞を指す。
別の好ましい例で、前記正常細胞はＤＮＭＴ１を正常に発現する正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、Ｂ０はＤＮＭＴ１を正常に発現する細胞のＤＮＭＴ１の発現量である。
別の好ましい例で、前記のＤＮＭＴ１を正常に発現する細胞は糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対して非感受性である細胞を含む。
別の好ましい例で、前記のＤＮＭＴ３ａを高発現する腫瘍は、当該腫瘍から抽出された２０μｇのタンパク質に、より好ましく５μｇ、１μｇ、０．２μｇ、０．０５μｇ又は０．０１μｇのタンパク質にＤＮＭＴ３ａタンパク質をＤＮＭＴ３ａ抗体で検出できる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記のＤＮＭＴ３ａを高発現する腫瘍は、腫瘍細胞のＤＮＭＴ３ａの発現量が同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＤＮＭＴ３ａの発現量よりも大きくなる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記のＤＮＭＴ３ａを高発現する腫瘍は、腫瘍細胞のＤＮＭＴ３ａの発現量Ｃ１と同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＤＮＭＴ３ａの発現量Ｃ０との間の比率（Ｃ１／Ｃ０）が＞１．０となり、好ましくは≧１．２又は≧１．５となり、より好ましくは≧２、≧３、≧５、≧８、≧１０、≧１５、≧２０、≧３０又は≧５０となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記同一の細胞は、ＤＮＭＴ３ａを正常に発現する細胞（類同な腫瘍細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記同一の細胞は、類同な細胞、それでもＤＮＭＴ３ａを正常に発現する細胞を指す。
別の好ましい例で、前記正常細胞はＤＮＭＴ３ａを正常に発現する正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、Ｃ０はＤＮＭＴ３ａを正常に発現する細胞のＤＮＭＴ３ａの発現量である。
別の好ましい例で、前記のＤＮＭＴ３ａを正常に発現する細胞は糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対して非感受性である細胞を含む。
別の好ましい例で、前記のＤＮＭＴ３ｂを高発現する腫瘍は、当該腫瘍から抽出された２０μｇのタンパク質に、より好ましくは５μｇ、１μｇ、０．２μｇ、０．０５μｇ又は０．０１μｇのタンパク質にＤＮＭＴ３ｂタンパク質をＤＮＭＴ３ｂ抗体で検出できる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記のＤＮＭＴ３ｂを高発現する腫瘍は、腫瘍細胞のＤＮＭＴ３ｂの発現量が同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＤＮＭＴ３ｂの発現量よりも大きくなる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記のＤＮＭＴ３ｂを高発現する腫瘍は、腫瘍細胞のＤＮＭＴ３ｂの発現量Ｄ１と同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＤＮＭＴ３ｂの発現量Ｄ０との間の比率（Ｄ１／Ｄ０）が＞１．０となり、好ましくは≧１．２又は≧１．５となり、より好ましくは≧２、≧３、≧５、≧８、≧１０、≧１５、≧２０、≧３０又は≧５０となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記同一の細胞は、ＤＮＭＴ３ｂを正常に発現する細胞（類同な腫瘍細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記同一の細胞は、類同な細胞、それでもＤＮＭＴ３ｂを正常に発現する細胞を指す。
別の好ましい例で、前記正常細胞はＤＮＭＴ３ｂを正常に発現する正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、Ｄ０はＤＮＭＴ３ｂを正常に発現する細胞のＤＮＭＴ３ｂの発現量である。
別の好ましい例で、前記のＤＮＭＴ３ｂを正常に発現する細胞は糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対して非感受性である細胞を含む。
別の好ましい例で、前記のＵＨＲＦ１を高発現する腫瘍は、当該腫瘍から抽出された２０μｇのタンパク質に、より好ましくは５μｇ、１μｇ、０．２μｇ、０．０５μｇ又は０．０１μｇのタンパク質にＵＨＲＦ１タンパク質をＵＨＲＦ１抗体で検出できる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記のＵＨＲＦ１を高発現する腫瘍は、腫瘍細胞のＵＨＲＦ１の発現量が同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＵＨＲＦ１の発現量よりも大きくなる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記のＵＨＲＦ１を高発現する腫瘍は、腫瘍細胞のＵＨＲＦ１の発現量Ｆ１と同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＵＨＲＦ１の発現量Ｆ０との間の比率（Ｆ１／Ｆ０）が＞１．０となり、好ましくは≧１．２又は≧１．５となり、より好ましくは≧２、≧３、≧５、≧８、≧１０、≧１５、≧２０、≧３０又は≧５０となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記同一の細胞は、ＵＨＲＦ１を正常に発現する細胞（類同な腫瘍細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記同一の細胞は、類同な細胞、それでもＵＨＲＦ１を正常に発現する細胞を指す。
別の好ましい例で、前記正常細胞はＵＨＲＦ１を正常に発現する正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、Ｆ０はＵＨＲＦ１を正常に発現する細胞のＵＨＲＦ１の発現量である。
別の好ましい例で、前記のＵＨＲＦ１を正常に発現する細胞は糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対して非感受性である細胞を含む。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルを同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルよりも大きくすることを指す。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルＬ１と同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルＬ０との間の比率（Ｌ１／Ｌ０）が＞１．０となり、好ましくは≧１．２又は≧１．５となり、より好ましくは≧２、≧３、≧５、≧８、≧１０、≧１５、≧２０、≧３０又は≧５０となることを指す。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルが≧１％となり、好ましくは≧３％、≧５％、≧１０％、≧１５％又は≧２０％となり、より好ましくは≧２５％、≧３０％、≧４０％又は≧５０％となることを指す。
別の好ましい例で、前記同一の細胞は、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化が正常なレベルとなる細胞（類同な腫瘍細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記同一の細胞は、類同な細胞、それでもＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化が正常なレベルとなる細胞を指す。
別の好ましい例で、前記正常細胞はＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化が正常なレベルとなる正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化が正常なレベルとなる細胞は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対して非感受性である細胞を含む。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル（Ｍ％）が≧３％且つＭ１％以下となり、ここでＭ１が３～１００の任意の正の整数であることを指す。
別の好ましい例で、Ｍ１は５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、８０、８５、９０、９５又は１００である。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子領域をメチル化するヌクレオチドの数とＮＮＭＴ遺伝子領域の全てのヌクレオチドの数との間の比率を指す。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域のヌクレオチド部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域のヌクレオチド配列は配列番号１に示される。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の後ろ４９９ｂｐまでの領域のヌクレオチド部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の後ろ４９９ｂｐまでの領域は、配列番号１に示されたヌクレオチド配列の９５１～２５００位である。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の前１９３ｂｐまでの領域のヌクレオチド部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の前１９３ｂｐまでの領域は、配列番号１に示されたヌクレオチド配列の９５１～１８０８位である。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前８４０ｂｐから転写開始部位の前４６９ｂｐまでの領域のヌクレオチド部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前８４０ｂｐから転写開始部位の前４６９ｂｐまでの領域は、配列番号１に示されたヌクレオチド配列の１１６１～１５３２位である。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルは、ヒト第１１染色体の１１４１６５６９５位と１１４１６５７３０位と１１４１６５７６９位と１１４１６５８０４位と１１４１６５９３８位と１１４１６６０５０位と１１４１６６０６６位の何れか２つの間の領域内（これらの２つの部位自体を含む）のヌクレオチド部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルは、ヒト第１１染色体の１１４１６５６９５位と１１４１６５７３０位と１１４１６５７６９位と１１４１６５８０４位と１１４１６５９３８位と１１４１６６０５０位と１１４１６６０６６位のうちの１つ以上（例えば、２、３、４、５、６又は７）部位のヌクレオチドのメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルは、ヒト第１１染色体の１１４１６５６９５位、ヒト第１１染色体の１１４１６５７３０位、ヒト第１１染色体の１１４１６５７６９位、ヒト第１１染色体の１１４１６５８０４位、ヒト第１１染色体の１１４１６５９３８位、ヒト第１１染色体の１１４１６６０５０位、ヒト第１１染色体の１１４１６６０６６位又はこれらの組合せから選択された部位のヌクレオチドのメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルは、配列番号１のヌクレオチド配列の部位の第１１６１位と第１１９６位と第１２３５位と第１２７０位と第１４０４位と第１５１６位と第１５３２位の何れか２つの間の領域内（これらの２つの部位自体を含む）のヌクレオチド部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルは、配列番号１のヌクレオチド配列の部位の第１１６１位と第１１９６位と第１２３５位と第１２７０位と第１４０４位と第１５１６位と第１５３２位のうちの１つ以上（例えば、２、３、４、５、６又は７）部位のヌクレオチドのメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、配列番号１のヌクレオチド配列の部位の第１１６１位、第１１９６位、第１２３５位、第１２７０位、第１４０４位、第１５１６位、第１５３２位又はこれらの組合せから選択された部位のヌクレオチドのメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルよりも大きくすることを指す。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルＷ１と同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルＷ０との間の比率（Ｗ１／Ｗ０）が＞１．０となり、好ましくは≧１．２又は≧１．５となり、より好ましくは≧２、≧３、≧５、≧８、≧１０、≧１５、≧２０、≧３０又は≧５０となることを指す。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルが≧１％となり、好ましくは≧３％、≧５％、≧１０％、≧１５％又は≧２０％となり、それからより好ましくは≧２５％、≧３０％、≧４０％又は≧５０％となることを指す。
別の好ましい例で、前記同一の細胞は、ＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化が正常なレベルとなる細胞（類同な腫瘍細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記同一の細胞は、類同な細胞、それでもＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化が正常なレベルとなる細胞を指す。
別の好ましい例で、前記正常細胞は、ＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化が正常なレベルとなる正常な組織細胞（例えば、腫瘍細胞由来細胞、腫瘍隣接細胞又は癌化膀胱組織細胞）を指す。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化が正常なレベルとなる細胞は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対して非感受性である細胞を含む。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベル（Ｍ％）が≧３％且つＭ２％以下となり、ここでＭ２が３～１００の任意の正の整数であることを指す。
別の好ましい例で、Ｍ２は５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、８０、８５、９０、９５又は１００である。
別の好ましい例で、前記のＣｐＧ部位のメチル化レベルは、遺伝子領域をメチル化するＣｐＧヌクレオチドの数と当該遺伝子領域の全てのヌクレオチドの数との間の比率を指す。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子領域をメチル化するＣｐＧヌクレオチドの数とＮＮＭＴ遺伝子領域の全てのヌクレオチドの数との間の比率を指す。
別の好ましい例で、前記のＣｐＧ部位のメチル化レベルは、遺伝子領域をメチル化するＣｐＧヌクレオチドの数と当該遺伝子領域の全てのＣｐＧヌクレオチドの数との間の比率を指す。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子領域をメチル化するＣｐＧヌクレオチドの数とＮＮＭＴ遺伝子領域の全てのＣｐＧヌクレオチドの数との間の比率を指す。
別の好ましい例で、前記のＤＮＡＣｐＧ部位のメチル化レベルは、某領域ＤＮＡをメチル化するＣｐＧ部位の数と当該領域ＤＮＡの全てのＣｐＧ部位の数との間の比率を指す。
別の好ましい例で、前記のＤＮＡＣｐＧ部位のメチル化レベルは、某領域ＤＮＡをメチル化するＣｐＧヌクレオチドの数と当該領域ＤＮＡの全てのヌクレオチドの数との間の比率を指す。
別の好ましい例で、前記のＤＮＡＣｐＧ部位のメチル化レベルは、某領域ＤＮＡをメチル化するＣｐＧヌクレオチドの数と当該領域ＤＮＡの全てのＣｐＧヌクレオチドの数との間の比率を指す。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡをメチル化するＣｐＧ部位の数とＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡの全てのＣｐＧ部位の数との間の比率を指す。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡをメチル化するＣｐＧヌクレオチドの数とＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡの全てのＣｐＧヌクレオチドの数との間の比率を指す。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを指す。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域のヌクレオチド配列は配列番号１に示される。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の後ろ４９９ｂｐまでの領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の後ろ４９９ｂｐまでの領域は、配列番号１に示されたヌクレオチド配列の９５１～２５００位である。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の前１９３ｂｐまでの領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の前１９３ｂｐまでの領域は、配列番号１に示されたヌクレオチド配列の９５１～１８０８位である。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前８４０ｂｐから転写開始部位の前４６９ｂｐまでの領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前８４０ｂｐから転写開始部位の前４６９ｂｐまでの領域は、配列番号１に示されたヌクレオチド配列の１１６１～１５３２位である。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、ヒト第１１染色体の１１４１６５６９５位と１１４１６５７３０位と１１４１６５７６９位と１１４１６５８０４位と１１４１６５９３８位と１１４１６６０５０位と１１４１６６０６６位の何れか２つの間の領域内（これらの２つの部位自体を含む）のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、ヒト第１１染色体の１１４１６５６９５位と１１４１６５７３０位と１１４１６５７６９位と１１４１６５８０４位と１１４１６５９３８位と１１４１６６０５０位と１１４１６６０６６位のうちの１つ以上（例えば、２、３、４、５、６又は７）部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、ヒト第１１染色体の１１４１６５６９５位、ヒト第１１染色体の１１４１６５７３０位、ヒト第１１染色体の１１４１６５７６９位、ヒト第１１染色体の１１４１６５８０４位、ヒト第１１染色体の１１４１６５９３８位、ヒト第１１染色体の１１４１６６０５０位、ヒト第１１染色体の１１４１６６０６６位又はこれらの組合せから選択された部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、配列番号１ヌクレオチド配列の部位の第１１６１位と第１１９６位と第１２３５位と第１２７０位と第１４０４位と第１５１６位と第１５３２位の何れか２つの間の領域内（これらの２つの部位自体を含む）のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、配列番号１ヌクレオチド配列の部位の第１１６１位と第１１９６位と第１２３５位と第１２７０位と第１４０４位と第１５１６位と第１５３２位のうちの１つ以上（例えば、２、３、４、５、６又は７）部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、配列番号１配列の部位の第１１６１位、第１１９６位、第１２３５位、第１２７０位、第１４０４位、第１５１６位、第１５３２位又はこれらの組合せから選択された部位のメチル化レベルを含む。
別の好ましい例で、前記腫瘍は、肺癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、リンパ腫、白血病、膵臓癌、脳腫瘍、肝臓癌、前立腺癌、黒色癌腫又はこれらの組合せから選択される。
別の好ましい例で、前記肺癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、転移性肺癌又はこれらの組合せから選択される。
別の好ましい例で、前記結腸癌は結腸腺癌を含む。
別の好ましい例で、前記直腸癌は直腸腺癌を含む。
別の好ましい例で、前記結腸直腸癌は結腸直腸腺癌を含む。
別の好ましい例で、前記リンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、大細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫又はこれらの組合せから選択される。
別の好ましい例で、前記リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂリンパ腫を含む。
別の好ましい例で、前記脳腫瘍は、膠芽細胞腫、神経膠細胞腫又はこれらの組合せから選択される。
別の好ましい例で、前記膠芽細胞腫は多形性膠芽細胞腫を含む。
別の好ましい例で、前記脳腫瘍は、髄芽細胞腫を含む。
別の好ましい例で、前記腎臓癌は、腎臓透明細胞腺癌、転移性腎細胞癌又はこれらの組合せから選択される。
別の好ましい例で、前記腎臓癌の癌細胞は、腎臓癌Ｗｉｌｍｓ細胞を含む。
別の好ましい例で、前記白血病は、Ｔリンパ球性白血病、骨髄性白血病又はこれらの組合せから選択される。
別の好ましい例で、前記Ｔリンパ球性白血病は急性Ｔリンパ球性白血病を含む。
別の好ましい例で、前記骨髄性白血病は急性骨髄性白血病を含む。
別の好ましい例で、前記骨髄性白血病はＡＭＬ急性骨髄性白血病を含む。
別の好ましい例で、前記骨髄性白血病はＭ４級ＡＭＬ急性骨髄性白血病を含む。
別の好ましい例で、前記骨髄性白血病はＦＡＢ Ｍ４級ＡＭＬ急性骨髄性白血病を含む。
別の好ましい例で、前記発現は、タンパク質発現及び／又はｍＲＮＡ発現を含む。
別の好ましい例で、前記前立腺癌は転移性前立腺癌から選択される。
別の好ましい例で、前記転移性前立腺癌は、脳への転移性前立腺癌、骨への転移性前立腺癌又はこれらの組合せから選択される。
別の好ましい例で、前記乳癌は、乳管癌、転移性乳癌又はこれらの組合せから選択される。
別の好ましい例で、前記乳管癌は原発性乳管癌を含む。
別の好ましい例で、前記乳管癌は３級原発性乳管癌を含む。
別の好ましい例で、前記膵臓癌は肝臓への転移性膵臓癌を含む。
別の好ましい例で、前記の糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤は、式Ｉの化合物、その光学異性体又はラセミ体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩を含み；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ１２シクロアルキル基、置換又は非置換の３－１２員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１２アリール基、又は置換又は非置換の５－１２員ヘテロアリール基を表し；
Ｒ５は、空位、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ１２シクロアルキル基、置換又は非置換の３－１２員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１２アリール基、又は置換又は非置換の５－１２員ヘテロアリール基を表し；
前記の任意の「置換」は、原子団上の１つ以上（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）の水素原子が、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル基（例えば、トリフルオロメチル基）、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルチオール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルチオール基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキルチオール基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、メタンスルホニル基及びスルホニル基から選択される置換基によって置換されることを指し；
前記のヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基の複素環上には、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ～４つ（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）のヘテロ原子がある。
別の好ましい例で、Ｒ５は空位であり、
は二重結合である。
別の好ましい例で、Ｒ５は空位ではなく、
は一重結合である。
別の好ましい例で、Ｒ５は空位ではなく、且つ
は二重結合であり、その上、Ｒ５に結合したＮ原子はＮ＋である。
別の好ましい例で、Ｒ５は空位、水素原子又はＣ１－Ｃ３アルキル基である。
