TWI778952B - Ｔｌｒ７促效劑的三氟乙酸鹽、其晶型ｂ、其製備方法、包含其的藥物組合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明關於一種TLR7促效劑2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(式I)的三氟乙酸鹽、其晶型B、其製備方法和用途。
Description
本發明屬於藥物化學領域，具體而言，本發明關於一種TLR7促效劑(2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺)的三氟乙酸鹽、其製備方法、包含該鹽的藥物組合物以及該鹽的用途。本發明還關於上述鹽的晶型B、其製備方法、包含該晶型B的結晶組合物、包含該晶型B或其結晶組合物的藥物組合物以及它們的用途。
類鐸受體(Toll-like receptor)表達於多種免疫細胞。類鐸受體識別高度保守結構基序：由微生物病原體表達的病原體相關的微生物模式(PAMP)或由壞死細胞釋放的損傷相關分子模式(DAMP)。藉由相應的PAMP或DAMP刺激類鐸受體引發訊號級聯導致轉錄因子如AP-1、NF-κ B和干擾素調節因子(脈衝回應函數)的啟動。這導致多種細胞反應，包括產生干擾素、促炎性細胞因子和效應細胞因子，
從而產生免疫應答。迄今為在止哺乳動物中已發現13種類鐸受體。類鐸受體1、2、4、5和6主要表達在細胞表面上，而類鐸受體3、7、8和9表達在內體中。不同的類鐸受體可以識別不同病原體衍生的配體。類鐸受體7(TLR7)主要由漿細胞樣樹突細胞(pDC)表達，並藉由配體識別而誘導干擾素α(IFN-α)的分泌。類鐸受體7(TLR7)和類鐸受體8(TLR8)高度同源，因此TLR7配體在很多情況下也是TLR8配體。TLR8刺激主要誘導產生細胞因子，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)和趨化因子。干擾素α是治療慢性B型肝炎(Hepatitis B)或C型肝炎(Hepatitis C)的主要藥物之一，而TNF-α則是一種促炎細胞因子，其過多的分泌可能導致嚴重的副作用。迄今為止已經報導了幾種TLR7促效劑，如咪喹莫特(Imiquimod,British Journal of Dermatology 2003；149(Suppl.66)：5-8)、瑞喹莫德(Resiquimod,Antiviral Research 64(2004)79-83)、GS-9620(Gastroenterology(2013),144(7),1508-1517)，但對於具備更好的選擇性、活性和安全性的新的TLR7促效劑仍然有很大需求。
中國專利申請第201410405136.0號(其內容整體援引加入本文)公開了一種這樣的小分子，即2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺，它具有以下結構：
在一方面，本發明提供一種式I所示化合物的三氟乙酸鹽：
在另一方面，本發明還提供一種式I所示化合物的三氟乙酸鹽的晶型B，其在X-射線粉末繞射(X-Ray Powder Diffraction；XRPD)圖譜中具有2θ=7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、14.0°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、22.2°±0.2°、23.5°±0.2°的繞射峰。
在又一方面，本發明還提供一種藥物組合物，其包含有效量的本發明的式I所示化合物的三氟乙酸鹽、本發明的晶型B或其結晶組合物。所述藥物組合物還可以任選地包含藥學上可接受的載體、賦形劑及/或介質。
在又一方面，本發明提供一種製備式I所示化合物的三氟乙酸鹽的晶型B的方法，所述方法包括以下步驟：1)將式I所示化合物的三氟乙酸鹽溶於結晶溶劑中，較佳藉由加熱使其溶解；和2)冷卻析晶、洗滌並乾燥以獲得所述晶型B。
在進一步的方面，本發明還提供一種治療或預防類鐸受體7(TLR7)相關疾病的方法，所述方法包括向有此需要的個體給予有效量的本發明的式I所示化合物的三氟乙酸鹽、本發明的晶型B或其結晶組合物或者藥物組合物。較佳地，所述疾病為病毒感染。
在進一步的方面，本發明還提供一種本發明的式I所示化合物的三氟乙酸鹽、本發明的晶型B或其結晶組合物或者藥物組合物在製備用於治療或預防類鐸受體7(TLR7)相關疾病的藥物中的用途。較佳地，所述疾病為病毒感染。
在更進一步的方面，本發明還提供一種用於治療或預防類鐸受體7(TLR7)相關疾病的本發明的式I所示化合物的三氟乙酸鹽、本發明的晶型B或其結晶組合物或者藥物組合物。較佳地，所述疾病為病毒感染。
在本發明的一個實施方案中，所述病毒感染是肝炎病毒感染，特別是B型或C型肝炎病毒感染。
圖1為式I所示化合物的三氟乙酸鹽的晶型B的XRPD譜圖。
圖2為式I所示化合物的三氟乙酸鹽的晶型B的DSC譜圖。
一般定義和術語
除非另有說明，本文所用的術語和短語具有下文所列的含義。特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應
該認為是不確定的或不清楚的，而應該按照本領域技術人員通常理解的含義進行解釋。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
除非另外專門定義，本文中使用的比例(包括百分比)或份數均按重量計。
術語“約”、“大約”當與數值變數並用時，通常指該變數的數值和該變數的所有數值在實驗誤差內(例如對於平均值95%的置信區間內)或在指定數值的±10%內，或更寬範圍內。
表述“包含”或與其同義的類似表述“包括”、“含有”和“具有”等是開放性的，不排除額外的未列舉的元素、步驟或成分。表述“由...組成”排除未指明的任何元素、步驟或成分。表述“基本上由...組成”指範圍限制在指定的元素、步驟或成分，加上任選存在的不會實質上影響所要求保護的主題的基本和新的特徵的元素、步驟或成分。應當理解，表述“包含”涵蓋表述“基本上由...組成”和“由...組成”。
