CN106333927A - 修饰释放的尼麦角林组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及修饰释放组合物，其包含尼麦角林或其药学上可接受的盐，以及一种或多种其它药学上可接受的赋形剂。

Description

修饰释放的尼麦角林组合物
技术领域
本申请涉及包含尼麦角林或其药学上可接受的盐的修饰释放组合物。
背景技术
尼麦角林是用于治疗老年痴呆和其它具有血管起源的病症的麦角衍生物。已表明，所述产品防止由于脑梗死的后遗症所致的功能下降，并治疗多种形式的痴呆中的认知损害。
尼麦角林及其活性代谢产物有利地影响脑的血液动力学和代谢。这些活性是由于α-裂解和肌溶解(myolytic)活性以及葡萄糖和氧消耗的增加。尼麦角林经历快速的代谢，并且在血清中通过常规的生物测定方法是不可检测的。然而，所述药物的两个主要代谢产物1-甲基-10-甲氧基-二氢-麦角醇(MMDL)和10-甲氧基-二氢-麦角醇(MDL)是相当稳定的，并且是可检测的。
尼麦角林在肠道中被吸收并通过水解被快速代谢，随后部分脱甲基化和/或与葡糖醛酸缀合。
在人中，所给药的剂量在3-4天的时间内以代谢后的形式排泄，主要在尿中，少量(10％)在粪便中。尼麦角林被用于由于动脉硬化血栓形成、脑栓塞和暂时性脑缺血所导致的急性或慢性脑血管代谢紊乱的临床治疗。
目前在大多数国家中，尼麦角林由Pfizer以的形式销售，其为片剂(5mg、10mg、15mg和30mg)、胶囊剂(5mg和10mg)、可注射剂(4mg、5mg和8mg)、液体/滴剂(10mg和5mg/ml)、散剂和混悬剂(300mg)剂型。
尼麦角林的CAS登记号是27848-84-6，化学名称是[(8β)-10-甲氧基-1,6-二甲基麦角林-8-基]甲基5-溴吡啶-3-羧酸酯；而它的结构式是：
它的经验式是C24H26BrN3O3，并且其分子量为484.386。
通常每日口服给药尼麦角林2-3次，持续数月。这通常会导致药物不良反应，例如低血压、头晕、胃痛，从而降低患者的顺应性。
一天一次的修饰释放尼麦角林组合物就方便患者而言会带来显著的优势，并能改善顺应性。此外，已知从治疗角度，控释组合物可以保持更恒定的和更低的血液浓度，从而降低可能的尼麦角林的副作用，例如低血压和头晕、胃部病症、热潮红和皮肤发红。修饰释放组合物是具有通过最小化血浆浓度的峰谷变化在延长的时间内维持药物的所需血液水平的能力的特定的药物组合物。因此，期望通过具有改善的溶出特性和延长的释放曲线(profile)的修饰释放组合物来给药尼麦角林。
已对制备修饰释放尼麦角林组合物进行数种尝试，其包括EP0602619A1、CN 101269035和CN 101095663。
然而，由于尼麦角林的水溶解度很低，所以难以制备为修饰释放组合物。对于相对不溶的化合物，预测特定的修饰释放组合物是否会提供期望的释放曲线通常是困难的。
因此，长期存在对于修饰释放尼麦角林组合物的需要，所述组合物提供具有最小波动的稳定的血浆浓度，并提供更方便的给药(即更低频率的给药)。此外，以下是期望的：使组合物在给药间隔期间产生较少的峰与谷的血浆浓度波动，同时提供相当的活性药物成分(和代谢产物)的总暴露以及更小的或者相当的峰暴露。
附图说明
图1显示实施例1和实施例2中的尼麦角林的溶出曲线。
图2显示口服给药本申请的含有30mg尼麦角林的组合物后，实施例1和实施例2的尼麦角林代谢产物MDL在24小时的时间内的血浆浓度(以pg/ml计)。
图3显示在禁食条件下口服给药一次本申请的含有30mg尼麦角林的组合物后，实施例1和实施例2的尼麦角林代谢产物MDL在24小时的时间内的血浆浓度(以pg/ml计)vs.在禁食条件下t.i.d.口服给药含有10mg的立即释放尼麦角林(参比产品)的参比产品()片剂后的尼麦角林代谢产物MDL的血浆浓度。
图4显示在禁食条件下口服给药一次本申请的含有30mg尼麦角林的组合物后，实施例1和实施例2的尼麦角林代谢产物MDL在72小时的时间内的血浆浓度(以pg/ml计)vs.在禁食条件下t.i.d.口服给药含有10mg的立即释放尼麦角林的参比产品()片剂后的尼麦角林代谢产物MDL的血浆浓度。
定义
如本文中所用，术语"a"和"the"理解为涵盖复数以及单数，或需要时另外明确提及。例如，提及“赋形剂”包括提及一种或多种这样的赋形剂，并且提及“(所述)载体”包括提及一种或多种这样的载体。
如本文中所用，术语“包含/包括(comprising)”(及其语法变型)意指开放式的，并且以“具有(having)”或“包含/包括(including)”的包含性含义使用，不是以“仅由…组成”的排他性含义使用。如本文中所用，术语“基本上由…组成”意指请求保护的元素等，但是意指排除与本发明的基本和新颖特征不一致的物品。
术语如“约”、“达到(up to)”、“一般”、“基本上”等解释为修饰术语或值，使得其不是绝对的。这样的术语会由环境和它们修饰的术语进行定义为如本领域技术人员所理解的那些术语。至少这包括给定的实验、技术或用于测量值的仪器的预计的实验误差、技术误差和仪器误差的程度。术语“约”用于通过使给定的值可以“略高于”或“略低于”端点来提供数值范围端点的灵活性。如本文中所用，术语“约”意指所说明值的轻微变化，其在所说明值的10％以内。尽管如此，例如取决于所使用的实验技术，术语“约”可意指更高的变化限差。所说明值的所述变化是技术人员理解的，并且是在本发明的语境中。作为说明，数值范围“约1至约5”应解释为不仅包括明确记载的约1至约5的值，而且还包括所指明范围内的单个值和子范围。因此，包含在该数值范围内的是单个值，例如2、3和4，以及子范围，例如1-3、2-4和3-5等，以及单独的1、2、3、4和5。该同一原则适用于仅用一个数值作为最小值或最大值的范围。