別の好ましい例で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３－１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１０アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１０アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、又は置換又は非置換の５－１０員ヘテロアリール基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換又は非置換の３－８員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ８アリール基、又は置換又は非置換の５－８員ヘテロアリール基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換又は非置換のＣ５－Ｃ８シクロアルキル基、置換又は非置換の５－８員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ８アリール基、又は置換又は非置換の５－８員ヘテロアリール基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換又は非置換の３－８員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ８アリール基、又は置換又は非置換の５－８員ヘテロアリール基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキル基、置換又は非置換のＣ５－Ｃ８シクロアルキル基、置換又は非置換の５－８員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ８アリール基、又は置換又は非置換の５－８員ヘテロアリール基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキル基、置換又は非置換のＣ５－Ｃ８シクロアルキル基、置換又は非置換の５－８員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ６アリール基、置換又は非置換のＣ７アリール基、置換又は非置換のＣ８アリール基、又は置換又は非置換の５－８（５、６、７、８）員ヘテロアリール基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して水素原子を表す。
別の好ましい例で、Ｒ５は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ６は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基、トリフルオロメチル基－フェニル基－を表す。
別の好ましい例で、トリフルオロメチル基－フェニル基－は、単置換されたトリフルオロメチル基－フェニル基－である。
別の好ましい例で、トリフルオロメチル基－フェニル基－には、トリフルオロメチル基がベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位において置換される。
別の好ましい例で、トリフルオロメチル基-フェニル基－は、
である。
別の好ましい例で、Ｒ６は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、非置換のフェニル基又は置換のフェニル基を表す。
別の好ましい例で、置換のフェニル基は、フェニル基の１つ以上（例えば、２、３又は４）の水素原子がトリフルオロメチル基で置換されるものを指す。
別の好ましい例で、置換のフェニル基は、フェニル基の１つ以上（例えば、２、３又は４）の水素原子がトリフルオロメチル基で置換されるものを指す。
別の好ましい例で、置換のフェニル基は、フェニル基の１つの水素原子がトリフルオロメチル基で置換されるものを指す。
別の好ましい例で、置換のフェニル基は、フェニル基のオルト位、メタ位又はパラ位にある１つの水素原子がトリフルオロメチル基で置換されるものを指す。
別の好ましい例で、Ｒ６は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又は
を表し；
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル基（例えば、トリフルオロメチル基）、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルチオール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルチオール基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキルチオール基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基又は５－１０員ヘテロアリール基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基 （例えば、トリフルオロメチル基）、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルチオール基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキルチオール基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基又は５－８員ヘテロアリール基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基 （例えば、トリフルオロメチル基）、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルチオール基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルチオール基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基又は５－８員ヘテロアリール基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基（例えば、トリフルオロメチル基）を表す。
別の好ましい例で、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、又はトリフルオロメチル基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子を表す。
別の好ましい例で、Ｒ１３はトリフルオロメチル基を表す。
別の好ましい例で、Ｚ１は
を表す。
別の好ましい例で、Ｚ１は
を表す。
別の好ましい例で、Ｒ９は置換又は非置換のシクロヘキシル基を表す。
別の好ましい例で、前記置換のシクロヘキシル基はシクロヘキシル基の１つ以上（例えば、２つ、３つ又は４つ）水素原子がそれぞれ独立してＣ１～Ｃ４のアルキル基で置換されるものを指す。
別の好ましい例で、前記置換のシクロヘキシル基はシクロヘキシル基の１つ以上（例えば、２つ、３つ又は４つ）水素原子がそれぞれ独立してメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基で置換されるものを指す。
別の好ましい例で、前記置換のシクロヘキシル基はシクロヘキシル基の１位並びに４位の水素原子がそれぞれ独立してＣ１～Ｃ４のアルキル基で置換されるものを指す。
別の好ましい例で、前記置換のシクロヘキシル基はシクロヘキシル基の１位並びに４位の水素原子がそれぞれ独立してメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基で置換されるものを指す。
別の好ましい例で、Ｒ９は１－プロピル基－４－メチル基－シクロヘキシル基－を表す。
別の好ましい例で、Ｒ９は１－イソプロピル基－４－メチル基－シクロヘキシル基－を表す。
別の好ましい例では、Ｒ９は
を表す。
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル基 （例えば、トリフルオロメチル基）、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルチオール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルチオール基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキルチオール基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基又は５－１０員ヘテロアリール基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基 （例えば、トリフルオロメチル基）、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルチオール基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキルチオール基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基又は５－８員ヘテロアリール基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基（例えば、トリフルオロメチル基）、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルチオール基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルチオール基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基又は５－１０員ヘテロアリール基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基を表す。
別の好ましい例で、プロピル基はイソプロピル基である。
別の好ましい例で、Ｒ９は
を表し、
ここで、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、以上のように定義されている。
別の好ましい例で、Ｒ９は
を表す。
別の好ましい例で、前記のヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基の複素環上には、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ～４つ（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）のヘテロ原子がある。
別の好ましい例で、Ｒ５が無となる場合、式Ｉ中の化合物の構造は、次の式Ｉ－１に示され、
Ｚ１は
であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＺ１は、以上のように定義されている。
別の好ましい例で、Ｒ５が空位ではない場合、式Ｉ中の化合物の構造は、次の式Ｉ－２に示され、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＺ１は、以上のように定義されている。
別の好ましい例で、式Ｉ中の化合物の構造は、次の式Ｉ－３に示され、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及び
は、以上のように定義されている。
別の好ましい例で、前記の糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤は、式ＩＩの化合物、その光学異性体又はラセミ体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩を含み；
ここで、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５及びＲ３６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ１２シクロアルキル基、置換又は非置換の３－１２員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２ハロゲン化アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２ハロゲン化アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１２アリール基、又は置換又は非置換の５－１２員ヘテロアリール基を表し；
Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１２アリーレン基、又は置換又は非置換の３－１２員ヘテロアリーレン基を表し；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２を表し；
前記の任意の「置換」は、原子団上の１つ以上（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）の水素原子が、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル基（例えば、トリフルオロメチル基）、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルチオール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルチオール基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキルチオール基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、メタンスルホニル基及びスルホニル基から選択される置換基によって置換されることを指し；
前記のヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリーレン基及びテロアリーレン基の複素環上には、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ～４つ（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）のヘテロ原子がある。
別の好ましい例で、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５及びＲ３６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３－１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１０アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１０アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１０ハロゲン化アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１０ハロゲン化アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、又は置換又は非置換の５－１０員ヘテロアリール基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５及びＲ３６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３－１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ８ハロゲン化アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ８ハロゲン化アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、又は置換又は非置換の５－１０員ヘテロアリール基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５及びＲ３６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３－１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、又は置換又は非置換の５－１０員ヘテロアリール基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５及びＲ３６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換又は非置換の３－８員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ４ハロゲン化アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ８アリール基、又は置換又は非置換の５－８員ヘテロアリール基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５及びＲ３６は、それぞれ独立して、水素原子を表す。
別の好ましい例で、Ｒ２７は置換又は非置換のＣ１－Ｃ４ハロゲン化アルコキシル基又は置換又は非置換のＣ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルチオール基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ２７は、置換又は非置換のＣ１－Ｃ３ハロゲン化アルコキシル基又は置換又は非置換のＣ１－Ｃ３ハロゲン化アルキルチオール基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ２７は、置換又は非置換のＣ１－Ｃ２ハロゲン化アルコキシル基又は置換又は非置換のＣ１－Ｃ２ハロゲン化アルキルチオール基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ２７は、トリフルオロメチル－Ｏ－又はトリフルオロメチル－Ｓ－を表す。
別の好ましい例で、Ｒ３３は、置換又は非置換の３－１０（例えば、５、６、７、８、９、１０）員ヘテロシクロアルキル基を表す。
別の好ましい例で、前記ヘテロシクロアルキル基は完全飽和したヘテロシクロアルキル基である。
別の好ましい例で、Ｒ３３は、置換又は非置換のヘキサヒドロ・ピリジン基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ３３は、置換又は非置換のヘキサヒドロ・ピリジン基を表し、且つ前記置換は、ヘキサヒドロ・ピリジン基の１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つ）水素原子がそれぞれ独立してメチルスルホニル基又はスルホニル基で置換されることを指す。
別の好ましい例で、Ｒ３３は、
を表し；
ここで、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、メチルスルホニル基又はスルホニル基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６は、それぞれ独立して、水素原子を表す。
別の好ましい例で、Ｒ４２は、メチルスルホニル基又はスルホニル基を表す。
別の好ましい例で、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７又は８を表す。
別の好ましい例で、ｎは１を表す。
別の好ましい例で、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１０アリーレン基、又は置換又は非置換の３－１０員ヘテロアリーレン基を表す。
別の好ましい例で、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ６－Ｃ８アリーレン基、又は置換又は非置換の３－８員ヘテロアリーレン基を表す。
別の好ましい例で、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ６－Ｃ８アリーレン基、又は置換又は非置換の３－７員ヘテロアリーレン基を表す。
別の好ましい例で、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ６アリーレン基、置換又は非置換のＣ７アリーレン基、又は置換又は非置換のＣ８アリーレン基、もしくは置換又は非置換の３員ヘテロアリーレン基、置換又は非置換の４員ヘテロアリーレン基、置換又は非置換の５員ヘテロアリーレン基、置換又は非置換の６員ヘテロアリーレン基、置換又は非置換の７員ヘテロアリーレン基、置換又は非置換の８員ヘテロアリーレン基、置換又は非置換の９員ヘテロアリーレン基、又は置換又は非置換の１０員ヘテロアリーレン基を表す。
別の好ましい例で、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、フェニレン基、置換又は非置換のオキサジアゾリル基、又は置換又は非置換のトリアゾリル基を表す。
別の好ましい例で、Ｚ２は、置換又は非置換のオキサジアゾリル基を表す。
別の好ましい例で、前記オキサジアゾリル基は１，２，４－オキサジアゾリル基である。
別の好ましい例で、前記トリアゾリル基は１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基である。
別の好ましい例で、Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、
を表し；
ここで、Ｒ４７は、水素原子、Ｃ１－Ｃ８アルキル基又はＣ３－Ｃ８シクロアルキル基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ４７は、水素原子、Ｃ１－Ｃ８アルキル基又はＣ３－Ｃ８シクロアルキル基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ４７は、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ３－Ｃ８シクロアルキル基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ４７は、水素原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基又はＣ３－Ｃ８シクロアルキル基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ４７は、水素原子、Ｃ１－Ｃ２アルキル基又はＣ３－Ｃ８シクロアルキル基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ４７は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基を表す。
別の好ましい例で、Ｚ２は、
を表す。
別の好ましい例で、Ｚ３は、
を表し、ここで、Ｒ４７は以上のように定義される。
前記のヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリーレン基及びテロアリーレン基の複素環上には、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ～４つ（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）のヘテロ原子がある。
別の好ましい例で、式ＩＩ中の化合物は、次の式ＩＩ－１に示された構造を有し、
ここで、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４７及びｎは、以上のように定義される。
別の好ましい例で、前記の糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤は、式ＩＩＩの化合物、その光学異性体又はラセミ体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩を含み；
ここで、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、Ｒ８５、Ｒ８６、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ８９、Ｒ９０及びＲ９１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル基）－、メルカプト基、アミノ基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ１２シクロアルキル基、置換又は非置換の３－１２員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１２アリール基、又は置換又は非置換の５－１２員ヘテロアリール基を表し；
前記の任意の「置換」は、原子団上の１つ以上（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）の水素原子が、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル基 （例えば、トリフルオロメチル基）、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルチオール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルチオール基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキルチオール基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、メタンスルホニル基及びスルホニル基から選択される置換基によって置換されることを指し；
前記のヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基の複素環上には、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ～４つ（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）のヘテロ原子がある。
別の好ましい例で、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、Ｒ８５、Ｒ８６、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ８９、Ｒ９０及びＲ９１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル基）－、メルカプト基、アミノ基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、置換又は非置換の３－１０員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１０アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１０アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、又は置換又は非置換の５－１０員ヘテロアリール基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、Ｒ８５、Ｒ８６、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ８９、Ｒ９０及びＲ９１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基－（Ｃ１－Ｃ８アルキル基）－、メルカプト基、アミノ基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、置換又は非置換の３－８員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ８アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、又は置換又は非置換の５－１０員ヘテロアリール基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、Ｒ８５、Ｒ８６、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ８９、Ｒ９０及びＲ９１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基－（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）－、メルカプト基、アミノ基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシル基、又は置換又は非置換のＣ１－Ｃ６アルキルチオール基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、Ｒ８５、Ｒ８６、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ８９、Ｒ９０及びＲ９１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基－（Ｃ１－Ｃ４アルキル基）－、置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルコキシル基、又は置換又は非置換のＣ１－Ｃ４アルキルチオール基を表す。