術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。
術語“藥物組合物”指活性成分，其任選地與一種或多種藥學上可接受的化學成分(例如，但不限於載體及/或賦形劑)組合。所述活性成分例如式I所示化合物或其鹽，本發明的晶型或者本發明的結晶組合物。
術語“藥學上可接受的載體”是指對有機體無明顯刺激
作用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些載體。“藥學上可接受的載體”是指與活性成份一同給藥的、有利於活性成份給藥的惰性物質，包括但不限於國家食品藥品監督管理局許可的可接受的用於人或動物(例如家畜)的任何助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味增強劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、崩解劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。所述載體的非限制性實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和各類澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇等。關於載體的其他資訊，可以參考Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams & Wilkins(2005)，該文獻的內容藉由引用的方式併入本文。術語“賦形劑”通常是指配製有效的藥物組合物所需要的媒介物、稀釋劑及/或介質等。
術語“給藥”或“給予”等指可以使化合物或組合物能夠遞送至期望的生物作用位點的方法。這些方法包括但不限於口服、腸胃外(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、血管內注射或輸注)、局部、直腸給藥等。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本發明中的口服劑型，組合物中一種活性物質的“有效量”可以是與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適
的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
術語“活性成分”、“治療劑”、“活性物質”或“活性劑”是指一種化學實體，它可以有效地治療或預防目標紊亂、疾病或病症。在本文中，該術語可以指例如式I所示化合物或其三氟乙酸鹽，本發明的晶型或者本發明的結晶組合物。
在X-射線粉末繞射(XRPD或XRD)光譜中，由結晶化合物得到的繞射譜圖對於特定的晶型往往是特徵性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對強度可能會因為結晶條件、粒徑和其他測定條件的差異而產生的優勢取向效果而變化。因此，繞射峰的相對強度對所針對的晶型並非是特徵性的，判斷是否與已知的晶型相同時，更應該注意的是峰的相對位置而不是它們的相對強度。此外，對任何給定的晶型而言，峰的位置可能存在輕微誤差，這在晶體學領域中也是公知的。例如，由於分析樣品時溫度的變化、樣品移動或儀器的標定等，峰的位置可以移動，2θ值的測定誤差有時約為±0.2°，典型地約為±0.1°。因此，在確定每種晶型結構時，應該將此誤差考慮在內。如果本發明的晶型被描述為基本上如指定圖式所示，則術語“基本上”也意圖涵蓋繞射峰位中的這樣的差異性。
在XRPD圖譜中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，兩者之間具有簡單的換算關係：d=λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ表入射X射線的波長，θ為繞射角。對於同種化合物的同種晶型，其XRPD譜的峰位置在整體上具有相似
性，相對強度誤差可能較大。還應指出的是，在混合物的鑒定中，由於含量下降等因素會造成部分繞射線的缺失，此時，無需依賴高純試樣中觀察到的全部譜帶，甚至一條譜帶也可能對給定的晶體是特徵性的。
在本文中，X-射線粉末繞射光譜採用下述方法測定：儀器：Bruker D8 ADVANCE X-射線繞射儀；方法：靶：Cu：K-Alpha；波長λ=1.54179Å；管壓Voltage：40kV；管流Current：40mA；掃描範圍：4~40°；樣品旋轉速度：15rpm；掃描速度：10°/分鐘。
差示掃描量熱法(Differential scanning calorimetry；DSC)測定當晶體由於其晶體結構發生變化或晶體熔融而吸收或釋放熱時的轉變溫度。對於同種化合物的同種晶型，在連續的分析中，熱轉變溫度和熔點誤差典型的在約5℃之內，通常在約3℃之內。當描述某個化合物具有某一給定的DSC峰或熔點時，指的是該DSC峰或熔點±5℃。DSC提供了一種辨別不同晶型的輔助方法。不同的晶體形態可根據其不同的轉變溫度特徵而加以識別。需要指出的是對於混合物而言，其DSC峰或熔點可能會在更大的範圍內變動。此外，由於在物質熔化的過程中伴有分解，因此熔化溫度與升溫速率相關。
在本文中，差示掃描量熱法(DSC)採用下述方法測定：儀器：TA Q2000差示掃描量熱儀；方法：取樣品(~1mg)置於DSC鋁鍋內進行測試，方法為：25℃~300℃，升溫速率10℃/min。
術語“結晶組合物”指的是一種固體形式，其包含本發明的晶型B。在結晶組合物中包含的晶型B的量可以為50%以上、80%以上、90%以上或95%以上。除了本發明的晶型以外，結晶組合物還可以任選地包含其他晶型或無其他定形形式的式I化合物或其鹽(如三氟乙酸鹽)或者除了這些物質以外的雜質。本領域技術人員應當理解，結晶組合物中各成分的含量之和應當為100%。