术语“药学上可接受的”盐包括所公开的化合物的衍生物，在可靠的医学判断范围内，其适于在人和低等动物中使用而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，其是本领域公知的。所述盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或单独地通过使具有游离碱官能团的药学活性物质与合适的有机酸或无机酸反应来制备。其还指药学上可接受的溶剂合物，包括这样的化合物和这样的盐的水合物。
对于本公开的目的而言，术语“药物组合物”或“组合物”包括固体药物产品，例如片剂、胶囊剂、药囊、丸剂或颗粒剂，其含有两种或更多种化合物、元素或分子的混合物。这可能是基质系组合物、贮库系制剂、多颗粒系制剂、多层制剂、树脂制剂、渗透制剂、胃滞留制剂等。
如本文中所用，术语“整体基质(monolithic matrix)”或“基质”是指含有至少一种速率控制聚合物的基质，药物均匀地分散或溶解或混杂在其中，以具有同质的或接近的混合物/分散体，并能够以受控的速率在一段时间内递送药物。从基质释放药物的总释放动力学通常是线性的，使得在期望的时间段内释放相对恒定的药物供应。
就术语“修饰释放”(MR)而言，其意指在延长的时期内(整个或期间)活性剂以受控的方式从剂型释放到环境中。就药物释放而言，术语“修饰释放”包括“延长释放(extended release)”、“控释”、“延长释放(prolonged release)”、“持续释放”、“缓释”或药学中所用的类似术语。
术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”意指不具有任何药理学作用的药物产品的组分，例如填充剂、稀释剂、载体等。在制备药物组合物中有用的赋形剂通常是安全、无毒并且是兽医学使用以及人药物使用中可接受的。在本说明书中使用的“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多种这样的赋形剂。
如本文中所用，术语“不含”或“基本上不含”是指不存在任何单独加入的所指代的化合物或组合物或赋形剂的部分。
如本文所使用，术语“Cp”表示血浆浓度。
在t.i.d.给药(t.i.d.是“ter in die”的缩写，其在拉丁语中意指每日三次)中的术语“禁食”是指剂量给药前和给药后禁食条件2小时。
本文所用的术语“稳定性”包括化学稳定性和物理/多晶型稳定性。术语“稳定性”定义为药物物质或药物产品在整个再检验或注明的失效期期间保持在建立的规范内，以维持其一致性、强度、品质和纯度的能力。术语“化学稳定性”是指药物抵抗由于内部反应，或者由于氧、热、光、压力等的变化或分解的趋势。
术语“有关物质”(RS)或“杂质”意指药物物质的降解杂质或活性成分处理相关的杂质。
术语“AUC”是指血浆浓度-时间曲线下面积，其如通过在整个给药间隔期间的对数-线性梯形规则(log-linear trapezoidal rule)来计算。对于指定时间内的AUC(曲线下面积)称为该期间的“部分AUC”。
术语“Cmax”是指在给药间隔内达到的药物的最高血浆浓度。
短语“Cmax,SS”是指在重复每日给药一次后于稳态下观察到的最高血浆浓度(例如ng/ml)。
短语“Cmin,SS”是指在重复每日给药一次后于稳态下观察到的谷血浆浓度(例如ng/ml)。
短语“Cavg,SS”是指在稳态下的平均血浆浓度。
术语“Tmax”是指单次剂量形式给药后药物的血浆浓度达到药物在给药间隔内所达到的最高血浆浓度所经过的时间。
术语“贮存期”是成品在制备后可以储存的时间，在此期间，在预期的(或指定)的分配、储存和展示条件下，产品的指定部分的限定品质仍然是可接受的。贮存期是由产品的制造商确定的。
术语“稳定性测试”是指以特定的时间间隔和在不同环境条件(例如温度和湿度)下进行的测试，以观察在指定的贮存期期间，药物产品是否降解以及降解的程度。测试的具体条件和时间被加速，以模拟预计药物产品在其贮存期内会遭遇的条件。
术语“RP-HPLC”是指反相高效液相色谱法。
发明内容
在一个实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含尼麦角林或其药学上可接受的盐、至少一种速率控制聚合物以及一种或多种其它药学上可接受的赋形剂，其中在口服给药后，所述组合物提供治疗有效量的尼麦角林持续约24小时的时间。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含约30mg至约60mg的尼麦角林或其药学上可接受的盐、至少一种速率控制聚合物以及一种或多种其它药学上可接受的赋形剂，其中在口服给药后，所述组合物提供治疗有效量的尼麦角林持续约24小时的时间。
在某些实施方案中，本申请涉及整体基质形式的修饰释放组合物，并且其以控释方式递送尼麦角林。
在某些另外的实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含约30mg至约60mg的尼麦角林或其药学上可接受的盐、至少一种速率控制聚合物以及一种或多种其它药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物为整体基质形式，并在口服给药后，提供治疗有效量的尼麦角林持续约24小时的时间。
在另一个实施方案中，所述药物可主要通过两种机制释放，其包括扩散和/或降解。当药物通过聚合物基质中的孔或通过基质的聚合物链之间来释放，则发生扩散。在扩散系统中，药物可分散在整个基质内，或集中在邻接基质的或在基质内的贮库中。在贮库系统中，聚合物基质内的药物(例如固体药物、稀溶液或高度浓缩的药物溶液)的贮库被控释材料包围，药物能够通过所述控释材料进行扩散。在可降解的系统中，药物随着基质在体内降解而被释放。药物也可通过所述两种机制的组合释放。