別の好ましい例で、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、Ｒ８５、Ｒ８６、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ８９、Ｒ９０及びＲ９１は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヒドロキシル基－プロピル基－、メルカプト基－プロピル基－、ヒドロキシル基、又はメルカプト基を表す。
別の好ましい例で、ヒドロキシル基－プロピル基－はモノヒドロキシル基－プロピル基－である。
別の好ましい例で、ヒドロキシル基－プロピル基－は
である。
別の好ましい例で、メルカプト基－プロピル基－はモノメルカプト基－プロピル基－である。
別の好ましい例で、メルカプト基－プロピル基－は
である。
別の好ましい例で、前記の任意の「置換」は、原子団上の１つ以上（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）の水素原子が、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基 （例えば、トリフルオロメチル基）、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルチオール基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキルチオール基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、メタンスルホニル基及びスルホニル基から選択される置換基によって置換されることを指す。
別の好ましい例で、前記の任意の「置換」は、原子団上の１つ以上（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）の水素原子が、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキル基 （例えば、トリフルオロメチル基）、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルチオール基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ４ハロゲン化アルキルチオール基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、メタンスルホニル基及びスルホニル基から選択される置換基によって置換されることを指す。
別の好ましい例で、前記のヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基の複素環上には、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ～４つ（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）のヘテロ原子がある。
別の好ましい例で、前記の糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤は、
から選択される。
別の好ましい例で、前記の糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤は、
から選択される。
別の好ましい例で、前記組成物は薬物の組成物である。
別の好ましい例で、前記組成物又は製剤は薬学的に許容される担体を更に含む。
別の好ましい例で、前記発現はｍＲＮＡ発現又はタンパク質発現である。
別の好ましい例で、前記組成物又は製剤の形態は固体、液体または半固体である。
別の好ましい例で、前記組成物又は製剤の類型は経口剤、外用剤又は注射用製剤である。
別の好ましい例で、前記組成物又は製剤の類型は錠剤、注射剤、輸液剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、丸剤又は被膜剤である。
本発明の第２態様は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適するかどうかを判断するマーカーを提供し、前記マーカーは、糸粒体の酸化的リン酸化経路の発現量又は活性、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを備える。
本発明は、検出キットを製造するために前記マーカー（その発現レベル、又は活性又はメチル化レベル）又はその検出試剤の使用を提供する。前記検出キットは、粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適するかどうかを判断するために用いられる。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを指す。
別の好ましい例で、腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の酸化的リン酸化経路の上方調節、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現、ＤＮＡメチル化酵素の高発現、ＵＨＲＦ１の高発現、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化になると、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適するようになる。
別の好ましい例で、腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の酸化的リン酸化経路の下方調節、ＮＮＭＴ遺伝子の高発現、ＤＮＡメチル化酵素の低発現、ＵＨＲＦ１の低発現、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の低メチル化、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の低メチル化になると、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適しないようになる。
別の好ましい例で、粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適するのは、腫瘍患者の腫瘍が糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対して敏感であることを意味する。
別の好ましい例で、粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適しないのは、腫瘍患者の腫瘍が糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対して非感受性であることをする。
別の好ましい例で、前記ＤＮＡメチル化酵素は、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３ａ、ＤＮＭＴ３ｂ又はそれらの組合せから選択される。
別の好ましい例で、前記の糸粒体の酸化的リン酸化経路が上方調節される腫瘍は、本発明の第１態様に記載される様な腫瘍である。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子を低発現又は未発現する腫瘍は、本発明の第１態様に記載される様な腫瘍である。
別の好ましい例で、前記のＤＮＡメチル化酵素（例えば、ＤＮＭＴ１）を高発現する腫瘍は、本発明の第１態様に記載される様な腫瘍である。
別の好ましい例で、前記のＵＨＲＦ１を高発現する腫瘍は、本発明の第１態様に記載される様な腫瘍である。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位を高メチル化する腫瘍は、本発明の第１態様に記載される様な腫瘍である。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位を高メチル化する腫瘍は、本発明の第１態様に記載される様な腫瘍である。
別の好ましい例で、前記の糸粒体の酸化的リン酸化経路の下方調節は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）の糸粒体の酸化的リン酸化経路の発現量又は活性Ｈ１と同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）の糸粒体の酸化的リン酸化経路の発現量又は活性Ｈ０との間の比率（Ｈ１／Ｈ０）が＜１．０となり、好ましくは≦０．７となり、より好ましくは≦０．６、≦０．５、≦０．４、≦０．３、≦０．２、≦０．１、≦０．０５、≦０．０１、≦０．００５、≦０．００１、≦０．０００１、≦０．００００１、≦０．０００００１又は≦０．００００００１となることを指す。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子の高発現は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＮＭＴ遺伝子の発現量Ｅ１と同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＮＮＭＴ遺伝子の発現量Ｅ０との間の比率（Ｅ１／Ｅ０）が＞１．０となり、好ましくは≧１．２又は≧１．５となり、より好ましくは≧２、≧３、≧５、≧８、≧１０、≧１５、≧２０、≧３０又は≧５０となることを指す。
別の好ましい例で、前記のＤＮＡメチル化酵素の低発現の腫瘍は、腫瘍細胞のＤＮＡメチル化酵素の発現量Ａ１と同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＤＮＡメチル化酵素の発現量Ａ０との間の比率（Ａ１／Ａ０）が＜１．０となり、好ましくは≦０．７となり、より好ましくは≦０．６、≦０．５、≦０．４、≦０．３、≦０．２、≦０．１、≦０．０５、≦０．０１、≦０．００５、≦０．００１、≦０．０００１、≦０．００００１、≦０．０００００１又は≦０．００００００１となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記のＵＨＲＦ１の低発現の腫瘍は、腫瘍細胞のＵＨＲＦ１の発現量Ｆ１と同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＵＨＲＦ１の発現量Ｆ０との間の比率（Ｆ１／Ｆ０）が＜１．０となり、好ましくは≦０．７となり、より好ましくは≦０．６、≦０．５、≦０．４、≦０．３、≦０．２、≦０．１、≦０．０５、≦０．０１、≦０．００５、≦０．００１、≦０．０００１、≦０．００００１、≦０．０００００１又は≦０．００００００１となる腫瘍を指す。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の低メチル化は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルＬ１と同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルＬ０との間の比率（Ｌ１／Ｌ０）が＜１．０となり、好ましくは≦０．７となり、より好ましくは≦０．６、≦０．５、≦０．４、≦０．３、≦０．２、≦０．１、≦０．０５、≦０．０１、≦０．００５、≦０．００１、≦０．０００１、≦０．００００１、≦０．０００００１又は≦０．００００００１となることを指す。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の低メチル化は、某細胞（例えば、腫瘍細胞）のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルＷ１と同一の細胞又は正常細胞（例えば、癌化膀胱組織細胞）中のＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルＷ０との間の比率（Ｗ１／Ｗ０）が＜１．０となり、好ましくは≦０．７となり、より好ましくは≦０．６、≦０．５、≦０．４、≦０．３、≦０．２、≦０．１、≦０．０５、≦０．０１、≦０．００５、≦０．００１、≦０．０００１、≦０．００００１、≦０．０００００１又は≦０．００００００１となることを指す。
本発明の第３態様は、検出キットを提供し、前記検出キットは、
（ｉ）糸粒体の酸化的リン酸化経路の発現量又は活性、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを検出するために用いられる検出試剤を備える。
別の好ましい例で、前記検出キットの検出試料は腫瘍細胞を含む。
別の好ましい例で、ＮＮＭＴ遺伝子発現は当該遺伝子のｍＲＮＡ発現又はタンパク質発現を指す。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを指す。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の後ろ４９９ｂｐまでの領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを指す。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の前１９３ｂｐまでの領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを指す。
別の好ましい例で、前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前８４０ｂｐから転写開始部位の前４６９ｂｐまでの領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを指す。
本発明の第４態様は、随伴検出キットを製造するために本発明の第３態様に記載の検出キットの使用を提供する。前記随伴検出キットは、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適するかどうかを判断するために用いられる。
別の好ましい例で、前記随伴検出キットは取扱説明書又はラベルを更に備える。
別の好ましい例で、前記取扱説明書又はラベルには、腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の酸化的リン酸化経路の上方調節、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現、ＤＮＡメチル化酵素の高発現、ＵＨＲＦ１の高発現、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化になると、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適するようになるという内容を記載する。
別の好ましい例で、前記取扱説明書又はラベルには、腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の酸化的リン酸化経路の下方調節、ＮＮＭＴ遺伝子の高発現、ＤＮＡメチル化酵素の低発現、ＵＨＲＦ１の低発現、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の低メチル化、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の低メチル化になると、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適しないようになるという内容を記載する。
本発明の第５態様は、医療キットを提供する。前記医療キットは、
（ｉ）糸粒体の酸化的リン酸化経路の発現量又は活性、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを検出するために用いられる検出試剤と、
（ｉｉ）糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤とを備える。
別の好ましい例で、前記医療キットは取扱説明書又はラベルを更に備える。
別の好ましい例で、前記取扱説明書又はラベルには、腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の酸化的リン酸化経路の上方調節、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現、ＤＮＡメチル化酵素の高発現、ＵＨＲＦ１の高発現、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化になると、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適するようになるという内容を記載する。
別の好ましい例で、前記取扱説明書又はラベルには、腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の酸化的リン酸化経路の下方調節、ＮＮＭＴ遺伝子の高発現、ＤＮＡメチル化酵素の低発現、ＵＨＲＦ１の低発現、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の低メチル化、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の低メチル化になると、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適しないようになるという内容を記載する。
本発明の第６態様は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤を治療対象に投薬するように腫瘍の予防及び／又は治療の方法を提供する。
別の好ましい例で、前記対象の腫瘍はＮＮＭＴ遺伝子が低発現又は未発現される腫瘍を含む。
別の好ましい例で、前記対象の腫瘍はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位が高メチル化される腫瘍を含む。
別の好ましい例で、前記対象は、ヒト及びヒト以外の哺乳類動物（例えば、げっ歯類、兎、猿、家畜、犬、猫）である。
本発明の第７態様は、装置又はシステムを提供する。前記装置又はシステムは、
（ｉ）糸粒体の酸化的リン酸化経路の発現量又は活性、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを検出するために用いられる検出モジュールと、
（ｉｉ）出力モジュールとを備える。
前記出力モジュールは、
腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の酸化的リン酸化経路の上方調節、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現、ＤＮＡメチル化酵素の高発現、ＵＨＲＦ１の高発現、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化になると、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適するようになるという情報、及び／又は
腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の酸化的リン酸化経路の下方調節、ＮＮＭＴ遺伝子の高発現、ＤＮＡメチル化酵素の低発現、ＵＨＲＦ１の低発現、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の低メチル化、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の低メチル化になると、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適しないようになるという情報を出力する。
別の好ましい例で、前記装置は、遺伝子検出器又はタンパク質検出器を備える。
別の好ましい例で、前記装置又はシステムは試料供給モジュールを更に備える。
別の好ましい例で、前記試料供給モジュールは腫瘍細胞抽出物を供給するために用いられる。
別の好ましい例で、前記装置又はシステムは、データ処理モジュールを更に備える。
別の好ましい例で、前記データ処理モジュールは、糸粒体の酸化的リン酸化経路の発現量又は活性、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを処理してそれらの数値範囲を得る。
別の好ましい例で、前記データ処理モジュールは、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量及び／又はＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを処理してそれらの数値範囲を得る。
別の好ましい例で、前記データ処理モジュールは、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量及び／又はＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の後ろ４９９ｂｐまでの領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを処理してそれらの数値範囲を得る。
別の好ましい例で、前記データ処理モジュールは、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量及び／又はＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の前１９３ｂｐまでの領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを処理してそれらの数値範囲を得る。
別の好ましい例で、前記データ処理モジュールは、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量及び／又はＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前８４０ｂｐから転写開始部位の前４６９ｂｐまでの領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを処理してそれらの数値範囲を得る。
本発明の範囲内において本発明の上記の技術的特徴を次の具体的な技術的特徴（例えば、実施例）と組み合わせると、新しい又は好ましい技術的解決策を構成するようになることを理解すべきである。全文の大きさに限りがあるから、ここでは繰り返しない。
図１は、糸粒体の酸化的リン酸化経路に対する異なる化合物の阻害効果を示す（並列試験を３回繰り返す）。 図２は、小分子Ｇｂｏｘｉｎ及びＯｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａという糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤がＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２腫瘍細胞に作用した後の腫瘍細胞中のＡＴＦ４及びｐ－ｓ６タンパク質発現の状況を示す。 図３は、小分子Ｇｂｏｘｉｎ及びＯｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａという糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤がＳＦ１２６、ＣＦＰＡＣ－１及び７８６－Ｏ腫瘍細胞に作用した後の腫瘍細胞中のＡＴＦ４及びｐ－ｓ６タンパク質発現の状況を示す。 図４は、細胞の遺伝子発現情報に現れる細胞間差異の程度を示す。 図５は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対して敏感である腫瘍細胞と非感受性である腫瘍細胞との間の機能差異を示す。 図６は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対して敏感である腫瘍細胞と非感受性である腫瘍細胞との間の代謝経路差異を示す。 図７は、発現に関与する酸化的リン酸化経路のタンパク質複合体を示す。 図８は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対して敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）と非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１及びＳＦ１２６）との間のミトコンドリア膜電位差を示す。 図９は、異なる腫瘍細胞の糸粒体の酸素消費率（ＯＣＲ）を示す。 図１０は、異なる細胞から選び出されて表現差異が大きくなる遺伝子を示す。 図１１は、腫瘍細胞の平均的なＮＮＭＴ遺伝子転写レベルと、腫瘍細胞に対する糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤との間の相関性を示す。 図１２は、異なる腫瘍細胞中のＮＮＭＴ遺伝子のｍＲＮＡ発現及びタンパク質発現を示し、ここで上方にある図面はＮＮＭＴ遺伝子のｍＲＮＡ発現を示し、下方にある図面はＮＮＭＴ遺伝子のタンパク質発現を示す。 図１３は、異なる腫瘍細胞中のＮＮＭＴ遺伝子発現とＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域のメチル化についての分析を示す。 図１４は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対して敏感である腫瘍細胞と非感受性である腫瘍細胞のＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを示す。 図１５は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対して敏感である腫瘍細胞と非感受性である腫瘍細胞のＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の後ろ４９９ｂｐまでの領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを示す。 図１６は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対して敏感である腫瘍細胞と非感受性である腫瘍細胞のＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の前１９３ｂｐまでの領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを示す。 図１７は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対して敏感である腫瘍細胞と非感受性である腫瘍細胞の特定のＮＮＭＴ遺伝子領域、即ち、ヒト第１１染色体の１１４１６５６９５位、１１４１６５７３０位、１１４１６５７６９位、１１４１６５８０４位、１１４１６５９３８位、１１４１６６０５０位及び１１４１６６０６６位のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化状況を示し、ここで黒い点は関連部位のメチル化を示し、白い点は関連部位の非メチル化を示し、ＳＳＴは転写開始部位を指し、Ｃｈｒ１１はＧＣＦ＿０００００１４０５．２５（ＧＲＣｈ３７．ｐ１３）というヒトゲノムバージョンに従って定義されたヒト第１１染色体を指す。 