本文採用下述縮略詞：SEM-Cl代表2-(三甲矽烷基)乙氧甲基氯；SEM代表2-(三甲矽烷基)乙氧甲基；DIPEA代表二異丙基乙基胺；TFA代表三氟乙酸；DMF代表N,N-二甲基甲醯胺；n-BuOH代表正丁醇；NH3．H2O代表氨水；Na代表金屬鈉；XRPD代表X射線粉末繞射；DSC代表差示掃描量熱法。
式I所示化合物的三氟乙酸鹽
本發明提供一種式I所示化合物的三氟乙酸鹽：
在一實施方案中，在式I所示化合物的三氟乙酸鹽中，式I所示化合物與三氟乙酸的莫耳比為1：0.5-2，較佳1：1。
本發明的式I所示化合物的三氟乙酸鹽可以採用常規的三氟乙酸鹽製備步驟來製備，例如藉由使式I所示化合
物與三氟乙酸混合或者在製備式I所示化合物的過程中不分離所用的三氟乙酸而直接獲得該三氟乙酸鹽。
晶型B
本發明還提供一種式I所示化合物的三氟乙酸鹽的晶型B，其在X-射線粉末繞射(XRPD)圖譜中具有2θ=7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、14.0°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、22.2°±0.2°、23.5°±0.2°的繞射峰。
在一具體的實施方案中，晶型B在X-射線粉末繞射(XRPD)圖譜中具有2θ=7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、12.4°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、16.1°±0.2°、16.6°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、21.1°±0.2°、21.8°±0.2°、22.2°±0.2°、23.5°±0.2°的繞射峰。
在更具體的實施方案中，晶型B在X-射線粉末繞射(XRPD)圖譜中具有2θ=7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、12.4°±0.2°、13.3°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、16.1°±0.2°、16.6°±0.2°、17.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、21.1°±0.2°、21.8°±0.2°、22.2°±0.2°、23.1°±0.2°、23.5°±0.2°、24.4°±0.2°、24.7°±0.2°、26.1°±0.2°、28.2°±0.2°的繞射峰。
在一特定實施方案中，式I所示化合物的三氟乙酸鹽的晶型B的繞射峰具有如下特徵：
在一實施方案中，式I所示化合物的三氟乙酸鹽的晶型B的X-射線粉末繞射圖譜基本上如圖1所示。
本發明的式I所示化合物的三氟乙酸鹽的晶型B也可以用DSC進行表徵，起始溫度為171.4℃±5℃，峰值溫度為173.4℃±5℃。
在一實施方案中，所述式I所示化合物的三氟乙酸鹽的晶型B的DSC譜圖如圖2所示。
在另一實施方案中，式I所示化合物的三氟乙酸鹽晶型B中的式I所示化合物與三氟乙酸的莫耳比為1：0.5-2，較佳1：1。
本發明還提供一種包含式I所示化合物的三氟乙酸鹽
晶型B的結晶組合物。在一實施方案中，晶型B占結晶組合物重量50%以上，較佳80%以上，更佳90%以上，最佳95%以上。結晶組合物除了晶型B以外還可以包含其他晶型或無定形形式的式I化合物或其鹽(如三氟乙酸鹽)或者除了這些物質以外的雜質。
製備方法
本發明還提供一種製備式I所示化合物的三氟乙酸鹽的晶型B的方法，所述方法包括使式I所示化合物的三氟乙酸鹽從溶劑中析出。
在一實施方案中，所述方法包括以下步驟：1)將式I所示化合物的三氟乙酸鹽溶於結晶溶劑中，較佳藉由加熱使其溶解；和2)冷卻析晶、洗滌並乾燥以獲得所述晶型B。
在步驟1)中，所述結晶溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、丙酮、乙酸乙酯、水或它們的混合溶劑；較佳乙醇。
在步驟1)中，每1g式I所示化合物的三氟乙酸鹽對應加入的結晶溶劑量為1~5mL，較佳2~3mL。
在步驟1)中，加熱溶解的目的是使式I所示化合物的三氟乙酸鹽與結晶溶劑形成均勻系統(Homogeneous System)。
藥物組合物和給藥
本發明提供一種藥物組合物，其包含有效量的式I所示化合物的三氟乙酸鹽、晶型B或包含所述晶型B的結晶組合物。此外，該藥物組合物還可以含有或不含有藥學上可接受的載體、賦形劑及/或介質。
以純的形式或以適宜的藥物組合物形式給藥本發明化合物可藉由提供類似用途的藥劑的任何可接受給藥模式來進行。本發明的藥物組合物可藉由將本發明的化合物與適宜的藥學上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑組合而製備，且可配製成固態、半固態、液態或氣態製劑，如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、溶液劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠等等。
本發明的藥物組合物可以採用本領域眾所周知的方法製造，如常規的混合法、溶解法、製粒法、製糖衣藥丸法、磨細法、乳化法、冷凍乾燥法等等。
給藥本發明的化合物或其藥物組合物的典型途徑包括但不限於口服、直腸、透黏膜、經腸給藥，或者局部、經皮、吸入、腸胃外、舌下、陰道內、鼻內、眼內、腹膜內、肌內、皮下、靜脈內給藥。
在較佳的實施方案中，藥物組合物是口服形式。對於口服給藥，可以藉由將活性化合物與本領域熟知的藥物可接受的載體、賦形劑及/或介質混合，來配製該藥物組合物。這些載體、賦形劑和介質能使本發明的化合物被配製成片劑、丸劑、錠劑、糖衣劑、膠囊劑、液體、凝膠劑、漿劑、懸浮劑等，用於對患者的口服給藥。