在一个实施方案中，本文中所述的整体基质通过扩散和降解的组合来释放药物。可以通过改变速率控制聚合物的百分比或改变药物与聚合物的比率来控制释放速率。
在其它实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含约30mg至约60mg的尼麦角林或其药学上可接受的盐、至少一种速率控制聚合物以及一种或多种其它药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物为整体基质形式，并且所述尼麦角林与速率控制聚合物均匀地混杂，以提供同质的或接近的混合物。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中所述组合物为整体基质形式，并且包含颗粒内部分和颗粒外部分。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中所述组合物为整体基质形式，其包含存在于颗粒外部分和颗粒内部分中的至少一种亲水性聚合物。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中所述组合物为整体基质形式，其包含至少存在于颗粒内部分或颗粒外部分中的至少一种亲水性聚合物。
在某些实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中所述组合物包含至少一种亲水性聚合物，其以约0:1至1:1的重量比存在于颗粒内部分和颗粒外部分中。
在某些实施方案中，所述速率控制聚合物包含以所述组合物的总重量计，约10重量％至约70重量％的量的至少一种亲水性聚合物。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含尼麦角林或其药学上可接受的盐、至少一种速率控制聚合物以及一种或多种其它药学上可接受的赋形剂，其中所述速率控制聚合物包含以所述组合物的总重量计，约10重量％至约70重量％的量的至少一种亲水性聚合物。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含约30mg至约60mg的尼麦角林或其药学上可接受的盐、至少一种速率控制聚合物以及一种或多种其它药学上可接受的赋形剂，其中所述速率控制聚合物包含以所述组合物的总重量计，约10重量％至约70重量％的量的至少一种亲水性聚合物，并且在口服给药后，所述组合物提供治疗有效量的尼麦角林持续约24小时的时间。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中当在USP 1型设备中于100rpm的速度和37℃±0.5℃的温度下测试时，在2小时内所述组合物在900ml 0.1N HCl溶液中释放不多于30％的尼麦角林。
在某些实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中当在USP 1型设备中于100rpm的速度和37℃±0.5℃的温度下测试时，在2小时内所述组合物在900ml pH为4.5的乙酸盐缓冲液中释放不多于30％的尼麦角林。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中当在USP 1型设备中于100rpm的速度和37℃±0.5℃的温度下测试时，在2小时内所述组合物在900ml pH为6.8的磷酸盐缓冲液中释放不多于30％的尼麦角林。
在某些实施方案中，可以对本申请的组合物进行转换(changeover)溶出研究，其如下进行：使用100RPM的USP设备I(篮)，并且溶出方法学包括转换溶出介质，即一个酸阶段随后两个缓冲液阶段。首先，在酸阶段(900ml 0.1N HCl溶液，USP 1型设备，在100rpm的速度和37℃下)进行体外溶出，直到60分钟，随后是第一缓冲液阶段(900ml乙酸盐缓冲溶液，pH 4.5，速度为50rpm，37℃)和第二缓冲液阶段(900ml磷酸盐缓冲溶液，pH 6.8，速度为100rpm，37℃)。
在某些实施方案中，用于每日口服给药一次的修饰释放组合物包含尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中当进行转换溶出研究时，所述组合物在2小时内释放不多于30％的尼麦角林，在6小时内释放不多于60％的尼麦角林，并且在10小时内释放多于70％的尼麦角林。
在某些其它实施方案中，用于每日口服给药一次的修饰释放组合物包含尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中所述组合物表现出以下溶出曲线中的至少一种：
(i)当在USP 1型设备中于100rpm的速度和37℃±0.5℃的温度下测试时，在2小时内在900ml 0.1N HCl溶液中释放不多于30％的尼麦角林，
(ii)当在USP 1型设备中于100rpm的速度和37℃±0.5℃的温度下测试时，在2小时内在900ml pH为4.5的乙酸盐缓冲液中释放不多于30％的尼麦角林，
(iii)当在USP 1型设备中于100rpm的速度和37℃±0.5℃的温度下测试时，在2小时内在900ml pH为6.8的磷酸盐缓冲液中释放不多于30％的尼麦角林，以及
(iv)当进行转换溶出研究时，在2小时内释放不多于30％的尼麦角林，在6小时内释放不多于60％的尼麦角林，并且在10小时内释放多于70％的尼麦角林。