図１８は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対して敏感である腫瘍細胞と非感受性である腫瘍細胞のアデノシルメチオニン（ＳＡＭ）のレベルを示す。 図１９は、腫瘍細胞中のＮＮＭＴ発現とＤＮＭＴ１、ＵＨＲＦ１、ＤＮＭＴ３ａ及びＤＮＭＴ３ｂの発現との間の相関性を示す。 図２０は、腫瘍細胞のＤＮＭＴ１遺伝子転写レベルと、腫瘍細胞に対する糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤との間の相関性を示す。 図２１は、遺伝子導入法によってＮＣＩ－Ｈ８２細胞のＮＮＭＴタンパク質を過剰発現し、及び／又はｓｈＲＮＡ導入法によってＮＣＩ－Ｈ８２細胞のＤＮＭＴ１発現を下方調節した後のＧｂｏｘｉｎに対する腫瘍細胞の感受性を示し、ここでＶｅｃｔｏｒはＮＮＭＴタンパク質及びＤＮＭＴ１を正常に発現したＮＣＩ－Ｈ８２細胞であり、ｏｖ－ＮＮＭＴは遺伝子導入法によってＮＮＭＴタンパク質を過剰発現したＮＣＩ－Ｈ８２細胞であり、ｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃１はｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃１によってＤＮＭＴ１発現を下方調節したＮＣＩ－Ｈ８２細胞であり、ｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃２はｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃２によってＤＮＭＴ１発現を下方調節したＮＣＩ－Ｈ８２細胞であり、ｏｖ－ＮＮＭＴ／ｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃１は遺伝子導入法によってＮＮＭＴタンパク質を過剰発現したと同時にｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃１によってＤＮＭＴ１発現を下方調節したＮＣＩ－Ｈ８２細胞であり、ｏｖ－ＮＮＭＴ／ｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃２は遺伝子導入法によってＮＮＭＴタンパク質を過剰発現したと同時にｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃２によってＤＮＭＴ１発現を下方調節したＮＣＩ－Ｈ８２細胞である。 図２２は、遺伝子導入法によってＮＣＩ－Ｈ８２細胞のＮＮＭＴタンパク質を過剰発現し、及び／又はｓｈＲＮＡ導入法によってＮＣＩ－Ｈ８２細胞のＤＮＭＴ１発現を下方調節した後のＯｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａに対する腫瘍細胞の感受性を示し、ここでＶｅｃｔｏｒはＮＮＭＴタンパク質及びＤＮＭＴ１を正常に発現したＮＣＩ－Ｈ８２細胞であり、ｏｖ－ＮＮＭＴは遺伝子導入法によってＮＮＭＴタンパク質を過剰発現したＮＣＩ－Ｈ８２細胞であり、ｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃１はｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃１によってＤＮＭＴ１発現を下方調節したＮＣＩ－Ｈ８２細胞であり、ｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃２はｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃２によってＤＮＭＴ１発現を下方調節したＮＣＩ－Ｈ８２細胞であり、ｏｖ－ＮＮＭＴ／ｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃１は遺伝子導入法によってＮＮＭＴタンパク質を過剰発現したと同時にｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃１によってＤＮＭＴ１発現を下方調節したＮＣＩ－Ｈ８２細胞であり、ｏｖ－ＮＮＭＴ／ｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃２は遺伝子導入法によってＮＮＭＴタンパク質を過剰発現したと同時にｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃２によってＤＮＭＴ１発現を下方調節したＮＣＩ－Ｈ８２細胞である。 図２３は、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ実験によって検出された且つ正常なＮＣＩ－Ｈ８２（Ｖｅｃｔｏｒ）に比べてＮＮＭＴタンパク質が過剰発現されたＮＣＩ－Ｈ８２（ｏｖ－ＮＮＭＴ）のＮＮＭＴタンパク質含有量を示し、ここでＶｅｃｔｏｒはＮＮＭＴタンパク質及びＤＮＭＴ１を正常に発現したＮＣＩ－Ｈ８２細胞であり、ｏｖ－ＮＮＭＴは遺伝子導入法によってＮＮＭＴタンパク質を過剰発現したＮＣＩ－Ｈ８２細胞である。 図２４は、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ実験によって検出された且つ正常なＮＣＩ－Ｈ８２（ｓｈＶｅｃｔｏｒ）に比べて両種のｓｈＲＮＡの腫瘍細胞のＤＮＭＴ１発現が下方調節されたＮＣＩ－Ｈ８２（ｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃１又はｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃２）のＤＮＭＴ１タンパク質の含有量を示し、ここでｓｈＶｅｃｔｏｒはＮＮＭＴ１を正常に発現したＮＣＩ－Ｈ８２細胞であり、ｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃１はｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃１によってＤＮＭＴ１発現を下方調節したＮＣＩ－Ｈ８２細胞であり、ｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃２はｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃２によってＤＮＭＴ１発現を下方調節したＮＣＩ－Ｈ８２細胞である。 図２５は、ＮＣＩ－Ｈ８２腫瘍に対する酸化的リン酸化経路の阻害剤Ｓ－Ｇｂｏｘｉｎの阻害効果を示し、ここでＮＣＩ－Ｈ８２はＮＮＭＴタンパク質を正常に発現した細胞である。 図２６は、ＮＣＩ－Ｈ８２－ＮＮＭＴｏｖ腫瘍に対する酸化的リン酸化経路の阻害剤Ｓ－Ｇｂｏｘｉｎの阻害効果を示し、ここでＮＣＩ－Ｈ８２は遺伝子導入法によってＮＮＭＴタンパク質を過剰発現したＮＣＩ－Ｈ８２細胞である。 図２７は、ＣＦＰＡＣ－１腫瘍に対する酸化的リン酸化経路の阻害剤Ｓ－Ｇｂｏｘｉｎの阻害効果を示す。
本発明者は、長期的かつ深い研究を行った結果として、糸粒体の酸化的リン酸化経路の上方調節、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現（又は未発現）、ＤＮＡメチル化酵素の高発現、ＵＨＲＦ１の高発現、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化がある腫瘍細胞に対して糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が明らかな阻害効果を備えることを初めて予期せず見出した。糸粒体の酸化的リン酸化経路の発現量又は活性、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適するかどうかを判断するマーカーとしての機能を果たす。発明者は、これに基づいて本発明を成し遂げる。
用語
本明細書で使われたように、「含む」、「備える」及び「有する」という用語は、互換的に使用される可能性があり、且つ閉鎖された定義に、半閉鎖され及び開放された定義も有する。言い換えれば、前記用語は「．．．によって構成する」、「基本的に．．． よって構成する」という意味を含む。本明細書で使われたように、「ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高いメチル化レベル」と「ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化」と「ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルが高い」は互いに互換的に使用される可能性がある。
本明細書で使われたように、「ＤＮＡ ＣｐＧ部位の低いメチル化レベル」と「ＤＮＡ ＣｐＧ部位の低メチル化」と「ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルが低い」は互換的に使用される可能性がある。
本明細書で使われたように、「ＩＣ５０」及び「ＩＣ５０」という用語は、互換的に使用される可能性があり、半阻害濃度（５０％ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を表し、即ち５０％の阻害効果を達成する時の阻害剤の濃度を意味する。
本明細書で使われたように、「ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化」と「ＣｐＧヌクレオチドのメチル化」と「ＣｐＧのメチル化」は互換的に使用される可能性がある。
本明細書で使われたように、「Ｏｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａ」は「Ｏｌｉｇｏｍｙｃｉｎ」と略称できる。
本明細書で使われたように、「Ｐ／Ｓ」という用語は、関連する培地にペニシリン（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）及びストレプトマイシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）を加えることを指す。
本明細書で使われたように、「某細胞」という用語は、単一細胞（例えば、単一の癌細胞）又は複数の類同な細胞を含む一群の細胞（例えば、腫瘍組織）を指す。
本明細書で使われたように、「粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適する」は、腫瘍患者の腫瘍が糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対して敏感であることなどを意味する。
本明細書で使われたように、「粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適しない」は、腫瘍患者の腫瘍が糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対して非感受性であることなどを意味する。
本明細書で使われたように、「糸粒体の酸化的リン酸化経路の発現量又は活性、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベル」は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の発現量又は活性とＮＮＭＴ遺伝子の発現量とＤＮＡメチル化酵素の発現量とＵＨＲＦ１の発現量とＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルとＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルのうちの一種又は多種を指す。
本明細書で使われたように、「糸粒体の酸化的リン酸化経路の上方調節、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現、ＤＮＡメチル化酵素の高発現、ＵＨＲＦ１の高発現、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化」は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の上方調節とＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現とＤＮＡメチル化酵素の高発現とＵＨＲＦ１の高発現とＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化とＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化のうちの一種又は多種を指す。
本明細書で使われたように、「糸粒体の酸化的リン酸化経路の下方調節、ＮＮＭＴ遺伝子の高発現、ＤＮＡメチル化酵素の低発現、ＵＨＲＦ１の低発現、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の低メチル化、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の低メチル化」は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の下方調節とＮＮＭＴ遺伝子の高発現とＤＮＡメチル化酵素の低発現とＵＨＲＦ１の低発現とＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の低メチル化とＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の低メチル化のうちの一種又は多種を指す。
本明細書で使われたように、「ＮＮＭＴ」という用語の英語名はＮｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅである。
本明細書で使われたように、「ｂｐ」という用語はｂａｓｅ ｐａｉｒを指し、塩基対を意味する。
本明細書で使われたように、「ＳＳＴ」という用語は、転写開始部位を指す。
本明細書で使われたように、「Ｃｈｒ１１」という用語は、ＧＣＦ＿０００００１４０５．２５（ＧＲＣｈ３７．ｐ１３）というヒトゲノムバージョンに従って定義されたヒト第１１染色体を指す。
本明細書で使われたように、「ヒト第１１染色体」という用語は、ＧＣＦ＿０００００１４０５．２５（ＧＲＣｈ３７．ｐ１３）というヒトゲノムバージョンに従って定義されたヒト第１１染色体を指す。
本明細書で使われたように、「転写開始部位の前」及び「転写開始部位の後ろ」という用語は転写開始部位の自身を含まない。
本明細書で使われたように、「ヒト第１１染色体の１１４１６５６９５位」はヒト第１１染色体の第１１４１６５６９５位にあるヌクレオチドを指し；「ヒト第１１染色体の１１４１６５７３０位」はヒト第１１染色体の第１１４１６５７３０位にあるヌクレオチドを指し；「ヒト第１１染色体の１１４１６５７６９位」はヒト第１１染色体の第１１４１６５７６９位にあるヌクレオチドを指し；「ヒト第１１染色体の１１４１６５８０４位」はヒト第１１染色体の第１１４１６５８０４位にあるヌクレオチドを指し；「ヒト第１１染色体の１１４１６５９３８位」はヒト第１１染色体の第１１４１６５９３８位にあるヌクレオチドを指し；「ヒト第１１染色体の１１４１６６０５０位」はヒト第１１染色体の第１１４１６６０５０位にあるヌクレオチドを指し；「ヒト第１１染色体の１１４１６６０６６位」はヒト第１１染色体の第１１４１６６０６６位にあるヌクレオチドを指す。
本明細書で使われたように、「Ｓ－アデノシルメチオニン」という用語は、Ｓ－ａｄｅｎｏｓｙｌ ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅであり、ＳＡＭと略称する。
本明細書で使われたように、遺伝子発現は、当該遺伝子のタンパク質発現及び／又は当該遺伝子のｍＲＮＡ発現等を含む。
本明細書で使われたように、「ＤＮＭＴ３ａ」という用語は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ３ａ（ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ３ａ）を指す。
本明細書で使われたように、「ＤＮＭＴ３ｂ」という用語は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ３ｂ（ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ３ｂ）を指す。
本明細書で使われたように、「ＤＮＭＴ１」という用語は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ１（ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ１）を指す。
本明細書で使われたように、「ＵＨＲＦ１」という用語は、ＰＨＤ及びリングフィンガードメインを含むユビキチン系類似のタウタンパク質１を指す。
当業者が化学的に安定な化合物を製造するために本発明の化合物上の置換基及び置換形態を選択でき、且つ当該技術分野に既存の技術と以下に記載の方法で前記化合物を合成できることを理解すべきである。一つ以上（複数）の置換基によって置換された場合は、これらの置換基が安定な構造を生成する限り、同じ炭素上又は異なる炭素上に位置できることを理解すべきである。
本明細書で使われたように、「置換」又は「置換された」という用語は、原子団上の水素原子が非水素原子基で置換されるが、それらの結合価を満たす必要があり、且つ置換により化学的に安定な化合物、即ち、環化や脱離などの変換を自発的に行われない化合物を生成することを指す。
本明細書で使われたように、「Ｒ１」、「Ｒ１」及び「Ｒ１」は同じ意味を有し、互換的に使用される可能性があり、他の類同な定義も同じ意味を有する。
本明細書で使われたように、
は原子団の結合部位を表す。
本明細書で使われたように、「アルキル基」という用語は、炭素原子のみを含む直鎖（即ち、分枝無し）、又は分枝飽和の炭化水素基、又は直鎖と分枝鎖との組合せの原子団を指す。アルキル基の前に炭素数で限定されること（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル基）は、前記アルキル基が１つ～６つの炭素原子を有することを指し、例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキル基は、１つ～４つの炭素原子を含むアルキル基を指す。これらのアルキル基の代表例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
本発明において、「ハロゲン原子」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。
本発明において、「ハロゲン化」は、ハロゲン原子で置き換えられることを指す。
本明細書で使われたように、「ハロゲン化アルキル基」という用語は、アルキル基の１つ以上（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）の水素原子がハロゲン原子で置換されるものを指す。前記のアルキル基及びハロゲン原子は上記で定義される通りである。アルキル基の前に炭素数で限定されること（例えば、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル基）は、前記アルキル基が１つ～８つの炭素原子を有することを指し、例えば、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基は、１つ～６つの炭素原子を含むハロゲン化アルキル基を指す。これらのハロゲン化アルキル基の代表例は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、モノフッ化イソプロピル基、ジフッ化ブチル基又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使われたように、「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は部分的に飽和した単環、二環又は多環（縮合環、架橋環又はスピロ環）の環状アルキル基を指す。環状アルキル基の前に炭素数で限定されること（例えば、Ｃ３－Ｃ１２）は、前記環状アルキル基が３つ～１２個の環上炭素原子を有することを指し、例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基は、３つ～８つの環上炭素原子を有する飽和又は部分的に飽和したモノシクロアルキル基又はジシクロアルキル基を指し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロアミル基、シクロヘプチル基又は類同な原子団を含む。
本明細書で使われたように、「ハロゲン化シクロアルキル基」という用語は、シクロアルキル基の１つ以上（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）の水素原子がハロゲン原子で置換されるものを指す。前記のシクロアルキル基及びハロゲン原子は上記で定義される通りである。シクロアルキル基の前に炭素数で限定されること（例えば、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基）は、前記シクロアルキル基が３つ～８つの環上炭素原子を有することを指し、例えば、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基は、３つ～８つの環上炭素原子を含むハロゲン化シクロアルキル基を指す。これらのハロゲン化シクロアルキル基の代表例は、モノフッ化シクロプロピル基、モノ塩素化シクロブチル基、モノフッ化シクロアミル基、ジフッ化シクロヘプチル基又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
「アルコキシ基」という用語は、Ｒ－Ｏ－原子団を指し、ここでＲはアルキル基を指す。アルキル基は上記で定義される通りである。アルコキシ基の前に炭素数で限定されること（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基）は、前記アルコキシ基中のアルキル基が１つ～８つの炭素原子を有することを指す。これらのアルコキシ基の代表例は、メトキシ基、エトキシル基、Ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔ－ブトキシ基又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使われたように、「アルキルチオール基」という用語は、Ｒ－Ｓ－原子団を指し、ここでＲはアルキル基を指す。アルキル基は上記で定義される通りである。アルキルチオール基の前に炭素数で限定されること（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基）は、前記アルキルチオール基中のアルキル基が１つ～８つの炭素原子を有することを指す。これらのアルキルチオール基の代表例は、メチルチオ基、エチルチオ基、Ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｔ－ブチルチオール基又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
「シクロアルコキシ基」という用語は、Ｒ－Ｏ－原子団を指し、ここでＲはシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基は上記で定義される通りである。シクロアルコキシ基の前に炭素数で限定されること（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシ基）は、前記シクロアルコキシ基中のシクロアルキル基が３つ～８つの炭素原子を有することを指す。これらのシクロアルコキシ基の代表例は、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
「シクロアルキルチオール基」という用語は、Ｒ－Ｓ－原子団を指し、ここでＲはシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基は上記で定義される通りである。シクロアルキルチオール基の前に炭素数で限定されること（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシ基）は、前記シクロアルキルチオール基中のシクロアルキル基が３つ～８つの炭素原子を有することを指す。これらのシクロアルキルチオール基の代表例は、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオール基又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使われたように、「ハロゲン化アルコキシ基」という用語は、ハロゲン化アルキル基－Ｏ－を指す。前記ハロゲン化アルキル基は上記で定義される通りである。例えば、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基は、１つ～６つの炭素原子を有するハロゲン化アルコキシ基を指す。これらのハロゲン化アルコキシ基の代表例は、モノフッ化メトキシ基、モノフッ化エトキシル基、ジフッ化ブトキシ基又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使われたように、「ハロゲン化アルキルチオール基」という用語は、ハロゲン化アルキル基－Ｓ－を指す。前記ハロゲン化アルキル基は上記で定義される通りである。例えば、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキルチオール基は、１つ～６つの炭素原子を有するハロゲン化アルキルチオール基を指す。これらのハロゲン化アルキルチオール基の代表例は、モノフッ化メチルチオ基、モノフッ化エチルチオ基、ジフッ化ブチルチオール基又は類同な原子団を含むが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、完全飽和又は部分不飽和の環状原子団（３～７員単環、７～１１員二環又は８～１６員三環を含むが、これらに限定されない）を指し、ここで少なくとも１つのヘテロ原子は少なくとも１つの炭素原子を有する環に存在する。ヘテロシクロアルキル基を前に限定する員数は、ヘテロシクロアルキル基の環原子の数を指す。例えば、３－１６員ヘテロシクロアルキル基は、３つ～１６個の環原子を有するヘテロシクロアルキル基を指す。ヘテロ原子を有する各複素環には１つ以上の（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つ）ヘテロ原子が存在する可能性があり、それらのヘテロ原子は、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択され、ここで、窒素原子又は硫黄原子は酸化される可能性があり、窒素原子も四級化される可能性がある。ヘテロシクロアルキル基は、環又は環系分子の任意のヘテロ原子又は炭素原子の残基に結合する可能性がある。これらのヘテロシクロアルキル基の代表例は、アゼチジニル基やオキセタン基やテトラヒドロフラニル基やピペリジニル基やピペラジニル基や４－ピペリジノン基やテトラヒドロピラニル基等を含むが、これらに限定されない。多環ヘテロシクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環の複素環基を含む。関連するスピロ環、縮合環及び架橋環のヘテロシクロアルキル基は、随意に単結合で他の原子団と連結するか、環上の任意の二つ以上の原子を介して他のシクロアルキル環及び複素環と更に縮環する。
「アリール基」という用語は、共役π電子系を有する全炭素単環式又は縮合多環式（隣接する一対の炭素原子を共有する環）の原子団を指し、芳香族環状炭化水素化合物の原子団である。アリール基の前に炭素数で限定されること（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリール基）は、前記アリール基が６つ～１２個の環上炭素原子を有することを指す。これらのアリール基の代表例は、フェニル基やナフトイル基等を含むが、これらに限定されない。