可以藉由常規的混合、填充或壓片方法來製備固體口服組合物。例如，可藉由下述方法獲得：將所述的活性化合物與固體賦形劑混合，任選地碾磨所得的混合物，如果需要則加入其它合適的輔劑，然後將該混合物加工成顆粒，得到了片劑或糖衣劑的核心。適合的賦形劑包括但不限於：填充劑，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素製劑例如微晶纖維素、玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉和馬鈴薯澱粉；以及其它物質，如矽膠、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，如羧甲澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸，也可以使用鹽，如藻酸鈉。可以根據通常藥物實踐中公知的方法任選地對糖衣劑的核心進行包衣，尤其使用腸溶包衣。
有益效果
本發明的式I所示化合物的三氟乙酸鹽的晶型B具有純度高、結晶度高、穩定性好等優點。同時，本發明的晶型B的製備方法簡單，溶劑價廉易得，晶型條件溫和，適合工業化生產。
可藉由如下段落[1]至段落[20]中所述的內容對本發明的技術方案加以說明。
[1]一種式I所示化合物的三氟乙酸鹽，
[2]如段落[1]所述的式I所示化合物的三氟乙酸鹽，其特徵在於，式I所示化合物與三氟乙酸的莫耳比為1：0.5~2，較佳1：1°
[3]一種藥物組合物，所述藥物組合物包括有效量的如段落[1]或[2]所述的式I所示化合物的三氟乙酸鹽。
[4]如段落[1]或[2]所述的式I所示化合物的三氟乙酸鹽、或者段落[3]所述的藥物組合物在製備治療類鐸受體7相關疾病的藥物中的用途。
[5]如段落[4]所述的用途，其特徵在於，所述疾病為病毒感染，較佳地所述病毒感染是肝炎病毒感染，特別是B型或C型肝炎病毒感染。
[6]一種式I所示化合物的三氟乙酸鹽的晶型B，其特徵在於，在X-射線粉末繞射圖譜中，具有2θ=7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、14.0°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、22.2°±0.2°、23.5°±0.2°的繞射峰。
[7]如段落[6]所述的晶型B，其特徵在於，在X-射線粉末繞射圖譜中，具有2θ=7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、12.4°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、16.1°±0.2°、16.6°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、21.1°±0.2°、21.8°±0.2°、22.2°±0.2°、23.5°±0.2°的繞射峰。
[8]如段落[7]所述的晶型B，其特徵在於，在X-射線粉末繞射圖譜中，具有2θ=7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、12.4°±0.2°、13.3°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、16.1°±0.2°、16.6°±0.2°、17.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、21.1°±0.2°、21.8°±0.2°、22.2°±0.2°、23.1°±0.2°、23.5°±0.2°、24.4°±0.2°、24.7°±0.2°、26.1°±0.2°、28.2°±0.2°的繞射峰。
[9]如段落[6]-[8]中任一項所述的晶型B，其特徵在於，所述晶型B具有基本上如圖1所示的X-射線粉末繞射圖。
[10]如段落[6]-[9]中任一項所述的晶型B，其特徵在於，用DSC進行表徵時，所述晶型B的起始溫度為171.4℃±5℃，峰值溫度為173.4℃±5℃。
[11]如段落[6]-[10]中任一段所述的晶型B的製備方法，所述方法包括以下步驟：1)使式I所示化合物的三氟乙酸鹽溶於結晶溶劑中，加熱溶解；2)冷卻析晶、洗滌、乾燥以獲得所述晶型B。
[12]如段落[11]所述的製備方法，其特徵在於，步驟1)中所述結晶溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、丙酮、乙酸乙酯或它們混合溶劑、或者水。
[13]如段落[12]所述的製備方法，其特徵在於，所述結晶溶劑為乙醇。
[14]如段落[11]-[13]中任一項所述的製備方法，其特徵在於，步驟1)中，每1g式I所示化合物的三氟乙酸鹽對應加入的結晶溶劑量為1~5mL。
[15]如段落[14]所述的製備方法，其特徵在於，每1g式I所示化合物的三氟乙酸鹽對應加入的結晶溶劑量為2~3mL。
[16]如段落[11]-[16]中任一項所述的製備方法，其特徵在於，步驟1)中，所述加熱溶解是使式I所示化合物的三氟乙酸鹽與結晶溶劑形成均勻系統。
[17]一種結晶組合物，其特徵在於，段落[6]-[10]中任一段所述的晶型B占結晶組合物重量的50%以上，較佳80%以上，更佳90%以上，最佳95%以上。
[18]一種藥物組合物，包含有效量的如段落[6]-[10]中任一段中所述晶型B或者如段落[17]所述的結晶組合物。
[19]如段落[6]-[10]中任一段所述的晶型B、如段落[17]所述的結晶組合物、或者如段落[18]所述的藥物組合物在製備治療類鐸受體7相關疾病的藥物中的用途。
[20]如段落[19]所述的用途，其特徵在於，所述疾病為病毒感染，較佳地所述病毒感染是肝炎病毒感染，特別是B型或C型肝炎病毒感染。
實施例
本發明所使用的所有溶劑是市售的，無需進一步純化
即可使用。製備例中的合成反應一般是在惰性氮氣下、無水溶劑中進行的。
