TWI754629B - Tlr7促效劑的晶型a、其製備方法、藥物組合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本發明關於一種TLR7促效劑2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(式I)的晶型A、其製備方法及其用途。
Description
本發明屬於藥物化學領域,具體而言,本發明關於一種TLR7促效劑(2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺)的晶型A,該晶型A的製備方法、包含該晶型A的結晶組合物、包含該晶型A或其結晶組合物的藥物組合物、以及它們的用途。
Toll樣受體表達於多種免疫細胞。Toll樣受體識別高度保守結構基序:由微生物病原體表達的病原體相關的微生物模式(PAMP)或由壞死細胞釋放的損傷相關分子模式(DAMP)。通過相應的PAMP或DAMP刺激Toll樣受體引發訊號級聯導致轉錄因子如AP-1、NF-κB和干擾素調節因子(脈衝回應函數)的啟動。這導致多種細胞反應,包括產生干擾素、促炎性細胞因子和效應細胞因子,從而產生免疫應答。迄今為在止哺乳動物中已發現13種Toll樣受體。Toll樣受體1、2、4、5和6主要表達在細胞表面上,而Toll樣受體3、7、8和9表達在內體中。不同的Toll樣受
體可以識別不同病原體衍生的配體。Toll樣受體7(TLR7)主要由漿細胞樣樹突細胞(pDC)表達,並藉由配體識別而誘導干擾素α(IFN-α)的分泌。Toll樣受體7(TLR7)和Toll樣受體8(TLR8)高度同源,因此TLR7配體在很多情況下也是TLR8配體。TLR8刺激主要誘導產生細胞因子,如腫瘤壞死因子α(TNF-α)和趨化因子。干擾素α是治療慢性乙型肝炎或丙型肝炎的主要藥物之一,而TNF-α則是一種促炎細胞因子,其過多的分泌可能導致嚴重的副作用。
迄今為止已經報導了幾種TLR7促效劑,如咪喹莫特(Imiquimod,British Journal of Dermatology 2003;149(Suppl.66):5-8)、瑞喹莫德(Resiquimod,Antiviral Research 64(2004)79-83)、GS-9620(Gastroenterology(2013),144(7),1508-1517),但具備更好的選擇性、活性和安全性的新的TLR7促效劑仍然有很大需求。
所述晶型A的特徵在於,其在X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜中具有2θ=5.5°±0.2°、10.1°±0.2°、13.8°±0.2°、19.7°±0.2°、23.7°±0.2°、24.1°±0.2°的衍射峰。
在另一方面,本發明提供一種製備式I所示化合物的晶型A的方法,所述方法包括以下步驟:1)將式I所示化合物溶於結晶溶劑中,較佳加熱使其溶解;以及2)冷卻析晶、過濾、洗滌並乾燥以獲得所述晶型A。
在又一方面,本發明提供一種藥物組合物,其包含本發明的晶型A或其結晶組合物。所述藥物組合物還可以任選地包含藥學上可接受的載體、賦形劑及/或介質。
在又一方面,發明亦提供一種治療或預防Toll樣受體7(TLR7)相關疾病的方法,所述述方法包括向有此需要的個體給予有效量的本發明的晶型A或其結晶組合物或者藥物組合物。較佳地,所述疾病為病毒感染。
在進一步的方面,本發明亦提供一種本發明的晶型A或其結晶組合物或者藥物組合物在製備用於治療或預防Toll樣受體7(TLR7)相關疾病的藥物中的用途。較佳地,所述疾病為病毒感染。
在更進一步的方面,本發明亦提供一種用於治療或預防Toll樣受體7(TLR7)相關疾病的本發明的晶型A或其結
晶組合物或者藥物組合物。較佳地,所述疾病為病毒感染。
在本發明的一個實施方案中,所述病毒感染是肝炎病毒感染,特別是乙型或丙型肝炎病毒感染。
圖1為式I所示化合物的晶型A的XRPD譜圖。
圖2為式I所示化合物的晶型A的晶胞圖。
圖3為式I所示化合物的晶型A的DSC譜圖。
一般定義和術語
除非另有說明,本文所用的術語和短語具有下文所列的含義。特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該認為是不確定的或不清楚的,而應該按照本領域技術人員通常理解的含義進行解釋。當本文中出現商品名時,意在指代其對應的商品或其活性成分。
除非另外專門定義,本文中使用的比例(包括百分比)或份數均按重量計。
術語“約”、“大約”當與數值變數並用時,通常指該變數的數值和該變數的所有數值在實驗誤差內(例如對於平均值95%的置信區間內)或在指定數值的±10%內,或更寬範圍內。
表述“包含”或與其同義的類似表述“包括”、“含有”和“具有”等是開放性的,不排除額外的未列舉的元素、步驟或成分。表述“由...組成”排除未指明的任何元素、步驟或成分。表述“基本上由...組成”指範圍限制在指定的元素、
步驟或成分,加上任選存在的不會實質上影響所要求保護的主題的基本和新的特徵的元素、步驟或成分。應當理解,表述“包含”涵蓋表述“基本上由...組成”和“由...組成”。
術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生,該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。