「アリーレン基」という用語は、アリール基が水素原子を失って形成された原子団を指す。前記アリール基は上記で定義される通りである。アリーレン基の前に炭素数で限定されること（例えば、Ｃ６－Ｃ１２アリーレン基）は、前記アリーレン基が６つ～１２個の環上炭素原子を有することを指す。これらのアリーレン基の代表例は、フェニレン基やナフチレン基等を含むが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール基」という用語は、一つ以上（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）のヘテロ原子を有する芳香族複素環系の原子団を指す。当該原子団は、単環（単環式）、又は縮合され又は共有結合された多環（二環式、三環式又は多環式）となり、且つヘテロ原子を含む各複素環が酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からそれぞれ独立して選択された一つ以上 （例えば、１つ、２つ、３つ又は４つ）のヘテロ原子を有する可能性がある。ヘテロアリール基を前に限定する員数は、ヘテロアリール基の環原子の数を指す。例えば、５－１２員ヘテロアリール基は、５つ～１２個の環原子を有するヘテロアリール基を指す。これらのヘテロアリール基の代表例は、ピロリル基やピラゾール基やイミダゾール基やオキサゾール基やイソオキサゾール基やチアゾール基やイソチアゾール基やフラン基やピリジン基やピラジン基やピリミジン基やピラジン基やトリアゾール基やテトラゾリル基等を含むが、これらに限定されない。
「ヘテロアリーレン基」という用語は、ヘテロアリール基が水素原子を失って形成された原子団を指す。前記ヘテロアリール基は上記で定義される通りである。ヘテロアリーレン基の前に炭素数で限定されること（例えば、Ｃ６－Ｃ１２ヘテロアリーレン基）は、前記ヘテロアリーレン基が６つ～１２個の環上炭素原子を有することを指す。これらのヘテロアリーレン基の代表例は、ピロリジル基やピラゾール－イル基やイミミダゾリル基やトリアゾリル基やオキサジアゾリル基やオキサゾリル基等を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使われたように、「メタンスルホニル」という用語は、単独又は他の置換基の一部として
を示す。
本明細書で、全ての置換基は、「置換していた」と明示的に記載されない限り、置換していないものを意味する。「置換」という用語は、特定の置換基が特定の原子団上において１つ以上の水素原子を置換することを指す。特定の置換基は、上記に説明された置換基、又は各実施例に現れる置換基である。好ましくは、任意の「置換」は、原子団上の１つ以上（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）の水素原子が、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル基 （例えば、トリフルオロメチル基）、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルチオール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルチオール基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキルチオール基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、メタンスルホニル基及びスルホニル基から選択される置換基によって置換されることを指す。特に明記されていない限り、任意に置換を行う原子団は、当該原子団の任意の置換可能な部位に特定の群から選択される置換基を備える可能性があり、且つ前記置換基は各部位に同一となるか異なる可能性がある。
本発明において、「予防」は、疾患、及び／又はそれに伴う症状の発症を予防するか、対象を保護して罹病を防ぐ方法を指す。
本発明に記載の「治療」は、疾患の進行を遅延させて終結させるか、疾患を排除することを意味するが、１００％の抑制、排除及び逆転を必要としない。幾つかの実施形態では、本発明に記載の糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が存在しない場合に観察されるレベルに比べて、本発明に記載の糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤の作用下で関連疾患（例えば、腫瘍）及びそれらの合併症を少なくとも約１０％、３０％、５０％、８０％、又は１００％などで軽減、阻害及び／又は逆転するようになる。
糸粒体の酸化的リン酸化経路
糸粒体の酸化的リン酸化経路（Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ， ＯＸＰＨＯＳ）は、糸粒体の最も重要な経路の１つとして、トリカルボン酸回路や脂肪酸化等の経路に由来するＮＡＤＨやＦＡＤＨ等でＡＴＰを合成する。糸粒体の酸化的リン酸化経路にはそれぞれ複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶという５つのタンパク質複合体を組成する９０以上のタンパク質がある。電子伝達鎖とも呼ばれた前者の４つのタンパク質複合体（複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ）は、電子供与体ＮＡＤＨ及びＦＡＤＨから電子を得って酸素に伝える。電子伝達の過程では、水素イオンが糸粒体の内膜の内側から糸粒体の内膜と外膜の間の膜間腔に送られると、内膜の内側と外側において水素イオン勾配及び電位差を形成するようになる。糸粒体の膜電位に蓄えられたエネルギーは、酸化的リン酸化経路の複合体Ｖを駆動すると、ＡＴＰを生じるようになる。研究によると、糸粒体の酸化的リン酸化経路は細胞増殖に非常に重要であり、癌症や免疫関連疾患や神経変性疾患などの多くの疾患に関連する。糸粒体の酸化的リン酸化経路に対する阻害は、癌症や免疫関連疾患や神経変性疾患等の治療に応用される。特に、幹細胞特性を有する高悪性度の癌細胞がこの経路に極めて頼って生きるため、この経路を抑えるとそのような癌細胞を有効的に殺されて関連する悪性癌の再発問題を解決できるようになる。
ＮＮＭＴ遺伝子
本発明において、ＮＮＭＴの英語名はＮｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅである。データベースが異なれば、ＮＮＭＴ遺伝子の識別番号も異なる。例えば、ＨＧＮＣ： ７８６１； Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ： ４８３７； Ｅｎｓｅｍｂｌ： ＥＮＳＧ０００００１６６７４１； ＯＭＩＭ： ６００００８； ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ： Ｐ４０２６１。
ＧＣＦ＿０００００１４０５．２５（ＧＲＣｈ３７．ｐ１３）というヒトゲノムバージョンによると、ＮＮＭＴ遺伝子領域は、ヒト第１１染色体の第１１４，１２８，５２８位のｂｐから第１１４，１８４，２５８位のｂｐまでに位置し、全長が５５，７３１ｂｐとなるＤＮＡ配列である。当該領域はＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域、ＮＮＭＴ遺伝子エクソン領域及びＮＮＭＴ遺伝子イントロン領域を含み、且つＮＮＭＴ遺伝子転写開始部位は第１１４，１６６，５３５位のｂｐである。
ＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域は、ヒト第１１染色体の第１１４，１６４，５３５位のｂｐから第１１４，１６７，０３４位のｂｐまでのヌクレオチド配列、即ちＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前２０００ｂｐ（太字部分）から転写開始部位自身及び後ろ４９９ｂｐ（下線部分）までの配列である。ＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域は、全長が２５００ｂｐとなり、そのヌクレオチド配列が次の配列番号１に示される。
配列番号１
TATCCAAGAGCTATCAGCACTCCCATGTTTATTGTAGCACTGTTCACAATAGCCAAGATTTGGAAGTACTCTAAGTGTCCATTAGCAGATGAATGGATAAAGACAATGTGGTAATACACATAATGGAGTACTATTCAGTCATAAAGAAGAATTAGATCCTGTCATTTGCAATAACATGGATGGAACTGGAGGTCATAATGTTGAGTGAAATAAACCAGGCACAGAAAGACAAACTTTGCATGTTCTCACTTATTTATGGGAGCTAAAAACTAAAATAACTGAACTCACAGAGATAGAGAGTAGAAGGATGGTTACGAGAGGATGGGAAGGGTAGCGAGGTGGGTAGGGGGGATGTGGGGATCATTAATGGGTATAAAAAATAGTTAGAGGCCAGGCGCAGTGGCTCACGCCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCCGAGGTAGGCGGAACACCTGAGGAGTTCAAGACCAGCCTGGCCAATATGATGAAACCCCGTCTCTACTAAAAATACAAAAATTAGCTGGGCGTGATGGTGTGCACCTGTAGTCCCAGCTGCTTGGGAGGCTGAGGCAGGAGAATCGCTGGAACCCAAGAGGTGAAGGTTGCAGTGAGCTGAGATCGCGTCACTGCACTCCAGCCTGGGTGACAGAGTGAGACTCCACATCAAAAAAAAAAAAAAAAAGTTAGAAAGATTGAATAAGACCTAATATTTGCTAGCACAACAGGGTGAATATAGTAAAAAATAATTTATTTGTACCTTCAAAAATAACTAGACAAGTATAATTGGGTTGTTTGTAACACACAAAAAATAAGTACTTGAAGTGGTGGATACCCCATTTACCCTGATGTGATTATTTTGTATTGCAGGCCTCTATCAGAATATCTCATGTAACCCATAAATATATACACCTACTCTGTACCCACAAAAAGTTTTTAAAAAGAAAAATAAATAGCAACCGAAAAAAAAAGAGAGGGAGAAAAGAAAAAAGAAAAAAAAATCAAGTGCCTGGCTGGGTAGAATAAATTCTAAGGCCACAATGTTACTGACCATGGGTTTTTTGGCTCTCAGTGTATAGAAATTGACACAAGGCCAATAGTCTTCCCAAACATGCTTTACTGGAACTTACGCCCTGGCATAAGGGCCACAACAAAAGAGAGAGCGAATTCTCTGGCTTGCTGACTCCTTGGAAAAAACCGGTAGGGATTTTTTTATTAGGCAAAGCACAGGAATTGACGTCAGAGGCAGGATGTGCTGCTGGGCAAAGCATACGAGAAGTGGGGTATGCAGGTCAGCATTACTTGGTTGCAATGGTTATCTTGAGGAATGGGCCAACTGGTGGTCTGGCCAGTGGCAACAAGGCTGTAAATCAATTATTCAGCATTCCTTCCCAAGGTGGGACACCCGGCAACATTGTTTATCTCCTAAGGCCAGTTCCTGGAATTAAGTGAAAGGATGACTAATGGACATGTTGTCAGTGAGGTAGTGGTGTGGGTTTTGTGACCAGTGGGAATGCACGAAAGAATGCTTTAGCGGGGAGTGAGCTGAAGCCAAGCCCCATCCCTACTCTGTCTCAAAGTGAGTTCAGAAAAGGGGATTTAAAGAATTCTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTGAGACAGAGTCTTGCTCTGTCGCCCAGGCTGGAGTGCAGTGGCGCCATCTTGGCTCACTGCAAGCTCCGCCCCCCGGGTTCATGCCATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCAAGTAGCTGGGACTGCAGGTGCCTACCACCAAGCCCAGCTAATTTTTTGTATTTTTTTTTTAGTAGAGACGGGGTTTCACCATGTTAGCCAGGATGGTCTCGATCTCCTGACCTCGTGATCTGCCCGCCTTAGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAGGCATGAGCCTCCGCCCCCGGCCTTAAATAATTCTTAAAGGAAGTAAAGTTAACTTTGAAAGAACTATCAGGATTTGGATTGACTGAAAGGAGTGGGGAAGCTTAGGGAGGAGGTGCTTGCCAGACACTGGGTCATGGCAGTGGTCGGTGAAGCTGCAGTTGCCTAGGGCAGGGATGGAGAGAGAGTCTGGGCATGAGGAGAGGGTCTCGGGATGTTTGGCTGGACTAGATTTTACAGAAAGCCTTATCCAGGCTTTTAAAATTACTCTTTCCAGACTTCATCTGAGACTCCTTCTTCAGCCAACATTCCTTAGCCCTGAATACATTTCCTATCCTCATCTTTCCCTTCTTTTTTTTCCTTTCTTTTACATGTTTAAATTTAAACCATTCTTCGTGACCCCTTTTCTTGGGAGATTCATGGCAAGAACGAGAAGAATGATGGTGCTTGTTAGGGGATGTCCTGTCTCTCTGAACTTTGGGGTCCTATGCATTAAATAATTTTCCTGACGAGCTCAAGTGCTCCCTCTGGTCTACAATCCCTGGCGGCTGGCCTTCATCCCTTGGGCAAGCATTGCATACAGCTCATGGCCCTCCCTCTACCATACCC。
本発明において、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の後ろ４９９ｂｐまでの領域は、配列番号１に示されたヌクレオチド配列の９５１－２５００位である。
本発明において、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の前１９３ｂｐまでの領域は、配列番号１に示されたヌクレオチド配列の９５１－１８０８位である。
本発明において、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前８４０ｂｐから転写開始部位の前４６９ｂｐまでの領域は、配列番号１に示されたヌクレオチド配列の１１６１－１５３２位である。
本発明において、ヒト第１１染色体の１１４１６５６９５位、１１４１６５７３０位、１１４１６５７６９位、１１４１６５８０４位、１１４１６５９３８位、１１４１６６０５０位及び１１４１６６０６６位に対応する配列番号１のヌクレオチド配列の部位は、それぞれ表１に示される。
ＤＮＡメチル化（ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）
ＤＮＡメチル化（ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）は、ＤＮＡ配列を変更せずに遺伝子発現を変えるＤＮＡの化学修飾の形式である。多くの研究によると、ＤＮＡメチル化は、クロマチン構造、ＤＮＡ形態、ＤＮＡ安定性及びＤＮＡとタンパク質との相互作用様式を変化させ、遺伝子発現を調節する可能性がある。
ＤＮＡメチル化は、最初に発見もされ、最も深く研究もされた後成的遺伝の調節機製の１つである。広義のＤＮＡメチル化は、ＤＮＡ配列上の特定の塩基が、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ１（ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ１）の触媒作用下でＳ－アデノシルメチオニン（Ｓ－ａｄｅｎｏｓｙｌ ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）をメチル供与体として共有結合を介して一つのメチル基を獲得するという化学修飾プロセスを指す。このＤＮＡメチル化の修飾は、シトシンのＣ－５位やアデニンのＮ－６位やグアニンのＮ－７位等の部位に生じる可能性がある。一般的な研究にかかるＤＮＡメチル化は、主にＣｐＧジヌクレオチド中のシトシン上の第５位の炭素原子がメチル化されるプロセスを指す。その生成物は５－メチルシトシン（５－ｍＣ）と呼ばれ、植物や動物などの真核生物のＤＮＡメチル化の主な形態となる。ＤＮＡメチル化は、比較的安定した修飾状態として、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの作用下でＤＮＡ複製プロセスにつれて新生の世代ＤＮＡに遺伝できるため、重要な後成的遺伝の調節機製となる。
ＤＮＡメチル化反応は２つの類型に分けられる。第１類は、２本の非メチル化鎖を有するＤＮＡがメチル化され、デノボメチル化（ｄｅｎｏｖｏ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）と呼ばれる。第２類は、１本のメチル化鎖を有する二鎖ＤＮＡに他の非メチル化鎖をメチル化し、維持メチル化（ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）と呼ばれる。
典型的に、ＤＮＡメチル化はＤＮＡＣｐＧ部位のメチル化である。ＣｐＧジヌクレオチドはヒトゲノムに非常に不均一に分布し、ゲノムにあるいくつかのセグメントにはＣｐＧが通常の確率以上に保たれる。主に遺伝子のプロモーター（ｐｒｏｍｏｔｏｒ）及びエクソン領域に位置するＣｐＧ部位の濃縮領域（ＣｐＧアイランドとも呼ばれる）、 ＣｐＧジヌクレオチドを濃縮する一部の領域であり、その中に遺伝子のプロモーターの６０％以上がＣｐＧアイランドを含む。ここで、ＣｐＧはシトシン（Ｃ）－リン酸（ｐ）－グアニン（Ｇ）の略語である。
細胞内遺伝子発現は、シグナル伝達経路、転写因子及び後成的遺伝修飾による様々な調節を受ける。ＤＮＡメチル化修飾は、後成的遺伝修飾が遺伝子発現を調節するための重要な方法である。特定の遺伝子領域におけるＤＮＡメチル化レベルは、何時も当該遺伝子の発現レベルに影響を与える。後成的遺伝修飾のＤＮＡメチル化修飾は、シグナル伝達経路や転写因子による遺伝子発現の調節に比べて、遺伝子発現に対する影響がもっと安定しており、且つ細胞外環境の影響を受けにくくなる。ＤＮＡメチル化修飾は、既存の技術で容易に検出できるため、理想的なバイオマーカーとなる。
糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤及びその使用
本発明は、腫瘍の予防及び／又は治療に用いられる糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤を提供する。
本発明の好ましい例で、前記の糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤は、式Ｉ、式ＩＩ及び／又は式ＩＩＩの化合物、その光学異性体又はラセミ体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩を含む。
具体的に、本発明の前記の式Ｉ、式ＩＩ及び／又は式ＩＩＩの化合物は、本発明の第１第１態様に記載の通りである。
本明細書で使われたように、「本発明の式Ｉの化合物」と「式Ｉの化合物」は、互換的に使用される可能性があり、式Ｉを備える化合物、又はその光学異性体又はラセミ体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩を指す。この用語は、上記成分の混合物も含むことを理解すべきである。
本明細書で使われたように、「本発明の式ＩＩの化合物」と「式ＩＩの化合物」は、互換的に使用される可能性があり、式ＩＩを備える化合物、又はその光学異性体又はラセミ体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩を指す。この用語は、上記成分の混合物も含むことを理解すべきである。
本明細書で使われたように、「本発明の式ＩＩＩの化合物」と「式ＩＩＩの化合物」は、互換的に使用される可能性があり、式ＩＩＩを備える化合物、又はその光学異性体又はラセミ体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩を指す。この用語は、上記成分の混合物も含むことを理解すべきである。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と酸又は塩基によって形成される且つ薬物として使用に適する塩を指す。薬学的に許容される塩は無機塩と有機塩を含む。好ましい塩の一種は、本発明の化合物と酸によって形成された塩であり、この種の塩の形成に適する酸は、塩酸や臭化水素酸やフッ化水素酸やヨウ化水素酸や硫酸や硝酸やリン酸等の無機酸、ギ酸や酢酸やプロピオン酸やシュウ酸やマロン酸やコハク酸やフマル酸やマレイン酸や乳酸やリンゴ酸や酒石酸やクエン酸やピクリン酸やメタンスルホン酸やベンゼンスルホン酸やベンゼンスルホン酸等の有機酸、及びアスパラギン酸やグルタミン酸等の酸性アミノ酸を含が、これらに限定されない。好ましい塩の他の種は、本発明の化合物と塩基によって形成された金属塩であり、この種の塩の形成に適する塩基は、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムや炭酸ナトリウムや重炭酸ナトリウムやリン酸ナトリウム等の無機塩基、及びアンモニアやトリエチルアミンやジエチルアミン等の有機塩基を含むが、これらに限定されない。
本発明は、式Ｉに示されたような化合物をそれらの薬学的に許容される塩に常法で変換する可能性がある。例えば、対応する酸の溶液を上記化合物の溶液に加えて、全部の塩類化後溶媒を除去すると、本発明の化合物の対応する塩を獲得できるようになる。
代表例として、前記の糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤は
から選択される。
本発明の研究によると、本発明の化合物は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の上方調節、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現（又は未発現）、ＤＮＡメチル化酵素の高発現、ＵＨＲＦ１の高発現、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化がある腫瘍細胞に対してより明らかな阻害効果を備える。糸粒体の酸化的リン酸化経路の上方調節、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現（又は未発現）、ＤＮＡメチル化酵素の高発現、ＵＨＲＦ１の高発現、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化がある腫瘍細胞は、本発明の糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対して敏感である。
癌症
本発明の研究によると、本発明に記載の糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤は腫瘍の予防及び／又は治療に用いられる。
本発明において、「腫瘍」、「癌症」、「癌」及び「腫瘤」は互換的に使用される可能性がある。
本発明の好ましい例で、本発明に記載の「腫瘍」は、糸粒体の酸化的リン酸化経路が上方調節される腫瘍を含む。代表例として、本発明に記載の糸粒体の酸化的リン酸化経路が上方調節される腫瘍は、本発明の第１態様に記載される通りである。
本発明の好ましい例で、本発明に記載の「腫瘍」は、ＮＮＭＴ遺伝子が低発現又は未発現される腫瘍を含む。代表例として、本発明に記載のＮＮＭＴ遺伝子を低発現又は未発現する腫瘍は、本発明の第１態様に記載される通りである。
本発明の好ましい例で、本発明に記載の「腫瘍」は、ＤＮＡメチル化酵素が高発現される腫瘍を含む。代表例として、本発明に記載のＤＮＡメチル化酵素を高発現する腫瘍は、本発明の第１態様に記載される通りである。
本発明に記載のＤＮＡメチル化酵素は、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３ａ、ＤＮＭＴ３ｂ又はそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。好ましくは、本発明に記載のＤＮＡメチル化酵素はＤＮＭＴ１を含む。
本発明の好ましい例で、本発明に記載の「腫瘍」は、ＤＮＭＴ１が高発現される腫瘍を含む。代表例として、本発明に記載のＤＮＭＴ１を高発現する腫瘍は、本発明の第１態様に記載される通りである。
本発明の好ましい例で、本発明に記載の「腫瘍」は、ＤＮＭＴ３ａが高発現される腫瘍を含む。代表例として、本発明に記載のＤＮＭＴ３ａを高発現する腫瘍は、本発明の第１態様に記載される通りである。
本発明の好ましい例で、本発明に記載の「腫瘍」は、ＤＮＭＴ３ｂが高発現される腫瘍を含む。代表例として、本発明に記載のＤＮＭＴ３ｂを高発現する腫瘍は、本発明の第１態様に記載される通りである。
本発明の好ましい例で、本発明に記載の「腫瘍」は、ＵＨＲＦ１（ＰＨＤ及びリングフィンガードメインを含むユビキチン系類似のタウタンパク質１）が高発現される腫瘍を含む。代表例として、本発明に記載のＵＨＲＦ１を高発現する腫瘍は、本発明の第１態様に記載される通りである。
本発明の好ましい例で、本発明に記載の「腫瘍」は、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位が高メチル化される腫瘍を含む。代表例として、本発明に記載のＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位を高メチル化する腫瘍は、本発明の第１態様に記載される通りである。
本発明の好ましい例で、本発明に記載の「腫瘍」は、ＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位が高メチル化される腫瘍を含む。代表例として、本発明に記載のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位を高メチル化する腫瘍は、本発明の第１態様に記載される通りである。
より詳細な例として、本発明に記載の腫瘍は、本発明の第１態様に記載される通りである。
本発明においては、様々な腫瘍細胞株に対応する代表的な腫瘍の類型を次に表２に示す。
マーカー
本発明は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適するかどうかを判断するマーカーを提供し、前記マーカーは、糸粒体の酸化的リン酸化経路の発現量又は活性、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを備える。
一つの実施状態で、糸粒体の酸化的リン酸化経路の発現量又は活性、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適するかどうかを判断するマーカーとしての機能を果たす。その方法は、
腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の酸化的リン酸化経路の上方調節、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現、ＤＮＡメチル化酵素の高発現、ＵＨＲＦ１の高発現、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化になると、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適すること、及び／又は
腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の酸化的リン酸化経路の下方調節、ＮＮＭＴ遺伝子の高発現、ＤＮＡメチル化酵素の低発現、ＵＨＲＦ１の低発現、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の低メチル化、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の低メチル化になると、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適しないようになることを含むが、これらに限定されない。
具体的に、本発明に記載の糸粒体の酸化的リン酸化経路を上方調節する腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子を低発現又は未発現する腫瘍、ＤＮＡメチル化酵素（例えば、ＤＮＭＴ１）を高発現する腫瘍、ＵＨＲＦ１を高発現する腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位を高メチル化する腫瘍及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化がある腫瘍は、本発明の第１態様に記載される通りである。
具体的に、本発明に記載の糸粒体の酸化的リン酸化経路を下方調節する腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子を高発現する腫瘍、ＤＮＡメチル化酵素（例えば、ＤＮＭＴ１）を低発現する腫瘍、ＵＨＲＦ１を低発現する腫瘍、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位を低メチル化する腫瘍及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位を低メチル化する腫瘍は、本発明の第２態様に記載される通りである。
組成物又は製剤、活性成分の組合せ及び医療キット、並びに投薬方法
好ましくは、本発明に記載の組成物は薬物組成物であり、本発明に記載の組成物は薬学的に許容される担体を含む可能性がある。
本明細書で使われたように、「薬学的に許容される担体」は、ヒト又は動物の利用に適する且つ純度が足りて毒性が十分に低くなる必要がある１つ以上の相容性の固体、半固体、液体及びゲル充填剤を指す。「相容性」は、それぞれ薬物組成物中の各成分と薬物の活性成分を混合し、且つそれらをお互いに混合すると、薬効が著しく低下しないようになることを指す。
本発明において、薬学的に許容される担体は、特に制限せず、当該分野で常用される材料から選択されるか、従来の方法で調製するか、市場から購入できることを理解すべきである。薬学的に許容される担体の一部は、繊維素及びその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム等）やゼラチンやタルクや固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸、及びステアリン酸マグネシウム）や硫酸カルシウムや植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油等）や多価アルコール（例えば、プロピレン・グリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等）や乳化剤（例えば、トゥイーン）や湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）や緩衝剤やキレート剤や増粘剤やｐＨ調整剤や浸透促進剤や着色料や香料や安定剤や酸化防止剤や防腐剤や静菌剤やヒートフリー原水等を含む。
本発明の好ましい例で、前記組成物又は製剤の形態は固体、液体または半固体である。
本発明の好ましい例で、前記組成物又は製剤の類型は経口剤、外用剤又は注射用製剤である。
それらの代表例として、前記組成物又は製剤の類型は錠剤、注射剤、輸液剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、丸剤又は被膜剤である。
薬物製剤は投薬方式と一致すべきである。本発明の薬剤も、他の相乗的治療用の薬剤（使用前、使用中、又は使用後）と共に用いられる。薬物の組成物又は製剤を使う場合は、安全かつ有効な量の薬物が治療対象（例えば、ヒト又は非ヒト哺乳動物）に投薬される。前記の安全かつ有効な量は、通常、少なくとも約体重の１０μｇ／ｋｇ、大抵の場合、約体重の８ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは約体重の１０μｇ／ｋｇ～約体重の１ｍｇ／ｋｇである。勿論、具体的な投薬量は、投薬経路や患者の健康状態等の条件を考える必要があるが、これらの条件は熟練した医師が考えに入れられるものである。
本発明は、以下の主な有益な効果を有する。
本発明は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤等の薬物を精密に投薬するためのバイオマーカーを提供し、且つこれらのバイオマーカーが抗腫瘍薬に敏感な腫瘍患者を有効的に識別できると、その治療効果を改善し、抗腫瘍薬に非感受性な腫瘍を有する患者にこれらの薬物を投薬することを免れてこれらの薬物の精密な適用を遂げるようにする。
一連の研究をすると、本発明は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の発現量又は活性、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適するかどうかを判断するマーカーとしての機能を果たすことを初めて予期せず見出す。
糸粒体の酸化的リン酸化経路の上方調節、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現、ＤＮＡメチル化酵素の高発現、ＵＨＲＦ１の高発現、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化がある腫瘍は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に高く敏感であり、即ち、酸化的リン酸化経路の阻害剤は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の上方調節、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現、ＤＮＡメチル化酵素の高発現、ＵＨＲＦ１の高発現、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化がある腫瘍に対して優れた治療効果を備える。その上、ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルの検出方法は、高い完備性、安定性及び信頼性を備えるため、分子マーカーの開発に適する。
本発明は、次に特定の実施例と相まってさらに説明される。これらの実施形態は、本発明の範囲を限定せずに本発明対する説明のみを目的とすることを理解すべきである。次の実施例で、具体的な条件を明示しない実験方法は、通常一般的な条件に従うか、製造業者の推奨事項に応ずる。特に明記されていない限り、百分比と割合は重量で計算される。
Ｏｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａ、Ｇｂｏｘｉｎ、Ｓ－Ｇｂｏｘｉｎ及びＩＡＣＳ－０１０７５９は、いずれも糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤として知られている。
Ｏｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａ化合物の構造式は次の通りである。
Ｇｂｏｘｉｎ化合物の構造式は次の通りである。
Ｓ－Ｇｂｏｘｉ化合物の構造式は次の通りである。
ＩＡＣＳ－０１０７５９化合物の構造式は次の通りである。
ＤＮＭＴ３ａは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ３ａ、ＮＣＢＩ ｅｎｔｒｅｚ ｇｅｎｅ：１７８８； Ｕｎｉｐｒｏｔｋｂ／Ｓｗｉｓｓ－ｐｏｒｔ： Ｑ９Ｙ６Ｋ１を指す。
ＤＮＭＴ３ｂは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ３ｂ、ＮＣＢＩ ｅｎｔｒｅｚ ｇｅｎｅ：１７８９； Ｕｎｉｐｒｏｔｋｂ／Ｓｗｉｓｓ－ｐｏｒｔ： Ｑ９ＵＢＣ３を指す。
ＤＮＭＴ１は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ１、ＮＣＢＩ ｅｎｔｒｅｚ ｇｅｎｅ：１７８６； Ｕｎｉｐｒｏｔｋｂ／Ｓｗｉｓｓ－ｐｏｒｔ： Ｐ２６３５８を指す。
ＵＨＲＦ１はＰＨＤ及びリングフィンガードメインを含むユビキチン系類似のタウタンパク質１、ＮＣＢＩ ｅｎｔｒｅｚ ｇｅｎｅ：２９１２８； Ｕｎｉｐｒｏｔｋｂ／Ｓｗｉｓｓ－ｐｏｒｔ：Ｑ９６Ｔ８８を指す。
ＮＮＭＴ遺伝子の英語名はＮｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅである。
ＮＮＭＴ遺伝子のプロモーター領域のヌクレオチド配列は配列番号１に示される。
ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の後ろ４９９ｂｐまでの領域は、配列番号１に示されたヌクレオチド配列の９５１～２５００位である。
ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の前１９３ｂｐまでの領域は、配列番号１に示されたヌクレオチド配列の９５１～１８０８位である。
ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前８４０ｂｐから転写開始部位の前４６９ｂｐまでの領域は、配列番号１に示されたヌクレオチド配列の１１６１～１５３２位である。
実施例１
実験的背景：細胞の所用の酸素が主に糸粒体の酸化的リン酸化経路によって消費されるため、糸粒体の酸素消費率（ＯＣＲ）を分析すると、糸粒体の酸化的リン酸化経路の活性を直接反映できるようになる。本実施例は、Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦｅ代謝分析装置を用いて、Ｏｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａ、Ｇｂｏｘｉｎ、Ｓ－Ｇｂｏｘｉｎ及びＩＡＣＳ－０１０７５９という糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤の存在及び非存在の条件でＮＣＩ－Ｈ８２細胞の酸素消費状況を検出する。
実験方法及び結果：１０％ＦＢＳを（Ｐ／Ｓを加える）の添加したＲＰＭＩ１６４０培地でＮＣＩ－Ｈ８２（ＡＴＣＣ由来、番号ＨＴＢ－１７５）細胞を培養し、それぞれＯｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａ（１μＭ）、Ｇｂｏｘｉｎ（２μＭ）、Ｓ－Ｇｂｏｘｉｎ（５μＭ）及びＩＡＣＳ－０１０７５９（１μＭ）という糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤を加え、且つ何れか糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が添加されない対照群を配置する場合、細胞内酸素消費量の検出は０．５時間以内に完了し、実験結果を図１に示す。
図１からわかったように、何れか糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が添加されない対照群に比べて、ＮＣＩ－Ｈ８２細胞にＯｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａ、Ｇｂｏｘｉｎ、Ｓ－Ｇｂｏｘｉｎ及びＩＡＣＳ－０１０７５９という小分子化合物を添加すると、その細胞の酸素消費を著しく抑えるようになるのは、これらの小分子が糸粒体の酸化的リン酸化経路を有効的に阻害できることを示す。
実施例２
様々な組織に由来する且つ遺伝子型が異なる細胞株を無作為に選択し、細胞活性検出試剤を用いてＧｂｏｘｉｎ化合物という糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対するその感受性を検出するが、結果は、細胞株の一部がＧｂｏｘｉｎ化合物に敏感であり、ＩＣ５０値が低くなり、細胞株の他の部分がＧｂｏｘｉｎ化合物に敏感ではなく、ＩＣ５０値が高くなると発見する。
実験的背景：Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏキットで細胞活力を検出し、このキットは細胞内のＡＴＰ含有量を直接測定することで、細胞の活性を反映する。本実験はＧｂｏｘｉｎ化合物という糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が様々な腫瘍細胞株の活性を抑えるＩＣ５０値を検出し、各腫瘍細胞株の名称、由来及び培養条件は次の通りである。
１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＮＣＩ－Ｈ８２（ＡＴＣＣ、番号ＨＴＢ－１７５）；
１０％ウシ胎児血清を有するＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株Ｇ－４０１（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－１４４１）；
１０％ウシ胎児血清を有するＬｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ Ｌ－１５培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－４５３（ＡＴＣＣ、番号ＨＴＢ－１３１）；
１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２（ＤＳＭＺ、番号ＡＣＣ－５７５）；
１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＳＵ－ＤＨＬ－２（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－２９５６）；
２０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＯＣＩ－ＡＭＬ－３（ＤＳＭＺ、番号ＡＣＣ－５８２）；
１０％ウシ胎児血清を有するＬｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ Ｌ－１５培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＳＷ４８（ＡＴＣＣ、番号ＣＣＬ－２３１）；
１０％ウシ胎児血清及び０．１ｍＭ ＮＥＡＡ を有するＲＰＭＩ１６４０培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＡＴＮ－１（ＲＩＫＥＮ、番号ＲＢＲＣ－ＲＣＢ１４４０）；
１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＨＣＣ１５（ＫＣＬＢ、番号７００１５）；
１０－２０％ 加熱不活性化ウシ胎児血清（ＨＩＦＢＳ）を有する８０－９０％ａｌｐｈａ－ＭＥＭ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＯＣＩ－ＬＹ－１９（ＤＳＭＺ、番号ＡＣＣ－５２８）；
１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株２２ＲＶ１（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－２５０５）；
１０％ウシ胎児血清を有するＤＭＥＭ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＭＩＡ ＰａＣａ－２（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－１４２０）；
１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＣＣＲＦ－ＣＥＭ（ＡＴＣＣ、番号ＣＣＬ－１１９）；
１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＨＨ（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－２１０５）；
ａｌｐｈａ－ＭＥＭ培地（２０％ウシ胎児血清を有する且つ１０％体積割合が５６３７細胞株によって調整された培地）＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＯＣＩ－ＡＭＬ－５（ＤＳＭＺ、番号ＡＣＣ－２４７）；
１０％ウシ胎児血清を有するＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株Ｇ－４０２（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－１４４０）；
１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＨＣＣ１８０６（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－２３３５）；
１０％ウシ胎児血清及び０．０２３ ＩＵ／ｍｌヒト・インスリンを有するＲＰＭＩ１６４０培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＢＴ－５４９（ＡＴＣＣ、番号ＨＴＢ－１２２）；
ａｌｐｈａ－ＭＥＭ培地（２０％ウシ胎児血清を有する且つ２０％体積割合が５６３７細胞株によって調整された培地）＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＯＣＩ－ＡＭＬ－４（ＤＳＭＺ、番号ＡＣＣ－７２９）；
１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株Ｈ９（ＡＴＣＣ、番号ＨＴＢ－１７６）；
１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株Ｊｕｒｋａｔ，Ｃｌｏｎｅ Ｅ６－１（ＡＴＣＣ、番号ＴＩＢ－１５２）；
１０％ウシ胎児血清を有するＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株Ｇ－３６１（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－１４２４）；
１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株Ｕ－９３７（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－１５９３．２）；
１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＳＮＵ－３９８（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－２２３３）；
５％ウシ胎児血清を有するＨＩＴＥＳ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＮＣＩ－Ｈ１０４８（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－５８５３）；
１０％ウシ胎児血清を有するＤＭＥＭ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株Ａ－３７５（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－１６１９）；
１０％ウシ胎児血清を有するＥＭＥＭ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株Ｄ２８３ Ｍｅｄ（ＡＴＣＣ、番号ＨＴＢ－１８５）；
２０％ウシ胎児血清を有するＨａｍ’ｓ Ｆ１２培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＧＡＫ（ＪＣＲＢ、番号ＪＣＲＢ０１８０）；
１０％ウシ胎児血清を有するＤＭＥＭ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＣＨＬ－１（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－９４４６）；
ウシ胎児血清無しのＡＣＬ－４ＤＭＥＭ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＮＣＩ－Ｈ１１５５（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－５８１８）；
１０％ウシ胎児血清を有するＥＭＥＭ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＬＳ １８０（ＡＴＣＣ、番号ＣＬ－１８７）；
１０％ウシ胎児血清を有するＥＭＥＭ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株Ｄａｏｙ（ＡＴＣＣ、番号ＨＴＢ－１８６）；
１０％ウシ胎児血清を有するＥＭＥＭ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＤＵ １４５（ＡＴＣＣ、番号ＨＴＢ－８１）；
２０％加熱不活性化ウシ胎児血清（ＨＩＦＢＳ）を有するＥＭＥＭ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＡＭ－３８（ＪＣＲＢ、番号ＩＦＯ５０４９２）；
１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＨＣＣ７０（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－２３１５）；
１０％ウシ胎児血清を有するＤＭＥＭ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＰＡＮＣ－１（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－１４６９）；
１０％ウシ胎児血清を有するＥＭＥＭ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株Ｕ－８７ ＭＧ（ＡＴＣＣ、番号ＨＴＢ－１４）；
２０％ウシ胎児血清を有するＩＭＤＭ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＭＪ（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－８２９４）；
１０％ウシ胎児血清を有するＤＭＥＭ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株Ｇｐ２Ｄ（ＥＣＡＣＣ、番号９５０９０７１４）；
１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＳＵ．８６．８６（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－１８３７）；
５％ウシ胎児血清を有するＨＩＴＥＳ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＮＣＩ－Ｈ２０８１（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－５９２０）；
５％ウシ胎児血清を有するＨＩＴＥＳ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＮＣＩ－Ｈ１７９３（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－５８９６）；
１０％ウシ胎児血清を有するＥＭＥＭ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＡＣＨＮ（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－１６１１）；
２ｍＭＧｌｕｔａｍｉｎｅ、１％ＮＥＡＡ、１ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ Ｐｙｒｕｖａｔｅ（ＮａＰ）及び１０％ウシ胎児血清を有するＥＭＥＭ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株Ｕ－２５１ ＭＧ（ＥＣＡＣＣ、番号９０６３００１）；
１０％ウシ胎児血清を有するＬｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ Ｌ－１５培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－２３１（ＡＴＣＣ、番号ＨＴＢ－２６）；
１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＮＣＩ－Ｈ１９６（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－５８２３）；
１０％ウシ胎児血清を有するＦ－１２Ｋ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＰＣ－３（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－１４３５）；
２０％ウシ胎児血清を有するＩＭＤＭ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＯＣＩ－Ｍ１（ＤＳＭＺ、番号ＡＣＣ－５２９）；
１０％ウシ胎児血清を有するＡＣＬ－４培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＮＣＩ－Ｈ１６５１（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－５８８４）；
１０％ウシ胎児血清を有するＥＭＥＭ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株Ｃ３Ａ（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－１０７４１）；
１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＳＮＵ－４４９（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－２２３４）；
１０％ウシ胎児血清を有するＤＭＥＭ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＧＢ－１（ＪＣＲＢ、番号ＩＦＯ５０４８９）；
１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株７６９－Ｐ（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－１９３３）；
１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＣＯＬＯ ３２０ＨＳＲ（ＡＴＣＣ、番号ＣＣＬ－２２０．１）；
１０％ウシ胎児血清を有するＩＭＤＭ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＣＦＰＡＣ－１（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－１９１８）；