質子核磁共振資料記錄在Bruker Avance III 400(400MHz)分光儀上，化學位移以四甲基矽烷低場處的(ppm)表示。質譜是在安捷倫1200系列加6110(&1956A)上測定。LC/MS或Shimadzu MS包含一個DAD：SPD-M20A(LC)和Shimadzu Micromass 2020檢測器。質譜儀配備有一個正或負模式下操作的電噴霧離子源(ESI)。
製備例1：2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸鹽的製備
式III：2,4-二氯-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
將式II化合物(2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶)(4.00kg，21.28mol)溶解於DMF(20.00L)中；在室溫(25℃)下分批加入DIPEA(2.58kg，20.00mol)，隨後攪拌30min。將反應液用冰浴降溫至0℃，然後在5小時內，以1~2滴/秒的滴速，緩慢滴加SEM-Cl(4.00kg，24.00mol)。滴加完成後，將反應液在0℃下攪拌反應4小時，HPLC監測反應完全。將反應液用70L水淬滅稀釋後，用乙酸乙酯(15L×3)萃取，將合併的有機相依次用1M的鹽酸水溶液(5
L×2)和飽和食鹽水(7L×2)洗滌，減壓蒸餾除去溶劑後得式III化合物(6.40kg，20.11mol，產率94.50%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.24-8.35(m,1 H)，6.70-6.85(m,1 H)，5.77(s,2 H)，3.45-3.57(m,2 H)，0.74-0.86(m,2 H)，0.00(s,9 H)。
式IV：2-氯-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺
在10L高壓釜中，將式III化合物(1.60kg,5.03mol)溶於異丙醇(1.60L)，在室溫(25℃)下一次性加入氨水(4L)。將反應混合物在95℃下攪拌7小時，HPLC監測反應完畢。使反應液自然冷卻到室溫，經布氏漏斗過濾後得到黑褐色固體。將該固體依次用乙酸乙酯/正庚烷(1/1，5L×2)打漿，用乙酸乙酯(4L)打漿，得到棕色固體形式的式IV化合物(1.25kg,4.18mol，產率83.1%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.61-7.77(m,1 H)，6.97-7.19(m,2 H)，6.28-6.38(m,1 H)，5.54-5.67(m,2 H)，3.43-3.53(m,2 H)，0.76-0.91(m,2 H)，0.07(s,9 H)。
式V：2-丁氧基-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺
在氮氣保護下，將金屬鈉(525.05g，22.84mol)緩慢分批加入到n-BuOH(17.0L)中；加入完畢後，使系統升溫至60℃，並在該溫度下持續攪拌，直至金屬鈉全部溶解。隨後，將系統冷卻至25℃，將式IV化合物(1.95kg，6.53mol)分批加入，攪拌混合均勻後，將反應物在90℃下持續攪拌8小時，HPLC監測反應完全。使反應混合物自然降溫至25℃後，緩慢倒入30L飽和氯化銨水溶液中，隨後用乙酸乙酯(15L×3)萃取。將合併的有機相用飽和食鹽水(20L×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥、過濾後，減壓蒸餾除去溶劑後，將殘餘物在正庚烷(4L)中打漿，過濾分離得到固體。將該固體再在乙酸乙酯(5L)中打漿，得到黃白色固體形式的式V化合物(1.53kg，4.55mol，69.7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.49-7.54(m,1 H)，6.54-6.62(m,2 H)，6.15-6.20(m,1 H)，5.54(s,2 H)，4.10-4.22(m,2 H)，3.42-3.55(m,2 H)，1.58-1.73(m,2 H)，1.35-1.47(m,2 H)，0.90-0.96(m,3 H)，0.83-0.89(m,2 H)，0.05(s,9 H)。
式VI：2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺
將式V化合物(1.10kg,3.27mol)溶於TFA(5.50L)，將反應液在25℃下持續攪拌16小時，HPLC監測反應完全。減壓蒸餾除去TFA，將剩餘物溶解在甲醇(1.2L)和冰水(1.2L)中，均勻攪拌下，用濃氨水調節系統pH至12，然後攪拌2小時。溶液中不斷有沉澱析出，過濾後，濾餅為白色固體，將其依次用15%的氨水(1.2L×3)和乙酸乙酯(4L)打漿，得到白色固體形式的式VI化合物(550.00g，2.67mol，81.7%)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.37(d,J=2.89Hz,1 H)，6.29(d,J=3.01Hz,1 H)，4.27(t,J=6.53Hz,2 H)，1.75(d,J=7.91Hz,2 H)，1.44-1.61(m,2 H)，1.00(t,J=7.40Hz,3 H)。
式VII：4-((4-氨基-2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-羥基甲基)苯甲醛
將對苯二甲醛(790.64mg，5.82mmol)和異丙醇(10mL)投入至三口瓶中，攪拌下加入2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1.00g，4.85mmol)，將系統降溫至0℃，之後繼續攪拌10min。加入純化水(10mL)和碳酸鉀(804.17mg，5.82mmol)，在25℃反應16hr，LCMS監控至原料反