術語“藥物組合物”指活性成分,其任選地與一種或複數種藥學上可接受的化學成分(例如,但不限於載體及/或賦形劑)組合。所述活性成分例如式I所示化合物或其鹽,本發明的晶型或者本發明的結晶組合物。
術語“藥學上可接受的載體”是指對有機體無明顯刺激作用,而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些載體。“藥學上可接受的載體”是指與活性成份一同給藥的、有利於活性成份給藥的惰性物質,包括但不限於國家食品藥品監督管理局許可的可接受的用於人或動物(例如家畜)的任何助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味增強劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、崩解劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。所述載體的非限制性實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和各類澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇等。關於載體的其他資訊,可以參考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams & Wilkins(2005),該文獻的內容藉由引用的方式併入本文。術語“賦形劑”通常是指配製有效的藥物組合物所需要的媒介物、稀
釋劑及/或介質等。
術語“給藥”或“給予”等指可以使化合物或組合物能夠遞送至期望的生物作用位點的方法。這些方法包括但不限於口服、腸胃外(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、血管內注射或輸注)、局部、直腸給藥等。
針對藥物或藥理學活性劑而言,術語“有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本發明中的口服劑型,組合物中一種活性物質的“有效量”可以是與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異,取決於受體的年齡和一般情況,也取決於具體的活性物質,個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
術語“活性成分”、“治療劑”、“活性物質”或“活性劑”是指一種化學實體,它可以有效地治療或預防目標紊亂、疾病或病症。在本文中,該術語可以指例如式I所示化合物或其鹽,本發明的晶型或者本發明的結晶組合物。
在X-射線粉末衍射(XRPD或XRD)光譜中,由結晶化合物得到的衍射譜圖對於特定的晶型往往是特徵性的,其中譜帶(尤其是在低角度)的相對強度可能會因為結晶條件、粒徑和其他測定條件的差異而產生的優勢取向效果而變化。因此,衍射峰的相對強度對所針對的晶型並非是特徵性的,判斷是否與已知的晶型相同時,更應該注意的是峰的相對位置而不是它們的相對強度。此外,對任何給定的晶型而言,峰的位置可能存在輕微誤差,這在晶體學領
域中也是公知的。例如,由於分析樣品時溫度的變化、樣品移動或儀器的標定等,峰的位置可以移動,2θ值的測定誤差有時約為±0.2°,典型地約為±0.1°。因此,在確定每種晶型結構時,應該將此誤差考慮在內。如果本發明的晶型被描述為基本上如指定附圖所示,則術語“基本上”也意圖涵蓋衍射峰位中的這樣的差異性。
在XRPD圖譜中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置,兩者之間具有簡單的換算關係:d=λ/2sinθ,其中d代表晶面距,λ表入射X射線的波長,θ為衍射角。對於同種化合物的同種晶型,其XRPD譜的峰位置在整體上具有相似性,相對強度誤差可能較大。還應指出的是,在混合物的鑒定中,由於含量下降等因素會造成部分衍射線的缺失,此時,無需依賴高純試樣中觀察到的全部譜帶,甚至一條譜帶也可能對給定的晶體是特徵性的。
在本文中,X-射線衍射光譜採用下述方法測定:儀器:Bruker D8 ADVANCE X-射線衍射儀;方法:靶:Cu:K-Alpha;波長λ=1.54179Å;管壓Voltage:40kV;管流Current:40mA;掃描範圍:4~40°;樣品旋轉速度:15rpm;掃描速度:10°/分鐘。
差示掃描量熱分析(DSC)測定當晶體由於其晶體結構發生變化或晶體熔融而吸收或釋放熱時的轉變溫度。對於同種化合物的同種晶型,在連續的分析中,熱轉變溫度和熔點誤差典型的在約5℃之內,通常在約3℃之內。當描述某個化合物具有某一給定的DSC峰或熔點時,指的是該
DSC峰或熔點±5℃。DSC提供了一種辨別不同晶型的輔助方法。不同的晶體形態可根據其不同的轉變溫度特徵而加以識別。需要指出的是對於混合物而言,其DSC峰或熔點可能會在更大的範圍內變動。此外,由於在物質熔化的過程中伴有分解,因此熔化溫度與升溫速率相關。
在本文中,差示掃描量熱分析(DSC)採用下述方法測定:儀器:TA Q2000差示掃描量熱儀;方法:取樣品(~1mg)置於DSC鋁鍋內進行測試,方法為:25℃~300℃,升溫速率10℃/min。
本發明的晶型還可以由晶胞參數來表徵。這樣的晶胞參數可以藉由單晶X射線晶體結構分析來確定。例如,可以參見Stout & Jensen,X-Ray structure Determination:A Practical Guide,MacMillian Co.,New York,N.Y.(1968),第3章的相關內容。