１０％ウシ胎児血清を有するＥＭＥＭ培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株ＳＦ１２６（ＪＣＲＢ、番号ＩＦＯ５０２８６）；
１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地＋Ｐ／Ｓで培養された細胞株７８６－Ｏ（ＡＴＣＣ、番号ＣＲＬ－１９３２）。
実験方法及び結果：上記の様々な腫瘍細胞を培地（Ｐ／Ｓを加える）で培養し、３時間の継代培養後、段階希釈されたＧｂｏｘｉｎ化合物を添加し、３～４日間培養後に半阻害濃度ＩＣ５０を測定する。
実験結果を下記表３に示す。
表３からわかったように、様々な細胞に対してＧｂｏｘｉｎ化合物という糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤の感受性を検出することにより、ＮＣＩ－Ｈ８２（ヒト小細胞肺癌細胞）やＧ－４０１（ヒト腎臓癌Ｗｉｌｍｓ細胞）やＭＤＡ－ＭＢ－４５３（乳癌細胞）やＷＳＵ－ＤＬＣＬ２（ヒトびまん性大細胞型Ｂリンパ腫細胞）やＳＷ４８（ヒト結腸腺癌細胞）等は、Ｇｂｏｘｉｎ（ＩＣ５０が低い）に敏感であるが、ＧＢ－１（ヒト脳膠芽細胞腫細胞）やＣＦＰＡＣ－１（ヒト膵臓癌細胞）やＳＦ１２６（ヒト脳腫瘍細胞）や７８６－Ｏ（腎臓透明細胞腺癌細胞）等は、Ｇｂｏｘｉｎ（ＩＣ５０値が高い）に非感受性であると発見した。
実施例３
細胞活性検出試剤を用いては、実施例２に発見されたようにＧｂｏｘｉｎ小分子という糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である腫瘍細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２、ＳＷ４８）とそれに非感受性である腫瘍細胞株（ＧＢ－１、ＣＦＰＡＣ－１、ＳＦ１２６、７８６－Ｏ）がＯｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａ及びＩＡＣＳ－０１０７５９という糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対して感受性を備えるかどうかを検出する。
実験的背景：Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏキットで細胞活力を検出し、このキットは細胞内のＡＴＰ含有量を直接測定することで、細胞の活性を反映する。本実験はＯｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａ及びＩＡＣＳ－０１０７５９小分子という糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が様々な腫瘍細胞株の活性を抑えるＩＣ５０値を検出する。
実験方法及び結果：上記の様々な腫瘍細胞を実施例２に記載の培地で培養し、３時間の継代培養後、それぞれ段階希釈法されたＯｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａ及びＩＡＣＳ－０１０７５９を添加し、３～４日間培養後にそれぞれ細胞に対するそれらの糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤の半阻害濃度ＩＣ５０を測定する。
実験結果を下記表４に示す。
表４からわかったように、Ｇｂｏｘｉｎという糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である腫瘍細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＷＳＵ－ＤＬＣＬ２、ＳＷ４８）はＯｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａ及びＩＡＣＳ－０１０７５９という糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤にも敏感であるが（ＩＣ５０が低い）、Ｇｂｏｘｉｎに非感受性である腫瘍細胞株（ＧＢ－１、ＣＦＰＡＣ－１、ＳＦ１２６、７８６－Ｏ） はＯｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａ及びＩＡＣＳ－０１０７５９にも非感受性である（ＩＣ５０が高い）。
実施例４
Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ実験では、Ｇｂｏｘｉｎ及びＯｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａ等という糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞（ＮＣＩ－Ｈ８２，Ｇ－４０１及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）を作用した後、ＡＴＦ４（転写活性化因子、Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ ４）及びｍＴＯＲ（ラパマイシン標的タンパク質）経路の活性変化を検出する。
実験的背景：糸粒体の酸化的リン酸化経路に対する阻害は、ＡＴＦ４ストレス経路の活性化とｍＴＯＲ経路の活性の低下を引き起こすが、ｍＴＯＲ経路の活性はリン酸化リボソームタンパク質Ｓ６（即ち、ｐ－Ｓ６）の発現量によって反映される。ＡＴＦ４の発現増加は、ＡＴＦ４ストレス経路の活性化を示すが、ｐ－Ｓ６タンパク質発現の低下はｍＴＯＲ経路の活性が抑えられることを示す。
実験方法及び結果：ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２という腫瘍細胞は１０％ＦＢＳを有する培地（Ｐ／Ｓを加える）で培養され、一晩継代培養後、図２に示された１μＭ及び３μＭのＧｂｏｘｉｎ並びに１μＭのＯｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａを添加し、１２時間処理した後、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ実験でＡＴＦ４及びｐ－Ｓ６タンパク質のタンパク質含有量を検出する。実験結果を図２に示す。
図２からわかったように、Ｇｂｏｘｉｎ及びＯｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａ等という糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２，Ｇ－４０１及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）を作用した後、ＡＴＦ４ストレス経路の上方調節になるが、ｐ－Ｓ６タンパク質の低減によりｍＴＯＲ経路の活性が抑えられるようになるのは、これらの細胞が、酸化的リン酸化経路の活性化の作用下で酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感であることを示す。
実施例５
Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ実験では、Ｇｂｏｘｉｎ及びＯｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａ等という糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に非感受性である細胞（ＳＦ１２６、ＣＦＰＡＣ－１及び７８６－Ｏ）を作用した後、ＡＴＦ４及び経路の活性変化を検出する。
実験的背景：糸粒体の酸化的リン酸化経路に対する阻害は、ＡＴＦ４ストレス経路の活性化とｍＴＯＲ経路の活性の低下を引き起こすが、ｍＴＯＲ経路の活性はリン酸化リボソームタンパク質Ｓ６（即ち、ｐ－Ｓ６）の発現量によって反映される。ＡＴＦ４の発現増加は、ＡＴＦ４ストレス経路の活性化を示すが、ｐ－Ｓ６タンパク質発現の低下はｍＴＯＲ経路の活性が抑えられることを示す。
実験方法及び結果：ＳＦ１２６、ＣＦＰＡＣ－１及び７８６－Ｏという腫瘍細胞は１０％ＦＢＳを有する培地（Ｐ／Ｓを加える）で培養され、一晩継代培養後、図３に示された１μＭ及び３μＭのＧｂｏｘｉｎ並びに１μＭのＯｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａを添加し、１２時間処理した後、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ実験でＡＴＦ４及びｐ－Ｓ６タンパク質のタンパク質含有量を検出する。実験結果を図３に示す。
図３からわかったように、Ｇｂｏｘｉｎ及びＯｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａ等という糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が細胞（ＳＦ１２６、ＣＦＰＡＣ－１及び７８６－Ｏ）を作用した後、ＡＴＦ４ストレス経路及びｍＴＯＲ経路の活性が明らかに変化しないのは、これらの細胞が酸化的リン酸化経路の阻害剤に非感受性であることを示す。
実施例６
生物情報学の方法では、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）の遺伝子の転写及び発現を検出する。
実験的背景：細胞の活動及び特性は、当該細胞に発現される遺伝子によって決定され、全ゲノムの遺伝子転写配列決定により、某細胞の各遺伝子のｍＲＮＡ転写レベルを精密に獲得する可能性があるため、すべての遺伝子のｍＲＮＡ転写レベルを生物情報学で計算分析すると、遺伝子発現の近似程度に従って様々な細胞を分類できるようになる。
実験方法及び結果：糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）に対して全ゲノムのｍＲＮＡ転写レベル配列決定を行うと、各細胞のｍＲＮＡトランスクリプトームの類似性を生物情報学の方法で計算分析する。
実験結果を図４に示し、ＰＣはｐｒｉｎｃｉｐａｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔを指し、ＰＣ１は各遺伝子の発現情報を合わせて示された細胞間の差異程度を表す。
図４からわかったように、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）は、遺伝子の転写レベルで著しく異なる２種類の細胞である。
実施例７
生物情報学の方法では、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）の差異発現遺伝子の機能を分析する。
実験的背景：細胞の活動及び特性は、当該細胞に発現される遺伝子によって決定され、複数の（又は複数の群）細胞間の差異発現遺伝子は、何時もこれらの細胞の異なる特性を決める。複数の（又は複数の群）細胞間の差異発現遺伝子のｍＲＮＡ転写レベルを生物情報学の方法で分析すると、これらの細胞が持つ様々な特性を獲得できる。
実験方法及び結果：糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）の間の差異発現遺伝子を生物情報学の方法で分析して獲得すると、これらの差異発現遺伝子に対して機能分析を行って２つの細胞群の間の機能区別を得る。実験結果を図５に示す。
図５からわかったように、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）の間の差異発現遺伝子の上方調節は主に代謝関連経路（例えば、炭素代謝、ピルビン酸代謝、プロピオン酸代謝、グリオキシル酸及びジカルボン酸代謝）に集中するのは、２つの細胞群の間に細胞代謝の明らかな差異があるため、敏感な細胞中の関連する代謝経路が上方調節されることを示す。
実施例８
生物情報学の方法では、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）の代謝経路における主要な差異を分析する。
実験的背景：実施例７からわかったように、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）は代謝に関連する経路に明らかな差異がある。複数の代謝経路の活性（遺伝子発現）が細胞代謝を決めるため、これらの２つの細胞群の間の異なる代謝経路を深く分析することで、この両種の細胞間の代謝における違いをより深く理解できる。
実験方法及び結果：糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）の間の差異発現遺伝子を生物情報学の方法で分析して獲得すると、細胞代謝に関与する差異遺伝子を選択し、これらの遺伝子の関与する代謝経路を分析して獲得する。実験結果を図６に示す。
図６からわかったように、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）の間の差異発現の最も著しい代謝経路は、糸粒体の酸化的リン酸化経路（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）であり、敏感な細胞で明らかに上方調節されるようになる。
実施例９
生物情報学の方法では、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）の酸化的リン酸化経路タンパク質複合体における差異を分析する。
実験的背景：実施例８からわかったように、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）は、糸粒体の酸化的リン酸化経路に明らかな差異がある。酸化的リン酸化経路は、９０を超えるタンパク質を含む５つのタンパク質複合体で構成されている。
実験方法及び結果：糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）の間の差異発現遺伝子を生物情報学の方法で分析して獲得すると、酸化的リン酸化経路タンパク質複合体に関連する差異発現遺伝子を選択し、これらの遺伝子の関与する酸化的リン酸化経路タンパク質複合体を分析して獲得する。実験結果を図７に示す。
図７からわかったように、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）の酸化的リン酸化経路における差異発現遺伝子は主に酸化的リン酸化経路タンパク質複合体Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶに集中し、これらのタンパク質は敏感な細胞で高発現される。
実施例１０
ミトコンドリア膜電位差指示剤では、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）との間の膜電位差における可能な差異を分析する。
実験的背景：ミトコンドリア膜電位差は、ミトコンドリアタンパク質輸送、自食作用、ＡＴＰ合成及び他の重要なミトコンドリア機能を調節できる。糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）には、酸化的リン酸化経路における著しい差異があり、且つこれらの差異は、ミトコンドリア膜電位差にも反映する。
実験方法及び結果：正常な培養状態にある糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）の電位差をミトコンドリア膜電位差指示剤ＴＭＲＥ（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｒｈｏｄａｍｉｎｅ，ｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）で検出する。実験結果を図８に示す。
図８からわかったように、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）の電位差は高くなるが、それに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）の電位差は低くなると、二つの細胞群の間にミトコンドリア膜電位差における明らかな差異があるようになる。
実施例１１
Ｓｅａｈｏｒｓｅ細胞代謝分析装置では、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）の酸素消費量における差異を分析する。
実験的背景：細胞の所用の酸素の９０％以上が糸粒体の酸化的リン酸化経路によって消費されるため、細胞の酸化的リン酸化経路の活性はその酸素消費レベルと密接に関連する。糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）は、酸化的リン酸化経路のタンパク質発現に著しい差異があるため、タンパク質は敏感な細胞で高発現され、且つこれらの差異は、酸素消費にも反映する。
実験方法及び結果：正常な培養状態にある糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）の糸粒体の酸素消費率（ＯＣＲ）を標準手順に従ってＳｅａｈｏｒｓｅ細胞代謝分析装置で検出する。実験結果を図９に示す。
図９からわかったように、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）の酸素消費レベルは、それに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）の酸素消費レベルよりも高くなる。
実施例１２
トランスクリプトーム及び生物情報学の方法では、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）との間に発現が著しく異なる遺伝子を選別する。
実験的背景：精密な投薬は現代の医薬研究開発の傾向であり、且つバイオマーカーは精密な投薬に良い技術支持を提供する。優れたバイオマーカーは、薬物の反応群と非応答群を明確に区別する能力を備えるべきであり、且つ大部分のバイオマーカーは遺伝子又は特定の遺伝子群の発現である。
実験方法及び結果：糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）に対してトランスクリプトーム配列決定を行い、二つの細胞群に発現が著しく異なる遺伝子を生物情報学の方法で選別する。実験結果を図１０に示す。
図１０からわかったように、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）は遺伝子発現において大きい差異があり、且つ酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞中のＮＮＭＴ遺伝子は低発現される。
実施例１３
細胞の基準では、ＮＮＭＴ遺伝子の転写レベルが糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対する感受性を有するバイオマーカーとしての機能を果たす実行可能性を判断する。
実験的背景：精密な投薬は現代の医薬研究開発の傾向であり、且つバイオマーカーは精密な投薬に良い技術支持を提供する。優れたバイオマーカーは、薬物の反応群と非応答群を明確に区別する能力を備えるべきであり、且つ対応する生物学的特徴に比例又は反比例する。
実験方法及び結果：実施例２により、様々な組織に由来する且つ遺伝子型が異なる５７個の腫瘍細胞は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤（Ｇｂｏｘｉｎ）に対する感受性データを獲得する。これらの腫瘍細胞は、ＩＣ５０値の大小に応じて、グループ１（ＩＣ５０＜１μＭ）、グループ２（１μＭ＜ＩＣ５０＜３μＭ；）、グループ３（３μＭ＜ＩＣ５０＜９μＭ）、グループ４（９μＭ＜ＩＣ５０＜２７μＭ）及びグループ５（２７μＭ＜ＩＣ５０）という５つのグループに分けられる。各グループの腫瘍細胞全体の平均的なＮＮＭＴ遺伝子転写レベルを測定し、且つ腫瘍細胞のＮＮＭＴ遺伝子転写レベルと酸化的リン酸化阻害剤の感受性との相関を分析する。腫瘍細胞に対する酸化的リン酸化阻害剤（Ｇｂｏｘｉｎ）の阻害効果（ＩＣ５０）とＮＮＭＴ遺伝子転写レベルとの関係を図１１に示す。
図１１からわかったように、各細胞のＮＮＭＴ遺伝子転写レベルは、Ｇｂｏｘｉｎに対するその感受性と逆相関（ＩＣ５０が小さいほど感受性が高い）する。これは、ＮＮＭＴ遺伝子転写レベルが糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性と逆相関することを示し、即ち、細胞内のＮＮＭＴ遺伝子転写レベルが低いほど、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性が高い。
実施例１４
糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞とそれに非感受性である細胞に対してｍＲＮＡ及びタンパク質発現においてＮＮＭＴ遺伝子の検証を行う。
実験的背景：細胞内の遺伝子は、通常タンパク質レベルでその機能を果たすため、本実験は、ＮＮＭＴ遺伝子のｍＲＮＡ及びタンパク質レベルを検出する。
実験方法及び結果：糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株とそれに非感受性である細胞株にＮＮＭＴのｍＲＮＡ及びＮＮＭＴタンパク質をＲＴ－ｑＰＣＲ及びｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔで検出する。実験結果を図１２に示す。
図１２からわかったように、ＮＮＭＴ遺伝子のｍＲＮＡ及びタンパク質は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）で低発現されるが、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に非感受性である細胞（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１及びＳＦ１２６）で高発現される。
実施例１５
実験方法及び結果：糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）に対しては、全ゲノムのトランスクリプトーム配列決定及びＤＮＡメチル化配列決定を行うことで、非感受性な腫瘍細胞に比べて、敏感な細胞株に遺伝子を低発現するがそのプロモーター領域を高メチル化するという遺伝子（赤い点、Ｄｄｏｗｎ－ＣｐＧ＿ｈｙｐｅｒ、図１３の左上）、並びに敏感な細胞株に遺伝子を高発現するがそのプロモーター領域を低メチル化するという遺伝子（濃い青色の点、ＤＥＧ＿ｕｐ－ＣｐＧ＿ｈｙｐｏ、図１３の右下）を生物情報学の方法で見つける。
図１３に示された実験結果のように、図中のＸ軸は、敏感な細胞と非感受性な細胞との間（敏感な細胞／非感受性な細胞）の遺伝子転写発現量の比率を表し、図中のＹ軸は、敏感な細胞と非感受性な細胞との間（敏感な細胞／非感受性な細胞）の遺伝子プロモーター領域のＣｐＧアイランドのメチル化レベルの比率を表す。
図１３からわかったように、ＮＮＭＴ遺伝子のプロモーター領域は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）に高メチル化され、低発現されるが、それに非感受性である細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）に低メチル化され、高発現される。
実施例１６
糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤（Ｏｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａ、Ｇｂｏｘｉｎ等）に敏感である５例の腫瘍細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である４例の腫瘍細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１、ＧＢ－１及びＳＦ１２６）のＮＮＭＴ遺伝子のプロモーター領域、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の後ろ４９９ｂｐまでの領域及びＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の前１９３ｂｐまでの領域に対しては、亜硫酸水素塩での配列決定を行って関連する領域内のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを検出する。ゲノムＤＮＡを亜硫酸水素塩で処理して、メチル化されなくなったシトシンを脱アミノ化するが、メチル化されたシトシンが脱アミノ化されなくなるため、亜硫酸水素塩で処理された配列決定試料を処理された配列決定試料と比較することで、メチル化部位を発見するようになる。実験結果を図１４、図１５及び図１６に示す。
図１４（ＮＮＭＴ遺伝子のプロモーター領域）、図１５（ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の後ろ４９９ｂｐまでの領域）及び図１６（ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の前１９３ｂｐまでの領域）に示されたように、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤は、ＮＮＭＴ遺伝子のプロモーター領域、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の後ろ４９９ｂｐまでの領域及びＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の前１９３ｂｐまでの領域にＤＮＡ ＣｐＧ部位が高メチル化される腫瘍細胞に対して強い阻害効果を備えるが、ＮＮＭＴ遺伝子のプロモーター領域、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の後ろ４９９ｂｐまでの領域及びＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の前１９３ｂｐまでの領域にＤＮＡ ＣｐＧ部位が低メチル化される腫瘍細胞に対して弱い阻害効果を備える。これは、ＮＮＭＴ遺伝子のプロモーター領域、ＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の後ろ４９９ｂｐまでの領域及びＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前１０５０ｂｐから転写開始部位の前１９３ｂｐまでの領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化が糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対する感受性と正相関することを示す。
実施例１７
糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である４例の腫瘍細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である３例の腫瘍細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１及びＳＦ１２６）のＮＮＭＴ遺伝子の転写開始部位の前８４０ｂｐ（ヒト第１１染色体の第１１４１６５６９５位）から転写開始部位の前４６９ｂｐ（ヒト第１１染色体の第１１４１６６０６６位）までの領域の特定のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化を研究する。
先ず、ゲノムＤＮＡを亜硫酸水素塩で処理して、メチル化されなくなったシトシンを脱アミノ化するが、メチル化されたシトシンが脱アミノ化されなくなるため、亜硫酸水素塩で処理された配列決定試料を処理された配列決定試料と比較することで、メチル化部位を発見するようになる。次に、この領域に対してＰＣＲ増幅及び配列決定分析をプライマーで行ってこのＤＮＡ領域内のＣｐＧ部位のメチル化レベルを検出する。