應完全。反應完全後，有固體析出。過濾，將所得固體用20mL純化水打漿，用30mL(乙酸乙酯/正庚烷=1/20)打漿，過濾，乾燥，得到黃色固體形式的式VII化合物(1.50g，4.41mmol，收率：90.9%)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 9.94(s,1 H),7.86(d,J=8.16Hz,2 H),7.72(d,J=8.16Hz,2 H),7.12-7.17(m,1 H),6.19(s,1 H),4.28(t,J=6.53Hz,2 H),1.68-1.77(m,2 H),1.44-1.54(m,2 H),0.97(t,J=7.34Hz,3 H)。
式VIII：(4-氨基-2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲醇
將式VII化合物(450.0g，1.32mol)和異丙醇(4.5L)投入30L反應釜中，攪拌5min，之後加入冰醋酸(119.0g，1.98mol)，攪拌使系統降溫至0-10℃。滴加吡咯烷(112.4g，1.58mol)，在滴加中保持系統溫度低於10℃。滴加完成後，分批次加入三乙醯氧基硼氫化鈉(420.0g，1.98mol)，在10-20℃下反應3hr，液相監控至原料完全消失。反應完全後，加入純化水5L，使溶液溫度降至-10℃左右，加入15%氨水12L，加入過程中保持溶液溫度低於0℃。攪拌有固體析出，過濾，將所得濾餅用2L水打漿，用2L×2乙酸乙酯打漿，過濾，在40℃下減壓烘乾12hr，得到黃
色固體形式的式VIII化合物(465.0g，1.18mol，收率89.4%，水分0.9%)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.46(d,J=7.91Hz,1 H),7.29(d,J=8.03Hz,1 H),7.09(s,1 H),6.12(s,1 H),4.29(t,J=6.53Hz,2 H),3.60(s,2 H),2.52(br.s.,4 H),1.66-1.83(m,6 H),1.49(d,J=7.53Hz,2 H),0.98(t,J=7.40Hz,3 H)。
式I：2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺
將式VIII化合物(440.0g，1.11mol)和二氯甲烷(7.0L)投入20L反應釜中，攪拌使系統降溫至-15℃以下，滴加三乙基矽烷(880mL，5.55mol)後，繼續滴加三氟乙酸(880mL)，在滴加中保持系統溫度低於-10℃。滴加完畢後，在0℃下反應2hr，液相監控至原料點消失。反應完全後，將反應液濃縮至乾，加入乙酸乙酯2.2L，攪拌使系統降溫至0℃以下，之後加入飽和碳酸鈉溶液調節溶液pH=9-10，此過程中保持溫度低於10℃。過濾，將所得濾餅用2.2L水打漿後過濾，減壓烘乾，得到白色固體形式的式I的三氟乙酸鹽550g，其中式I所示化合物與三氟乙酸的莫耳比為1：1。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.27(d,J=8.0Hz,2H),7.22(d,J=8.0Hz,2H),7.04(s,1H),4.32(t,J=6.6Hz,2H),3.99(s,2H),3.60(s,2H),2.55-2.52(m,4H),1.85-1.71(m,6H),1.55-1.48(m,2H),1.00(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例1：2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸鹽晶型B的製備。
將製備例1獲得的白色固體(550g)和1.4L乙醇攪拌加熱至回流，攪拌至全部溶解。過濾，將濾液在室溫下攪拌析晶，得到白色固體。之後重複上述操作，重結晶一次，得到類白色固體210.0g，即為式I所示化合物三氟乙酸鹽的晶型B，其中式I所示化合物與三氟乙酸的莫耳比為1：1。
結果顯示，所獲得的晶體具有基本上如圖1所示的繞射峰。
實施例2：高溫穩定性試驗
依據《原料藥與藥物製劑穩定性試驗指導原則》(中國藥典2010版附錄XIXC)，考察實施例1中製備的晶型B在加速試驗高溫條件下的穩定性。
將晶型B置於開口潔淨容器中，於60℃下放置，分別於第10、20和30天取樣檢測。將檢測結果與第0天的初始檢測結果進行比較。
實施例3：高濕穩定性試驗
依據《原料藥與藥物製劑穩定性試驗指導原則》(中國藥典2010版附錄XIXC)，考察實施例1中製備的晶型B在加速試驗高濕條件下的穩定性。
將晶型B置於恆溫恆濕容器中進行加速試驗，條件為40℃/75%濕度(敞口)，於第30、60和90天取樣檢測。將檢測結果與第0天的初始檢測結果進行比較。
實施例4：光照穩定性
依據《原料藥與藥物製劑穩定性試驗指導原則》(中國藥典2010版附錄XIXC)，考察實施例1中製備的晶型B在光照條件下的穩定性。
將晶型B置於5000Lx±500Lx的光照環境下，於第5天、第10天和第30天取樣。將檢測結果與第0天的初始檢測結果進行比較。
藥物活性效果實施例
效果實施例1：類鐸受體7和類鐸受體8體外受體結合活性篩選方案
試劑：
HEK-blue hTLR7細胞和HEK-blue hTLR8細胞(來源於InvivoGen公司)
DMEM培養基
熱滅活胎牛血清
抗支原體試劑NormocinTM
博來黴素
殺稻瘟菌素
所用的GS-9620和R848的結構如下，其中GS-9620可以參考US20100143301中公開的方法製備；R848購自百奇生物(貨號IMG-2208，規格0.5mg)。
方案：
(1)96孔化合物板的準備：利用液體工作站POD將化合物從10mmol/L濃度起始，用DMSO做3倍梯度稀釋，共稀釋10個點(從第2列到第11列，每個點2個重複)。在第12列加入1μL 5mg/mL的陽性化合物R848作為陽性對照，在第1列加入1μL DMSO作為陰性對照。每孔中含有的DMSO體積均為1μL。