在本文中,晶胞參數藉由下述方法測定:衍射儀:Rigaku MicroMax-007HF;波長:1.54178Å;溫度:296K。
術語“結晶組合物”指的是一種固體形式,其包含本發明的晶型A。在結晶組合物中包含的晶型A的量可以為50%以上、80%以上、90%以上或95%以上。除了本發明的晶型以外,結晶組合物還可以任選地包含其他晶型或無其他定形形式的式I化合物或其鹽或者除了這些物質以外的雜質。本領域技術人員應當理解,結晶組合物中各成分的含量之和應當為100%。
晶型A
本發明提供了式I所示化合物的晶型A,其在X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜中具有2θ=5.5°、10.1°、13.8°、19.7°、23.7°、24.1°±0.2°的衍射峰。
在一具體實施方案中,晶型A在X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜中具有2θ=5.5°、10.1°、13.8°、16.4°、19.7°、23.7°、24.1°、27.9°±0.2°的衍射峰。
在更具體的實施方案中,晶型A在X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜中具有2θ=5.5°、10.1°、13.8°、16.4°、17.9°、19.0°、19.7°、20.3°、21.8°、22.1°、23.7°、24.1°、25.5°、27.9°、32.9°、34.0°±0.2°的衍射峰。
在一實施方案中,式I所示化合物的晶型A的X-射線
粉末衍射譜圖基本上如圖1所示。
在另一實施方案中,式I所示化合物的晶型A具有如下晶胞參數(如圖2所示):
a=16.560(3)Å
b=10.426(2)Å
c=12.203(2)Å
α=90°
β=98.54(3)°
γ=90°
空間群:P21/c
Z=4。
式I所示化合物的晶型A也可以用DSC進行表徵,起始溫度為199.0℃,峰值溫度為200.4℃。
在一實施方式中,式I所示化合物的晶型A的DSC譜圖如圖3所示。
製備方法
本發明提供一種製備式I所示化合物的晶型A的方法,所述方法包括使式I所示化合物的晶型A從溶劑中析出。
在本發明的另一實施方案中,該方法包括以下步驟:1)使式I所示化合物溶於結晶溶劑中,較佳加熱使其溶解;2)冷卻析晶、過濾、洗滌並乾燥以獲得所述晶型A。
在步驟1)中,所述結晶溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、丙酮、乙酸乙酯、水和它們的混合溶劑;較佳乙醇。
在步驟1)中,每1g式I所示化合物對應加入的結晶溶劑量為2~10mL,較佳4~8mL,更佳5~7mL。
在步驟1)中,加熱的目的是使式I所示化合物與結晶溶劑形成均相體系。加熱溫度可為40℃~90℃,較佳50℃~80℃,更佳70℃~80℃。
本發明亦提供一種包含式I所示化合物的晶型A的結晶組合物。在一實施方案中,晶型A占結晶組合物重量50%以上,較佳80%以上,更佳90%以上,最佳95%以上。結晶組合物,除了晶型A以外,還可以包含其他晶型或無定形形式的式I化合物或其鹽或者除了這些物質以外的雜質。
藥物組合物和給藥
本發明提供一種藥物組合物,其包含有效量的式I所示化合物的晶型A或其結晶組合物。此外,該藥物組合物還可以含有或不含有藥學上可接受的載體、賦形劑及/或介質。
以純的形式或以適宜的藥物組合物形式給藥本發明化合物可藉由提供類似用途的藥劑的任何可接受給藥模式來進行。本發明的藥物組合物可藉由將本發明的化合物或其鹽與適宜的藥學上可接受的載體組合而製備,例如可配製
成固態、半固態、液態或氣態製劑,如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、溶液劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠等。
本發明的藥物組合物可以採用本領域眾所周知的方法製造,如常規的混合法、溶解法、製粒法、製糖衣藥丸法、磨細法、乳化法、冷凍乾燥法等等。
給藥本發明的化合物或其藥物組合物的典型途徑包括但不限於口服、直腸、透黏膜、經腸給藥,或者局部、經皮、吸入、腸胃外、舌下、陰道內、鼻內、眼內、腹膜內、肌內、皮下、靜脈內給藥。
在較佳的實施方案中,藥物組合物是口服形式。對於口服給藥,可以藉由將活性化合物與本領域熟知的藥物可接受的載體、賦形劑及/或介質混合,來配製該藥物組合物。這些載體、賦形劑和介質能使本發明的化合物被配製成片劑、丸劑、錠劑、糖衣劑、膠囊劑、液體、凝膠劑、漿劑、懸浮劑等,用於對患者的口服給藥。
可以藉由常規的混合、填充或壓片方法來製備固體口服組合物。例如,可藉由下述方法獲得:將所述的活性化合物與固體賦形劑混合,任選地碾磨所得的混合物,如果需要則加入其他合適的輔劑,然後將該混合物加工成顆粒,得到了片劑或糖衣劑的核心。適合的賦形劑包括但不限於:填充劑,如糖,包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇;纖維素製劑例如微晶纖維素、玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉和馬鈴薯澱粉;以及其他物質,如矽膠、明膠、
黃芪膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯烷酮;崩解劑,如羧甲澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸,也可以使用鹽,如藻酸鈉。可以根據通常藥物實踐中公知的方法任選地對糖衣劑的核心進行包衣,尤其使用腸溶包衣。