分析によると、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である腫瘍細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）に７つのＣｐＧ部位（ヒト第１１染色体の１１４１６５６９５位と１１４１６５７３０位と１１４１６５７６９位と１１４１６５８０４位と１１４１６５９３８位と１１４１６６０５０位と１１４１６６０６６位）がほとんどすべてメチル化されているが、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に非感受性である腫瘍細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１及びＳＦ１２６）にこれらの７つのＣｐＧ部位がすべてメチル化されないと発見する。関連する部位のメチル化状態を図１７に示す。
ヒト第１１染色体の１１４１６５６９５位と１１４１６５７３０位と１１４１６５７６９位と１１４１６５８０４位と１１４１６５９３８位と１１４１６６０５０位と１１４１６６０６６位に対応する配列番号１のヌクレオチド配列の部位は、それぞれ次に示される。
実施例１８
酵素結合免疫の方法では、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である腫瘍細胞株とそれに非感受性である腫瘍細胞株のメチル化供与体Ｓ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）のレベルを検出する。
実験方法及び結果：糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である腫瘍細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）とそれに非感受性である腫瘍細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１及びＳＦ１２６）のメチル化供与体ＳＡＭのレベルを酵素結合免疫の方法で検出する。実験結果を図１８に示す。
図１８からわかったように、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である腫瘍細胞株（ＮＣＩ－Ｈ８２、Ｇ－４０１、ＳＷ４８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ２）のメチル化供与体ＳＡＭのレベルは、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に非感受性である腫瘍細胞株（７８６－Ｏ、ＣＦＰＡＣ－１及びＳＦ１２６）のメチル化供与体ＳＡＭのレベルよりも高くなる。
実施例１９
細胞ＤＮＡのメチル化レベルは、ＤＮＭＴ３ａ、ＤＮＭＴ３ｂ及びＤＮＭＴ１というＤＮＡメチル化酵素で維持され、且つＤＮＭＴ３ａ及びＤＮＭＴ３ｂはＤＮＡに対してデノボメチル化を行うが、ＤＮＭＴ１はタンパク質ＵＨＲＦ１（ＰＨＤ及びリングフィンガードメインを含むユビキチン系類似のタウタンパク質１）の助力でメチル化されたＤＮＡを複製し維持する。本実施例は、腫瘍中のＮＮＭＴ発現とＤＮＭＴ１、ＵＨＲＦ１、ＤＮＭＴ３ａ及びＤＮＭＴ３ｂ発現との相関性を検出する。
実験方法及び結果：公開データベース（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ、ＣＣＬＥ、合計１０１９株の細胞）からさまざまな細胞中のＮＮＭＴ遺伝子、ＤＮＭＴ１、ＵＨＲＦ１、ＤＮＭＴ３ａ及びＤＮＭＴ３ｂの発現データを獲得し、次にこれらの細胞中のＮＮＭＴ発現とＤＮＭＴ１、ＵＨＲＦ１、ＤＮＭＴ３ａ及びＤＮＭＴ３ｂ発現との相関性、並びに各細胞のＮＮＭＴ遺伝子の発現量とＤＮＭＴ１、ＵＨＲＦ１、ＤＮＭＴ３ａ及びＤＮＭＴ３ｂの発現量との相関性を生物情報学の方法で分析する。実験結果を図１９に示す。
図１９からわかったように、各細胞のＮＮＭＴの発現は、ＤＮＡメチル化酵素及びＵＨＲＦ１の発現と逆相関する。
実施例２０
細胞の基準で、ＤＮＭＴ１（ＤＮＡ Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ１）遺伝子の転写レベルが糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対する感受性を有するバイオマーカーとしての機能を果たす実行可能性を判断する。
実験方法及び結果：実施例２により、様々な組織に由来する且つ遺伝子型が異なる５７個の腫瘍細胞は、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤（Ｇｂｏｘｉｎ）に対する感受性データを獲得する。これらの腫瘍細胞は、ＩＣ５０値の大小に応じて、グループ１（ＩＣ５０＜１μＭ）、グループ２（１μＭ＜ＩＣ５０＜３μＭ；）、グループ３（３μＭ＜ＩＣ５０＜９μＭ）、グループ４（９μＭ＜ＩＣ５０＜２７μＭ）及びグループ５（２７μＭ＜ＩＣ５０）という５つのグループに分けられる。
各グループの全部の細胞の平均的なＤＮＭＴ１遺伝子転写ｍＲＮＡレベルを測定し、各腫瘍細胞のＤＮＭＴ１遺伝子転写レベルと酸化的リン酸化経路の阻害剤に対する感受性との相関性を分析する。実験結果を図２０に示す。
図２０からわかったように、ＤＮＭＴ１遺伝子転写レベルは、Ｇｂｏｘｉｎに対するこれらの細胞の感受性と指数関数的に正相関（ＩＣ５０が小さいほど感受性が高い）する。これは、ＤＮＭＴ１遺伝子転写レベルが糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対する細胞の感受性と正相関することを示し、即ち、腫瘍細胞のＤＮＭＴ１遺伝子転写レベルが高いほど、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性が高い。
実施例２１
関連する細胞のＮＮＭＴ発現量は、酸化的リン酸化経路の阻害剤に対するその感受性と著しく逆相関するが、ＤＮＭＴ１遺伝子の発現量は酸化的リン酸化経路の阻害剤に対するその感受性と著しく正相関すると、酸化的リン酸化経路阻害剤に対する細胞の感受性におけるＮＮＭＴ及びＤＮＭＴ１の作用を更に検出する。
実験方法及び結果：ウイルスベクターを介してＮＮＭＴ遺伝子をＮＣＩ－Ｈ８２細胞に導入してＮＣＩ－Ｈ８２細胞にＮＮＭＴタンパク質を過剰発現させる。ｓｈＲＮＡ導入法によってＮＣＩ－Ｈ８２細胞のＤＮＭＴ１発現を下方調節し、且つ細胞内ＡＴＰを検出することでＮＮＭＴタンパク質の過剰発現及び／又はＤＮＭＴ１の下方調節を検出した後、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤（Ｇｂｏｘｉｎ、Ｏｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａ）に対する細胞の感受性は変化する。実験結果を図２１及図２２に示す。Ｖｅｃｔｏｒは、空のウイルスベクターを導入したＮＣＩ－Ｈ８２細胞の対照群である。
図２１及図２２からわかったように、酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感であるＮＣＩ－Ｈ８２細胞のＮＮＭＴタンパク質（図のｏｖ－ＮＮＭＴ）を単独に過剰発現するか、ＤＮＭＴ１遺伝子を標的とする２つの異なるｓｈＲＮＡを用いてＮＣＩ－Ｈ８２細胞のＤＮＭＴ１発現を下方調節する（図中、ｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃１はＤＮＭＴ１遺伝子を標的とするｓｈＲＮＡであり、それに対応するＤＮＡ配列はＧＡＴＣＣＧＧＣＣＣＡＡＴＧＡＧＡＣＴＧＡＣＡＴＣＡＡＴＴ ＣＡＡＧＡＧＡＴＴＧＡＴＧＴＣＡＧＴＣＴＣＡＴＴＧＧＧＣＴＴＴＴＴＧ（配列番号２）であり；ｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃１はＤＮＭＴ１遺伝子を標的とする他のｓｈＲＮＡであり、それに対応するＤＮＡ配列はＧＡＴＣＣＧＧＧＡＴＧＡＧＴＣＣＡＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＴＣＡＡＧＡＧＡＴＣＴＴＣＣＴＴＧＡＴＧＧＡＣＴＣＡＴＣＣＴＴＴＴＴＴＧ（配列番号３））と、ＮＣＩ－Ｈ８２細胞は、ＧｂｏｘｉｎやＯｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａなどの糸粒体の酸化的リン酸化経路阻害剤に対する感受性が低下するようになる。ＮＣＩ－Ｈ８２細胞においてＮＮＭＴタンパク質を過剰発現すると同時にＤＮＭＴ１発現を下方調節する（図中のｏｖ－ＮＮＭＴ／ｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃１及びｏｖ－ＮＮＭＴ／ｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃２）場合、ＧｂｏｘｉｎやＯｌｉｇｏｍｙｃｉｎ Ａなどの糸粒体の酸化的リン酸化経路阻害剤に対する感受性がより著しく低下するようになる。
ここで、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ実験の検測結果は、正常ＮＣＩ－Ｈ８２（Ｖｅｃｔｏ）と対照して過剰発現されたＮＮＭＴタンパク質のＮＣＩ－Ｈ８２（ｏｖ－ＮＮＭＴ）のＮＮＭＴタンパク質含有量を図２３に示す。Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ実験の検測結果は、正常ＮＣＩ－Ｈ８２（Ｖｅｃｔｏ）と対照して両種のｓｈＲＮＡで下方調節された腫瘍細胞のＤＮＭＴ１発現のＮＣＩ－Ｈ８２（ｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃１又はｓｈ－ＤＮＭＴ１ ＃２の－ＤＮＭＴ１）のＤＮＭＴ１タンパク質含有量を図２４に示す。
そのため、本実施例は、ＮＣＩ－Ｈ８２細胞のＮＮＭＴタンパク質を過剰発現し、且つＮＣＩ－Ｈ８２細胞のＤＮＭＴ１発現を下方調節することで、腫瘍細胞のＮＮＭＴ発現量が酸化的リン酸化経路の阻害剤に対するその感受性と著しく逆相関するが、ＤＮＭＴ１遺伝子の発現量が酸化的リン酸化経路の阻害剤に対するその感受性と著しく正相関することを更に検証する。
実施例２２
糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤に敏感である細胞が体内で酸化的リン酸化経路阻害剤に対する感受性を依然として維持するかどうかを検証するために、敏感な細胞（ＮＣＩ－Ｈ８２）及び非感受性な細胞（ＣＦＰＡＣ－１）を接種したマウス皮下腫瘍に対する有効性をＳ－Ｇｂｏｘｉｎで検出する。
実験方法及び結果：５ｘ１０６個のＮＣＩ－Ｈ８２、ＮＣＩ－Ｈ８２－ＮＮＭＴｏｖ（ウイルスベクターを介してＮＣＩ－Ｈ８２細胞にＮＮＭＴ遺伝子を導入してＮＣＩ－Ｈ８２細胞にＮＮＭＴタンパク質を過剰発現させる）及びＣＦＰＡＣ－１腫瘍をヌードマウスの皮下に接種し、担癌マウスを設ける。各グループの担癌マウスの腹腔内に糸粒体の酸化的リン酸化経路阻害剤（化合物Ｓ－Ｇｂｏｘｉｎ）を１０ｍｇ／ｋｇ ／日の投薬量で注射し、これらの腫瘍に対するＳ－Ｇｂｏｘｉｎの阻害効果を検出する。対照群には、同じ腹腔内注射で溶媒を与える。腫瘍体積算出方法は、腫瘍体積＝１／２の長さ×幅である。実験結果を図２５、図２６及び図２７に示す。
図２５、図２６及び図２７からわかったように、化合物Ｓ－Ｇｂｏｘｉｎは、敏感な細胞ＮＣＩ－Ｈ８２を接種したヌードマウスの皮下腫瘍を著しく抑えるが、ＮＣＩ－Ｈ８２－ＮＮＭＴｏｖを接種したヌードマウスの皮下腫瘍に対する阻害効果は、ＮＣＩ－Ｈ８２を接種したヌードマウスの皮下腫瘍に対する阻害効果よりも低下し、その上、化合物Ｓ－Ｇｂｏｘｉｎは、非感受性な細胞ＣＦＰＡＣ－１を接種したヌードマウスの皮下腫瘍を明らかに抑えない。これは、酸化的リン酸化経路の阻害剤がＮＮＭＴ低発現の腫瘍に対してより強い阻害効果を有し、つまり、ＮＮＭＴ低発現の腫瘍が酸化的リン酸化経路の阻害剤に対する強い感受性を有し、ＮＮＭＴ高発現の腫瘍が酸化的リン酸化経路の阻害剤に対する弱い感受性を有することを示す。
本出願に参考文献として引用された上文に記載の全部の文献は、それぞれ参考文献として引用されるものを指す。その上、さらに、当業者が本文を読んだ後、本発明に対して様々な修正又は修正を行われ、且つこれによる等価な形態も本出願の請求項の範囲に入ることを理解すべきである。

Claims (17)

  1. 腫瘍の予防及び／又は治療に用いられる組成物又は製剤の調製に応用する
    ことを特徴とする糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤の使用。
  2. 前記腫瘍は、ＮＮＭＴ遺伝子が低発現又は未発現される腫瘍、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位が高メチル化される腫瘍を含み、
    前記発現は、タンパク質発現及び／又はｍＲＮＡ発現を含む
    ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
  3. 前記腫瘍は糸粒体の酸化的リン酸化経路の上方調節を含み；
    前記腫瘍はＤＮＡメチル化酵素の高発現を含み；
    前記腫瘍はＵＨＲＦ１の高発現を含み；及び／又は
    前記腫瘍はＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化がある腫瘍を含む
    ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
  4. 前記のＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルは、ＮＮＭＴ遺伝子プロモーター領域のＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを含む
    ことを特徴とする請求項２に記載の使用。
  5. 前記ＤＮＡメチル化酵素は、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３ａ、ＤＮＭＴ３ｂ又はそれらの組合せから選択されることを特徴とする請求項３に記載の使用。
  6. 前記腫瘍は、肺癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、リンパ腫、白血病、膵臓癌、脳腫瘍、肝臓癌、前立腺癌、黒色癌腫又はこれらの組合せから選択される
    ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
  7. 前記の糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤は、式Ｉの化合物、その光学異性体又はラセミ体、それらの溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩を含み；
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ１２シクロアルキル基、置換又は非置換の３－１２員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１２アリール基、又は置換又は非置換の５－１２員ヘテロアリール基を表し；
    Ｒ５は、空位、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ１２シクロアルキル基、置換又は非置換の３－１２員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１２アリール基、又は置換又は非置換の５－１２員ヘテロアリール基を表し；
    Ｒ５が空位である場合、
    は二重結合であり、Ｒ５が空位ではない場合、
    は一重結合であり、又はＲ５が空位ではない且つ
    は二重結合である場合、Ｒ５に結合したＮ原子はＮ＋であり；
    Ｚ１は
    であり；
    前記の任意の「置換」は、原子団上の１つ以上（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）の水素原子が、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル基 （例えば、トリフルオロメチル基）、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルチオール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルチオール基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキルチオール基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、メタンスルホニル基及びスルホニル基から選択される置換基によって置換されることを指し；
    前記のヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基の複素環上には、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ～４つ（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）のヘテロ原子があり；
    又は、前記の糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤は、式ＩＩの化合物、その光学異性体又はラセミ体、それらの溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩を含み；
    ここで、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５及びＲ３６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ１２シクロアルキル基、置換又は非置換の３－１２員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２ハロゲン化アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２ハロゲン化アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１２アリール基、又は置換又は非置換の５－１２員ヘテロアリール基を表し；
    Ｚ２及びＺ３は、それぞれ独立して、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１２アリーレン基、又は置換又は非置換の３－１２員ヘテロアリーレン基を表し；
    ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２を表し；
    前記の任意の「置換」は、原子団上の１つ以上（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）の水素原子が、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル基（例えば、トリフルオロメチル基）、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルチオール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルチオール基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキルチオール基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、メタンスルホニル基及びスルホニル基から選択される置換基によって置換されることを指し；
    前記のヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリーレン基及びテロアリーレン基の複素環上には、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ～４つ（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）のヘテロ原子があり；
    又は、前記の糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤は、式ＩＩＩの化合物、その光学異性体又はラセミ体、それらの溶媒和物、又は薬学的に許容される塩を含み；
    ここで、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３、Ｒ８４、Ｒ８５、Ｒ８６、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ８９、Ｒ９０及びＲ９１は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルキル基、置換又は非置換のＣ３－Ｃ１２シクロアルキル基、置換又は非置換の３－１２員ヘテロシクロアルキル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルコキシル基、置換又は非置換のＣ１－Ｃ１２アルキルチオール基、置換又は非置換のＣ６－Ｃ１２アリール基、又は置換又は非置換の５－１２員ヘテロアリール基を表し；
    前記の任意の「置換」は、原子団上の１つ以上（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）の水素原子が、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキル基（例えば、トリフルオロメチル基）、Ｃ３－Ｃ８ハロゲン化シクロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、－ＣＮ、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ８アルキルチオール基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルチオール基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ８ハロゲン化アルキルチオール基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、メタンスルホニル基及びスルホニル基から選択される置換基によって置換されることを指し；
    前記のヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基の複素環上には、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ～４つ（好ましくは、１つ、２つ、３つ又は４つ）のヘテロ原子がある
    ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
  8. 前記の糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤は、
    から選択される
    ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
  9. 糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適するかどうかを判断するマーカーであって、ＮＮＭＴ遺伝子及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを備える
    ことを特徴とするマーカー。
  10. 糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適するかどうかを判断するマーカーであって、糸粒体の酸化的リン酸化経路の発現量又は活性、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量及び／又はＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルを備える
    ことを特徴とするマーカー。
  11. （ｉ）ＮＮＭＴ遺伝子の発現量及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを検出するために用いられる検出試剤を備えることを特徴とする検出キット。
  12. （ｉ）糸粒体の酸化的リン酸化経路の発現量又は活性、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量及び／又はＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルを検出するために用いられる検出試剤を備えることを特徴とする検出キット。
  13. 糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適するかどうかを判断するために用いられる随伴検出キットの製造に応用する
    ことを特徴とする請求項１１又は１２に記載の検出キットの使用。
  14. （ｉ）ＮＮＭＴ遺伝子の発現及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを検出するために用いられる検出試剤と、
    （ｉｉ）糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤とを備える
    ことを特徴とする医療キット。
  15. （ｉ）糸粒体の酸化的リン酸化経路の発現量又は活性、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量及び／又はＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベルを検出するために用いられる検出試剤と、
    （ｉｉ）糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤とを備える
    ことを特徴とする医療キット。
  16. 糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤を治療対象に投薬する腫瘍の予防及び／又は治療の方法。
  17. （ｉ）糸粒体の酸化的リン酸化経路の発現量又は活性、ＮＮＭＴ遺伝子の発現量、ＤＮＡメチル化酵素の発現量、ＵＨＲＦ１の発現量、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位のメチル化レベル及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位のメチル化レベルを検出するために用いられる検出モジュールと、
    （ｉｉ）腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の酸化的リン酸化経路の上方調節、ＮＮＭＴ遺伝子の低発現又は未発現、ＤＮＡメチル化酵素の高発現、ＵＨＲＦ１の高発現、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の高メチル化、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の高メチル化になると、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適するようになるという情報、及び／又は
    腫瘍患者の腫瘍細胞において、糸粒体の酸化的リン酸化経路の下方調節、ＮＮＭＴ遺伝子の高発現、ＤＮＡメチル化酵素の低発現、ＵＨＲＦ１の低発現、ＮＮＭＴ遺伝子のヌクレオチド部位の低メチル化、及び／又はＮＮＭＴ遺伝子領域ＤＮＡ ＣｐＧ部位の低メチル化になると、糸粒体の酸化的リン酸化経路の阻害剤が腫瘍患者の予防及び／又は治療に適しないようになるという情報を出力する出力モジュールとを備える
    ことを特徴とする装置又はシステム。
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