(2)收集細胞培養瓶中的細胞，將細胞密度稀釋成250,000個細胞/mL。
(3)加入200μL(50,000個細胞/孔)細胞懸液至準備好的化合物板中。每孔中DMSO終濃度為0.5%。
(4)將含有細胞和化合物的培養板放入CO2培養箱中培養24小時，培養條件為37℃，5%CO2濃度。
(5)培養24小時後，從細胞培養板中每孔取出20μL上清液轉移到一塊96孔透明檢測板中。然後往檢測板中每孔
加入180μL Quanti-Blue試劑，並置於37℃，5%CO2培養箱培養1小時。
(6)1小時後，用酶標儀OD650讀板檢測20μL上清液中鹼性磷酸酶的含量。
(7)利用Prism軟體分析資料，得出各化合物的EC50。實驗結果如表1所示：
本發明的式I所示化合物表現出比對照品(類鐸受體7促效劑GS-9620)更高的與類鐸受體7體外受體結合活性，並且表現出比對照品(類鐸受體7促效劑GS-9620)更低的與類鐸受體8體外受體結合活性。本發明的化合物對不同受體具有明顯的選擇性差異，且效果優於先前技術。
效果實施例2：外周血單個核細胞試驗方案
本實施例的目的在於檢測利用式I所示化合物刺激人外周血單核細胞(PBMC)24h後細胞因子的表達水平。
檢測時細胞上清液不稀釋，直接檢測IFN-α的水平。首先將式I的化合物配製成20mmol濃度的DMSO儲存液，用細胞培養基做10倍梯度稀釋，總共稀釋11個點。取其中9個稀釋點的化合物(化合物的最高濃度為200μmol/L)加入96孔板中，每孔50μL，然後接種新鮮的人外
周血單核細胞，每孔接種量為150μL的體積，其中含有450,000個細胞。將細胞培養板置於37℃和5%CO2培養箱中培養24小時，培養結束後將培養板以1200rpm的速度離心5分鐘，隨後收集上清並將其儲存於-20℃以待檢測。細胞因子的檢測利用BD公司的流式液相多重蛋白定量技術(CBA)，在流式細胞儀上完成檢測。利用上述檢測方法，我們將刺激產生30pg/mL的IFN-α的最低藥物濃度，定義為該化合物在該細胞因子刺激實驗上的MEC值。實驗結果如下表2所示：
本發明的式I化合物表現出比對照品(GS-9620)更好的體外PBMC的IFN-α誘導活性、以及與對照品(GS-9620)相當的TNF-α的誘導活性。
Claims (9)
- 一種式I所示化合物的三氟乙酸鹽，
- 一種式I所示化合物的三氟乙酸鹽的晶型B，其中在X-射線粉末繞射圖譜中，前述晶型B具有2θ=7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、14.0°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、22.2°±0.2°、23.5°±0.2°的繞射峰，
- 如請求項2所記載之晶型B，其中在X-射線粉末繞射圖譜中，前述晶型B具有2θ=7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、12.4°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、16.1°±0.2°、16.6°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、21.1°±0.2°、21.8°±0.2°、22.2°±0.2°、23.5°±0.2°的繞射峰。
- 如請求項3所記載之晶型B，其中在X-射線粉末繞射圖譜中，前述晶型B具有2θ=7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、12.4°±0.2°、13.3°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、16.1°±0.2°、16.6°±0.2°、17.3°±0.2°、 18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、21.1°±0.2°、21.8°±0.2°、22.2°±0.2°、23.1°±0.2°、23.5°±0.2°、24.4°±0.2°、24.7°±0.2°、26.1°±0.2°、28.2°±0.2°的繞射峰。
- 如請求項2至4中任一項所記載之晶型B，其中前述晶型B的X-射線粉末繞射圖譜基本上如圖1所示。
- 如請求項2至4中任一項所記載之晶型B，其中用差示掃描量熱法(DSC)進行表徵時，前述晶型B的起始溫度為171.4℃±5℃，峰值溫度為173.4℃±5℃。
- 一種藥物組合物，其包含有效量的如請求項1所記載之式I所示化合物的三氟乙酸鹽、如請求項2至6中任一項所記載之晶型B或者它們的組合。
- 一種TLR7促效劑用於製備治療B型肝炎或C型肝炎病毒感染之藥物的用途，其中前述TLR7促效劑係選自如請求項1所記載之式I所示化合物的三氟乙酸鹽、如請求項2至6中任一項所記載之晶型B或如請求項7所記載之藥物組合物中之一種或多種。
- 一種製備如請求項2至6中任一項所記載之晶型B的方法，包括以下步驟：1)將式I所示化合物的三氟乙酸鹽溶於結晶溶劑中，加熱使其溶解；以及2)冷卻析晶、洗滌並乾燥以獲得前述晶型B，其中前述結晶溶劑為乙醇。
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| CN107043378A (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物的制备方法及其中间体 |
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| WO2020162705A1 (ko) | 2019-02-08 | 2020-08-13 | 성균관대학교산학협력단 | 톨-유사 수용체 7 또는 8 작용자와 콜레스테롤의 결합체 및 그 용도 |