有益效果
本發明的式I所示化合物的晶型A具有純度高、結晶度高、穩定性好等優點。同時,本發明提供的式I所示化合物晶型A的製備方法簡單,溶劑價廉易得,晶型條件溫和,適合工業化生產。
可藉由如下段落[1]至段落[20]中所述的內容對本發明的技術方案加以說明。
其特徵在於,在X-射線粉末衍射圖譜中,具有2θ=5.5°±0.2°、10.1°±0.2°、13.8°±0.2°、19.7°±0.2°、237°±0.2°、24.1°±0.2°的衍射峰。
[2]如段落[1]所述的式I所示化合物的晶型A,其特徵在於,在X-射線粉末衍射圖譜中,具有2θ=5.5°±0.2°、10.1°±0.2°、13.8°±0.2°、16.4°±0.2°、19.7°±0.2°、
23.7°±0.2°、24.1°±0.2°、27.9°±0.2°的衍射峰。
[3]如段落[2]所述的式I所示化合物的晶型A,其特徵在於,在X-射線粉末衍射圖譜中,具有2θ=5.5°±0.2°、10.1°±0.2°、13.8°±0.2°、16.4°±0.2°、17.9°±0.2°、19.0°±0.2°、19.7°±0.2°、20.3°±0.2°、21.8°±0.2°、22.1°±0.2°、23.7°±0.2°、24.1°±0.2°、25.5°±0.2°、27.9°±0.2°、32.9°±0.2°、34.0°±0.2°的衍射峰。
[4]如段落[1]至[3]中任一項所述的式I所示化合物的晶型A,其特徵在於,所述晶型A具有基本上如圖1所示的X-射線粉末衍射圖。
[5]如段落[1]至[4]中任一項所述的式I所示化合物的晶型A,其特徵在於,所述晶型A具有如下晶胞參數:
a=16.560(3)Å
b=10.426(2)Å
c=12.203(2)Å
α=90°
β=98.54(3)°
γ=90°
空間群:P21/c
Z=4。
[6]如段落[1]至[5]中任一項所述的式I所示化合物的晶型A,其特徵在於,用DSC進行表徵時,所述晶型A的起始溫度為199.0℃±5℃,峰值溫度為200.4℃±5℃。
[7]一種製備段落[1]至[6]中任一項所述的式I所示化
合物的晶型A的方法,該方法包括以下步驟:1)使式I所示化合物溶於結晶溶劑中,較佳加熱使其溶解;以及2)冷卻析晶、過濾、洗滌並乾燥以獲得所述晶型A。
[8]如段落[7]所述的製備方法,其特徵在於,步驟1)中,所述結晶溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、丙酮、乙酸乙酯、水或它們的混合溶劑。
[9]如段落[8]所述的製備方法,其特徵在於,所述結晶溶劑為乙醇。
[10]如段落[7]至[9]中任一項所述的製備方法,其特徵在於,步驟1)中,每1g式I所示化合物對應加入的結晶溶劑量為2~10mL。
[11]如段落[10]所述的製備方法,其特徵在於,每1g式I所示化合物對應加入的結晶溶劑量為4~8mL。
[12]如段落[11]所述的製備方法,其特徵在於,每1g式I所示化合物對應加入的結晶溶劑量為5~7mL。
[13]如段落[7]至[12]中任一項所述的製備方法,其特徵在於,步驟1)中,所述加熱溶解使式I所示化合物與結晶溶劑形成均相體系。
[14]如段落[7]至[13]中任一項所述的製備方法,其特徵在於,步驟1)中,加熱溫度可為40℃~90℃。
[15]如段落[14]所述的製備方法,其特徵在於,步驟1)中,加熱溫度可為50℃~80℃。
[16]如段落[15]所述的製備方法,其特徵在於,步驟1)中,加熱溫度可為70℃~80℃。
[17]一種結晶組合物,其特徵在於,段落[1]至[6]中任一段所述的式I所示化合物的晶型A占結晶組合物重量50%以上,較佳80%以上,更佳90%以上,最佳95%以上。
[18]一種藥物組合物,其包含有效量的段落[1]至[6]中任一段中所述的式I所示化合物的晶型A或者段落[17]所述的結晶組合物。
[19]如段落[1]至[6]中任一段所述的式I所示化合物的晶型A、如段落[17]所述的結晶組合物或者如段落[18]所述的藥物組合物在製備治療Toll樣受體7相關疾病的藥物中的用途。
[20]如段落[19]所述的用途,其特徵在於,所述疾病為病毒感染,特別是肝炎病毒感染,如乙型或丙型肝炎病毒感染。
實施例
本文中採用下述縮略詞:SEM-Cl代表2-(三甲矽烷基)乙氧甲基氯;SEM代表2-(三甲矽烷基)乙氧甲基;DIPEA代表二異丙基乙基胺;TFA代表三氟乙酸;DMF代表N,N-二甲基甲醯胺;n-BuOH代表正丁醇;NH3˙H2O代表氨水;Na代表金屬鈉;XRPD代表X-射線粉末衍射;DSC代表差熱分析。
本發明所使用的所有溶劑是市售的,無需進一步純化
即可使用。製備例中的合成反應一般是在惰性氮氣下、無水溶劑中進行的。質子核磁共振資料記錄在Bruker Avance III 400(400MHz)分光儀上,化學位移以四甲基矽烷低場處的(ppm)表示。質譜在安捷倫1200系列加6110(&1956A)上進行測定。LC/MS或Shimadzu MS包含一個DAD:SPD-M20A(LC)和Shimadzu Micromass 2020檢測器。質譜儀配備有一個正或負模式下操作的電噴霧離子源(ESI)。
製備例1:2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺的製備
式III:2,4-二氯-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