在一个实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含30mg的尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中所述组合物显示出与市售的10mg尼麦角林的立即释放组合物当在禁食条件下向人个体每日给药三次时的生物等效性。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含约30mg的尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中当将所述组合物以单次剂量的形式给药时，其显示出与市售的10mg尼麦角林的立即释放组合物当在禁食条件下向人个体每日给药三次时的生物等效性，并且所述生物等效性通过相对平均AUC(0-t)为80.00％-125.00％具有90％的置信区间(CI)来确定。
在又一个实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含约30mg的尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中当将所述组合物以单次剂量的形式给药时，其显示出与市售的10mg尼麦角林的立即释放组合物当在禁食条件下向人个体每日给药三次时的生物等效性，并且所述生物等效性通过相对平均AUC(0-∞)为80.00％-125.00％具有90％的置信区间(CI)来确定。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含约30mg的尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中当将所述组合物以单次剂量的形式在禁食和进食条件下向人个体给药时，其平均AUC0-4的比率为1:1.3。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含约30mg的尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中当将所述组合物以单次剂量的形式在禁食条件下向人个体给药时，其暴露达到8小时、16小时和24小时，这与在禁食条件下每日给药三次的包含10mg的尼麦角林的立即释放制剂类似，并且所述组合物的平均AUC0-8、AUC0-16和AUC0-24的比率为约1:1。
在某些实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含约30mg的尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中当将所述组合物以单次剂量的形式在禁食条件下向人个体给药时，其模拟稳态曲线的平均峰与谷的血浆浓度比率为1.66:1。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含约30mg的尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中当将所述组合物以单次剂量的形式在禁食条件下向人个体给药时，其平均AUC0-8与AUC0-2的比率为1:0.03。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含约30mg的尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中当将所述组合物以单次剂量的形式在禁食条件下和在进食条件下给药时，在2小时时，其血浆浓度曲线的比率为约1:1。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含尼麦角林或其药学上可接受的盐以及至少一种速率控制聚合物，其中当将所述组合物在禁食条件下向人个体口服给药单次剂量后，在2小时时，其表现出6％的尼麦角林吸收曲线。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含尼麦角林或其药学上可接受的盐以及至少一种速率控制聚合物，其中当将所述组合物在禁食条件下向人个体口服给药单次剂量后，在4小时时，其表现出20％的尼麦角林吸收曲线。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含尼麦角林或其药学上可接受的盐以及至少一种速率控制聚合物，其中当将所述组合物在禁食条件下向健康成年人口服给药单次剂量后，在8小时时，其表现出42％的尼麦角林吸收曲线。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于向人个体每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含尼麦角林或其药学上可接受的盐以及至少一种速率控制聚合物，其中当将所述组合物在禁食条件下向健康成年人口服给药单次剂量后，在12小时时，其表现出58％的尼麦角林吸收曲线。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含30mg的尼麦角林或其药学上可接受的盐，当将其在稳态下向健康志愿者给药时(持续7天)，其表现出MDL的模拟平均C24/Cmax比率为约0.6:1.0。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含30mg的尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中所述组合物提供的模拟稳态AUC是以立即释放制剂的形式每日给药三次的相同量的尼麦角林的AUC的80％到125％。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于向人个体每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含30mg的尼麦角林，其中与市售10mg的尼麦角林的立即释放组合物的三个分开剂量的第一剂量给药后相比，所述组合物在禁食和进食条件下都具有延迟的Tmax。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于向人个体每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含30mg的尼麦角林，其中所述组合物的Tmax为约5-20小时。