| US20230100429A1 (en) | 2020-03-02 | 2023-03-30 | Progeneer Inc. | Live-pathogen-mimetic nanoparticles based on pathogen cell wall skeleton, and production method thereof |
| WO2022031021A1 (ko) | 2020-08-04 | 2022-02-10 | 성균관대학교산학협력단 | 동력학적 제어가 가능한 아주번트를 포함하는 mrna 백신 |
| CN116056725A (zh) | 2020-08-04 | 2023-05-02 | 蛋白科技先鋒 | 活性位点暂时灭活的功能性药物与Toll样受体7或8激动剂的缀合物及其用途 |
| JP2023536945A (ja) | 2020-08-04 | 2023-08-30 | プロジェニア インコーポレイテッド | 動力学的に作用するアジュバントアンサンブル |
| AU2023206890A1 (en) | 2022-01-12 | 2024-08-22 | Denali Therapeutics Inc. | Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5- tetrahydropyrido [3,2-b] [l,4]oxazepin-3-yl)-4h-l,2,4-triazole-3-carboxamide |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014056953A1 (en) * | 2012-10-10 | 2014-04-17 | Janssen R&D Ireland | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases |
| WO2015168279A1 (en) * | 2014-05-01 | 2015-11-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as toll-like receptor 7 agonists |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3376479B2 (ja) * | 1991-08-12 | 2003-02-10 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合ピリミジン誘導体、その製造法および用途 |
| EA021377B9 (ru) | 2008-12-09 | 2015-09-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Модуляторы толл-подобных рецепторов |
| EP2670244B1 (en) | 2011-02-04 | 2018-04-11 | Duquesne University of The Holy Spirit | Bicyclic and tricyclic pyrimidine tyrosine kinase inhibitors with antitubulin activity and methods of treating a patient |
| EP2800569B1 (en) | 2012-01-05 | 2018-07-25 | Northeastern University | Allosteric modulators of cb1 cannabinoid receptors |
| EP2922550B1 (en) * | 2012-11-20 | 2017-04-19 | Glaxosmithkline LLC | Novel compounds |
| CR20160512A (es) * | 2014-05-01 | 2016-12-21 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones como agonistas del receptor tipo toll 7 |
| CN105367576A (zh) * | 2014-08-15 | 2016-03-02 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物 |
| EA032824B1 (ru) | 2014-08-15 | 2019-07-31 | Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. | Пирролопиримидиновые соединения, используемые в качестве агониста tlr7 |
| CN105732635A (zh) | 2014-12-29 | 2016-07-06 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 一类Toll样受体7激动剂 |
-
2016
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014056953A1 (en) * | 2012-10-10 | 2014-04-17 | Janssen R&D Ireland | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases |
| WO2015168279A1 (en) * | 2014-05-01 | 2015-11-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as toll-like receptor 7 agonists |
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