將式II化合物(2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶)(4.00kg,21.28mol)溶解於DMF(20.00L)中,在室溫(25℃)下分批加入DIPEA(2.58kg,20.00mol),隨後攪拌30min。將反應液用冰浴降溫至0℃,然後在5小時內,以1~2滴/秒的滴速,緩慢滴加SEM-Cl(4.00kg,24.00mol)。滴加完成後,將反應液在0℃下攪拌反應4小時。HPLC監測反應完全,將反應液用70L水淬滅稀釋後,用乙酸乙酯(15L×3)萃取。將合併的有機相依次用1M的鹽酸水溶液(5L×2)和飽和食鹽水(7L×2)洗滌,減壓蒸餾除去溶劑後得式
III化合物(6.40kg,20.11mol,產率94.50%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.24-8.35(m,1 H),6.70-6.85(m,1 H),5.77(s,2 H),3.45-3.57(m,2 H),0.74-0.86(m,2 H),0.00(s,9 H)。
式IV:2-氯-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺
在10L高壓釜中,將式III化合物(1.60kg,5.03mol)溶於異丙醇(1.60L),在室溫(25℃)下一次性加入氨水(4L)。將反應混合物在95℃下攪拌7小時。HPLC監測反應完畢,使反應液自然冷卻到室溫,經布氏漏斗過濾後得到黑褐色固體。將該固體依次用乙酸乙酯/正庚烷(1/1,5L×2)打漿,乙酸乙酯(4L)打漿,得到棕色固體形式的式IV化合物(1.25kg,4.18mol,產率83.1%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.61-7.77(m,1 H),6.97-7.19(m,2 H),6.28-6.38(m,1 H),5.54-5.67(m,2 H),3.43-3.53(m,2 H),0.76-0.91(m,2 H),0.07(s,9 H)。
式V:2-丁氧基-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺
在氮氣保護下,將金屬鈉(525.05g,22.84mol)緩慢分批加入到n-BuOH(17.0L)中。加入完畢後,使體系升溫至60℃,並在該溫度下持續攪拌,直至金屬鈉全部溶解。隨後,使體系冷卻至25℃,將式IV化合物(1.95kg,6.53mol)分批加入,攪拌混合均勻後,將反應物在90℃下持續攪拌8小時。HPLC監測反應完全,使反應混合物自然降溫至25℃後,緩慢倒入30L飽和氯化銨水溶液中,隨後用乙酸乙酯(15L×3)萃取,將合併的有機相用飽和食鹽水(20L×2)洗滌,經無水Na2SO4乾燥、過濾後,減壓蒸餾除去溶劑後,將殘餘物在正庚烷(4L)中打漿,過濾分離得到固體,再在乙酸乙酯(5L)中打漿,得到黃白色固體形式的式V化合物(1.53kg,4.55mol,69.7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.49-7.54(m,1 H),6.54-6.62(m,2 H),6.15-6.20(m,1 H),5.54(s,2 H),4.10-4.22(m,2 H),3.42-3.55(m,2 H),1.58-1.73(m,2 H),1.35-1.47(m,2 H),0.90-0.96(m,3 H),0.83-0.89(m,2 H),0.05(s,9 H)。
式VI:2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺
將式V化合物(1.10kg,3.27mol)溶於TFA(5.50L),將反應液在25℃下持續攪拌16小時。HPLC監測反應完全,減壓蒸餾除去TFA,將剩餘物溶解在甲醇(1.2L)和冰水(1.2L)中,均勻攪拌下,用濃氨水調節體系pH至12,然後攪拌2小時,溶液中不斷有沉澱析出。過濾後,濾餅為白色固體,將其依次用15%的氨水(1.2L×3)和乙酸乙酯(4L)打漿,得到白色固體形式的式VI化合物(550.00g,2.67mol,81.7%)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d 4)δ 7.37(d,J=2.89Hz,1 H),6.29(d,J=3.01Hz,1 H),4.27(t,J=6.53Hz,2 H),1.75(d,J=7.91Hz,2 H),1.44-1.61(m,2 H),1.00(t,J=7.40Hz,3 H)。
式VII:4-((4-氨基-2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-羥基甲基)苯甲醛
將對苯二甲醛(790.64mg,5.82mmol)和異丙醇(10mL)投入至三口瓶中,攪拌下加入2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1.00g,4.85mmol)。使體系降溫至0℃,之後繼續攪拌10min,加入純化水(10mL)和碳酸鉀(804.17mg,5.82mmol),在25℃反應16hr,LCMS監控至原料反