在其它实施方案中，所述组合物的Tmax为8-15小时或10-15小时或约13小时。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中当在禁食条件下向人个体给药时，所述剂型具有约5-19ng/ml的尼麦角林或其可检测的代谢产物的Cmax。
在另一个实施方案中，所述组合物具有约7-15ng/ml或约8-15ng/ml或约8-10ng/ml的尼麦角林或其可检测的代谢产物的Cmax。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于向人个体每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含约30mg的尼麦角林，其中当将所述组合物在禁食条件下向人个体给药时，所述组合物提供约8ng/ml至约15ng/ml的尼麦角林或其可检测的代谢产物的稳态Cmin,SS。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于向人个体每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含约30mg的尼麦角林，其中当将所述组合物在禁食条件下向人个体给药时，所述组合物提供约13ng/ml至约26ng/ml的尼麦角林或其可检测的代谢产物的稳态Cmax,SS。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于向人个体每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含约30mg的尼麦角林，其中当将所述组合物在禁食条件下向人个体给药时，所述组合物提供约10ng/ml至约18ng/ml的尼麦角林或其可检测的代谢产物的稳态Cavg,SS。
在又一个实施方案中，本申请涉及用于向人个体每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含约30mg的尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中当将所述组合物在禁食条件下向人个体给药时，所述组合物提供稳态血浆曲线，并表现出下列血浆曲线中的至少一种：
(i)约5ng/ml至19ng/ml的尼麦角林或其可检测的代谢产物的Cmax，
(ii)Cmin,ss为约8ng/ml至约15ng/ml的尼麦角林或其可检测的代谢产物，
(iii)Cmax,ss为约13ng/ml至约26ng/ml的尼麦角林或其可检测的代谢产物，以及
(iv)Cavg,ss为约10ng/ml至约18ng/ml的尼麦角林或其可检测的代谢产物。
在本申请的某些实施方案中，所述速率控制聚合物是亲水的、疏水的或它们的组合。所述速率控制聚合物用于控制/维持尼麦角林的释放速率。
可在本申请中使用的亲水性聚合物的合适的实例包括但不限于：纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其组合；非纤维素多糖(半乳甘露聚糖、瓜尔胶、豆角胶、阿拉伯树胶、梧桐胶、琼脂、预胶化淀粉、藻酸盐等)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙酸乙烯酯；乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、聚亚烷基二醇、丙烯酸聚合物(例如交联丙烯酸系聚合物)；以及包含一种或多种所述材料的混合物。
在某些实施方案中，羟丙基甲基纤维素聚合物包括以(DoW Chemical Corporation)的商标或以(Shin-Etsu)的商标出售的那些。所述聚合物可为不同的等级，并具有变化的粘度。
可以在本申请中使用的疏水性聚合物的合适的实例包括但不限于：蜂蜡、二醇蜡(glycol wax)、巴西棕榈蜡、氢化植物油、氢化蓖麻油、氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化大豆油、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、月桂醇、棕榈醇、甘油二十二烷醇(tribehenin)、脂肪酸、脂肪酸甘油三酯、硬脂酸、乙基纤维素、棕榈酸硬脂酸甘油酯(glycerol palmitostearate)、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、山嵛酸甘油酯、聚酐、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、丙烯酸树脂(eudragit)、纤维素衍生物例如乙基纤维素、丙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸-丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素或其组合。
在另一个实施方案中，本申请的尼麦角林的用于每日口服给药一次的修饰释放组合物还包含一种或多种其它药学上可接受的赋形剂，例如稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、着色剂和包衣材料中的一种或多种。