應完全。反應完全後,有固體析出。過濾,將所得固體用20mL純化水打漿,用30mL(乙酸乙酯/正庚烷=1/20)打漿,過濾,乾燥,得到黃色固體形式的式VII化合物(1.50g,4.41mmol,收率:90.9%)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d 4 )δ 9.94(s,1 H),7.86(d,J=8.16Hz,2 H),7.72(d,J=8.16Hz,2 H),7.12-7.17(m,1 H),6.19(s,1 H),4.28(t,J=6.53Hz,2 H),1.68-1.77(m,2 H),1.44-1.54(m,2 H),0.97(t,J=7.34Hz,3 H)。
式VIII:(4-氨基-2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲醇
將式VII化合物(450.0g,1.32mol)和異丙醇(4.5L)投入至30L反應釜中,攪拌5min,之後加入冰醋酸(119.0g,1.98mol),攪拌使體系降溫至0-10℃。滴加吡咯烷(112.4g,1.58mol),在滴加中保持溫度低於10℃。滴加完成後,分批次加入三乙醯氧基硼氫化鈉(420.0g,1.98mol),在10-20℃下反應3hr,液相監控至原料完全消失。反應完全後,加入純化水5L,將溶液溫度降至-10℃左右,加入15%氨水12L,加入過程中保持溶液溫度低於0℃,攪拌有固體析出,過濾,將所得濾餅用2L水打漿,用2L×2乙酸
乙酯打漿,過濾,在40℃下減壓烘乾12hr,得到黃色固體形式的式VIII化合物(465.0g,1.18mol,收率89.4%,水分0.9%)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d 4 )δ 7.46(d,J=7.91Hz,1 H),7.29(d,J=8.03Hz,1 H),7.09(s,1 H),6.12(s,1 H),4.29(t,J=6.53Hz,2 H),3.60(s,2 H),2.52(br.s.,4 H),1.66-1.83(m,6 H),1.49(d,J=7.53Hz,2 H),0.98(t,J=7.40Hz,3 H)。
式I:2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺
將式VIII化合物(440.0g,1.11mol)和二氯甲烷(7.0L)投入20L反應釜中,攪拌使體系降溫至-15℃以下,滴加三乙基矽烷(880mL,5.55mol)後,繼續滴加三氟乙酸(880mL),在滴加中保持溫度低於-10℃。滴加完畢後,在0℃下反應2hr,液相監控至原料點消失。反應完全後,將反應液濃縮至幹,加入乙酸乙酯2.2L,攪拌使體系降溫至0℃以下,之後加入飽和碳酸鈉溶液調節溶液pH=9-10,此
過程中保持體系溫度低於10℃。過濾,將所得濾餅用2.2L水打漿後過濾,減壓烘乾,得到白色固體形式的式I化合物的三氟乙酸鹽550g。
將525g的式I化合物的三氟乙酸鹽白色固體加入1.6L乙醇,攪拌使體系降溫至0℃左右,之後加入1mol/L氫氧化鈉溶液2.2L。過濾,將濾餅用2.5L純化水打漿,過濾,濾餅減壓烘乾得到固體形式的式I化合物380.0g。
1H NMR(400MHz,甲醇-d 4 )δ 7.27(d,J=8.0Hz,2H),7.22(d,J=8.0Hz,2H),7.04(s,1H),4.32(t,J=6.6Hz,2H),3.99(s,2H),3.60(s,2H),2.55-2.52(m,4H),1.85-1.71(m,6H),1.55-1.48(m,2H),1.00(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例1:2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺晶型A的製備
將380g由製備例1獲得的式I的化合物溶於乙醇(2.3L)中,加熱回流,攪拌至全部溶解。過濾,使濾液降至室溫,靜置析晶。過濾,將所得濾餅減壓乾燥,得到固體310.0g,即為式I化合物的晶型A。
採用下述方法對XRPD進行測定:儀器:Bruker D8 ADVANCE X-射線衍射儀;方法:靶:Cu:K-Alpha;波長λ=1.54179Å;管壓Voltage:40kV;管流Current:40mA;掃描範圍:4~40°;樣品旋轉速度:15rpm;掃描速度:10°/分鐘。
結果顯示,所獲得的化合物晶體具有基本上如圖1所
示的衍射峰。
實施例2:高溫穩定性試驗
依據《原料藥與藥物製劑穩定性試驗指導原則》(中國藥典2010版附錄XIXC),考察式I化合物的晶型A在加速試驗高溫條件下的穩定性。
將實施例1得到的晶型A置於開口潔淨容器中,在60℃下放置,分別於第10、20和30天取樣檢測,檢測結果與第0天的初始檢測結果進行比較,試驗結果見下表1所示。
高溫穩定性試驗顯示,式I所示化合物的晶型A在高溫條件下有著良好的穩定性。
實施例3:高濕穩定性試驗
依據《原料藥與藥物製劑穩定性試驗指導原則》(中國藥典2010版附錄XIXC),考察式I化合物的晶型A在加速試驗高濕條件下的穩定性。
高濕穩定性試驗顯示,式I所示化合物的晶型A在高濕條件下有著良好的穩定性。
藥物活性效果實施例
效果實施例1:Toll樣受體7和Toll樣受體8體外受體結合活性篩選方案
試劑:
HEK-blue hTLR7細胞和HEK-blue hTLR8細胞(來源於InvivoGen公司)
DMEM培養基
熱滅活胎牛血清
抗支原體試劑NormocinTM
博來黴素
殺稻瘟菌素
所用的GS-9620和R848的結構如下,其中GS-9620可以參考US20100143301中公開的方法製備;R848購自百奇生物(貨號IMG-2208,規格0.5mg)。
方案:
(1)96孔化合物板的準備:利用液體工作站POD將化合物從10mmol/L濃度起始,用DMSO做3倍梯度稀釋,共稀釋10個點(從第2列到第11列,每個點2個重複)。在第12列加入1μL 5mg/mL的陽性化合物R848作為陽性對照,在第1列加入1μL DMSO作為陰性對照。每孔中含有的DMSO體積均為1μL。
(2)收集細胞培養瓶中的細胞,將細胞密度稀釋成250,000個細胞/mL。
(3)加入200μL(50,000個細胞/孔)細胞懸液至準備好的化合物板中。每孔中DMSO終濃度為0.5%。
(4)將含有細胞和化合物的培養板放入CO2培養箱中培養24小時,培養條件為37℃,5%CO2濃度。
(5)培養24小時後,從細胞培養板中每孔取出20μL上清液轉移到一塊96孔透明檢測板中。然後往檢測板中每孔加入180μL Quanti-Blue試劑,並置於37℃,5%CO2培養箱培養1小時。
(6)1小時後,用酶標儀OD650讀板檢測20μL上清液中鹼性磷酸酶的含量。
(7)利用Prism軟體分析資料,得出各化合物的EC50。
本發明的式I所示化合物展現出比對照品(Toll樣受體7促效劑GS-9620)更高的與Toll樣受體7體外受體結合活性,以及比對照品(Toll樣受體7促效劑GS-9620)更低的與Toll樣受體8體外受體結合活性。本發明的化合物對不同受體具有明顯的選擇性差異,且效果優於現有技術。
效果實施例2外周血單個核細胞試驗方案
本實施例的在於檢測利用式I所示化合物刺激人外周血單核細胞(PBMC)24h後細胞因子的表達水平。
檢測時細胞上清液不稀釋,直接檢測IFN-α的水平。實驗過程中首先將式I的化合物配製成20mmol濃度的DMSO儲存液,用細胞培養基做10倍梯度稀釋,總共稀釋11個點。取其中9個稀釋點的化合物(化合物的最高濃度為200μmol/L)加入96孔板中,每孔50μL,然後接種新鮮的人外周血單核細胞,每孔接種150μL體系,其中含有450,000個細胞。將細胞培養板置於37℃和5%CO2培養箱中培養24小時,培養結束後將培養板以1200rpm的速度離心5分鐘,隨後收集上清並將其儲存於-20℃以待檢測。細胞因子的檢測利用BD公司的流式液相多重蛋白定量技術(CBA),在流式細胞儀上完成檢測。利用上述檢測方法,
我們將刺激產生30pg/mL的IFN-α的最低藥物濃度,定義為該化合物在該細胞因子刺激實驗上的MEC值。實驗結果如下表4所示:
本發明的式I化合物展示出比對照品(GS-9620)更好的體外PBMC的IFN-α誘導活性、以及與對照品(GS-9620)相當的TNF-α的誘導活性。
Claims (15)
- 如請求項1所記載之晶型A,其中,在X-射線粉末衍射圖譜中,前述晶型A具有2θ=5.5°±0.2°、10.1°±0.2°、13.8°±0.2°、16.4°±0.2°、19.7°±0.2°、23.7°±0.2°、24.1°±0.2°、27.9°±0.2°的衍射峰。
- 如請求項1或2所記載之晶型A,其中,在X-射線粉末衍射圖譜中,前述晶型A具有2θ=5.5°±0.2°、10.1°±0.2°、13.8°±0.2°、16.4°±0.2°、17.9°±0.2°、19.0°±0.2°、19.7°±0.2°、20.3°±0.2°、21.8°±0.2°、22.1°±0.2°、23.7°±0.2°、24.1°±0.2°、25.5°±0.2°、27.9°±0.2°、32.9°±0.2°、34.0°±0.2°的衍射峰。
- 如請求項1或2所記載之晶型A,其中,前述晶型A的X-射線粉末衍射譜圖基本上如圖1所示。
- 如請求項1或2所記載之晶型A,其中,前述晶型A具有如下晶胞參數:a=16.560(3)Å b=10.426(2)Å c=12.203(2)Å α=90° β=98.54(3)° γ=90°空間群:P21/c Z=4。
- 如請求項1或2所記載之晶型A,其中,用差示掃描量熱分析(DSC)進行表徵時,前述晶型A的起始溫度為199.0℃±5℃,峰值溫度為200.4℃±5℃。
- 一種製備請求項1至6中任一項所記載之式I所示化合物的晶型A的方法,包括以下步驟:1)將式I所示化合物溶於結晶溶劑中,加熱使其溶解;以及2)冷卻析晶、過濾、洗滌並乾燥以獲得前述晶型A,其中,在步驟1)中,前述結晶溶劑為乙醇。
- 如請求項7所記載之方法,其中,在步驟1)中,每1g式I所示化合物對應加入的結晶溶劑的量為2~10mL。
- 如請求項8所記載之方法,其中,在步驟1)中,每1g式I所示化合物對應加入的結晶溶劑的量為4~8mL。
- 如請求項9所記載之方法,其中,在步驟1)中,每1g式I所示化合物對應加入的結晶溶劑的量為5~7 mL。
- 如請求項7至10中任一項所記載之方法,其中,在步驟1)中,加熱溫度為40℃~90℃。
- 如請求項11所記載之方法,其中,在步驟1)中,加熱溫度為50℃~80℃。
- 如請求項12所記載之方法,其中,在步驟1)中,加熱溫度為70℃~80℃。
- 一種藥物組合物,其包含有效量的請求項1至6中任一項所記載之式I所示化合物的晶型A。