在本申请中可以使用的稀释剂的合适的实例包括但不限于：淀粉、乳糖、甘露醇、PearlitolTM SD 200、纤维素、糖粉(confectioner's sugar)等。可以使用不同等级的乳糖，其包括但不限于：乳糖一水合物、乳糖DT(直接压片)、无水乳糖、FlowlacTM(购自Meggle Products)、PharmatoseTM(购自DMV)等。可以使用不同等级的淀粉，其包括但不限于：玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉(可购自Signet Chemical Corporation的PCS PC10)和淀粉1500、来自Colorcon的淀粉1500LM等级(低含湿量等级)、完全预胶化淀粉(可购自Essex Grain Products的National 78-1551)等。可以使用不同等级的纤维素，其包括结晶纤维素或粉状纤维素。结晶纤维素产品的实例包括但不限于：CEOLUSTM KG801、AvicelTM PH101、PH102、PH301、PH302和PH-F20、微晶纤维素114和微晶纤维素112。其它有用的稀释剂包括但不限于羧甲基纤维素(carmellose)、糖醇(例如甘露醇、山梨醇和木糖醇)、碳酸钙、碳酸镁、磷酸氢钙、直接可压缩级的磷酸氢钙(EmcompressTM)和磷酸三钙。有用的粘合剂包括但不限于：羟丙基纤维素(KlucelTM LF)、Nisso HPC-L(Nippon Soda Co.Ltd.)、HPC-EXF、低粘度羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素(hypromelloses)，例如MethocelTM)，聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮(例如PVP-K25、PVP-K29、PVP-K30、PVP-K90级等)、共聚维酮(copovidone)(例如PlasdoneTM S 630、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的无规共聚物)、阿拉伯胶粉、明胶、瓜尔胶、卡波姆(例如CarbopolTM产品)、水溶性甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯和淀粉。
在本申请中可以使用的粘合剂的合适的实例包括但不限于：羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、糊精、明胶、麦芽糊精、聚氧化乙烯、藻酸钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮(例如PVP-K25、PVP-K29、PVP-K30和PVP-K90D)、阿拉伯胶粉、明胶、瓜尔胶、卡波姆(例如CarbopolTM产品)、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯和淀粉。
在本申请中可以使用的多种助流剂或抗粘剂包括但不限于：滑石、二氧化硅衍生物、胶态二氧化硅等或它们的混合物。
在本申请中可以使用的多种润滑剂包括但不限于：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、氢化蓖麻油、硬脂酰富马酸钠、滑石、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸、巴西棕榈蜡、钙皂、硬脂酸锌、聚氧化乙烯单硬脂酸酯、硅酸钙、二氧化硅、聚乙二醇(macrogol)及其混合物。
在本申请中可以使用的多种有用的着色剂包括任何FDA批准的颜色剂，其包括但不限于食品黄5号、食品红2号、食品蓝2号、食品淀着色剂(food lake colorant)、铁氧化物等或其混合物。
本申请的修饰释放组合物可以使用任何常规技术来制备，其为但不限于：干法制粒、湿法制粒、直接压片或其组合。
在一些实施方案中，本申请涉及修饰释放组合物，其包含尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中所述组合物通过本领域已知的方法制备，所述方法包括直接压片、干法制粒、湿法制粒、流化床制粒或这样的方法的组合。
在另一个实施方案中，本申请涉及制备用于每日口服给药一次的包含尼麦角林或其药学上可接受的盐的修饰释放组合物的方法，其包括以下步骤：
(a)将所需量的尼麦角林与颗粒内赋形剂掺合，以形成均匀的掺合物，
(b)用粘合剂溶液将步骤(a)的掺合物制粒，以形成尼麦角林颗粒，
(c)将步骤(b)的尼麦角林颗粒与颗粒外赋形剂混合，
(d)将步骤(c)的混合物压制为片剂，并且
(e)任选地将步骤(d)的片剂进行薄膜包衣，以获得所需的重量。
在某些实施方案中，本申请采用多种制粒方法，例如，(a)湿法制粒法，其中将粘合剂和溶剂加入到粉末混合物中，并进行制粒；(b)干法制粒法，其中制粒通过将粉末混合物压缩/脱压缩或者压块(slugging)/去压块(deslugging)来进行；以及(c)熔化制粒法，其中将在加热下熔化的物质与活性剂混合，并进行制粒。
对于在本申请中使用的制粒溶剂没有特别的限制。所述溶剂可以是水或多种有机溶剂中的任一种，例如低级醇(如甲醇和乙醇)、酮(例如丙酮和甲基乙基酮)、二氯甲烷或它们的任意混合物。
为了制备颗粒，可以使用的操作例如：采用行星式混合机、螺杆捏合机等的混合制粒法；使用Henschel混合机、Super混合机等的高速混合制粒法；使用圆筒颗粒机、旋转式颗粒机、螺杆挤出颗粒机、制丸磨式颗粒机等的挤出制粒法；湿法高速剪切制粒法；流化床制粒法；压缩制粒法；破碎制粒法和喷雾制粒法。
制粒后，可使用烘箱干燥器、流化床干燥器等进行干燥操作；可以进行干燥后破碎和筛分，以获得供使用的颗粒或细颗粒。
适合于处理本申请的药物组合物的设备包括机械筛、捣碎器、滚压机(roller compactor)、颗粒机(快速混合机或流化床颗粒机)、流化床干燥器、压缩机、转筒(rotating bowl)或包衣锅等中的任意一种或其组合。
本申请的组合物可以包含一种或多种在最终组合物上的薄膜包衣。
可将本申请的组合物制备为片剂、胶囊剂、药囊剂(sachet)、丸剂或颗粒剂。
在某些实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含约30mg至60mg的尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中所述组合物任选地和干燥剂和/或氧吸收剂一起包装在带状物或泡罩或HDPE容器中。
在本申请中所使用的包装材料的合适的实例包括但不限于：由聚乙烯和/或聚丙烯和/或玻璃制成的包含盖子的容器，以及由铝或高密度聚丙烯、或聚氯乙烯或涂覆有聚偏氯乙烯的聚氯乙烯(通常称为PVC/PVDC)制成的泡罩或带状物。包装材料任选地与包装材料一起使用氧吸收剂或干燥剂。
在另一个实施方案中，本申请提供包含尼麦角林或其药学上可接受的盐的修饰释放组合物，其中所述组合物在约40℃的温度和在约75％的相对湿度下储存至少三个月后保持物理和化学稳定。
在又一个实施方案中，本申请提供包含尼麦角林或其药学上可接受的盐的修饰释放组合物，其中所述组合物在约40℃的温度和在约75％的相对湿度下储存三个月后，产生不多于3％的总有关物质。
在另一个实施方案中，本申请涉及修饰释放组合物，其包含约30mg至60mg的尼麦角林或其药学上可接受的盐、至少一种速率控制聚合物以及一种或多种其它药学上可接受的赋形剂，其中所述组合物在约40℃的温度和在约75％的相对湿度下储存三个月后，产生少于0.5％w/w的尼麦角林N-氧化物化合物，其具有以下结构：
在另一个实施方案中，本申请涉及用于制备验证批次(validated batch)的包含尼麦角林或其药学上可接受的盐的修饰释放组合物的方法，其包括：
(a)制备一批修饰释放组合物，其包含约30mg至60mg的尼麦角林或其药学上可接受的盐、至少一种速率控制聚合物以及一种或多种其它药学上可接受的赋形剂；
(b)对所制备批次的组合物样品进行稳定性测试；
(c)测定所述批次中所存在的尼麦角林N-氧化物化合物的总量；以及
(d)只有当稳定性测试后批次的样品含有小于0.5重量％的尼麦角林N-氧化物化合物时，验证批次用于分配，其中所述尼麦角林N-氧化物化合物具有以下结构：
在实施方案的某些方面，本申请的组合物在稳定性测试后的验证通常由RP-HPLC法测定。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中给药所述组合物用于治疗患有具有认知损失和痴呆的急性或慢性脑代谢血管病症的患者。
在另一个实施方案中，本申请涉及用于治疗患有具有认知损失和/或痴呆的急性或慢性脑代谢血管病症的患者的方法，其包括每日口服给药一次包含约30mg至60mg的尼麦角林或其药学上可接受的盐、至少一种速率控制聚合物以及一种或多种其它药学上可接受的赋形剂的修饰释放组合物，其中在口服给药后，所述组合物提供治疗有效量的尼麦角林，持续约24小时的时间。
通过实施例进一步说明本申请，提供所述实施例仅作为上述组合物的示例，并不限制本申请的范围。某些修改和等同物对本领域技术人员会是明显的，并且意图包括在本申请的范围内。
实施例
表1
制备方法：
(a)将尼麦角林和所有的颗粒内赋形剂一起在合适的筛子中筛分，并进一步转移到合适的混合颗粒机中；
(b)将步骤(a)的混合物使用粘合剂溶液制粒；
(c)将步骤(b)的颗粒在合适的干燥器中干燥，并进一步研磨至合适的大小；
(d)将步骤(c)的混合物进一步与颗粒外赋形剂混合，并且使用合适的工具压制成片剂；
(e)将步骤(d)的片剂使用适合的溶剂进一步用欧巴代包衣。
实施例3
溶出研究：
包含尼麦角林的修饰释放组合物的溶出在不同的转换介质中进行，即0.1N HCl中1.0小时，pH 4.5的乙酸盐缓冲液中3.0小时，随后在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中达到16小时；并且在USP I型设备中，在100rpm的速度和37℃±0.5℃的温度下进行溶出。结果示于图1。
实施例4
药物代谢动力学研究：
进行标签公开四路交叉药物动力学研究，其包括在17名健康人志愿者中，将实施例1和实施例2的包含30mg的尼麦角林的尼麦角林组合物作为测试产品每日给药一次，以及将购自英国Pfizer公司的口服片剂(包含立即释放形式的10mg尼麦角林)(参比产品)在禁食条件下每日给药3次(t.i.d.)，持续前三个阶段，并且在给药后期望的间隔时，测定药物化合物的血浆浓度。在研究中获得的药物代谢动力学数据示于表2和3，以及图2-4中。
表2：尼麦角林的药物代谢动力学数据-实施例1
表3：尼麦角林的药物代谢动力学数据-实施例2
实施例5
稳定性研究：
在40℃/75％RH下，对本申请的药物组合物实施例1和实施例2进行稳定性研究，持续三个月。对初始和储存的样品进行尼麦角林的杂质的分析。在所述研究中获得的杂质数据显示在下表4和5中。
表4：PVC/PVDC泡罩包装中的实施例1的稳定性数据
ND-未检测出
杂质(A)：氯代-尼麦角林
杂质(B)：去甲(nor)尼麦角林
杂质(C)：MeLUOL
杂质(D)：溴烟酸
杂质(E)：10α-羟基尼麦角林
杂质(F)：α-α-尼麦角林
杂质(G)：二氢尼麦角林
杂质(H)：去甲基(desmethyl)尼麦角林
杂质(I)：尼麦角林N-氧化物
表5：PVC/PVDC泡罩包装中的实施例2的稳定性数据
ND-未检测出
杂质(A)：氯代-尼麦角林
杂质(B)：去甲(nor)尼麦角林
杂质(C)：MeLUOL
杂质(D)：溴烟酸
杂质(E)：10α-羟基尼麦角林
杂质(F)：α-α-尼麦角林
杂质(G)：二氢尼麦角林
杂质(H)：去甲基尼麦角林
杂质(I)：尼麦角林N-氧化物