- 一種TLR7促效劑用於製備治療乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染之藥物的用途,其中前述TLR7促效劑係選自請求項1至6中任一項所記載之式I所示化合物的晶型A。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007024707A2 (en) * | 2005-08-22 | 2007-03-01 | The Regents Of The University Of California | Tlr agonists |
WO2012106522A2 (en) * | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Bicyclic and tricyclic pyrimidine tyrosine kinase inhibitors with antitubulin activity and methods of treating a patient |
WO2014081645A1 (en) * | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
WO2014081643A1 (en) * | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
WO2014081644A1 (en) * | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3376479B2 (ja) * | 1991-08-12 | 2003-02-10 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合ピリミジン誘導体、その製造法および用途 |
ES2623794T3 (es) | 2008-12-09 | 2017-07-12 | Gilead Sciences, Inc. | Intermedios para la preparación de moduladores de receptores tipo toll |
WO2013103967A1 (en) | 2012-01-05 | 2013-07-11 | Northeastern University | Allosteric modulators of cb1 cannabinoid receptors |
TR201807076T4 (tr) * | 2012-10-10 | 2018-06-21 | Janssen Sciences Ireland Uc | Viral enfeksiyonların ve diğer hastalıkların tedavisine yönelik pirolo[3,2-d]pirimidin derivatları. |
CR20160512A (es) * | 2014-05-01 | 2016-12-21 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones como agonistas del receptor tipo toll 7 |
CN105367576A (zh) | 2014-08-15 | 2016-03-02 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物 |
EA032824B1 (ru) | 2014-08-15 | 2019-07-31 | Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. | Пирролопиримидиновые соединения, используемые в качестве агониста tlr7 |
CN107043380A (zh) | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途 |
CN107043379A (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的晶型a、其制备方法和医药用途 |
-
2016
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007024707A2 (en) * | 2005-08-22 | 2007-03-01 | The Regents Of The University Of California | Tlr agonists |
WO2012106522A2 (en) * | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Bicyclic and tricyclic pyrimidine tyrosine kinase inhibitors with antitubulin activity and methods of treating a patient |
WO2014081645A1 (en) * | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
WO2014081643A1 (en) * | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
WO2014081644A1 (en) * | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
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