将在欧洲药典，尼麦角林专题(Monograph of Nicergoline)中作为杂质记载的化合物用RP-HPLC法进行分析。这些化合物的相对保留时间在下表6中示出。
表6：尼麦角林及其杂质的相对保留时间。
名称 RRT(大约)
杂质C 0.18
杂质B 0.68
杂质E 0.88
杂质H 0.90
杂质A 0.97
尼麦角林 1.0
杂质G 1.09
杂质F 1.14
然而，还鉴定了另一种杂质，称为尼麦角林N-氧化物，其在药典中没有出现。该化合物的化学名是(6aR,9R,10aS)-9-(((5-溴烟酰基)氧基)甲基)-10a-甲氧基-4,7-二甲基-4,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢吲哚并[4,3-fg]喹诺酮7-氧化物化合物，并具有以下结构：
在RP-HPLC中，发现该化合物的相对保留时间是0.35。
表7：尼麦角林N-氧化物杂质的相对保留时间
名称 RRT(大约)
尼麦角林N-氧化物 0.35
通过使用pH 7.5的磷酸盐缓冲液和用乙腈、水和pH 7.5的磷酸盐缓冲液制备的两种流动相A和B，通过RP-HPLC法对尼麦角林及其杂质进行评估。
尽管已经通过某些前述实施例来说明本发明，不应将其解释受此限制；相反，本发明涵盖如上文公开的一般领域。在不背离其精神和范围下，可以作出多种修改和实施方案。

Claims (15)

1.用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含约30mg至60mg的尼麦角林或其药学上可接受的盐、至少一种速率控制聚合物以及一种或多种其它药学上可接受的赋形剂，
其中所述速率控制聚合物包含以所述组合物的总重量计，约10重量％至约70重量％的量的至少一种亲水性聚合物；并且
其中在口服给药后，所述组合物提供治疗有效量的尼麦角林，持续约24小时的时间。
2.权利要求1的组合物，其中所述组合物为整体基质形式，并且包含颗粒内部分和颗粒外部分。
3.权利要求1的组合物，其中所述亲水性聚合物以约0:1至1:1的重量比存在于颗粒内部分和颗粒外部分中。
4.权利要求1的组合物，其中所述组合物表现出以下溶出曲线中的至少一种：
(i)当在USP 1型设备中于100rpm的速度和37℃±0.5℃的温度下测试时，在2小时内在900ml 0.1N HCl溶液中释放不多于30％的尼麦角林，
(ii)当在USP 1型设备中于100rpm的速度和37℃±0.5℃的温度下测试时，在2小时内在900ml pH为4.5的乙酸盐缓冲液中释放不多于30％的尼麦角林，
(iii)当在USP 1型设备中于100rpm的速度和37℃±0.5℃的温度下测试时，在2小时内在900ml pH为6.8的磷酸盐缓冲液中释放不多于30％的尼麦角林，以及
(iv)当进行转换溶出研究时，在2小时内释放不多于30％的尼麦角林，在6小时内释放不多于60％的尼麦角林，并且在10小时内释放多于70％的尼麦角林。
5.用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含约30mg的尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中当将所述组合物以单次剂量的形式给药时，其显示出与市售的10mg尼麦角林的立即释放组合物当在禁食条件下向人个体每日给药三次时的生物等效性，并且所述生物等效性通过以下确定：
(a)对于平均AUC(0-t)为80％-125％的90％置信区间，并且
(b)对于平均AUC(0-∞)为80％-125％的90％置信区间。
6.权利要求5的组合物，其中当将所述组合物以单次剂量的形式在禁食和进食条件下给药时，其平均AUC0-4的比率为1:1.3。
7.权利要求5的组合物，其中当将所述组合物以单次剂量的形式在禁食和进食条件下给药时，其平均AUC0-8、AUC0-16和AUC0-24的比率为约1:1。
8.权利要求5的组合物，其中当将所述组合物以单次剂量的形式在禁食条件下向人个体给药时，其暴露达到8小时、16小时和24小时，这与在禁食条件下每日给药三次的包含10mg的尼麦角林的立即释放制剂类似。
9.权利要求5的修饰释放组合物，其中当将所述组合物以单次剂量的形式在禁食条件下向人个体给药时，其模拟稳态血浆曲线的平均峰与谷的血浆浓度比率为1.66:1。
10.用于每日口服给药一次的修饰释放组合物，其包含约30mg的尼麦角林或其药学上可接受的盐，其中与市售10mg的尼麦角林的立即释放组合物的三个分开剂量的第一剂量相比，所述组合物在禁食和进食条件下都具有延迟的Tmax。
11.权利要求10的组合物，其中所述组合物的Tmax为约8-15小时。
12.权利要求10的组合物，其中当将所述组合物在禁食条件下向人个体给药时，其提供稳态血浆曲线，并表现出下列血浆曲线中的至少一种：
(i)约5ng/ml至19ng/ml的尼麦角林或其可检测的代谢产物的Cmax，
(ii)Cmin,ss为约8ng/ml至约15ng/ml的尼麦角林或其可检测的代谢产物，
(iii)Cmax,ss为约13ng/ml至约26ng/ml的尼麦角林或其可检测的代谢产物，以及
(iv)Cavg,ss为约10ng/ml至约18ng/ml的尼麦角林或其可检测的代谢产物。
13.权利要求1的组合物，其中所述组合物在约40℃的温度和在约75％的相对湿度下储存至少三个月后保持物理和化学稳定。
14.权利要求13的组合物，其中所述组合物在约40℃的温度和在约75％的相对湿度下储存三个月后，产生不多于3％的总有关物质。
15.权利要求13的组合物，其中所述组合物在约40℃的温度和在约75％的相对湿度下储存三个月后，产生少于0.5％w/w的尼麦角林N-氧化物化合物，其具有以下结构：
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